ALTEPLASE Y BEVACIZUMAB INTRAVITREOS EN EL TRATAMIENTO DE HEMORRAGIAS VÍTREAS RECURRENTES EN PACIENTES CON VITRECTOMIA POR RETINOPATÍA DIABÉTICA PROLIFERATIVA. Las hemorragias vítreas postoperatorias después de la vitrectomía pars plana por retinopatía diabética proliferativa son eventos relativamente frecuentes con una incidencia del 29 al 75%. Esta complicación retrasa la recuperación visual y puede necesitar procedimientos quirúrgicos posteriores. A pesar de que el origen no es siempre identificable, algunas causas de hemorragia temprana pueden ser, dispersión de la sangre residual a partir del margen vítreo residual, del tejido fibrovascular residual o de la base del vítreo. Algunas causas de hemorragia vítrea tardía pueden ser aquellas que proceden de las proliferaciones fibrovasculares a partir del sitio de las escleroromías o nuevo crecimiento vascular de la retina. Existen diversas técnicas intraoperatorias para disminuir la incidencia de esta como lo son, la crioterapia de los sitios de esclerotomía, así como de la retina periférica y el uso de gas intravítreo.(1,2) El sistema de aclaramiento vítreo posterior a hemorragia depende de la fibrinólisis del coagulo y la hemólisis del mismo, con subsecuente fagocitosis mediada por diversas células en especial polimorfonucleares. Y la reducción en el aclaramiento puede ser debido a la disminución de la actividad fibrinolítica en el vítreo, observada en trastornos proliferativos. (3,4) El alteplase, un activador tisular del plasminógeno recombinante humano, una glucoproteína que activa el plasminógeno directamente a plasmina. Cuando se administra por vía endovenosa, el alteplase permanece relativamente inactivo en el sistema circulatorio. Una vez unido a la fibrina, se activa induciendo la conversión de plasminógeno a plasmina, conduciendo a la disolución del coágulo de fibrina. (5) Ha sido utilizado en algunos estudios para lisis en hemorragias submaculares y se han reportado tasa de éxito elevadas en el aclaramiento de hemorragias vítreas postquirúrgicas, sin encontrar efectos adversos ni de toxicidad retiniana o de estructuras del segmento anterior de manera significativa, (6,7,8,9) Conociendo además que la retina isquémica produce de manera significativa factor vascular de crecimiento endotelial (VEGF), el cual es responsable entre otros mecanismos de la formación de oclusión microvascular, formación de telangiectasias y neovascularización retiniana, que como ya se mencionó es una causa importante de hemorragias vítreas tanto primarias como recurrentes en aquellos pacientes postoperados de vitrectomía pars plana.(10) Recientemente, un anticuerpo humano recombinado, bevacizumab el cual une todas las isoformas del VEGF, ha sido utilizado con éxito en varios estudios para inducir rápidamente la regresión de neovascularización del iris y la retina .(11,12) incluso se ha reportado su uso para el aclaramiento de hemorragias vítreas, ya que se infiere que estas son debidas a múltiples episodios de sangrado procedentes de uno o varios sitios, los cuales ocurren durante al proceso de aclaramiento y estos podrían ser prevenidos por el bavacizumab.(13) Lo que sugiere que el bevacizumab intravítreo puede reducir los sangrados recurrentes, debido a la regresión de la neovascularización, permitiendo que se lleve a cabo el proceso de aclaramiento vítreo. Justificación. Debido a que las hemorragias vítreas recurrentes son eventos frecuentes posterior a vitrectomia pars plana por retinopatia diabética proliferativa y que estas son causa importante de deterioro visual en estos pacientes. Se realizó el presente estudio para evaluar la efectividad del alteplase en combinación con el bavacizumab intravítreos en el