Patologías más prevalentes en Reumatología
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2010 Reumatología y Metabolismo Óseo Dr. Javier Calvo Catalá Dra. Cristina Campos Fernández Patologías más prevalentes en Reumatología Dr. Javier Calvo Catalá Dra. Cristina Campos Fernández Patologías más prevalentes en Reumatología Patologías más prevalentes en Reumatología Javier Calvo Catalá Cristina Campos Fernández HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA REUMATOLOGÍA Y METABOLISMO ÓSEO Diseño portada: MENTA (www.mentagrafica.com) I.S.B.N.: XXXXXXXXXXXXX Depósito legal: XXXXXXXXXX Diseño, maquetación e impresión: Artes Gráficas J. Aguilar, S.L. Benicadell, 16 - 46015 Valencia Tel. 963 494 430 - Fax 963 490 532 e-mail: [email protected] PRÓLOGO DIRECTOR MÉDICO CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO VALENCIA Siempre hay una primera vez en la vida y en esta ocasión he tenido la satisfacción de ser invitado para realizar el prólogo del libro titulado “Patologías más prevalentes en Reumatología” que se expondrá para su debate y discusión en nuestro XXI Simposium de Reumatología que se celebrará, como ya viene siendo costumbre, en el mes de noviembre en nuestro hospital y digo nuestro dos veces porque el Simposium/Curso de Reumatología nació en el año 1989, prácticamente en las mismas fechas en las que comencé a prestar mis servicios en el Hospital General Universitario, por lo que hemos llevado vidas paralelas, observando cómo, año tras año, el poder de convocatoria de los organizadores del Simposium ha ido creciendo, con un elevado número de asistentes, aún limitado por el aforo del centro. Todo ello reflejo de la capacidad docente de los directores y ponentes, hasta el punto de que actualmente este Simposium es referente para el personal sanitario de nuestra Comunidad. El presente libro nos aproxima a la realidad cotidiana de esta especialidad y nos refiere patologías tan prevalentes como la artrosis, abordándola desde los diversos aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos. Se realiza una puesta al día de la osteoporosis, así como de la patología axial en su doble vertiente, el síndrome cervical y la lumbalgia, como procesos con gran repercusión laboral por el elevado índice de absentismo. Dentro de la patología de partes blandas, existe un interesante capítulo dedicado al complejo proceso de la Fibromialgia, con sus diversas posibilidades terapéuticas y una novedosa referencia al trabajo rehabilitador de ondas de choque en reumatología. Sin duda alguna, especial mención a los capítulos dedicados a la Artritis Reumatoide, en donde se realiza una pormenorizada exposición de sus manifestaciones clínicas, analíticas y radiológicas, haciendo hincapié en la exploración ecográfica y sus interesantes posibilidades terapéuticas. Para finalizar esta obra, se hace una revisión de las Vasculitis, concretamente de la Polimialgia Reumática, la Arteritis del Temporal para concluir con el Lupus Eritematoso Sistémico, tanto en lo referente a sus manifestaciones cutáneas como al diagnóstico y tratamiento actual. Convencido del interés que va a suscitar en el lector este libro, solamente me queda felicitar al Dr. Javier Calvo Catalá y a su equipo de colaboradores y autores por su trabajo y su dedicación durante las últimas décadas, siempre en beneficio de los pacientes afectados por procesos reumáticos, animándoles a continuar con esta obra que prestigia tanto a la Reumatología como a nuestra Institución. Dr. Juan José Soler Ros Director Médico Consorcio Hospital General Universitario Valencia íNDICE DE AUTORES Dr. Juan José Alegre Sancho Unidad de Reumatología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Dr. Miguel Angel Belmonte Serrano Hospital General Universitario. Castellón. Dra. Emma Beltrán Catalán Unidad de Reumatología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Dr. Javier Calvo Catalá Reumatología y Metabolismo Óseo. Consorcio Hospital General Universitario. Valencia. Dra. Cristina Campos Fernández Reumatología y Metabolismo Óseo. Consorcio Hospital General Universitario. Valencia. D. Juan Antonio Castellano Cuesta Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Valencia. Dr. Juan Ramón Corts Giner Hospital Clínico Universitario. Valencia. Dr. Ximo Esteve Vives Hospital General Universitario. Alicante. Dr. Juan José García-Borrás Hospital Universitario La Fe. Valencia. Dr. Ramón Gómez-Ferrer Sapiña Consorcio Hospital General Universitario. Valencia. Dra. Rosa Hortal Alonso Reumatología. Hospital San Francisco de Borja. Gandía. Valencia Dr. José Ivorra Cortés Unidad de Reumatología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Dra. Vega Jovaní Casano Reumatología. Hospital General de Elda. Alicante. Dr. Juan José Lerma Garrido Reumatología. Hospital General. Castellón. Dr. Mauricio Mínguez Vega Reumatología. Hospital San juan. Alicante. Dra. Marisa Muñoz Guillém Hospital Universitario La Fe. Valencia. Dr. Francisco Pérez Torres Reumatología. Hospital de Requena. Valencia. Dr. José Román Ivorra Hospital Universitario La Fé. Valencia Dr. José Rosas Gómez de Salazar Reumatología. Hospital Marina Baixa. Villajoyosa. Alicante Dra. Amalia Rueda Cid Reumatología y Metabolismo Óseo. Consorcio Hospital General Universitario. Valencia. Dr. Ricardo Ruiz de la Torre Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy. Alicante Dr. José Sánchez Carazo Consorcio Hospital General Universitario. Valencia. Dr. Pilar Trenor Larraz Hospital La Ribera. Alzira. Valencia. Dra. Paloma Vela Casasempere Hospital General Universitario. Alicante. íNDICE DE CAPíTULOS Capítulo 1 Artrosis. Manifestaciones clínicas y diagnóstico. Dr. Ignacio A. Pedro Salazar, Dra. Pilar Trénor Larraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Capítulo 2 Artrosis. Tratamiento. Dr. Francisco Pérez Torres, Dra. Paula Pérez Caballero, Dr. Antonio Pérez Torres, Dra. Amparo Ybáñez García . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 3 Fibromialgia. Concepto y tratamiento. Dr. Joaquim J. Esteve i Vives, Dra. Cintia Romera López . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 4 Ondas de choque en Reumatología. Dr. Ramón Gómez-Ferrer Sapiña, Dr. Jorge Juste Díaz, Dr. Francesco Romano . . . . . . . . . . 23 41 57 Capítulo 5 Artritis Reumatoide. Concepto y manifestaciones clínicas. Dr. Miguel Angel Belmonte Serrano, Dr. Juan José Lerma Garrido, Dr. Juan Beltrán Fabregat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 Capítulo 6 Artritis Reumatoide. Analítica y Técnicas Radiológicas. Dra. Vega Jovaní, Dra. Cristina Fernández-Carballido, Dra. Raquel Martín, Dra. Isabel Ibero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 Capítulo 7 Artritis Reumatoide. Ecografía, una técnica indispensable. Dr. Juan José Alegre Sancho, Dra. Emma Beltrán Catalán, Dr. José Ivorra Cortés, Dra. Concepción Chalmeta Verdejo, Dra. Nagore Fernández-Llanio Comella, Dra. Elia Valls Pascual, Dra. Meritxell Fernández Matilla, Dra. Isabel Martínez Cordellat, Dr. José A. Román Ivorra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Capítulo 8 Artritis reumatoide. Tratamiento clásico. Dra. I. Martínez Cordellat, J. Ivorra, Dr. J.J. Román, Dr. J.J. Alegre, Dra. E. Beltrán, Dra. I. Chalmeta, Dra. N. Fernández-Llanio, Dra. M. Martínez, Dra. E. Valls . . . . . . . . . . . . . 125 Capítulo 9 Artritis reumatoide. Tratamiento biológico. Dr. Paloma Vela Casasempere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 10 Osteoporosis. Concepto y factores de riesgo. Dra. R. Hortal Alonso, Dr. R. Martín Domenech, Dra. N. Fernández-Llanio . . . . . . . . . . . . . . 139 147 Capítulo 11 Osteoporosis. ¿Cómo se diagnostica y cómo se trata? Dr. Juan José Lerma Garrido, Dr. Miguel Ángel Belmonte Serrano, Dr. Juan Beltrán Fabregat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 Capítulo 12 Osteoporosis. Efectos adversos de los bifosfonatos y de los osteodormadores. Dra. Amalia Rueda Cid, Dra. Cristina Campos Fernández, Dr. Javier Calvo Catalá, Dra. M.ª Dolores Pastor Cubillo, Dra. M.ª Isabel González-Cruz Cervellera, Dr. Carlos Fenollosa Costa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 13 Síndrome Cervical. Dr. Mauricio Mínguez Vega, Dra. Pilar Bernabeu Gonzálvez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 14 Lumbalgia. Dr. R. Ruiz de la Torre, Dra. M.ªJ. Ibáñez Juliá . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 185 199 Capítulo 15 Polimialgia Reumática y arteritis de la temporal. Dra. Cristina Campos Fernández, Dra. Amalia Rueda Cid, Dr. Javier Calvo Catalá, Dra. M.ª Dolores Pastor Cubillo, Dra. M.ª Isabel González-Cruz Cervellera, Dr. A. Baixauli Rubio, Dr. Carlos Fenollosa Costa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 Capítulo 16 Lupus Eritematoso Sistémico. Diagnóstico y tratamiento. Dra. Emma Beltrán Catalán, Dr. Juan José Alegre Sancho, Dr. José Ivorra Cortés, Dra. Inmaculada Chalmeta Verdejo, Dra. Nagore Fernández-Llanio Comella, Dra. Elia Valls Pascual, Dra. Isabel Martínez Cordellat, Dra. Meritxell Fernández Matilla, Dr. José A. Román Ivorra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 17 Lupus Eritematoso Sistémico. Manifestaciones cutáneas. Dr. Jose L. Sánchez Carazo, Dra. Ana Agustí Mejías, Dr. Álvaro Sánchez Vicens . . . . . . . . . . 231 247 Capítulo 1 Artrosis. Manifestaciones clínicas y diagnóstico Ignacio A. Pedro Salazar 1 Pilar Trénor Larraz 2 1 Médico Residente de Medicina de Familia y Comunitaria Hospital La Ribera 2 Jefe de Servicio Reumatología Hospital La Ribera (Alzira) Valencia INTRODUCCIÓN La artrosis (ó enfermedad articular degenerativa), es la segunda causa de incapacidad permanente, después de la enfermedad cardiovascular. Se trata más bien de un síndrome en el que un grupo heterogéneo de procesos con variados mecanismos etiopatogénicos, terminan afectando al cartílago hialino de las articulaciones produciendo su degeneración, y secundariamente al hueso yuxtaarticular y a los tejidos blandos articulares y periarticulares. El diagnóstico se basa en dos pilares fundamentales: la sintomatología y la exploración. Las pruebas de laboratorio y las técnicas de imagen sirven para apoyar el diagnóstico y evaluar la progresión o la gravedad de la artrosis. MANIFESTACIONES CLíNICAS Generalmente, son pacientes de más de 40 años, con un ligero predominio en las mujeres. Las articulaciones que con más frecuencia se afectan son las rodillas, caderas, columna vertebral, interfalángicas distales de los dedos, trapeciometacarpianas (también conocida como rizartrosis), y la primera metatarsofalángica. En caso de afectación de articulaciones atípicas (codos, muñecas, tobillos) debe iniciarse una búsqueda de antecedente de traumatismo o anomalía congénita y descartar enfermedades sistémicas o cristalinopatías (cómo la pseudogota o artropatía por depósito de cristales de Pirofosfato Cálcico dihidratado) Aunque hay formas poliarticulares, en general es pauciarticular. El comienzo es típicamente insidioso y no hay síntomas ni signos de afección sistémica. Los síntomas locales son: - Dolor: ɂ Es el síntoma inicial y la principal manifestación clínica. 13 1. ARTROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO IA. Pedro Salazar - P. Trénor Larraz ɂ Es de tipo mecánico, empeora con la actividad y mejora con el reposo. Inicialmente puede mejorar después de un tiempo de ejercicio (dolor de puesta en marcha) pero más tarde aumenta cuando se utiliza la articulación. En los casos de artrosis avanzada puede ser nocturno y en reposo. ɂ El dolor puede ser referido, como por ejemplo en la artrosis de cadera en la que se puede referir a la cara anterior de la rodilla y a la cara posterior o externa del muslo. Debido entre otras causas a la atrofia muscular de cuadriceps que produce la propia alteración de la articulación. Recordad que la patología de cadera clásicamente provoca dolor a nivel interno de la ingle, y no en el glúteo dónde el dolor será debido a otras causas como a la afectación de sacroilicas o a procesos de partes blandas de raquis lumbosacro. ɂ Es difuso, es decir, mal localizado, pero siempre relacionado con la interlínea articular, es decir, en las región articular donde el cartílago se ve dañado. ɂ Intermitente. La evolución es poco previsible con episodios de dolor y otros asintomáticos. - Rigidez de menos de 30 minutos que aparece tras periodos de inactividad prolongada y que remite con la movilización. Característicamente en procesos inflamatorios articulares como la Artritis Reumatoide esta rigidez suele prolongarse durante varias horas, mientras que en la artrosis suele ser de escasa cuantía (unos 10 minutos). - Limitación de la movilidad y pérdida de función. Con el tiempo se pierden los últimos grados del arco articular y en raras ocasiones se puede llegar a la anquilosis total. - Deformidad. El aumento de volumen de algunas articulaciones puede deberse a los osteofitos y al engrosamiento de la cápsula, a un derrame sinovial o a quistes mucoides en el dorso de las interfalángicas de los dedos. En ocasiones, las articulaciones pueden presentar signos inflamatorios que son la expresión clínica de una sinovitis reactiva a la fagocitosis de fragmentos de cartílago desprendidos a la cavidad articular o inducida por microcristales de apatita o pirofosfato cálcico. Es clásico en la practica diaria del reumatólogo encontrarnos con el diagnóstico diferencial entre una artrosis en fase inflamatoria y otros procesos articulares. Pueden aparecer complicaciones como contracturas, tendinitis o desgarros tendinosos, derrame sinovial (característicamente pauciarticular, con escaso recuento de células inflamatorias, mecánico y viscoso), quistes de Baker a nivel del hueco poplíteo, así como compresiones nerviosas y medulares. 14 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA EXPLORACIÓN Las bases de la exploración son la inspección y la palpación de la articulación, tanto en reposo como en movimiento, para valorar puntos dolorosos, movimientos desencadenantes del dolor y el rango de movilidad. - - Dolor a la presión que se localiza en la interlínea articular. Dolor a la movilización en los movimientos extremos. Limitación de la movilidad activa y pasiva. Crepitación audible o palpable al movilizar la articulación. Se debe a la pérdida de la regularidad de la superficie del cartílago artrósico. Muy típica en la exploración de rodilla cuando existe artrosis del compartimento femoropatelar y de trapeciometacarpiana o rizartrosis (en la base del primer dedo de la mano) Figura 5. Deformidad articular en la que se pueden palpar osteofitos marginales. Derrame. Atrofia muscular en los casos muy avanzados secundaria a la inmovilidad antiálgica. DIAGNÓSTICO Para el diagnóstico lo más importante es la clínica y diferenciar si estamos ante una artrosis idiopática o secundaria. La clínica inespecífica, la falta de indicadores de laboratorio y la discrepancia entre los síntomas y los resultados de las pruebas de imagen, son factores que pueden contribuir a que el diagnóstico de artrosis, en algunos casos, llegue a ser complicado. Una queja inespecífica de dolor en las articulaciones puede deberse a una amplia gama de trastornos. Por ello, a estos pacientes se les debe realizar una anamnesis y exploración clínica completa y si está clínicamente indicado un examen radiográfico de las articulaciones afectadas en combinación de las pruebas de laboratorio adecuadas. En la artrosis son negativas las determinaciones analíticas habituales en las enfermedades musculoesqueléticas, pero su realización es necesaria en ciertos casos para el diagnóstico etiológico o diferencial. El examen de laboratorio debe comprender: velocidad de sedimentación globular, títulos de factor reumatoide y en determinados casos evaluación del líquido sinovial (para corroborar sus características mecánicas y examinar la presencia de cristales), sobre todo cuando la afectación es de rodilla, dónde la artrocentesis es sencilla. La radiografía simple es el método de elección en el diagnóstico radiológico de la artrosis, de forma que el resto de técnicas radiológicas (TC, RM y medicina nuclear) desempeñan un papel secundario. 15 1. ARTROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO IA. Pedro Salazar - P. Trénor Larraz La radiografía simple es útil para evaluar la presencia y severidad de la osteoartrosis. Hay que tener en cuenta que la correlación clínico-radiológica es pobre, de modo que pueden existir grandes cambios en la radiografía en personas completamente asintomáticas, mientras que personas con marcadas manifestaciones clínicas pueden presentar radiografías normales. En resumen, hay que considerar la petición de radiología simple de la articulación afectada y de la contra lateral en los siguientes casos: a. Si no tenemos radiología previa: • Imposibilidad de controlar el dolor en 4-6 semanas. • Deterioro importante de la calidad de vida del paciente (independiente del tiempo de evolución) • Duda diagnóstica. • Cumplidos 3 meses de evolución. b. Si tenemos una radiología previa debemos considerar la petición de una nueva si: • Sospechamos patología diferente de la inicial en la que la radiología pueda ser útil en el diagnóstico o toma de decisiones. • Hay deterioro progresivo de la calidad de vida, para derivar y valorar la indicación de medidas de ortopedia, rehabilitación o quirúrgicas. Las posiciones iniciales básicas a solicitar son: • Para la articulación de la rodilla: “Rodillas antero posterior y lateral; en bipedestación para valorar bien la disminución del espacio articular. Figs. 1 y 2. • Para la articulación de la cadera: “Pelvis, antero posterior” (si deseamos ver otras estructuras óseas de la pelvis) “Caderas, antero posterior” (si no deseamos ver otras estructuras óseas de la pelvis) Los hallazgos radiológicos característicos son: ɂ Disminución de la interlínea articular. Estrechamiento asimétrico del espacio articular. ɂ Esclerosis del hueso subcondral bajo el área de pérdida del cartílago. ɂ Osteofitos en los márgenes articulares y remodelación ósea: excrecencias óseas. ɂ Quistes próximos al platillo óseo subcondral: zonas radiolúcidas. ɂ Subluxaciones y luxaciones articulares en los casos avanzados. ɂ Cuerpos libres intrarticulares por fragmentación de la superficie articular. 16 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA ɂ Calcificación del cartílago. Se observa con frecuencia en articulaciones artrósicas, sobre todo en pacientes de edad avanzada, y se suele asociar a un curso evolutivo más rápido. Actualmente, desde el punto de vista clínico no está justificado realizar una ecografía o una RMN para el diagnóstico de osteoartrosis, sin embargo, estas dos técnicas pueden ser de ayuda para descartar otras patologías asociadas como pueden ser las bursitis o meniscopatías. Figura 3. Con el objetivo de disponer de unos criterios para poder clasificar la artrosis, el American Collage of Rheumatology (ACR) ha establecido los criterios para la clasificación de la artrosis de rodilla, cadera y manos basándose en aspectos clínicos, radiológicos y de laboratorio. Hay que tener en cuenta que los criterios de clasificación, si bien son útiles para fines de investigación, no han sido validados para el diagnóstico clínico, por lo que tienen muchas limitaciones para usarse con tal fin. Figura 1. Proyección anteroposterior y en bipedestación de rodilla derecha. Se observa disminución interlínea del compartimento medial y formación de osteofitos. 17 1. ARTROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO IA. Pedro Salazar - P. Trénor Larraz Figura 2. Proyección lateral de rodilla. Se observa formación ostefitaria incipiente de la patela con disminución del espacio femoropatelar. 18 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Figura 3. RMN corte coronal de rodilla donde se observa meniscopatía degenerativa secundaria a la artrosis. Figura 4. Manos artrósicas con Nódulos de Heberden y Bouchard. 19 1. ARTROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO IA. Pedro Salazar - P. Trénor Larraz Figura 5. Rx AP de mano donde observamos esclerosis y disminución del espacio articular en la articulación trapeciometacarpiana. CONCLUSIONES 1. La patología articular de carácter degenerativo es una de las causas más prevalentes de dolor crónico no curativo, sobre todo en las localizaciones clásicas como manos, rodillas, caderas y columna. 2. Es probable que a partir de los 40 años encontremos signos degenerativos en las pruebas de imagen realizadas tanto en patología periférica como axial incluso en pacientes asintomáticos. 3. El manejo en primer lugar se debe realizar desde Atención Primaria, debiéndose remitir a Especialista en caso de sospechar alguna causa secundaria de artrosis, artrosis en localizaciones atípicas o surjan dudas diagnósticas. También en los casos en los que el paciente se pueda beneficiar de algún tratamiento específico tanto médico como 20 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Figura 6. Coxartrosis Bilateral. quirúrgico (infiltraciones intralesionales o raquídeas, cirugía protésica o de raquis). En todo caso siempre se deben iniciar medidas terapéuticas e higiénico-posturales desde Atención Primaria, antes de tomar ninguna iniciativa más cruenta. 4. La artrosis de manos debe ser fácilmente detectada desde Atención Primaria, sobre todo en mujeres con afectación de interfalángicas proximales y distales (clásicamente denominados nódulos de Heberden y Bouchard). Figura 4. Es frecuente su asociación a la artrosis de rodilla. 5. Es difícil establecer que la patología dolorosa de raquis se justifique solamente por los cambios artrósicos radiográficos. Se trata de un dolor multifactorial, y que daría lugar a capítulos específicos sobre causas de lumbalgia y cervicalgia. Sigue en debate la interpretación de dichos hallazgos. 21 1. ARTROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO IA. Pedro Salazar - P. Trénor Larraz BIBLIOGRAFíA 1. Diagnosis and classification of osteoarthritis. Uptodate. 2. Artrosis. Capítulo 21. Enfermedades Reumáticas. Actualización Sociedad Valenciana Reumatología pag. 369-386. 3. Altman, R.; Alarcón, G.; Appelrug, D.; Bloch, D. et al. The ACR criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis and Rheum 1990;33 1601-10. 1991;34:505-14. 1986; 29:1039-49. 4. Guía de la SEMFYC para el manejo de la patología artrósica en Atención Primaria. 22 Capítulo 2 Artrosis. Tratamiento Francisco Pérez Torres* Paula Pérez Caballero** Antonio Pérez Torres*** Amparo Ybañez García** *Hospital General de Requena **Hospital Universitario La Fé. Valencia ***Hospital Arnau de Villanova. Valencia La artrosis se define como una artropatía degenerativa que se produce al alterarse las propiedades del cartílago y secundariamente la membrana sinovial y el hueso subcondral, que a su vez es expresión de un grupo heterogéneo de patologías de etiología multifactorial, con manifestaciones biológicas, morfológicas y clínicas similares. Se trata de una enfermedad prevalente asociada a dolor, discapacidad y empeoramiento de la calidad de vida. El tratamiento de la artrosis no debe basarse solamente en el empleo de las diferentes opciones farmacológicas, sino que debemos realizar un tratamiento integral e intentar modificar o que repercutan lo menos posible los factores de riesgo asociados con esta patología. Estos factores de riesgo modificables son: Obesidad Ocupación y actividad laboral Práctica de deporte profesional Alteraciones en la alineación de miembros Traumatismos Fuerza muscular Osteoporosis Menopausia La primera sociedad científica que publicó recomendaciones para el tratamiento de la artrosis de rodilla fue el American Collage of Rheumatology en el año 1995, actualizándose con otras recomendaciones para la artrosis de cadera. Posteriormente la European League Against Rheumatism (EULAR) reunió a un panel de expertos en el año 2000 y publicó las recomendaciones terapéuticas sobre la artrosis de rodilla que se actualizaron en el año 2003. Estas recomen25 2. ARTROSIS. TRATAMIENTO F. Pérez Torres - P. Pérez Caballero - A. Pérez Torres - A. Ybáñez García daciones están basadas en la evidencia científica de las diferentes modalidades terapéuticas de la artrosis de rodilla, con recomendaciones complementarias basadas también en la opinión de expertos. Cuando realizamos un tratamiento para la artrosis debemos buscar unos objetivos a conseguir con el mismo, estos objetivos son 4: 1. 2. 3. 4. Aliviar el dolor. Reducir la rigidez articular. Evitar la progresión del daño estructural. Aumentar la calidad de vida de los pacientes. Para ello debemos basarnos en las guías clínicas que a su vez están basadas en la evidencia científica, de tal forma que nos ayuden a tomar la decisión mas adecuada a cada paciente y que sincronice a los diferentes profesionales que se hallan involucrados en el proceso asistencial. Las recomendaciones de la EULAR /Europen League Against Rheumatism) en el manejo de la artrosis de rodilla y de cadera, son las siguientes: 1. El manejo óptimo de la artrosis requiere una combinación de medidas no farmacológicas y modalidades terapéuticas farmacológicas. 2. El tratamiento debe ser individualizado acorde a: a. Factores de riesgo articular: i. Obesidad. ii. Actividad física. iii. Factores mecánicos adversos. iv. Displasias. b. Factores de riesgo generales. i. Edad. ii. Sexo. iii. Comorbilidad. iv. Medicación concomitante. c. Intensidad del dolor y discapacidad. d. Localización y grado de daño estructural. e. Expectativas del paciente. 3. Medidas no farmacológicas incluyen: a. Educación del paciente y familia. b. Ejercicio físico. c. Protección articular. Uso de ortesis. d. Control y reducción del peso. 4. El paracetamol es el tratamiento de primera elección por su eficacia y seguridad. 26 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA 5. Aine a la menos dosis eficaz deben ser añadidos o sustituir al paracetamol en los pacientes que no responden a este fármaco. En pacientes con riesgo gastrointestinal asociar un gastroprotector o utilizar un coxib. 6. Opioides con o sin paracetamol están indicados en pacientes en que los aines o los coxib están contraindicados, no son eficaces o no son bien tolerados. 7. SYSADOA tienen un efecto sintomático y baja toxicidad, su uso no está todavía bien establecido. 8. Corticoides intraarticulares pueden ser considerados en pacientes que no responden a aines o analgésicos. 9. Osteotomía y cirugía conservadora de la articulación será considerada en adultos jóvenes sintomáticos, sobre todo en presencia de displasia o deformidad varo/valgo. 10. Recambio articular se empleará en pacientes con evidencia radiográfica de artrosis, dolor refractario y discapacidad. Cuando hablamos del tratamiento de la artrosis debemos saber que no se trata de un tratamiento curativo con el que vamos a conseguir que desaparezca el proceso mórbido, pero sí que podemos conseguir que los pacientes lleven una vida activa casi normal o con un nivel aceptable; en los casos extremos podemos ofrecer a nuestros pacientes un tratamiento sustitutivo de reemplazo articular que solucionaría el problema en esa articulación. También debemos mencionar que las recomendaciones que se mencionan en las guías para el tratamiento de la artrosis se refieren a las articulaciones periféricas, en concreto a las grandes articulaciones de carga, fundamentalmente cadera y rodilla. El porqué no se incluye la artrosis vertebral en estas recomendaciones es debido a que el problema en raquis es diferente y bastante mas complejo, lleva connotaciones diferentes tanto en lo referente a la propia enfermedad como al propio paciente. El tratamiento de la artrosis debe basarse en cuatro pilares fundamentales: 1. 2. 3. 4. Tratamiento no farmacológico. Medidas físicas. Tratamiento farmacológico. Tratamiento quirúrgico. 1. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO Este tratamiento no farmacológico esta basado en cuatro aspectos. a. Educación del paciente y de la familia. 27 2. ARTROSIS. TRATAMIENTO F. Pérez Torres - P. Pérez Caballero - A. Pérez Torres - A. Ybáñez García b. Ejercicio físico. c. Protección articular. Ortesis. d. Control y reducción de peso. La importancia que tiene cada una de estas medidas son las siguientes: a. Educación del paciente y de la familia. La adquisición de hábitos posturales y actitudes correctas para realizar las diferentes actividades de la vida diaria deben inculcarse desde la infancia, pues su cumplimiento permite prevenir la aparición de dolor muscular y articular en pacientes sanos; constituyendo una importante medida preventiva para el desarrollo de artrosis, retrasar la progresión y mejorar los síntomas. En la relación medico-enfermo la información al paciente es uno de los primeros pasos que debe dar el profesional, debemos explicar al paciente qué le pasa, cual es el pronóstico del proceso y cuales son medidas preventivas y terapéuticas que se pueden realizar. La educación sanitaria de los pacientes es considerada en todas las guías de práctica clínica como parte integral del tratamiento de los pacientes con artrosis. Se aconsejan con un Grado de Recomendación A. En las revisiones sistemáticas de los estudios se demuestran las ventajas de diversas técnicas educativas, con mejoría del dolor y aumento de las habilidades adquiridas, pero con poco impacto en la capacidad funcional. Las técnicas educativas incluyen. Educación individualizada Educación grupal Llamadas telefónicas Entrenamiento en la adquisición de habilidades Asistencia por el acompañante Se aconsejan con un Grado de Recomendación A. b. Ejercicio físico. La población con artrosis de cadera y de rodilla muestra una baja tasa de actividad física (estudio Artrocad), pues tan solo el 24% de los pacientes manifiesta hacer ejercicio para mejorar los síntomas, a pesar que más del 50% de los mismos creía que el ejercicio podría mejorar su enfermedad. Alrededor del 50% de los pacientes manifiesta que su medico de cabecera les había recomendado algún tipo de ejercicio para mejorar su condición física. En la artrosis de cadera y rodilla es necesario limitar en lo posible el abuso de las articulaciones lesionadas, el paciente debe conocer sus limitaciones y 28 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA aprender a usar otras articulaciones; simultáneamente a la restricción de la movilidad debe mantenerse en buenas condiciones la masa muscular para evitar la inestabilidad articular. En revisiones sistemáticas realizadas se recomienda la prescripción de ejercicio físico como tratamiento para la artrosis de rodilla, pues se demuestra una reducción del dolor, mejoría en la movilidad articular y de la limitación funcional, con un Grado de Recomendación B. Aunque no existe evidencia suficiente para recomendar el tipo de ejercicios a realizar y la intensidad de los mismos, pues no existe una superioridad de un tipo de ejercicios sobre otros. La dosis óptima individual depende de muchos factores que deben valorarse, unos factores propios de la artrosis como el dolor, deterioro articular, movilidad y estabilidad articular; otros factores individuales, tales como edad y comorbilidad del paciente. Por lo tanto, en la prescripción de ejercicio debe considerarse el objetivo y la adaptación a las posibilidades y características del paciente. Grado de Recomendación B. Se considera que el ejercicio moderado realizado de forma regular es el más apropiado y con el que consiguen mejores objetivos terapéuticos. Los ejercicios de suelo demuestran una reducción del dolor y mejoría de la función física en la artrosis de rodilla, deben realizarse de forma progresiva según tolerancia del paciente, aconsejándose realizarlos 3 veces a la semana con una duración de 2030 minutos (Grado de Recomendación D). Los ejercicios aeróbicos como andar y ciclismo también demuestran su efectividad en la artrosis de rodilla de leve a moderada, los pacientes obtienen un gran beneficio en su valoración global; con un grado de recomendación B. En los pacientes mayores de 65 años el ejercicio aeróbico de baja intensidades (30-45% de la reserva de ritmo cardiaco) es igual de efectivo que el de alta intensidad (60-75% reserva del ritmo cardiaco) cuando se realizan de forma prolongada. Grado de Recomendación B. Los ejercicios de flexibilización y fortalecimiento demuestran una reducción del dolor y mejoría de la capacidad funcional en paciente con artrosis de rodilla. Se recomienda su realización para preservar la movilidad y mejorar el entrenamiento con isométricos e isotónicos, deben ser seleccionados según las características del paciente. Los estudios no son concluyentes en cuanto a frecuencia, duración e intensidad de los mismos. Grado de Recomendación B. Los programas domiciliarios se muestran menos efectivos que las clases supervisadas aunque sin diferencias significativas. Un ensayo clínico aporta evidencia con mejoría en los resultados al realizar ejercicios en casa cuando previamente se han realizado sesiones en grupo supervisadas. Grado de Recomendación B. Es muy importante la adherencia al tratamiento cuando se prescribe ejercicio, pues esta se relaciona con mejoras en la función física y en la autoevaluación 29 2. ARTROSIS. TRATAMIENTO F. Pérez Torres - P. Pérez Caballero - A. Pérez Torres - A. Ybáñez García de la discapacidad. Los estudios que evalúan esta adherencia estiman que la tasa de abandonos es frecuente y está relacionada con la intensidad del ejercicio, siendo estos mas frecuentes en los ejercicios de alta intensidad y existiendo menos abandonos en los de baja intensidad, tal como caminar. Grado de Recomendación B. Existen estrategias encaminadas a reforzar la conducta positiva e incrementar la adherencia a los ejercicios, tales como el contacto personal, revisiones periódicas, llamadas telefónicas, visitas domiciliarias, etc. Grado de Recomendación B. c. Protección articular. Ortesis. Todas las medidas adoptadas para disminuir la sobrecarga articular ayudan en el tratamiento de la artrosis de rodilla, tales como bastones, ortesis de descarga y plantillas. Respecto al calzado se recomienda con suela blanda de goma por su capacidad para absorber la energía del choque contra el suelo al apoyar el pié. El tacón debe ser medio de unos 2-3 cm. Grado de Recomendación D. No se deben utilizar zapatos de tacón ni de puntera estrecha para evitar lesiones en los pies. Tampoco es conveniente el utilizar zapatillas abiertas al caminar o practicar deporte, porque no proporciona una sujeción adecuada al pié. La utilización de plantillas en el calzado para contrarrestar las deformidades de los pies o las alineaciones de las rodillas, puede reducir el dolor y mejorar la capacidad de marcha del paciente sin añadir riesgos. Grado de Recomendación B. Los dispositivos de apoyo como los bastones proporcionan ayuda en la artrosis porque reduce la carga de la articulación y mejora la funcionalidad y el dolor. Se aconseja su uso en el dolor moderado o intenso y cuando existe una limitación de la marcha. Grado de Recomendación C. Los pacientes con artrosis pueden tener limitaciones para realizar tareas cotidianas como ir al baño, aseo, tareas domésticas, etc. determinadas ayudas técnicas como incorporación de dispositivos de asistencia para la realización de estas tareas no está claramente definida. Los elevadores de asiento en el retrete, asas de baño, pasamanos en escaleras o rampas, pueden ayudar a incrementar la función e independencia funcional. d. Control y reducción de peso. La obesidad está presente en el 45% de los pacientes con artrosis de cadera o de rodilla según el estudio Artrocad. Este es un factor de riesgo conocido para la artrosis y que se asocia con una peor evolución. Una tercera parte de los 30 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA pacientes ha realizado algún tipo de dieta para perder peso, aunque 2/3 de los mismos considera que si perdiera peso mejoraría de la sintomatología. Los mecanismos por los cuales la obesidad favorece la artrosis no están totalmente aclarados, existen 3 teorías que intentan explicarlo: 1. El sobrepeso aumenta la presión realizada sobre una articulación y esto favorece la ruptura cartilaginosa. 2. La obesidad actúa indirectamente induciendo cambios metabólicos, tales como intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, etc. que condicionan o favorecen la degeneración del cartílago. 3. Determinados elementos de la dieta que favorecen la obesidad producen daño en el cartílago, en hueso o en otras estructuras articulares. De estas teorías la más aceptada es la primera, pero ésta no es capaz de explicar la parición de todo tipo de artrosis, por ejemplo la artrosis de manos. Debe corregirse la obesidad, pues se ha demostrado que las personas que tienen sobrepeso presentan una alta prevalencia de artrosis de rodilla, posiblemente relacionado con la inmovilidad y discapacidad que produce. Puede asimismo condicionar un desgaste más rápido y un mayor deterioro articular en las articulaciones de carga, lo que se confirma por la progresión radiográfica, demostrándose mayor progresión en mujeres que en hombres. Las personas que tienen un sobrepeso de un 20% tienen entre 7 y 10 veces más riesgo de padecer artrosis de rodilla. En las personas con sobrepeso, la pérdida de peso reduce el riesgo de artrosis. Un estudio observacional de Framingham reporta que el perder 7 kilos de peso disminuye un 50% los síntomas de la artrosis de rodilla. Por otra parte esta relación no está claramente demostrada con la artrosis de cadera, al menos en los casos unilaterales. Por lo tanto la pérdida de peso puede por una parte prevenir la artrosis, por otra aliviar los síntomas cuando la enfermedad ya está presente. Algunos estudios con escaso número de pacientes sugieren una asociación en artrosis y obesidad, aunque ésta estaría determinada por alteraciones metabólicas tales como diabetes o alteración del metabolismo lipídico, este intermediario no está determinado. Podemos concluir que desde el momento del diagnostico debemos asesorar al paciente sobre las actividades que originan una sobrecarga articular e indicarle los métodos para reducir el estrés articular. A los pacientes obesos se les debe ofrecer participar en un programa de reducción de peso, que incluya consejo dietético y ejercicio aeróbico, ya que la reducción de peso junto con el ejercicio ha demostrado reducir el dolor y mejorar la funcionalidad. Grado de Recomendación B. 31 2. ARTROSIS. TRATAMIENTO F. Pérez Torres - P. Pérez Caballero - A. Pérez Torres - A. Ybáñez García 2. MEDIDAS FíSICAS Existen diversas modalidades terapéuticas para el tratamiento de la artrosis de rodilla que pueden mejorar los síntomas clínicos y funcionales. Dentro de estas modalidades destacamos: a. Termoterapia. La efectividad en la termoterapia esta influenciada por el tipo de terapia aplicada, esquema de tratamiento y duración del mismo. Masajes con hielo: Durante 20 minutos por sesión, 5 veces a la semana durante 2 semanas aumenta la fuerza del cuadriceps y se consigue una mayor amplitud de movimiento respecto del grupo control, estadísticamente significativo aunque no clínicamente relevante. Grado de recomendación B. Bolsas de hidrocoloide: las bolsas calientes no son efectivas ni existen diferencias estadísticamente significativas respecto del control. Las bolsas frías reducen el edema aunque no existen diferencias en el dolor respecto del grupo control. Grado de recomendación B. El calor se aconseja cuando existe un dolor moderado y persistente, previo a la realización de ejercicios de flexibilización y para reducir el dolor y la rigidez. Grado de recomendación C. b. Ultrasonidos. Consisten en vibraciones de alta frecuencia de forma continua o en pulsos, con la finalidad de incrementar la elasticidad de las fibras colágenas en estadios tempranos. En comparación con el placebo no hubo diferencias significativas respecto del dolor, rango de movimiento o velocidad de marcha. Respecto de la corriente galvánica se observó un alivio del dolor significativamente mayor con el ultrasonido. Respecto de la onda corta no se observaron diferencias en el alivio del dolor. El grado de recomendación de la terapia con ultrasonido en la artrosis de rodilla es de grado C. c. Campos electromagnéticos. Los campos electromagnéticos tienen interés terapéutico porque los huesos generan corrientes piezoeléctricas que actúan promoviendo la formación ósea, de esta forma se favorecería la acción. Asimismo existe un mecanismo similar al nivel del cartílago que estimula a los condrocitos a sintetizar proteoglicanos, el mayor componente de la matriz cartilaginosa. 32 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Todos los estudios realizados en artrosis de rodilla demuestran mejoras significativas en los grupos de tratamiento respecto del dolor y de la funcionalidad. El grado de recomendación de los campos electromagnéticos en la artrosis de rodilla es de grado C. d. Electroterapia. Estimulación eléctrica transcutánea (TENS): Se trata de un método de tratamiento no invasivo y con pocos efectos adversos y que puede producir un alivio del dolor en la artrosis de rodilla (Grado de recomendación B). El tiempo de exposición es de 40 minutos y durante más de 4 semanas, aunque los estudios no son concluyentes. Grado de recomendación D. Estimulación eléctrica muscular (EEM): Existen estudios que demuestran que aplicado sobre el cuadriceps tiene un efecto beneficioso e incrementa la fuerza muscular. No existen diferencias en la reducción del dolor respecto del grupo control, pero si existen si medidos el dolor antes y después del tratamiento. Aunque la EEM puede mejorar la fuerza del cuadriceps, los estudios no permiten establecer conclusiones ni recomendaciones sobre su beneficio. Grado de recomendación C. e. Fitoterapia. Capsaicina tópica: En los estudios se observa una mejoría del dolor, sensibilidad y funcionalidad articular. Terapia vía oral: Existen distintos preparados de hierbas que se utilizan en la artrosis de rodilla; los estudios que se realizan para ver su efectividad son heterogéneos, de baja calidad metodológica y bajo número de participantes, por lo que hoy día es difícil estandarizar su eficacia y su seguridad. f. Acupuntura. La seguridad de la acupuntura está bien documentada, pero la eficacia en la artrosis de rodilla es incierta, los estudios realizados tienen regular calidad metodológica, son a corto plazo y con poco número de participantes. 3. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Basado en el primer documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla, el panel de expertos intenta responder a 2 preguntas respecto a cada fármaco utilizado en la artrosis. Estas preguntas son: 33 2. ARTROSIS. TRATAMIENTO F. Pérez Torres - P. Pérez Caballero - A. Pérez Torres - A. Ybáñez García 1. ¿Es el fármaco de primera elección para el control del dolor en la artrosis de rodilla? 2. ¿Hay evidencia de que el fármaco destruya el cartílago articular o acelere la progresión de la enfermedad? Paracetamol: Fármaco de primera elección en la artrosis de rodilla. La prescripción debe ser individualizada dependiendo de la intensidad del dolor, seguridad del fármaco, preferencias del paciente, coste económico, etc. Basado en las guías de práctica clínica y opiniones de expertos. Grado de recomendación A. No existen suficientes datos que permitan identificar al paracetamol como agente lesivo o condroprotector del cartílago articular. Aine: Los Aine son superiores al paracetamol para reducir el dolor en la artrosis de rodilla y los pacientes muestran una preferencia en su elección. Grado de recomendación A. Esta diferencia es modesta y a corto plazo, disminuyendo las diferencias en pacientes de edad avanzada. A pesar de su mayor efecto analgésico, es recomendable probar primero con paracetamol, pues muchos pacientes responderán a este tratamiento y ofrece más seguridad y una mejor relación beneficio-coste. No existe evidencia que los aine (excepto indometacina), favorezcan la progresión de la artrosis. Grado de recomendación B. Coxibs: Estos son más eficaces que el paracetamol en el control del dolor en la artrosis de rodilla y tiene una eficacia similar a la de los otros Aine, no existiendo diferencias significativas. Grado de recomendación A. No se conoce si los coxibs favorecen la progresión de la artrosis. Grado de recomendación D. Aine tópico: Son eficaces para reducir el dolor y mejorar la funcionalidad en la artrosis de rodilla, careciendo de los efectos adversos que presentan por vía oral. Grado de recomendación A. No existe evidencia de su eficacia a largo plazo ni superioridad de uno respecto a otro. Analgésicos opiáceos: El tramadol solo o en combinación con paracetamol y/o Aine ha demostrado su eficacia en el tratamiento del dolor en la artrosis de rodilla cuando no responden al tratamiento de base. Grado de recomendación A. 34 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Tramadol 50 mg/6h o Tramadol/paracetamol son eficaces solos o añadidos a los Aine. Tramadol 200 mg/d perite reducción de Aine. Morfina 30 mg/d es eficaz para el alivio del dolor. Nivel de evidencia 1b. Fármacos sintomáticos de acción lenta (SYSADOA): Dentro de este grupo terapéutico existen varios fármacos que exponemos a continuación. Los expertos realizan 4 preguntas a la que intentan responder de cada uno de estos fármacos. Las preguntas que realizan son: 1. ¿Es eficaz en el control de los síntomas? 2. ¿Reduce las necesidades de analgésicos o Aine? 3. ¿Es eficaz en el control de la progresión radiológica? 4. ¿Es eficaz en el control de la progresión hacia la prótesis de rodilla? Sulfato de glucosamina (SG) 1. El SG es un fármaco eficaz para el control del dolor y la mejoría de la función articular en la artrosis de rodilla. Grado de recomendación A. 2. El SG no disminuyen la necesidad de analgésicos de rescate. Grado de recomendación A. 3. El SG si puede retardar la pérdida del espacio articular femorotibial en la artrosis de rodilla. Grado de recomendación A. 4. No hay evidencia de que el SG sea capaz de reducir el número de artroplastias en pacientes con artrosis de rodilla. Condroitin sulfato (CS) 1. El CS es un fármaco eficaz para el control del dolor y en la mejoría funcional de pacientes con artrosis de rodilla. Grado de recomendación A. 2. El CS ha demostrado reducir las necesidades de analgésicos o de Aine. Grado de recomendación A. 3. El CS puede retardar la pérdida del espacio articular femorotibial en la artrosis de rodilla. Grado de recomendación A. 4. No hay evidencia de que el CS sea capaz de reducir el número de pacientes que precisan una artroplastia. Diacereina 1. Con la información actual no es eficaz en el control de los síntomas de la artrosis de rodilla. Grado de recomendación A. No obstante se recomienda su utilización por su frecuente utilización en otros países y el respaldo de los expertos. Grado de recomendación D. Su eficacia es mayor que placebo en los estudios de corta duración, pero este efecto no se demostró en el estudio principal (ECHODIAH) de 3 años de duración. 35 2. ARTROSIS. TRATAMIENTO F. Pérez Torres - P. Pérez Caballero - A. Pérez Torres - A. Ybáñez García 2. Actualmente no se conoce su eficacia en la disminución en el consumo de analgésicos o aine, por lo que no se puede establecer una recomendación. En el estudio de Lequesne es significativo el consumo de Aine entre el 2º y el 8º mes, pero no es significativo entre el 2º y el 6º, por lo que la diferencia significativa podría no ser clínicamente relevante. 3. Existen datos que indican la eficacia de la diacereina en la prevención de la progresión radiológica en la artrosis de cadera, no existen datos en la artrosis de rodilla. 4. No existen estudios que analicen esta posibilidad. Tratamientos combinados (Acido hialurónico-Aine) La combinación de estos fármacos resulta más eficaz que cuando se utilizan por separado. Grado de recomendación A. Respecto a la progresión radiológica de la artrosis, no existen estudios que lo analicen. Acido hialurónico (AH) Los estudios demuestran que los tratamientos con AH intraarticular son eficaces en el control de los síntomas de la artrosis de rodilla. Grado de recomendación A. Sin embargo no hay evidencia de que el peso molecular influya en la respuesta terapéutica. Los diferentes preparados son bien tolerados y ofrecen el mismo grado de seguridad. Grado de recomendación A. Corticoides intraarticulares La inyección intraarticular de una suspensión de corticoide es efectiva a corto plazo para el control del dolor en la artrosis de rodilla, especialmente en los brotes de agudización. Grado de recomendación A. Los corticoides intraarticulares no son perjudiciales para el cartílago y por lo tanto para la progresión radiológica o la necesidad de prótesis de rodilla. Grado de recomendación A. No existe un perfil determinado de pacientes que puedan obtener un mayor beneficio con el uso de corticoides al no existir factores predictivos de respuesta. 4. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Cuando el tratamiento conservador fracasa y el paciente presenta un fracaso funcional de la articulación, esta indicada la realización de un tratamiento quirúrgico. El objetivo de éste tratamiento es el alivio del dolor y la mejora de la función articular. 36 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Las diferentes modalidades terapéuticas quirúrgicas son: 1. Cirugía artroscópica: Artroscopia, lavado articular y desbridamiento. Permite al cirujano ver el interior de la rodilla y planificar en un futuro más o menos lejano la necesidad de una sustitución protésica. Con esta técnica se procede a: • Lavado intraarticular. • Reparación de menisco (porción rota o inestable) • Limpieza de sinovial, de osteofitos, excrescencias óseas o cuerpos libres. • Limpiar la superficie del cartílago lesionado (desbridamiento) Es efectiva para aliviar los síntomas de la artrosis, pero ésta sigue su evolución natural. 2. Osteotomía de rodilla. Cuando existe una alteración en los ejes de los MMII en varo o en valgo, existe un exceso de carga bien en la parte medial o externa de la rodilla, lo que condiciona un aumento de los síntomas, en concreto del dolor, así como una progresión más rápida de la artrosis. En estos casos se indica la osteotomía valguizante o varizante de adicción o de sustracción. Esta consiste en seccionar el hueso en la zona próxima a la rodilla y corregir la deformidad de la extremidad, mediante la apertura o cierre de la zona seccionada. Es un proceso viable para: • Pacientes jóvenes y activos. • No obesos. • Función articular conservada. • Alteración en la alineación de los MMII. • Artrosis unicompartimental. • Estabilidad ligamentosa. • Normalidad en los meniscos. 3. Transplante de cartílago. Consiste en transportar cartílago sano a las zonas con cartílago lesionado, éste puede ser autólogo o heterólogo. Se trata de un tratamiento en fase de iniciación y no sabemos resultados a largo plazo. 37 2. ARTROSIS. TRATAMIENTO F. Pérez Torres - P. Pérez Caballero - A. Pérez Torres - A. Ybáñez García 4. Sustitución protésica. En las prótesis la superficie del cartílago se sustituye por materiales hechos con aleaciones de metal (titanio) y de plástico (polietileno de alta densidad). Estos componentes están diseñados de manera que el metal se articula contra el plástico, lo que proporciona un movimiento uniforme y con mínimo desgaste. La indicación principal de la prótesis es el dolor intenso y crónico que no ha remitido a tratamientos conservadores, y que se acompaña de un fracaso articular que condiciona una importante impotencia funcional. Está basada por tanto en criterios subjetivos del paciente, es éste paciente el que debe decidir en qué momento debe realizarse el reemplazamiento articular. Los cambios radiográficos quedan relegados a un segundo plano, pues por muy deteriorada que aparezca una articulación en una radiografía, si el paciente tolera el dolor y la limitación de la movilidad no es invalidante, la intervención puede esperar. Para evaluar el dolor, tanto por parte del médico como por parte del paciente, éste puede responder a las siguientes preguntas: ¿Le impide dormir por las noches? ¿Ha intentado otros tratamientos para controlar el dolor? ¿Cuánto tiempo puede caminar? Debemos tener en cuenta unas variables a la hora de decidir esta sustitución protésica, estas son: • Edad • Expectativa de vida • Calidad de masa ósea También existen casos en los que estaría contraindicada la sustitución protésica. • Casos unilaterales en los cuales el paciente puede realizar un trabajo productivo sin incapacidad. • No es preciso tratamiento médico ni alivio de carga para el control del dolor o de la incapacidad. • Pacientes que desean intervenirse para realizar actividades deportivas. • Obesidad mórbida sin posibilidad de reducción de peso. • Osteomielitis. • En los paciente jóvenes pensar que es probable la necesidad de un recambio protésico en el futuro. Aunque presenta un coste elevado, se obtienen resultados excelentes en cuanto a la remisión del dolor y mejora en la calidad de vida. 38 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA BIBLIOGRAFíA 1. EPISER. Prevalencia de las Enfermedades Reumáticas en la población española. Sociedad Española de Reumatología. 2. Batle, E. y García EI. ARTROCAD. Evaluación de la utilización de los recursos sanitarios y de la repercusión socioeconómica en la artrosis de cadera y rodilla. Sociedad Española Reumatología y SEMERGEN. 3. Artrosis. Guía Enfermedad Paciente. Sociedad Española Reumatología. 4. Guía del manejo del paciente con artrosis de rodilla en Atención Primaria. Agencia Laín Entralgo. Área de investigación y estudios sanitarios. Unidad de evaluación de tecnologías sanitarias (UETS). 5. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report for a Task Force of the EULAR Standing committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). 6. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the EULAR Standing committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). 7. Primer documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla. Panel expertos de la Sociedad Española de Reumatología. Reumatol Clin. 2005; 1(1):38-48. 8. Dougados, M. et al. ECHODIAH. Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoartritis. Artritis Rheum 2001; 44(11);2539-2547 (3). 9. Lequesne, M. et al. Efficacité et tolerance de la diacerheine dans le traitament de la gonarthrose et de la coxarthrosis. Rev-Prat (paris) 1998; 48:S31-S35 (4). 39 Capítulo 3 Fibromialgia. Concepto y tratamiento Dr. Joaquim J. Esteve i Vives* Cintia Romera López *Reumatólogo y Psicoterapeuta Gestalt Sección de Reumatología. Hospital General Universitari d’Alacant Durante los últimos años la fibromialgia (FM) ha llegado a convertirse en un problema de salud pública de primer orden por diversos motivos: (1) la alta prevalencia de la FM en la población general adulta, que se aproxima al millón de personas en toda España;1 (2) el insuficiente conocimiento de las causas y los mecanismos que la producen; (3) la ausencia de tratamiento curativo y (4) la insatisfacción de pacientes y profesionales en el abordaje actual de esta enfermedad. DEFINICIÓN La FM es una enfermedad de etiología desconocida que se caracteriza por dolor crónico generalizado que el paciente localiza en el aparato locomotor. Además del dolor, los pacientes suelen presentar fatiga, alteraciones del sueño, ansiedad y otros síntomas que deterioran su calidad de vida provocando una considerable sensación de sufrimiento. Los pacientes con FM presentan también una hipersensibilidad al dolor que se manifiesta por la aparición de una sensación dolorosa a la presión en múltiples sitios del aparato locomotor, que no se observa en los sujetos sanos. Desde 1992, la Organización Mundial de la Salud considera a la FM como un diagnóstico diferenciado, la clasifica dentro de los reumatismos de partes blandas siendo la causa más común de dolor músculo esquelético generalizado.2 No obstante, conocimientos científicos posteriores sugieren que la FM rebasa las fronteras de los reumatismos de partes blandas como se expone en el siguiente apartado. ETIOLOGíA Y MECANISMOS PATOGÉNICOS La etiología de la FM es desconocida, sin embargo, numerosos estudios están aportando considerable información sobre la patogenia de esta enfermedad. De una manera esquemática dividiremos toda esta información en dos grandes etapas. 