aclaramiento de las hemorragias vítreas postquirúrgicas, ya que no existen reportes previos que evalúen la efectividad de ambos fármacos en este padecimiento. Hipótesis. Si el bevacizumab intravítreo es una molécula que favorece el aclaramiento de hemorragias vítreas debido a que puede reducir los episodios de sangrados recurrentes de los sitios de neovascularización, lo cual detendría el flujo hemático hacia la cavidad vítrea, mientras que el alteplase un potente fibrinolítico será capaz de lisar los coágulos fibrinohématicos de una manera más efectiva para su posterior degradación por el sistema fagocítico; Entonces la combinación de alteplase y bevacizumab intravítreos será más efectivo en el aclaramiento de hemorragias vítreas recurrentes en pacientes vitrectomizados. Objetivo General. Determinar el efecto del alteplase en combinación con el bevacizumab intravítreos en el aclaramiento de hemorragias vítreas recurrentes en pacientes sometidos a vitrectomía vía pars plana por retinopatía diabética proliferativa. Objetivos Específicos. Evaluar el tiempo de aclaramiento de las hemorragias vítreas en pacientes sometidos a aplicación intravitrea de alteplase y bevacizumab. Evaluar los resultados visuales posteriores al tratamiento de alteplase y bevacizumab intravítreo. Determinar los posibles efectos adversos tras la aplicación intravítrea de alteplase y bevacizumab. Diseño del Estudio. Se realizó un estudio experimental, aleatorizado, prospectivo, comparativo. Material y Métodos. Criterios de Inclusión. Se incluyeron pacientes con hemorragias vítreas mayores a grado 2 recurrentes, en el postoperatorio tardío (a partir de la 3 semana) sometidos a vitrectomía pars plana por retinopatía diabética proliferativa. Criterios de exclusión. 1.-Pacientes sometidos a terapia anticoagulante. 2.- Antecedentes de tromboembolismo o IAM 3 meses previos. 3.-Ojo único 2.-Asociados a Desprendimiento de retina traccional o mixto, evaluado clínicamente o mediante Ecografía. 3.-Aquellos con silicón como tamponade. Criterios de Eliminación. Aquellos con seguimiento incompleto Método Los pacientes incluidos fuero divididos en 3 grupos de manera aleatoria. El grupo 1 incluyó pacientes con aplicación intravítrea de alteplase y bevacizumab. Grupo 2 aplicación de bevacizumab y grupo 3 sirvió como control. Se realizó la aplicación intravítrea siguiendo las normas recomendadas de asepsia y antisepsia, a 3.5 o 3.0 mm posterior al limbo de acuerdo al estado del cristalino, utilizando una aguja de calibre 30G. En un inicio el rtPA (Actilyse Boehringer, Ingelheim, Alemania) fue reconstituido en su solución liofilizada, hasta alcanzar una concentración de 1mg/ml y posteriormente diluido en solución salina balanceada hasta una concentración final de 50μl/0.1ml, y almacenado en jeringas de insulina a - 60Ϲ. Alrededor de 30 min posterior a la primera inyección se administró de la misma manera una dosis intravítrea de 1.25mg/0.05ml de bevacizumab para evitar el aumento significativo de la presión. Los pacientes incluidos fueron revisados a las 24hrs, a la semana 1, semana 2, 1mes 2 meses y 3 meses posterior al procedimiento o determinación de la hemorragia. Se obtuvo una fotografía de fondo de ojo a los 90 días o al llegar al aclaramiento de esta. Se realizó determinación de AV y examen biomicroscópico así como determinación de la presión intraocular , y se evaluó clínicamente el estado de la cavidad vítrea en cada visita. Manejo Operacional de Variables. Variable Independiente. Aplicación Intravítrea de alteplase y bevacizumab Variables Dependientes Estado de las hemorragias vítreas recurrentes, clasificando su severidad de acuerdo a la escala definida por el Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study. Fue definido el aclaramiento de la hemorragia al presentar grado 1 o menor. Análisis Estadístico Según el comportamiento de las variables, se realizó prueba: t de student para determinar diferencias entre grupos no dependientes. En su caso y para la comparación de diferencias entre más de dos grupos, se realizó ANOVA de una vía Se tomó un p<0,05 como estadísticamente significativa. RESULTADOS Se incluyeron un total de 33 pacientes, incluyendo 15 pacientes en el grupo 1 (46.9%), 12 en el grupo 2 ( 37.5 ), y 6 pacientes en el grupo 3 (15.6% ), incluyendo 17 pacientes del sexo femenino (53.1%) y 15 pacientes masculinos (46.9%) , con una edad promedio de 55.6 años ±10.2. Las indicaciones para la vitrectomía fueron por hemorragia vítrea en un 54.6 %, por hemorragia vítrea asociado a desprendimiento de retina en un 43.4% de los casos, realizando en un procedimiento de vitrectomia 23 y facoemulsificación en 2 casos (6.3%). El tiempo de presentación de la hemorragia vítrea posterior a la cirugía fue en promedio de 12.6 semanas con un rango de 3 a 56 semanas. El grado de presentación principal de las hemorragias vítreas fuel el grado IV 84.4% (27), mientras que el grado III correspondió al 15.6% de los casos (5) No existió diferencia estadísticamente significativa entre los 3 grupos en cuanto a estos factores. (Tabla 1) Tratamiento Grupo 1 Edad Indicación Momento Evolución Grado de Hemorragia AV (años) Vitrectomí Aparición (Semanas) Recurrente. Log Mar HV (%) (Semanas) (%) Inicial 66 3 – 56 IV 2.35 52.5 n=15 Grupo 2 (12.5) 56.1 50 n= 12 Grupo 3 3 -55 86.6 3.8 (15) 51.6 60 n= 6 n= 33 3.5 3 – 18 p=0.89 p=0.62 2.2 83.3 4.2 (11) p=0.85 IV IV 2.0 83.3 p=0.72 p=0.78 p=0.87 En lo que respecta a la evolución de las hemorragias, se observó aclaramiento de esta a los 15 días posteriores al tratamiento en 6 pacientes (40%) (p=0.016 ) (intervalo de confianza 95%) en el grupo 1, no observando ningún caso en el resto de los grupos; al día 30 se encontró 10 pacientes (66.6%)en el grupo 1, 2 pacientes en el grupo 2 (16.6%)(p=0.52) y 1 paciente en el grupo 3 (16.6 %) (p=0.023), a los 60 días en 13 pacientes en el grupo 1 (86.6%) (p=0.16), en 8 pacientes en el grupo 2 (66.6%) y en 2 el grupo 3 (33%), a los 90 días, 13 pacientes en el grupo 1 (86.6%), 9 en el grupo 2 (75%) y 3 en el grupo 3 (50%).Grafica 1 * Porcentaje casos Aclaramiento de Hemorragias 100 80 60 40 20 0 86.6 86.6 75 66.6 53.3 50 40 33.3 16.6 8.3 000 0 7 15 30 60 90 días días días días días Tiempo de Evolución. grupo 1 grupo 2 grupo 3 La velocidad de aclaramiento de las hemorragias fue mayor en el grupo 1 a lo largo de los 3 meses comparado con el grupo 2 y 3 con diferencia significativas a partir de los 15 días (p=0.01), (p=0.004) y 30 días (p=0.012)(p=0.01), y a los 60 (p=0.09) (p=0.01) y 90(p=0.86)(p=0.36) Evolución de Hemorragias Grado de Hemorragia 4 3 Serie s1 2 Series 2 Series 3 1 0 0 7 Días 15 Días 30 Días 60 Días 90 Días La agudeza visual mejoró significativamente en los tres grupo posteriores al tratamiento. (Grafica 2) Chart Title 3 * 2.35 1.1 2 2.2 0.85 1 * 2 0.75 AV BASAL AV 90 DIAS 0 Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Dentro de los efectos adversos oculares encontrados por la aplicación del tratamiento intravítreo, encontramos 2 paciente en el grupo 1 con glaucoma de ángulo abierto probablemente secundario a células fantasmas en la cámara anterior , el cual fue manejado con triple esquema hipotensor tópico por 3 semanas en 1 caso y solo con timolol por 10 días en otro con posterior control de la presión intraocular. Discusión. Algunos estudios sugieren la importancia del alteplase en la lisis de los coágulos intraoculares, pero su efecto es limitado