43 3. FIBROMIALGIA. CONCEPTO Y TRATAMIENTO J.J. Esteve i Vives - C. Romera López OBSERVACIONES PRELIMINARES Entre los familiares de pacientes con FM se ha podido comprobar que existe una agregación familiar habiéndose comprobado que el riesgo de padecer la enfermedad entre los familiares de pacientes con FM es 8,5 veces mayor que en otras poblaciones. En el seno de estas familias, tanto los factores psicológicos como el estado de salud son similares en los sujetos con y sin FM sugiriendo que puede haber una base genética que contribuya a la aparición de la enfermedad. En muchos pacientes el cuadro clínico de la FM aparece de forma brusca después de algunos acontecimientos estresantes ya sea de tipo físico como accidentes de tráfico, infecciones y cirugías mayores; o de tipo psíquico como una separación, una situación de estrés mantenida, el fallecimiento de un familiar o una situación de estrés postraumático. Estos factores se consideran como desencadenantes del cuadro clínico que actúan en personas predispuestas. En el mismo sentido, algunos estudios muestran como el estrés laboral puede contribuir a la aparición de la FM. Se han encontrado algunas alteraciones morfológicas y funcionales en biopsias de músculo y de tejidos blandos en estos pacientes. Sin embargo, los hallazgos encontrados son inespecíficos y se consideran más bien secundarios a la pobre forma física frecuente en muchos tipos de pacientes. La disfunción del sistema nervioso autónomo, puesta de manifiesto mediante las alteraciones en la variabilidad de la frecuencia cardiaca y el test de la camilla basculante suele mostrar hiperactividad del sistema simpático incluso en situaciones como el descanso nocturno, en las que lo habitual es que predomine la función del parasimpático.3 Esta alteración explicaría satisfactoriamente algunas de las manifestaciones clínicas como el sueño no reparador, fatiga, trastornos del ritmo intestinal, sudoración, taquicardia, alteraciones digestivas, etc. LíNEAS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES Durante la última década los estudios de FM se han ido extendiendo hasta abarcar un considerable abanico de materias, de las cuales merece la pena resaltar dos: (a) el estudio del SNC y las vías y mecanismos de trasmisión del dolor y (b) el estudio de los factores predisponentes, ya sean genéticos, traumas infantiles o trastornos de conducta en la infancia o adolescencia. Estudios de neuroimagen, mediante las técnicas de SPECT, PET y, sobre todo Resonancia Magnética Funcional (RMf) muestran una disminución de flujo sanguíneo en algunas áreas cerebrales y un aumento de dicho flujo en otras. La RMf permite estudiar el cerebro del paciente en condiciones basales y tras la aplicación de un estímulo doloroso, comprobándose que la sensación de dolor manifestada por el paciente se corresponde con alteraciones en la imagen cerebral que se asemejan a las de personas sanas cuando reciben un estímulo mucho más intenso que les provoca dolor.4 Algunos estudios sugieren que no solo están alteradas las áreas 44 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA responsables de la percepción del dolor sino varias zonas del sistema límbico, que es el sustrato cerebral de las emociones. Esto último explicaría el gran componente emocional que acompaña a la vivencia del dolor en estos pacientes. En esa misma línea, ya se había constatado previamente un incremento de la sustancia P en líquido cefalorraquídeo. La presencia de este péptido favorece la transmisión de los estímulos dolorosos. Estudios, podríamos decir, psicológicos han demostrado historia de traumas infantiles5 y trastornos de conducta6 en la infancia o adolescencia. Estos trastornos provocarían alteraciones en la respuesta al estrés que serían las responsables del desencadenamiento de la FM en la edad adulta tras diversas situaciones vitales complicadas, como las que se han señalado en el apartado anterior. A modo de conclusión, podemos inferir que la FM es, en realidad, un trastorno del Sistema Nervioso Central que se caracteriza por un anormal procesamiento del dolor y una anormal vivencia de ese dolor. La enfermedad se suele desencadenar en la edad adulta tras diversas situaciones estresantes. Pero ello solo puede ocurrir en personas predispuestas genéticamente y/o por haber sufrido diversos traumas o trastornos conductuales durante su infancia o adolescencia. CARACTERíSTICAS CLíNICAS Los síntomas cardinales de la FM son el dolor, la fatiga y el trastorno del sueño. El dolor se extiende por múltiples regiones corporales o, en algunos casos, por absolutamente todo el cuerpo. Con frecuencia el dolor empieza en una o pocas regiones corporales y, con el tiempo, se va extendiendo hasta generalizarse. El paciente suele definir el dolor como continuo, especialmente en las áreas raquídeas y proximales, con oscilaciones a lo largo del tiempo, empeorando por la mañana a la hora de levantarse; suele presentar una mejoría parcial durante el día y un nuevo empeoramiento por la tarde o por la noche. Los factores más frecuentes que empeoran el dolor son las posiciones mantenidas, las cargas físicas, la activación emocional y los cambios climáticos. El paciente explica con frecuencia que el dolor es insoportable y utiliza para describirlo, tanto descriptores sensoriales (tirantez, agarrotamiento, punzadas, finas agujas,…) como afectivos (deprimente, agotador). La fatiga es el segundo síntoma en orden de frecuencia e importancia para el paciente, se hallaba presente en el 95% de los pacientes de un reciente estudio en nuestro país.7 Puede aparecer en forma de crisis de agotamiento de 1 o 2 días de duración o, más frecuentemente, de una forma continuada mejorando algo con el reposo. Algunos pacientes presentan una fatiga profunda que no mejora en ningún momento y predomina por encima del dolor, cumpliendo con los criterios diagnósticos de un síndrome de fatiga crónica.8 El trastorno del sueño es el tercer síntoma más frecuente, se correlaciona con la severidad de la enfermedad y puede preceder al inicio del dolor. El más carac45 3. FIBROMIALGIA. CONCEPTO Y TRATAMIENTO J.J. Esteve i Vives - C. Romera López terístico es el llamado sueño no reparador que, en ocasiones, puede llegar a ser muy limitante. Con frecuencia aparecen otros síntomas que se podrían clasificar en: (1) Sensoriales: parestesias en manos o piernas, hipersensibilidad sensorial (auditiva, etc.); (2) Motores: rigidez generalizada o localizada al levantarse, contracturas en diversos grupos musculares; (3) Vegetativos: sensación de tumefacción en manos y otras áreas corporales, mareo o inestabilidad, hipersudoración, distermias, sequedad de mucosas, palpitaciones; (4) Cognitivos: dificultad de concentración, pérdida de memoria reciente; (5) Afectivos: ansiedad, ánimo deprimido. La exploración física puede mostrar hallazgos inespecíficos como hipertonía muscular, contractura palpable en ciertos grupos musculares (trapecios, cuadrado lumbar), estiramiento doloroso de las regiones afectadas, presencia de numerosos puntos de dolor a la presión en diversas áreas corporales. Las exploraciones complementarias son característicamente normales en los pacientes con FM. COMORBILIDAD MÉDICA Y PSICOPATOLOGíA Es frecuente encontrar asociados a la FM varios complejos sindrómicos como el síndrome de fatiga crónica, el síndrome del intestino irritable, la disfunción temporo-mandibular, la urgencia miccional, la cefalea crónica (migraña, cefalea de tensión o mixta), etc. Pudiéndose diagnosticar varios de estos procesos en un mismo paciente. Los síntomas psicopatológicos constituyen un elemento sustancial tanto en el origen como en su curso, aunque no se ha identificado con claridad el nexo de unión entre variables psicológicas y la génesis de la FM. Desde un punto de vista psicológico, las alteraciones que presentan los enfermos con FM no deben ser consideradas como un diagnóstico homogéneo. Entre los principales trastornos psicopatológicos presentes cabe destacar: depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático y trastorno límite de personalidad. DIAGNÓSTICO El diagnóstico es exclusivamente clínico. Se establece la sospecha diagnóstica ante un paciente que acude por dolor crónico musculo-esquelético generalizado, junto a la presencia de otros síntomas físicos que le provocan un considerable sufrimiento. Y todo ello sin que exista una razón médica aparente que los justifique. El Colegio Americano de Reumatología (ACR) estableció en 1990 unos criterios de clasificación basados en la presencia de dolor generalizado, de más de tres meses de duración y, al menos, 11 puntos dolorosos a la presión de una lista de 18. Se considera dolor generalizado el que aparece en ambos lados del cuerpo, por encima y por debajo de la cintura, y en el esqueleto axial.9 46 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA El ACR, nuevamente, en 2010 acaba de publicar unos nuevos criterios con la finalidad de permitir el diagnóstico sin necesidad de explorar los puntos dolorosos, lo cual puede resultar especialmente interesante para los Médicos de Atención Primaria. Los nuevos criterios se basan en determinar (a) un índice de dolor generalizado, basado en determinar el número de áreas, de una lista de 19, en donde el paciente refiere dolor; y (b) una escala de severidad sintomática que pregunta sobre fatiga, sueño no reparador, alteraciones cognitivas y número de síntomas físicos de una larga lista. Esta última escala se puntúa de 0 a 12, correspondiendo 12 a los pacientes con mayor grado de afectación. Para una información más detallada es recomendable consultar la publicación original.10 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Existen numerosos cuadros clínicos que pueden manifestarse con dolor generalizado, fatiga y otros síntomas que pueden llegar a confundirse con la FM. Entre los más comunes destacan algunas enfermedades reumáticas inflamatorias como la Artritis Reumatoide, sobre todo en fases iniciales en aquellos casos en los que los signos físicos o de laboratorio no son muy prominentes. También cuadros como espondiloartropatías, la patología mecánica del aparato locomotor pueden simular cuadros similares a la FM, sobre todo cuando su presentación es politópica. Menos frecuente es que otras enfermedades sistémicas como el Lupus Eritematoso Sistémico, enfermedades malignas con metástasis óseas o enfermedades neurológicas como la Esclerosis Múltiple se manifiesten inicialmente como cuadros sugestivos de Fibromialgia. También la Osteoporosis cuando se acompaña de aplastamientos vertebrales múltiples puede simular un cuadro de fibromialgia, que suele mejorar con tratamiento adecuado de su enfermedad de base. No obstante, la presencia de cualquiera de estas enfermedades no descarta la existencia de una FM concomitante, siendo importante distinguir la sintomatología de cada una de ellas con objeto de evitar el exceso de exploraciones complementarias y de iatrogenia medicamentosa. CLASIFICACIÓN Un reumatólogo valenciano ha propuesto una clasificación de la fibromialgia que puede resultar de gran ayuda para entender la enfermedad.11 Fibromialgia tipo I o primaria, aquella en la que la fibromialgia no es secundaria a ningún otro tipo de proceso. Fibromialgia tipo II. Secundaria a enfermedades del aparato locomotor. Esta, a su vez, se puede subdividir en tipo IIa: secundaria a enfermedades reumáticas inflamatorias como la Artritis reumatoide; y la tipo IIb, secundaria a patología mecánica crónica del aparato locomotor. 47 3. FIBROMIALGIA. CONCEPTO Y TRATAMIENTO J.J. Esteve i Vives - C. Romera López Fibromialgia tipo III. Secundaria a alteraciones psicológicas o enfermedad psiquiátrica. La FM, en este caso, se considera una manifestación somática de un proceso psicopatológico subyacente. Fibromialgia tipo IV. Simuladores, normalmente buscadores de pensiones de incapacidad u otro tipo de compensaciones, generalmente económicas. EVOLUCIÓN La FM es una afección crónica en la que el dolor persiste, generalmente sin grandes cambios, a lo largo de muchos años. No obstante, la evolución del cuadro clínico depende en gran medida del grado de afectación del paciente ya que se ha podido comprobar que los pacientes con manifestaciones clínicas más severas, atendidos en servicios hospitalarios o en clínicas especializadas de dolor, tienen un pronóstico menos favorable, mientras que los casos de FM más leves seguidos en atención primaria evolucionan mejor.12-13 Un mayor nivel educacional, la existencia de una profesión remunerada, y la ausencia de trastornos psiquiátricos, son variables predictoras que auguran un mejor pronóstico de la FM.14 IMPACTO DE LA FIBROMIALGIA La presencia de FM produce con frecuencia una serie de consecuencias en la vida de los pacientes, las personas de su entorno y el medio en el que viven que han sido estudiadas con detalle. Calidad de vida: La FM es una de las enfermedades reumáticas que produce un mayor impacto sobre la calidad de vida. Los pacientes refieren una gran repercusión sobre sus vidas en lo que respecta a capacidad física, actividad intelectual, estado emocional, relaciones personales, carrera profesional y salud mental. Un factor beneficioso parece ser el trabajo externo remunerado. Impacto familiar: La FM ejerce una influencia negativa sobre la vida familiar, incluyendo la vida en pareja. Los padres, hermanos y cónyuges de los enfermos tienen una calidad de vida peor que los parientes de enfermos sin FM. Discapacidad laboral: Los síntomas de la FM producen en los pacientes una pérdida de capacidad funcional que dificulta la realización de su actividad laboral en condiciones normales. Con frecuencia el grado de dificultad es tan grande que el paciente se ve obligado a dejar de trabajar, a veces solicitando pensión de incapacidad, pero muchas veces sin solicitar ningún tipo de compensación económica. La evaluación del verdadero grado de discapacidad en este tipo de paciente, especialmente de los que solicitan algún grado de compensación económica o mejoras laborales, es un tema altamente controvertido, no resuelto actualmente por la falta de instrumentos objetivos que permitan evidenciar el grado de deterioro funcional. 48 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Costes socio-sanitarios. Un reciente estudio en nuestro país realizado sobre una muestra de pacientes atendidos en Consultas Externas de Reumatología encuentra un coste medio de 10.000 € por persona y año, siendo los costes indirectos, es decir los relacionados con las bajas laborales, los responsables de los dos tercios del coste total.15 TRATAMIENTO DE LA FIBROMIALGIA El tratamiento de la fibromialgia se basa en primer lugar en informar al paciente de la naturaleza de su enfermedad y de que la evolución de la misma va a depender más del tipo de vida que realice que del tratamiento específico que prescriba su médico. En segundo lugar pueden recomendarse las tres principales armas terapéuticas que son el Ejercicio Físico, la Medicación y la Atención a los Aspectos Psicológicos. INFORMACIÓN En la mayoría de enfermedades, el paciente suele adoptar un papel pasivo ante el médico: expone sus síntomas y espera de éste un diagnóstico, un pronóstico y un tratamiento más o menos eficaz. Ante esto el paciente decide seguir o no el tratamiento prescrito. Esta estrategia no sirve en la fibromialgia, ya que el paciente debe adoptar un papel activo, hasta el punto de convertirse en el verdadero responsable del curso de su enfermedad. Pero para ello el paciente precisa información. Los mensajes a trasmitir al paciente son: (1) Es una enfermedad crónica, de la que no se ha de esperar curación a medio ni a largo plazo; (2) El grado de mejoría o empeoramiento van a depender más de que el paciente sea capaz de cuidarse física y emocionalmente, que del tratamiento farmacológico que el médico le pueda dispensar; (3) El ejercicio físico es una herramienta fundamental; (4) El papel del médico se centra sobre todo en descartar otras enfermedades o patologías que puedan ser susceptibles de tratamiento específico. EJERCICIO FíSICO Para muchos reumatólogos, el ejercicio físico es el remedio terapéutico fundamental en pacientes con FM. El ejercicio aeróbico ha sido el más estudiado, mostrando en repetidas ocasiones su eficacia que se manifiesta fundamentalmente en las siguientes áreas: mejora de la capacidad aeróbica, mejoría leve del dolor y de los puntos dolorosos y, sobre todo, de la sensación de bienestar. Se dispone de estudios a largo plazo que demuestran la persistencia de parte de su efecto beneficioso16 El paciente debe elegir el más acorde a sus características, preferencias y disponibilidad. La natación y los ejercicios dentro del agua pueden ser una buena opción cuando se prefiera la realización de ejercicios de muy bajo impacto. Para los demás casos son también útiles la bicicleta, gimnasia de 49 3. FIBROMIALGIA. CONCEPTO Y TRATAMIENTO J.J. Esteve i Vives - C. Romera López mantenimiento, baile, marcha rápida, remo. Los deportes de contacto como el fútbol o el baloncesto no son recomendables por el elevado riesgo de lesiones con el consiguiente agravamiento de la enfermedad. Los ejercicios de musculación pueden ser un interesante complemento del ejercicio aeróbico, lo mismo que los estiramientos. Por el contrario, Los de flexibilización por sí solos tienen una eficacia muy limitada. Estudios más recientes apuntan a un efecto beneficioso del Qi-gong o Chikung, el Tai Chi y el uso de plataformas vibratorias. En todo caso, para que resulte beneficioso, el ejercicio físico ha de hacerse a gusto. El paciente ha de estar concentrado en el ejercicio que está haciendo y no tomarlo como una obligación onerosa que le obliga a ir más deprisa en sus restantes actividades diarias. Ha de respetar sus propias limitaciones y empezar poco a poco, aumentando el ritmo y la intensidad del ejercicio a medida que se va encontrando mejor. Los pacientes que no siguen estas recomendaciones suelen ser los que manifiestan un empeoramiento sintomático con el ejercicio y, muchas veces, echan la culpa al médico de ese empeoramiento. No es infrecuente oir frases como esta: ese ejercicio que usted me ha recomendado me va fatal! FÁRMACOS Los fármacos no son más que una ayuda para el paciente y nunca deberían ser la única arma terapéutica a emplear. Podemos distinguir fármacos para ayudar a controlar síntomas concretos de la enfermedad o bien para mejorar la enfermedad en su conjunto. Ni en uno ni en otro caso se dispone de estudios que demuestren su eficacia a largo plazo (más de 6 meses), por lo que las recomendaciones sobre su uso en periodos más prolongados de tiempo deben tomarse con cautela. Cuando un fármaco resulta efectivo a corto plazo, es frecuente observar en la clínica una especie de fenómeno de taquifilaxia, consistente en una pérdida progresiva del dicho efecto beneficioso a lo largo de los meses siguientes. Durante los últimos años han visto su aparición tres nuevos fármacos que han demostrado su eficacia en Fibromialgia y han sido aprobados por la Food and Drug Association (FDA) americana. Se trata de la Pregabalina, Duloxetina y Milnacipram. (No hay fármacos aprobados en la Unión Europea con indicación específica para fibromialgia). La Pregabalina es un fármaco inicialmente desarrollado como antiepiléptico, posteriormente para el dolor neuropático y el trastorno de ansiedad generalizada. La Duloxetina y el Milnacipram son antidepresivos llamados “duales”, por ser inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. El Milnacipram se halla actualmente en trámites para su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA). Los tres fármacos han demostrado repetidamente su eficacia en ensayos clínicos. Esta mejoría se manifiesta habitualmente en las variables principales 50 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA estudiadas: dolor, fatiga, trastorno del sueño, depresión y calidad de vida relacionada con la salud. Dicho de otra manera, el paciente que mejora, suele hacerlo de la mayoría de síntomas de su enfermedad. En un reciente metanálisis se encuentran diferencias cuantitativas diferenciales en los tres fármacos de la manera siguiente: Duloxetina y Pregabalina fueron superiores a Milnacipram en la reducción del dolor y trastorno del sueño, Duloxetina fue superior a Milnacipram y Pregabalina en la reducción de la depresión y Milnacipram y Pregabalina fueron superiores a Duloxetina en la reducción de la fatiga.17 Los efectos secundarios más frecuentes de los antidepresivos duales incluyen náuseas, dolor de cabeza, hipersudoración y estreñimiento; los efectos secundarios más graves aparecen en raras ocasiones, incluyendo casos de hipertensión incontrolada, hepatotoxicidad y suicidio. Los efectos secundarios más frecuentes de la Pregabalina incluyen mareos, somnolencia, aumento de peso y edema periférico, mientras que el efecto secundario más grave observado en el metaanálisis, fue fallo cardiaco. Los Antidepresivos Tricíclicos son fármacos muy antiguos que han ido cayendo en desuso progresivamente durante los últimos 20 años. Utilizados a dosis subantidepresivas han sido y continúan siendo una alternativa muy interesante y barata para algunos pacientes, especialmente en los que existe un trastorno del sueño. El fármaco más utilizado es la Amitriptilina en dosis de 10 a 25 (que puede ser aumentada a 50 mg/ día) en dosis única por la noche o antes de la cena. La somnolencia diurna, efectos anticolinérgicos, ligero aumento del riesgo de caídas cuando se usan en personas de edad avanzada y su potencial cardiotoxicidad son sus principales efectos secundarios. Una alternativa es el uso de la Ciclobenzaprina (Yurelaxâ) emparentada con los antidepresivos tricíclicos y comercializada como relajante muscular.18 Para el manejo del dolor, trastorno del sueño, ansiedad, depresión, migrañas y otros síntomas de la FM, sobre todo cuando son especialmente prominentes, pueden usarse diferentes tipos de analgésicos, antiinflamatorios, hipnóticos, relajantes musculares, ansiolíticos, antidepresivos, antimigrañosos, etc. Generalmente se usan por periodos limitados de tiempo, salvo el Tramadol que, en los casos en que resulta eficaz, puede mantenerse durante periodos de tiempo más largos. ATENCIÓN A LOS ASPECTOS PSICOLÓGICOS En los pacientes con FM, distintas situaciones estresantes pueden expresarse directamente en forma de un empeoramiento de los síntomas físicos de la enfermedad. Es como si los síntomas físicos fueran una especie de barómetro del sufrimiento psicológico del paciente. Situaciones de sobrecarga física, estrés y/o mal ambiente laboral, situaciones familiares estresantes, rabia contenida respecto a familiares cercanos o compañeros de trabajo, etc. pueden manifestarse como exacerbaciones de la enfermedad. 51 3. FIBROMIALGIA. CONCEPTO Y TRATAMIENTO J.J. Esteve i Vives - C. Romera López El médico puede ayudar al paciente a que entienda esta particular manera de reaccionar su organismo y, de esta manera, favorecer que busque soluciones alternativas a acudir al médico o a Urgencias cada vez que presenta un recrudecimiento de su enfermedad. Algunos pacientes pueden requerir un tratamiento psicológico específico. Su objetivo es controlar los aspectos emocionales de ansiedad y depresión, cognitivos, comportamentales y sociales que agravan el cuadro clínico de los pacientes con FM. El tratamiento cognitivo-conductual es la intervención psicológica que ha sido más estudiada y la que ha demostrado más claramente su eficacia. Este tratamiento combina técnicas de condicionamiento clásico y operante (extinción, refuerzo positivo, etc.), aprendizaje observacional, estrategias de solución de problemas y habilidades de afrontamiento (relajación y técnicas de autocontrol emocional). Incluye una fase educacional que informa al paciente sobre la naturaleza del trastorno y su modo de afrontarlo, una fase de adquisición de habilidades (aumento de actividades, relajación, solución de problemas, higiene del sueño, etc.) y una fase de puesta en práctica donde el paciente comprueba y optimiza los recursos para controlar la sintomatología de la FM. El número de sesiones de tratamiento puede variar de 6 a 24 y puede aplicarse de forma adecuada en grupo, con lo que mejora su eficiencia. El tratamiento cognitivo-conductual produce modestas mejorías en los síntomas principales de la FM: dolor, fatiga, actividad física y estado de ánimo. Estas mejoras se ven, en parte, relacionadas con la práctica de ejercicio físico y producen también una mejoría en la percepción de autoeficacia de los pacientes. MEDICINAS COMPLEMENTARIAS No existe suficiente información como para recomendar medicinas alternativas como la Homeopatía o la Acupuntura. Lo cual no significa que algún paciente aislado pueda beneficiarse de este tipo de prácticas. En el caso de las terapias manuales como el masaje, la quiropraxia u osteopatía, algunos pacientes pueden obtener mejorías transitorias que se suelen perder cuando el paciente deja de acudir a las mismas. PAPEL DEL MÉDICO DE ATENCIÓN PRIMARIA Lo más importante en el manejo de la fibromialgia es que el paciente conozca la verdadera naturaleza de su enfermedad y lo que puede esperar del sistema sanitario. La tarea del Médico de Atención Primaria es inicialmente diagnosticar al paciente. Este hecho es de gran importancia y por sí mismo ya tiene un efecto beneficioso19 por lo que, habitualmente, es conveniente remitir el paciente al reumatólogo para que establezca el diagnóstico o diagnósticos pertinentes. 52 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA El médico ha de evitar agredir al paciente con frases como que la fibromialgia es una enfermedad psicológica o “todo está en su mente” y explicarle en qué le puede ayudar, generalmente atendiéndole en casos de empeoramiento para descartar otros procesos, recomendarle que haga ejercicio, prescribir algún fármaco y, si es el caso, remitirlo a Salud Mental. 53 3. FIBROMIALGIA. CONCEPTO Y TRATAMIENTO J.J. Esteve i Vives - C. Romera López BIBLIOGRAFíA 1. Estudio EPISER. Prevalencia e impacto de las enfermedades reumáticas en la población adulta española. Sociedad Española de Reumatología (editora). Madrid 2001. 2. Anónimo. Fibromyalgia: the Copenhagen declaration. Lancet 1992; 340: 663-4. 3. Martínez-Lavín, M. y Hermosillo, AG. Autonomic nervous system dysfunction may explain the multisystem features of fibromyalgia. Semin Arthritis Rheum 2000; 29: 197-9. 4. Gracely, RH.; Petzke, F.; Wolf, JM. & Clauw, DJ. Functional magnetic resonance imaging evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis Rheum 2002; 46: 1333-43. 5. Imbierowicz, K. & Egle, UT. Childhood adversities in patients with fibromyalgia and somatoform pain disorder. Eur J Pain 2003; 7: 113-9. 6. Pang, D.; Jones, GT.; Power, C.; Gary, J. & Macfarlane, GJ. Influence of childhood behaviour on the reporting of chronic widespread pain in adulthood: results from the 1958 British Birth Cohort Study. Rheumatology (Advance access:http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/early/2010/03/09 /rheumatology.keq052.full). 7. Rivera, J.; Esteve-Vives, J.; Vallejo, MA. y Grupo ICAF. Assessment of clinical manifestations and comorbidities in patients with fibromyalgia. Ann Rheum Dis 2009; 68 (Supp. 3): 759. 8. Fukuda, K.; Strauss, SE.; Hickie, I.; Sharpe, MC.; Dobbins, JG. & Komarofff, A. For the Chronic Fatigue Syndrome Group. Chronic Fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Int Med 1994; 121: 953959. 9. Wolfe, F.; Smythe, HA.; Yunus, MB.; Bennett, RM.; Bombardier, C.; Goldenberg, DL. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia. Arthritis Rheum 1990; 33: 160-72. 10. Wolfe, F.; Clauw, DJ.; Fitzcharles, MA.; Goldenberg, DL.; Katz, RS.; Mease, P. et al. The American College of Rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010 May; 62(5): 600-10. 11. Clasificación de la fibromialgia. Revisión sistemática de la literatura Belenguer, R.; Ramos-Casals, M.; Siso, A. y Rivera, J. Reumatol Clin 2009; 05: 55-62. 12. Wolfe, F.; Anderson, J.; Harkness, D.; Bennett, RM.; Caro, XJ.; Goldenberg, DL.; Russell, IJ. & Yunus, MB. Health status and disease severity in fibromyalgia: results of a six-center longitudinal study. Arthritis Rheum 1997 Sep; 40(9): 1571-9. 54 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA 13. Granges, G.; Zilko, P. & Littlejohn, GO. Fibromyalgia syndrome: assessment of the severity of the condition 2 years after diagnosis. J Rheumatol 1994 Mar; 21(3): 523-9. 14. Goldenberg, DL.; Mossey, CJ. & Schmid, CH. A model to assess severity and impact of fibromyalgia. J Rheumatol 1995 Dec; 22(12): 2313-8. 15. Rivera, J.; Rejas, J.; Esteve-Vives, J.; Vallejo, MA. y ICAF Group. Resource utilisation and health care costs in patients diagnosed with fibromyalgia in Spain. Clin Exp Rheumatol 2009; 27 (sup. 56): S39-S45. 16. Rivera Redondo, J.; Moratalla Justo, C.; Valdepeñas Moraleda, F.; García Velayos, Y.; Osés Puche, JJ.; Ruiz Zubero, J. et al. Long-term efficacy of therapy in patients with fibromyalgia: a physical exercise-based program and a cognitive-behavioral approach. Arthritis Rheum 2004; 51: 184-92. 17. Häuser, W.; Petzke, F. & Sommer, C. Comparative efficacy and harms of duloxetine, milnacipran, and pregabalin in fibromyalgia syndrome. J Pain 2010; 11: 505–521. 18. Arnold, LM.; Keck, PE Jr. & Welge, JA. Antidepressant treatment of fibromyalgia. A meta-analisis and review. Psychosomatics 2000; 41: 104-13. 19. Annemans, L.; Wessely, S.; Spaepen, E.; Caekelbergh, K.; Caubère, JP.; Le Lay, K. & Taïeb, C. Health economic consequences related to the diagnosis of fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheum 2008 Mar; 58 (3): 895-902. 55 Capítulo 4 Ondas de choque en Reumatología Ramón Gómez-Ferrer Sapiña Jorge Juste Díaz Francesco Romano INTRODUCCIÓN Las ondas de choque (ESWT: extracorporeal shock wave therapy) siguen siendo un método terapéutico relativamente nuevo. En los últimos años el desarrollo de esta terapia ha sido muy rápido y satisfactorio. Poco a poco va ganando adeptos entre los diferentes profesionales que dedican su actividad al tratamiento de las patologías del aparato locomotor, sin embargo, todavía no es bien conocido el mecanismo exacto de curación de este tratamiento en las indicaciones bien establecidas. Las ventajas de este tratamiento son entre otras el ser una alternativa a la cirugía en dolencias tan frecuentes como las tendinitis, su seguridad con mínimos efectos secundarios y su eficacia demostrada en los numerosos estudios publicados. Otra ventaja añadida a este tratamiento es que los costes en relación a la cirugía son muy razonables. Las ondas de choque son ondas acústicas que se encuentran habitualmente en la naturaleza, el sonido de las tormentas, la rotura de la barrera del sonido de los aviones o incluso una multitud aplaudiendo son ejemplos típicos de ellas. Por medio de las ondas de choque se puede emitir energías a distancia, como ocurre con la rotura de un cristal al producirse la rotura de la barrera del sonido por un reactor. La onda de choque ha trasmitido energía desde el avión al cristal. RECUERDO HISTÓRICO La primera vez que se observaron los efectos de las ondas de choque fue durante la Segunda Guerra Mundial, cuando al producirse una explosión de una bomba dentro del agua, aparecían lesiones en los pulmones de los soldados que se encontraban sumergidos en ella, sin evidenciar lesiones externas en los mismos. El primer uso de las Ondas de Choque en medicina fue realizada por F. Rieber en 1947 para el tratamiento de un tumor cerebral. 59 4. ONDAS DE CHOQUE EN REUMATOLOGÍA R. Gómez-Ferrer Sapiña - J. Juste Díaz - F. Romano En 1966 el interés por el estudio de las ondas de choque fue estimulado accidentalmente en la compañía Dornier, durante un experimento con proyectiles de alta velocidad un empleado toco accidentalmente una placa metálica en el mismo instante en que un proyectil la golpeaba, experimentando una descarga eléctrica en su cuerpo a pesar de que ninguna corriente eléctrica pasaba por la misma en las mediciones. La onda de choque generada en el impacto viajó desde la placa a la mano del experimentador. Desde 1968 a 1971 se investigó en Alemania, financiado por el ministerio de defensa, la interacción entre las ondas de choque y el tejido biológico de los animales de experimentación. Llegaron a la conclusión que el mejor medio de transición para la onda de choque fue el agua y la gelatina debido a la similitud en la impedancia acústica al tejido. En 1971 Haeusler y Kiefer informaron sobre la primera desintegración in vitro de un cálculo renal con ondas de choque sin contacto directo con el cálculo. En 1980 se trata el primer paciente con un cálculo renal, mediante el uso de la litotricia extracorpórea mínimamente invasiva, en el GroBhdem Hospital de Munich, con una máquina de prototipo llamada Dornier Lithotripter HM1, evitando así la necesidad de una intervención quirúrgica. Motivado por el éxito de dicho tratamiento, se extendió el uso de las ondas de choque a otras patologías como los cálculos ureterales, vesicales, pancreáticos y salivares. En 1985 se realiza el primer tratamiento clínico de un cálculo de la vesícula biliar con ESWL (Extracorporeal shock wave lithotripsy) en Munich. Un año más tarde, fue probado en Maguncia, un prototipo de litotriptor sin bañera. A mediados de los años ochenta se comienza a experimentar con el uso de las Ondas de Choque en la pseudoartrosis, ya que son capaces de provocar el crecimiento óseo en puntos con estructura ósea alterada al provocar un hematoma en los extremos de la fractura, destruyendo las células conjuntivas obstructivas de la fractura y estimular el periostio. La razón de esta investigación fue el temor de que las ondas de choque podrían dañar la cadera durante el tratamiento de los cálculos ureterales inferiores. El resultado de estos experimentos fue que en el hueso intacto no se producían alteraciones considerables. Otros experimentos con animales mostraron que las ondas de choque tienen potencial osteogénico y estimulan la cicatrización de las fracturas por activación de los osteoblastos. En 1988 se realizó con éxito el primer tratamiento de una pseudoartrosis con ondas de choque en humanos en Bochum, Alemania. Al mismo tiempo, Valchanow et al en 1991 publica en la International Orthopaedics el éxito de este novedoso tratamiento. En siguientes ensayos se evaluó la posible aportación de las Ondas de Choque en la consolidación de fracturas normales, obteniéndose un resultado negativo. Las Ondas de Choque son efectivas solo en casos de osteogénesis anormal. 60 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA A principio de los noventa el Dr. Dahmen descubre que las Ondas de Choque de baja energía tienen un efecto analgésico en el sistema locomotor. Las primeras aplicaciones las realizó en las tendinitis de hombro y epicondilitis. En la Universidad de Heidelberg (1992) se desarrolla la terapia con Ondas de Choque de alta energía. No niegan el efecto analgésico de las de baja energía pero defienden que para conseguir el efecto duradero a largo plazo son necesarios los cambios a nivel histológico. Es a partir de 1997 cuando se comienza a aceptar que a pesar de que la terapia del dolor (baja energía) resulta eficaz para suprimir el dolor y la inflamación, el tratamiento con alta energía en pocas sesiones en la mayoría de los casos es un camino seguro a la hora de obtener resultados a largo tiempo. Actualmente los equipos disponibles en el mercado permiten aplicar el nivel de energía adecuado a cada patología. Los generadores de ondas sónicas utilizados durante la litotricia extracorpórea renal y en el sistema musculoesquelético, son muy similares, lo cual no es sorprendente, ya que la mayoría de los trabajos iniciales de investigación en ortopedia se realizaron con litotriptores renales. Es lógico pensar que si las Ondas de Choque son capaces de romper cálculos renales, de manera similar podrían hacerlo sobre los depósitos cálcicos de las tendinitis. PRINCIPIOS FíSICOS Un punto importante es definir con exactitud qué son las ondas de choque: Una onda de choque se define como una onda acústica o sónica, en la que la presión atmosférica se eleva del nivel ambiente a una presión máxima en pocos nanosegundos (109 nseg.). En la actualidad, para uso terapéutico, se emplean amplitudes de presión con un rango de poder entre 10 y 100 Megapascales (MPa). Existen claras diferencias entre las ondas empleadas en el ultrasonido convencional y las de choque. Las ondas de choque se caracterizan por una presión positiva muy elevada, que llega hasta 80 MPa, seguida por un descenso cercano a los 5-10 MPa. Cuentan con un corto período de elevación, entre 30 a 120 ns. y breve duración pulsátil, del orden de 5 milisegundos. En contraste con el ultrasonido convencional, las ondas de choque tienen frecuencias muy bajas, lo que también significa menor absorción de energía por los tejidos. Además, se aplican con una menor frecuencia de repeticiones que el ultrasonido convencional, lo que se traduce en baja intensidad promedio. Las ondas de choque no causan calor tisular, y ninguno de sus efectos clínicos se ha asociado a modificación térmica de los tejidos. Asimismo, no se afecta por la presencia de materiales metálicos en el área de aplicación. 61 4. ONDAS DE CHOQUE EN REUMATOLOGÍA R. Gómez-Ferrer Sapiña - J. Juste Díaz - F. Romano FIGURA 1: Una onda de choque en el foco de un generador de litotricia consiste en un pulso único de presión positiva, seguido por una baja de presión exponencial al nivel atmosférico en 1 a 5 nanosegundos, tras lo cual se finaliza con una fase de presión negativa de algunos microsegundos. Después del paso de la onda, la presión atmosférica prevalece, hasta que la siguiente onda es emitida. Las ondas de choque se someten a todas las propiedades físicas del sonido. Cualquier forma de sonido puede ser reflejado, absorbido, transmitido, refractado o difractado de acuerdo a la magnitud de la energía que lo origine, las características de la impedancia del objeto y del tipo de medio que lo transmite. Los componentes de un sistema de aplicación de ondas de choque son: • Generador de Ondas de Choque con circuito de conducción eléctrica y una almohadilla de acoplamiento (circuito de agua). Existen tres tipos de fuentes productoras de ondas de choque: - Electrohidráulica: utilizan una bujía eléctrica contenida en un medio acuoso, por la cual al pasar una corriente eléctrica de alto voltaje, genera una burbuja de plasma que se expande de manera esférica. Posteriormente a esta expansión se genera la onda de choque. - Electromagnética: utiliza una bobina eléctrica para generar dos campos magnéticos de distinta polaridad. Junto a la membrana se acopla una membrana que mediante el movimiento generado por la bobina, crea un pulso de sobrepresión que es focalizado mediante una lente acústica. - Piezoeléctrica: la conversión de la energía eléctrica en energía mecánica se lleva a cabo por placas cerámicas de zirconato de titanio las cuales se expanden o contraen por la corriente eléctrica. • Almohadilla de acoplamiento: se pone en contacto con el paciente mediante un gel conductor. Es una almohadilla de agua colocada 62 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA entre el generador de ondas y el paciente. La presión de agua puede ser regulada para el acoplamiento y mediante ella podemos modificar la profundidad del tratamiento. • Localizador de la zona a tratar: puede ser mediante un brazo emisor de RX isocéntrico con respecto al aparato emisor de ondas de sonido, o bien mediante un localizador ecográfico con sistema in line (cuando están en el centro de la fuente emisora de ondas) u outline (isocéntricos con repecto a la fuente emisora de ondas). La desventaja de los sistemas inline radica en que interfieren una parte de las ondas terapéuticas y se pueden originar difracciones de las ondas. La imagen obtenida no es de buena calidad debido a que la sonda ecográfica debe percibir la imagen a través de una membrana de goma llena de agua. En los sistemas outline la imagen es de mejor calidad al ir la sonda ecográfica por fuera de la fuente emisora. Como inconveniente tiene que el eje de aplicación del tratamiento es distinto del eje de localización ecográfica. Las ondas se generan en agua y las características acústicas de las mismas son muy similares a los tejidos vivos. Por ello, estas ondas pueden atravesar determinados tejidos del organismo sin alterarlos. Esta característica permite utilizarlas en el tratamiento de alteraciones que se encuentran por debajo de la superficie de la piel. Según las diferentes indicaciones se administrarán distintos niveles de energía: - Baja energía: 0.03 – 0.28 mJ/mm2. Efecto analgésico. - Media energía: 0.28 – 0.60 mJ/mm2. Efecto por estimulación de las reacciones metabólicas. - Alta energía: A partir de 0.6 mJ/mm2. Efecto por formación de burbujas de cavitación. ACCIONES DE LAS ONDAS DE CHOQUE - Efectos a corto plazo: ɂ Efecto analgésico: Existen distintas hipótesis para explicar este efecto: ᔣ Por destrucción de la membrana celular en las terminaciones nerviosas, lo cual hace imposible la transmisión de las señales de dolor. ᔣ La hiperestimulación genera un mecanismo de bloqueo a nivel medular (Gate Control). ᔣ Alteración del entorno químico de las proximidades de las células con producción de sustancias analgésicas (endorfinas) que inhiben las terminaciones nerviosas. 63 4. ONDAS DE CHOQUE EN REUMATOLOGÍA R. Gómez-Ferrer Sapiña - J. Juste Díaz - F. Romano Degradación de los mediadores de la inflamación por la hiperemia inducida. Efectos a largo plazo: son debidos al incremento de la vascularización local que existe en la zona tratada, cambios locales del metabolismo con reducción de la inflamación, fragmentación de depósitos cálcicos y neosteogénesis en procesos de pseudoartrosis y retardo de la consolidación. ɂ Efecto antiinflamatorio: Degradación de los mediadores de la inflamación por la hiperemia inducida. ɂ Aumento temporal de la vascularización: por parálisis simpática inducida por las ondas. ɂ Activación de la angiogénesis: Rotura endotelial de los capilares y migración de células endoteliales al espacio intersticial y activación del factor angiogénico. Aumento de la vascularidad en áreas hipovasculares. Las tendinosis y los retardos de unión ósea mejoran su vascularidad y diferenciación celular resultado de una relesión controlada que estimula la cicatrización en forma natural. ɂ Fragmentación de depósitos calcáreos: por el fenómeno de cavitación y por el aumento de presiones. ɂ Neosteogénesis: por la formación de hematomas y pequeñas fracturas que estimulan la formación ósea. ɂ Efectos de tensión: Interfiere en las reacciones metabólicas de los tejidos favoreciendo el desarrollo de fibras de estrés y/o cambios en la permeabilidad de las membranas. También ha sido demostrada la afectación de los lisosomas, mitocondrias y osteoblastos. ᔣ - La acción de las Ondas de Choque son por tanto, Tiempo Dependiente ONDAS DE CHOQUE FOCALIZADAS (ESWT) VS RADIALES (RSWT): ESWT: Dispositivos con onda de choque dirigida (o focalizada). La máxima energía se alcanza en un punto focal específico del cuerpo. Estos dispositivos producen un nivel de energía de medio a máximo (FSWT). Es posible “desfocalizar” estas ondas de choque para aplicación en terapia de piel, en cuyo caso hablamos de Terapia por Onda de Choque Plana (PSWT). RSWT: Dispositivos con ondas de choque radiales. La energía se extiende sobre una gran superficie. Estos dispositivos producen un nivel de energía bajo a medio. Las ondas de choque son generadas neumáticamente por un compresor de aire comprimido, se aplican por medio de una pieza manual que se puede mover libremente. Estos pulsos cubren toda el área dolorosa. El pistón situado en el interior del aplicador se acelera a gran velocidad mediante un pulso neumático, chocando con el transmisor generándose la onda de choque. 64 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA ONDAS DE CHOQUE FOCALIZADA RADIAL Presión: 100 – 1.000 bar 1- 10 bar Duración: 300 ns 1 – 5 ms Campo de acción: Foco preciso Radial Profundidad: Superficial y Profunda Superficial DECLARACIÓN DE CONSENSO PARA EL USO DE LAS ONDAS DE CHOQUE EXTRACORPÓREAS. INDICACIONES MÉDICAS: Basándose en la experiencia adquirida en los últimos 15 años, el consejo científico de la ISMST (International Society for Medical Shockwave Treatment) y expertos de sociedades nacionales de ondas de choque de todo el mundo, han reunido un conjunto de recomendaciones para el uso de esta terapia. Indicaciones estándar aprobadas: • Fascitis plantar con o sin espolón calcáneo • Tendinitis aquilea • Epicondilitis lateral (codo de tenista) • Tendinitis del manguito de los rotadores con o sin calcificación • Tendinitis rotuliana • Bursitis trocanterea Patología ósea: • Retardos de la consolidación y pseudoartrosis • Fracturas de estrés • Etapas iniciales de la necrosis avascular • Etapas iniciales de la Osteocondritis disecante tras la maduración ósea Urología: • Litiasis renal y ureteral Usos clínicos comunes, aprobados empíricamente: • Epicondilitis medial o Epitrocleitis (codo de golfista) • Síndrome del aductor • Síndrome de la pata de ganso • Síndrome del tendón peroneo 65 4. ONDAS DE CHOQUE EN REUMATOLOGÍA R. Gómez-Ferrer Sapiña - J. Juste Díaz - F. Romano • • • • • • • • • • • • • • • • Patología muscular: Síndrome miofascial (radiales) Lesiones sin discontinuidad (radiales) Hombro congelado Cadera en resorte Exostosis de Haglund Neuroma de Morton (radiales) Pie diabético (radiales) Alteración de la cicatrización de heridas (radiales) (estimulación de la cicatrización de piel en heridas hipovasculares, donde los trabajos de Schaden y Thiele han demostrado impresionantes avances en el cierre de heridas complejas sin cirugías de cubrimiento dérmico) Lesiones por quemaduras (radiales) Cálculos salivares Indicaciones excepcionales / Indicaciones de expertos: Espasticidad Fase inicial osteocondritis disecante previo a la madurez esquelética Apofisitis (Osgood Schlatter) La enfermedad de Peyronie En experimentación: • Isquemia miocárdica (extracorpórea / endocorporeal) (estimulación de áreas miocárdicas infartadas, donde las ondas extracorpóreas han demostrado un efecto positivo en el manejo de anginas estables. El futuro cercano nos traerá probablemente unidades de ondas de choque intracorpóreas para la estimulación directa de las áreas infartadas durante las cirugías de revascularización cardiaca) • Lesiones de los nervios periféricos • Prostatitis no bacteriana • Enfermedad periodontal • Osteoartritis • Tumores 20 (Combinación de ondas de choque con drogas antitumorales para valorar si existen efectos antitumorales sinérgicos que puedan ser aplicados en clínica) • Revisión de Artroplastias cementadas de cadera: El efecto de fragmentación que produce la aplicación de ondas de choque sobre el cemento ortopédico aun no ha sido cuantificado, al igual que los resultados de aplicar ultrasonido de alta energía focalizado en la interfase cemento-hueso. Un estudio experimental realizado utilizando hueso de cerdos, trata de describir estos efectos, y determinar su posible utilidad clínica en revisiones de artroplastias no cementadas de cadera. 66 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA • • • • Teóricamente, una sesión de ondas de choque antes del procedimiento puede debilitar las interfases y fragmentar el cemento, simplificando y haciendo más breve el abordaje quirúrgico. Osteointegración de prótesis no cementadas de cadera: Las ondas de choque pueden tener un impacto positivo en la generación de hueso periprotésico en los casos de aflojamiento precoz de las prótesis no cementadas de cadera. A pesar de realizarse sobre áreas de hueso cortical, su estímulo celular sobre un área vascularizada e inflamada de hueso pueden redundar en un crecimiento óseo que evite la progresión de los aflojamientos. Epifisiodesis Selectiva21,22: El ultrasonido focalizado de alta energía aplicado sobre el cartílago de crecimiento destruye las capas germinativas del mismo. La utilidad potencial de este sistema, que tiene un foco controlable, consiste en su empleo en los casos en que se requiera una detención fisiaria selectiva y definitiva. Crecimiento óseo: Basándose en el principio de estimulación del crecimiento óseo que se observa en los pacientes pediátricos con fracturas diafisiarias, es posible emplear microfracturas a distancia y generar la respuesta celular y humoral necesaria para lograr un sobrecrecimiento controlado. Enfermedades neuromusculares23: Se busca la posibilidad de regenerar miocitos mediante la aplicación tanto in vitro como in vivo de ondas de choque sobre músculo. Los artículos preliminares demuestran algunos resultados positivos en cuanto a mejoría de la contracción muscular y tamaño de fibras, aunque se carece de estudios serios que aporten posibles utilidades que sustenten posteriores análisis. CONTRAINDICACIONES • Las Ondas de choque son reflejadas por los tejidos que contiene gas en su interior, pudiendo provocar el estallido de órganos como el pulmón y el intestino. Por tanto se debe evitar la aplicación de las Ondas de Choque sobre ellos debiendo mantener una distancia de seguridad, que estará marcada por las características de la fuente emisora de las ondas. • Marcapasos: No se deben utilizar aparatos generadores de ondas electromagnéticas en pacientes portadores de marcapasos, debido a que se pueden provocar interferencias por el campo magnético generado. • Anticoagulados: La frecuencia de hematomas se puede ver incrementada en los pacientes anticoagulados, así como en los pacientes que presenten trastornos de la coagulación. Se trata de una contraindicación relativa, pues se pueden aplicar si se retira la antiagregación o se revierte la anticoagulación. 67 4. ONDAS DE CHOQUE EN REUMATOLOGÍA R. Gómez-Ferrer Sapiña - J. Juste Díaz - F. Romano • Embarazo: No está demasiado estudiado este tratamiento en pacientes embarazadas por lo que se debe evitar su uso en estas situaciones. • Infecciones o Tumores (primarios o metastásicos) en la zona a aplicar las Ondas de Choque por el riesgo de diseminación. • No se pueden aplicar ondas de choque sobre osteofitos o calcificaciones pararticulares porque producen estimulación de la osificación. • No se recomienda el tratamiento en huesos del cráneo ni en cuerpos vertebrales, por desconocerse el efecto de las Ondas de Choque sobre el SNC. Si se utiliza en caso de tratamiento de la articulación temporomandibular. REACCIONES ADVERSAS Los pacientes pueden experimentar dolor durante o como resultado del tratamiento; por lo general, el dolor disminuye o desaparece al terminar la sesión y puede aparecer uno o dos días después, precisando en algunos casos, la toma de algún analgésico. Para disminuir el dolor provocado por el tratamiento se puede anestesiar la zona bien mediante Cloruro de etilo o bien mediante infiltración de un anestésico local de potencia intermedia como la Mepivacaína al 2%, que tiene un tiempo de latencia corto y una duración y toxicidad intermedia. Las fases tras la aplicación del tratamiento son las siguientes: - Fase 1: Alivio inmediato del dolor hasta 6 horas después del tratamiento. - Fase 2: Aumento notable del dolor en comparación al estado inicial, durante 1 – 4 días. Es lo que se conoce como dolor de resorción y que dura solo un corto periodo de tiempo. No se han descrito empeoramientos a larga evolución. Esta fase no se presenta en todos los pacientes. - Fase 3: El 50 – 60% de mejoría gradual durante el 4º o 5º día hasta que el tratamiento finaliza. - Fase 4: Efecto completo de la mejoría en la 4ª - 6ª semana después del tratamiento. 68 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Ocasionalmente puede producirse un eritema (enrojecimiento de la piel) en el área donde se aplican las ondas de choque. Solo en casos excepcionales se observan hematomas subcutáneos que se controlan con la aplicación de hielo local los primeros días. Se han descrito casos de parestesias transitorias del nervio cutáneo antebraquial, crisis vaso – vagales y migrañas.19 Si se aplican en abdomen o tórax, pleuritis, rotura pulmonar o intestinal. En Julio del 2002 salió publicado en la revista J Bone Joint Surg Br un artículo de Durts HB presentando un caso de Osteonecrosis de cabeza humeral tras la aplicación de Ondas de Choque. En realidad se trataba de una mujer de 59 años a la que se la había aplicado tres años antes Ondas de choque para el tratamiento de sus litiasis renales. Concluye el artículo que esta Osteonecrosis obedecía más a las alteraciones hematológicas de esta paciente con nefropatía que a la aplicación de las Ondas de Choque. No se han documentado otros efectos secundarios. No hay parámetros físicos que expliquen definitivamente la causa de estos efectos secundarios.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Los criterios de inclusión y exclusión en las patologías más frecuentemente tratadas con Ondas de Choque son: Tendinitis calcifica de hombro CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Dolor en hombro con calcificación del manguito de los rotadores. • Calcificación con diámetro mayor de 1 centímetro. • Tratamiento conservador no satisfactorio durante al menos tres meses. • Calcificaciones tipo I (Estructura homogénea, contorno definido) y tipo II (estructura no homogénea, contorno definido y estructura homogénea, contorno no definido) de Gärtner. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: • Roturas del manguito de los rotadores diagnosticada por Ecografía / RM (en algún caso se pueden aplicar varias sesiones a baja energía para el tratamiento del dolor). • Artrosis Acromioclavicular. • Patología neurológica o vascular. • Embarazo. • Infección local. • Coagulopatías. • Post-cirugía de reconstrucción del manguito de los rotadores. 69 4. ONDAS DE CHOQUE EN REUMATOLOGÍA R. Gómez-Ferrer Sapiña - J. Juste Díaz - F. Romano Fascitis plantar CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Dolor provocado a la presión local y a la carga. • Espolón visible o no en estudio radiológico. • Tratamiento conservador no satisfactorio durante más de tres meses (AINES, Infiltraciones, Ortesis, RHB, etc.) • Engrosamiento de >5 mm de la Fascia plantar en ecografía y edema que rodea la zona de inserción de la Fascia plantar en el tubérculo de inserción. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: • Dolor de características atípicas no localizado o no reproducible. • Dolor adicional irradiado en tobillo y/o rodilla. • Enfermedades reumatológicas. • Síndromes de compresión nerviosa (Canal tarsiano). • Contraindicaciones generales. Epicondilitis / Epitrocleitis CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Dolor en epicóndilo que persiste más de tres meses y no cede con tratamiento conservador. • Al menos dos test de provocación positivos: ɂ Thomson, test de la silla y dolor a la palpación para la epicondilitis. ɂ Cozen invertido y dolor a la palpación para la epitrocleitis. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: • Atrapamientos nerviosos. • Degeneración articular humerorradial. • Patología vascular. • Contraindicaciones generales. Tendinitis Aquilea El tratamiento con Ondas de Choque facilita el fenómeno de neovascularización del tendón y la unión hueso – tendón. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Dolor a la palpación. 70 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA • Dolor en tendón que persiste más de tres meses y no cede con tratamiento conservador. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: • Rotura tendinosa parcial. • Contraindicaciones generales. Tendinitis rotuliana Son los mismos criterios que en la tendinitis Aquilea. Pseudoartrosis y Retardos de la Consolidación - Requiere anestesia epidural en MMII y sedación más anestesia local en MMSS. - Baja eficacia en MMSS, mejor en MMII. - Energías 0.3 – 1.9 mJ/mm2 - No existen problemas en su aplicación en varios puntos en la cercanía de la osteosíntesis, evitando aplicar directamente sobre placas, osteosíntesis con tornillos. Luego hay que inmovilizar la zona y / o estabilizarlo. No se aconseja su uso en pseudoartrosis atrófica ni en inestables, en las que se recomienda la cirugía. La efectividad de las ondas en las pseudoartrosis hipertróficas es más alta que en las atróficas. La estabilización de la fractura después de la terapia de la onda de choque parece ser una condición esencial para el éxito de la terapia. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Fracturas con fallo en el proceso de consolidación, después de 6 meses de haberse iniciado un tratamiento conservador o quirúrgico (Pseudoartrosis hipertrófica) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: • Fracturas patológicas. • Fracturas epifisarias. • Separación de los extremos de más de 5 mm. • Infección activa. • Fracturas en huesos en crecimiento. • Fracturas cercanas a estructuras neurovasculares y pulmonares, tales como la médula espinal, cráneo, tórax. • Tromboflebitis e insuficiencia vascular arterial. • Contraindicaciones generales. 71 4. ONDAS DE CHOQUE EN REUMATOLOGÍA R. Gómez-Ferrer Sapiña - J. Juste Díaz - F. Romano VENTAJAS ECONÓMICAS DE LA TERAPIA CON ONDAS DE CHOQUE El tratamiento con Ondas de Choque es una alternativa a la cirugía, siendo su principal ventaja su carácter no cruento y el hacer innecesarias las bajas prolongadas, ya que el tratamiento permite al enfermo llevar una vida normal y realizar sus actividades rutinarias. Se disminuyen los tiempos de rehabilitación: 3 – 4 sesiones de media, con una duración aproximada de 20 – 25 minutos cada una, liberando al paciente de los tratamientos diarios durante meses. Disminución de los costos del tratamiento: Ya que se trata de un tratamiento que se realiza de manera ambulatoria, no invasiva, poco traumático y aparentemente con mínima incidencia de complicaciones al aplicarlos en tejidos músculo esquelético. Rápida reintegración del paciente a sus actividades, incluso durante el tratamiento, lo cual evita un tiempo prolongado de incapacidad laboral (a las 2 semanas con ondas de choque y a las 9 semanas tras intervención quirúrgica de media18) Se puede evitar en muchos casos la intervención quirúrgica, evitando sus riesgos y la posterior Rehabilitación e instauración de secuelas. Se han realizado estudios económicos, en Estados Unidos, comparando el tratamiento de las Tendinitis calcárea mediante Ondas de Choque frente a cirugía, objetivándose un coste superior de la cirugía de 12.000 dólares frente a las Ondas de Choque, calculándose los gastos hasta la reintegración laboral del paciente. En un estudio publicado por Haake en 2001 (Assessment of the tretment costs of extracorporeal shock therapy versus surgical treatment for shoulder diseases) determina el coste de las Ondas de Choque en 2.700 - 4.300 EUR por paciente. la cirugía: 13.400 – 23.450 EUR. Aproximadamente el 65% del costo por paciente se debe al lugar donde se realiza el tratamiento. En el primero ambulatorio. En el segundo hospitalizado. El estudio concluye que el costo de las IQ es 5 – 7 veces mayor que el ESWT. El gran trauma causado por una intervención provoca que el paciente no trabaje durante un periodo largo de tiempo con una gran carga económica y social. Pocos efectos secundarios: Siendo el más frecuente pequeños hematomas que no precisan más tratamiento que la aplicación local de crioterapia. Buenos resultados terapéuticos: Desde un 50% hasta un 80% según estudios publicados, y dependiendo de la técnica utilizada y de la localización de la patología. 