por la cantidad y disponibilidad del plasminogeno intraocular .El bevacizumab intravitreo ha sido utilizado por su efecto contra el VEGF en diversos cuadros vasoproliferativos por su efectiva inhibición de la neovascularización de diversas fuentes, siendo esta de las principales causas de hemorragias vítreas recurrentes tardías. El porcentaje de resolución de las hemorragias vítreas con diversos tratamientos es muy variable según diferentes autores como Ting Yeh, el cual aplicó bevacizumab intravitreo para el tratamiento de hemorragias vítreas en 3 pacientes vitrectomizados, logrando el aclaramiento del 100% de sus casos a los 4 meses, pero con la aplicación de un promedio de 3 dosis por paciente. Al igual Spaide et al. Aplica bevacizumab intravitreo en 3 pacientes con retinopatía diabética proliferativa en pacientes no vitrectomizados llegando al aclaramiento de 2 de ellos al mes de la aplicación requiriendo en el tercero una nueva dosis. Jonas encuentra resolución de la hemorragia en los 11 pacientes que trató con bevacizumab a las 4 semanas de su aplicación. En el presente trabajo nosotros encontramos el aclaramiento en un 66% y 75% a los 60 y 90 dias posteriores del tratamiento, lo cual fue significativamente mayor al grupo control. El curso natural de las hemorragias en pacientes vitrectomizados es variable logrando el aclaramiento a las 4 semanas en porcentaje de 75 al 52%, según autores como Rabinowitz. Sin embargo nosotros observamos en nuestro grupo control que solo el 16.6% de los pacientes presentaban resolución de la hemorragia en este mismo periodo de tiempo. Probablemente esto puede deberse al grado de hemorragias con mayor severidad que reclutamos y la incidencia de resolución que marcan la mayoría de los incluye probablemente hemorragias de menor grado. En cuanto al tratamiento con alteplase Sánchez et al reporta 52 pacientes con hemorragia vítrea persistente postvitrectomia tratados con alteplase intravitreo logrando resolución de la hemorragia en 46 de ellos no especificando las semanas exactas de la resolución, cabe mencionar que el total de sus pacientes con resolución tenían hemorragias vítreas grado 2 y 3 y realizó 2 a 3 aplicaciones de este. El presente trabajo tiene el merito de ser el primero en combinar ambos tratamiento , logrando resultados superiores al tratamiento con bevacizumab solo o al grupo control y las diferencias a los resultados publicados pueden deberse a la severidad de las hemorragias incluidas, a la de solo aplicar una dosis única, entre otros factores. Hrach (13) halló toxicidad retiniana con concentraciones mayore de 50 µg/0,1 ml en un modelo vítreo en el gato superponible al humano, Ruiz-Lapuente encontró cambios pigmentarios en la retina humana con concentraciones mayores de 75 µg/0,1 ml. En este estudio no encontramos nuevas hemorragias atribuibles a la inyección del alteplase en ninguno de nuestros pacientes. Sin embargo la incidencia de glaucoma de células fantasmas fue de 2 en 27 pacientes sometidos a inyección intravitrea (7.4%) y los 2 casos estuvieron presentes en el grupo combinado, la incidencia fue menor que lo reportado por Liu et. Al el cual encontró este tipo de glaucoma en 3 de 8 pacientes vitrectomizados sometidos a bevacizumab por hemorragia vítrea (37%) y administrado para aclaramiento de esta (50% a las 4 semana), debido a esto se recomienda monitorización estrecha de los pacientes posterior al procedimiento. Algunas de las limitaciones del estudio son el tamaño de la muestra, el no ser un estudio doble ciego, el predominio de hemorragias vítreas severas sobre otros tipos. Conclusiones. El tratamiento con alteplase y bevacizumab intravítreos resultó más efectivo para el aclaramiento de las hemorragias vítreas recurrentes tardías a los 15 y 30 días en comparación que la aplicación de bevacizumab intravitreo y el grupo control. Y puede lograr una resolución más rápida de estas que la historia natural de la enfermedad. Bibliografía 1.Wayne, R. Visual outcomes and incidence of recurrent vitreous hemorrhage after vitrectomy in diabetic eyes pretreated with bevacizumab (avastin).RETINA 2009.29:926–931, Schachat AP, Oyakawa RT, Michels RG, Rice TA. Complications of vitreous surgery for diabetic retinopathy. II. Postoperative complications. Ophthalmology 1983;90:522–530. Christoph. W. Vitreous Hemorrhage. Mayor review. Survey of ophthalmology volume 42 number 1 . July-august 1997 . Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology 2006;113:1695. e1–e15 Spaide RF, Fisher YLIntravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of proliferative diabetic retinopathy complicated by vitreous hemorrhage. Retina 2006;26:275–278 Avery RL. Regression of retinal and iris neovascularization after intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment. Retina. 2006;26:352–354. Thrombolytic agents. American Hospital Formulary Service. Bethesda. American Society of Hospital Pharmacists. 1992:800-814. Sánchez, A. et. al. hemorragia vítrea postvitrectomía en retinopatía diabética y t-Pa Arch Soc Esp Oftalmol 2002; 77: 7-12 Carsten, H. et.al. Combined treatment of acute subretinal haemorrhages with intravitreal recombined tissueplasminogenactivator, expansile gas and bevacizumab: a retrospective pilot study. Acta Ophthalmologica 2008 Lu¨ke M, Januschowski K, Warga M, et al. The retinal tolerance to bevacizumab in co-application with a recombinant tissue plasminogen activator. Br J Ophthalmology Resumen Debido a que las hemorragias vítreas recurrentes son eventos frecuentes posterior a vitrectomia pars plana por retinopatia diabética proliferativa y que estas son causa importante de deterioro visual en estos pacientes. Se realizó el presente estudio para evaluar la efectividad del alteplase en combinación con el bavacizumab intravítreos en el aclaramiento de las hemorragias vítreas postquirúrgicas, ya que no existen reportes previos que evalúen la efectividad de ambos fármacos en este padecimiento. Objetivo General. Determinar el efecto del alteplase en combinación con el bevacizumab intravítreos en el aclaramiento de hemorragias vítreas recurrentes en pacientes sometidos a vitrectomía vía pars plana por retinopatía diabética proliferativa. Se realizó un estudio experimental, aleatorizado, prospectivo, comparativo. Los pacientes incluidos fuero divididos en 3 grupos de manera aleatoria. El grupo 1 incluyó pacientes con aplicación intravítrea de alteplase y bevacizumab. Grupo 2 aplicación de bevacizumab y grupo 3 sirvió como control. Se observó aclaramiento de las hemorragias a los 15 días posteriores al tratamiento en 6 pacientes (40%) (p=0.016 ) (Intervalo de confianza 95%) en el grupo 1, no observando ningún caso en el resto de los grupos; al día 30 se encontró 10 pacientes (66.6%)en el grupo 1, 2 pacientes en el grupo 2 (16.6%)(p=0.52) y 1 paciente en el grupo 3 (16.6 %) (p=0.023), a los 60 días en 13 pacientes en el grupo 1 (86.6%) (p=0.16), en 8 pacientes en el grupo 2 (66.6%) y en 2 el grupo 3 (33%), a los 90 días, 13 pacientes en el grupo 1 (86.6%), 9 en el grupo 2 (75%) y 3 en el grupo 3 (50%). El tratamiento con alteplase y bevacizumab intravítreos resultó más efectivo para el aclaramiento de las hemorragias vítreas recurrentes tardías a los 15 y 30 días en comparación que la aplicación de bevacizumab intravitreo y el grupo control. Y puede lograr una resolución más rápida de estas que la historia natural de la enfermedad.