72 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA NECESIDAD DE PROTOCOLIZACIÓN Y HOMOGENIZACIÓN DE TRATAMIENTOS Y EQUIPOS En los trabajos analizados se utilizan distintos niveles de energía, distintas pautas de tratamientos, distintos tiempos de descanso entre una sesión y la siguiente, lo cual dificulta la comparación entre los distintos trabajos y los resultados que se evidencian muestran resultados discrepantes. Además se utilizan aparatos distintos, en los cuales la localización puede ser por Rx (útil para calcificaciones), ecográfica e incluso aparatos que no disponen de localizador, aplicando el tratamiento en la zona de máximo dolor. Así por ejemplo en el 2002 se realizó una revisión (Cochrane)17 de la terapia de la Epicondilitis mediante Ondas de Choque. Tan solo 2 estudios pasaron los criterios establecidos (Rompe 1996 y Haake 2001) de calidad. Los 2 estudios incluidos admiten resultados discrepantes y conflictivos. Todo esto condiciona la necesidad de protocolización y homogenización de tratamientos y equipos. IMPORTANCIA PARA EL TRATAMIENTO DEL APARATO LOCOMOTOR En conclusión, el tratamiento con Ondas de Choque, es un tratamiento útil, eficaz y rentable. Los tratamientos son de gran aceptación por parte del paciente que solicita métodos modernos y eficientes, poco traumáticos y que mejoren su calidad de vida. 73 4. ONDAS DE CHOQUE EN REUMATOLOGÍA R. Gómez-Ferrer Sapiña - J. Juste Díaz - F. Romano BIBLIOGRAFíA 1. Krause, H. Physik und Technik medizinischer Stoßwellemsysteme, Extrakorporale Stoßwellentherapie, Chapman & Hall GmbH, 1997, ISBN: 3-82610138-3, p. 15-34. 2. Delius, M. Medical applications and bioeffects of extracorporeal shock waves, Shock waves, (1994), 4: 55 - 72. 3. Coleman, A.J. & Saunders, J.E. 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La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación articular crónica, habitualmente poliarticular, que característicamente afecta a manos y pies, pero puede involucrar cualquier articulación. Es el prototipo de enfermedad reumática inflamatoria y la mas frecuente en su clase. No afecta sólo las articulaciones sino que también puede ocasionar manifestaciones extraarticulares características pero no patognomónicas. Esta enfermedad presenta facetas clínicas, etiopatogénicas, anatomopatológicas, terapéuticas, laborales y socioeconómicas, de tal magnitud que por sí sola justifica la existencia de la Reumatología como especialidad. ETIOPATOGENIA La etiología de la AR es desconocida. Existen suficientes pruebas epidemiológicas clínicas y experimentales para poder afirmar que la autoinmunidad juega un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo no se conoce el agente causal o el desencadenante de la enfermedad. Hace algo más de medio siglo que se intentada encontrar posibles agentes infecciosos bacterianos o virales como causantes de la artritis reumatoide. De los virus, el más estudiado ha sido el de Epstein-Barr (VEB) sin que exista certeza respecto a su participación ya que también se encuentra frecuentemente en sujetos normales (70% en AR vs. 30% en normales, aprox). En la patogenia de la AR se sobreponen dos tipos de fenómenos: Uno que lleva a la inflamación articular, probablemente mediado por linfocitos T y otro que lleva a la destrucción articular, donde vasos de neoformación, células sinoviales, células tipo fibroblastos, osteoclastos y macrófagos, constituyen el tejido de granulación (pannus) que destruirá al cartílago y al hueso. El primer hecho patológico en la AR es la generación de nuevos vasos sanguíneos sinoviales. Esto se acompaña de trasudación de líquido y migración de lin79 5. ARTRITIS REUMATOIDE. CONCEPTO Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS MA. Belmonte Serrano - JJ. Lerma Garrido - J. Beltrán Fabregat focitos y de polimorfonucleares a la membrana y al líquido sinovial, fenómenos mediados por la expresión de moléculas de adhesión específicas. Esto produce múltiples efectos que lleva a la organización de la sinovial en un tejido invasor, llamado pannus, que puede degradar cartílago y hueso. La sinovial reumatoide tiene muchas características biológicas propias de un tumor localmente invasivo. En la etapa inicial de la enfermedad, los linfocitos T son activados por un antígeno o antígenos actualmente desconocidos. Se supone que en esta etapa se inicia la acción que llevará a la amplificación de la respuesta inmune inflamatoria, la cual incluye el reclutamiento de mononucleares, la activación y transformación de linfocitos B en células productoras de anticuerpos, liberación de diversos tipos de citoquinas, quimiotaxis, llegada de polimorfonucleares, liberación de enzimas lisosomales y de radicales libres, y formación de complejos inmunes con activación del complemento, todo lo cual contribuye a la génesis del proceso inflamatorio. Un aspecto primordial en la inflamación de la AR es la activación de macrófagos que conlleva la liberación de potentes citoquinas proinflamatorias, como la interleukina 1 (Il-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). Estas citoquinas estimulan la respuesta inmune antígeno-dependiente mediada por linfocitos T helper (respuesta Th1) e inducen la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y la activación de metaloproteinasas, las cuales favorecen el reclutamiento de células proinflamatorias y la destrucción tisular, respectivamente. El papel que los linfocitos T tienen en la patogenia de la AR parece avalado por la relación entre los antígenos de histocompatibilidad de clase II y la enfermedad. Se sabe que el antígeno HLA-DR4 confiere una susceptibilidad al menos cuatro veces mayor de padecer AR a los sujetos que lo presentan. Las moléculas HLA son utilizadas por los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno (APC) para interaccionar con los receptores de las células T (TCR) y activar la respuesta de los linfocitos T CD4. Se ha descrito una secuencia de 4 aminoácidos en la cadena de estas moléculas HLA-DR que se repite con frecuencia en los distintos alelos que se asocian con la AR. Esta secuencia se conoce como “el epítopo compartido”, ya que se ubica en la zona de reconocimiento antigénico de estas moléculas y por tanto asume que reconocen al hipotético antígeno que provoca la enfermedad. Este antígeno desencadenante, sin embargo, no ha sido identificado. Los sujetos que presentan esta secuencia de “epítopo compartido” presentan formas clínicas de mayor gravedad de la AR. Son varios los alelos genéticos de DRB1 (relacionado con HLA-DR) los que portan el epitope compartido: DRB1*04 (0401; 0404/08; 0405), DRB1*01 y DRB1*10. En pacientes con AR, de origen Caucásico del Norte de Europa, la asociación de la AR con el EC es fuerte (AR 83% versus Sanos 46%). La destrucción tisular lleva a la aparición de neoantígenos, como el colágeno tipo II, constituyente principal del cartílago articular, lo que contribuye a la cro80 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA nicidad de la inflamación. La enorme infiltración de linfocitos de la sinovial, podría corresponder al reclutamiento celular estimulado por la aparición de nuevos antígenos, lo que explicaría las dificultades en encontrar expansión oligoclonal de los linfocitos T, ya que habría muchos antígenos estimulando la proliferación de ellos. Los linfocitos B también juegan un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de la inflamación reumatoide. Esto se demuestra tanto por la producción de anticuerpos (véase mas abajo) como por la efectividad de los tratamientos dirigidos específicamente contra los linfocitos B (rituximab). La infiltración linfocitaria y la formación de centros germinales que hacen de la sinovial casi un órgano linfoide secundario, apoyan la idea de la naturaleza autoinmune de esta enfermedad. El PANNUS es un tejido de granulación vascular compuesto por células sinoviales proliferadas, pequeños vasos sanguíneos, proteínas estructurales, proteoglicanos y células inflamatorias. El pannus causa destrucción (erosión) del tejido articular situado en la zona de unión entre la membrana sinovial y el cartílago. Los cambios patológicos descritos pueden conducir, a largo plazo, a adherencias y cicatrización de las superficies articulares y organización fibrosa que traduce anquilosis. Además, los trastornos anatómicos y funcionales articulares y regionales comprenden cápsula articular, ligamentos, tendones y estructuras similares comprometiendo así la función y favoreciendo el desarrollo de las deformidades tan características de la AR. Uno de los autoanticuerpos más característicos, aunque no exclusivo de la AR, es el factor reumatoide (FR). Se trata de anticuerpos habitualmente del tipo de la inmunoglobulina M (IgM), dirigidos contra el fragmento Fc de la inmunoglobulina G (IgG), y que se presenta en un 70% de los sujetos con AR pero también en otras enfermedades autoinmunes y en infecciones crónicas. Los inmunocomplejos así formados son activadores de la cascada del complemento y contribuyen a la actividad biológica proinflamatoria característica de los FR. En ocasiones los FR no son de tipo IgM sino IgA o IgG anti-IgG, que no se detectan con los exámenes habituales de laboratorio. Mas recientemente se han encontrado otro tipo de autoanticuerpos, con mayor especificidad que los FR y al parecer con mayor implicación etipatogénica en esta enfermedad. Se trata de anticuerpos contra la proteína vimentina, y mas concretamente contra aminoácidos citrulinados, especialmente en su forma cíclica. Estos anticuerpos contra proteínas cíclicas citrulinadas (aPCC) han proporcionado al clínico una prueba de gran ayuda para el diagnóstico precoz. Se ha demostrado que pueden preceder en años al comienzo de la enfermedad y son útiles para el diagnóstico y el pronóstico, debido a su buena sensibilidad (7080%) y especificidad (>90%) y su relación con el daño estructural. La respuesta inmunológica frente a antígenos citrulinados define un subtipo de artritis reu81 5. ARTRITIS REUMATOIDE. CONCEPTO Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS MA. Belmonte Serrano - JJ. Lerma Garrido - J. Beltrán Fabregat matoide inmunogenéticamente característico, en el que se ha podido establecer una relación entre factores ambientales y genéticos, y en el que la reacción inmunológica es una parte fundamental de la patogenia de la enfermedad. EPIDEMIOLOGíA La artritis reumatoídea (AR) tiene distribución mundial. La prevalencia varía de 0,2% a 1%. El estudio EPISER en España estableció su prevalencia en el 0,5% de la población general. La concordancia en gemelos univitelinos varía entre 10% a 30%. Su incidencia varía en diferentes poblaciones entre 0,2 a 0,4 por mil personas por año y tiende a aumentar con la edad. Es más frecuente en mujeres que en hombres, con una relación de 3 mujeres por 1 hombre en la mayoría de países. La edad de inicio mas frecuente es sobre los 40 años (25-50 años, aunque puede comenzar a cualquier edad). No se han identificado factores ambientales ni alimentarios relacionados con el desarrollo ni con el pronóstico o severidad de la AR. MANIFESTACIONES CLíNICAS Es una enfermedad sistémica aunque las alteraciones mas significativas y constantes se dan en el sistema musculoesquelético (articulaciones y estructuras relacionadas). La AR es el prototipo de las enfermedades reumáticas articulares inflamatorias: es una poliartritis crónica generalmente simétrica, con cierta predilección (al menos inicial) por las interfalángicas proximales de las manos, las metacarpofalángicas, muñecas, rodillas y pequeñas articulaciones de los pies, aunque puede afectar cualquier articulación que posea sinovial. Con frecuencia hay pródromos imprecisos como fatigabilidad, anorexia, pérdida de peso y es aunque es frecuente que la sintomatología inicial sea insidiosa y siga un curso gradual progresivo también puede iniciarse en forma aguda, al menos en la quinta parte de los pacientes (en estos casos aparecen síntomas como fiebre y ataque al estado general). MANIFESTACIONES ARTICULARES El patrón de afección articular habitual es poliarticular con afectación de 4 o mas articulaciones, aunque se dan casos de artritis oligoarticular y permanezca así durante meses e incluso años. Conforme la enfermedad progresa, pueden afectarse más articulaciones, incluyendo caderas, temporomandibulares, columna cervical (con subluxación atloidoaxoidea) y las cricoaritenoideas (provocando disfonía). Un síntoma típico de la AR, pero que también puede darse en otras artritis inflamatorias, es la rigidez articular matutina, particularmente evidente en las manos pero que puede referirse a cualquier segmento articular e incluso ser generalizada. El paciente refiere despertar con sensación de “rigidez” y dificul82 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA tad para hacer movimientos (los de prensión, por ejemplo) durante al menos una hora, a diferencia de otras enfermedades como la artrosis, donde la rigidez dura 10-15 minutos. La presentación puede variar de episodios intermitentes insidiosos de inflamación articular a un curso persistente progresivo y destructivo; puede ser de comienzo brusco con poliartritis en el que las manifestaciones articulares se acompañan de postración y fiebre. Ocasionalmente comienza con crisis de artritis intermitente que duran pocos días, denominado reumatismo palindrómico, para terminar desarrollando poliartritis persistente meses o años después. Su presentación proteiforme puede hacer difícil el diagnóstico en las etapas iniciales de la enfermedad. En las manos es muy frecuente, casi constante, la artritis de las articulaciones metacarpofalángicas (MCF), de forma bilateral y frecuentemente simétrica. La inflamación de las interfalángicas proximales (IFP) da inicialmente un aspecto fusiforme muy típico de la AR. Las interfalángicas distales (IFD) permanecen indemnes siendo este un dato diferencial con la artrosis. A medida que evoluciona la enfermedad, aparecen signos de atrofia muscular interósea y deformidades características. Las más típicas son la desviación cubital de los dedos en ráfaga, los pulgares en zeta y deformidades de los dedos en cuello de cisne (hiperextensión de IFP con flexión de IFD) y en ojal o butonniere (hiperextensión de IFD con flexión fija de IFP). Las muñecas se afectan en la mayoría de los pacientes y en la quinta parte puede desarrollarse un síndrome del túnel carpiano por compresión del nervio mediano por debajo del ligamento anular del carpo por hipertrofia sinovial local. En la AR puede afectarse cualquier articulación, incluyendo especialmente las grandes como rodillas, codos, hombros y tobillos. MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES Existen evidencias de que la AR es una enfermedad sistémica más que una enfermedad articular inflamatoria localizada; la frecuencia con que se observan síntomas generales como fatiga, febrícula, linfadenopatía y nódulos subcutáneos así lo sugieren. En ese sentido se emplea el término “enfermedad reumatoide” cuando existe afección no sólo articular sino de otros órganos tales como pulmones, ojos, nervios periféricos, vasos y corazón, además de alteraciones hemáticas y serológicas y elevación de reactantes de fase aguda e hiperreactividad inmunológica (aparición de anticuerpos como los factores reumatoides y los anticuerpos antinucleares). Las manifestaciones extraarticulares más comunes son: • Los nódulos reumatoides, presentes en el 20% de los casos y que, en general se relacionan con la presencia de factor reumatoide positivo y artritis grave. Son granulomas que se producen en los tejidos subcutáneos y en los tendones; rara vez en vísceras como el corazón o pulmón. En la histología hay un área central de necrosis rodeada por células 83 5. ARTRITIS REUMATOIDE. CONCEPTO Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS MA. Belmonte Serrano - JJ. Lerma Garrido - J. Beltrán Fabregat • • • • • • • • mononucleares, los macrófagos se alinean en empalizada y hay una capa externa de tejido fibroso. Las manifestaciones hematológicas como anemia de trastornos crónicos (con VCM y sideremia normal), leucocitosis, trombocitosis. Raramente es necesario realizar transfusiones por este motivo. Las alteraciones pleuropulmonares como pleuritis con y sin derrame, fibrosis pulmonar intersticial difusa, la enfermedad pulmonar nodular, la neumoconiosis reumatoide o Síndrome de Caplan, la arteritis pulmonar y la enfermedad obstructiva de las vías aéreas. En general la enfermedad reumatoídea pleural es asintomática. A veces se ven grandes derrames los que son exudados, con baja concentración de glucosa (20 mg/dl o menos). La afección cardíaca en forma de pericarditis (en 30-40% de los casos de autopsia), la miocarditis (10-20%), lesiones valvulares y arteritis coronaria. En el área oftalmológica es frecuente la queratoconjuntivitis sicca del síndrome de Sjögren, y ocasionalmente epiescleritis, escleritis, opacidad corneana periférica, y muy raramente diplopia por tenovaginitis del m. oblicuo superior (el raro síndrome de Brown). La mononeuritis múltiple (MM) con frecuencia se asocia con vasculitis reumatoide con cambios sensitivos y motores como son la flacidez de la mano o del pie. Las lesiones vasculares inflamatorias frecuentemente son de tipo microvascular, aunque en casos de enfermedad agresiva puede observarse un tipo específico de vasculitis reumatoide con características que recuerdan a la poliarteritis nudosa, incluyendo exantema y úlceras cutáneas, MM o polineuropatía, gangrena digital, isquemia visceral e incluso infarto intestinal. La amiloidosis secundaria tipo AA se presenta en hasta un 5% de sujetos, habitualmente con actividad intensa y prolongada de la enfermedad. Suele manifestarse como proteinuria y hepatosplenomegalia, con tendencia a insuficiencia cardíaca. Sindrome de Felty: se trata de la presencia de leucopenia severa y esplenomegalia en el contexto de una AR. Suele cursar con FR elevado, nódulos, y úlceras en miembros inferiores. Son frecuentes las infecciones recurrentes. En ocasiones precisa esplenectomía, que resulta curativa. DIAGNÓSTICO Lo esencial para diagnosticar AR es valorar el conjunto de datos clínicos y analíticos. Por definición, no es posible diagnosticar una AR si no se objetiva la 84 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA presencia de inflamación articular, sea por exploración clínica o por técnicas de imagen (ecografía o resonancia magnética), aunque excepcionalmente pueden verse casos de afectación exclusiva extraarticular. La citología hemática muestra anemia normocítica hipocrómica leve a moderada y paralela a la actividad de la enfermedad. No hay cambios típicos en los leucocitos excepto ocasionalmente eosinofilia en sujetos con AR y afección extraarticular. Los reactantes de fase aguda como la velocidad de sedimentación (VSG) y la proteína C reactiva (PCR) se encuentran elevados y son de utilidad para evaluar la actividad de la inflamación. El factor reumatoide es positivo en 70-80% de los casos pero no es totalmente específico de la AR ni permite el diagnóstico en ausencia de otros datos, como inflamación articular clínicamente evidente. Otros estudios ofrecen datos de menos constancia y significado. Así por ejemplo, el estudio del líquido sinovial (LS) suele ser el típico de un proceso inflamatorio (LS turbio, amarillento, con celularidad abundante y predominio de polimorfonucleares) que si bien no es exclusivo de la AR permite el diagnóstico diferencial con otros procesos como la artrosis, que da un LS transparente y mecánico. Los anti-CCP tienen una sensibilidad para el diagnóstico de la AR similar a la del FR pero mayor especificidad (95%) y sólo aparecen en el 1-3% de las personas sanas, por lo que su utilidad es superior a la del FR. El hecho de que alrededor del 40% de los pacientes con AR y FR negativo tengan los anti-CCP positivos aumenta su valor diagnóstico. Al igual que el FR, los anti-CCP pueden preceder a la aparición de la enfermedad durante varios años y su presencia se relaciona con la gravedad. También aparece en el 50% de los casos de reumatismo palindrómico, y al igual que el FR, constituyen un factor pronóstico de evolución hacia la AR. Los cambios radiográficos son habitualmente tardíos. En los primeros meses solo se observa osteoporosis regional en las articulaciones afectas. En los meses y años siguientes se van desarrollando erosiones articulares, marginales y centrales, así como pinzamiento del espacio articular y quistes subcondrales. Las luxaciones articulares y anquilosis se producen de forma tardía y son de tipo irreversible. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO DE ARTRITIS REUMATOIDE Debido a las diversas formas de presentación de la artritis reumatoide y los posibles diagnósticos diferenciales con otras enfermedades que cursan con poliartritis, se han establecido unos criterios de clasificación que permiten homogeneizar el diagnóstico de esta enfermedad. Hasta ahora, los criterios vigentes han sido los del Colegio Americano de Reumatología (ACR) de 1987, que se exponen en la tabla siguiente: 85 5. ARTRITIS REUMATOIDE. CONCEPTO Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS MA. Belmonte Serrano - JJ. Lerma Garrido - J. Beltrán Fabregat Criterios para la clasificación de la Artritis Reumatoide de la ACR 1987 1.- Rigidez matutina Rigidez matutina articular que dura al menos 1 hora. Al menos 3 grupos articulares deben estar inflamados simultánea2.- Artritis de 3 o más gru- mente y ser objetivados por un médico. Los 14 grupos articulares pos articulares valorados son: interfalángicas proximales, metacarpofalángicas, muñecas, codos, rodillas, tobillos y metatarsofalángicas. 3.- Artritis de articulacio- Al menos una articulación de las manos debe estar inflamada (carpo, nes de las manos metacarpofalángicas, interfalángicas proximales) 4.- Artritis simétrica Afectación simultánea del mismo grupo articular (definido en el criterio 2) en ambos lados del cuerpo. 5.- Nódulos reumatoides Nódulos subcutáneos en prominencias óseas, superficies de extensión o en zonas yuxta-articulares observados por un médico. 6.- Factor reumatoide en Presencia de valores elevados de factor reumatoide por cualquier suero método con un resultado en controles inferior al 5%. 7.- Alteraciones radiológicas Alteraciones radiológicas típicas de artritis reumatoide en radiografías posteroanteriores de las manos. Debe existir erosión u osteoporosis yuxta-articular clara y definida en articulaciones afectadas. Nota: La presencia de inflamación articular debe ser objetivada por un médico y debe durar al menos 6 semanas. Los criterios ACR de 1987 se desarrollaron sobre una cohorte de sujetos con AR evolucionada, y se comportan peor en la enfermedad de reciente comienzo. En esta etapa los criterios clínicos (1 a 4) son sensibles pero poco específicos de AR, mientras que el resto son poco sensibles aunque muy específicos. Los criterios de la ACR de 1987 se siguen utilizando para el diagnóstico pero hay que tener en cuenta que esos criterios se desarrollaron en una población de pacientes seleccionada según la presencia o no de la enfermedad, con la intención de “clasificarlos”, no de “diagnosticarlos”. Por consiguiente, su rendimiento en las fases iniciales de la enfermedad está limitado porque: el diagnóstico no fue el objetivo primario para el desarrollo de los criterios, la mayoría de los pacientes tenían una enfermedad de larga evolución, no se evaluó el valor predictivo de cada criterio debido a que el número de pacientes y controles estaba definido de antemano, y los controles tenían enfermedades, en ocasiones claramente diferentes a la AR. En el año 2010 un comité mixto de la ACR y de la EULAR (European League Against Rheumatism), las dos mayores entidades de expertos en Reumatología, 86 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA han desarrollado unos nuevos criterios de clasificación mas apropiados para artritis de reciente comienzo y que incluyen los nuevos marcadores serológicos.1 Estos nuevos criterios se detallan en la Ilustración 1. Ilustración 1 . NUEVOS CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN DE ARTRITIS REUMATOIDE DE LA ACR/EULAR 2010 Dominio afectación articular: incluye articulaciones dolorosas o inflamadas al momento del examen. - Pequeñas articulaciones: metacarpofalángicas, interfalángicas proximales de la mano, 25ta metatarsofalángicas, 1ra interfalángica proximal del pie y carpos. - Medianas y grandes articulacionies: hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos. • • • • • 1 articulación grande-mediana (O puntos). 2-10 articulaciones grandes-medianas (1 punto). 1-3 articulaciones pequeñas (2 puntos). 4-10 articulaciones pequeñas (3 puntos). >10 articulaciones pequeñas (5 puntos). Dominio de serología: el rango normal aplicado es el informado por el laboratorio. • • • Factor Reumatoideo y anti-CCP negativos (O puntos). Al menos uno de las pruebas positivas en bajos títulos, no superando tres veces el límite normal (2 puntos). Al menos uno de las pruebas positivas en altos títulos, definido como más de tres veces el límite normal (3 puntos). Dominio de duración de sinovitis: reportada por el paciente desde el comienzo de los síntomas en la articulación afectada en el momento del examen. • • Menos de 6 semanas (O puntos). 6 semanas o más (1 punto). Dominio de reactantes de fase aguda: el rango normal aplicado es el informado por el laboratorio. • • Proteína C reactiva y eritrosedimentación normales (O puntos). Proteína C reactiva y/o eritrosedimentación elevados (1 punto). Se toma en cuenta la puntuación más alta de cada dominio. El resultado final es la suma directa de los dominios. Pacientes con ≥6 puntos presentan diagnóstico de AR definitiva. Población objetivo (¿Quién debe ser valorado?): Pacientes que: 1) tienen al menos una articulación con sinovitis clínica definitiva (edema). Los criterios tienen por objeto la clasificación de nuevos pacientes. Además, los pacientes con enfermedad erosiva típica de artritis reumatoide (AR) con una historia compatible con cumplimiento previo de los criterios de 2010 se deben clasificar como AR. Los pacientes con enfermedad de larga duración, incluidos aquellos cuya enfermedad está inactiva (con o sin tratamiento) que, basados en datos disponibles en forma retrospectiva, y que cumplan los criterios 2010 deben ser clasificados como AR. 2) con sinovitis no explicada mejor por otra enfermedad. Los diagnósticos diferenciales varían entre los pacientes con diferentes presentaciones, pero pueden incluir condiciones tales como lupus eritematoso sistémico, artritis psoriásica, y gota. Si no está claro sobre el diagnóstico diferencial relevante a considerar, un reumatólogo experto debe ser consultado. 87 5. ARTRITIS REUMATOIDE. CONCEPTO Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS MA. Belmonte Serrano - JJ. Lerma Garrido - J. Beltrán Fabregat Hay que tener presente que algunos casos atípicos pueden no encajar bien en esta tabla, por lo que se ha desarrollado un algoritmo de clasificación complementario, de utilidad y precisión mayor pero mas complejo de utilizar. Cabe recordar, finalmente, que el propósito de estos criterios es clasificar a los pacientes para estudios y ensayos clínicos. No son pues criterios diagnósticos y por tanto el juicio clínico es fundamental para diagnosticar a los pacientes que se presentan en la clínica diaria. CURSO Y PRONÓSTICO Estudios de largo plazo de la AR han demostrado que sólo un 10% de los enfermos alcanza una remisión prolongada de la enfermedad. La mayoría de los enfermos tiene un curso lentamente progresivo que se caracteriza por exacerbaciones y mejorías. La predicción del curso clínico de la AR inicial es un problema difícil. Son factores de mal pronósticos entre otros la presencia de FR positivo y especialmente antiCCP positivo, así como tener nódulos reumatoides, forma de inicio agresiva o cursar con una poliartritis persistente, presencia de problemas psicosociales, tener manifestaciones extraarticulares, tener una artritis erosiva y tener marcadores genéticos como el HLA-DRB1 con epitopo compartido (EC). La función articular se compromete de forma muy variable, dependiendo del número de articulaciones afectas y de la agresividad de la enfermedad (en relación a presencia de FR y aCCP y respuesta al tratamiento). Se estima que un 80% de sujetos con hospitalizaciones y un 20% de población general de AR sufre limitaciones funcionales de severidad. La AR también parece acortar la esperanza de vida, hasta en 10 años en el caso de AR con actividad inflamatoria sostenida. En este sentido, se ha sugerido que la mortalidad asociada a AR en pacientes con enfermedad grave es similar a la del linfoma de Hodgin o de cardiopatía isquémica avanzada.2 Esto parece deberse mayormente a un aumento del riesgo cardiovascular, como también se ha observado en otras enfermedades que cursan con inflamación crónica. 88 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA BIBLIOGRAFíA 1. Arnett, FC.; Edworthy, SM.; Bloch, DA. et al. The American Rheumatism Association 1987. Revised criteria for the classification of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 1988, vol 31: 315-323. 2. Aletaha, D.; Neogi, T.; Silman, AJ.; Funovits, J.; Felson, DT.; Bingham, CO. III et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010; 69(9):1580-8. 3. Pincus, T.; Callahan, LF.; Sale, WG.; Brooks, AL.; Payne, LE. and Vaughn, WK. Severe functional declines, work disability, and increased mortality in seventy-five rheumatoid arthritis patients studied over nine years. Arthritis Rheum. 1984 Aug; 27(8): 864–872. 89 Capítulo 6 Artritis Reumatoide. Analítica y Técnicas Radiológicas Vega Jovaní Cristina Fernández-Carballido Raquel Martín Isabel Ibero Sección Reumatología. Hospital de Elda (Alicante) ANALíTICA Las determinaciones analíticas en la Artritis Reumatoide (AR) nos permiten valorar el grado de actividad de la enfermedad y nos ayudan en el diagnóstico y en el pronóstico. Los análisis que se realizan habitualmente en el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes son los reactantes de fase aguda, el hemograma y los marcadores de autoinmunidad. REACTANTES DE FASE AGUDA La respuesta de fase aguda aparece tras estímulos inflamatorios o infecciosos y sirve de ayuda junto con la respuesta inflamatoria local para eliminar los agentes nocivos y reparar los tejidos afectados. Son mecanismos de defensa precoces y se pueden considerar como participantes en la respuesta inmunitaria innata. Tras la lesión, se altera la síntesis de proteínas plasmáticas por parte del hepatocito. La proteína C reactiva (PCR) y la amiloide sérica (SAA) alcanzan concentraciones muy altas especialmente en infecciones y procesos inflamatorios graves. Se elevan también la ceruloplasmina, los factores del complemento, la haptoglobina y el fibrinógeno. Disminuyen la albumina y la transferrina. El principal estímulo para la síntesis de proteínas de fase aguda en los hepatocitos son las citoquinas que intervienen en el proceso inflamatorio local y que son secretadas por los monocitos, los macrófagos las células endoteliales y otras células activadas. La principal es la interleucina-6 y en menor medida la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral. La medición de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de la PCR permite evaluar la extensión y la gravedad de la inflamación, vigilar los cambios que sufre la actividad de la enfermedad y formular un pronóstico. Son pruebas ines93 6. ARTRITIS REUMATOIDE. ANALÍTICA Y TÉCNICAS RADIOLÓGICAS V. Jovaní - C. Fernández-Carballido - R. Martín - I. Ibero pecíficas por lo que no sirven para confirmar o excluir de manera exclusiva una enfermedad concreta. PROTEÍNA C REACTIVA Es una proteína de fase aguda y refleja el nivel de inflamación de forma directa. Los valores normales oscilan entre 0 y 1 mg/dl. Entre 1 y 10 mg/dl se consideran aumento moderado y a partir de 10 mg/dl aumento muy elevado. Tras un estímulo inflamatorio la concentración se eleva rápidamente durante 2 o 3 días. Cuando cesa el estímulo los valores séricos de PCR descienden con rapidez. Por ello, la PCR refleja una imagen inmediata del nivel de inflamación. La PCR aumenta de forma notable en la infección bacteriana, traumatismos graves y vasculitis sistémica. Aumenta de forma moderada en infarto de miocardio, tumores malignos, pancreatitis, infección de mucosas, la mayoría de enfermedades del tejido conectivo y artritis reumatoide. Permanece normal o con ligeros aumentos en ejercicio intenso, resfriado, embarazo, gingivitis, convulsiones, depresión, resistencia a la insulina y diabetes, diversos polimorfismos genéticos y obesidad. Durante el envejecimiento se ha observado un aumento mínimo pero significativo de la concentración de PCR que podría estar en relación con procesos inflamatorios de baja intensidad. La PCR no se altera por la anemia, forma de los hematíes, función renal o niveles de inmunoglobulinas por lo que tiene menos falso positivos que la VSG. En la artritis reumatoide es un parámetro muy útil para valorar la actividad de la enfermedad. Hay correlación entre los niveles de IL-6 en líquido sinovial y los de PCR en plasma. Con el tratamiento de la artritis reumatoide se produce un descenso de la PCR que se correlaciona con la mejoría clínica. La elevación de VSG y PCR se ha relacionado con sinovitis y erosiones precoces detectadas por RMN y ambas predicen la progresión radiológica.1 También se correlaciona con la incapacidad laboral a largo plazo.2 La PCR tiene poca utilidad para el diagnóstico diferencial de AR. La mayoría de pacientes con artritis reumatoide presenta valores de PCR entre 2 y 3 mg/dl aunque hay pacientes con PCR normal. VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR La velocidad de sedimentación globular (VSG) se define como la velocidad a la cual los eritrocitos suspendidos en el plasma (de sangre anticoagulada) se depositan cuando se colocan en un tubo vertical. La VSG es un método indirecto para detectar el aumento de la concentración plasmática de las proteínas de fase aguda, principalmente el fibrinógeno, que dan lugar a la agregación de hematíes (formación de pilas de monedas) y hacen que estos desciendan con mayor rapidez. Hay factores que influyen en este mecanismo como los cambios de concentración de proteínas plasmáticas y el número, tamaño y forma de los hematíes 94 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA (anemia y policitemia). La presencia de proteínas asimétricas, especialmente el fibrinógeno, y las gammaglobulinas permiten la formación de pilas de monedas provocando una sedimentación más rápida. En la obesidad esta elevada la VSG probablemente en relación con la secreción de IL-6 por los adipocitos. Los límites normales según el método de Westergren son 15 mm/hora para los varones y 20 mm/hora para las mujeres. La VSG aumenta con la edad y hay diferencias raciales. Hay una fórmula correctora de la VSG por edad y sexo:3 - varones: edad en años /2. - mujeres: edad en años + 10/2. El aumento de VSG se produce ante inflamación, infección, aumento de globulinas (mieloma), pérdida de albumina (síndrome nefrótico), necrosis tisular extensa (infarto de miocardio, traumatismos, tumores), anemia, embarazo, edad y sangre heparinizada. El descenso se produce lentamente con la mejoría de la enfermedad. En la artritis reumatoide esta elevada en las fases activas de la enfermedad y es útil como predictora del pronóstico y como marcadora de la eficacia del tratamiento. OTRAS PROTEÍNAS DE FASE AGUDA Y CITOCINAS La amiloide A sérica alcanza niveles superiores a 1000 veces los valores normales ante estímulos inflamatorios. Algunos estudios han demostrado correlación entre los valores de SAA y la actividad inflamatoria en diversas enfermedades inflamatorias y en infarto de miocardio. No se dispone de una técnica fiable para la determinación de la SSA de fase aguda y por esta razón se utiliza menos que la PCR. Otras proteínas de fase aguda responden más lentamente al estímulo inflamatorio y con menor aumento por lo que son menos útiles. Las citocinas podría llegar a tener utilidad clínica pero su determinación supone un coste elevado, hay escasa disponibilidad y falta de estandarización por lo que actualmente no se aconseja su determinación en el ámbito clínico. HEMOGRAMA Un 30% de los pacientes presentan una anemia moderada de trastorno crónico. En ocasiones se detecta anemia ferropénica secundaria a pérdidas hemáticas gastrointestinales. Los leucocitos suelen ser normales aunque puede haber leucopenia en el síndrome de Felty y tras toxicidad por algún fármaco. La serie plaquetaria suele ser normal aunque puede aumentar en brotes inflamatorios de la enfermedad. 95 6. ARTRITIS REUMATOIDE. ANALÍTICA Y TÉCNICAS RADIOLÓGICAS V. Jovaní - C. Fernández-Carballido - R. Martín - I. Ibero INMUNOLOGíA FACTOR REUMATOIDE El factor reumatoide (FR) es un anticuerpo dirigido contra el fragmento Fc de la IgG. Se asoció inicialmente a la artritis reumatoide pero no es patognomónico ya que se puede dar en otras patologías. En personas sanas menores de 60 años aparece hasta en un 4% y en mayores de 60 años se detecta entre un 5 y un 10%. En la artritis reumatoide aparece en un 80% de los pacientes con una especificidad del 90%. En otras patologías autoinmunes como el síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo y polimiositis puede aparecer con diversas frecuencias. En infecciones bacterianas crónicas (TBC, brucelosis, lepra, endocarditis bacteriana subaguda), infecciones virales (VIH, mononucleosis, hepatitis B y C, gripe, estado post-vacunal), infecciones parasitarias (malaria, kala-azar), neoplasias (leucemias y carcinoma de colón), enfermedades pulmonares crónicas (sarcoidosis, fibrosis intersticial, silicosis, asbestosis) y en otros estados de hiperglobulinemia (púrpura hipegammaglobulinémica, crioglobulinemia, enfermedad hepática crónica) se puede detectar el FR a títulos menores y de forma transitoria. La determinación del factor reumatoide tiene poco valor como despistaje para diagnosticar o excluir enfermedad reumática en población sana o con artralgia. El valor predictivo positivo mejora si la prueba se realiza en pacientes con rigidez matutina, poliartritis simétrica de pequeñas articulaciones, xerostomía o xeroftalmia o síndrome del túnel del carpo. Títulos altos de FR tienen valor positivo predictivo más alto para artritis reumatoide. El valor de un factor reumatoide negativo es limitado por la incidencia de artritis reumatoide seronegativa y por la baja prevalencia de enfermedades reumáticas asociadas a factor reumatoide entre todos los pacientes con artralgia. El factor reumatoide tiene algún valor pronóstico en cuanto a las manifestaciones de la enfermedad y a la severidad. Los pacientes seropositivos (FR positivo) tienen más erosiones, nódulos reumatoideos, discapacidad funcional y actividad de la enfermedad que los pacientes seronegativos (FR negativo).4 ANTICUERPOS ANTIPÉPTIDO CITRULINADO La determinación de estos anticuerpos se ha hecho frecuente en la evaluación de pacientes con artritis reumatoide. La sensibilidad es del 67% y la especificidad es del 96%.5 Estos anticuerpos están dirigidos frente a componentes de células epiteliales como el factor perinuclear o los anticuerpos antiqueratina. 96 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Pueden aparecer antes del debut de la enfermedad. Esta determinación es útil en el diagnóstico diferencial de la poliartritis de inicio debido a la alta especificidad de estos anticuerpos para artritis reumatoide. No obstante pueden ser positivos en otras enfermedades como la TBC y algunas enfermedades reumáticas como síndrome de Sjogren, LES, escleroderma, polimiositis aunque a títulos más bajos que en AR.6 Los pacientes con artritis reumatoide precoz y anticuerpos antipéptido citrulinado positivos tiene mayor riesgo de progresión radiológica. Estos anticuerpos predicen mejor la enfermedad erosiva que el FR. Los anticuerpos antipéptido citrulinado pueden usarse junto al factor reumatoide para incrementar la capacidad diagnóstica en la artritis reumatoide. LíQUIDO SINOVIAL El estudio del líquido sinovial es útil para diferenciar distintos tipos de derrames articulares. La apariencia macroscópica de una muestra de líquido sinovial permite valorar si es de tipo inflamatorio y por tanto, si el derrame sinovial es de causa inflamatoria o no inflamatoria. El líquido normal tiene muy pocas células, es viscoso y transparente. Los líquidos inflamatorios presentan apariencia macroscópica turbia y amarilla y son filantes. El estudio del líquido es indispensable para el diagnóstico de la artritis séptica, mediante su cultivo, y de las artropatías microcristalinas mediante la visión al microscopio óptico con luz polarizada de los cristales. El recuento celular refleja el grado de inflamación presente en la articulación.7 Por encima de 2000 leucos/mm3 se considera un líquido inflamatorio y por encima de 50000 leucos/mm3 hay que hacer diagnostico diferencial entre causa séptica e inflamatoria. No obstante puede haber infecciones como la tuberculosa, gonocócica, brucellar o fúngica con recuentos menores de 50000 leucos/mm3. En la artritis reumatoide el líquido sinovial es de tipo inflamatorio con recuentos superiores a 2000 leucos/mm3, con glucosa algo disminuida y proteínas aumentadas. TÉCNICAS RADIOLÓGICAS En este tema se desarrolla la radiología simple, la resonancia magnética nuclear, la tomografía computarizada y la gammagrafía ósea. La ecografía se resume en otro tema de este libro. RADIOLOGíA SIMPLE EN LA ARTRITIS REUMATOIDE A pesar de los avances en las técnicas de imagen, la radiología convencional sigue siendo una técnica básica para la valoración de las artropatías. En la artri97 6. ARTRITIS REUMATOIDE. ANALÍTICA Y TÉCNICAS RADIOLÓGICAS V. Jovaní - C. Fernández-Carballido - R. Martín - I. Ibero tis reumatoide la radiografía postero-anterior de mano y carpo y la antero-posterior de pie es útil no solo para el diagnóstico sino también para la valoración de la gravedad y para el seguimiento de la progresión de la enfermedad.8 Las radiografías repetidas a intervalos son un indicador de la progresión de la enfermedad. Los hallazgos radiográficos típicos de artritis reumatoide (erosiones u osteopenia yuxtarticular) forman parte de los criterios de clasificación de artritis reumatoide del American College of Rheumatology9 publicados en el año 1988. Pero estos criterios no son útiles para la detección precoz de artritis reumatoide ya que se establecieron utilizando datos de pacientes con enfermedad establecida. La mayoría de las lesiones aparecen durante los primeros dos años. No se debe esperar a diagnosticar una artritis reumatoide hasta reconocer las erosiones. Los nuevos criterios de clasificación del American College Rheumatology (ACR) / European League against Rheumatology (EULAR) del año 201010 no incluyen la lesión radiográfica. En la definición de articulación tumefacta se admite tanto el diagnóstico clínico como por ecografía o RMN. Las técnicas de imagen como resonancia y ecografía son capaces de detectar, con mayor sensibilidad que la exploración clínica, la sinovitis, las erosiones y los hallazgos patológicos en vainas tendinosas y entesis. En un futuro, es posible que estas técnicas puedan identificar en las artritis precoces algún patrón de afectación articular que pronostique o descarte la progresión a artritis reumatoide. Las erosiones óseas precoces junto a otros factores clínicos y analíticos son factores predictivos de desarrollar una artritis persistente y se correlacionan con mal pronóstico radiográfico y funcional a largo plazo. Los métodos de medida de progresión radiológica en artritis reumatoide se iniciaron en el año 1949 con la valoración de ciertas alteraciones radiológicas: osteopenia, erosiones, espacio articular, alineación y anquilosis. Posteriormente se han simplificado los métodos y actualmente lo más frecuente es utilizar los métodos como la versión más sencilla del método de van der Heijde en donde se valora la presencia (=1) o ausencia (=0) de erosiones o disminución del espacio articular en manos y pies.11 Hoy en día, para valorar la respuesta terapéutica en los ensayos clínicos es indispensable la valoración de la progresión radiológica.12 Las ventajas de la radiología convencional son su bajo coste, su disponibilidad, la posibilidad de estandarización y de lectura ciega centralizada, su razonable reproducibilidad y la existencia de métodos de evaluación validados.13 Las desventajas son la superposición proyeccional debida la representación en dos dimensiones de una imagen tridimensional, el uso de radiación ionizante, la relativa insensibilidad para visualizar lesiones óseas precoces (tejido sinovial inflamado, cartílago articular, edema de médula ósea) y la incapacidad para valorar cambios en los tejidos blandos (ligamentos y tendones periarticulares). Varios estudios han demostrado que la RMN y la ecografía son capaces de detectar de forma más precoz erosiones comparadas con la radiología conven98 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA cional. No obstante, se recomienda realizar radiografías de manos y pies con fines pronósticos y diagnósticos y su repetición cada 6-12 meses durante los primeros años tras el diagnóstico con el fin de monitorizar la eficacia de los tratamientos modificadores de la enfermedad tanto biológicos como no biológicos.14 La primera técnica de imagen a realizar en la artritis reumatoide es la radiografía simple ya que ofrece información sobre la anatomía y la patología ósea y articular. En ella se puede valorar: • Osteopenia yuxtarticular de las pequeñas articulaciones periféricas. • Aumento de las partes blandas de las articulaciones afectadas debido al derrame articular, la proliferación sinovial y el edema de partes blandas periarticulares. Los nódulos reumatoides se visualizan como masas subcutáneas lobuladas, excéntricas y no calcificadas. Son más frecuentes en olécranon, talón, región del tendón de Aquiles, de la tuberosidad isquiática y del trocánter femoral. • Erosiones óseas. Las erosiones marginales aparecen primero en las zonas sin cartílago de las articulaciones y se evidencia la interrupción de la cortical. Es típico en la cara radial de la cabeza de los metacarpianos bajo los ligamentos colaterales. Otro tipo de erosiones son las que se erosiona la superficie debido a la inflamación de la vaina tendinosa adyacente como en la apófisis estiloides cubital secundario a tenosinovitis del extensor del carpo radial. • Estrechamiento del espacio articular que suele ser difuso a diferencia del asimétrico de la artrosis. Si avanza puede ocasionar una anquilosis. • Quistes óseos subcondrales que se forman por la extensión intraósea del pannus sinovial, lesión ósea o nódulo reumatoide intraóseo. • Subluxación articular, mala alineación y anquilosis en casos graves. En las manos se afectan las metacarpofalángicas y las interfalángicas proximales. La afectación suele ser simétrica y bilateral. Se observa aumento fusiforme de partes blandas, osteopenia yuxtaarticular, estrechamiento del espacio articular y erosiones marginales. Las erosiones iniciales son más frecuentes en la cara radial de las falanges y cabezas de metacarpianos de la 2ª y 3ª articulaciones metacarpianas y en la cara radial y cubital de la falange de la 3ª articulación interfalángica proximal. La afectación de las articulaciones interfalángicas distales es menos frecuente y severa. En los dedos aparecen deformidades como el dedo en cuello de cisne y en ojal y la desviación cubital de las articulaciones metacarpofalángicas. La afectación de la muñeca es un hecho característico de la AR. La inflamación sinovial continuada en la muñeca conlleva afectación de todos los compartimentos y se caracteriza por la pérdida progresiva del espacio articular, erosiones óseas y anquilosis. 99 6. ARTRITIS REUMATOIDE. ANALÍTICA Y TÉCNICAS RADIOLÓGICAS V. Jovaní - C. Fernández-Carballido - R. Martín - I. Ibero En la muñeca se afectan todos los espacios especialmente el extremo distal del cúbito en el que aparecen erosiones tempranas secundarias a la tenosinovitis del musculo extensor del carpo y a la sinovitis de la estiloides cubital. También son típicas las erosiones en estiloides radial, escafoides, piramidal y pisiforme. Posteriormente se producen deformidades de la alineación radiocarpiana, intercarpiana y radiocubital. En el hombro se observa precozmente la disminución del cartílago articular glenohumeral con pérdida del espacio articular, quistes subcondrales, osteofitos y esclerosis. Las erosiones son características en la cara superolateral de la cabeza del húmero junto a la gran tuberosidad. Si hay rotura del manguito de los rotadores se observa migración superior de la cabeza del húmero, esclerosis y quistes en la superficie inferior del acromion y de la cabeza humeral. El pie se afecta tan frecuentemente como la mano. Las alteraciones más precoces aparecen en las metatarsofalángicas especialmente en la 5ª. Aparecen precozmente erosiones en la cara lateral del 5º metatarsiano y la cara medial de la cabeza del primer metatarsiano. Con la evolución se producen deformaciones como el hallux valgus, dedos en martillo y desviación peroneal de los dedos y subluxación plantar de las cabezas de los metacarpianos. En la artritis reumatoide de larga evolución hay anquilosis ósea del mediopie. En el retropie se pueden observar erosiones en el calcáneo y alteraciones de partes blandas secundarias a sinovitis, edema asociado a la bursitis retrocalcánea y tendinitis del Aquiles. También se pueden ver espolones calcáneos idénticos a los de personas sanas. La rodilla se afecta con frecuencia y en la radiología simple se observa distensión del fondo de saco suprarrotuliano debido al derrame articular o a la hipertrofia sinovial. La disminución del cartílago afecta a las articulaciones femoropatelar y femorotibial (lateral y medial) y ocasiona pérdida del espacio articular entre el fémur y la tibia y quistes subcondrales. Las erosiones se forman en la periferia de los bordes articulares. La cadera se afecta con menos frecuencia que la rodilla. La afectación suele ser bilateral y simétrica. Aparece una disminución del espacio articular con migración de la cabeza del fémur que puede producir protrusión acetabular. Otras articulaciones periféricas que pueden afectarse son codo, tobillo, temporomandibular y esternoclavicular. En la columna cervical aparecen cambios radiológicos con frecuencia. La radiografía debe incluir una proyección frontal con la boca abierta (para visualizar la odontoides) y una lateral con el cuello en flexión (para visualizar C1 y C2). Las anormalidades en AR incluyen subluxación atloaxoidea, erosión en la odontoides, erosión, esclerosis y fusión de las articulaciones apofisarias, estrechamiento del espacio intervertebral, erosiones y esclerosis de los cuerpos vertebrales, erosiones en espinosas y osteoporosis. 100 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Radiografías de AR en mano y pie con osteopenia yuxtarticular, estrechamiento del espacio articular y erosiones. 101 6. ARTRITIS REUMATOIDE. ANALÍTICA Y TÉCNICAS RADIOLÓGICAS V. Jovaní - C. Fernández-Carballido - R. Martín - I. Ibero RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR EN LA ARTRITIS REUMATOIDE La resonancia magnética nuclear permite visualizar la membrana sinovial, derrames intra y extraarticulares, cartílago, hueso, ligamentos, tendones y vainas tendinosas. Todo esto la hace superior a la radiología convencional pero con un mayor coste. La RMN es capaz de demostrar una sinovitis inflamatoria y la erosión ósea en la artritis reumatoide precoz antes que aparezca en la radiografía. El edema de médula ósea se considera precursor de la erosión y representa el nexo entre inflamación articular y la destrucción ósea. Asimismo se ha demostrado que los signos patológicos de la RMN de la muñeca y metacarpofalángicas al comienzo de la artritis reumatoide predicen la aparición de erosiones radiográficas. En un estudio reciente15 en el que se valora el valor predictivo de diversos posibles marcadores pronósticos de imagen (RMN y RX convencional), inmunológicos (anticuerpos antipéptido citrulinado, factor reumatoide), ambientales (tabaquismo, nivel educativo), genéticos (epítopos compartidos) y de actividad de la enfermedad se encontró que el edema de médula ósea en RMN en la presentación inicial de la enfermedad fue el factor predictivo independiente más fuerte de progresión radiológica en manos, muñecas y pies dos años después en pacientes con artritis reumatoide precoz. El mismo estudio tras la extensión a 5 años16 concluye que el edema óseo, el índice radiológico de Sharp/van der Heijde de mano, muñecas y pies y los anticuerpos péptido-citrulinado predicen la progresión radiológica. En los ensayos clínicos se utiliza un sistema de puntuación en el que se evalúa la sinovitis, las erosiones óseas y el edema óseo en manos y muñecas de pacientes con artritis reumatoide. La RMN ha demostrado ser sensible a los cambios de la sinovitis a las pocas semanas de tratamiento con agentes biológicos en ensayos clínicos. Actualmente, hay estudios para la valoración con técnicas de imagen de la remisión clínica. Por otro lado, la RMN es la técnica de elección para el estudio de las complicaciones osteomusculares de la artritis reumatoide como las roturas de tendones (en muñeca, hombro, pie y rodilla más frecuentemente), las osteonecrosis, las fracturas patológicas y las compresiones de médula espinal cervical. Por tanto, la RMN es útil en el diagnóstico, en la predicción del pronóstico y en la valoración de la eficacia de los tratamientos en los ensayos clínicos. Las desventajas de la RMN son además del elevado coste y la escasa disponibilidad, el tiempo prolongado para su realización y las contraindicaciones en pacientes con marcapasos cardíacos, determinados tipos de grapas para aneurismas, implantes cocleares y cuerpos metálicos intraoculares entre otros. 102 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA TOMOGRAFíA AXIAL COMPUTARIZADA La tomografía computarizada (TC) permite visualizar las erosiones óseas de la AR pero es insuficiente para visualizar los cambios en los tejidos blandos. Se utiliza poco en la práctica clínica para diagnóstico, pronóstico y seguimiento de la AR. GAMMAGRAFíA ÓSEA La gammagrafía ósea (GO) es una técnica de imagen diagnóstica utilizada para evaluar la distribución de la formación activa de hueso en el organismo. Las ventajas de esta técnica son su sensibilidad en la inflamación precoz, su alto valor predictivo negativo y la evaluación de todo el esqueleto de forma barata y bien tolerada. Sus desventajas son la pérdida de sensibilidad en artropatías degenerativas y fases tardías de artropatías inflamatorias, su baja resolución espacial y la radiación ionizante. Los radiotrazadores utilizados habitualmente han sido los bifosfonatos marcados con Tecnecio-99. Actualmente se están investigando otros radiotrazadores en artritis reumatoide (leucocitos radiomarcados e inmunogammagrafía, anticuerpos monoclonales anti-TNFα, antagonistas del receptor de la interleucina-1 radiomarcados). En la artritis reumatoide es útil para el diagnóstico diferencial ya que puede revelar el patrón de afectación articular. No está indicada para el seguimiento. La gammagrafía ósea se considera una técnica complementaria útil capaz de incrementar la sensibilidad diagnóstica de los hallazgos de la radiología convencional. 103 6. ARTRITIS REUMATOIDE. ANALÍTICA Y TÉCNICAS RADIOLÓGICAS V. Jovaní - C. Fernández-Carballido - R. Martín - I. Ibero BIBLIOGRAFíA 1. Combe, B. et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum 2001, 44:1736-1743. 2. Wolf, F. et al. The longterm outcomes of rheumatoid arthritis: work disability: a prospective 18 year study of 823 patients. J Rheumatol 1998, 25:21082117. 3. Miller, A. et al. Simple rule for calculating normal erythrocyte sedimentación rate. Br Med J (Clin Res Ed) 1983, 286:266. 4. Lindqvist, E. et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005, 64:196-201. 5. Whiting, PF. et al. Systematic review: accuracy of anti-citrullinated peptide antibodies for diagnosing rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2010; 152:456-564. 6. Fabien, N. et al. Prevalence of Autoantibodies to Cyclic Citrullinated Peptide in Patients with Rheumatic Diseases other than Rheumatoid Arthritis: A French Multicenter Study. Clin Rev Allergy Immunol. 2008, 34:40-44. 7. Pascual, E. et al. Synovial fluid analysis. 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Imaging in rheumatoid arthritis—status and recent advances for magnetic resonance imaging, ultrasonography, computed tomography and conventional radiography Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008; 22:1019-1044. 14. De Leonardis, F. et al. The role of conventional radiography and scintigraphy in the third millennium. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008, 22:961-979. 104 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA 15. Hetland, ML. MRI bone oedema is the strongest predictor of subsequent radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Results from a 2-year randomised controlled trial (CIMESTRA). Ann Rheum Dis 2009, 68, 384-390. 16. Hetland, ML. Radiographic progression and remission rates in early rheumatoid arthritis - MRI bone oedema and anti-CCP predicted radiographic progression in the 5-year extension of the double-blind randomised CIMESTRA trial. Ann Rheum Dis 2010, may 5(Epub ahead of print). 105 Capítulo 7 Artritis Reumatoide. Ecografía, una técnica indispensable Juan José Alegre Sancho Emma Beltrán Catalán José Ivorra Cortés Concepción Chalmeta Verdejo Nagore Fernández-Llanio Comella Elia Valls Pascual Meritxell Fernández Matilla Isabel Martínez Cordellat José A. Román Ivorra Servicio de Reumatología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. INTRODUCCIÓN La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad cuyo pronóstico funcional depende, a corto plazo, de la inflamación articular y, a largo plazo, del daño estructural. Se sabe que el daño articular acontece de forma temprana y que la tasa de progresión del daño radiológico es máxima en los tres primeros años.1 Durante años, el objetivo del tratamiento era la mejora de nuestros pacientes, tanto clínica como funcional, así como prevenir el desarrollo de complicaciones de la enfermedad. En su monitorización se utilizaba la radiología simple como técnica de imagen de elección, para poder evaluar la evolución del daño estructural. Sin embargo, en los últimos años este concepto ha evolucionado hacia la búsqueda de la remisión como último objetivo terapéutico, ya que actualmente disponemos de terapias que, iniciadas oportuna y precozmente, son capaces de inducir la remisión y frenar el daño estructural inducido por la enfermedad. La técnica de imagen ideal para la evaluación y monitorización de los pacientes con AR debería, pues, y en estos momentos, ser sensible y precoz en la detección de las erosiones y de la actividad inflamatoria de la sinovial, permitiendo así optimizar el uso y el beneficio obtenido con los distintos tratamientos. A diferencia de la radiología simple, que muestra tardíamente el daño óseo residual,2 tanto la Resonancia Magnética (RM) como la ecografía o ultrasonografía musculoesquelética de alta frecuencia (US) reúnen ambas cualidades (Tabla 1). La RM sigue considerándose el “patrón oro” y ha demostrado tener un valor predictivo en el desarrollo de erosiones,3 pero es una técnica cara, lenta, no siempre accesible, estática y que precisa de la utilización de medios de contraste para el estudio de la sinovitis. Frente a la RM, la US aporta la posibilidad de realizar estudios multiplanares dinámicos, junto a rapidez, inocuidad, bajo coste, portabilidad, reproducibilidad, y accesibilidad, facilitando la toma de decisiones inmediatas (diagnósticas y/o terapéuticas).4 Además, el uso del Doppler permite la evaluación de 109 7. ARTRITIS REUMATOIDE. ECOGRAFÍA, UNA TÉCNICA INDISPENSABLE J.J. Alegre - E. Beltrán - J. Ivorra - C. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - M. Fernández - I. Martínez - J.A. Román Actividad y daño estructural en la AR Diagnóstico por técnicas de imagen Actividad Rx Erosiones + (TARDIO) RMN +++ ++++ (PRECOZ) Ecografía de alta resolución ++++ +++ (PRECOZ) Tabla 1: Actividad y daño estructural en la AR. Diagnóstico por técnicas de imagen la actividad inflamatoria sinovial sin necesidad de contraste. Por ello, ha pasado a ser una técnica indispensable en el manejo de los pacientes con AR que nos permite obtener información inmediata acerca de la existencia o no de sinovitis activa (de forma más objetiva y fiable que la simple exploración física), así como de la existencia o no de erosiones. Resulta, así, fundamental en el abordaje de formas de reciente diagnóstico, sin erosiones radiográficas, en las que el hallazgo de erosiones por US determina su posterior abordaje terapéutico. Sin embargo, se trata de una técnica de imagen operador-dependiente, en la que la formación y experiencia del mismo van a determinar en gran medida el resultado de la exploración.5 FUNDAMENTOS DE LA TÉCNICA La mayoría de las exploraciones ecográficas del aparato locomotor se realizan en “escala de grises”. Se denomina de esta manera a la representación en pantalla de las estructuras anatómicas a estudio en gamas de blanco, negro y gris, de forma que cada punto blanco de la misma corresponde a una onda sonora reflejada. Las ondas sonoras se transmiten por los diferentes tejidos en función de su densidad, de la cual depende, asimismo, su reflectividad. Así, cuanto más denso es un tejido más refleja las ondas sonoras y más “blanco” (hiperecoico) puede verse en pantalla, llegando al extremo de la cortical ósea, que refleja en su totalidad las ondas que le llegan en superficie. El agua es el material menos reflectivo y va a verse de color negro en la pantalla (anecoico). El resto de tejidos y materiales se muestran en diferentes escalas de grises en función de su composición, densidad y contenido de agua. El efecto Doppler se debe al cambio de frecuencia de los ecos al reflejarse sobre estructuras en movimiento, como las células sanguíneas. La ecografía Doppler, por tanto, permite el estudio vascular en tiempo real. En el estudio de 110 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA vasos de mayor calibre se utiliza el Doppler color y el Doppler pulsado, que reflejan en la pantalla los cambios de la frecuencia de los ecos en una escala de color. Sin embargo, estas técnicas son ángulo-dependientes y poco sensibles para detectar el flujo de vasos de pequeño calibre, como los de la sinovial. La introducción del Power-Doppler (PD), técnica no ángulo-dependiente que refleja en pantalla la amplitud de esta señal Doppler, ha permitido el estudio de la vascularización sinovial, reflejo en última instancia de la actividad inflamatoria de la misma.6 UTILIDAD DE LA US EN LA AR ESTABLECIDA 1. DIAGNÓSTICO VÁLIDO DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA (SINOVITIS Y DERRAME) La US permite distinguir la presencia de derrame7 y/o sinovitis8 en las articulaciones inflamadas, habiéndose demostrado que guarda una buena correlación con los índices clínicos de actividad en la AR.9 La diferencia entre derrame y sinovitis ha sido definido por el OMERACT Group for Musculoskeletal Ultrasound:10 • Derrame: presencia de material anecoico o hipoecoico intraarticular, en los recesos sinoviales, desplazable y compresible con la presión de la sonda y sin señal de Doppler, objetivado en 2 planos perpendiculares. • Sinovitis: presencia de material ecogénico intraarticular, en los recesos sinoviales, no desplazable ni compresible con la presión de la sonda y que puede mostrar o no señal de Doppler, objetivado en 2 planos perpendiculares. La US permite, además, cuantificar el grado de derrame y de proliferación de la sinovial, así como su morfología y localización. Frente a la evaluación clínica de la actividad inflamatoria articular, la US aporta la ventaja de ser más sensible y reproducible11 y de poseer una fiabilidad intra e interobservador superior.12 Se ha demostrado, de hecho, el hallazgo de sinovitis subclínica por US, no evidenciable en la exploración física, en un porcentaje importante de pacientes con artritis reumatoide en teórica remisión.13 Esto ha hecho cuestionar los resultados de estudios previos en los que se demostró una progresión del daño estructural a pesar de la ausencia de actividad clínicamente detectable por la exploración física.14 Se ha descrito en diversos trabajos que la sensibilidad y fiabilidad de la técnica es comparable en muchos casos a la RM15 (Tabla 2) e, incluso, superior a la RM, cuando en esta última técnica no se utiliza contraste.16 Ante el hallazgo de proliferación sinovial en el estudio en “escala de grises”, el uso del PD permite objetivar si esa sinovial se encuentra inflamada y, en su caso, poder ajustar inmediatamente el tratamiento.17 La hipertrofia sinovial con 111 7. ARTRITIS REUMATOIDE. ECOGRAFÍA, UNA TÉCNICA INDISPENSABLE J.J. Alegre - E. Beltrán - J. Ivorra - C. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - M. Fernández - I. Martínez - J.A. Román Diagnóstico de la actividad inflamatoria. Ecografía vs Recuento articular. Recuento articular Ecografía Sensibilidad ++ +++ Reproducibilidad ++ +++ Fiabilidad (intra- interobservador) ++ +++ Tabla 2: Diagnóstico de la actividad inflamatoria. Ecografía vs Recuento articular. actividad inflamatoria muestra señal Doppler, mientras que esta señal está ausente cuando no existe actividad en la sinovial o cuando ésta es residual o fibrótica. Se ha evidenciado la existencia de una correlación entre la señal PD y los hallazgos anatomopatológicos en muestras de sinovial de cadera y rodilla. Aunque no disponemos de datos similares en pequeñas articulaciones, en estas últimas se ha demostrado una fuerte concordancia entre US y RM. Así, la capacidad demostrada de la US para definir la localización, morfología, espesor y actividad inflamatoria de la proliferación sinovial ha llevado a considerar esta técnica como un método válido, objetivo y reproducible en el estudio de sinovitis en pacientes con AR y otras artropatía inflamatorias crónicas.18 Además, la US permite el estudio dinámico “en tiempo real”, así como el registro permanente de las imágenes obtenidas en la exploración articular (Figuras 1-3). 2. DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL DAñO ESTRUCTURAL La posibilidad de realizar estudios dinámicos en diferentes planos y la excelente resolución que ofrece la US de las superficies óseas permite detectar en ellas cualquier pequeña anomalía o lesión, bien sea destructiva o reparativa, antes de que pueda ser evidente en estudios radiológicos (Figura 4). La US ha demostrado una sensibilidad superior a la radiología simple en la detección de erosiones corticales, permitiendo el diagnóstico precoz de éstas.19 Se define erosión cortical como un defecto o solución de continuidad de la línea hiperreflectiva de la cortical ósea con morfología de depresión redondeada, en ocasiones con artefacto de reverberación, y visible siempre en dos planos perpendiculares. En muchas ocasiones, en su interior se puede observar la presencia de proliferación sinovial y señal PD. Se ha comunicado una buena fiabilidad interobservador en la detección y valoración de erosiones óseas incluso entre observadores con diferentes niveles 112 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Figura 1. Sinovitis 3ª metacarpofalángica. Ecografía longitudinal dorsal. Figura 2. Derrame y proliferación sinovial del carpo. Ecografía longitudinal palmar. 113 7. ARTRITIS REUMATOIDE. ECOGRAFÍA, UNA TÉCNICA INDISPENSABLE J.J. Alegre - E. Beltrán - J. Ivorra - C. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - M. Fernández - I. Martínez - J.A. Román Figura 3. Sinovitis receso posterior articulación glenohumeral. Ecografía transversal. Figura 4. Sinovitis, derrame articular y erosiones corticales en 2ª metacarpofalángica. Ecografía longitudinal dorsal. 114 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA de formación en US.20 En general, puede afirmarse que la sensibilidad de la US para la detección de erosiones está condicionada por la experiencia del observador y por la localización de las mismas. Así, en regiones accesibles, la sensibilidad de la US puede llegar a ser incluso superior a la RM en la detección de erosiones en AR establecida.21 En otras localizaciones, como el carpo, la RM se muestra claramente superior a la US, debido a sus limitaciones intrínsecas. Monitorización objetiva de progresión y de respuesta terapéutica Las cualidades de la US la han convertido en una técnica fundamental en la monitorización de la evolución y de la respuesta al tratamiento en pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías inflamatorias. Aunque la US en escala de grises permite objetivar los cambios que acontecen en la sinovial bajo tratamiento,22 el estudio con PD aporta muchas más ventajas en la monitorización de la respuesta terapéutica. Se ha demostrado una mejoría de diferentes variables, tanto en el estudio en escala de grises como con el uso del PD, tras el uso de diferentes fármacos y/o tras sinovectomía artroscópica. En pacientes en tratamiento con diferentes terapias biológicas se ha comprobado una reducción del espesor de la sinovial y de la señal PD que se correlaciona con diferentes variables clínicas de respuesta.23 En este sentido, se ha publicado un trabajo de un amplio grupo de trabajo español en el que se demuestra una elevada correlación entre variable clínicas y ecográficas en el seguimiento de pacientes con AR tratados con diferentes terapias anti-TNF, principalmente adalimumab24 (Figuras 5 y 6). La US puede llegar a tener, incluso, un valor pronóstico. Se ha descrito que un mayor espesor basal de la sinovial25 y una mayor señal PD26 son predictores de una progresión radiológica superior. Para poder monitorizar los cambios en la sinovial, se recomienda una evaluación semicuantitativa del derrame y/o la sinovitis y de la señal PD de 0 a 3 según su grado (0: ausente, 1: leve, 2: moderada, 3: intensa).27 Sin embargo, existe controversia sobre qué articulaciones deberían monitorizarse para evitar recuentos exhaustivos, tediosos y con escasa aplicabilidad en la práctica diaria. Así, se han propuesto recuentos reducidos que van desde las 6 a las 12 articulaciones. Naredo et al., han propuesto y demostrado la validez de un recuento de 12 articulaciones (muñecas, 2ª-3ª MCF, 2ª-3ª IFP y rodillas bilateralmente).28 Scheel et al propusieron un recuento reducido de las manos en el que se valoraría sólo la “suma de 3 dedos” (MCF e IFP de 2º a 4º dedos de la mano más afecta).29 Recientemente, un grupo alemán ha propuesto la evaluación (proliferación sinovial, señal PD, tenosinovitis y erosiones) únicamente de 7 territorios articulares: 2ª y 3ª MCF e IFP, carpo, y 2ª y 5ª MTF de manos y pies dominantes.30 Las evidencias en cuanto a la monitorización del daño estructural mediante US son más limitadas. Los estudios disponibles han demostrado su utilidad, aunque sigue siendo inferior a la RM dadas las limitaciones de la técnica ya señaladas. 115 7. ARTRITIS REUMATOIDE. ECOGRAFÍA, UNA TÉCNICA INDISPENSABLE J.J. Alegre - E. Beltrán - J. Ivorra - C. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - M. Fernández - I. Martínez - J.A. Román A B Figura 5. Monitorización ecográfica de la respuesta a terapias biológicas. Receso anterior de codo. Se evidencia desaparición de la proliferación sinovial y de la señal Power-Doppler (A. Visita basal; B. Visita Final) 116 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA A B Figura 6. Monitorización ecográfica de la respuesta a terapias biológicas. Aspecto dorsal del carpo. Mejoría evidente de la proliferación sinovial y de la señal Power-Doppler (A. Visita basal; B. Visita Final) 117 7. ARTRITIS REUMATOIDE. ECOGRAFÍA, UNA TÉCNICA INDISPENSABLE J.J. Alegre - E. Beltrán - J. Ivorra - C. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - M. Fernández - I. Martínez - J.A. Román 3. GUíA PARA ARTROCENTESIS E INFILTRACIONES En manos expertas, la US es una herramienta extremadamente útil como guía de diferentes procedimientos diagnósticos (punciones, artrocentesis) y terapéuticos (infiltraciones, biopsias, sinoviortesis isotópicas), especialmente en articulaciones profundas y/o complejas con riesgo de lesión de otras estructuras (vasculares, neurológicas,…).31 Se ha demostrado que la rentabilidad de las artrocentesis, calidad y fiabilidad de las muestras obtenidas, y el éxito terapéutico de las infiltraciones aumentan considerablemente cuando se realizan bajo guía ecográfica.32 4. DIAGNÓSTICO DE PATOLOGíA TENDINOSA Y PERIARTICULAR La US se considera actualmente la técnica de elección en patología tendinosa. En la AR permite una visualización rápida de los tendones y sus vainas, facilitando el diagnóstico de sinovitis, derrame, roturas tendinosas, calcificaciones, etc.33 (Figura 7). En la tenosinovitis se evidencia la existencia de proliferación sinovial y derrame sinovial alrededor del tendón, en la vaina sinovial. Al igual que sucede en la sinovial articular, la existencia de señal PD nos define la existencia de actividad inflamatoria. En un principio, esta señal se localiza en la sinovial de la vaina pero, cuando la afección es crónica, la señal se desplaza también al tendón, con lesión y desestructuración del mismo. Figura 7. Tenosinovitis de tibial posterior. Ecografía longitudinal. 118 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Por otro lado, la US es útil en la identificación de nódulos reumatoides (Figura 8) y en su diferenciación de otras lesiones nodulares (tofos, lipomas, quistes sinoviales,…).34 Figura 8. Nódulos reumatoides sobre olécranon, en localización subcutánea. La US ha demostrado también su utilidad en el diagnóstico del síndrome del túnel carpiano, la neuropatía por atrapamiento más frecuente en pacientes con AR y un motivo habitual de consulta. El nervio mediano se puede identificar como una estructura hiperecoica con un patrón fascicular en longitudinal y moteado en transversal, pero sin anisotropía, a diferencia de los tendones. En caso de atrapamiento, se objetiva un aumento del área del nervio afecto respecto a la normalidad y/o al contralateral sano. Se han descrito diferentes medidas que han mostrado una buena correlación con los estudios de conducción nerviosa,35 pero no existe todavía un criterio US estandarizado y validado para el diagnóstico de síndrome del túnel carpiano.36 La US aporta, además y como valor añadido, información sobre la causa de la compresión (tenosinovitis de flexores, gangliones,…).37 UTILIDAD DE LA US EN LA AR DE INICIO En artritis de inicio, el estudio US ha demostrado ser capaz de confirmar la existencia de sinovitis en pacientes con artralgias inflamatorias y exploración física no concluyente pero con hallazgos analíticos sugestivos de la existencia de 119 7. ARTRITIS REUMATOIDE. ECOGRAFÍA, UNA TÉCNICA INDISPENSABLE J.J. Alegre - E. Beltrán - J. Ivorra - C. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - M. Fernández - I. Martínez - J.A. Román una artropatía inflamatoria.38 El estudio US puede permitir cambiar el patrón de afección articular y, con ello, el diagnóstico diferencial y el posible tratamiento. Igualmente, la US puede resultar determinante en la optimización del tratamiento si, por ejemplo, podemos demostrar la existencia de erosiones en formas de poliartritis de reciente comienzo a pesar de la ausencia de erosiones en el estudio radiológico. No obstante, cabe señalar que, en este sentido, la RM ha demostrado ser la técnica de imagen más sensible en la detección precoz de erosiones en AR de inicio.39 CONCLUSIONES La US se ha transformado en una herramienta de inestimable valor en el abordaje diagnóstico y terapéutico de pacientes con AR, especialmente en aquellas formas de inicio en las que puede tener un valor pronóstico. La US puede ser usada en la práctica clínica diaria como una extensión de la exploración física, y aporta otras muchas ventajas que la hacen especialmente atractiva y útil frente a otras técnicas de imagen. Es necesario, sin embargo, una mayor estandarización de la técnica que permita reducir aún más su variabilidad interindividual. 120 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA BIBLIOGRAFíA 1. Van de Heijde, DM.; van Leeuwen, MA.; van Riel, PL. et al. Radiographic progresión on radiographs of hands and feet during the first three years of rheumatoid artritis measured according to Sharp’s method (van der Heijde modification). J Rheumatol 1995; 22: 1792-1796. 2. Poleksic, L.; Zdravkovic, D.; Jablanovic, D.; Watt, I. & Bacic, G. Magnetic resonance imaging of bone destruction in rheumatoid arthritis- comparison with radiography. Skeletal Radiol 1993; 22: 577-80. 3. Klarlund, M.; Ostergaard, M.; Jensen, KE.; Lysgard Madsen, J.; Skjodt, H.; Lorenzen, I. and the TIRA group. Magnetic resonance imaging, radiography, and scintigraphy of the finger joints: one year follow up of patients with early arthritis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 521-528. 4. Bianchi S, Martinoli. 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Chalmeta N. Ferández-Llanio M. Martínez E. Valls Hospital Universitario Dr. Peset * Hospital Universitario La Fe INTRODUCCIÓN Muchas de las enfermedades reumáticas inflamatorias se caracterizan por una activación del sistema inmune, constituyendo la utilización de fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores la base del tratamiento. No existe una clara clasificación de la mayoría de fármacos utilizados en enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas, ni una clara distinción entre los fármacos incluídos como modificadores de enfermedad o como inmunosupresores. Todos ellos inhiben la hiperactividad del sistema inmune y/o inflamatorio, y por tanto, tienen un efecto modificador del curso de la enfermedad en la artritis reumatoide (AR) y otras enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) son un grupo de medicamentos utilizados, en el tratamiento de enfermedades articulares inflamatorias como la AR, artritis psoriásica o espondiloartropatías, siendo capaces de retrasar la destrucción articular. La mayoría de FAME no fueron desarrollados específicamente para el tratamiento de enfermedades reumáticas, siendo su utilización empírica. Por ello, aunque el mecanismo de acción de la mayoría no es bien conocido, se sabe que casi todos ellos modulan la respuesta inmune, aunque no la corrigen, por lo que la enfermedad recurre típicamente tras su suspensión. El inicio de acción no es inmediato. Existe una gran variabilidad en la respuesta a los diferentes FAME de unos pacientes a otros siendo ésta impredecible. Los efectos secundarios y el intervalo de tiempo en el que pueden aparecer son específicos para cada unos de estos fármacos y requieren monitorización individualizada. Los fármacos incluidos clásicamente en este grupo son: sales de oro, D-penicilamina, sulfasalacina, metotrexato, ciclosporina y leflunomida. Los inmunosupresores con más efectos secundarios, como ciclofosfamida, micofenolato y azatioprina, se reservan para complicaciones graves de la AR o enfermedades con 127 8. ARTRITIS REUMATOIDE. TRATAMIENTO CLÁSICO I. Martínez Cordellat - J. Ivorra - JJ. Román - JJ. Alegre - E. Beltrán - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - M. Martínez - E. Valls daño orgánico importante. Los fármacos más tóxicos o menos eficaces (sales de oro orales, D-penicilamina, clorambucil) han pasado a segundo plano, utilizándose en pacientes que no responden a otras terapias. Todos los pacientes con AR deben ser tratados con un FAME tan pronto como se establezca el diagnóstico de la enfermedad. El objetivo del tratamiento de la AR es inducir la remisión completa de la enfermedad o en su defecto, conseguir la mejor respuesta posible. Algunos pacientes no responden adecuadamente a un solo FAME, siendo óptimo en ocasiones la combinación de los mismos. Aunque todos los FAME han demostrado eficacia, se consideran más relevantes, atendiendo a su rapidez de acción, respuesta clínica, tolerancia e influencia sobre las lesiones radiológicas, el metotrexato, la sulfasalacina y la leflunomida. 1. METOTREXATO (METOJECT*, METOTREXATO*) El metotrexato (MTX) es un antimetabolito de estructura similar a la del ácido fólico que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. Se utilizó inicialmente en dosis altas en el tratamiento del cáncer por sus efectos antiproliferativos. En dosis mucho más bajas, logra una mejoría significativa de las manifestaciones de la AR y de otras enfermedades reumáticas, probablemente a través de su acción en diferentes procesos de la inflamación. - Presentaciones utilizadas en reumatología: Metotrexato 2,5 mg (50 comp); metotrexato jeringas precargadas con 7,5, 10, 15, 20 ó 25 mg; metotrexato 50 mg (vial 2ml); - Farmacocinética: Administración vía oral, subcutánea o intramuscular. Interacciona mínimamente con otros fármacos (unión a proteínas plasmáticas en un 50-60%), pero el riesgo de efectos secundarios aumenta si se asocia con tratamientos que producen depleción de folatos como trimetoprim o probenecid. El 80-90% se elimina por vía renal (deberá reducirse la dosis cuando el aclaramiento de creatinina sea menos de 60 ml/min). - Eficacia y uso terapéutico: Es el FAME de elección en la mayoría de los casos con AR activa, por su eficacia, mayor rapidez en inicio de acción (a las 4-6 semanas ya se obtiene mejorías clínicas), perfil de seguridad conocido y mayor adherencia al tratamiento por parte de los pacientes. Su utilización debe evitarse en enfermedades hepáticas o exposición a hepatotóxicos, como el alcohol. La dosis inicial suele ser 10 mg-15 mg/semanales y se incrementa cada mes hasta la obtención de respuesta clínica, siendo 25 mg/semana la dosis máxima utilizada vía oral. La vía subcutánea es más eficaz pero presenta mayor toxicidad 128 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA y se utiliza si la vía oral no es eficaz. Para disminuir los efectos secundarios se recomienda administrar, entre 8h y 24 h tras la dosis de metotrexate, al menos 5 mg de ácido fólico ó ácido folínico a una dosis máxima de 5 mg. - Efectos secundarios: Un 60% de pacientes presenta toxicidad gastrointestinal (estomatitis, náuseas, vómitos, dispepsia…). Estos efectos son leves y reversibles al reducir la dosis de fármaco o cambiar la vía de administración oral a parenteral. Se pueden prevenir y tratar con suplementos de ácido fólico. La toxicidad hematológica (5-25%) consiste en leucopenia, trombopenia, anemia megaloblástica y pancitopenias. Suelen ser leves o moderadas y remiten al reducir la dosis. La pancitopenia responde al ácido folínico si se administra antes de las 24 horas de la última administración de metotrexate, pero es una complicación grave que pone en grave riesgo la vida del paciente. Suele aparecer en casos de deterioro de la función renal sin ajuste de dosis concomitante de metotrexate. Se han comunicado algunos casos de linfomas de células B que regresan al suspender el fármaco. El MTX también puede ser hepatotóxico e inducir fibrosis. No obstante, mientras el aumento de transaminasas es frecuente (disminuye con suplemento de ácido fólico o folínico), la progresión de fibrosis a cirrosis es rara. Ocurren pocas alteraciones en las biopsias hepáticas seriadas si la dosis de MTX se disminuye cuando se modifican los valores de transaminasas o albúmina séricas. Existe mayor riesgo en pacientes con artritis psoriásica que en pacientes con artritis reumatoide. La neumonitis intersticial aguda o neumonitis por hipersensibilidad es una complicación grave (20% de mortalidad). La mayoría de los casos ocurren en los dos primeros años de tratamiento. Los pacientes con enfermedad pulmonar previa tienen más riesgo. El tratamiento consiste en la retirada de MTX, administración de corticoides y manejo de la insuficiencia respiratoria. Otros efectos secundarios: rash macular, alopecia, fiebre y alteraciones del SNC tales como cefalea, cansancio y dificultad de concentración. - Embarazo y lactancia: Categoría X de la FDA. El MTX está contraindicado en el embarazo por sus efectos teratógenos. Tampoco debe utilizarse durante la lactancia. Tanto mujeres como hombres deben interrumpir el tratamiento 3-4 meses antes de intentar la concepción. - Monitorización y recomendaciones especiales: Al inicio, solicitar analítica con hemograma completo, bioquímica hepatorenal y albúmina. Posteriormente estos controles se repiten al mes durante 6 meses y luego cada 1-3 meses. 129 8. ARTRITIS REUMATOIDE. TRATAMIENTO CLÁSICO I. Martínez Cordellat - J. Ivorra - JJ. Román - JJ. Alegre - E. Beltrán - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - M. Martínez - E. Valls Se solicita de forma basal radiografía de tórax (valorando controles periódicos frecuentes y/o gasometría ante la sospecha de neumonitis). Se recomienda vacunación antigripal anual. 2. LEFLUNOMIDA (ARAVA*) La leflunomida (LEF) es un derivado isoxazol que interfiere con la síntesis de pirimidinas. El mecanismo de acción no es bien conocido, pero el efecto principal resulta en una reducción del número de linfocitos T activados. - PRESENTACIÓN: Comp. 10, 20 y 100 mg. - Farmacocinética: Rápida absorción vía oral. Prodroga que se transforma en su metabolito activo y cuya vida media es de unos 15 días, consecuencia de la elevada unión a proteínas plasmáticas y recirculación enterohepática. Eliminación renal y fecal en la misma proporción (utilizar con precaución en insuficiencia renal y evitar en hepatopatía o exposición a hepatotóxicos). Si se precisa eliminar el fármaco se administrará colestiramina. Eficacia y uso terapéutico: La LEF es eficaz en AR y en artritis psoriásica. En la práctica clínica la LEF representa una alternativa terapéutica en los pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia al MTX. La dosis más efectiva es de 20 mg/día. Se puede acortar el tiempo de inicio de acción comenzando con una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días (se asocia a mayor toxicidad). Dosis de 10 mg/día pueden ser eficaces como mantenimiento en algunos casos de riesgo de toxicidad. - Efectos secundarios: La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales ha disminuido al no utilizarse en la práctica clínica las 3 dosis iniciales de 100 mg. En un 10-15% aparece alopecia y manifestaciones cutáneas leves. La elevación de enzimas hepáticas es más frecuente en los primeros 6 meses de tratamiento y es reversible con la reducción o suspensión del fármaco. En algunos pacientes se observan signos de neuropatía, típicamente polineuropatía axonal, que suele mejorar al suspender el tratamiento. Un pequeño porcentaje desarrolla HTA. Se ha observado en algunos pacientes una pérdida de pérdida de peso considerable de causa desconocida, recomendándose en estos casos suspender el tratamiento. A nivel hematológico, los efectos adversos son poco frecuentes cuando se administra en monoterapia. Combinada con MTX aumenta la toxicidad medular. Puede potenciar el efecto anticoagulante de la warfarina. 130 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA - Embarazo y lactancia: Categoría X de la FDA. La LEF es teratogénica y está contraindicada en embarazo y lactancia. Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 2 años después del mismo. Su eliminación puede acelerarse administrando colestiramina (8 g/8 h durante 11 días, por vía oral), después se deben medir los niveles de leflunomida en dos ocasiones separadas 15 días, si se demuestran niveles indetectables, se puede plantear el embarazo tres meses después. - Monitorización y recomendaciones: Hemograma completo, bioquímica general y control de TA al inicio. Una vez iniciado el tratamiento, hemograma completo, pruebas de función hepática, albúmina y creatinina cada mes, durante 6 meses, y posteriormente cada 1-3 meses. Si hay elevaciones de ALT 2-3 veces el límite superior de la normalidad, reducir la dosis de 20 a 10 mg y realizar controles analíticos semanales. Si persisten o se producen reacciones hematológicas graves hay que suspender el tratamiento e iniciar el período de lavado. Evitar consumo de alcohol y la combinación con otros fármacos hepatotóxicos. Debe advertirse a los varones acerca de la posible toxicidad fetal y garantizarse contracepción eficaz. Los hombres que deseen tener descendencia deben suspender la LEF y hacer un lavado con 8 g colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días, o 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante 11 días. No se disponen de datos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento con LEF, por lo que no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas. 3. SULFASALACINA (SALAZOPYRINA*) Constituida por la unión de ácido salicílico y sulfapiridina. Los mecanismos de acción no se conocen con exactitud, aunque se sabe que inhibe la migración celular polimorfonuclear, reduce la respuesta linfocitaria e inhibe la angiogénesis. - Presentación: Salazopyrina 500 mg comp. - Farmacocinética: La absorción oral de sulfasalazina (SZS) es sólo de un 10-20%. La mayoría del fármaco llega al colon, donde es reducido por las bacterias en sulfapiridina y 5aminosalicílico. La sulfapiridina es absorbida en su mayor parte y se metaboliza en el hígado, existiendo variaciones genéticas en su metabolización que pueden justificar la aparición de efectos secundarios. El ácido 5-aminosalicílico se elimina mayoritariamente en las heces, lo que explica su utilidad en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales. 131 8. ARTRITIS REUMATOIDE. TRATAMIENTO CLÁSICO I. Martínez Cordellat - J. Ivorra - JJ. Román - JJ. Alegre - E. Beltrán - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - M. Martínez - E. Valls - Eficacia y uso terapéutico: Eficacia clínica demostrada, retrasando además la evolución radiológica, particularmente en estadíos iniciales de AR. No interacciona con otros fármacos, es bien tolerado y tiene un inicio de acción más rápido que otros FAME (al mes de tratamiento). Debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal, y está contraindicada en caso de ileostomía, y probablemente, en alérgicos a sulfamidas. La dosis de inicio es de 500 mg/día la 1ª semana, añadiéndose 500 mg cada semana hasta alcanzar 2g/día (en dosis divididas). Si no es eficaz y es bien tolerado puede aumentarse hasta 3g (dosis máxima 40 mg/Kg/día) - Efectos secundarios: Son frecuentes, aunque leves y en su mayoría dosis dependientes (leucopenia, pérdida de apetito, mareo, cefalea, alteración del gusto, tinnitus, dolor abdominal, náuseas, prurito….). En los varones produce oligospermia e infertilidad, reversible tras la suspensión del fármaco (se aconseja suspender la SZS 3 meses antes de intentar la concepción). En hepatitis crónica por virus B y C es más frecuente la hipertransaminasemia, así como en el tratamiento con isoniazida. En pacientes con deficiencia de la enzima glucosa- 6-fosfato-deshidrogenasa puede causar hemólisis. - Embarazo y lactancia: No hay evidencia de un aumento en la incidencia de complicaciones en el embarazo (categoría B/D), aunque se recomienda que la dosis no exceda los 2g y la suplementación con ácido fólico. La cantidad de fármaco excretada en la leche es mínima, pudiéndose utilizar durante la lactancia. - Monitorización: Se recomienda realizar hemograma completo pruebas de función hepática y determinación de G6PDH al inicio del tratamiento. Controles periódicos con hemograma y perfil hepático mensual durante 3 meses y posteriormente trimestrales. 4. ANTIPALÚDICOS Los antipalúdicos cloroquina (Resochín*) e hidroxicloroquina (Dolquine*) tienen una eficacia algo menor que otros FAME, pero también son menos tóxicos. La hidroxicloroquina es mejor tolerada y menos tóxica. Presentan efecto antiinflamatorio y depresor de la respuesta inmune. Bloquean la absorción cutánea de la luz ultravioleta, con efecto protector de lesiones cutáneas en el lupus. Afectan favorablemente el perfil lipídico. La hidroxicloroquina tiene un moderado efecto anticoagulante e inhibe la acetil colinesterasa (puede aumentar el flujo salivar en el síndrome de Sjögren). 132 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA - Presentación: Cloroquina comp. 250 mg, Hidroxicloroquina 200 mg comp. - Farmacocinética: La absorción oral es de un 70%, con una vida media de 1-2 meses. La eliminación es mayoritariamente renal (ajustar dosis en caso de insuficiencia renal). - Eficacia y uso terapéutico: Su comienzo de acción es lento (1-6 meses). Eficacia limitada en monoterapia. Mejoran los síntomas de AR de inicio reciente, pero no han demostrado disminuir la progresión radiológica. Son muy eficaces en las manifestaciones cutáneas, articulares y constitucionales del lupus sistémico y discoide. La mejoría del perfil lipídico y la inhibición de la agregación plaquetaria disminuyen la frecuencia de complicaciones trombóticas en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos. - Efectos secundarios: La hidroxicloroquina es mejor tolerada y menos tóxica. Lo más frecuente es la toxicidad gastrointestinal, que puede reducirse disminuyendo la dosis de cloroquina a la mitad, cambiando a hidroxicloroquina o administrando el fármaco con alimentos y por la noche. Puede producirse toxicidad cutánea que puede presentarse en forma de alopecia, rash encanecimiento del cabello….Puede producirse una pigmentación amarilla de piel y mucosas tras largos períodos de tratamiento. Si no se superan las dosis recomendadas, es infrecuente la aparición de retinopatía. Otros efectos secundarios infrecuentes: manifestaciones del SNC (cefalea, insomnio, nerviosismo, tinnitus, convulsiones o psicosis), neuropatías (con afectación de musculatura proximal y puede asociar neuropatía periférica), reversibles en unos meses tras la suspensión del tratamiento. También puede aparecer toxicidad cardiaca en forma de trastornos de conducción y miocardiopatía. En pacientes con déficit de G6PDH pueden inducir anemia hemolítica. - Embarazo y lactancia: La cloroquina es infrecuentemente teratogénica, y con la hidroxicloroquina (categoría C FDA) no se han encontrado efectos teratogénicos y también es segura en la lactancia. - Monitorización: Se realizará examen oftalmológico basal a mayores de 40 años y/o con historia familiar de enfermedad ocular y a todos los pacientes, cada 6-12 meses, un examen oftalmológico periódico (fondo de ojo y campimetría). En caso de insuficiencia renal o tratamiento prolongado, se precisa monitorización más frecuente. 133 8. ARTRITIS REUMATOIDE. TRATAMIENTO CLÁSICO I. Martínez Cordellat - J. Ivorra - JJ. Román - JJ. Alegre - E. Beltrán - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - M. Martínez - E. Valls 5. CICLOSPORINA (SANDIMMUN*) Inhibe selectivamente la transcripción de IL-2 y otras citocinas, principalmente en los linfocitos T helper. Estos fármacos han mejorado la supervivencia en los transplantes. También es eficaz en AR y otras enfermedades autoinmunes, aunque tienen utilidad limitada por sus efectos secundarios. No es citotóxica, a diferencia de otros inmunodepresores. - Presentaciones: Sandimmun neoral cáps. de 25, 50 y 100 mg. - Farmacocinética: Es parcialmente absorbida por vía oral, con gran variabilidad individual. Se absorbe en intestino delgado alcanzándose un pico en la concentración sérica en 1-8 horas. Su biotransformación es mediada por citocromos a nivel hepático y se elimina por vía biliar. - Eficacia y uso terapéutico: La ciclospororina (CSA) es eficaz en el tratamiento de AR, psoriasis, esclerodermia, miositis, uveítis y otras enfermedades autoinmunes. La eficacia de CSA en el tratamiento de la AR aumenta combinado con MTX o LEF. En AR la dosis inicial de CSA durante las 6 primeras semanas es de 3mg/Kg/día vo repartida en 2 dosis. Si el efecto no es suficiente, puede aumentarse gradualmente la dosis diaria hasta que la tolerancia lo permita no superando los 5 mg/Kg/día. En el mantenimiento la dosis debe ajustarse de forma individual según la tolerancia. En la uveítis la dosis inicial es de 5mg/Kg/día en dos dosis hasta conseguir la remisión y la mejoría e la agudeza visual. Aumentar la dosis hasta 7 mg/Kg/día en casos refractarios durante un tiempo limitado y reducir a la dosis mínima eficaz de mantenimiento que no exceda los 5mg/Kg/día. - Efectos secundarios: La disminución de la función renal y la HTA pueden ser reversibles con la interrupción del tratamiento. La enfermedad renal irreversible es rara y se asocia a niveles séricos de CSA elevados y asociación de factores tales como nefropatía previa, tratamiento con nefrotóxicos, edad avanzada o diabetes. Por ello este fármaco se reserva para tratamientos refractarios a otros FAME. Puede producir alteraciones gastrointestinales, hipertricosis, hipertrofia gingival, parestesias y temblor, así como elevación de bilirrubina y transaminasas, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia… Suelen ser dosisdependientes. 134 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA - Embarazo y lactancia: La CSA (categoría C FDA) no parece tener efectos teratógenos, aunque se ha registrado mayor incidencia de recién nacidos de bajo peso. Puede utilizarse durante el embarazo, si se requiere una inmunosupresión, a las dosis mínimas posibles y con estricta monitorización de función renal y tensión arterial. No se recomienda su uso en lactancia. - Monitorización y recomendaciones: Solicitar hemograma, bioquímica con perfil hepatorrenal, orina emental y determinar la tensión arterial. Posteriormente monitorizar esta última, función renal, K y Mg cada 2 semanas durante el primer trimestre y mensualmente después. En caso de HTA se puede instaurar tratamiento con Calcio antagonistas (nifedipino). Contraindicado en insuficiencia renal, HTA no controlada o cáncer. Se recomienda vacunación antigripal anual. 6. OTROS FAMES Otros fármacos considerados FAMEs como las sales de oro y D-Pencilamina ya no se utilizan actualmente en el tratamiento de la AR por sus graves efectos secundarios. CONTROL ESTRICTO DEL PACIENTE CON ARTRITIS REUMATOIDE ¿QUÉ SIGNIFICA CONTROL ESTRICTO? Vigilar de forma estrecha o intensiva el curso de la enfermedad, con estrategias terapéuticas efectivas con un manejo y tratamiento individualizados. Esto se consigue con visitas frecuentes, objetivos terapéuticos predefinidos y ambiciosos para lograr remisión de la enfermedad o mínima actividad de la misma en un mínimo período de tiempo, medidas objetivas de respuesta al tratamiento adoptando una actitud terapéutica activa y cambiando de estrategia si no se consiguen los objetivos. Actualmente existen diversos estudios plantean diferentes estrategias y analizan la eficacia del tratamiento con control estricto en pacientes con AR, tales como el estudio Ticora, Best, Fin-Raco, o Camera. El estudio TICORA es el que mejor se aproxima al concepto de control estricto en la AR. En este estudio ciego y aleatorizado, de 18 meses de duración, se incluyeron 110 pacientes con AR activa y características basales similares, siendo distribuidos para recibir terapia intensiva con evaluaciones mensuales (en cada una de ellas los pacientes con un DAS>2,4 recibían una escalada en sus tratamientos frente al tratamiento rutinario con controles a los 3 meses). Los resultados en el grupo de terapia intensiva evidenciaron un descenso en la actividad de la enfermedad desde el inicio del tratamiento, mejor respuesta 135 8. ARTRITIS REUMATOIDE. TRATAMIENTO CLÁSICO I. Martínez Cordellat - J. Ivorra - JJ. Román - JJ. Alegre - E. Beltrán - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - M. Martínez - E. Valls EULAR (82% vs 44%, p<0.0001), alcanzándose la remisión en un 65% de pacientes frente a un 16% del grupo de rutina (p<0.0001). Además, se objetivó una mejoría significativa de la progresión radiográfica. BENEFICIOS DEL CONTROL ESTRICTO EN AR. RESULTADO DE LOS ESTUDIOS Mejores respuestas terapéuticas, mejor control de la actividad de la enfermedad y mayores tasas de remisión. Además existe un beneficio en la progresión radiológica y no se evidencia un aumento de efectos secundarios, conllevando todo ello, menor discapacidad a largo plazo. 136 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA BIBLIOGRAFíA 1. Smolen, JS., Landewé, R., Breedveld, FC., Dougados, M., Emery, P., GaujouxViala, C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69: 964-975. 2. Catrina Grigor, Hilary Capell, Anne Stirling, Alex D McMahon, Peter Lock, Ramsay Vallance, Wilma Kincaid, Duncan Porter. Effect of a treatment of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 263-69. 3. Bakker, MF., Jacobs, JWG., Verstappen, SMM. et al. Tight control in the treatment of rheumatoid arthritis: efficacy and feasibility. Ann Rheum Dis 2007; 66:55-60. 4. Manual SER de las Enfermedades Reumáticas. Ed Médica Panamericana. Madrid 2008, 5ª Edición. Págs. 140-151 5. Juan A. Castellano, José A. Román, José Rosas. En: Enfermedades Reumáticas. Actualización SVR, 2008. Ibáñez y Plaza asociados SL 2008, Págs. 477-489. 6. Edward D. Harris, Jr, Ralph C. Budd, Gary S. Firestein. Mark C. Genovese, John S. Sergent, Shaun Ruddy, Clemente B. Sledge. En: Kelley’s textbook of Rhreumatology. Ed Elsevier Saunders, 2005, 7ª Edición. Vol II, Pág 1089-1106. 137 Capítulo 9 Artritis reumatoide. Tratamiento biológico Paloma Vela Casasempere Hospital General Universitario. Alicante El objetivo terapéutico en la artritis reumatoide (AR) es obtener un rápido control de la inflamación, prevenir el daño estructural, mejorar la calidad de vida y, de forma ideal, obtener la remisión prolongada de la enfermedad. Las denominadas terapias biológicas han revolucionado en los últimos años el tratamiento de la AR gracias a su eficacia, tolerabilidad y rapidez de acción. Se basan en el uso de moléculas, generalmente de naturaleza peptídica, obtenidas mediante variados métodos de biotecnología a partir de células cultivadas de bancos celulares, y que actúan de manera específica sobre células o mediadores solubles considerados clave en el proceso patogénico de la enfermedad. Aunque la etiología de la AR sigue siendo desconocida, se postula que un antígeno, endógeno o exógeno, desencadena una respuesta inmune anómala en un sujeto genéticamente predispuesto. Las células Th 1 activadas por las células presentadoras de antígeno (CPA) y las vías coestimuladoras, infiltran la membrana sinovial y estimulan la producción de citokinas proinflamatorias y proteinasas. Los mediadores claves de la inflamación serán el factor de necrosis tumoral (TNFa), la interleukina 1 (IL1) y la interleukina 6 (IL6). Por el contrario, las citokinas IL4 e IL10 juegan un papel protector, antiinflamatorio. El papel exacto de los linfocitos B en la patogénesis de la AR no está totalmente aclarado, pero se han propuesto diversos mecanismos, como la pérdida de tolerancia y producción de autoanticuerpos patogénicos (como el factor reumatoide), o la activación de los linfocitos T. Las terapias biológicas actualmente en uso, pueden clasificarse en dos grandes grupos: fármacos anti-citokinas (anti-TNF, anti-IL1 y anti-IL6), y terapias anti-celulares (anti-linfocitos B y anti-linfocitos T). Infliximab (IFX) es un anticuerpo monoclonal quimérico (humano-murino), dirigido contra el TNFa. Se administra por vía intravenosa, a una dosis de 3mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, y posteriormente cada 8 semanas. En caso de 141 9. ARTRITIS REUMATOIDE. TRATAMIENTO BIOLÓGICO P. Vela Casasempere falta de respuesta, se puede incrementar la dosis hasta 10 mg/kg, o la frecuencia a cada 4-6 semanas. Infliximab fue el primer agente anti-TNFa autorizado. Está actualmente aprobado para el tratamiento de pacientes con AR activa que hayan fracasado al tratamiento previo con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME), y para AR progresiva y severa que no ha recibido FAME previamente. Su eficacia ha sido demostrada en numerosos ensayos clínicos. Dado que en monoterapia puede dar lugar a la formación de anticuerpos antiquiméricos, con pérdida de eficacia del fármaco, se recomienda su uso en combinación con metotrexato (MTX). Etanercept (ETN) es una proteína de fusión formada por dos moléculas del receptor soluble del TNF unidas a una molécula IgG humana, y que se une al TNFa soluble. Se administra por vía subcutánea, 50 mg/ semana. Aunque puede ser administrado en monoterapia, su eficacia en combinación con MTX es superior, por lo que se recomienda administrar combinado. Adalimumab (ADA) es un anticuerpo monoclonal totalmente humano, que se administra a una dosis de 40 mg por vía subcutánea y con una periodicidad quincenal, si bien, en caso de no obtenerse la respuesta deseada, puede aumentarse a una dosis semanal. Puede administrarse en monoterapia, pero, al igual que etanercept, es superior en eficacia cuando se asocia a MTX. Certolizumab pegol es un nuevo anti-TNFa, que consiste en un fragmento Fab humanizado unido a una molécula de 40 Kd de polietilen-glicol (PEG). Esta estructura presenta una serie de ventajas: evita los potenciales efectos mediados por el fragmento Fc, como la citotoxicidad o apoptosis mediadas por el complemento, incrementa la vida media del fármaco, y facilita la distribución preferente del fármaco a los tejidos inflamados. Presenta además una baja tasa de reacciones locales, en el punto de inyección. Su administración, en monoterapia o asociado a MTX, ha demostrado controlar los signos y síntomas de la AR. La dosis de inicio es de 400 mg las semanas 0, 2 y 4, y posteriormente 200 mg cada dos semanas. Golimumab es el primer anticuerpo anti-TNF que puede ser administrado por via subcutánea una vez al mes. Es eficaz en el control de la artritis reumatoide, estando su uso recomendado en combinación con MTX. No hay datos que avalen la superioridad de un anti-TNF sobre otro; cabe destacar que, debido a su diferente estructura y mecanismo de acción, pacientes no respondedores a uno de ellos, pueden presentar respuesta a otro. Tampoco existen estudios controlados que demuestren que la combinación de un FAME distinto de MTX y anti-TNF mejore la eficacia de éstos. No obstante, en la práctica clínica habitual se emplean otros FAME, como la Leflunomida, cuando existe intolerancia al MTX. Anakinra es una proteína recombinante que actúa como antagonista del receptor de la IL-1. En ensayos clínicos controlados ha mostrado eficacia frente 142 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA a placebo, tanto en la mejoría de los síntomas como en la progresión radiográfica. Si bien no existen estudios comparándolo con otros biológicos, existe la percepción de que su eficacia es inferior a la de los fármacos anti-TNF en el tratamiento de la AR. La dosis empleada es de 100 mg administrado por via subcutánea cada día, en combinación con MTX, si bien puede usarse en monoterapia con menor eficacia. Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de la IL-6. Se administra por via intravenosa, mensualmente, a una dosis de 8 mg/Kg de peso. Ha demostrado su utilidad en diferentes perfiles de pacientes: en pacientes con fracaso a FAME, en pacientes que no habían recibido ningún FAME previo, y en aquellos sin respuesta al tratamiento con antiTNF. Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino específico contra el CD20, molécula expresada selectivamente en la superficie de las células B, que produce una depleción selectiva y prolongada de estas células. Inicialmente aprobado para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin de células B, ensayos posteriores han mostrado su eficacia y seguridad en el tratamiento de la AR. La dosis recomendada es de 1000 mg administrados por vía endovenosa, dos dosis separadas por 2 semanas, y con posibilidad de repetir la misma pauta a los 6 meses en caso de recidiva o persistencia de la actividad de la enfermedad. Ha demostrado ser eficaz tanto en pacientes con fracaso a FAME (aunque no está aprobada la indicación como agente biológico de primera línea), como en pacientes con respuesta insuficiente a los anti-TNF. Debido a la frecuencia de reacciones infusionales, especialmente en la primera dosis, se recomienda administrar premedicación con glucocorticoides. Abatacept (ABA) es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del antígeno 4 (CTLA-4) asociado al linfocito-T citotóxico humano unido a un fragmento modificado Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1). Se clasifica como un inhibidor de la co-estimulación, ya que impide la unión del B7 con el CD80 e interfiere así con la llamada segunda señal necesaria para la activación de los linfocitos T. La dosis recomendada es 10 mg/Kg en perfusión intravenosa en las semanas 0,2,4 y posteriormente mensual. Abatacept, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) incluyendo metotrexato (MTX) o un inhibidor del TNFalfa. Se ha demostrado una reducción en la progresión del daño articular y una mejoría de la función física durante el tratamiento con abatacept en combinación con metotrexato. 143 9. ARTRITIS REUMATOIDE. TRATAMIENTO BIOLÓGICO P. Vela Casasempere SEGURIDAD DE LOS FÁRMACOS BIOLÓGICOS Debido a la aparición de un elevado número de casos de tuberculosis entre los pacientes tratados con fármacos anti-TNF, actualmente es condición indispensable previo a instaurar el tratamiento con un fármaco biológico el despistaje de tuberculosis latente y su tratamiento. Datos recientes procedentes del registro de la Sociedad Británica de Reumatología muestran el mismo riesgo de infecciones graves en pacientes tratados con fármacos biológicos que en los tratados con FAMEs clásicos, si bien sí se registró un mayor número de infecciones oportunistas, y más infecciones cutáneas y de partes blandas. Otras posibles complicaciones asociadas al uso de anti-TNF son la exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva, de enfermedades desmielinizantes y de procesos linfoproliferativos. No está claro que aumenten el riesgo de neoplasias sólidas. Si bien pueden desencadenar el desarrollo de anticuerpos antinucleares, el desarrollo de un cuadro de lupus-like es muy infrecuente. Abatacept y Rituximab no parecen incrementar el riesgo de tuberculosis. El principal problema asociado a Rituximab es la aparición de reacciones infusionales, por lo que se recomienda administrar premedicación con corticoides. Anakinra tiene como principar efecto adverso la reacción en el punto de inyección. Su uso asociado a fármacos anti-TNF está desaconsejado, por asociarse a una elevada incidencia de infecciones graves. ELECCIÓN DEL FÁRMACO Uno de los retos actuales es decidir qué terapia biológica es más adecuada para cada paciente concreto, lo que podríamos llamar “tratamiento a la medida del paciente”. El Documento de Consenso de la SER recomienda elegir el fármaco biológico en función de: a) la indicación por ficha técnica; b) la situación clí́nica y las condiciones generales del paciente, y c) la experiencia clínica del médico prescriptor. Si bien es importante el coste del fármaco, la decisión no debe nunca ser tomada por criterios exclusivamente economicistas. Los cinco anti-TNF, anakinra y TCZ tienen la indicación en España de uso como primer biológico en pacientes con fracaso de FAME, y ABA ha recibido recientemente también esa indicación, mientras que RTX está aprobado para pacientes tras fracaso de anti-TNF. Si bien es cierto que todos ellos se han mostrado más eficaces que MTX en AR precoz, de momento no es razonable su uso como terapia de primera línea, dados sus potenciales efectos adversos y su elevado costo. EL tratamiento con FAME permite el adecuado control de la enfermedad en un porcentaje importante de pacientes. Quizás en aquellos pacientes con enfermedad rápidamente progresiva y alta probabilidad de respuesta, podría tener cabida esta indicación, pero faltan estudios que determinen exactamente a quien y cuando tratar. 144 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Finalmente, existen diversas moléculas en desarrollo, dirigidas contra dianas específicas, que en los próximos años supondrán nuevas armas en el tratamiento de la AR, ofreciendo quizás mayor eficacia y seguridad. 145 9. ARTRITIS REUMATOIDE. TRATAMIENTO BIOLÓGICO P. Vela Casasempere BIBLIOGRAFíA 1. J. Tornero, R. Sanmartí, V. Rodríguez-Valverde, E. Martín Mola, JL. Marenco de la Fuente, I. González et al. Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Españ̃ola de Reumatologı́a sobre el uso de terapias bioló́gicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2010; 6(1):23–36. 2. HU. Scherer, T. Dö̈rner, GR. Burmester. Patient-tailored therapy in rheumatoid arthritis: an editorial review. Current Opinion in Rheumatology 2010, 22:237 – 245. 3. A. Kuek, BL. Hazleman, AJK. Östör. Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) and biologic therapy: a medical revolution. Postgrad. Med. J. 2007; 83;251-260 doi:10.1136/pgmj.2006.052688. 146 Capítulo 10 Osteoporosis. Concepto y factores de riesgo R. Hortal Alonso* R. Martín Domenech** N. Fernández-Llánio***. *Hospital Francesc de Borja. Gandía. ** H. General de Elda. *** S. de Reumatología de H. Peset,Valencia CONCEPTO DE OSTEOPOROSIS El concepto de osteoporosis ha ido variando a lo largo de los años, la definición actual de osteoporosis se estableció en un consenso de expertos de la NIH (National Institute of Health) americana en el año 2000. Es una enfermedad sistémica esquelética caracterizada por una disminución de la resistencia ósea que predispone a un aumento del riesgo de fracturas.1 La resistencia ósea integra densidad y calidad ósea. La densidad ósea está determinada por el valor máximo de masa ósea (medido en gramos de sustancia mineral por cm2) y la magnitud de su pérdida. La calidad ósea engloba todos aquellos factores ajenos a la masa ósea que condicionan la fragilidad del hueso, e incluye la microarquitectura, el grado de recambio, el acumulo de microlesiones o microfracturas y el grado de mineralización. Definición densitométrica: En 1994, la Organización Mundial de la salud (OMS) definió la osteoporosis según criterios densitométricos. Estableció los criterios diagnósticos de osteoporosis en función de los valores de densidad mineral ósea (DMO) medidos por densitometría radiológica de doble haz (DEXA, dual energy X-ray absorciometry). Se establecieron unos valores de normalidad en mujeres caucásicas y se crearon 2 escalas, denominadas T-score y Z-score. La T representa el número de desviaciones estándar (DS) que se aparta la DMO del sujeto estudiado con respecto al valor promedio de la DMO de un grupo poblacional de mujeres jóvenes sanas, y la Z con referencia a mujeres de la misma edad. Hay 4 categorías según los resultados de la T en la densitometría:2 • Normal: DMO > -1 DE del T score. • Osteopenia: DMO < -1 y > – 2,5 DE del T csore. • Osteoporosis: DMO ≤ -2,5 DE del T score. • Osteoporosis establecida: a lo anterior se añade la existencia de fractura por fragilidad. 149 10. OSTEOPOROSIS. CONCEPTO Y FACTORES DE RIESGO R. Hortal Alonso - R. Martín Domenech - N. Fernández-Llánio Aunque estos puntos de corte se establecieron para mujeres posmenopáusicas, se utilizan habitualmente también para varones y mujeres premenopáusicas. Esta es una clasificación epidemiológica, si bien se usa actualmente como diagnóstico y muchas veces (algunas de manera errónea) como indicación terapeútica. Esta clasificación facilitó la unificación de criterios para la investigación, permitiendo seleccionar de forma más consensuada los individuos que participan en ensayos clínicos, y permite identificar a los pacientes que presentan un alto riesgo de fractura. Sin embargo, tiene sus inconvenientes: • Las categorías en los valores de DMO pueden no coincidir en distintas regiones. • No considera los casos de osteopenia con fractura. • Cómo unicamente contempla los valores de DMO, pueden diagnosticarse osteoporosis u osteopenia en casos de otras enfermedades que tienen baja masa ósea (osteomalacia, hiperparatiroidismo, etc) pero con unas características anatomopatológicas específicas y que realmente no son osteoporosis. La densidad mineral ósea es un factor de riesgo de fractura, de manera que por cada disminución de una DE de la DMO se duplica el riesgo de fractura, de forma que la población con T ≤ 2,5 es considerada con un alto riesgo de fractura. No obstante la baja masa ósea solo determina una pequeña parte del riesgo de fractura, hay otros factores independientes de la DMO que también contribuyen de manera importante en el mismo. Los estudios epidemiológicos y la experiencia clínica ponen de manifiesto que un 40% de mujeres con fracturas tienen osteopenia o incluso DMO normal. Un amplio estudio observacional indica que las mujeres con osteopenia tienen un índice de fracturas 1,8 veces más alto que las mujeres con DMO normal. En los últimos años, se admite que una prueba de DMO por si sola no es suficiente para identificar a personas con riesgo elevado de fractura osteoporótica ni para determinar quienes deben recibir tratamiento antiosteoporótico. FRACTURA OSTEOPORÓTICA La consecuencia principal de la osteoporosis es la fractura. Se considera fractura osteoporótica o por fragilidad aquella ocasionada por un traumatismo de baja energía (caída estando de pie a nivel del suelo desde la propia altura o en sedestación, excluyendo prácticas deportivas o accidentes), que sucede principalmente en mayores de 50 años,3 excluídas otras afecciones del esqueleto que provoquen fragilidad ósea. Las fracturas típicamente asociadas con la osteoporosis son las de cadera, vertebrales y tercio distal del radio, aunque casi todos los tipos de fracturas aumentan en pacientes con baja masa ósea. En la posmenopausia inmediata predominan las fracturas de antebrazo distal, mientras que las vertebrales y sobre todo las de cadera en población de mayor edad. 150 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA La presencia de una fractura por fragilidad es definitoria de osteoporosis independientemente de la DMO medida en la densitometría, y además indicadora de tratamiento antiosteoporótico. Las fracturas por fragilidad se asocian a un mayor riesgo de presentar nuevas fracturas osteoporóticas, así una fractura vertebral previa aumenta en 5 veces la probabilidad de sufrir una nueva fractura vertebral y en 2 la de una no vertebral.4 Del mismo modo una fractura de cadera incrementa la posibilidad de fractura vertebral y de otras periféricas. Las fracturas osteoporóticas representan un grave problema de salud por sus consecuencias sobre la morbimortalidad de los pacientes y por los costes económicos que generan. FACTORES DE RIESGO DE FRACTURA Se ha comprobado en estudios epidemiológicos que además de la DMO, otros factores se asocian a riesgo elevado de fractura. Algunos de estos factores son dependientes de la masa ósea y otros son independientes (los segundos influyen fundamentalmente a través de un riesgo aumentado de caídas), y unos son modificables y otros no. FACTORES DE RIESGO INDEPENDIENTES DE LA DMO • Edad > 65 años. • Fractura osteoporótica previa. • Fractura osteoporótica de cadera en progenitores. • Bajo peso (< 40 kg ó IMC < 19). • Tabaquismo (>20 cigarrillos/ día). • Consumo excesivo de alcohol. • Recambio óseo elevado. • Tratamiento con corticoides orales (5 mg/día durante 3 ó más meses de prednisona o equivalente). • Riesgo aumentado de caídas: ɂ Trastornos neuromusculares. ɂ Trastorno de la marcha, del equilibrio, y de la movilidad. ɂ Déficit cognitivo. ɂ Déficit visual. ɂ Uso de ayudas técnicas. ɂ Obstáculos ambientales: iluminación, escaleras o desniveles, cables, etc. FACTORES DE RIESGO DEPENDIENTES DE LA DMO • Sexo femenino. • Raza caucásica o asiática. 151 10. OSTEOPOROSIS. CONCEPTO Y FACTORES DE RIESGO R. Hortal Alonso - R. Martín Domenech - N. Fernández-Llánio • • • • • • • Menopausia precoz fisiológica o quirúrgica (<45 años). Amenorrea 1ª o 2ª superior al año (anorexia, deportistas). Hipogonadismo primario (s de Tuner por ejemplo) o secundario. Baja ingesta de calcio (<500-850 mg/día en periodos prolongados). Deficiencia de vitamina D. Inmovilización prolongada. Enfermedades osteopenizantes: ɂ Gastrointestinales (malabsorsión, celiaquía, resección intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, gastrectomía). ɂ Endocrinas: hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, DM-I. ɂ Hematológicas: linfoma, mieloma. ɂ Hepatopatía crónica. ɂ Trasplante. ɂ Artritis reumatoide. ɂ Insuficiencia renal crónica. ɂ EPOC. • Fármacos: ɂ Litio. ɂ Anticonvulsivantes (difenilhidantoínas y fenobarbital). ɂ Tiroxina a altas dosis. ɂ Heparina. ɂ Inmunosupresores (ciclosporina). ɂ Bloqueo hormonal (inhibidores de la aromatasa y de las gonadotropinas, terapia de deprivación androgénica). ɂ Quimioterapia. ɂ TARGA. ɂ Otros. EVALUACIÓN DEL RIESGO DE FRACTURA El objetivo principal del tratamiento de la osteoporosis es la reducción del riesgo de fractura. Debemos estimar el riesgo de que un paciente se fracture en los próximos años antes de indicar el inicio de un tratamiento antiosteoporótico, y para ello es necesario valorar conjuntamente el riesgo que supone la DMO y los factores de riesgo de fractura clínicos. Es decir, estimaremos el riesgo absoluto de fractura, o la probabilidad de sufrir una fractura de un paciente, y así poder decidir a qué pacientes tratar, integrando la DMO y los FRC. La decisión de iniciar un tratamiento basada unicamente en la densitometría es errónea y conlleva la instauración de tratamientos muchas veces innecesarios. No está demostrada la eficacia de los tratamientos en osteopenia si no hay otros FR. 152 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA La acumulación de factores de riesgo incrementa el riesgo de fractura y en estos casos el hecho de que la DMO sea normal no es una garantía de que una persona no vaya a sufrir una fractura. La edad influye de modo determinante en el riesgo absoluto de fractura, éste aumentará progresivamente por encima de los 65-70 años. Por todo ello, es interesante disponer de un algoritmo capaz de integrar la contribución independiente al riesgo de fractura de la DMO (si disponemos de ella) con otros factores de riesgo clínicos que nos permitan estimar el riesgo absoluto de fractura. Desde 2008 disponemos del índice FRAX, que ya ha empezado a incluirse en los algoritmos de decisión terapeútica. FRAX Es una herramienta que permite calcular el riesgo absoluto de fractura en los próximos 10 años, a partir de una serie de factores de riesgo clínicos y de la densidad mineral ósea si se dispone de ella. Ha sido desarrollada por Kanis et al. en la Universidad de Sheffield con el patrocinio de la la OMS y publicada en el año 2008. Es de acceso libre y gratuito on line. Los modelos matemáticos se han desarrollado a partir del estudio de cohortes poblacionales prospectivas de Europa, Norteamérica, Asia y Australia. Es un instrumento de valoración del riesgo de fractura en varones y mujeres posmenopáusicas de 40 a 90 años utilizando los factores de riesgo clínicos de fracturas y utilizando o no la DMO del cuello femoral. Los factores de riesgo de fractura clínicos incluidos como variables en el FRAX son: • Edad. • Sexo. • Índice de masa corporal, se introduce el peso (kg) y la talla (cm). • Antecedentes de fractura por fragilidad en la edad adulta (incluye fractura vertebral radiográfica) • Antecedente de fractura de cadera en alguno de los progenitores. • Antecedente de ingesta de glucocorticoides orales durante más de 3 meses en total en una dosis de 5mg/día o superior. • Antecedente de artritis reumatoide. • Antecedente de osteoporosis secundaria (que incluye cualquiera de las siguientes): ɂ Hipogonadismo no tratado. ɂ Osteogénesis imperfecta. ɂ Enfermedad inflamatoria intestinal. ɂ Inmovilidad prolongada. ɂ Trasplante de órgano. ɂ Diabetes tipo I. ɂ Hipertiroidismo no tratado. 153 10. OSTEOPOROSIS. CONCEPTO Y FACTORES DE RIESGO R. Hortal Alonso - R. Martín Domenech - N. Fernández-Llánio • Tabaquismo activo. • Consumo excesivo de alcohol, de 3 ó más unidades al día (1 unidad: una caña de cerveza, una copa de licor, una copa de vino o una copa de aperitivo). Se encuentra disponible en Internet (www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm),5 y figuran los modelos matemáticos para distintos países, incluída España. Si se dispone de la DMO, hay que seleccionar el tipo de densitómetro utilizado e introducir la DMO del cuello femoral en valor absoluto (g/cm2). Calcula el riesgo absoluto de fractura de cadera y de una fractura osteoporótica importante (vertebrales clínicas, antebrazo y porción proximal del húmero) en los próximos 10 años, en varones y mujeres. El riesgo de fractura aumenta cuando se van sumando factores de riesgo. El FRAX es para pacientes que no hayan iniciado ningún tratamiento antiosteoporótico, si ya han sido tratados debe corregirse pues el tratamiento disminuye el riesgo de fractura. Ventajas - La calidad de los datos a partir de los que se ha calculado y el rigor en la metodología utilizada. Cuantifica el riesgo de fractura absoluto y simplifica la toma de decisiones. 154 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA - - Permite identificar a las personas con un elevado riesgo de fractura tributarias de tratamiento y por otra parte permite reconocer las osteopenias densitométricas con bajo riesgo de fractura en las que el tratamiento no estaría indicado. Familiariza a médicos no expertos en osteoporosis con los factores de riesgo. Es fácilmente comprensible por los profesionales y por los pacientes. Integra la osteoporosis posmenopaúsica, la osteoporosis del varón y osteoporosis secundarias. Gratuito, accesible, rápido y fácil de utilizar en la práctica clínica. Limitaciones - El FRAX funciona mejor si se conoce la DMO. La densitometría ósea podría evitarse en pacientes con riesgo de fractura muy bajo o muy alto, pero en pacientes con riesgos intermedios, la DMO mejora sensiblemente la predicción del riesgo de fractura. Sin DMO, el riesgo de fractura estimado es en general mayor.6 - No incluye la DMO de columna lumbar, por lo tanto en los casos de discrepancia entre DMO en ambas localizaciones el FRAX podría infraestimar el riesgo de fractura (por ejemplo en mujeres posmenopaúsica jóvenes con osteoporosis densitométrica lumbar y cadera normal). Sin embargo, ya disponemos de datos que indican que el FRAX puede predecir correctamente las fracturas vertebrales radiográficas. Tampoco incluye la DMO medida por densitómetros periféricos o ultrasonidos. - No valora suficientemente la presencia de fracturas previas, ya que no considera el nº, ni grado, ni tiempo desde la fractura vertebral. Además no considera fracturas en otras localizaciones como costillas, pelvis, esternón, metatarsiano, etc. El riesgo de fractura vertebral aumenta progresivamente cuanto mayor es el número y grado de fracturas vertebrales previas, y lo mismo ocurre con las fracturas no vertebrales.7 - No considera la dosis ni el tiempo del tratamiento corticoideo. El riesgo de fractura es mayor en dosis altas y durante tratamientos prolongados. - En el FRAX no están incluidos todos los factores de riesgo conocidos de fractura por ausencia de datos adecuados en las bases de datos. Algunos de estos factores son: • Los marcadores de remodelado óseo. No están incluidos, y por tanto no considera la tasa de pérdida ósea. Sabemos que las pacientes con marcadores de remodelado óseo acelerado tienen más riesgo de fractura. • Las caídas y los factores de riesgo relacionados con ellas. El nº de caídas influye en el riesgo de fractura, sobre todo en las no vertebrales y es de gran importancia en la práctica clínica. 155 10. OSTEOPOROSIS. CONCEPTO Y FACTORES DE RIESGO R. Hortal Alonso - R. Martín Domenech - N. Fernández-Llánio • Deficiencia de vitamina D. • Nivel de actividad física. • Tratamientos previos para la osteoporosis. • Fármacos osteopenizantes El IMC bajo, un factor de riesgo conocido de fractura, no se considera si se introduce la DMO en el algoritmo de cálculo. Además el IMC puede estar alterado por la disminución de la altura en los pacientes con fracturas vertebrales; en estos pacientes el riesgo podría infraestimarse. Para obviar este sesgo se ha sugerido calcular el índice de masa corporal no con la altura actual, sino con la altura máxima a la que se llegó en la juventud.6 El algoritmo no considera combinaciones de osteoporosis secundarias (por ejemplo diabetes tipo I e hipertiroidismo mal controlado solo contará como un factor de riesgo). Situaciones en las que el FRAX infravalora el riesgo8 Hay algunas situaciones clínicas en las que el tratamiento está claramente indicado y el FRAX subestima el riesgo de fractura, hecho derivado de algunas de las limitaciones antes referidas. Así, en las siguientes situaciones no debería usarse el FRAX: 1. Tratamiento corticoideo con dosis altas. 2. Fracturas típicas osteoporóticas (vertebrales, de cadera o Colles) o fracturas múltiples. Por ejemplo los casos de osteopenia densitométrica o incluso DMO normal con fractura podrían no recibir, según el FRAX, un tratamiento sin embargo necesario. 3. Pacientes con DMO lumbar muy baja y con una DMO normal o en rango de osteopenia en cadera. El FRAX valora solo la DMO en cadera y por tanto estos pacientes se quedarían sin tratamiento a pesar del riesgo elevado de fractura vertebral y la necesidad de tratamiento. Por el contrario, en otras situaciones, el FRAX puede ser de gran utilidad en la práctica clínica sobre todo en Atención Primaria. Su mayor beneficio se obtendría en la valoración de mujeres de 50-65 años con baja masa ósea sin factores de riesgo relevantes y por tanto con poco riesgo absoluto de fractura en las que no estaría indicado el tratamiento; en estas situaciones puede evitar tratamientos innecesarios. De igual forma, puede indicar tratamientos de osteopenias que sin valorar los factores de riesgo no se realizarían. Queda pendiente definir el punto de corte de riesgo a partir del cual pautar un tratamiento o solicitar una densitometría (umbral de intervención). La National Osteoporosis Foundation (NOF) ha establecido en población americana, el punto de corte en 20% en fracturas mayores y 3% en cadera.9 Actualmente se están determinando estos umbrales en análisis de coste-efectividad. En Reino Unido el tratamiento se ha estimado coste/efectivo cuando el riesgo de fractura osteoporótica global a 10 años es superior a 7%. Esta cuestión debe ser analiza156 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA da desde el punto de vista socioeconómico país por país teniendo en cuenta la incidencia de fractura en cada país y sus recursos sanitarios. En 2008 la NOF actualizó sus recomendaciones de tratamiento incluyendo el FRAX:10 Indicaciones de tratamiento según guías NOF (National Osteoporosis Foundation) 2008 en USA: - Fractura osteoporótica vertebral o de cadera. DMO con Tscore < -2,5 en columna lumbar o cuello femoral. Osteopenia (T < -1 a -2,5) y probabilidad a 10 años de fractura de cadera ≤ 3% ó una probabilidad a 10 años de fractura mayor osteoporótica ≥ 20% en el FRAX. La aplicación de estas nuevas recomendaciones basadas en el FRAX, han dismimuído ligeramente el número de tratamientos globales y sustancialmente el número de tratamientos en las mujeres más jóvenes. El FRAX en la actualidad es una herramienta en perfeccionamiento, que va incorporando datos cada vez más fiables, y que permite una mejor valoración del riesgo de fractura del paciente al integrar factores de riesgo clínicos solos o en combinación con la DMO, pero no puede sustituir el juicio clínico del médico y por el momento no debemos tomar decisiones terapeúticas basándonos unicamente en él. En casos con indicación clara de tratamiento como la presencia de fracturas osteoporóticas no es preciso calcular el FRAX, pero en otras situaciones como mujeres posmenopaúsicas de 50-65 años con baja masa ósea y bajo riesgo de fractura, el FRAX es muy útil para evitar la instauración de tratamientos innecesarios y explicar a las pacientes que no necesitan tratamiento farmacológico. Otra utilidad del FRAX sería su aplicación para decidir a que pacientes solicitar una densitometría ósea.6 Como conclusión, insistir en que para decidir a quien tratar hay que estimar el riesgo absoluto de fractura e individualizar, que en algunos casos como es la presencia de fractura por fragilidad la decisión terapeútica es clara (independientemente de la DMO), y que en la mayoría deberemos hacer una valoración conjunta de densitometría (si disponemos de ella), de factores de riesgo de fractura, de la edad del paciente, previsible cumplimiento terapeútico o no y esperanza y calidad de vida. 157 10. OSTEOPOROSIS. CONCEPTO Y FACTORES DE RIESGO R. Hortal Alonso - R. Martín Domenech - N. Fernández-Llánio BIBLIOGRAFíA 1. Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. NIH Consensus Statement 2000; 17:1-45. 2. WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its implication to screening for potmenopausal osteoporosis. WHO Technical Report Series 843. Ginebra 1994. 3. Kanis, JA.; Johnell, O.; Oden, A. et al. Ten year probabilities of osteoporotic fractures accordingto BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos Int 2001; 12:989-95. 4. Lindsay, R.; Pack, S. and Li Z. Longitudinal progression of fracture prevalence through a population of postmenopausal women with osteoporosis. Osteoporos Int 2005, 16:306-12. 5. Kanis, JA.; Johnell, O.; Oden, A.; Johansson, H. and McCloskey, E. FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporosis Int (2008), 19:385-397. 6. Gómez Vaquero, C. y Roig Vilaseca, D. ¿Qué ES El FRAX?: pros y contras. Semin Fund Esp reumatol 20101(3): 100-106. 7. Donaldson, MG.; Palermo, L.; Schousboe, JT.; Ensrud, KE.; Hochberg, MC. and Cummings, SR. FRAX and risk of vertebral fractures: The fracture intervention trial. J Bone Miner Res 2009; 24:1793-9. 8. Roux, C. and Thomas, T. Optimal use of FRAX. Editorial Joint Bone Spine 76 (2009) 1-3. 9. Tosteson, AN.; Melton, LJ.; Dawson-Hughes, B. et al. Cost-effective osteoporosis treatment thresholds: the United States perspective Osteoposis It 2008; 19:437-47. 10. National Osteoporosis Fondation. Physician’s guide for prevention and treatment of osteoporosis 2008 (www.nof.org/physquide/). 158 Capítulo 11 Osteoporosis. ¿Cómo se diagnostica y cómo se trata? Juan José Lerma Garrido Miguel Ángel Belmonte Serrano Juan Beltrán Fabregat. Sección de Reumatología. Hospital General Castellón 1. ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA? En un paciente con sospecha clínica de osteoporosis, se debe practicar una adecuada anamnesis clínica, una exploración física y una serie de pruebas de imagen diagnosticas complementarias encaminadas a la detección lo más precoz posible de esta patología. Durante la anamnesis clínica, nos centraremos en valorar los múltiples y variados factores que aumentan la probabilidad de desarrollar la enfermedad y sobre todo una fractura ósea y que se conocen como factores de riesgo clínico. Los más importantes son: • Sexo femenino • Raza caucásica • Menopausia precoz (antes de los 45 años) • Antecedentes personales de fractura osteoporótica • Antecedentes familiares de osteoporosis o fractura osteoporótica • Delgadez (< 58 Kg) • Tabaco • Consumo habitual de alcohol • Vida sedentaria • Dieta pobre en calcio • Antecedentes de tratamiento crónico con corticoides • Menopausia > 10 años de evolución • Antecedentes de amenorrea > 1 año • Tendencia a las caídas (alteraciones de la función visual, alteraciones cognitivas…) 161 11. OSTEOPOROSIS. ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA Y CÓMO SE TRATA? J.J. Lerma Garrido - M.A. Belmonte Serrano - J. Beltrán Fabregat La mujer es más susceptible de padecer la enfermedad que el hombre, estableciéndose una prevalencia de alrededor de 20:1. La etapa posmenopausia es la de mayor riesgo debido al declive estrogénico que ocasiona un desequilibrio entre el balance de formación y destrucción del hueso (osteoblastos y osteoclastos). Hay estudios que determinan que hasta un 15-20% de su masa ósea puede llegar a perder una mujer en los siguientes 7-10 años tras la menopausia y que el descenso de la densidad mineral ósea depende en mayor medida del número de años de posmenopausia y no tanto de la edad cronológica, de ahí el riesgo de tener una menopausia antes de los 45 años (menopausia precoz). Por eso y de forma general, en este capítulo nos vamos a centrar como referencia en la osteoporosis posmenopáusica. En cuanto a la exploración física, nos centramos en la valoración de la estática global del raquis, de las extremidades y de la evaluación de la marcha. También es aconsejable medir y pesar al paciente para obtener su índice de masa corporal. Respecto a las exploraciones complementarias a realizar, nos basamos en la radiología convencional y en la densitometría ósea. El estudio radiográfico debe realizarse fundamentalmente para la determinación de posibles fracturas vertebrales que hallan pasado desapercibidas clínicamente. Su presencia permite realizar el diagnóstico de osteoporosis una vez descartadas otras causas de las mismas y adicionalmente se convierten en un factor de riesgo para el desarrollo de nuevas fracturas óseas /refracturas óseas) Habitualmente, se suele solicitar una radiografía lateral de columna dorsal centrada en D-7 y una lateral de columna lumbar centrada en L-2. Las radiografías no deben utilizarse como método de medición de la masa ósea con fines de diagnóstico. Por otra parte, la densitometría ósea (DMO) se presenta como la prueba de imagen imprescindible actualmente para el diagnóstico de la enfermedad. Existen diversos métodos de medición de la DMO, tales como ultrasonidos cuantitativos o la absorciometría radiográfica, pero que no deben ser utilizados como procedimientos diagnósticos. El método radiológico considerado como de referencia es la densitometría ósea medida mediante absorciometría radiológica de doble energía (DXA). La medición de la DMO mediante esta prueba se realiza en la columna lumbar y en el fémur proximal. Los resultados de las medidas de la DMO DXA son expresados en términos de índice T-score, que hace referencia al número de desviaciones estándar que la medida de la DMO difiere de la densidad ósea medida en la población joven. 162 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Otra opción de medida la constituye el Z-score que es el resultado de comparar la medida de la DMO con los valores de referencia de las personas de igual sexo y edad. La Organización Mundial de la Salud establece el diagnóstico de osteoporosis según el método DXA cuando la paciente presenta un valor de índice T en fémur proximal o columna lumbar inferior a -2,5 desviaciones estándar. (Tabla 1) Hay algunas guías de práctica clínica que aconsejan utilizar el valor del Zscore en la valoración de la DMO de mujeres premenopáusicas. Es la variable aislada que más adecuadamente predice el riesgo de una fractura osteoporótica en una mujer posmenopáusica. Aproximadamente, por cada desviación estándar de disminución de la densitometría tipo DEXA, el riesgo de fractura aumenta el doble. Valor de la DMO índice T-score Categoría diagnóstica Puntuación T >-1 DE Normal Puntuación T entre -1 y -2,49 Osteopenia Puntuación T < -2,5 Osteoporosis Puntuación T < -2,5 y fractura ósea Osteoporosis grave Tabla 1. Criterios diagnósticos de la OMS para mujeres posmenopáusicas caucásicas. La determinación sistemática de los marcadores óseos no está recomendada en la mayoría de pacientes con osteoporosis, aunque puede ser de utilidad en los ensayos clínicos, como evaluador de la respuesta terapéutica y del riesgo de fractura ósea. 2. ¿CÓMO SE TRATA? Cómo algoritmo de decisión clínica en relación al tratamiento que podemos utilizar en un paciente diagnosticado de osteoporosis, vamos a basarnos en el presentado y publicado por la Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM) en la Revista Clínica Española (Vol. 28; extraordinario 1;) con fecha Mayo 2008. A) Así, inicialmente para una mujer posmenopáusica con una osteoporosis sin riesgo elevado de fractura, los bifosfonatos y en concreto el alendronato y el risedronato, son los fármacos de primera elección. 163 11. OSTEOPOROSIS. ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA Y CÓMO SE TRATA? J.J. Lerma Garrido - M.A. Belmonte Serrano - J. Beltrán Fabregat Esta decisión se basa en los siguientes criterios consensuados por el panel de expertos: • Disminuyen la incidencia de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera. • Su administración es relativamente sencilla (dosificación semanal). • Son fármacos bien tolerados y sus efectos adversos son escasos si se prescriben correctamente (contraindicados en pacientes con reflujo gastroesofágico). B) Si la paciente tiene un riesgo de fractura de cadera bajo, presenta factores de riesgo cardiovascular y/o creemos que puede beneficiarse de un efecto protector frente al cáncer de mama invasivo, el tratamiento con raloxifeno puede ser la opción más acertada. C) Finalmente, si la paciente presenta un riesgo elevado de fractura ósea, por ejemplo ya ha presentado 2 fracturas osteoporóticas previas, se recomienda iniciar el tratamiento con un fármaco osteoformador como es la teriparatida. El inicio de la terapéutica farmacológica con un osteoformador antes que con un antirresortivo parece fisiopatológicamente más razonable en caso de una paciente con el riesgo elevado de una fractura o refractura osteoporótica. Posteriormente a los 24 meses de uso de la teriparatida, se debe continuar con un antirresortivo, valorándose el gasto farmacéutico de forma global durante el tiempo en que se utilizen ambos tipos de tratamiento y no sólo durante el periodo de uso del fármaco anabólico. D) Adicionalmente, y teniendo en consideración las limitaciones que siempre suponen la simplificación de una decisión clínica a través de un algoritmo, ya que cada paciente supone un problema clínico individual y personal, la guía recoge también otras propuestas. Así, si se considera que el tratamiento estándar con bifosfonatos no produce los efectos clínicos deseados, se puede utilizar la teriparatida. Adicionalmente, si el tratamiento con antirresortivos no puede utilizarse como primara opción terapéutica (contraindicaciones, efectos adversos digestivos o simplemente preferencias personales), las opciones del ranelato de estroncio, ibandronato o raloxifeno también son válidas. Toda paciente que se encuentre en tratamiento con fármacos osteoformadores o antirresortivos, deben llevar suplementos de calcio y vitamina D, entre 1000-1500 mg de calcio y entre 400-800 UI de vitamina D respectivamente. Finalmente comentar que un aspecto fundamental del concepto global del tratamiento de la osteoporosis, son las acciones médicas de prevención de la enfermedad. De forma específica y respecto a la prevención, diversos autores consideran necesaria su intervención en relación a 3 niveles: 164 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Prevención primaria: Control de los factores de riesgo con el objetivo de aumentar la masa ósea y evitar la aparición de las fracturas mediante un ejercicio físico adecuado a la condición física del paciente, una nutrición equilibrada y rica en suplementos de calcio, evitando el tabaco y el alcohol. Prevención secundaria: Dirigida a evitar la aparición de una nueva fractura en los pacientes que ya presentan dicho antecedente. Se incide sobre los factores de riego y el aumento de la densidad mineral ósea. Prevención terciaria: Se incide sobre los aspectos de la prevención secundaria añadiendo la rehabilitación del paciente fracturado con el objetivo de intentar mejorar su calidad de vida (rehabilitación funcional, corsés terapéuticos, técnicas quirúrgicas,...). Menopausia En la mujer posmenopáusica, el descenso de los niveles de estrógenos endógenos en la mujer constituye un factor determinante en el posible desarrollo de una posterior osteoporosis. Este hipoestrogenismo produce múltiples efectos negativos sobre el metabolismo óseo de la mujer posmenopáusica, siendo el responsable de que dichas mujeres presenten una disminución de la absorción intestinal del calcio, de los niveles plasmáticos de la 1,25 dihidroxivitamina D 3 total y de que el riñón desarrolle una mayor tendencia a perder calcio. Diversos autores han demostrado que una ingesta de calcio alrededor de 1200 mg en mujeres posmenopáusicas mayores de 50 años, ocasiona una menor pérdida de masa ósea que su no administración, por lo que se recomienda dicha práctica. En las mujeres que presentan unos hábitos de vida normales, no se recomienda de entrada la administración de vitamina D. En cuanto al aumento del ejercicio físico su utilidad y recomendación se basa en el hecho de evitar el reposo y la inmovilización como factores de riesgo, ya que no está plenamente demostrada su capacidad de mejoría respecto a una actividad física normal Es conveniente asimismo el control de las enfermedades (hipertiroidismo, hiperparatiroidismo primario, diabetes mellitus, artritis reumatoide,…) y tratamientos (glucocorticoides, anticonvulsionantes, inhibidores de la aromatasas) que favorecen la aparición de la osteoporosis. 3. NOVEDADES TERAPÉUTICAS Finalmente comentar como novedades terapéuticas la aparición recientemente de un nuevo fármaco, el bazedoxifeno, que es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos que actúa como agonista a nivel del tejido óseo disminuyendo la resorción ósea y los marcadores bioquímicos del recambio óseo y como antagonista a nivel de los tejidos mamarios y uterinos. 165 11. OSTEOPOROSIS. ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA Y CÓMO SE TRATA? J.J. Lerma Garrido - M.A. Belmonte Serrano - J. Beltrán Fabregat En sus ensayos clínicos a demostrado su capacidad para aumentar la densidad mineral ósea y disminuir la incidencia de fracturas vertebrales. Otro fármaco altamente prometedor y cuya comercialización está prevista en España para principios del año 2011, es el denosumab que inicia la nueva era de los tratamientos biológicos en el paciente con osteoporosis. El ligando del RANK (RANKL), el RANK y la osteoprotegerina (OPG) constituyen la vía RANKL/RANK/OPG, que regula la resorción ósea. El RANKL y la OPG actúan de manera antagonista para mantener el equilibrio óseo. El RANKL forma parte de la superfamilia del TNF (factor de necrosis tumoral) y su función es estimular la formación, activación y supervivencia de los osteoclastos. El RANK en forma de receptor se encuentra en los osteoclastos y sus precursores y se activa por el ligando del RANK. La OPG contrarresta las acciones del RANKL, por lo que inhibe la formación, activación y supervivencia de los osteoclastos, reduciendo de forma reversible su número y frena la resorción ósea. En las mujeres premenopáusicas, existe un remodelado óseo equilibrado, ya que los estrógenos limitan la expresión del RANKL y estimulan la producción de la OPG. El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano frente al ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa-B (RANKL), una citoquina esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. En la mujer posmenopáusica la pérdida de estrógenos aumenta la expresión del ligando del RANK, provocando una resorción ósea excesiva en relación al aumento de los osteoclastos, su actividad y la reducción de la apoptosis de los mismos. Este desequilibrio entre formación y resorción provoca una reducción acelerada de la masa ósea. El denosumab como inhibidor del RANKL, evita la interacción del RANKL con su receptor RANK en los osteoclastos y sus precursores, inhibiendo de esta forma la resorción ósea mediada por los osteoclastos. En su estudio pivotal denominado FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months), el tratamiento con denosumab durante un periodo de 3 años aumentó de forma significativa la densidad mineral ósea en columna lumbar, cadera total, tercio distal del radio y el cuerpo completo en comparación con placebo y redujo de manera significativamente estadística el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. La ventaja del denosumab radica en su administración, una inyección subcutánea de 60 mg cada 6 meses, y que debe permitir una buena y alta cumplimentación terapéutica. Su efecto antirresortivo es rápido y potente, pero reversible ya que no se deposita en el hueso. 166 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA 4. CONCLUSIONES 1. Es fundamental un diagnóstico lo más precoz de la osteoporosis. 2. La calidad de vida en la mujer posmenopáusica y en la edad madura es un objetivo primordial en alcanzar y la presencia de una fractura ósea por una osteoporosis no diagnosticada adecuadamente, puede limitar mucho dicha situación. 3. Una adecuada anamnesis clínica valorando los factores de riesgo y si procede en función de ello, la realización de una densitometría ósea tipo DXA son recomendables a tal efecto. 4. El arsenal terapéutico que se dispone en la actualidad es amplio, variado y eficaz, incluyendo fármacos osteoformadores o anabolizantes y fármacos antirresortivos (incluyendo la nueva era de los tratamientos biológicos, como el denosumab) que tienen la capacidad de aumentar la densidad mineral ósea y de evitar la aparición de una fractura ósea osteoporótica. 167 11. OSTEOPOROSIS. ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA Y CÓMO SE TRATA? J.J. Lerma Garrido - M.A. Belmonte Serrano - J. Beltrán Fabregat BIBLIOGRAFíA 1. Grupo de Trabajo de la Sociedad Española de Investigaciones Óseas y Metabolismo Mineral. Guías de práctica clínica en la osteoporosis posmenopáusica, glucocorticoidea y del varón. Rev Clin Esp. 2008;208 Supl 1:1-24. 2. Kanterewicz Binstock, E. Anamnesis, exploración física y estudio analítico. En: Manual de Enfermedades Óseas. Sociedad Española de Reumatología. 2ª Edición. Editorial Médica Panamericana. 2010. 3. del Rio Barquero, LM. Densitometría ósea. En: Manual de Enfermedades Óseas. 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Marban Ediciones. 2003. 1635-1652. 9. Riancho Moral, JA. y González Macías, J. Manual práctico de osteoporosis y enfermedades del metabolismo mineral. Madrid, Jarpyo Editores. 2004. 10. Roig Escofet, D. Osteoporosis. En: Tratado de Reumatología. Pascual Gómez, E.; Rodríguez Valverde, V.; Carbonell Abello, J. y Gómez-Reino, JJ. Madrid. Aran Ediciones. 1998. 19291951. 11. Bris Orche, J.M. Factores de riesgo. En: Osteoporosis y menopausia. CasteloBranco, C. y Haya Palazuelos, J. Madrid. Editorial Médica Panamericana. 2004. 115-164. 12. Pérez de Castro, A. y Torrijos Eslava, A. Menopausia y osteoporosis. En: Osteoporosis y menopausia. Castelo-Branco, C. y Haya Palazuelos, J. Madrid. Editorial Médica Panamericana. 2004. 164-174. 168 Capítulo 12 Osteoporosis. Efectos adversos de los bifosfonatos y de los osteoformadores Amalia Rueda Cid Cristina Campos Fernández Javier Calvo Catalá Mª Dolores Pastor Cubillo Mª Isabel González-Cruz Cervellera Carlos Fenollosa Costa Servicio de Reumatología y Metabolismo Óseo Consorcio Hospital General Universitario de Valencia INTRODUCCIÓN La estrategia terapéutica en la osteoporosis (OP) comprenderá tanto medidas no farmacológicas como medidas farmacológicas. Para el tratamiento farmacológico de la OP, además del calcio y la vitamina D, disponemos en el momento actual de tres grupos de fármacos con distinto mecanismo de acción: antirresortivo (anticatabólico), que actúan frenando la resorción ósea; osteoformador (anabólico) cuya acción principal se produce estimulando la osteoformación y de acción dual, con propiedades antirresortivas y osteoformadoras (Tabla 1). El principal objetivo del tratamiento farmacológico de la OP es evitar la aparición de fracturas.1, 2, 3 Tabla 1. Fármacos disponibles para el tratamiento de la osteoporosis Antirresortivos o anticatabólicos 1. 2. 3. Bifosfonatos: etidronato, alendronato, risedronato, ibandronato, acido zoledrónico o zoledronato. Calcitoninas. Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos: raloxifeno y bazedoxifeno. Preparados con efecto dual (antirresortivo y osteoformador): Ranelato de estroncio Osteoformadores o anabólicos Preparados de paratohormona humana recombinante: Teriparatida (PTHr 1-34), PTHr 1-84 BIFOSFONATOS Los bifosfonatos (BP) son análogos sintéticos del pirofosfato inorgánico con potente acción inhibidora de la resorción ósea. Su acción fundamental se produce sobre los osteoclastos. 171 12. OSTEOPOROSIS. EFECTOS ADVERSOS DE LOS BIFOSFONATOS Y DE LOS OSTEOFORMADORES A. Rueda Cid - C. Campos Fernández - J. Calvo Catalá - Mª D. Pastor Cubillo - Mª I. González-Cruz Cervellera - C. Fenollosa Costa Su estructura química contiene dos grupos fosforados unidos a un átomo de carbono (estructura “P-C-P”), en vez de a oxigeno como ocurre con el pirofosfato. Dicha modificación les confiere la propiedad de evitar ser descompuestos por la acción de las fosfatasas alcalinas circulantes y tisulares. Los BP pueden clasificarse en función de su estructura, dependiendo de si contienen un grupo amino en R2 de la cadena lateral (aminobifosfonatos), entre los que se encuentra alendronato, pamidronato, risedronato, ibandronato, zoledronato y los que no contienen un grupo amino (BP no nitrogenados), como clodronato, etidronato y tiludronato.1, 5 El dominio P-C-P les confiere la capacidad de unión del compuesto al mineral óseo, la cadena lateral R1 determina la unión a la hidroxiapatita y la cadena R2 en los BP aminados se relaciona con la capacidad antirresortiva de cada uno de ellos (afinidad o capacidad de unión del BP a la hidroxiapatita y el grado de inhibición de la farnesil difosfato) y puede influir en las diferentes propiedades, como la potencia, la especificidad y la duración del efecto de cada BF. Los aminobifosfonatos son actualmente los más empleados en la clínica. Su absorción oral es muy baja (1-5%) y disminuye con los alimentos, por lo que deben administrarse en ayunas (ayuno prolongado, en general de toda la noche), con un vaso de agua, no masticar el comprimido, no tomar ningún alimento y permanecer erguido (para evitar el reflujo gastroesojagico) durante 30 minutos después de su ingesta (1 hora para ibandronato). Pasan a la circulación intactos, donde el 50% se incorpora al esqueleto para permanecer inalterado durante años y el resto se elimina rápidamente por vía renal. EFECTOS SECUNDARIOS Y PRECAUCIONES En general, los bifosfonatos son fármacos bien tolerados cuando se administran correctamente, y los efectos secundarios que ocasionan son similares para todos los componentes del grupo. Los efectos adversos más comunes son las manifestaciones gastrointestinales como nauseas, dispepsia y dolor abdominal. Pueden incrementar la frecuencia de erosiones y ulceras gástricas, y se han descrito casos de esofagitis y estenosis esofágica, en relación con el posible efecto directo del fármaco sobre la mucosa. En los ensayos se han notificado alteraciones esofágicas con todos excepto con zoledronato.6, 7 Si aparecen síntomas dispépticos relacionados con la toma es recomendable suspenderlos y reiniciar mas adelante cuando cedan, bien con el mismo fármaco o con otro. Hay que tener en cuenta las condiciones de administración y las contraindicaciones de estos fármacos para evitar estos efectos adversos. (Tabla 2) No se han visto diferencias en la incidencia de episodios gastrointestinales altos leves de ninguno de los BF frente a placebo (excepto de etidronato). La administración de una pauta semanal (con alendronato o risedronato) no parece asociarse a un aumento de efectos secundarios digestivos, tampoco con ibandronato mensual.1, 5, 6 172 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Se han descrito aislados (conjuntivitis, escleritis, uveítis, dolor ocular), principalmente relacionados con pamidronato, zoledronato y alendronato.8 Se ha relacionado con la liberación de IL 6 e IL 1. Ante la aparición de sintomatología ocular, debe suspenderse el fármaco e instaurar tratamiento adecuado. Tras la infusión de preparados intravenosos de amino-BP se puede producir un cuadro “pseudogripal” o “reacción de fase aguda” (10-30%), de predominio en la primera infusión y más infrecuente en las sucesivas dosis. Suele consistir en la aparición de fiebre, mialgias, malestar general, linfopenia, etc, que dura entre uno y tres días (ocasionalmente hasta 7-14 días) y responden a paracetamol, antihistaminicos o corticoides. Rara vez se ha descrito en BF orales.1, 5 La relación entre el uso de BF en la osteoporosis y riesgo de fibrilación auricular (FA) y flutter es objeto de debate, ya que los resultados de los diferentes estudios han sido contradictorios, aunque recientes evidencias científicas desvincula a los bifosfonatos orales de un incremento del riesgo de FA. Se ha visto asociado a alendronato9 y zoledronato.10 En el estudio HORIZON se describe una mayor incidencia de episodios de FA grave en el grupo tratado con zoledronato, que se ha intentado relacionar con la liberación de citoquinas proinflamatorias o con la hipocalcemia transitorias tras la infusión, aunque los casos de FA se han producido meses después de la infusión y estos cuadros se producen los primeros días después del tratamiento. Actualmente no hay evidencias suficientes que relaciones a los BF con arritmias auriculares, pero ante la posibilidad es aconsejable un control del pulso radial antes de prescribir el BP y en las sucesivas visitas, y si hay alteraciones realizar un ECG.1, 11 Se han descrito casos de hipocalcemia con todos los BF, aunque de predominio con la administración parenteral. Suele ser transitoria y en los primeros días tras la infusión por lo que se aconseja informar al paciente de los síntomas y realizar analítica de control a los 10 días. Se recomienda la asociación con calcio y vitamina D. Están contraindicados en hipocalcemia y hay que tener precaución en individuos con niveles séricos bajos de 25-hidroxivitamina D. La única vía de eliminación de los BF es la excreción renal. Están contraindicados según ficha técnica en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 30-35 ml/min), no existen estudios en pacientes con insuficiencia renal y no se dispone de posología en estos casos por lo que la decisión de tratamiento deberá basarse en el análisis pormenorizado del riesgo y beneficio. Se han descrito casos aislados de necrosis tubular aguda y glomerulonefritis focal tras tratamiento con BP IV, en pacientes con comorbilidad asociada. Son muy raros en pacientes con función renal normal. En el caso del zoledronato intravenoso se deberá realizar una determinación de creatinina sérica y una hidratación adecuada previa al tratamiento y el tiempo de infusiones no deberá ser inferior a 15 minutos.1, 7 173 12. OSTEOPOROSIS. EFECTOS ADVERSOS DE LOS BIFOSFONATOS Y DE LOS OSTEOFORMADORES A. Rueda Cid - C. Campos Fernández - J. Calvo Catalá - Mª D. Pastor Cubillo - Mª I. González-Cruz Cervellera - C. Fenollosa Costa No existe suficiente información de la acción y seguridad de los BF en mujeres en edad fértil. Se desconoce si afecta a la fertilidad o si existe paso transplacentario. Por ahora no se ha observado teratogenia en humanos ni en modelos animales. No parece que pasen la leche materna y no se han descrito efectos adversos en este periodo. La FDA clasifica a los BP dentro del grupo C, mientras que EULAR recomienda su retirada seis meses antes de la gestación.1 No se ha demostrado su seguridad y eficacia en niños y adolescentes. La aparición de dolor musculoesquelético con los BF es poco frecuente, puede aparecer en cualquier momento, en ocasiones es severo e invalidante, se resuelve con la retirada del fármaco, aunque en algunos casos persiste durante un periodo largo. No debe confundirse con el cuadro de “respuesta de fase aguda”, que desaparece en 2-3 días.1, 12 Una de las preocupaciones del tratamiento con bifosfonatos a largo plazo ha sido la posibilidad de frenar excesivamente el remodelado óseo, dando lugar al llamado “hueso congelado”13, 14 y por tanto a una mayor de fragilidad ósea. En un modelo experimental animal y a dosis superiores a lo habitual se ha visto un aumento de “microgrietas óseas”, desconociéndose su importancia en el ser humano. No se dispone de pruebas de que este fenómeno se produzca con las dosis usadas clínicamente. Se han descrito casos aislados de fracturas atípicas1, 5, 15, 16 en general en el fémur de localización subtrocantérea o diafisarias, tras tratamiento prolongado con BF (mas de 5 años) y por un trauma de bajo impacto o sin trauma previo. En un 75% de los casos había antecedentes previos de dolor, disconfort o debilidad en el muslo afectado. Aunque son raras y no se ha podido demostrar su relación con la supresión del remodelado óseo debemos estar alerta. Esto ha hecho que algunos autores hayan planteado la posibilidad de hacer interrupciones del tratamiento. No se disponen de estudios en humanos que hayan abordado la acción de estos fármacos sobre la curación de las fracturas. Según los estudios en animales podrían afectar al remodelado del callo mineralizado. En principio no parece ser un problema y parece seguro iniciar tratamiento en pacientes no tratados tras una fractura. Se aconseja suspenderlo en pacientes que lleven más de 3 años de tratamiento, hasta que se haya producido la curación de la fractura. En el caso de zoledronato se aconseja esperar un tiempo antes de poner el tratamiento para evitar la disminución de su eficacia (el fármaco se acumula en la zona de remodelado activo de la fractura y reduce su biodisponibilidad en otras zonas).1, 18 La ostenecrosis de mandíbula (ONM) es una complicación emergente y con gran repercusión mediática, que ha creado gran confusión tanto en profesionales de la salud como en pacientes en tratamiento con bifosfonatos. La ONM ha sido descrita por un grupo de expertos como “hueso necrótico expuesto en mandíbula, maxilar superior o ambos, que persiste mas de 8 semanas, en ausencia de 174 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA metástasis o radiación de la zona”.1 Diversos autores han confirmado la asociación de ONM al tratamiento con bifosfonatos, describiéndose generalmente en pacientes que recibían bifosfonatos nitrogenados (mayor potencia), por vía intravenosa (zoledrónico y pamidronato)19, 20 y como tratamiento de procesos neoplásicos. No obstante se han descrito también algunos casos en pacientes con osteoporosis tratados con BF orales, la mayoría con alendronato.21, 22, 23 La incidencia de esta complicación en pacientes oncológicos oscila entre 3 y 11%, mientras que en pacientes con osteoporosis se estima un riesgo muy bajo, entre 1/10.000 y 1/100.000 casos/año. Por este motivo es indispensable realizar una clara diferenciación entre los pacientes con osteoporosis o enfermedad de Paget y los pacientes oncológicos, que son tratados generalmente con bifosfonatos intravenosos, a dosis superiores a las utilizadas en la osteoporosis y teniendo presente además el carácter maligno de su enfermedad de base.5, 6, 23 Así se han publicado recomendaciones de grupos de trabajo multidisciplinares: American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR),24 European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis y Foundation for Research on Osteoporosis and other Bone Diseases,25 Consenso Canadiense,26 Sociedad Maxilofacial Americana,27 con amplias coincidencias y que tras incidir en la rareza de la ONM en pacientes con OP tratados con BF, recomiendan que el dentista o estomatólogo debe orientar a los pacientes que expresen su preocupación en este aspecto, siendo recomendable que el paciente mantenga una higiene dental adecuada y acuda a los controles habituales. Si existen lesiones orales importantes o va a precisar alguna actuación estomatológica agresiva, puede ser favorable que el paciente solucione su patología oral antes de iniciar tratamiento con bifosfonatos. Esta información, será más necesaria en pacientes con OP tratados con ácido zoledrónico o con ibandronato intravenoso.23 Recientemente se ha publicado un documento de consenso de varias sociedades científicas españolas, donde se recogen las recomendaciones para la valoración del riesgo de desarrollar una ONM en los pacientes con osteoporosis tratados con BF.28 Algunas de estos consensos recomiendan interrumpir el tratamiento en pacientes con OP que requieran un procedimiento invasivo dental no urgente durante varios meses antes y durante el periodo de curación posterior,1, 28 no estando de acuerdo con esta medida otros autores.23 Además el Ministerio de Salud y Consumo publicó en septiembre del 2009 una nota informativa con algunas recomendaciones, insistiendo en la importancia de mantener una buena higiene bucal. 175 12. OSTEOPOROSIS. EFECTOS ADVERSOS DE LOS BIFOSFONATOS Y DE LOS OSTEOFORMADORES A. Rueda Cid - C. Campos Fernández - J. Calvo Catalá - Mª D. Pastor Cubillo - Mª I. González-Cruz Cervellera - C. Fenollosa Costa Tabla 2. “Recomendaciones para la prevención de la osteonecrosis del maxilar asociada al tratamiento con bisfosfonatos”. (Ministerio Sanidad. Ref: 2009/03. 25 de septiembre de 2009). I. Recomendaciones para profesionales sanitarios A. Medidas preventivas para pacientes que reciben bifosfonatos en indicaciones no oncológicas. - Antes de comenzar el tratamiento: • Se debe realizar una valoración en todos los pacientes de su estado de salud buco-dental. • En caso de que se compruebe que el paciente tiene una mala salud buco-dental, debe ser examinado por el odontólogo. • En general, en caso de indicarse tratamiento odontológico, éste deberá completarse antes de iniciar el bifosfonato. - Durante el tratamiento con bisfosfonatos: • Se recomiendan revisiones regulares por un odontólogo. Además, deberá acudir a consulta odontológica tan pronto como presente problemas dentales. • Cuando sean necesarias intervenciones dentales, éstas, deberán ser tan conservadoras como sea posible (mantenimiento de la pieza). B. Medidas generales • • • Debe instruirse al paciente sobre las medidas preventivas correspondientes, en particular sobre el mantenimiento de una adecuada higiene buco-dental, y sobre la necesidad de revisiones odontológicas periódicas. Además, se le deben dar indicaciones sobre como proceder ante la aparición de problemas dentales. Para la aplicación efectiva de estas recomendaciones, es fundamental el desarrollo de Guías y Protocolos locales, compartidos por los diferentes medios y niveles asistenciales implicados en el seguimiento del paciente Los profesionales del ámbito de la odontología, deben conocer si los pacientes a los que realizan intervenciones dentales, tienen factores de riesgo de ONM, y en particular si están o han estado recibiendo BF. II. Recomendaciones para pacientes con osteoporosis y otras indicaciones de bifosfonatos • • • • Antes de comenzar el tratamiento, deben tener un buen estado de salud buco dental, por lo que tiene que ser examinado por su médico o dentista y recibir el tratamiento dental necesario. Deben conocer las medidas generales de higiene buco dental y llevarlas a cabo durante todo el tratamiento. Mientras están en tratamiento, deberán pasar revisiones regulares por un dentista y acudir a consulta odontológica tan pronto como presenten problemas dentales. Ante cualquier intervención dental, deben comunicar al dentista que están recibiendo BF, se recomienda que cuando sean necesarias intervenciones dentales, éstas, deberán ser tan conservadoras como sea posible (mantenimiento de la pieza) 176 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Tabla 3. Contraindicaciones de los bifosfonatos • Anormalidades esofágicas que retrasan el vaciamiento esofágico, como la estenosis o la aplasia. • Imposibilidad de permanecer en posición erguida o en bipedestación durante al menos 30 minutos. • Hipersensibiladad a cualquier componente del producto. • Hipocalcemia. • En pacientes con aclaramiento de creatinina <35 ml/min. PARATOHORMONA La paratohormona pautada de forma intermitente tiene un efecto osteoformador al actuar sobre los osteoblastos. En la actualidad se han comercializado 2 tipos de paratohormona (PTH) para el tratamiento de la osteoporosis, la teriparatida o PTH 1-34 y la forma completa de PTH 1-84. La teriparatida es la porción amino terminal de la PTH (primeros 34 aminoácidos) y se administra por vía subcutánea diariamente a dosis de 20ug. La PTH 1-84 esta compuesta por un polipéctido de cadena única (84 aminoácidos) cuya secuencia es idéntica a la PTH humana natural, se administra a dosis de 100 ug, también diariamente y de forma subcutánea. El tiempo de tratamiento de ambas en la actualidad es de 2 años. No esta demostrada su eficacia en asociación con un antirresortivo, se debe prescribir sólo en combinación con calcio y vitamina D. Para mantener sus beneficios una vez finalizado el tratamiento es necesario pautar fármacos antirresortivos.29, 30 Esta indicada en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas por tener una baja masa ósea con o sin fracturas previas, además la teriparatida tiene indicación en la osteoporosis del varón y corticoidea.31, 32 EFECTOS SECUNDARIOS Y PRECAUCIONES En general ambas formas de PTH son bien toleradas, los efectos secundarios más frecuentemente observados han sido: nauseas, cefalea, vértigo, calambres y enrojecimiento e irritación en la zona de inyección. Estos efectos suelen ser leves y precoces. En algunos pacientes se ha observado una discreta hipercalcemia y leve aumento de la calciuria algo superior con PTH 1-84, suele aparecer en los primeros 3 meses del tratamiento. Se recomienda control de calcio sérico y/o urinario en los meses 1,3 y 6 meses (se debe realizar la extracción de sangre pasadas 16-20 horas), si se observa hipercalcemia lo primero es valorar si se ha realizado correctamente la extracción y no hay patología adyacente. Cuando se ha descartado lo anterior se aconseja retirar los suplementos de calcio y vitamina 177 12. OSTEOPOROSIS. EFECTOS ADVERSOS DE LOS BIFOSFONATOS Y DE LOS OSTEOFORMADORES A. Rueda Cid - C. Campos Fernández - J. Calvo Catalá - Mª D. Pastor Cubillo - Mª I. González-Cruz Cervellera - C. Fenollosa Costa D, si persiste pasar a administrar PTH a dosis alternas. Si a pesar de todo se mantiene la hipercalcemia se aconseja retirar el fármaco (ficha técnica PTH 1-84). También se ha detectado hiperuricemia (mas frecuente con PTH 1-34). En los estudios con PTH 1-34 realizados en modelos animales se observo la aparición de osteosarcomas en ratas, sin embargo al analizar los datos se concluyó que era muy improbable que este hecho ocurriera en humanos.33 Debe evitarse su uso en pacientes con antecedentes de litiasis renal y en tratamiento con digoxina. (Tabla 4) Tabla 4. Contraindicaciones del tratamiento con PTH • • • • • • • • • • Niños y adolescentes. Pacientes con antecedentes de radioterapia externa o localizada sobre el esqueleto. Enfermedades óseas diferentes a la osteoporosis primaria (hiperparatiroidismo, enfermedad ósea de Paget). Antecedentes de mieloma, metástasis óseas o tumores óseos. Hipercalcemia. Aumento no inexplicado de la fosfatasa alcalina. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min). Insuficiencia hepática severa. Embarazo y lactancia. Hipersensibilidad al principio activo o algunos de los excipientes. RANELATO DE ESTRONCIO El ranelato de estroncio esta formado por una partícula orgánica (ácido ranélico) y dos átomos de estroncio. Se absorbe por vía oral con una biodisponibilidad baja (25%) y lentamente con lo que los alimentos pueden disminuir su absorción. Se administra en forma de polvo que se disuelve en agua, diario (2g/día) y separado de las comidas un mínimo de 2 horas (generalmente al acostarse). No es necesario ajustar dosis en ancianos y en caso de insuficiencia renal leve o moderada, no hay datos farmacinéticos en insuficiencia renal grave por lo tanto no se recomienda. Su acción principal es antirresortiva aunque también ejercería una acción osteoformadora observada en cultivos, incrementando la replicación de los precursores de los osteoblastos y aumentar la síntesis de colágeno y las proteínas no colágenas.30, 34, 35 EFECTOS SECUNDARIOS Y PRECAUCIONES Es un fármaco con una buena tolerancia general y, en particular, sobre el tracto gastrointestinal superior. Los acontecimientos adversos mas frecuentes observados en los ensayos clínicos fueron nauseas y diarrea, que por lo general aparecieron al comienzo del tratamiento, sin que luego se apreciara una diferencia significativa entre los grupos. Otras reacciones adversas notificadas son: cefalea, trastorno de conciencia, perdida de memoria y crisis convulsiva.34, 35 178 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Se ha observado un incremento del riesgo relativo de trombosis venosa y de embolia pulmonar de aproximadamente el 50%, que aparece durante el primer año y se mantiene después, por tanto debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo elevado o antecedentes de trombosis y suspenderlo en los periodos de decúbito prolongado. Se han notificado 16 casos de síndrome de DRESS36 (Drug Rash with Eosinofilia and Systemic Symptoms) en Europa (2 de ellos mortales), sobre una exposición de 570.000 pacientes en 3 años desde su comercialización (septiembre 2004). Un caso en España con recuperación de la paciente. El síndrome de DRESS es un síndrome raro de hipersensibilidad, se piensa que esta relacionado con una hipersensibilización de los linfocitos T pero por un mecanismo que es aún desconocido. Se ha descrito en numerosos fármacos (Tabla 5). Suele aparecer entre las primeras 3-6 semanas tras el inicio del tratamiento y se caracteriza por reacción cutánea morbiliforme purpurita maculopapular, fiebre, eosinofilia, edema facial, adenopatía, malestar general y afectación sistémica como hepatitis, nefropatía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, miocarditis y artralgias. Es impredecible, no hay factores de riesgo predictivos y es independiente de otras alergias. La mayoría de los casos se han resuelto tras suspender el tratamiento e iniciar corticoterapia, sin embargo la recuperación suele ser lenta y se han observado recaídas al suspender el tratamiento corticoideo. Se recomienda la retirada permanente del fármaco si aparecen lesiones cutáneas. En algunos pacientes se han visto incrementos pasajeros de creatininkinasa (CK) y de fosfato sérico, y disminución de calcio, sin repercusión clínica. No existen datos clínicos de seguridad y eficacia en mujeres embarazadas, niños ni adolescentes, además el estroncio se excreta con la leche materna por lo que no se recomienda su utilidad en ninguna de estas situaciones. Hay que tener en cuenta que el estroncio interfiere con los métodos colorímetros para la determinación del calcio sérico y urinario, por lo que se requieren otros métodos en estos pacientes. La administración de compuestos de hidróxidos de aluminio y magnesio interfiere en la absorción de fármaco disminuyéndola levemente, por lo que hay que separarlos al menos 2 horas. También puede formar complejos con tetraciclinas y quinolonas por vía oral, se aconseja la suspensión del ranelato de estroncio mientras se tomen estos fármacos. 179 12. OSTEOPOROSIS. EFECTOS ADVERSOS DE LOS BIFOSFONATOS Y DE LOS OSTEOFORMADORES A. Rueda Cid - C. Campos Fernández - J. Calvo Catalá - Mª D. Pastor Cubillo - Mª I. González-Cruz Cervellera - C. Fenollosa Costa Tabla 5. Principales fármacos asociados al síndrome de DRESS • • • • • • • • • • • • • • ALOPURINOL BUPROPION CARBAMAZEPINA CEFTRIAXONA DAPSONA IBUPROFENO IMATINIB NAPROXENO NELFINAVIR NEVIRAPINA OXAZEPAM OXCARBAZEPINA OMEPRAZOL FENOBARBITAL FENITOINA PIPERACILINA QUININA ESPIRONOLACTONA ESTREPTOMICINA SULFADIACINA SULFASALACINA TERBINAFINA TIAMINA ACIDO VALPROICO VANCOMICINA 180 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA BIBLIOGRAFíA 1. Arboleda, L. y Pérez, L. Manual de Enfermedades Óseas de la SER 2ª Edición. Capitulo 46: 319-329. 2. Documente consenso 2006 de la SER. Reumatol Clin. 2007; 3 Supl 1:26-32. 3. Gonzalez, J. et al. Guías de práctica clínica en osteoporosis postmenopausica. Rev Clin Esp. 2008; Supl 1: 1-24. 4. Kanis, J.A. et al. Guía europea para el diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopausicas. Osteoporosis Int 2008, 19: 399-428. 5. Moro-Álvarez, M.J. y Díaz-Curiel, M. Tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos. Diferencias por mecanismo de acción. Datos de eficacia y seguridad a largo plazo. Medicine. 2010; 10 (60): 4135-43. 6. Calvo, J. et al. Ácido Zoledrónico: un bifosfonato seguro. Reumatol Clin Supl. 2009: 4(3):27-31. 7. Recker, R.R. et al. Safety of biphosphonates in the treatment of osteoporosis. Am J Med. 2009: 122: S22-32. 8. Fraufelder, FW. et al. Biphosphonates and ocular inflammation. NEJM. 2003; 348:1187-08. 9. Heckbert, SR. et al. Use of alendronate and risk of imcident atrial fibrillation in woman. Arch Intern Med. 2008; 168(8):826-31. 10. Black, DM. et al. HORIZON pivotal Fracture Trial. Once-early zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. NEJM 2007; 356:1809-22. 11. Kin, SI. et al. 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OSTEOPOROSIS. EFECTOS ADVERSOS DE LOS BIFOSFONATOS Y DE LOS OSTEOFORMADORES A. Rueda Cid - C. Campos Fernández - J. Calvo Catalá - Mª D. Pastor Cubillo - Mª I. González-Cruz Cervellera - C. Fenollosa Costa 19.Pharma N. Zometa – fachinformation des Arzneimittelkompendium Schweiz. In: Pharma N, editor. Arzneimittelkompendium Schweiz. Basel: Documed AG; 2005. 20. Pharma N. Aredia – fachinformation des Arzneimittelkompendiums Schweiz. In: Ag D, editor. Arzneimittel Kompendium. Basel: Documed AG; 2005. 21. Bagan, JV.; Poveda, R.; Murillo, J.; Díaz Fernández, JM.; Carbonell, E.; Sanchis, JM.; Jiménez, Y. y Gavaldá, C. Bifosfonatos y osteonecrosis de los maxilares. En: Calvo Catalá J. Eds. Aguilar, Valencia 2008, pág 203-213. 22. Ruggiero, SL.; Mehrotra, B.; Rosenberg, TJ.; Engroff, SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosfonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 527-534. 23. Calvo Catalá, J. et al. 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Aproximadamente un 10% de la población adulta sufre de dolor cervical en alguna ocasión.1 Estos dolores cervicales se pueden clasificar en puros o localizados -cuando se perciben exclusivamente en cuello-, y en irradiados - con irradiación a extremidades y/o disfunción neurológica-. También resulta muy útil diferenciar entre dolores de origen propiamente cervical de dolores referidos en cuello, cuyo origen se encuentra en otras estructuras tales como la articulación esternoclavicular, pulmón, corazón o aorta. La mayoría de dolores cervicales son agudos y autolimitados, pero una tercera parte de los pacientes presentan dolores cervicales de duración superior a 6 meses o recidivantes. La etiología de los dolores puede ser múltiple, lo que puede llegar a complicar el diagnóstico si bien, desde un punto de vista práctico, resulta muy útil la clasificación de las cervicalgias según las características del cuadro álgido en dolor mecánico o inflamatorio. Por último, hay que resaltar que una buena anamnesis y exploración puede permitir llegar a un diagnóstico correcto en la mayoría de los casos y, por ende, aplicar el tratamiento más adecuado. RECUERDO ANATÓMICO La columna cervical está compuesta de siete vértebras: la articulación atlantooccipital (occipucio y primera vértebra) permite movimientos de flexo-extensión y lateralización. La articulación atlantoaxoidea (primera y segunda vérte187 13. SÍNDROME CERVICAL M. Mínguez Vega - P. Bernabéu Gonzálvez bra) permite movimientos de rotación. Las articulaciones entre la segunda y la séptima vértebra cervical permiten movimientos de flexo-extensión, rotación y lateralización. Las lesiones más frecuentes ocurren entre la 4ª y la 7ª vértebras cervicales. Las articulaciones uncovertebrales o de Luschka que se encuentran entre C3-C7 se pueden hipertrofiar, causar degeneración discal y producir estrechamiento del agujero intervertebral, siendo causa frecuente de radiculopatía. Los músculos cervicales y trapecios tienen dos funciones fundamentales: por un lado, servir de soporte y proporcionar movimiento a la cabeza y cuello y, por otro lado, proteger estructuras vitales del cuello de situaciones de peligro. Existen ocho nervios cervicales: los siete primeros salen por encima de su vértebra y C8 sale entre la vértebra C7 y D1. Las raíces más frecuentemente afectas son C6 y C7. Conviene recordar que el diafragma está inervado por los nervios espinales de C3 a C5 y que las parálisis respiratorias pueden ocurrir en lesiones por encima de C5. Los signos y síntomas en las lesiones solitarias típicas de una raíz cervical quedan reflejados en la siguiente tabla: raiz C5 dolor alteración sensitiva debilidad reflejo alterado Hombro, escápula y base del cuello Cara lateral hombro. Abducción hombro Bíceps y estiloradial C6 Cara radial de brazo, antebrazo y dos primeros dedos. Lado radial de antebrazo, dedo pulgar e índice. Abducción hombro, flexión codo y pronosupinación antebrazo. Bíceps y estiloradial Parte media de brazo, antebrazo y 3º y 4º dedos. Extensión de codo, carpo y dedos. T ipital C7 Parte media de brazo, antebrazo y mano. Cara cubital de brazo, antebrazo y mano Cara cubital de brazo, antebrazo y 4º y 5º dedos Musculatura intrínseca de la mano. Ninguno C8 188 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA CLASIFICACIÓN DEL DOLOR CERVICAL Desde un punto de vista práctico resulta útil diferenciar entre: I. Dolor Mecánico: se caracteriza por empeorar con el movimiento y mejorar con el reposo funcional. Suele permitir el descanso nocturno. En muchas ocasiones permite identificar la causa desencadenante como, por ejemplo, una mala postura durmiendo o delante del ordenador. En general es intermitente y tiende a recidivar. II. Dolor Inflamatorio o no mecánico: es mucho menos frecuente. Aquí el dolor es continuo, no cede en reposo y, por tanto, altera el descanso nocturno. Ante un dolor de estas características debe descartarse fundamentalmente causas inflamatorias, tumorales o infecciosas. Otra forma útil de clasificar los dolores cervicales se basa en el origen espinal o extraespinal (dolor referido). Los dolores espinales a su vez se subclasifican en irradiados o radiculares y en no irradiados. DOLOR CERVICAL NO IRRADIADO Son la mayoría de los dolores cervicales. El dolor cervical no radicular puede tener un origen múltiple, de ahí que llegar a un diagnostico anatomopatológico preciso que explique el dolor resulta muy complicado, por lo que se suele hablar de dolor inespecífico. Debemos valorar la posibilidad de enfermedades sistémicas reumáticas, como la artritis reumatoide, las espondiloartropatías o la polimialgia reumática, y de enfermedades oncológicas o infecciosas. En pacientes sin evidencia de ninguna ellas se deben considerar otros diagnósticos: • Esguince cervical: es un diagnostico inespecífico. Clásicamente se usa para describir el dolor de los músculos y ligamentos paraespinales asociado a contractura cervical y trapecios, una vez excluido el déficit neurológico. Suele deberse al estrés o malos hábitos posturales. • Espondilosis cervical y dolor discogénico: La correlación entre los cambios radiográficos degenerativos y el grado de dolor es bastante pobre. Existe una elevada prevalencia de anomalías radiográficas en pacientes asintomáticos. En la mayoría de los casos la pérdida del rango normal de movimiento el único signo detectable. El diagnóstico es difícil, pues muchas veces los cambios degenerativos se añaden a otros estados patológicos. • Síndrome facetario: el dolor tiene su origen en articulaciones interapofisarias, generalmente por un movimiento brusco de flexo-extensión o por posiciones mantenidas del cuello en extensión. El dolor se suele localizar en el centro del cuello. No hay una prueba de imagen o 189 13. SÍNDROME CERVICAL M. Mínguez Vega - P. Bernabéu Gonzálvez examen clínico específico para confirmar el diagnóstico. Se considera test diagnóstico el conseguir el alivio mediante la administración de un anestésico intraarticular. • Síndrome de latigazo cervical: suele producirse por movimientos de desaceleración que provocan una flexo-extensión brusca. Es una patología poco entendida y que en algunos pacientes se puede prolongar meses o años, muchas veces sin que se identifiquen anomalías significativas en las pruebas diagnósticas de imagen. Se caracteriza por dolor severo, con contractura y perdida movilidad cervical y en ocasiones dolor occipital. • Dolor miofascial: Se caracteriza por ser dolor muscular localizado, que se reproduce o acentúa a la palpación. Se suele asociar a otras condiciones tales como disfunción temporomandibular, depresión o fibromialgia. DOLOR CERVICAL IRRADIADO A EXTREMIDADES Y/O CON DÉFICIT NEUROLÓGICO • Mielopatía cervical: viene definida por el estrechamiento del canal espinal por cambios degenerativos. Los pacientes pueden presentar debilidad, problemas de la marcha, retención o incontinencia urinaria y rectal y disfunción sexual. • Radiculopatía cervical: se refiere a la disfunción de una raíz nerviosa, lo cual se manifiesta por dolor, debilidad, alteraciones sensitivas o de los reflejos. Puede deberse a múltiples causas entre las que se incluyen la estenosis foraminal, hernias discales, herpes zoster, etc, aunque la patología degenerativa de columna es la causa más frecuente (70-90% de casos) DOLOR CERVICAL NO ESPINAL O REFERIDO En el diagnostico diferencial de la cervicalgia debemos tener presentes otras causas, muchas de ellas evidentes por los síntomas acompañantes (fiebre, dolor articular difuso, síndrome constitucional, etc.). Entre estas causas podemos mencionar los abscesos faringeos, el tumor de Pancoast, los infartos de miocardio o el síndrome del desfiladero torácico. SíNTOMAS DE ALERTA DE LA CERVICALGIA (“RED FLAGS”) • Cervicalgia acompañada de cefalea/dolor en hombros o caderas/alteraciones visuales. • Cervicalgia e historia de fiebre/escalofrío/pérdida de peso/cáncer/inmunosupresión/consumo de drogas. 190 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA • Cervicalgia con signos o síntomas neurológicos (debilidad en brazos, alteraciones marcha, disfunción intestinal o vejiga, signo de Babinski) • Signo de L´hermitte (descarga eléctrica al flexionar el cuello) • Dolor cervical anterior: sugiere patología no relacionada con la columna. • Traumatismo mayor o caída. EVALUACIÓN En la evaluación del paciente con dolor de cuello es importante seguir los siguientes pasos: • Historia detallada sobre localización del dolor, características, radiación y factores agravantes. Preguntar sobre síntomas de alerta. • Observar la postura y los movimientos generales de la cabeza y cuello. • Determinar el grado de movilidad (rotación, flexo-extensión y lateralización) • Palpación de musculatura paraespinal y trapecio en busca de dolor o contracción. • Determinar la existencia de radiculopatía o signos de motoneurona superior. • Realizar maniobras de provocación de dolor radicular. La maniobra más utilizada es la de Spurling: con ambas manos sobre la cabeza del paciente, se inclina la cabeza hacia el lado afecto y se aplica una fuerza de compresión axial. La irradiación del dolo más allá del hombro es considerada positiva, siendo muy específico de compresión radicular, aunque la sensibilidad es baja.2 La edad del paciente puede ser de gran ayuda para orientar el cuadro de cervicalgia. En personas jóvenes la mayoría de dolores localizados en la columna se deben a contracturas musculares y suelen tener una evolución aguda. Su persistencia más de 6 semanas nos debe hacer pensar en la posibilidad de alguna patología más grave. De la misma manera, la aparición de dolor cervical persistente en una persona mayor, sin historia previa de dolores similares, nos puede indicar enfermedad inflamatoria o tumoral. Conocer la actividad laboral del paciente nos puede explicar el porqué la cervicalgia ha aparecido o recidiva. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS • Rx simple: estaría indicada en los siguientes casos: ɂ Pacientes con antecedente de traumatismo. ɂ > 50 años con aparición de síntomas nuevos o síndrome constitucional. 191 13. SÍNDROME CERVICAL M. Mínguez Vega - P. Bernabéu Gonzálvez ɂ Pacientes sin mejoría tras mes y medio de tratamiento conservador y pacientes con signos y síntomas de radiculopatía. • TAC o RMN: la TAC es la prueba de imagen preferida cuando se sospecha artrosis facetaria o cualquier otro cambio óseo, mientras que la RMN detecta mejor las alteraciones de partes blandas. Estarían indicadas en: ɂ Presencia de alteraciones neurológicas. ɂ Persistencia de síntomas pese al tratamiento conservador. ɂ Sospecha de tumor o infección. ɂ Si se plantea tratamiento quirúrgico. Es importante correlacionar los hallazgos de RMN con la clínica, ya que existe un porcentaje superior al 30% de pacientes asintomáticos que presentan anormalidades anatómicas como protrusiones o herniaciones.3, 4 • Estudios electrofisiológicos: Sólo estarían indicados ante sospecha de radiculopatía5 y consideraremos también su realización cuando sospechemos que el atropamiento de un nervio periférico, por ejemplo del nervio mediano, es la causa potencial de los síntomas en una extremidad, simulando el dolor radicular cervical. • Análisis de sangre: no hay que realizarlos rutinariamente, pero pueden ser útiles cuando la historia del paciente o el examen físico orientan hacia un dolor de origen no espinal, como una polimialgia reumática o un proceso infeccioso. TRATAMIENTO DEL DOLOR CERVICAL AGUDO Los objetivos del tratamiento son: reducir el dolor, la irritabilidad muscular y la contractura; restablecer la lordosis cervical normal y recuperar la función. La mayoría de los dolores cervicales leves-moderados se resuelven en las dos o tres primeras semanas con tratamiento conservador. Los pacientes con cervicalgia severa y en particular los que han sufrido un latigazo cervical, pueden continuar con síntomas, incluyendo cefalea, durante largos períodos de tiempo. Los factores psicosociales son significativos a la hora de predecir la duración y la severidad de los síntomas tras un latigazo cervical. En un estudio canadiense que incluyó 2486 pacientes con latigazo cervical, se observó una recuperación más lenta en los pacientes que tenían más de dos visitas al médico general o seis visitas al quiropráctico en el primer mes tras el latigazo cervical. Los autores hipotetizaron que cuanto más agresivo es el tratamiento, mayores comportamientos de enfermedad condiciona.6 El tratamiento de los síndromes de dolor cervical agudo incluye: información y educación, modificación postural, medidas farmacológicas, terapia física y “laserterapia de baja intensidad” (low level laser therapy). La aplicación de calor 192 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA y frío en la base del cuello y la parte superior de la espalda, puede proporcionar temporalmente una mejoría del dolor y la contractura muscular. Hay poca evidencia de ensayos controlados, por lo que las recomendaciones se basan en la experiencia clínica en el manejo de estos trastornos. • Modificación postural: sencillas modificaciones posturales son una parte importante del tratamiento. Esto incluye sentarse recto, con los hombros hacia detrás, conducir con los brazos ligeramente flexionados o evitar cargar bolsas con correas sobre los hombros. La posición para dormir es importante. La cabeza y el cuello deben estar alineados con el cuerpo, por ejemplo con una almohada pequeña bajo el cuello y la cabeza. Una buena posición para dormir es en decúbito supino con las pantorrillas elevadas, encima de una almohada; de este modo se relaja la musculatura espinal. Evitar una postura mantenida en sedestación es muy útil. Los pacientes deben limitar el tiempo que pasan sentados delante del ordenador, el uso prolongado del teléfono o la realización de trabajos manuales finos. Los pacientes con molestias cervicales y trabajos sedentarios deben hacer un esfuerzo en cambiar de postura, levantarse y caminar con frecuencia así como realizar una serie de ejercicios cervicales y mantener una postura neutra siempre que sea posible.7 • Medidas farmacológicas: El Paracetamol y los AINEs son fármacos efectivos en el dolor leve a moderado. Ocasionalmente, los pacientes con dolor severo requieren analgésicos opioides o tramadol; estos fármacos son razonables en la fase aguda. Se pueden usar relajantes musculares especialmente por la noche, incluyendo Ciclobenzaprina y Benzodiazepinas.8 • Ejercicios: los ejercicios en casa mantienen el rango de movilidad y ayudan al paciente a participar más activamente en su cuidado. Ejercicios sencillos, que incluyan giros de hombros y estiramientos cervicales, deben ser una rutina diaria, una vez que el dolor agudo esté controlado. ɂ Rotaciones cervicales: girar lentamente la cabeza hacia la derecha, tirando de la barbilla con los dedos. Mantener unos segundos y volver al centro. Repetir este movimiento hacia la izquierda. ɂ Inflexiones laterales: inclinar la cabeza a la derecha, intentando llevar la oreja al hombro. Aguantar unos segundos y volver a la posición central. Repetir inclinando la cabeza hacia la izquierda. ɂ Flexiones cervicales: intentar llevar la barbilla al pecho. Mantener unos segundos y recuperar la posición inicial. Respirar gradualmente y espirar en cada ejercicio. Relajar la musculatura cervical tras cada ejercicio de flexión. 193 13. SÍNDROME CERVICAL M. Mínguez Vega - P. Bernabéu Gonzálvez ɂ Giros de hombros: sentado o en bipedestación, llevar los brazos hacia detrás, haciendo movimientos de aspa con ambos hombros rítmicamente. Previamente el paciente debe calentar el cuello y la parte superior de la espalda con agua caliente en la ducha, o una manta eléctrica o similar. Los músculos deben ser suavemente estirados y los ejercicios deben hacerse en tandas de 10 a 15 repeticiones, manteniendo la posición al menos 5 segundos. Es mejor realizar los ejercicios en la mañana o antes de acostarse. Tras la resolución del dolor agudo, los ejercicios de estiramiento deben realizarse al menos 3 veces por semana para mantener la flexibilidad cervical. • Collarín cervical: el uso rutinario de collarín cervical no es aconsejable, ya que retrasa la mejoría. Sin embargo, un collarín blando, es seguro, barato y puede ser útil en períodos de aumento del dolor, especialmente para facilitar el sueño, cuando éste se ve interrumpido por el dolor. Es importante insistir en el uso de collarín durante cortos períodos de tiempo (no más de tres horas) durante el día, 2 ó 3 semanas máximo, para evitar la atrofia de la musculatura cervical. • Laserterapia de baja intensidad: consiste en una fuente de luz no térmica, con una única longitud de onda, aplicada directamente en el área de dolor o molestia. Aunque el mecanismo de acción no es totalmente conocido, se piensa que ayuda a la reparación tisular, al alivio del dolor y/o a estimular los puntos de acupuntura. TRATAMIENTO DEL DOLOR CERVICAL CRÓNICO A los pacientes con cervicalgia persistente que se prolonga más de 6 semanas, se les debe hacer algún estudio radiológico para definir la etiología de su dolor cervical. Se han propuesto numerosas opciones de tratamiento para el dolor cervical crónico. Los ejercicios, combinados con otras terapias, han demostrado beneficios. • Terapia física: es fundamental en el tratamiento y en la prevención del dolor cervical recurrente. Se debe educar al paciente en cuanto a los ejercicios descritos en el apartado anterior. Además se pueden aplicar las modalidades de uso de calor, frío, estimulación eléctrica, tracción, relajación muscular y técnicas de movilización. El objetivo es conseguir la independencia del paciente con sus ejercicios para evitar la dependencia de los tratamientos. Las tracciones cervicales no han demostrado beneficio. • Manipulación espinal y terapia manual: La manipulación incluye movimientos bruscos y rápidos de una ó más articulaciones cervicales. 194 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA • • • • • • • Esto contrasta con la movilización a la que nos referimos cuando hablamos de terapia manual, que no incluye movimientos rápidos. Revisiones sistemáticas concluyen que la manipulación y /o movilización no es beneficiosa como único tratamiento único, además es una técnica no exenta de riesgos y con potenciales efectos adversos. Medicación: los fármacos para el dolor neuropático, como los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo Amitriptlina y Nortriptilina) pueden ayudar a disminuir el dolor y a recuperar el sueño. Los nuevos antidepresivos inhibidores duales de la recaptación de Serotonina y Noadrenalina, (Duloxetina y Venlaxafina), han sido utilizados para mejorar el dolor especialmente en los pacientes en que coexiste depresión, ansiedad o Fibromialgia. Infiltración de “puntos gatillo”: no hay clara evidencia en el uso de inyecciones en los “puntos gatillo” o “trigger points”, sin embargo una revisión sistemática9 encontró que la infiltración de estos puntos con lidocaína, fue superior a la inyección de placebo en pacientes con cervicalgia crónica sin síntomas radiculares. Esta intervención de bajo riesgo puede resultar útil en pacientes con contractura y tensión muscular. El uso rutinario y repetido de corticosteroides debe evitarse por el riesgo de necrosis muscular local. Toxina botulínica: Una revisión sistemática10 de cinco estudios encontró que las infiltraciones con Botox A no son más efectivas que las inyecciones de suero salino en la mejoría del dolor. TENS (transcutaneous electrical nerve stimulation): El TENS parece resultar beneficioso en algunos estudios de pacientes con cervicalgia crónica, sin embargo, las revisiones sistemáticas de la literatura no pueden extraer conclusiones definitivas debido a la pobre calidad de los estudios.11 Terapia electromagnética: La eletromagnetoterapia pulsada de baja energía, un tratamiento que puede ser utilizado en casa, ha mostrado alguna eficacia en pequeños estudios de pacientes con cervicalgia persistente. Se han visto mejorías en pacientes con síndrome de latigazo cervical, aunque la evidencia es limitada. Bloqueo de ramas cervicales mediales: El bloqueo anestésico de la inervación de las articulaciones cigoapofisarias o facetarías se utiliza tanto para el diagnóstico como para el tratamiento del dolor cervical de origen facetario. Neurotomía percutánea por radiofrecuencia: esta técnica muestra discretas mejorías. Disponemos de 6 ensayos aleatorizados evaluados en una revisión sistemática. La evidencia de su eficacia es mayor en pacientes con latigazo cervical y cefaleas cervicogénicas.12 195 13. SÍNDROME CERVICAL M. Mínguez Vega - P. Bernabéu Gonzálvez • Acupuntura: La calidad de los estudios es insuficiente para extraer conclusiones, sin embargo se describen mejorías en pacientes con dolor cervical y disconfort crónico asociado a dolor radicular. • Cirugía: No tiene papel en el manejo de la cervicalgia. TRATAMIENTO DEL DOLOR CERVICAL IRRADIADO A EXTREMIDADES O CON DÉFICIT NEUROLÓGICO En contraste con los pacientes que únicamente padecen dolor cervical, en los casos de con radiculopatía cervical o mielopatía, la cirugía es útil si no obtenemos respuesta a los tratamientos conservadores, como los descritos en el apartado anterior. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO La cervicalgia puede ser el resultado de tensión muscular, dolor discogénico, o de traumatismo sobre las articulaciones facetarias, como ocurre en el latigazo cervical. El tratamiento de los pacientes con cervicalgia difiere de aquellos con dolor irradiado a extremidades. La mayoría de pacientes con dolor leve a moderado, mejoran en 2 ó 3 semanas y su tratamiento debe incluir corrección postural y ejercicios cervicales. Respecto al tratamiento farmacológico, recomendamos el uso de Paracetamol, Antiinflamatorios no estreoideos y opioides menores (tramadol) para el dolor agudo severo. Sugerimos el uso de relajantes musculares y antidepresivos tricíclicos en aquellos pacientes en que el sueño se ve interferido por el dolor. Estos fármacos también se pueden combinar entre sí. Desaconsejamos el uso prolongado de collarín cervical. Este puede ser útil para aliviar el dolor severo pero no debe usarse más de 3 horas durante 1 ó 2 semanas. Recomendamos no prescribir tracción cervical ni manipulación espinal, pero se puede valorar infiltración de puntos gatillo, el TENS, el bloqueo neurológico o la neurotomía por radiofrecuencia en pacientes seleccionados, que no hayan respondido a las medidas anteriormente revisadas.13 La cirugía únicamente puede ser de utilidad en casos de radiculopatía o mielopatía cervical. 196 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA BIBLIOGRAFíA 1. Hadler, NM. Illness in the workplace: the challenge of muculoskeletal symptoms. J Hand Surg Am 1985; 10:451-6. 2. Viikari-juntura, E., Porras, M., Laasonen, E. Validity of clinical tests in the diagnosis of root compression in cervical disc disease. Spine 1989;14:253-7 3. Teresi, LM., Lufkin, RB., Reicher, MA., et al. Asyntomatic degenerative disc disease and spondylosis of cervical spine: MR imaging. Radiology 1987; 164:83-8. 4. Boden, SD., McCowin, PR., Davis, DO., Jl. Abnormal magnetic-resonance scans of the cervical spine in asymptomatic subjects. A prospective investigation. J Bone Joint Surg Am 1990; 72: 1178-84. 5. Guzman, J., Haldeman, S., Carroll, LJ., et al. Clinical practice implications of the Bone and Joint Decade 2000-2010 Task Force on Neck Pain and Its Associated Disorders: from concepts and findings to recommendations. Spine 2008; 33: S199-213. 6. Cote, P., Hogg-Johnson, S, Cassidy, JD. LL. Initial patterns of clinical care and recovery from whiplash injuries: a population based cohort study. Arch Intern Med 2005; 165: 225-63. 7. Driesen, M., Proper, K., van Tulder, M. et al. 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Pain Practice, volume 10, Issue 2, 2010:113-123. 197 Capítulo 14 Lumbalgia R. Ruiz de la Torre Mª J. Ibáñez Juliá Consorcio Hospital General Universitario de Valencia INTRODUCCIÓN La lumbalgia o dolor lumbar es la sensación desagradable en la región inferior de la espalda, localizada por debajo de los últimos arcos costales y por encima de la región glútea. La lumbalgia es un síntoma que se asocia a múltiples situaciones clínicas, con diferentes repercusiones y gravedad. Frecuentemente se acompaña de dolor irradiado o referido. Por la forma de presentarse la lumbalgia puede ser aguda, subaguda, crónica, crónica con fases de reagudización y recidivante. La aguda es de inicio súbito y dura menos de 3 semanas. La subaguda es de comienzo insidioso y tiene una duración de 3 semanas a 3 meses. La crónica dura más de 3 meses. La crónica con fases de agudización tiene una duración superior a 3 meses con persistencia del dolor y fases de reagudización. La lumbalgia recidivante es la que alternan fases dolorosas con períodos asintomáticos. EPIDEMIOLOGíA Es una de las causas más frecuentes de solicitud de atención médica y afecta a ambos sexos y a todas las edades. El 80% de la población presenta por lo menos una vez en la vida un episodio de lumbalgia de los cuales los procesos agudos son autolimitados y se resuelven en el plazo de unas semanas y tan solo el 10% se cronificará y requerirá asistencia médica continuada. Los cuadros crónicos son más frecuentes en edades comprendidas entre los 45-65 años y en el sexo femenino con una razón de masculinidad de 0.43.1 La prevalencia de la lumbalgia puntual en la población adulta española es de 201 14. LUMBALGIA R. Ruiz de la Torre - MªJ. Ibáñez Juliá 14.8%, siendo la probabilidad de padecer un episodio en 6 meses del 44.8%; la prevalencia de la lumbalgia crónica es del 7.7%.2 ETIOPATOGENIA Existen múltiples procesos que pueden producir lumbalgia El origen de la lumbalgia es multifactorial en la mayoría de los casos. En el 90% se debe a causas vertebrales y paravertebrales siendo difícil identificar la causa originaria. El 10% de ellos se cronifican produciendo importantes repercusiones laborales, sociales y económicas.3 Las lumbalgias se clasifican según la etiopatogenia en mecánicas o no mecánicas. (Tabla 1) Tabla 1: Clasificación etiopatogénica LUMBALGIA MECÁNICA - Por alteraciones estructurales: * Discal * Facetario * Estenosis de canal * Espondilolisis y espondilolistesis * Escoliosis * Síndrome de la Cauda Equina - Por sobrecarga funcional y postural. LUMBALGIA NO MECÁNICA - Inflamatoria * Espondiloartropatías - Infecciosa - Tumoral * Tumores óseos benignos * Tumores óseos malignos * Metástasis vertebrales * Tumores intrarraquídeos - Otras causas * Enfermedades endocrinas y metabólicas * Enfermedades hematológicas * Miscelánea Enf. de Paget, Sarcoidosis vertebral, Enf. de Charcot Enf. hereditarias 202 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA CLíNICA La anamnesis y la exploración física deben realizarse minuciosamente, dada la inespecificidad de los síntomas y así podremos clasificar al paciente en cuatro grupos sindrómicos que nos orientarán hacia la etiopatogenia de la lumbalgia. 1. Dolor mecánico. Es el más frecuente con más del 90% de los casos y se define como el dolor a la carga y al movimiento, que se exacerba con los esfuerzos y con determinadas posturas y disminuye con la descarga y el reposo. Es inespecífico en la mayor parte de los casos porque no existe correlación clínico-radiológica y el diagnóstico etiológico no se puede realizar. En algunos casos el dolor se localiza en nalgas, ingles y cara posterior de muslos sin acompañarse de afectación neurológica siendo secundario a la afectación de las facetas o al nervio sinuvertebral de Luschka. La aparición de una lumbalgia mecánica aguda, incapacitante o la reagudización de una lumbalgia crónica tras un pequeño traumatismo o una discreta sobrecarga mecánica en una paciente postmenopáusica con factores de riesgo de osteoporosis, será tributaria de sospecha de fractura vertebral. En varones con un cuadro similar, también hay que sospechar la fractura osteoporótica, sobre todo en los consumidores de corticoides y en los grandes fumadores. 2. Dolor irradiado. Habitualmente el comienzo es agudo y suelen existir antecedentes de lumbalgia que aumenta con los movimientos y con las maniobras de Valsalva. El dolor irradiado presenta trastornos sensitivos (parestesias, disestesias, acorchamiento) y en ocasiones trastornos motores. Los trastornos sensitivos siguen el dermatoma de la raíz comprimida y los trastornos motores varían según la raíz afecta. (Tabla 2). Estos cuadros son secundarios a patología discal (hernia, protrusión...) por lo que se puede realizar el diagnóstico etiológico. Tabla 2: Semiología de las radiculopatías RAIZ POTENCIA MUSCULAR REFLEJO ALTERADO SENSIBILIDAD SUPERFICIAL L4 Dorsiflexión de tobillo Rotuliano Area anteromedial de la pierna. L5 Dorsiflexión 1º dedo Ninguno Lateral de pierna y dorso 1º dedo S1 Eversión del pie Aquíleo Posterior de pierna y lateral de pie 203 14. LUMBALGIA R. Ruiz de la Torre - MªJ. Ibáñez Juliá También es dolor irradiado el de la Estenosis de Canal Lumbar. En estos el dolor es crónico y de características mecánicas que empeora con el decúbito prono, con la marcha y con la hiperextensión lumbar y mejora con los decúbitos supino y lateral y con todos los movimientos que reduzcan la lordosis lumbar porque aumentan el calibre del canal vertebral, como la flexión ligera de tronco y la sedestación. Presentan irradiación uni o bilateral a miembros inferiores, de forma difusa con parestesias sin seguir un dermatoma definido. En su evolución presentan una claudicación intermitente con debilidad y flojedad, que llega a obligar al paciente a detenerse y a sentarse para que desaparezcan los síntomas. La exploración de estos pacientes no aporta datos, tan solo en casos evolucionados pueden existir perdidas de reflejos y debilidad en pie. En los pacientes con compromiso discal masivo se puede presentar el Síndrome de la Cauda Equina, con dolor lumbar e irradiación a miembros pero que se acompaña de acorchamiento en periné y trastornos de esfínteres, constituyendo una urgencia quirúrgica. 3. Dolor no mecánico. La clínica común es un dolor diurno y nocturno, persistente e incrementándose a lo largo de la noche llegando a despertarle y dificultándole para conciliar el sueño. Pero según la etiología, se manifiestan diferentes características clínicas. a) En la lumbalgia inflamatoria existe un síndrome sacroilíaco que se acompaña de rigidez matutina, en ocasiones de artritis periférica y otras manifestaciones extra articulares. b) En los cuadros infecciosos suele existir fiebre y afectación del estado general. c) En los cuadros tumorales es importante el antecedente de una neoplasia o debemos sospecharla en episodios agudos e intensos en mayores de 50 años. d) En los cuadro viscerales presentan los pacientes un dolor lumbar referido y siempre se acompañará de síntomas de la víscera afectada siendo además la exploración vertebral normal. En estos grupos el diagnóstico etiológico es posible. Para la valoración del paciente deberemos tener en cuenta los signos de alarma que indican gravedad del dolor lumbar4 (Tabla 3) 4. Dolor miofascial lumbar. Es de comienzo progresivo y es más intenso tras el reposo, refiriendo sensación de cansancio con rigidez, limitación del movimiento y tirantez en la espalda. Empeora con el frío y mejora con el calor y el movimiento. Puede presentar irradiación bilateral a miembros sin afectación de tejidos blandos y sacroilíacas. 204 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Tabla 3: Signos de alarma en las lumbalgias Para fractura vertebral * Edad mayor de 70 años. * Factores de riesgo de osteoporosis. * Antecedente traumático. Para cáncer * Antecedente personal de cáncer. * Síndrome constitucional. Para infección * Dolor lumbar y fiebre en paciente mayor de 50 años. * Infección en otro lugar, como vías urinarias. * Uso de drogas intravenosas. * Inmunosupresión por fármacos o enf. concomitantes. Para Sínd. de Cauda Equina * Disfunción vesical (retención urinaria, incontinencia por rebosamiento) * Disfunción intestinal (pérdida de tono del esfínter anal, incontinencia fecal). * Anestesia en “silla de montar” * Debilidad motora de MM.II. EXPLORACIÓN Una buena exploración física es fundamental para el correcto diagnóstico de las lumbalgias y para ello debemos realizarla de una forma sistemática. Empezaremos por la INSPECCIÓN, valorando tanto la estática en bipedestación como en sedestación, observando las curvaturas lumbares (hiperlordosis, rectificación de la lordosis, escoliosis), las masas musculares (contracturas, puntos dolorosos). Seguiremos explorando la movilidad en los tres ejes (flexoextensión, rotaciones e inflexiones) siendo el test de Schöber el más objetivo para valorar la flexión lumbar. En el caso de lumbalgia con dolor irradiado a miembros inferiores, se deben realizar diferentes maniobras que indiquen la existencia de una radiculopatía (Lasegue, Lasegue contralateral, Bragard y Turyn, Neri, etc.), exploración de la sensibilidad, de la fuerza motora y de los reflejos (Tabla 2). Es importante valorar bien la maniobra de Goldthwait en la que, con el paciente en decúbito supino, colocamos la mano izquierda debajo de la ensilladura lumbar y elevamos el miembro inferior con la rodilla extendida: si el dolor aparece al movilizar la columna lumbar podremos descartar la existencia de radiculopatía. TÉCNICAS DE IMAGEN Las principales son la Radiología convencional, la Tomografía Axial Computarizada (TAC) y la Resonancia Magnética (RM). 205 14. LUMBALGIA R. Ruiz de la Torre - MªJ. Ibáñez Juliá En las lumbalgias agudas los estudios de imagen no son necesarios porque los hallazgos encontrados no se correlacionan, en la mayoría de los casos, con la sintomatología. Pero si hay que solicitarlos, se harán tras una correcta anamnesis y exploración física.5 Los estudios de imagen permiten realizar el diagnóstico etiológico en un bajo número de casos de las lumbalgias crónicas. Sólo en el 24% de mielografías, en el 36% de TAC6 y en el 28% de las RM7 se encontraron hernias discales o estenosis de canal en un grupo de voluntarios sanos, lo que significa que los hallazgos no se corresponden siempre con la clínica del paciente, siendo tanto la anamnesis como la exploración física lo que debe orientarnos al diagnóstico. 1. RADIOLOGíA SIMPLE La radiología es la primera prueba de imagen que debemos solicitar en el estudio de la columna lumbar y siempre en las dos proyecciones, antero posterior y lateral. Es útil en el estudio de los siguientes procesos: - Alteraciones de la estática: hiperlordosis, escoliosis. - Procesos degenerativos: Articulaciones interapofisarias, discopatías, etc. - Espondilolisis y espondilolistesis. - Alteraciones metabólicas óseas: fracturas osteoporóticas, Paget óseo. Menos importancia tiene, porque las alteraciones son tardías, en: - Infecciones. - Tumores primitivos o metastásicos. 2. TOMOGRAFíA AXIAL COMPUTARIZADA (TAC) El estudio de las partes blandas de la región lumbar por medio de la TAC ha sido superado por la Resonancia Magnética, aunque es más precisa que la RM para valorar las hernias calcificadas.8 Solicitaremos una TAC ante la sospecha de hernia discal o de estenosis de canal, en cambio en las espondilolistesis no se puede valorar correctamente el desplazamiento, pero sí las lesiones de pedículos. Puede ayudarnos a hacer un diagnóstico precoz cuando se sospeche la existencia de un proceso infeccioso, valorando abscesos de las partes blandas. La TAC también es útil para confirmar la existencia de tumores y valorar su extensión. 3. RESONANCIA MAGNÉTICA (RM) Es el mejor medio para el estudio de la columna por no ser cruento y presentar una alta resolución espacial, pudiendo valorarla en los tres planos. Es más sensible que la TAC para valorar el disco intervertebral y la estructura del cuerpo vertebral. 206 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA En cuanto a la hernia discal, además de su localización en el canal vertebral o en los agujeros de conjunción, se puede valorar con gran precisión su extensión, sus características y posible migración caudal o craneal, lo que va a facilitar sentar la indicación quirúrgica. La RM es el mejor método para valorar la estenosis del canal determinando la afectación de las articulaciones interapofisarias, la hipertrofia del ligamento amarillo y el estado de los agujeros de conjunción, etc. o si está originada por el desplazamiento vertebral secundario a espondilolistesis o espondilolisis. Es más eficaz que la TAC y que la gammagrafía para el diagnóstico de los procesos infecciosos porque da información del tejido óseo y de las partes blandas adyacentes. También es útil para el diagnóstico de los tumores, aportando información más precoz y exacta que las otras pruebas diagnósticas. Finalmente es importante el estudio de las fracturas vertebrales osteoporóticas con RM con vistas a la posible realización de vertebroplastia, porque nos va a indicar la existencia de edema óseo y si la fractura es reciente o antigua 4. OTRAS PRUEBAS Brevemente mencionaremos otras pruebas que se puede utilizar en el estudio de la patología que afecta a la región lumbar: - Gammagrafía ósea es útil para el estudio de las infecciones y de los tumores. - Mielografia, prueba cruenta superada por TAC y RM en el estudio de las hernias discales. - Discografía, también cruenta. Se utiliza para realizar quimionucleolisis, para vertebroplastias, etc. - Punción biopsia, a veces es necesaria en el estudio de los tumores para el diagnóstico anatomopatológico o de las infecciones para el diagnóstico bacteriológico, imprescindible para indicar el tratamiento antibiótico correcto. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En el informe de la Quebec Task Force on Spinal Disorders9 se reconoce que la mayoría de los pacientes con lumbalgia no sufren una lesión estructural, el dolor es limitado en el tiempo, resolviéndose generalmente en pocos días y por último que las exploraciones para determinar el diagnóstico, tienen un beneficio limitado en la mayoría de los casos. Concluyen que es fundamental la descripción que hacen los pacientes de su dolor y de su localización. Para hacer el Diagnóstico Diferencial nos basaremos en la clasificación de las lumbalgias de origen extraespinal y lumbalgias de origen vertebral.10 207 14. LUMBALGIA R. Ruiz de la Torre - MªJ. Ibáñez Juliá 1. LUMBALGIAS EXTRAESPINALES Son lumbalgias NO mecánicas y de origen visceral por dolor referido a la zona lumbar, procedente de otros órganos. 1.1. ORIGEN GASTROINTESTINAL La perforación de la úlcera duodenal, las pancreatitis o la neoplasia de colon que afecten las estructuras de la zona posterior de la cavidad abdominal son las patologías que con mayor frecuencia pueden producir dolor lumbar. Suele ser un dolor acompañado de epigastralgia y pirosis en el ulcus, con ritmo regular asociado a la ingesta principalmente de alcohol en la pancreatitis. 1.2. ORIGEN GENITOURINARIO Es frecuente tener que hacer el diagnóstico diferencial entre la lumbalgia y el cólico nefrítico. En el cólico nefrítico hay sintomatología urinaria e irradiación hacia genitales. Hacer también el D.D. con prostatitis, pielonefritis, anexitis, endometriosis, etc. Se debe tener en cuenta la posibilidad de tumores renales y ginecológicos. 1.3. ORIGEN CARDIOLÓGICO-VASCULAR Puede ocurrir en pericarditis o en cardiopatías isquémicas, que se diagnostican por la clínica, ECG, etc. El aneurisma disecante de aorta abdominal puede además de producir dolor lumbar, erosionar la parte anterior de la vértebra. El dolor es pulsátil. Se deben explorar los pulsos periféricos de los miembros inferiores a todo el paciente que se sospeche una estenosis de canal lumbar para diferenciarla de una posible claudicación intermitente. 1.4. ORIGEN PLEUROPULMONAR Como son los dolores ocasionados por tromboembolismos, neumotórax, pleuritis o neumonías. 2. LUMBALGIAS DE ORIGEN VERTEBRAL 2.1. LUMBALGIAS MECÁNICAS 2.1.1. ORIGEN INESPECÍFICO El 90% de las lumbalgias agudas son de causa mecánica, siendo la mayoría inespecíficas.11 Son dolores “normales” debidos a esguinces o distensiones musculares tras un esfuerzo y ceden espontáneamente o con calor, analgésicos y relajantes musculares en menos de 4 – 6 semanas. A lo largo del siglo XX ha aparecido, en las sociedades occidentales, un fenómeno desconocido hasta ahora: la incapacidad asociada a dolor lumbar, que se ha convertido en un problema que trasciende lo puramente médico.12 208 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA 2.1.2. ORIGEN DISCAL La degeneración discal, secundaria a la edad, es causa frecuente de dolor lumbar bajo agravado por esfuerzos o movimientos de flexión, con las maniobras de Valsalva y mejora en reposo con las piernas en flexión y al andar. La hernia discal sintomática, aparece en edades más tempranas (30 a 50 años), y su prevalencia es muy pequeña en el dolor lumbar. Es dolor agudo con irradiación según la raíz afectada. Empeora con las maniobras de Valsalva. Los síntomas de afectación radicular son muy variables, dependiendo del nivel, tamaño, lateralización y del grado de inflamación resultante, llegando incluso a producir parálisis de esfínteres. 2.1.3. POR ESPONDILOLISTESIS El desplazamiento de la vértebra superior sobre la inferior se debe a múltiples procesos. El más frecuente es la lisis del arco posterior o su fractura. Cuando el desplazamiento se debe a patología degenerativa de las articulaciones interapofisarias, la denominamos pseudoespondilolistesis. El diagnóstico es radiológico. El cuadro clínico se caracteriza por dolor mecánico irradiado a nalgas, con episodios de agudización. Puede por el desplazamiento, producirse un estrechamiento del canal lumbar con claudicación neurógena. La Espondilolistesis es una causa frecuente de dolor lumbar crónico y afecta mayoritariamente al sexo femenino y en las últimas décadas de la vida, no teniendo relación con la actividad laboral.13 2.1.4. ARTROSIS DE LAS ARTICULACIONES VERTEBRALES El síndrome facetario, por artrosis de las articulaciones interapofisarias, es más frecuente en mujeres obesas. Se trata de un dolor lumbar bajo irradiado a nalgas y parte posterior de muslos hasta hueco poplíteo, uni o bilateralmente. Empeora con la extensión del tronco y al levantarse de la silla, mejorando con la movilización y la marcha. El síndrome de Baastrup o seudoartrosis de las apófisis espinosas aparece sobre todo en mujeres de edad avanzada, con hiperlordosis. El dolor se localiza en la línea media lumbar baja y aumenta con la hiperextensión de la columna. 2.1.5. POR ALTERACIONES DE LA ESTÁTICA La escoliosis puede ser estructural, por alteración morfológica de las vértebras o no estructural, secundaria a otros procesos, principalmente degenerativos. No hay evidencia de su relación con el dolor lumbar, pero se acepta que pueda ser causa de dolor por degeneración discal, artrosis interapofisaria y sobrecarga músculo-ligamentosa. 2.1.6. POR SOBRECARGA POSTURAL Y/O FUNCIONAL Las alteraciones biomecánicas pueden ser causa de lumbalgia, sin haber lesión. Las principales son originadas por: 209 14. LUMBALGIA R. Ruiz de la Torre - MªJ. Ibáñez Juliá - Alteraciones de la estática: Dismetrías con basculación de la pelvis, hiperlordosis lumbar, inestabilidad lumbosacra. - Desequilibrios musculares por sobrecarga ponderal,14 embarazo, hipotonía de la musculatura abdominal. - Sobrecargas mecánicas por esfuerzos laborales o deportivos. 2.1.7. LUMBALGIA CRÓNICA CON INCAPACIDAD ASOCIADA Es una lumbalgia mecánica a la que se asocia una incapacidad superior a la esperada, alto nivel de estrés psicológico y trastornos del sueño.15 2.2. LUMBALGIAS NO MECÁNICAS 2.2.1. DE ETIOLOGÍA INFLAMATORIA O ESPONDILOARTROPATÍAS - ESPONDILITIS ANQUILOSANTE (EA) tiene una prevalencia de 2-4 ‰ habitantes, predomina en varones jóvenes, afectando principalmente a las articulaciones sacroilíacas y región lumbar. El dolor es tipo inflamatorio, nocturno, despertando al paciente de madrugada y con rigidez vertebral matinal. El 90% presentan positividad para el antígeno HLA-B27. - ARTROPATÍA PSORIÁSICA se presenta en el 7% de los pacientes con psoriasis. Se caracteriza por afectación de Sacroiliacas, IFDs e hiperuricemia. De los pacientes con Artropatía Psoriásica sólo el 20% presentan afectación raquídea. - ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL (EII), tiene mayor incidencia la lumbalgia en la Enfermedad de Crohn que en la Colitis Ulcerosa. La afectación raquídea progresa de forma insidiosa e independientemente de la digestiva. - SÍNDROME DE REITER. Es una artritis reactiva que se caracteriza por la triada artritis, conjuntivitis y uretritis. La afectación de sacroilíacas es indistinguible a la que se produce en la E.A. o en las EII. 2.2.2. DE ETIOLOGÍA INFECCIOSA Las ESPONDILITIS o ESPONDILODISCITIS piógenas son muy infrecuentes, principalmente de origen bacteriano. El retraso medio del diagnóstico es de 2 meses. Se manifiesta con dolor muy intenso de características inflamatorias, afectación del estado general y antecedentes de cirugía discal o del tracto urinario previos, pacientes inmunodeprimidos o drogadictos. Puede presentar también importante rigidez lumbar. Analíticamente muestra VSG elevada, hacer hemocultivos si hay picos febriles y en caso negativo punción con control RX para identificar el germen. Tiene gran valor la Gammagrafía con Tc-99m y la RM. 2.2.3. DE ETIOLOGÍA TUMORAL Los tumores vertebrales primarios o metástasis vertebrales causan dolor de características inflamatorias, con dolor nocturno. El dolor suele ser crónico pero en algunos casos se manifiesta de forma aguda. El dolor lumbar por metástasis es ocasionado por la propia infiltración tumoral o por fractura patológica. 210 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Las metástasis vertebrales son mucho más frecuentes que los tumores primitivos. Se considera que hasta un 60% de los carcinomas metastatizan en hueso, sobre todo los carcinomas de mama y próstata. Los tumores intrarraquídeos pueden ser causa de lumbalgia y se acompañan de sintomatología neurológica de una o varias raíces e incluso del síndrome de la cola de caballo. Enfermedades hemáticas como leucemia, linfomas y mieloma, pueden ocasionar dolor lumbar por infiltración en el cuerpo vertebral. 2.2.4. DE ETIOLOGÍA METABÓLICA ÓSEA Las enfermedades metabólicas óseas afectan a todo el esqueleto y no sólo a la región lumbar. OSTEOPOROSIS: La osteoporosis vertebral es asintomática, aunque a veces puede ser causa de un dolor dorsolumbar moderado, irradiado a los flancos y que aumenta con la movilidad. En caso de haber una fractura, ésta sólo afecta al cuerpo vertebral. El dolor es muy agudo e invalidante, nocturno, impidiendo que el paciente pueda acostarse. OSTEOMALACIA. Es rara en nuestro ambiente y se caracteriza por dolores difusos que se presentan en el 90% de los casos y dificultad para la movilidad y la marcha. Son características las fracturas de Milkmann-Looser. La ENFERMEDAD DE PAGET se presenta en región lumbar y pelvis en el 60% de los casos, pero la mayoría de las veces es asintomática. El diagnóstico es radiológico y analíticamente hay importante elevación de las fosfatasas alcalinas. PRONÓSTICO El pronóstico del dolor lumbar es muy variado, dependiendo naturalmente de la causa que lo produce. Podemos encontrarnos con todos los grados posibles, desde el pronóstico banal de la lumbalgia mecánica aguda que cede espontáneamente en 1 ó 2 días sin dejar ninguna secuela, al pronóstico más grave si la causa es una hernia discal con afectación radicular o si es por una espondilodiscitis piógena que pueden dejar secuelas graves, hasta el dolor lumbar secundario a procesos neoplásicos malignos o metástasis, que puede ser la antesala de la muerte. Así por tanto debemos diagnosticar correctamente y lo más precozmente posible la causa de la lumbalgia porque así quizá podamos modificar su curso y hacer que el pronóstico sea lo más favorable posible. PREVENCIÓN Como ocurre con el pronóstico, sucede con la prevención del dolor lumbar. Depende de la causa de la lumbalgia para hacer la prevención adecuada. Los dolores referidos de la úlcera gastroduodenal y de la pancreatitis se previenen con tratamientos antiulcerosos y dieta, evitando grasas y alcohol. 211 14. LUMBALGIA R. Ruiz de la Torre - MªJ. Ibáñez Juliá En cuanto a las lumbalgias de origen inflamatorio es recomendable el tratamiento de base junto con AINEs para intentar compensar la E.A. Cuidados dietéticos e incluso corticoides para evitar los brotes de la E.I.I. Es muy importante hacer la prevención precoz de la O.P. recomendando dieta rica en calcio, hacer ejercicio suave (caminar), evitar los factores tóxicos (café, alcohol y tabaco), añadiendo en caso necesario tratamiento con antirresortivos, osteoformadores o duales, calcio y vit. D. La prevención que, por su frecuencia, más nos debe ocupar es la de las lumbalgias mecánicas, ya que su repercusión ocasiona importantes costes económicos por las incapacidades laborales producidas por esta causa. Vigilancia de las alteraciones de la estática (dismetrías, basculaciones de pelvis, cifoescoliosis, alteraciones axiales de MM.II.) que condicionan un mal apoyo y secundariamente una insuficiencia o inestabilidad lumbar, para intentar corregirlas en lo posible con medidas ortopédicas y/o rehabilitación, potenciando la musculatura abdominal con ejercicios físicos y natación. Una consideración fundamental en la prevención de la lumbalgia son los cuidados posturales tanto en bipedestación como en sedestación o en el descanso en la cama, que debe ser dura para no favorecer la formación de procesos degenerativos de las articulaciones interapofisarias lumbares y evitar las distensiones músculo-ligamentosas en región lumbar. Debemos prestar especial interés en cuidar las contracturas musculares secundarias a situaciones de estrés, utilizando medios físicos, calor y miorrelajantes, y si es necesario facilitar el apoyo psicológico que necesite el paciente. Finalmente a nivel laboral deben evitarse esfuerzos violentos y movimientos repetitivos, y en caso de estar obligados a realizarlos se deben tomar las medidas oportunas para evitarlas lesiones tanto musculares y de ligamentos como las vertebrales y discales. Los soportes lumbares son usados frecuentemente en la atención del dolor lumbar y también son una intervención común en la industria para prevenir las lesiones de la espalda.16 En el año 1987 Nachemson17 expuso las diferentes funciones que se esperan de un soporte lumbar: 1) Corregir la deformidad; 2) limitar el movimiento de la columna vertebral; 3) estabilizar la columna y 4) reducir la sobrecarga mecánica. El Grupo Cochrane de Revisiones de Espalda (Cochrane Collaboration Back Review Group) hizo una revisión sistemática18 para valorar la utilidad de los soportes lumbares referenciada en la literatura hasta septiembre de 1999. El número de artículos fue de 125 identificados en las bases de datos Medline, Embase, Cinahl y Current Contents. Los objetivos de la revisión fueron determinar si los soportes lumbares son efectivos para la prevención y tratamiento de la lumbalgia mecánica no específica. Los resultados concluyeron que no hay una fuerte certeza a favor o en contra de la efectividad tanto en la prevención como en el tratamiento, no ofreciendo pruebas de su utilidad en la industria. Por otra 212 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA parte los resultados mostraron pruebas contradictorias de su efectividad en el tratamiento. Por tanto se concluye que no hay evidencia que los soportes lumbares deban ser recomendados ni para la prevención primaria ni para el tratamiento del dolor de la región inferior de la espalda. TRATAMIENTO 1. INFORMACIÓN AL PACIENTE Es muy importante que el paciente sea consciente del alcance de su proceso y de su probable evolución, siendo por tanto imprescindible realizar el diagnóstico diferencial correcto, que nos permita darle la información precisa, tan variable según las diferentes causas de lumbalgia. Cuando la lumbalgia no es grave debemos recomendarle que desarrolle su actividad de la forma más normal posible, siempre dentro de los límites que le permita el dolor. En las lumbalgias agudas, el mantener la actividad permite una recuperación más rápida que si se mantiene en reposo. Se le debe informar de las normas posturales correctas, evitar las sobrecargas físicas y ponderales, como debe ser la cama, cuales son los ejercicios correctos, etc. 2. FÁRMACOS Para iniciar el tratamiento, el paracetamol es el fármaco más recomendado por su seguridad, aunque quizá no sea lo suficiente intenso para aliviar el dolor. Cada vez es más frecuente su uso asociado al tramadol. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa tipo 2 (COXIBs), mejoran el dolor en fases agudas de las lumbalgias no graves, aunque no modifican el tiempo de baja laboral, ni la tendencia a la cronicidad. Cuando el tratamiento con AINEs/COXIBs solos o asociados al paracetamol no es suficiente para controlar el dolor, se da un paso más utilizando analgésicos opioídes como tramadol, fentanilo, y buprenorfina. Los miorrelajantes son eficaces en las lumbalgias con contractura de las masas musculares paravertebrales. Los corticoides son útiles para aliviar más rápidamente el dolor en la fase inicial las radiculopatías, hernias o protrusiones discales porque solucionan de forma inmediata el componente inflamatorio que les acompaña. Finalmente cuando la lumbalgia se acompaña de dolor de tipo neuropático, las parestesias y las disestesias pueden ser controladas por fármacos anticonvulsivantes como la gabapentina o la pregabalina. 213 14. LUMBALGIA R. Ruiz de la Torre - MªJ. Ibáñez Juliá 2. TERAPIA FISICA - Ortesis: No deben utilizarse durante todo el día ni durante largos periodos ya que pueden originar atrofia de las musculaturas abdominal y paravertebral. Se deben usar en los casos de lumbalgia mecánica crónica cuando vayan a realizar actividades físicas que sobrecarguen la región lumbar y empeoren el dolor. En las lumbalgias por fractura vertebral osteoporótica están indicadas en la fase aguda las ortesis semirrígidas, durante 4 – 6 semanas. - Otras terapias: No hay evidencia que la electroterapia, los ultrasonidos, la TENS, la diatermia, los masajes, etc. sean efectivos en el tratamiento de la lumbalgia crónica, aunque en ciertos casos el dolor se puede aliviar. - Terapias alternativas: La acupuntura y otras terapias actualmente muy de moda, no tienen ninguna evidencia científica. 4. INFILTRACIONES - Locales: con corticoides y anestésicos a nivel de las articulaciones interapofisarias y de los puntos dolorosos lumbares tienen muy discreta eficacia, produciendo el alivio de forma transitoria. - Epidurales: Hay evidencia científica que indica su uso en las roturas de disco, hernias discales y estenosis de canal consiguiendo una mejoría transitoria. Su indicación es cuando el paciente no responde al tratamiento conservador y está contraindicado el tratamiento quirúrgico. 5. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Las técnicas quirúrgicas más usadas son la laminectomía, la discectomía y la artrodesis. Recientemente se están realizando recambios de los discos, que tienen una mejor recuperación postoperatoria. En los casos de lumbalgia por fracturas osteoporóticas se puede realizar la vertebroplastia. La indicación del tratamiento quirúrgico se debe valorar en los siguientes casos: - Lumbalgia crónica intensa e incapacitante, refractaria al tratamiento conservador. - Lumbalgia con irradiación ciática, secundaria a hernia discal que no responde tras 8 semanas de tratamiento conservador. - Lumbalgia intensa, incapacitante secundaria a estenosis del canal lumbar. - El tratamiento quirúrgico debe ser urgente en los casos de de lumbalgia con radiculopatía que se acompañe de signos motores como parálisis o paresia. - Es también urgencia quirúrgica la existencia de un cuadro de cauda equina. 214 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA BIBLIOGRAFíA 1. Pérez Torres, F.; Suárez-Varela, MM.; Pérez Caballero, P. y Llopis González, A. Descripción de pacientes con dolor lumbar crónico en relación con el diagnóstico y actividad laboral. Variaciones respecto a la población general. Rev Esp Reumatol 1999; 26:255-261. 2. Estudio Episer. 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La polimialgia reumática (PMR) es un síndrome clínico caracterizado por dolor que afecta a las articulaciones de cintura escapular y pelviana. La coincidencia frecuente en un mismo paciente de ambos cuadros clínicos sugiere una estrecha relación entre ambos, pero todavía existen controversias sobre si se trata de dos síndromes diferentes o ambos forman parte de un mismo espectro clínico. Ambas entidades se dan casi exclusivamente en pacientes de raza blanca, por encima de 50 años, con un predominio en mujeres y a menudo coexisten en un mismo paciente. En prácticamente todas las series publicadas existen pacientes con PMR que no desarrollan síntomas de ACG y cuyas biopsias de la arteria temporal son negativas, pero también pacientes que comienzan como PMR y después desarrollan síntomas de ACG, de ahí la controversia sobre si se trata de una misma entidad con dos expresiones clínicas diferentes o dos cuadros clínicos diferentes, que por algún motivo tienden a asociarse en un mismo paciente. Sin embargo, los estudios etiopatogénicos más recientes apoyan que ambas forman parte de un mismo espectro. ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES (ACG) La arteritis de células gigantes (ACG) o arteritis de la temporal es una vasculitis sistémica granulomatosa que afecta de forma predominante a vasos de mediano y gran calibre. Es más frecuente en la mujer y es propia de individuos ancianos, siendo en la mayoría de las series la edad media superior a los 70 años, 219 15. POLIMIALGIA REUMÁTICA Y ARTERITIS DE LA TEMPORAL C. Campos Fernández - A. Rueda Cid - J. Calvo Catalá - A. Pastor Cubillo - MI. González - Cruz Cervellera - A. Baixauli Rubio - C. Fenollosa Costa aumentando su incidencia con la edad. Es más frecuente en la raza caucásica y especialmente en poblaciones de ascendencia escandinava. ANATOMíA PATOLÓGICA La ACG presenta un tropismo especial por las ramas superficiales de la carótida externa. Los hallazgos histopatológicos e inmunohistoquímicos sugieren la presencia de una reacción inmune celular. El infiltrado inflamatorio se encuentra distribuido de forma focal y segmentaria alrededor de la lámina elástica, y puede constituir infiltrados difusos o formar granulomas, pudiendo alternar focos inflamatorios con otros libres de enfermedad. Las lesiones vasculares están compuestas fundamentalmente por células T, macrófagos y células gigantes multinucleadas. El 70-90% de las células T son linfocitos CD4+. ETIOPATOGENIA Su etiología es desconocida, aunque diversos datos clínicos, epidemiológicos y algunos trabajos de investigación sugieren que tanto la ACG como la polimialgia reumática pueden ser consecuencia de un proceso infeccioso. El predominio en la raza blanca y la descripción de casos de agregación familiar, sugieren también una predisposición genética. El mecanismo patogénico de la ACG es una vasculitis mediada por linfocitos T, especialmente CD4+. Los linfocitos T CD4+ constituyen, junto con los macrófagos, la población celular más importante en el infiltrado inflamatorio. CLíNICA Las manifestaciones clínicas son variadas: A. Síndrome constitucional. El síntoma más frecuente es el adelgazamiento, que se observa en más del 50% de los enfermos. También se puede observar fiebre que suele ser moderada. Ocasionalmente la fiebre es la única manifestación de la enfermedad, por lo que la ACG es una de las posibilidades a tener en cuenta como diagnóstico diferencial del síndrome febril de causa no filiada. B. Manifestaciones focales 1. Manifestaciones craneales. La más frecuente es la cefalea (60-80% de los enfermos). Lo más característico es que se trate de una cefalea de inicio reciente, y si los pacientes tienen historia previa de cefalea, que sus características sean diferentes. Generalmente es bitemporal o parietotemporal, de carácter continuo o pulsátil. Puede acompañarse de hiperestesia en cuero cabelludo. A la palpación, las ramas superficiales de la arteria temporal (AT) son anormales en más de la mitad de los casos y pueden notarse induradas y dolorosas. En otras ocasiones se observa ausencia o disminución de pulso en las AT. La claudicación mandibular es también 220 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA 2. 3. 4. 5. un síntoma muy característico, aunque solo se observa entre el 10 al 50% de los pacientes. Consiste en la aparición de dolor de naturaleza isquémica en los músculos mandibulares con la masticación y que cede con el reposo. Excepcionalmente se han descrito casos de necrosis del cuero cabelludo e incluso necrosis lingual. También pueden presentar tos u odinofagia relacionados con isquemia de las arterias faríngeas. Manifestaciones oculares. La más benigna es la diplopia, que puede ser resultado de afectación muscular o neuropática. La pérdida transitoria de visión o amaurosis fugaz se ha observado con una frecuencia media del 12%. La ceguera permanente, cuya frecuencia actual es de un 10-14%, suele ser consecuencia de una neuritis óptica anterior (lesión isquémica del nervio óptico), aunque más raramente puede ser por oclusión de la arteria central de la retina, o secundaria a un infarto cortical. La ceguera es precedida en alrededor de la mitad de los casos por episodios de pérdida de visión transitoria durante unos segundos o pocos minutos. La existencia de amaurosis fugaz es el factor predictivo más importante para el desarrollo de una pérdida de visión permanente. El riesgo de ceguera también aumenta en pacientes con claudicación mandibular. La pérdida de visión permanente puede ser parcial o total, unilateral o bilateral. Accidentes cerebrovasculares (ACVA). La prevalencia de AVCA en la ACG se estima en un 3%. Los ACVA son más frecuentes en los enfermos que han desarrollado previamente otras manifestaciones isquémicas. A diferencia de los ACVA de los pacientes ancianos, en la ACG parece existir una preferencia por el sistema vértebrobasilar. Afección aórtica. Se localiza fundamentalmente en el cayado aórtico y aorta torácica y más raramente en la aorta abdominal. Puede manifestarse por insuficiencia aórtica, disnea de esfuerzo, dolor torácico secundario a disección aórtica o cardiopatía isquémica, o muerte súbita. Generalmente se trata de una manifestación tardía, presentándose varios años después del diagnóstico (mediana 7 años). En otros enfermos, la afectación aórtica o de sus ramas principales puede manifestarse como síndrome del arco aórtico, caracterizado por claudicación en brazos, soplos arteriales, disminución de pulsos y alteraciones en la medición de la presión arterial. Polimialgia reumática (PMR). Es un síndrome que se caracteriza por dolor incapacitante y rigidez simétrica en la musculatura proximal de las cinturas escapular y pelviana. Aunque la PMR puede ser la única manifestación de la ACG, cuando la PMR se presenta en 221 15. POLIMIALGIA REUMÁTICA Y ARTERITIS DE LA TEMPORAL C. Campos Fernández - A. Rueda Cid - J. Calvo Catalá - A. Pastor Cubillo - MI. González - Cruz Cervellera - A. Baixauli Rubio - C. Fenollosa Costa la ACG, en la mayoría de los casos se acompaña de sintomatología craneal típica. Aproximadamente el 50% de los pacientes con ACG tienen síntomas de PMR, pudiendo aparecer antes, después o simultáneamente a los síntomas arteríticos. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS El dato analítico más característico es la elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG). Suele tratarse de elevaciones superiores incluso a 100 mm /hora, aunque el rango es muy variable. Tradicionalmente se ha utilizado tanto en el diagnóstico como en el seguimiento del tratamiento. Sin embargo, existen algunas limitaciones. Se han publicado casos aislados y pequeñas series de pacientes con VSG normal, aunque se trata de una situación excepcional. Una VSG superior a 50 mm es uno de los criterios de clasificación para la ACG propuestos por el American Collage of Rheumatology (ACR). Es frecuente que existan elevaciones de la VSG durante el seguimiento en ausencia de manifestaciones clínicas de la enfermedad. No existe justificación para considerar estos casos como una recidiva de la enfermedad en ausencia de manifestaciones clínicas, ya que en muchos casos se debe a procesos intercurrentes. Por lo tanto, la VSG debe ser considerada como un parámetro útil en el diagnóstico de la enfermedad que sin embargo tiene un papel más relativo en el seguimiento clínico de estos pacientes. En la mitad de los casos existe una anemia con características de proceso inflamatorio crónico, generalmente moderada. Un número importante de enfermos (25-40%) presentan alteraciones en las pruebas de función hepática, normalmente una elevación discreta de la fosfatasa alcalina y, con menor frecuencia, de las transaminasas. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en la demostración de las lesiones vasculíticas características en la biopsia de la arteria temporal (AT). El examen físico con la exploración de las arterias temporales es fundamental para la realización de la biopsia. La biopsia debe realizarse siempre que exista algún dato, clínico o exploratorio, que haga sospechar una ACG. Estas lesiones son focales, existiendo zonas de arterias sin alteraciones. Por ello, se debe realizar la biopsia de un segmento amplio de la AT (de 3 a 5 cm) y elegir la que parezca más anormal a la exploración, ya que aumentará su rentabilidad diagnóstica. Si la biopsia es negativa y se mantiene una alto índice de sospecha de ACG, habrá que realizar biopsia de la AT contralateral. Si la clínica es típica de arteritis, una biopsia negativa no excluye el diagnóstico y se debería realizar un tratamiento de prueba a la misma dosis que si se hubiera confirmado la sospecha. Actualmente no existe un criterio generalmente aceptado sobre cuando realizar biopsia de pacientes con PMR. Se ha demostrado que en los pacientes poli222 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA miálgicos clásicos de edad menos avanzada (menores de 70 años) y sin síntomas craneales sugestivos de ACG, las posibilidades de padecer una arteritis son muy bajas, por lo que no sería necesario realizar la biopsia de la AT. Recientemente se ha publicado estudios sobre la utilidad de la ecografía en el diagnóstico de ACG. Las alteraciones ecográficas que se describen son alteraciones en el flujo arterial, estenosis, oclusiones y un halo rodeando la luz del vaso. La ACR estableció unos criterios de clasificación, que tienen una sensibilidad de un 93,5% y una especificidad de 91,2% y que se exponen en la siguiente tabla: Criterios de clasificación del American Collage of Rheumatology (ACR) para la arteritis de células gigantes (ACG) Edad ≥ de 50 años Desarrollo de síntomas o signos después de la edad de 50 años. Cefalea de reciente comienzo. Dolor de cabeza de reciente comienzo o de características nuevas. Alteraciones de la arte- Dolor a la palpación, descenso del pulso de las arterias temporales no ria temporal. relacionado con arterioesclerosis de las arterias carotídeas. VSG ≥ 50 mm /1ª hora. Determinada por el método de Westergren. Mostrando vasculitis caracterizada por un predominio de células monoBiopsia de la arteria nucleares o inflamación granulomatosa, generalmente con células gigantemporal. tes multinucleadas. Modificada de Hunter y colaboradores. Para la clasificación de un paciente como ACG, debe reunir al menos 3 de los 5 criterios. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial con la poliarteritis nodosa y la granulomatosis de Wegener suele ser sencillo. Se fundamenta en la diferencia de órganos afectados, marcadores serológicos (ANCA) y la distinta histopatología. Aunque histológicamente la ACG y la arteritis de Takayasu pueden ser indistinguibles, existen una serie de datos diferenciales, como la edad de comienzo, la raza (caucásica) o la distribución de la afectación arterial, que pueden ser de utilidad. PRONÓSTICO El pronóstico de la ACG viene dado por las complicaciones vasculares. A corto plazo durante el curso de la enfermedad, la afectación de arterias que 223 15. POLIMIALGIA REUMÁTICA Y ARTERITIS DE LA TEMPORAL C. Campos Fernández - A. Rueda Cid - J. Calvo Catalá - A. Pastor Cubillo - MI. González - Cruz Cervellera - A. Baixauli Rubio - C. Fenollosa Costa suministran el aporte sanguíneo a las estructuras oculares desencadena en muchos casos una pérdida permanente de visión debido a la alteración en el flujo sanguíneo al nervio óptico o a la retina. La presencia de episodios previos de pérdida de visión transitoria constituye el factor de riesgo más importante para el desarrollo de pérdida definitiva de visión. Otro factor a tener en cuenta es la rapidez con la cual se instaura el tratamiento con corticoides una vez que ocurre la pérdida de visión. En pacientes con ACG tratados con dosis de prednisona de al menos 40 mg/ día durante más de 48 horas el riesgo posterior de desarrollar ceguera es muy bajo. Por lo tanto, el tratamiento con corticoides a dosis adecuadas puede prevenir el desarrollo de complicaciones visuales isquémicas irreversibles. Otra complicación que condiciona un aumento de la mortalidad es el desarrollo de accidentes cerebrovasculares. En estos pacientes se ha observado que el desarrollo de infartos cerebrales, especialmente en territorio vertebrobasilar en las primeras semanas después del diagnóstico, aumenta el riesgo de mortalidad precoz derivada de esta vasculitis. A largo plazo, la rotura de aneurismas aórticos torácicos o abdominales en pacientes que estaban aparentemente en remisión clínica ha sido la causa de muerte en algunos de estos pacientes. Sin embargo, a pesar de estas complicaciones, la supervivencia de estos pacientes no resulta muy diferente de la observada en la población de su misma edad y sexo. TRATAMIENTO El objetivo inicial del tratamiento es la supresión rápida de la actividad de la enfermedad. La ACG responde muy bien al tratamiento con corticoides, generalmente 1 mg/kg/día en dosis única diaria. La mayor parte de los enfermos precisa tratamiento durante 1 o 2 años, aunque en algunos casos es necesario prolongarlo. Ante la sospecha de ACG, y sobre todo si el paciente presenta amaurosis fugaz, debe comenzarse el tratamiento con corticoides de forma inmediata, sin esperar los resultados de la biopsia. Se ha demostrado que los resultados de la biopsia de la AT no se modifican sensiblemente incluso después de 2 semanas de tratamiento esteroideo. La amaurosis se puede prevenir con tratamiento esteroideo, pero una vez instaurada la pérdida de visión las posibilidades de mejoría clínica significativa son escasas. El factor fundamental en la respuesta al tratamiento es la precocidad del tratamiento, que debe iniciarse dentro de las primeras 24 horas, para tener alguna posibilidad de recuperación. En casi todos los casos la ceguera permanente se ha producido antes de iniciar el tratamiento y así, una vez empezado, si el paciente no tenía síntomas visuales, el riego de ceguera solo será del 1%, mientras que si tenía ya compromiso de un ojo, el riesgo de que se afecte el otro puede aumentar hasta el 10%. 224 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Sólo en un 15% de los casos en que ya se ha producido pérdida de visión es posible mejorar ésta con los corticoides; de hecho puede producirse una pérdida de visión adicional en un 13% de los pacientes. El ritmo de reducción de los corticoides es muy variable en diferentes series. Hay que mantener un equilibrio entre la posibilidad de recidiva de la enfermedad y el desarrollo de efectos secundarios. Una reducción muy rápida en la dosis de corticoides puede favorecer la incidencia de recidivas que precisen de un nuevo aumento de la dosis, mientras que una reducción excesivamente lenta lleva a periodos largos de medicación. El efecto final en ambos casos es una duración excesiva del tratamiento y altas dosis acumuladas de corticoides que complican el manejo de estos pacientes. El ritmo de reducción debe depender fundamentalmente de la valoración clínica de la actividad de la enfermedad, el riesgo de recidiva y la aparición de efectos secundarios. La incidencia de recidivas de la enfermedad después de una adecuada respuesta al tratamiento inicial varía entre el 4 y el 70% según las series. Son más frecuentes durante el primer año de tratamiento y en los primeros seis meses tras la suspensión de la medicación. En el caso de recidiva clínicamente objetivada, debe aumentarse la dosis de prednisona a la mínima capaz de controlar los síntomas. Solo debe volverse a dosis altas en el caso de que aparezca sintomatología grave (síntomas oculares o neurológicos). En un porcentaje pequeño de pacientes, no es posible disminuir la dosis de prednisona; en estos pacientes, se produce una mejoría inicial de la enfermedad pero son necesarias dosis excesivamente altas de mantenimiento para mantener la enfermedad controlada con el riesgo de efectos secundarios. Existe también un grupo de pacientes en los que no existe una respuesta adecuada al tratamiento inicial con corticoides aun a dosis altas. En estos casos pueden asociarse otros fármacos como dapsona, ciclofosfamida, azatioprina, trimetropinsulfametoxazol o bolos de metilprednisolona aunque la experiencia es escasa ya que no se han utilizado en grupos de pacientes amplios ni en estudios prospectivos. El metotrexato ha sido considerado como una posible alternativa terapéutica para ahorrar corticoides. Sin embargo, estudios recientes muestran resultados contradictorios en cuanto a su utilidad para reducir el número de recidivas y/o la dosis acumulada de esteroides. En un número limitado de pacientes con ACG refractaria al tratamiento con esteroides, la terapia con agentes anti- TNFa ha demostrado su posible utilidad. La incidencia de recidivas varía de unas series a otras (del 5 al 70%) y en raras ocasiones se acompaña de manifestaciones isquémicas graves. POLIMIALGIA REUMÁTICA (PMR) La PMR es un síndrome relativamente frecuente que se caracteriza por dolor incapacitante y rigidez simétrica en la musculatura proximal de las cinturas 225 15. POLIMIALGIA REUMÁTICA Y ARTERITIS DE LA TEMPORAL C. Campos Fernández - A. Rueda Cid - J. Calvo Catalá - A. Pastor Cubillo - MI. González - Cruz Cervellera - A. Baixauli Rubio - C. Fenollosa Costa escapular y pelviana. En cuanto a sus características demográficas existe un gran paralelismo con la ACG. Existe una mayor incidencia en sujetos de raza blanca y se han descrito casos en miembros de una misma familia, lo que apoya una base genética para esta enfermedad. Algunos autores han considerado que la presencia de una sinovitis y, sobre todo, una bursitis, confirmada mediante estudios de resonancia, puede justificar en parte el cuadro clínico. La bursitis afectaría a las regiones subdeltoidea y subacromial, mientras que la sinovitis subclínica implicaría a las estructuras articulares proximales. Al igual que la ACG, su incidencia es mayor en países escandinavos. ANATOMíA PATOLÓGICA Los estudios histológicos de las biopsias sinoviales de las articulaciones afectadas han demostrado la existencia de una sinovitis inespecífica. El substrato anatomopatológico responsable de este síndrome se ha demostrado también por distintas técnicas de imagen como la gammagrafía ósea o la resonancia magnética (RM) y consiste en una sinovitis, tendinitis y bursitis de hombros y caderas. CUADRO CLíNICO Se caracteriza por dolor y rigidez matinal de predominio proximal en cuello, cintura escapular y pelviana. La afectación suele ser simétrica y el inicio puede ser brusco o insidioso. No existe alteración de la fuerza muscular. El dolor, de carácter inflamatorio, suele ser intenso y con frecuencia resulta invalidante, interfiriendo con las actividades habituales del individuo (asearse, peinarse, vestirse). A la exploración física presentan una disminución de la movilización activa de los hombros, cuello y caderas debido al dolor. Los músculos de estas zonas pueden estar dolorosos a la palpación. Sin embargo, la movilidad pasiva y la fuerza muscular son normales. La presencia de artritis periférica en la PMR es rara. La existencia de fiebre y adelgazamiento es algo menos frecuente que en la ACG. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Entre un 75 y un 80% de los pacientes presenta una elevación significativa de la VSG. Los niveles de proteína C reactiva también están elevados, y su determinación puede ser útil en aquellos enfermos que no presentan un aumento importante de la VSG. Con menor frecuencia los pacientes presentan anemia (20-25%) y alteración en los enzimas hepáticos (15-20%). Se ha descrito un síndrome idéntico al de la PMR clásica, pero con una VSG normal o al menos inferior al valor generalmente aceptado de 40 mm/1h. La frecuencia de la PMR con VSG normal es de aproximadamente un 20%. Estos pacientes se caracterizan por ser más jóvenes que aquellos con PMR clásica, existiendo un predominio de hombres. En estos casos son menos frecuentes 226 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA otras alteraciones analíticas como anemia o elevación de enzimas hepáticos, así como las manifestaciones sistémicas como fiebre y/o adelgazamiento. El pronóstico es similar al de la PMR clásica. DIAGNÓSTICO No existen criterios universalmente aceptados para su diagnóstico, aunque, por su sencillez y utilidad práctica, los más aceptados son los criterios propuestos por Chuang y colaboradores, que se exponen en la siguiente tabla: Criterios diagnósticos de polimialgia reumática (modificada de Chuang y colaboradores) Dolor moderado o intenso y rigidez matinal superior a 30 minutos de más de 1 mes de duración en al menos dos de las siguientes tres áreas: cuello, cintura escapular y pelviana. Edad al inicio de la enfermedad igual o mayor de 50 años. Velocidad de sedimentación globular superior a 40 mm/1h. Resolución rápida de los síntomas con dosis bajas de corticoides. La respuesta al tratamiento esteroideo (dosis bajas de prednisona o equivalente) se utiliza en la práctica clínica como una prueba diagnóstica para confirmar la sospecha clínica de PMR. Para que la respuesta diagnóstica tenga validez, el enfermo debe experimentar una resolución completa de los síntomas en un plazo breve (menos de 1 semana). Se considera que la biopsia de la arteria temporal debe ser realizada en pacientes con PMR cuando existe algún dato, clínico o exploratorio, que haga sospechar una ACG o bien existe algún impedimento que limite la administración de esteroides a dosis altas. En caso contrario, es aconsejable el tratamiento de la PMR como tal. Sólo si la respuesta clínica no es adecuada se debe realizar la biopsia. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La PMR se puede presentar como manifestación de un proceso subyacente o como entidad aislada. En la PMR puede observarse artritis, generalmente oligoarticular, aunque es poco frecuente. Por lo tanto, la presencia de artritis de pequeñas articulaciones debe hace pensar en la posibilidad de una artritis reumatoide (AR). En ancianos se ha descrito un síndrome caracterizado por artritis y edema con fóvea, denominado síndrome RS3-PE y a su vez, en una pequeña proporción de pacientes con PMR se ha descrito la existencia de edema con fóvea de extre227 15. POLIMIALGIA REUMÁTICA Y ARTERITIS DE LA TEMPORAL C. Campos Fernández - A. Rueda Cid - J. Calvo Catalá - A. Pastor Cubillo - MI. González - Cruz Cervellera - A. Baixauli Rubio - C. Fenollosa Costa midades superiores e inferiores, por lo que también ambas entidades pueden confundirse. También se ha descrito un síndrome polimiálgico como manifestación inicial de una neoplasia. Otras entidades que deben ser diferenciadas de la PMR incluyen la polimiositis, lupus eritematoso sistémico, panarteritis nodosa, hipotiroidismo, Parkinson, endocarditis y fibromialgia. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO El tratamiento se basa en la utilización de corticoides. No existe una pauta unánimemente aceptada, pero se considera que se debe administrar una dosis diaria de 10 mg de prednisona o equivalente. Posteriormente la dosis de corticoides se reduce gradualmente, aunque la mayor parte de los pacientes requieren tratamiento durante una media de 2 años. También se ha planteado el uso de antiinflamatorios como alternativa o complemento a los corticoides. Como alternativa a los corticoides pueden controlar la enfermedad en una tercera parte de los casos. Se trataría de las formas menos graves de la enfermedad y serían suficientes 8 meses de tratamiento. Aunque la resolución de los síntomas es más lenta que con los corticoides, no parecen existir diferencias en los síntomas o en la VSG a los 3 meses de tratamiento y las recidivas son poco frecuentes. No se ha demostrado que la elevación de la VSG discrimine entre los respondedores y los no respondedores. No obstante, la elección entre antiinflamatorios o corticoides es controvertida. La mayoría de los clínicos prefieren los corticoides, pero los antiinflamatorios pueden ser una opción en casos poco graves o con riesgo de toxicidad por corticoides. También se pueden utilizar como complemento del tratamiento con corticoides igual que los analgésicos, para ahorrar dosis de corticoides, una vez que ha pasado la fase aguda de la enfermedad. La mayoría de los pacientes tiene una evolución favorable con la terapia convencional. Aunque durante el seguimiento pueden desarrollar una ACG o una AR, esto es poco frecuente. Por otra parte, la incidencia de recidivas varía del 20 al 70%. Entre los factores que influyen se considera la velocidad de reducción de la pauta de esteroides. En aquellos pacientes con recidivas, o en los que presentan un síndrome clínico típico con una respuesta parcial al tratamiento esteroideo, debe investigarse la presencia de una arteritis subyacente y realizar una biopsia de AT. Estudios en diferentes poblaciones han confirmado que la supervivencia en pacientes con PMR no es menor de la esperada entre personas de su misma edad. RELACIÓN ENTRE LA ACG Y LA PMR El 50% de los pacientes con ACG tienen PMR. Por otra parte, en la PMR clínicamente pura, sin síntomas ni datos exploratorios sugestivos de arteritis, tienen ACG un 15% cuando se hacen biopsias de arteria temporal rutinarias. 228 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA En la PMR clínicamente pura, solo un 1-10% de los pacientes desarrollan ACG clínica entre 2 meses y 10 años tras el diagnóstico y las complicaciones graves como la ceguera son raras en este grupo. No existe evidencia de que los pacientes con PMR pura con biopsia de arteria positiva para ACG y tratados con las dosis e corticoides habituales en la PMR tengan más riesgo de desarrollar ACG clínica con el tiempo que los pacientes con biopsia negativa. La relación entre la ACG y la PMG es controvertida y en el momento actual se desconoce si se trata de 2 enfermedades diferentes que frecuentemente se asocian o si son síndromes que forman parte del espectro de la ACG. Sin embargo, la alteración histopatológica presente en la PMR esta más relacionada con sinovitis de articulaciones proximales que con una vasculitis. En términos generales existen 2 concepciones diferentes: hay autores que consideran que la PMR es un síndrome que puede presentarse aislado o como manifestación de otros procesos y entre ellos están fundamentalmente la ACG y la artritis reumatoide (AR). Según este concepto en los pacientes con PMR sería necesario plantearse la posibilidad de una ACG subyacente. Por el contrario, hay autores que consideran la PMR como una variedad de ACG independientemente de los resultados de la biopsia de AT y por tanto todos los pacientes deberían ser tratados como enfermos de arteritis. 229 15. POLIMIALGIA REUMÁTICA Y ARTERITIS DE LA TEMPORAL C. Campos Fernández - A. Rueda Cid - J. Calvo Catalá - A. Pastor Cubillo - MI. González - Cruz Cervellera - A. Baixauli Rubio - C. Fenollosa Costa BIBLIOGRAFíA 1. Martínez-Taboada, V. M. Arteritis de células gigantes, polimialgia reumática y enfermedad de Takayasu. Manual S.E.R de las Enfermedades Reumáticas. Panamericana. Madrid. 2004; 237-243. 2. González-Gay, M.A. Arteritis de células gigantes. Polimialgia reumática. Arteritis de Takayasu. Manual SER de las Enfermedades Reumáticas. 5ª edición. Madrid. 2008; 285- 293. 3. Campos Fdez.,C.; Calvo Catalá, J.; Baixauli Rubio, A. et al. Diagnóstico y tratamiento de la polimialgia reumática y arteritis temporal. En Diagnóstico y tratamiento en las enfermedades reumáticas. Ed. Aguilar 2007. ISBN 978-84690-8989-7. Dep. legal V-4571-2007. 4. González-Gay, M.A.; García Porrúa, C. y Amor Dorado, J.C. Arteritis de células gigantes y polimialgia reumática. Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatológicas. Barcelona. 2005; 197-209. 5. Martín Santos, JM. Protocolo de actuación en arteritis de células gigantes y polimialgia reumática. Protocolos de actuación en reumatología. EGRAF,S.A. 1999; 33-52. 6. Hellmann, D.B. and Hunder, G.G. Giant Cell Arteritis and Polymyalgia Rheumatica. Kelley´s. Textbook of Rheumatology. Seventh edition. Saunders. Philadelfia. 2005. 7. Langford, C.A. Arteritis de Takayasu, arteritis de células gigantes y polimialgia reumática. Kelley´s. Tratamientos en reumatología. Marbán. 2003; 353363. 8. Jover, J.A. Arteritis de células gigantes y polimialgia reumática. Tratado de Reumatología. Aran Ed. Madrid. 1998; 707-718. 230 Capítulo 16 Lupus eritematoso sistémico. Diagnóstico y tratamiento Emma Beltrán Catalán1 Juan José Alegre Sancho1 José Ivorra Cortés1 Inmaculada Chalmeta Verdejo1 Nagore Fernandez-Llanio Comella1 Elia Valls Pascual1 Isabel Martínez Cordellat1 Meritxell Fernández Matilla1 José A. Román Ivorra2 1 Servicios de Reumatología Hospital Dr. Peset 2 Hospital La Fe 1. INTRODUCCIÓN El lupus eritematoso sistémico (LES) se considera el prototipo de las enfermedades autoinmunes. Se trata de una enfermedad multisistémica caracterizada por una respuesta inmunológica alterada con producción de autoanticuerpos frente a antígenos celulares. Puede debutar a cualquier edad pero afecta principalmente a mujeres en edad fértil. Existen varios factores conocidos que tienen influencia en la expresión de la enfermedad como son, la edad, el sexo y la raza. En la mayoría de los pacientes la enfermedad aparece entre los 15 y los 40 años, pero, hasta en un 15% puede aparecer antes de la pubertad o tras la menopausia. Cuanto más precoz es la enfermedad más probable es la afectación sistémica y de órgano interno especialmente renal, neurológica y hematológica. Sin embargo, cuando el LES empieza a edades más tardías de la habitual, la evolución suele ser más benigna. En relación con el sexo al igual que en otras enfermedades autoinmunes el LES predomina en mujeres pero puede presentar una evolución más severa en varones. Existen determinados grupos étnicos como las poblaciones negra y asiática donde la enfermedad parece tener una mayor prevalencia, además de poder ser también más grave, con mayor frecuencia de nefropatía lúpica. Estos datos pueden estar influenciados por algunos factores como la situación socio-económica que en determinados países condiciona el tiempo hasta el diagnóstico y el acceso a una asistencia sanitaria adecuada. En la etiopatogenia del LES intervienen factores genéticos, inmunológicos y ambientales que contribuyen al desarrollo de la enfermedad y al de sus diferentes manifestaciones clínicas. 233 16. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO E. Beltrán - JJ. Alegre - J. Ivorra - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - I. Martínez - M. Fernández - JA. Román 2. CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO Debido a la gran variedad de signos y síntomas que puede producir el LES el Colegio Americano de Reumatología (ACR) estableció en 1982 unos criterios de clasificación que presentaron un avance en la sensibilidad y especificidad diagnóstica de esta enfermedad. Estos criterios se vieron modificados en 1997 añadiendo a los criterios inmunológicos la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos sin concretar títulos ni número de determinaciones positivas. Un paciente debe cumplir a lo largo de la evolución de su enfermedad al menos 4 de los 11 criterios para ser clasificado como LES. Estos criterios tienen una sensibilidad y una especificidad del 96%. Es importante remarcar que se trata de unos criterios de clasificación y no de diagnóstico, por tanto debemos valorar siempre al enfermo en su conjunto y realizar un buen diagnóstico diferencial. A continuación pasamos a detallar en una tabla los criterios de la ACR para la clasificación del LES. 3. MANIFESTACIONES CLíNICAS Y TRATAMIENTO El LES es una enfermedad autoinmune sistémica que puede afectar a cualquier órgano, presenta un espectro de manifestaciones clínicas muy amplio y un curso caracterizado por la alternancia de episodios de intensa actividad con otros de actividad más ligera e incluso remisión. Pasaremos a describir detalladamente las manifestaciones clínicas más significativas de esta enfermedad y su tratamiento. 3.1. SíNTOMAS GENERALES Dado que nos encontramos ante una enfermedad sistémica es frecuente la aparición de síntomas generales que engloban la fatiga, astenia, anorexia, pérdida de peso, mal estado general y fiebre. Se trata de síntomas subjetivos e inespecíficos, de difícil cuantificación para el médico y que no orientan hacia ningún órgano ni área anatómica concreta, pero que son frecuentes como forma de presentación de la enfermedad. La fatiga y la astenia son síntomas de frecuente aparición en los pacientes con LES y con frecuencia un motivo de consulta médica. No siempre se relacionan con actividad de la enfermedad, son difícilmente medibles, con mucho componente subjetivo y por tanto con gran variabilidad entre pacientes. No se encuentran entra los criterios de clasificación y diagnóstico del LES y tampoco se considera que tengan valor como indicadores de la situación clínica de la enfermedad. La anorexia y pérdida de peso generalmente si que se ven asociadas a un estado de actividad de la enfermedad y normalmente se presentan asociadas a otras manifestaciones clínicas. La fiebre es un signo clínico frecuente en el LES activo y hasta un 90% de los pacientes lo pueden presentar en algún momento de la enfermedad. A diferen234 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Tabla 1. Criterios clasificatorios para el LES propuestos por el American College of Rheumatology (ACR) en 1982 y revisados en 1997* Criterio Definición Eritema malar Eritema fijo, plano o sobreelevado, localizado en las eminencias malares con tendencia a respetar el surco nasolabial. Lupus discoide Placas eritematosas sobreelevadas con descamación queratósica y folicular. Pueden observarse cambios atróficos en las lesiones evolucionadas. Fotosensibilidad Exantema cutáneo causado por una reacción inusual a la exposición solar, según historia clínica o examen físico. Úlceras orales Ulceraciones orales o nasofaríngeas habitualmente indoloras objetivadas por un médico. Artritis Artritis no erosiva en 2 ó más articulaciones periféricas. Serositis Pleuritis: Historia de dolor de características pleuríticas, roce pleural evidenciado por el médico o evidencia de derrame pleural. Pericarditis: Documentada por alteraciones en el ECG, roce pericárdico o derrame pericárdico. Renal Proteinuria persistente < 500 mg/24h o más de 3 cruces. Cilindros celulares: hematíes, hemoglobina, de tipo granular, tubular o mixto. Neurológico Convulsiones en ausencia de fármacos convulsivantes, alteraciones metabólicas o electrolíticas. Psicosis que no pueda ser justificada por otras causas. Hematológico Anemia hemolítica con reticulocitosis o, Leucopenia < 4000/mm3 en al menos 2 ocasiones o, Linfopenia <1500/mm3 en al menos 2 ocasiones o, Plaquetopenia < 100000/mm3 en ausencia de fármacos. Inmunológico Anti- DNA + a títulos elevados o, Anti-Sm positivos o, Anticuerpos antifosfolopídicos positivos: - Niveles anormales de Ac anticardiolipina IgG o IgM. - Resultado + de la prueba de Anticoagulante Lúpico usando una metodología estándar. - Una serología luética falsamente + durante al menos 6m confirmada mediante pruebas específicas. ANAs Título anormal de anticuerpos antinucleares mediante técnica de inmunofluorescencia o ensayo equivalente en cualquier momento de la evolución, en ausencia de fármacos asociados con el desarrollo de lupus inducido. * Hochberg MC. Arthritis Rheum. 1997 Sep;40(9):1725.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. 235 16. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO E. Beltrán - JJ. Alegre - J. Ivorra - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - I. Martínez - M. Fernández - JA. Román cia de las manifestaciones anteriores la fiebre es fácilmente objetivable y medible. No existe un patrón de fiebre característico asociado a LES y siempre debemos descartar la infección como causa de la misma. 3.2. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS Las manifestaciones cutáneas del LES son unas de las más visibles y frecuentes. Se dividen habitualmente en lesiones cutáneas específicas y no específicas. Las lesiones denominadas específicas son aquellas que presentan un aspecto clínico, histopatológico e inmunopatológico característico y se agrupan bajo la denominación de lupus eritematoso cutáneo (LEC) que a su vez se subdivide en: 1. LEC crónico, son lesiones cutáneas de carácter crónico que dejan cicatriz tras la curación, dentro de este grupo la variante más común es el lupus eritematoso discoide (LED) del que se diferencian dos tipos según su extensión cutánea, LED localizado cuando las lesiones se limitan a cara y cuello y LED generalizado cuando desarrollan a demás lesiones en otras localizaciones. Dentro de este grupo se clasifica también a la paniculitis lúpica. 2. LEC subagudo, son lesiones maculo-paulosas y eritematosas que curan sin dejar cicatriz. Pueden afectar a tórax, cuello, escote, antebrazos, dorso de manos y raramente a la cara. Son de aparición recurrente, pueden cursar a brotes y habitualmente se desencadenan por la exposición solar. LEC agudo, corresponde al conocido eritema malar en alas de mariposa, maculo-pápulas confluentes en ocasiones acompañadas de edema. Son lesiones de aparición aguda, inducidas por la exposición solar y que habitualmente se resuelven sin dejar cicatriz. Dentro de las lesiones cutáneas no específicas se engloban las lesiones de vasculitis, la livedo reticularis, las úlceras orales, las lesiones ampollares, la perniosis lúpica y la alopecia. El tratamiento depende como en otros casos del tipo de afectación cutánea, de la severidad, extensión y asociación con clínica sistémica. Como medidas generales se debería evitar la exposición solar, se pueden administrar para las lesiones cutáneas agudas esteroides tópicos durante cortos períodos de tiempo. Como terapia sistémica se utiliza la Hidroxicloroquina a dosis entre 200-400 mg al día asociada a bajas dosis de esteroides por vía oral e inmunosupresores como el metotrexate a dosis entre 7.5 y 20 mg semanales. En caso de afección cutánea más severa o vasculitis se valorará el aumento de dosis de esteroides y otros inmunosupresores. 3.3. MANIFESTACIONES DEL APARATO LOCOMOTOR La sintomatología musculoesquelética es una de las más frecuentes en el LES y habitualmente está presente desde el inicio de la enfermedad siendo uno de los motivos de consulta habitual. Su frecuencia oscila entre el 65% y el 75% al inicio de la enfermedad y puede alcanzar hasta el 90% a lo largo de la evolución 236 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA de la misma. Las manifestaciones sobre el aparato locomotor son de las más amplias y engloban articulaciones, partes blandas, músculo y hueso. Las manifestaciones articulares van desde las artralgias inespecíficas hasta una artritis deformante que normalmente no es erosiva. (Tabla 2) Tabla 2: manifestaciones articulares del LES* Artropatía lúpica Tipo I Ausencia de artralgias/artritis. Tipo II Artralgias. Tipo III Artritis no deformante no erosiva. Tipo IIa: Artritis intermitente no erosiva. Tipo IIb Artritis crónica no erosiva . Tipo IV Artropatía deformante. Tipo IVa Artropatía de Jaccoud. Tipo IVb Artritis crónica erosiva (Rhupus). Tipo V Artropatía mutilante. * Adaptado de manifestaciones del aparato locomotor en el LES, 3ª edición Antonio C. Zea Mendoza, Ana Rodríguez García y Mónica Vázquez Díaz. La artritis intermitente es la forma más habitual de afección articular en el LES y consiste en la aparición de signos inflamatorios sobre varias articulaciones a la vez con tumefacción, dolor, aumento de temperatura local y enrojecimiento. En muchas ocasiones el dolor articular puede ser desproporcionado a los signos inflamatorios que se observan a la exploración física. Estros síntomas duran entre 12 y 48 horas, se suelen acompañar de rigidez matutina y habitualmente se repiten de manera intermitente afectando preferentemente a articulaciones de las manos, carpos rodillas y codos de manera simétrica y respetando las articulaciones interfalángicas distales. En el LES se han descrito dos tipos de artropatía deformante, la artropatía de Jaccoud que consiste en una luxación de las articulaciones metacarpofalángicas con desviación cubital en ráfaga, hiperextensión de las interfalángicas proximales e hiperextensión de la interfalángica del pulgar, todo ello reductible y, una artritis erosiva con características solapadas con la AR a la que se denomina Rhupus. Otras manifestaciones del aparato locomotor incluyen la afectación de partes blandas en forma de tendinitis y roturas tendinosas, la miopatía inflamato237 16. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO E. Beltrán - JJ. Alegre - J. Ivorra - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - I. Martínez - M. Fernández - JA. Román ria o en ocasiones tóxica por fármacos, la osteoporosis multifactorial y por último la osteonecrosis aséptica. El tratamiento de las manifestaciones articulares depende también de la severidad de las mismas e incluye como primera línea los antiinflamatorios no esteroideos siempre que no existan contraindicaciones sistémicas para el uso de los mismos. La hidroxicloroquina a dosis de 200-400 mg/día suele mejorar las artralgias/itis. En ocasiones se pueden añadir bajas dosis de corticoides y si no es suficiente se pasa al uso de FAMES (fármacos modificadores de la enfermedad) y tratamientos biológicos empleados para la Artritis Reumatoide. El más utilizado ha sido el metotrexate a dosis entre 7.5 y 20 mg semanales y también la leflunomida a dosis de 20 mg/día. 4. MANIFESTACIONES RENALES La nefropatía lúpica constituye actualmente la mayor causa de mortalidad en el LES. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la proteinuria, la microhematuria, los cilindros renales, la insuficiencia renal y la hipertensión arterial. La detección de la afectación renal se basa en la aparición de proteinuria, el edema periférico palpebral o de miembros inferiores y la hipertensión arterial nos debe hacer sospechar siempre en afectación renal. Al inicio de la enfermedad lúpica el riñón puede afectarse de forma muy leve y pasar inadvertido, por ello, es importante en la valoración inicial y durante el seguimiento de los pacientes con LES, incluso en aquellos que estén estables o con la enfermedad en remisión, la realización de un análisis del sedimento urinario, la función renal, medidas de filtrado glomerular y proteinuria en orina de 24 horas o el cociente albúmina/creatinina. Las alteraciones en el sedimento urinario se presentan aproximadamente en el 75-80% de los pacientes con LES. La nefritis lúpica suele desarrollarse en los primeros cinco años de enfermedad y en general se asocia a otros datos de actividad sistémica como positivización de los anti-DNA y descenso de los niveles de las fracciones del sistema del complemento. La realización de la biopsia renal tiene como objetivos diagnosticar de forma precoz la afectación renal en el LES, determinar su extensión y el grado de actividad o cronicidad, establecer el pronóstico y adecuar el tratamiento a cada tipo histológico. La biopsia renal debe considerarse cuando aparezca un sedimento patológico, proteinuria, creatinina anormal o hipertensión arterial en ausencia de otros factores que puedan producirla. La nefropatía lúpica fue clasificada desde un punto de vista histológico en el año 1982 y revisada posteriormente en el año 1995. Esta clasificación ha sido de nuevo revisada y modificada en el año 2003 por el grupo de trabajo de clasificación de la nefropatía lúpica de la International Society of Nephrology (ISN) y de la Renal Pathology Society (RPS) norteamericanas: 238 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Tabla 3. Clasificación de la nefropatía lúpica (NL) de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2004 Tipo Descripción Tipo I Lúpica Mesangial Mínima Glomérulo normal por microscopía óptica, pero con depósitos mensagiales por Nefropatía inmunofluorescencia. Tipo II Nefropatía Lúpica Mesangial Proliferativa Afectación mesangial con hipercelularidad o con algún grado de expansión de la matriz extracelular por microscopía óptica. Depósitos inmunes mesangiales en la inmunofluorescencia. Pueden existir depósitos subepiteliales o subendoteliales aislados, visibles por inmunofluorescencia o microscopía electrónica pero no por microscopía óptica. Tipo III Nefropatía Lúpica Focal Glomerulonefritis focal activa o inactiva, segmentaria o global, endo o extracapilar, que afecta a menos del 50% de todos los glomérulos, con depósitos inmunes subendoteliales focales, con o sin alteraciones mesangiales. A Lesiones activas: nefropatía lúpica proliferativa focal. A/C Lesiones activas y crónicas: nefropatía lúpica proliferativa y esclerosante focal. C Lesiones crónicas inactivas con cicatrices glomerulares: nefropatía lúpica esclerosante focal. Tipo IV Nefropatía Lúpica Difusa. Glomerulonefritis difusa activa o inactiva, segmentaria o global, endo o extracapilar, que afecta a más del 50% de los glomérulos, con depósitos inmunes subendoteliales difusos, con o sin alteraciones mesangiales. Se puede dividir en NL segmentaria difusa (IV-S) cuando = 50% de los glomérulos presentan lesiones segmentarias, y NL global difusa (IV-G) cuando = 50% de los glomérulos tienen lesiones globales. La lesión segmentaria se define como aquella que afecta a menos de la mitad del glomérulo y global como aquella que afecta a más de la mitad del glomérulo. IV-S (A) Lesiones activas: proliferación segmentaria. IV-G (A) Lesiones activas: proliferación global. IV-S (A/C) IV-G (A/C) Lesiones activas y crónicas: proliferación segmentaria y esclerosis. Lesiones activas y crónicas: proliferación global y esclerosis. IV-S (C) Lesiones crónicas inactivas con cicatrices: esclerosis segmentaria. IV-G (C) Lesiones crónicas inactivas con cicatrices: esclerosis global. Tipo V Nefropatía Lúpica Membranosa Depósitos inmunes subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas morfológicas con o sin alteraciones mesangiales relevantes por microscopía óptica, inmunofluorescencia o microscopía electrónica. El tipo V puede coexistir en combinación con los tipos III o IV. Tipo VI Nefropatía Lúpica Esclerosante Esclerosis global superior al 90% de los glomérulos con o sin actividad residual 239 16. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO E. Beltrán - JJ. Alegre - J. Ivorra - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - I. Martínez - M. Fernández - JA. Román *Weening, JJ.; D’Agati, VD.; Schwartz, MM.; Seshan, SV.; Alpers, CE.; Appel, GB.; Balow, JE.; Bruijn, JA.; Cook, T.; Ferrario, F.; Fogo, AB.; Ginzler, EM.; Hebert, L.; Hill, G.; Hill, P.; Jennette, JC.; Kong, NC.; Lesavre, P.; Lockshin, M.; Looi, LM.; Makino, H.; Moura, LA. and Nagata, M. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol. 2004 Feb; 15(2): 241-5. *Weening, JJ.; D’Agati, VD.; Schwartz, MM.; Seshan, SV.; Alpers, CE.; Appel, GB.; Balow, JE.; Bruijn, JA.; Cook, T.; Ferrario, F.; Fogo, AB.; Ginzler, EM.; Hebert, L.; Hill, G.; Hill, P.; Jennette, JC.; Kong, NC.; Lesavre, P.; Lockshin, M.; Looi, LM.; Makino, H.; Moura, LA. and Nagata, M. International Society of Nephrology Working Group on the Classification of Lupus Nephritis; Renal Pathology Society Working Group on the Classification of Lupus Nephritis. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2004 Feb; 65(2): 521-30. Review. Los índices de actividad y cronicidad de las lesiones anatomo-patológicas renales son de utilidad terapéutica. Un índice de actividad elevado sugiere un proceso inflamatorio activo que debe ser tratado de forma agresiva con esteroides e inmunosupresores. Sin embargo, un índice de cronicidad elevado sugiere más daño residual que enfermedad activa y el tratamiento puede ser más conservador o dirigido a controlar factores como la hipertensión arterial que puede deteriorar aún más la función renal. La ausencia de cambios crónicos tiene buen pronóstico. Entre los componentes del índice de cronicidad tienen especial interés pronóstico la esclerosis glomerular y las lesiones túbulo-intersticiales. (tabla 4) Tabla 4: índices de actividad-cronicidad de las lesiones anatomo-patológicas renales. índice de Actividad (límites 0-24) índice de Cronicidad (límites 0-12) Lesiones glomerulares Proliferación celular Necrosis fibrinoide / cariorrexis Trombos hialinos Semilunas celulares Infiltración por leucocitos Glomérulos esclerosados Semilunas fibrosas Lesiones túbulointersticiales Infiltración de células mononucleadas Atrofia tubular Fibrosis intersticial El tipo de tratamiento inmunodepresor depende del tipo de lesión anatomopatológica y de la gravedad de la afección renal. Es importante realizar un diagnóstico y tratamiento precoces de la NL. El tratamiento se puede dividir a grandes rasgos en 2 fases: tratamiento de inducción a la remisión y tratamiento de mantenimiento de la remisión, la primera tiene como objetivo la remisión precoz del brote evitando la evolución a la cronicidad y la segunda evitar nuevos brotes tras la remisión. Se conocen factores predictores de mal pronóstico en la NL entre los que se incluyen, la proteinuria elevada, el aumento de la creatinina en el momento del 240 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA diagnóstico, la hipoalbuminemia, la HTA, la positividad de los AC anti-DNA y Ac antifosfolopídicos, también los niveles bajos de C3 y C4. El tratamiento de la NL mesangial se basa en el uso de prednisona, en la Tipo I 0.5 mg/Kg día y en la Tipo II 1 mg/Kg día durante 4 semanas con reducción progresiva si existe buena respuesta. En ambos casos se pueden administrar 3 bolus de 500 mg/día intravenosos y posteriormente dejar una dosis de mantenimiento de 0.5 mg/Kg día. El tratamiento de la NL proliferativa es más complejo e individualizado, se divide como hemos señalado previamente en tratamiento de inducción y de mantenimiento de la remisión. En el tratamiento de inducción se utilizan esteroides orales y/o intravenosos, prednisona a dosis de 1 mg/kg día y/o metilprednisolona 1gr intravenoso/día durante 3 días. La combinación de azatioprina y corticoides no ha demostrado en ensayos clínicos ser superior a los corticoides solos. La ciclofosfamida tanto administrada por vía oral como en forma de pulsos intravenosos asociada a corticoides se ha mostrado superior a los corticoides solos en el tratamiento de inducción. En la actualidad no se aconseja el uso de ciclofosfamida oral para inducir la remisión, dado que existen otras alternativas terapéuticas igual o más eficaces con menos efectos secundarios. El micofenolato de mofetilo y micofenolato sódico es un agente inmunodepresor utilizado en el transplante de órganos sólidos todavía no aprobado para el tratamiento del LES. Su papel en el tratamiento de la NL ha sido estudiado en varios ensayos clínicos y en dos recientes metaanálisis con resultados alentadores demostrándose igual de eficaz que la ciclofosfamida y con menos efectos secundarios. De momento no existe suficiente evidencia para que el micofenolato substituya a la combinación de ciclofosfamida intravenosa y metiprednisolona como tratamiento de primera elección para la NL grave. Existen algunos estudios de pocos pacientes, no controlados y de corto periodo de seguimiento que sugieren que el anticuerpo monoclonal dirigido contra los linfocitos B llamado Rituximab podría ser efectivo en pacientes refractarios a ciclofosfamida. En el tratamiento de mantenimiento de la remisión tradicionalmente se han utilizado la azatioprina y la ciclosporina A, sin embargo en los últimos años han aparecido varios datos sobre el uso de micofenolato como tratamiento de mantenimiento de la remisión con buenos resultados. 5. MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIÁTRICAS Las manifestaciones derivadas de la lesión del sistema nervioso pueden ser muy variadas e inespecíficas además de muy amplias, incluyen la afectación del sistema nervioso central y periférico además de los trastornos psiquiátricos. El LES neuropsiquiátrico constituye un reto diagnóstico y terapéutico dada la difícil confirmación histológica del diagnóstico en algunos casos y la poca especificidad de las exploraciones complementarias para la evaluación de estas manifestaciones. 241 16. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO E. Beltrán - JJ. Alegre - J. Ivorra - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - I. Martínez - M. Fernández - JA. Román En 1999 un comité de expertos de la ACR propusieron definiciones y criterios diagnósticos para 19 síndromes observados en el LES (Tabla 5). Tabla 5: Síndromes neuropsiquiátricos del LES Sistema Nervioso Central Sistema Nervioso Periférico Cefalea Mononeuropatía Deterioro cognitivo Miastenia gravis Enfermedad cerebrovascular Neuropatía craneal Meningitis aséptica Síndrome de Guillain-Barré Mielopatía Plexopatía Psicosis Polineuropatía Síndrome confusional agudo Síndrome desmielinizante Trastornos afectivos Trastorno de ansiedad Trastorno del movimiento Trastorno epiléptico * Arthritis Rheum. 1999 Apr;42(4):599-608. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. La cefalea es uno de los síntomas más frecuentes en pacientes con LES al igual que en la población general. Actualmente no existe evidencia científica suficiente para a firmar que el LES se asocie con algún tipo de cefalea distinto a los descritos para otros pacientes, y su relación con mecanismos inmunológicos es muy discutida. La mononeuritis múltiple es la neuropatía que con más frecuencia se asocia a las enfermedades autoinmunes sistémicas y es secundaria a una afectación vasculítica. La neuropatía periférica difusa más frecuente en el LES es una polineuropatía sensitivomotora distal y simétrica de características axonales y curso subagudo. En el tratamiento de este tipo de manifestaciones que son debidas a inflamación vascular antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor y con corticoides deberíamos obtener una muestra histológica que nos confirme la vasculitis. 6. MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS Las manifestaciones Hematológicas del LES son bastante frecuentes en la evolución de la enfermedad y pueden afectar a las 3 series celulares, al sistema 242 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA de coagulación y al fibrinolítico. Las alteraciones más frecuentes y que forman parte de los criterios clasificatorios del LES son la anemia, la leucopenia, la linfopenia y la trombocitopenia. La anemia es la alteración hematológica más frecuente y puede ser de origen multifactorial, debida a insuficiencia renal, ferropenia, asociada a enfermedad crónica inflamatoria, farmacológica, por aplasia pura de la serie roja, hemolítica autoinmune, perniciosa y microangiopática. El tratamiento en este caso depende de la etiología de la anemia. La anemia hemolítica autoinmune coombs + se asocia con relativa frecuencia al LES, suele ser normo o macrocítica y normocrómica, asocia aumento del número de reticulocitos, de la bilirrubina no conjugada y de la LDH, con disminución o ausencia de haptoglobina. Algunos estudios la han asociado con la presencia de Ac antifosfolipídicos. El tratamiento consiste en altas dosis de esteroides con o sin inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida según la respuesta clínica. La anemia microangiopática suele ser normocítica normocrómica con la presencia característica de esquistocitos en sangre periférica y LDH elevada, puede asociar trombocitopenia, fiebre, manifestaciones neurológicas y renales. En estos casos el tratamiento se basa en dosis altas de glucocorticoides y plasmaféresis según la gravedad. La leucopenia es frecuente en el LES y puede reflejar actividad de la enfermedad. La neutropenia puede ser debida a varias causas: a un aumento de destrucción periférica mediado por anticuerpos, a fármacos inmunosupresores utilizados para el tratamiento sistémico de la enfermedad, por supresión de la médula ósea e hiperesplenismo. El tratamiento se inicia en pacientes con < de 1000 neutrófilos si presentan infección activa y en pacientes con menos de 500 neutrófilos, no obstante estos fármacos en ocasiones pueden aumentar el riesgo de infecciones. El tratamiento se inicia con corticoides sistémicos y en algunos casos son necesarios los inmunosupresores y los factores de crecimiento. La linfopenia es casi más frecuente que la neutropenia en el LES y se observa en pacientes con enfermedad activa. No precisa tratamiento y suele mejorar cuando mejora la enfermedad sistémica. La trombocitopenia en el LES puede ser secundaria a autoanticuerpos, asociada a anemia hemolítica microangiopática, a síndrome antifosfolipídico y a toxicidad por fármacos. El tratamiento de la trombocitopenia debe plantearse cuando esta sea sintomática, habitualmente con plaquetas por debajo de 20.000. El tratamiento consta de esteroides e inmunosupresores como la azatioprina o el micofenolato. 7. MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES El LES puede afectar al corazón y a las arterias coronarias produciendo una gran variedad de manifestaciones clínicas como se refleja en la siguiente tabla. 243 16. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO E. Beltrán - JJ. Alegre - J. Ivorra - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - I. Martínez - M. Fernández - JA. Román Tabla 6: Manifestaciones cardiacas del LES Afección cardíaca primaria Afección cardíaca secundaria Pericarditis Hipertensión arterial sistémica Miocarditis Hipertensión arterial pulmonar Endocarditis Arterioesclerosis coronaria Valvulopatía Toxicidad farmacológica Arritmias: bloqueo A-V Endocarditis infecciosa Vasculitis y trombosis coronaria *Adaptado de manifestaciones cardiacas del LES 3ª edición Josep Ordi Ros, Segundo Bujan Ribas y Miguel Vilardell Tarrés. La pericarditis es una de las manifestaciones más frecuentes y mejor conocidas, además de formar parte de los criterios de clasificación del LES. Alrededor del 70% de los enfermos con pericarditis tienen una pleuropericarditis, puede ser la primera manifestación de la enfermedad en forma monosintomática. El tratamiento consiste en antiinflamatorios no esteroideos y dosis bajas de corticoides cuando no hay respuesta a los primeros, si la pericarditis es recurrente se puede asociar tratamiento inmunosupresor. La miocarditis es una complicación grave del LES, las manifestaciones clínicas comprenden, arritmias, taquicardia, disnea. La lesión puede progresar a disfunción ventricular, miocardiopatía dilatada y fallo cardiaco. Las técnicas diagnósticas incluyen el ecocardiograma y la resonancia nuclear magnética cardiaca, sin embargo la prueba diagnóstica de confirmación es la biopsia endomiocárdica. El tratamiento consiste en la administración de dosis altas de esteroides vía oral o en pulsos intravenosos asociados o no a fármacos inmunosupresores clásicos. 8. MANIFESTACIONES DEL APARATO RESPIRATORIO Las manifestaciones pulmonares incluyen pleuritis con o sin derrame pleural, neumotórax y hemotórax, neumonitis lúpica aguda, hemorragia alveolar, enfermedad intersticial crónica difusa, obstrucción de la vía aérea, hipertensión pulmonar, tromboembolismo pulmonar, hipoxemia aguda reversible y el síndrome del pulmón encogido. Es importante señalar llegados a este punto que el pulmón es uno de los órganos que más frecuentemente se afecta por las infecciones y por tóxicos, por tanto y dado que se trata de pacientes casi siempre inmunodeprimidos y con varios fármacos, deberemos descartar siempre estas posibilidades. 244 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA La pleuritis es una de las manifestaciones más frecuentes en el LES, cursa con disnea, dolor torácico de características pleuríticas y puede asociar o no derrame pleural y cambios radiológicos. Habitualmente responde a AINES y si no lo hace se puede asociar prednisona a dosis de entre 0.5 y 1 mg/kg, si la pleuritis es recurrente o precisa dosis elevadas de corticoides para su control se pueden asociar fármacos inmunosupresores clásicos. La hemorragia alveolar difusa es una manifestación poco frecuente pero de las más severas del LES que suele aparecer en pacientes con enfermedad activa. La clínica de inicio es aguda con fiebre, disnea, hemoptisis con disminución del hematocrito e infiltrados pulmonares en las pruebas de imagen. La ausencia de sangrado macroscópico no excluye el diagnóstico. El diagnóstico se confirma con la presencia de hematíes en el lavado broncoalveolar. Es un cuadro grave con un pronóstico bastante malo y una elevada mortalidad que suele requerir ingreso en cuidados intensivos y ventilación mecánica, el tratamiento farmacológico consiste en la administración de pulsos intravenosos de metilprednisolona durante 3 días seguidos de dosis altas de mantenimiento y pulsos de ciclofosfamida intravenosa, algunos autores recomiendan también la plasmaféresis. 245 16. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO E. Beltrán - JJ. Alegre - J. Ivorra - I. Chalmeta - N. Fernández-Llanio - E. Valls - I. Martínez - M. Fernández - JA. Román BIBLIOGRAFíA 1. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. 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Manifestaciones cutáneas José Luis Sánchez Carazo* Ana Agustí Mejías* Álvaro Sánchez Vicens ** *Servicio Dermatología Hospital General de Valencia ** Universidad Autónoma de Barcelona (UDIMAS) El Lupus eritematoso (LES) es un conjunto heterogéneo de patologías relacionadas entre si, que afectan a diferentes órganos, es por lo tanto una enfermedad multisistémica que se caracteriza por el desarrollo de una autoinmunidad con producción de inmunoglobulinas (auto anticuerpos) que se unen a epítopos de moléculas de ácido desoxirribonucleico (DNA) y ácido ribonucleico (RNA), de localización nuclear, nucleolar y/o citoplasmática. El rango de manifestaciones clínicas en el LES, es muy variado, encontrando pacientes con únicamente afectación cutánea generalmente sin compromiso vital, hasta pacientes con alto riesgo vital por afectación de órganos “diana” o de múltiples órganos y sistemas; riñón, piel, pulmones, Sistema nervioso central y Sistema cardiovascular, principalmente. El LES cursa por periodos de expresividad clínica o “brotes” que alternan con periodos silentes en los que no se producen ningún tipo de manifestaciones clínicas, los diferentes brotes puede presentar una clínica con amplia variedad de síntomas, no siempre similar. Aunque la expresión de algunos autoanticuerpos puede señalar el tipo de afectación que puede aparecer, esto no siempre es así y diferentes brotes pueden dar diferente expresión clínica. Debido a las múltiples expresiones clínicas, se han elegido una serie de manifestaciones de diferentes órganos que están asociadas típicamente al LES y que forman parte de los criterios para la clasificación del LES, pero no son necesariamente los síntomas mas frecuentes y en su momento, fueron seleccionadas por su utilidad en el diagnostico diferencial con otras enfermedades reumáticas. Esta clasificación ha sido definida por la American Rheumatism Association en base a 11 criterios, requiriéndose la presencia secuencial o simultánea de, como mínimo, cuatro de ellos, durante cualquiera de los periodos de observación. para realizar el diagnóstico de L.E.S., estos son: 249 17. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS J.L. Sánchez Carazo - A. Agustí Mejías - Á. Sánchez Vicens CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 1. RASH MALAR. Eritema fijo plano o elevado sobre la eminencia malar con tendencia a respetar los pliegues naso labiales. 2. RASH DISCOIDE. Placas eritematosas elevadas con escamas queratósicas adherentes y tapones foliculares; a veces retracción en las lesiones antiguas. 3. FOTOSENSIBILIDAD. Rash cutáneo como resultado de reacción anormal a la luz solar, según historia clínica o examen físico. 4. ULCERAS ORALES. Ulceración oral o nasofaríngea, habitualmente indolora, observada por un médico. 5. ARTRITIS. No erosiva en 2 ó más articulaciones periféricas. Caracterizada por: • hipersensibilidad al tacto dolor a la presión • hinchazón • derrame articular. 6. SEROSITIS. 1. Pleuritis: • Historia de dolor pleurítico, o • roce pleural, o • derrame pleural. 2. Pericarditis: • Documentada por EKG, o • roce pericárdico, o • derrame pericárdico. 7. TRASTORNOS RENALES. 0. Proteinuria persistente. Mayor de 0,5 grs/día o mayor de 3 + si no se cuantifica, o 1. Cilindros celulares: Eritrocitos, Hb, granulares, tubulares o mixtos. 8. TRASTORNOS NEUROLÓGICOS. 0. Convulsiones. En ausencia de toxicidad medicamentosa y alteraciones metabólicas conocidas como uremia, cetoacidosis y alteraciones electrolíticas, o 1. Psicosis. En ausencia de todos los factores descritos en párrafo anterior. 9. TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS. 0. Anemia hemolítica con reticulocitosis, o 1. Leucopenia menor de 4000 en 2 ó más ocasiones, o 2. Linfopenia menor de 1500 en 2 ó más ocasiones, o 3. Trombocitopenia menor de 100.000 en ausencia de toxicidad medicamentosa. 250 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA 10. TRASTORNOS INMUNOLÓGICOS. 0. Células LE positivas, o 1. Anticuerpos anti DNA nativo, o 2. Anticuerpos anti Sm, o 3. Pruebas serológicas falsas positivas para sífilis: • por lo menos 6 meses consecutivos. • confirmadas por: inmovilización Treponema; FTA abs. 11. ANTICUERPOS ANTINUCLEARES. Un título anormal de Acs. Antinucleares por inmunofluorescencia o por una prueba equivalente en cualquier momento y en ausencia de medicamentos implicados en Síndrome Lupus inducido. Fuente: Arthritis Rheum 1982; 25: 1271-1277). Publicado en la pagina de la S.E.R. Estos criterios se pueden resumir de forma breve, en la siguiente tabla (tabla 1): TABLA 1 1. RASH MALAR. 2. RASH DISCOIDE. 3. FOTOSENSIBILIDAD. 4. ULCERAS ORALES. 5. ARTRITIS. 6. SEROSITIS. 7. TRASTORNOS RENALES. 8. TRASTORNOS NEUROLOGICOS. 9. TRASTORNOS HEMATOLOGICOS.- 10. TRASTORNOS INMUNOLOGICOS. 11. ANTICUERPOS ANTINUCLEARES. 251 17. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS J.L. Sánchez Carazo - A. Agustí Mejías - Á. Sánchez Vicens En el LES, la piel es el segundo órgano mas frecuentemente afectado, tras las articulaciones, y las lesiones cutáneas son la segunda manifestación mas frecuente de presentación de la enfermedad.1 Las lesiones cutáneo-mucosas pueden estar presentes en mas del 80% de los pacientes produciendo una considerable morbilidad.2 Además las lesiones cutáneas preceden el inicio de los síntomas sistémicos en el 25% de los pacientes.3 La afectación cutánea contribuye de una forma desproporcionada a la afectación del paciente en términos de bienestar personal y psicosocial, y por lo tanto repercute en los costes médicos y sociales.4 Las manifestaciones cutáneas son pues una ayuda importante para el diagnostico, pues representan 4 de los 11 criterios propuestos por la ARA de la clasificación de LES, siendo suficiente solo la existencia de esas manifestaciones para establecer un diagnostico de certeza. Pero algunos, posiblemente muchos de estos pacientes con solo afectación cutánea no presentarán nunca una enfermedad sistémica. Es lo que se denomina Lupus Eritematoso cutáneo (LEC). Además de las lesiones cutáneas especificas diagnosticas que aparecen en el lupus y que sirven de clave diagnostica, existen una serie de lesiones cutáneas consideradas no especificas que también son clínicamente muy frecuentes, pero que igualmente aparecen en otras patologías, no siendo por lo tanto patognomónicas. Algunas de estas lesiones se asocian generalmente con enfermedad muy activa, son casos en los que se requiere un tratamiento y monitorización mas intensa. Desde el punto de vista clínico, hay que distinguir entre las manifestaciones cutáneas de LES y manifestaciones de Lupus eritematoso cutáneo (LEC). En la mayoría de los casos se trata de una enfermedad con similar sintomatología clínica, pero autolimitada a la piel, con escasa o nula mortalidad salvo en los casos en los que existe una progresión a LES. La progresión a LES desde LEC esta bien documentada existiendo datos a favor y en contra de que ambos cuadros sean variantes de una misma enfermedad. Datos a favor: 1. Las lesiones cutáneas e histológicas de LEC y LES pueden ser indistinguibles. 2. Alguna sintomatología clínica puede encontrarse en ambas enfermedades: artralgias, perniosis, Raynaud, etc. 3. Alteraciones hematológicas, bioquímicas e inmunológicas similares, aunque su incidencia es baja en el LEC. 4. Pacientes con LEC ocasionalmente desarrollan LES. 5. Pacientes con LES en fases de remisión desarrollan lesiones de LEC. 6. El Lupus paniculitis puede observarse en ambas afecciones. 252 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Datos en contra: 1. El riesgo de que un LEC desarrolle un LES es pequeño. 2. La presencia de anomalías en el laboratorio en el LEC no parece predisponer a desarrollar un LES, aunque esto es más frecuente en el LEC diseminado. 3. Inmunoglobulinas y complemento se encuentran en la piel sana de pacientes con LES, pero no en los pacientes con LEC. 4. Muchos pacientes con LEC expuestos a luz, traumas, etc. no desarrollan LES. 5. La edad y distribución del sexo es notablemente diferente para ambas enfermedades. En la actualidad se tiende a creer que se trata de un mismo cuadro, con un amplio espectro en el que las manifestaciones de LEC serian la variante leve y el LES serian la variante grave, existiendo en muchos casos una amplia imbricación entre ambos polos con casos intermedios y mixtos. Una aproximación esquemática visual de esta interrelación puede observarse en la figura 1.5 ! ! ,-./0! ! %.56-./0! "#$#%! !%&%'()&*+! *102340! ! FIGURA1 Adaptado de: Walling H.W. Am J Cim Dermatol 2009. 10 (6): 365-81 Básicamente tres formas diferentes de LEC podemos distinguir: - Lupus eritematoso cutáneo agudo (LECA) frecuentemente asociado a LES, de hecho suele aparecer en el contexto de una exacerbación de LES, se caracteriza por el desarrollo de rash malar o en alas de mariposa, consistente en placas eritematosas, edematosas, mal delimitadas afectando a ambas mejillas y dorso de nariz, con preservación del pliegue nasolabial y región subnasal. Los pacientes con LE agudo muestran marcada fotosensibilizad y ocasionalmente el debut 253 17. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS J.L. Sánchez Carazo - A. Agustí Mejías - Á. Sánchez Vicens de la enfermedad se desarrolla con una quemadura solar intensa con desarrollo de ampollas. Un 75% de los pacientes con esta forma de lupus van a cumplir criterios de afectación sistémica. Lupus eritematoso crónico: Clásicamente denominado crónico discoide (LECD) La forma más frecuente es la forma discoide o localizada, con placas redondas (discoides) u ovales, eritematosas, bien delimitadas, en áreas expuestas de la cara y frente, observándose en su superficie la presencia de telangiectasias y escamas finas y adherentes. Existen formas en las que predomina la hiperqueratosis denominándose LE hipertrófico o verrucoso. Solo un 5% de pacientes con lupus eritematoso cutáneo crónico cumple criterios de lupus sistémico. Siendo las formas diseminadas las mas relacionadas. Lupus eritematoso subagudo: Que ocupa una posición intermedia entre los anteriores. El LE cutáneo subagudo es otra forma de lupus cutáneo relativamente frecuente que se observa en pacientes que refieren marcada fotosensibilidad, es mas frecuente en mujeres y las lesiones clínicas se desarrollan preferentemente en la “V” del escote y áreas expuestas de extremidades. Las lesiones clínicas son similares a las de LE crónico, pero en su evolución no tienen tendencia a dejar cicatriz. Existen dos variedades importantes, la forma anular y la forma psoriasiforme. La forma anular se caracteriza por el desarrollo de placas anulares eritematosa con tendencia a la curación central. La forma psoriasiforme se caracteriza por el desarrollo de placas eritematosas con formación de escamas en su superficie. Un 50% de los pacientes con lupus cutáneo subagudo van a cumplir criterios de lupus sistémico, pero en general estos pacientes van a tener una enfermedad poco grave, con marcada afectación articular y fotosensibilidad, pero sin compromiso vital. EPIDEMIOLOGíA El LES es una patología poco frecuente estimándose su incidencia entre el 112/100000 por año.6 El factor mas importante de riesgo para tener lupus es el sexo, la proporción mujer: hombre es de 6:1, siendo la mayor edad de incidencia los años fertiles por lo debe de existir una influencia de los factores hormonales, siendo el pico de mayor incidencia en los 38 años.7 En el caso de presentación exclusiva de manifestaciones cutáneas el ratio es menor 3:1. Existe una mayor prevalencia en la raza negra en la que la mortalidad es mayor. En una larga serie de pacientes seguidos durante mas de 40 años, la incidencia de LEC se ha estimado en el 4.30, superior a la del LES 2.8. La progresión desde LEC a LES fue del 12.2% y el tiempo medio de progresión 6.3 años. Durante este periodo se objetivo un aumento en el diagnostico de LES debido a la existencia de criterios definitorios.8 254 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA MANIFESTACIONES CLíNICAS CUTÁNEAS DE LES 1. RASH MALAR Es el síntoma clínico cutáneo mas frecuente, localizándose sobre todo en áreas fotoexpuestas. La presentación típica es la de un eritema difuso, discretamente edematoso y mal delimitado, localizado en ambas mejillas y dorso nasal, respetando el pliegue nasolabial y el labio superior, y se define clásicamente como rash en “alas de mariposa”. Aunque la presentación de las lesiones suele ser bilateral, no necesariamente es simétrica y en algunos casos puede ser unilateral, en algunos casos existe un marcado edema facial. Otras localizaciones son posibles, y las lesiones edematosas periorbitales son mas prevalentes en pacientes con nefritis lúpica de inicio y tienden a reaparecer si recurre la hematuria. Suele ser la primera manifestación cutánea y precede en semanas, o incluso meses, a la aparición de síntomas sistémicos. Aparece frecuentemente tras la exposición solar o se agrava en la mayoría de los pacientes tras la misma y se resuelve sin dejar cicatriz. Otras fuentes lumínicas artificiales también pueden desencadenar o agravar el cuadro.9 La intensidad de las lesiones varia desde un discreto eritema a un edema intenso y la duración es variable desde unas horas hasta semanas. Excepcionalmente puede aparecer un cuadro agudo diseminado, similar a la necrolisis epidérmica tóxica denominándose síndrome de Rowell.10 El diagnóstico diferencial se debe de realizar con: Eczema seborreico, rosácea, erisipela facial, dermatomiositis, dermatitis de contacto, fotodermatitis. La infección por Parvo-B19 puede presentarse como un lupus-like con rash malar y fotosensibilidad. El eczema seborreico, afecta también la zona centro facial e inclusive ambas mejillas, pero no respeta los pliegues y específicamente suelen estar afectados los surcos nasogenianos y zona del entrecejo, además de un eritema puede existir una fina descamación, como síntoma suele existir prurito. Las lesiones tienden a mejorar con la exposición solar. La rosácea sobre todo la forma telangiectasica es mas difícil de diagnosticar, pues clínicamente es similar, solo la estabilidad de las lesiones a lo largo del tiempo orienta el diagnostico así como la presencia esporádica de lesiones pustulosas. 2. RASH DISCOIDE Es la presentación de lupus cutáneo más frecuente, la localización de las lesiones, cara, orejas, cuero cabelludo e incluso mucosas, es decir generalmente en áreas fotoexpuestas hace pensar que la exposición solar juega un papel importante en el desarrollo de las mismas, por lo tanto en general se trata de 255 17. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS J.L. Sánchez Carazo - A. Agustí Mejías - Á. Sánchez Vicens cuadros relativamente limitados. Si bien, también existen cuadros extensos con afectación de grandes áreas no fotoexpuestas incluyendo, brazos, espalda y tórax, etc. Estas formas extensas son las más propensas a asociarse a LES. Las lesiones comienzan siendo unas máculas de color rojo intenso de pequeño tamaño, que rápidamente se transforman en placas eritematosas bien delimitadas, redondeadas, en forma de moneda (“discoides”), cubiertas por una escama adherente con unos tapones córneos que han dado nombre al signo de la “chincheta”, en la superficie que observan los agujeros foliculares dilatados correspondientes a los tapones queratósicos removidos. Las lesiones tienen tendencia al crecimiento con eritema y discreta hiperpigmentación en la periferia y un centro deprimido cicatricial hipocrómico permanente. Cuando las lesiones se sitúan en cuero cabelludo, se produce una alopecia cicatricial. El paso a LES es infrecuente aproximadamente solo el 5-10% de los pacientes, el riesgo es mayor en aquellos pacientes que presentan lesiones diseminadas. El diagnostico diferencial se realiza con: Tiña facial, queratosis actínicas, liquen plano hipertrófico, etc. Una variedad de lesiones discoides es la denominada Lupus eritematoso subagudo (LESA), no mas del 15% de estos pacientes desarrollan lesiones de LES incluyendo nefritis. Son pacientes con una gran fotosensibilidad, con lesiones localizadas únicamente en zonas fotoexpuestas, en la parte alta de la espalda, “V” del escote y en zonas fotoexpuestas de las extremidades, las lesiones tienden a ser placas anulares diseminadas, con borde elevado y tendencia al aclaramiento central en algunos casos hay una apariencia psoriasiforme con escamas superficiales, al ser escasamente inflamatorias no dejan cicatriz, si bien pueden dejar una hipopigmentación tipo vitíligo. Esta variante se asocia con la presencia de anticuerpos circulantes contra la partícula de la ribonucleoproteina Ro/SS-A en un 70-100% de los pacientes.11 3. FOTOSENSIBILIDAD Se define como una respuesta anormal a la radiación ultravioleta, estando presente en el 50-93% de los pacientes con LES. Es la segunda manifestación más frecuente aunque es un término mal definido. Se trata de una intolerancia al sol o bien de una exacerbación de las lesiones o aparición de manifestaciones clínicas tras la exposición solar. Se caracteriza por un rash maculo-papular, similar a una erupción por fármacos, que se localiza generalmente en la parte superior del tronco. Con frecuencia aparecen lesiones maculosas puntiformes en las palmas y los dedos. Suelen curar sin cicatrización, pero las lesiones que persisten durante tiempo pueden dejar una cicatriz atrófica residual. El diagnostico diferencial se realiza con la quemadura solar, dematomiositis y el edema facial producido a veces recuerda a la dermatitis de contacto. 256 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA 4. ULCERAS ORALES La presencia de lesiones ulceradas en mucosas de da en aproximadamente el 25% de los pacientes con LES en algún momento de la evolución de la enfermedad y en fases activas de la misma. La mayoría de las lesiones aparecen en el paladar (82%), mucosa bucal y encías. Comienzan como pequeñas áreas eritemato-purpúricas que se ulceran rápidamente, dando lugar a unas ulceraciones de fondo amarillento y con un halo periférico rojizo, siendo intensamente dolorosas. En algunos pacientes puede existir afectación de los labios, con una queilitis descamativa fisurada. Otras mucosas pueden también afectarse, la ulceración de la mucosa nasal y septum ocurre hasta en el 5% de los pacientes, siendo una complicación grave la perforación del septo nasal.12 La afectación genital con ulceras vulvares, es posible pero muy infrecuente. El diagnostico diferencial, debe de realizarse con: Herpes labial, aftosis recidivante, Candidiasis oral, ulceras traumáticas, efectos adversos de fármacos, carcinoma espinocelular, liquen plano e infección por VIH. Pese a que las ulceras orales forman parte de los criterios diagnósticos del ARA su significado diagnostico es cuestionable dada la alta frecuencia de ulceras orales en la población general (5%) así como la dificultad de confirmar histológicamente los hallazgos. OTRAS MANIFESTACIONES CUTÁNEAS Existe un gran número de lesiones en la piel que aun no siendo específicamente diagnosticas de la enfermedad y estando presentes en otras patologías, se encuentran asociadas significativamente con el LES, pudiendo ser un marcador de actividad de enfermedad o una ayuda clave al diagnostico de la misma, las mas frecuentes son: ALTERACIONES VASCULARES Son los hallazgos clínicos mas comunes y su conocimiento es importante, porque con frecuencia pueden ser un marcador de patología vascular sistémica subyacente, los mas frecuentes son: - Lesiones de manos y pies Las más típicas se localizan en las palmas, cara palmar de los dedos, plantas o cara plantar de los dedos, ocasionalmente en dorso de articulaciones de los dedos. Son manchas eritematosas con asociadas frecuentemente a un reticulado telangiectasico. El eritema puede ser difuso invadiendo la eminencia tenar e hipotenar, pueden desbordar las región palmar y hacerse queratósicas recordando a las lesiones del LEC. 257 17. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS J.L. Sánchez Carazo - A. Agustí Mejías - Á. Sánchez Vicens Puede existir afectación del aparato ungueal, con cutículas hiperqueratosicas, hemorragias periungueales, otras subungueales en astilla y dilatación de los capilares subungueales. Una forma especial de lesiones que se ha denominado “lupus pernio” aparece en pacientes predominantemente mujeres, fumadoras, en algunos casos desencadenados por un embarazo. Son lesiones similares a la perniosis (“sabañones”) localizándose en nudillos, dedos de manos y pies, también en rodillas, orejas nariz, codos, etc. Estos pacientes suelen presentar anticuerpos anti-Ro positivos y también pueden tener crioaglutininas o criofibrinogenemia. Aproximadamente un 15% desarrollan LES. - Vasculitis y urticaria La vasculitis no es una clínica rara en pacientes con LES, afectando entre el 10-20%. Generalmente representa un aumento de la actividad de la enfermedad y se asocia con niveles bajos de complemento y inmunocomplejos circulantes. La vasculitis afecta generalmente a pequeños vasos principalmente venulas postcapilares como en la vasculitis leucocitoclastica y la urticaria vasculitis. La vasculitis leucocitoclastica aparece como pápulas purpúricas palpables, de pequeño tamaño distribuidas sobre todo en extremidades inferiores y con tendencia a la progresión centrípeta. Si bien, es una patología relativamente frecuente y primero debe de excluirse otras causas mas comunes como la toma de fármacos o la existencia de infecciones. La afectación de vasos de mayor calibre situados en la dermis profunda o subcutis, da lugar a la presencia de placas primero purpuricas, apareciendo lesiones de panarteritis nodosa-like con nódulos que se necrosan dando lugar a lesiones ulceradas de aspecto geográfico, situadas sobre todo en miembros inferiores a nivel maleolar. En los casos de LES que cursan con una trombocitopenia importante, pueden aparecer lesiones purpúricas extensas sobre todo en áreas declives. La uricaria vasculitis, clínicamente aparece una urticaria con presencia de habones,pero estos son de larga evolución con duración superior a las 24 horas, al contrario que en la urticaria común. Son hallazgos que se dan con frecuencia en pacientes con LES (un 7%), se asocian con frecuencia a deficit de C1q y responden bien a sulfona. Histológicamente hay signos de vasculitis leucocitoclastica. La urticaria vasculitis también aparece en otras enfermedades del tejido conectivo y Hepatitis B. - Fenómeno de Raynaud Es la reacción vascular mas frecuente en los pacientes con LES estando presente hasta en casi el 45% de lo pacientes y su existencia se asocia a cuadros mas graves y con peor pronostico. Se caracteriza por la presencia de cambios vasculares vasomotores que afectan distalmente a los miembros superiores e inferio258 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA res. Se caracteriza por un blanqueamiento acral intermitente, seguido de cianosis y eritrodermia. Estos cambios de color secuenciales se deben a vasoespasmos de las arterias digitales (fase blanca) seguidos de una hiperemia reactiva (fase roja). La fase azulada transitoria es secundaria a la disminución del flujo sanguineo en los capilares y venulas dilatados con el consecuente incremento de hemoglobina desaturada. Las tres fases pueden coexistir.13 El fenómeno de Raynaud asociado al LES se considera secundario, a diferencia del primario, no asociado a ninguna enfermedad subyacente y ambos presentan una clínica diferente que permite orientar el diagnostico. Así en el Raynaud asociado al LES, la edad de presentación es tardía, la palidez asimétrica, hemorragias en astilla en pliegues ungueales, necrosis o cicatrices en pulpejos, también es frecuente la existencia de esclerosis digital y calcificaciones. El fenómeno de Raynaud se asocia en el LES a anticuerpos anti-RNP. También se ha observado en este grupo de pacientes un aumento del riesgo de trombosis tanto arterial como venosa.14 - Livedo reticularis Es un hallazgo relativamente frecuente, dándose es el 22-35% de los pacientes con LES especialmente común en las extremidades inferiores, en muslos y glúteos, y es más visible cuando la piel está caliente. La livedo reticularis de las extremidades superiores y del tronco se debe a una vasculitis, una inflamación de los vasos de medio tamaño y un vasoespasmo de las arteriolas dérmicas, que conduce a un enlentecimiento del flujo sanguíneo a nivel del plexo venoso superficial. Y se observa en pacientes con enfermedad grave, asociándose a veces con anticuerpos antifosfolipido y/o anticoagulante lúpico. Infrecuentemente puede preceder a una severa cianosis y gangrena. La livedo reticularis se caracteriza por la existencia de una pigmentación reticular rojo- azulada siguiendo un patrón retiforme aparece en múltiples patologías del tejido conectivo como enfermedades obstructivas arteriales, trastornos endocrinos, enfermedades neurológicas, estados de hiperviscosidad, linfomas o reacciones a drogas (amantadita). La asociación de livedo reticularis con lesiones cerebrovasculares, trombosis recurrente arterial y/o venosas profundas, tromboflebitis, ulceras cutáneas y abortos de repetición, se conoce con el nombre de síndrome de Sneddon o síndrome antifosfolípido (con presencia de ac. anticardiolipina y /o anticoagulante lúpico). LESIONES NO VASCULARES - Paniculitis Es una variedad de lupus en la que el infiltrado inflamatorio aparece en las porciones profundas de la dermis y tejido subcutáneo, clínicamente se traduce por la presencia de nódulos subcutáneos de 1 a 3 cm. de diámetro, de consisten259 17. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS J.L. Sánchez Carazo - A. Agustí Mejías - Á. Sánchez Vicens cia gomosa, firmes, bien definidos y persistentes. La localización más frecuente es en las mejillas, pero pueden aparecer en otras localizaciones como tronco, nalgas, brazos o piernas. La curación suele dejar una zona deprimida o áreas de anetodermia, en la cara puede simular una lipoatrofia y con frecuencia se produce una calcificación de las lesiones antiguas. - Alopecia La perdida de pelo es un hallazgo común en el LES, puede ser permanente como fenómeno cicatricial final en las placas de lupus discoide o no permanente. La alopecia temporal, se puede encontrar hasta en el 80% de pacientes con LES15 causada durante los periodos agudos de la enfermedad, el retraso en el crecimiento del pelo, produce un pelo corto irregular a nivel frontal, de aspecto ralo además de una alopecia difusa que es reversible con el tratamiento. En muchos casos la alopecia es la primera manifestación clínica de un brote y puede ser empleada como criterio de actividad. En un 5% de los casos las lesiones son similares a las del LECD provocando cicatriz y alopecia definitiva. FORMAS ESPECIALES - Lupus neonatal Es un síndrome raro causado por el paso placentario de anticuerpos antiRo/SS-A o Anti LA/SS-B maternos, que reaccionan con los antígenos fetales. Tras el nacimiento y la exposición a solar, el recién nacido desarrolla un cuadro de Lupus subagudo con un rash eritematoso con maculas y pápulas. A diferencia de los adultos los recién nacidos presentan una afectación centro facial y periocular (muy típica), también pueden tener anemia hemolítica, trombocitopenia y afectación hepática. La complicación mas peligrosa aparece entre la semana 18/20 de la gestación por la posibilidad de bloqueo cardiaco e incluso de fallo cardiaco congestivo, con una alta mortalidad (20-30%) y requiriendo el 5% de los recién nacidos un marcapasos. Todas las secuelas desaparecen a los 6-8 meses sin secuelas tras el aclaramiento de los anticuerpos maternos. La incidencia de Lupus neonatal es del 17% en mujeres con anticuerpos anti SSA/Ro y/o anti-SSB que han tenido un niño con bloqueo cardiaco previamente, el riesgo de bloqueo cardiaco es solo del 2%.16 - Lupus inducido por fármacos Es conocido que algunos fármacos son capaces de exacerbar el LES o inducir la enfermedad en pacientes sin historia previa de lupus, es el denominado Lupus eritematoso inducido por drogas (LEID), es un cuadro que se resuelve tras la suspensión del fármaco, Hasta el momento actual han sido descritos mas de 80 fármacos capaces de desarrollar la enfermedad La incidencia de LEID se estima en el 10% de los casos de LES.17 260 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA Los mecanismos patológicos no están totalmente aclarados, es una patología sin preferencia de sexo a diferencia del LES clásico y afecta a población mayor, lo que probablemente solo refleja el mayor consumo de fármacos en este segmento poblacional. Los fármacos más frecuentemente relacionados con LEID son: hidralazina, procainamida, isoniacida, dopamina, clorpromacina y minociclina. Clínicamente el LEID puede clasificarse en formas, subagudas o crónicas, si bien estas son mas raras y relacionadas generalmente con fluoracilo o fármacos biológicos. Los fármacos relacionados con las formas subagudas son: antihipertensivos, bloqueadores del canal del calcio, Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tiazidas, terbinafina, bupropion, lansoprazol, anti-TNF alfa, etc.18 Las manifestaciones cutáneas mas frecuentes incluyen, púrpura, eritema nodoso, urticaria, urticaria-vasculitis y fotosensibilidad, siendo las manifestaciones clásicas de LES menos típicas en esta variedad. Las manifestaciones sistémicas como artralgias están presentes en el 90% de los casos.19 Una importante ayuda al diagnostico dermatológico son las técnicas dermapatologicas. La histología y la inmunopatolología. La histología del LES depende de la forma clínica de presentación, Pero en rasgos generales los hallazgos histopatológicos son mas o menos similares y contribuyen al diagnostico aunque no determinan el subtipo clínico. Los hallazgos histológicos, muestran una dermatitis de interfase en la unión dermo-epidérmica con un infiltrado de células mononucleares, degeneración de la capa basal, inflamación peri vascular y perianexial, depósitos de mucina e hiperqueratosis. El LESC presenta un edema dérmico y cierto grado de atrofia epidérmica. En el LECD hay un taponamiento folicular y la inflamación alcanza la dermis. Los hallazgos en el LECA son menos llamativos que en las variedades anteriores.20 La Inmunofluorescencia directa (IFD) es una técnica inmunohistoquímica que demuestra la presencia de complejos antígenos-anticuerpos depositados en los tejidos basándose en una reacción antígeno anticuerpo, la cual se hace visible por la incorporación de un colorante fluorescente. Esta técnica (IFD) permite observar el depósito de inmunoglobulinas y complemento en la unión dermoepidérmica. Los depósitos se encuentran en general, en piel lesionada entre 50 y 100%, en piel no lesionada expuesta al sol entre 73 y 90% y en piel no lesionada no expuesta al sol entre 26 y 92% de los casos diagnosticados de lupus eritematoso sistémico. Dichos depósitos inmunes predominantes son IgG e IgM aún cuando complemento C3 es también frecuente. Hay que destacar que los depósitos inmunes están presentes en piel sana en un 25-60% de pacientes con LES, esta técnica ha sido denominada “test de banda lúpica. 261 17. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS J.L. Sánchez Carazo - A. Agustí Mejías - Á. Sánchez Vicens En general se acepta a la IFD como una prueba sensible diagnóstico de LE, especialmente cuando se aplica a lesiones cutáneas, y de la misma manera se la considera como bastante específica, si bien conviene tener en cuenta que el depósito de Inmunoglobulinas en la unión dermoepidermica con patrón granular es característico pero de ninguna manera patognomónico de LE. Para el correcto diagnostico clínico de LES es imprescindible además del diagnostico clínico dermatológico una exploración sistemática y exhaustiva de todas las manifestaciones de los órganos mas frecuentemente afectados. 262 PATOLOGÍAS MÁS PREVALENTES EN REUMATOLOGÍA BIBLIOGRAFíA 1. Cervera, R.; Khamashta, MA.; Font, J.; Sebastiani, GD.; Gil, A.; Lavilla, P. et al. Systemic lupus erythematosus: Clinical and immunologic pattern of disease expression in a cohort of 1000 patients. Medicine. 1993; 72:113–24. 2. McCauliffe, DP. Cutaneous lupus erythematosus. Semin Cutan Med Surg. 2001; 20:14–26. 3. 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Cardinali, C.; Caproni, M.; Bernacchi, E.; Amato, L. & Fabbri, P. The spectrum of cutaneous manifestations in lupus erythematosus – the Italian experience. Lupus 2000; 9: 417–423. 263 17. LUPUS ERITEMATOSO SITÉMICO. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS J.L. Sánchez Carazo - A. Agustí Mejías - Á. Sánchez Vicens 16. Obermoser, G.; Sontheimer, RD. & Zelger, B. Overview of common, rare and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus and histopathological correlates. Lupus (2010) 19, 1050–1070. 17. Marzano, AV.; Vezzoli, P. & Crosti, C. Drug-induced lupus: an update on its dermatologic aspects. Lupus (2009) 18, 935–940. 18. Costa, MF.; Said, NR. & Zimmermann, B. Drug-induced lupus due to antitumor necrosis factor alfa agents. Semin Arthritis Rheum 2008; 37: 381–387. 19. Antonov, D.; Kazandjieva, J.; Etugov, D.; Gospodinov, D. & Tsankov, N. Druginduced lupus erythematosus. Clin Dermatol 2004; 22: 157–166. 20. Rothfield, N.; Sontheimer, RD. & Bernstein, M. Lupus erythematosus: systemic and cutaneous manifestations. Clin Derniatol 2006 Sep-Oct; 24 (5): 348-62. 264 NOTAS NOTAS NOTAS NOTAS NOTAS NOTAS NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Tracleer 62,5 mg comprimidos recubiertos con película · Tracleer 125 mg comprimidos recubiertos con película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido recubierto con película contiene 62,5 mg de bosentan (monohidrato) · Cada comprimido recubierto con película contiene 125 mg de bosentan (monohidrato) · Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película: · De forma redondo, biconvexo, de color naranja-blanco recubierto con película y con «62,5» grabado en una cara · De forma ovalada, biconvexo, de color naranja-blanco recubierto con película y con «125» grabado en una cara. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes de clase funcional III de la OMS. Se ha demostrado eficacia en: • HAP primaria (idiopática y familiar) • HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa • HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger. También se han observado mejorías en pacientes de clase funcional II de la OMS Tracleer también está indicado para la reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica con alteración digital ulcerosa activa. Posología y forma de administración. Hipertensión Arterial Pulmonar. El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de mantenimiento). Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. En el caso de deterioro clínico (p.ej. reducción de al menos un 10 % en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos en comparación con la determinación previa al tratamiento) pese al tratamiento con Tracleer durante al menos 8 semanas (por lo menos cuatro semanas con dosis de mantenimiento), deben considerarse el empleo de tratamientos alternativos. No obstante, algunos pacientes que no respondan al tratamiento con Tracleer después de 8 semanas, pueden responder de manera favorable después de 4 a 8 semanas adicionales de tratamiento. Si se decide retirar el tratamiento con Tracleer, deberá hacerse de manera paulatina mientras se introduce un tratamiento alternativo. En el caso de empeoramiento clínico tardío pese al tratamiento con Tracleer (es decir, después de varios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que no responden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad de ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una cuidadosa evaluación del balance riesgo/beneficio, teniendo en cuenta que la toxicidad hepática es dosis-dependiente (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo). Interrupción del tratamiento. La experiencia en relación con la interrupción brusca de Tracleer es limitada. No se ha observado evidencia de efecto rebote. Sin embargo, para evitar la aparición de un posible deterioro clínico contraproducente debido a un potencial efecto rebote, debe considerarse la reducción paulatina de la dosis (reduciendo esta a la mitad durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de interrupción.Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa. El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis sistémica. El tratamiento con Tracleer se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses. La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser re-evaluada regularmente. Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la toxicidad hepática de Bosentan (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). Poblaciones especiales. Pauta de dosificación en insuficiencia hepática. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pugh clase A). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa (ver secciones Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).Pauta de dosificación en insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes sometidos a diálisis. Pauta de dosificación en ancianos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años. Niños · Hipertensión Arterial Pulmonar: La seguridad y eficacia en pacientes menores de 12 años no está plenamente documentada. La siguiente pauta de tratamiento se empleó en el estudio AC-052-356 (BREATHE-3): Este ensayo fue diseñado principalmente para estudiar la farmacocinética en niños. El número de pacientes estudiado en cada grupo de dosis fue insuficiente para establecer la pauta de tratamiento óptima Dosis de mantenimiento en pacientes menores de 12 años. Los datos farmacocinéticos obtenidos mostraron que la exposición sistémica era menor que la observada en pacientes adultos con hipertensión pulmonar Peso corporal (kg) Dosis de inicio (4 semanas) 10 ≤ × ≤ 20 31,25 mg una vez al día 31,25 mg dos veces al día por lo que el efecto sobre el árbol vascular pulmonar puede ser insuficiente. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de dosis más elevadas en niños. No hay experiencia en niños 20 < × ≤ 40 31,25 mg dos veces al día 62,5 mg dos veces al día menores de 3 años. · Esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa: No se disponen de datos de seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. Pacientes con bajo peso > 40 kg 62,5 mg dos veces al día 125 mg dos veces al día corporal . La experiencia en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg es limitada.Contraindicaciones. • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes • Child-Pugh Clase B o C, es decir, insuficiencia hepática de moderada a grave • Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo)• Empleo concomitante de ciclosporina A (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción) • Embarazo • Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Embarazo y lactancia)Advertencias y precauciones especiales de empleo. La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave. Deberá considerarse el cambio a un tratamiento que esté recomendado en la fase grave de la enfermedad (ej., epoprostenol) si empeora la condición clínica (ver sección Posología y forma de administración). No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de bosentan en pacientes en clase funcional I de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior a 85 mmHg. No se ha observado que Tracleer posea un efecto beneficioso en la curación de las úlceras digitales existentes. Función hepática. La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa (AST y/o ALT), asociada con bosentan, es dosis-dependiente. Los cambios en los enzimas hepáticos se producen generalmente durante las primeras 26 primeras semanas del tratamiento (ver sección Reacciones adversas) aunque también podrían presentarse mas tarde. Dicha elevación puede deberse en parte a la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares de los hepatocitos, aunque otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén probablemente también involucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática. No se descartan la acumulación de bosentan en los hepatocitos, con la consiguiente citólisis que puede provocar daño hepático grave, o un mecanismo inmunológico. Aunque los datos son limitados, el riesgo de alteraciones de la función hepática también puede aumentar cuando se administran simultáneamente medicamentos que inhiban la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), p. ej., rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A (ver secciones Contraindicaciones y Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacLos valores de las aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales durante el tratamiento con Tracleer. Además, ción). Concentración de hemoglobina. El tratamiento con bosentan se ha los valores de las aminotransferasas deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento en la dosis. asociado a una reducción dosis dependiente en la concentración de hemoglobina (ver sección Reacciones adversas). En los estudios controlados Recomendaciones en caso de elevaciones de la ALT / AST con placebo, los descensos en la concentración de hemoglobina relacionados con bosentan no fueron progresivos, y se estabilizaron después de Valores ALT/AST Recomendaciones de vigilancia y actitud terapéutica las primeras 4–12 semanas de tratamiento. Se recomienda determinar la > 3 y ≤ 5 × ULN Confirmar mediante nueva analítica. Si se confirma, reducir la dosis diaria o suspender el tratamiento (véase sección Posología y forma de administración), y controlar los valores de las concentración de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, mensualaminotransferasas por lo menos cada 2 semanas. Si los valores de las aminotransferasas regresan a los valores previos al tratamiento, considerar si continuar o reintroducir el tratamiento mente durante los primeros 4 meses, y trimestralmente a partir de entoncon Tracleer, según las condiciones descritas más abajo. ces. Si se observase un descenso clínicamente significativo en la concen> 5 y ≤ 8 × ULN Confirmar mediante nueva analítica. Si se confirma, interrumpir el tratamiento, y controlar los valores de las aminotransferasas por lo menos cada 2 semanas. Si los valores de las aminotración de hemoglobina, se deben realizar una evaluación e investigación tran ferasas regresan a los valores previos al tratamiento, valorar la re-introducción del tratamiento con Tracleer, según las condiciones descritas más abajo. adicionales para determinar la causa y necesidad de tratamiento específi> 8 × ULN Deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción de Tracleer. co. En el periodo post comercialización, se han notificado casos de anemia que han requerido transfusión de glóbulos rojos (ver sección Reacciones En caso de aparición de síntomas clínicos asociados de lesión hepática, es decir, náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal (artralgia, adversas). Uso en mujeres en edad fértil . El tratamiento con Tracleer no mialgia, fiebre), deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción de Tracleer. debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen un métoReinicio del tratamiento. El reinicio del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del tratamiento con Tracleer superan los riesgos potenciales y si los niveles de las do anticonceptivo fiable (ver sección Interacción con otros medicamentos aminotransferasas hepáticas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un hepatólogo. Cuando se reinicie el tratamiento se seguirán las instrucciones detalladas y otras formas de interacción) y que el resultado de la prueba de embaraen la sección Posología y forma de administración. Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben volver a determinarse en los primeros 3 días tras el reinicio, de zo previa al tratamiento sea negativo (ver sección embarazo y lactancia). nuevo transcurridas otras 2 semanas, y siguiendo las recomendaciones anteriores a partir de entonces. Antes de iniciar el tratamiento con Tracleer en mujeres en edad fértil se ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior de la normalidad) debe descartar el embarazo, se les debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber comenzado a utilizar un método anticonceptivo seguro. Los pacientes y los médicos prescriptores deben tener en cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, Tracleer puede hacer que los tratamientos anticonceptivos hormonales sean ineficaces (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Por consiguiente, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable. Si existe alguna duda sobre los consejos que se le deben dar a un paciente concreto, se recomienda consultar con un ginecólogo. Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante el tratamiento con Tracleer, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeore gravemente con el embarazo, se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer para permitir una detección precoz del mismo.Enfermedad pulmonar veno-oclusiva. Se han comunicado casos de edema pulmonar asociados al uso de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Por lo tanto, se deberá valorar la posibilidad de que exista enfermedad venooclusiva pulmonar asociada en aquellos pacientes con HAP que presenten signos de edema pulmonar durante el tratamiento con Tracleer. Durante el período post-comercialización se han notificado, de forma infrecuente, algunos casos de edema pulmonar en pacientes tratados con Tracleer en los que se sospechó la existencia de enfermedad venooclusiva pulmonar. Uso en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y fallo ventricular izquierdo concomitante. No se ha realizado ningún ensayo específico en pacientes con hipertensión pulmonar y disfunción ventricular izquierda. Sin embargo, en un ensayo clínico controlado con placebo (estudio AC 052 301/302 [ENABLE 1 & 2]), se trató a 1.611 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) grave (804 con Tracleer y 807 con placebo) durante una media de 1,5 años. En este ensayo se observó un aumento de la incidencia de hospitalización, debida a ICC, durante las primeras 4–8 semanas de tratamiento con Tracleer, que pudo deberse a retención de líquidos. En este ensayo, la retención de líquidos se manifestó en un aumento precoz de peso, así como en un descenso de la concentración de hemoglobina y una elevada incidencia de edema en las extremidades inferiores. Al final del ensayo, no se observó ninguna diferencia en el total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, ni en cuanto a mortalidad, entre los pacientes tratados con Tracleer y los tratados con placebo. Por lo tanto, se recomienda vigilar la aparición de signos de retención de líquidos (ej. aumento de peso), en especial en aquellos pacientes con disfunción sistólica severa. Si esto ocurriera, se recomienda iniciar el tratamiento con diuréticos, o aumentar la dosis de éstos. Se recomienda el tratamiento con diuréticos en aquellos pacientes que, con anterioridad al inicio del tratamiento con Tracleer, presenten evidencia de retención de líquidos. Hipertensión arterial pulmonar asociada a infección por VIH. La experiencia de ensayos clínicos con Tracleer en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH que recibían tratamiento con fármacos antirretrovirales es limitada (ver sección Propiedades farmacodinámicas). No se han realizado estudios específicos acerca de interacciones entre bosentan y fármacos antiretrovirales. Debido a la potencial aparición de estas interacciones, especialmente las relacionadas con el efecto inductor de Bosentan sobre el CYP450 (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción), que podrían afectar a la eficacia del tratamiento antirretroviral, deberá monitorizarse cuidadosamente el control de la infección por VIH en estos pacientes. No se puede excluir un aumento del riesgo de toxicidad hepática y de reacciones adversas hematológicas cuando se usa Bosentan en combinación con fármacos antirretrovirales. Uso concomitante con otros medicamentos. Glibenclamida: Tracleer no debe administrarse de manera concomitante con glibenclamida debido a que existe un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas hepáticas (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Debe utilizarse un tratamiento antidiabético alternativo en pacientes en los que esté indicado un tratamiento antidiabético. Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Aunque no se ha estudiado, esta combinación puede producir una importante elevación de las concentraciones de bosentan en plasma. Rifampicina: no se recomienda la administración concomitante de Tracleer con rifampicina (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Deberá evitarse la administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 y CYP2C9 (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Bosentan es un inductor de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 (CYP). Los datos in vitro también sugieren una inducción del CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones en plasma de sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administre Tracleer simultáneamente. Debe considerarse la posibilidad de que se produzca una alteración de la eficacia de medicamentos que sean metabolizados por estos isoenzimas. Puede ser necesario ajustar la pauta de dosificación de estos productos tras el inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante con Tracleer. Bosentan es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estos isoenzimas puede provocar un aumento de la concentración plasmática de bosentan (ver ketoconazol). No se ha estudiado la influencia de los inhibidores del CYP2C9 sobre la concentración de bosentan. La combinación debe emplearse con precaución. La administración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero en cierta medida también el CYP3A4, podría resultar en una importante elevación de las concentraciones plasmáticas de bosentan. No se recomienda esta combinación (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por las mismas razones, no se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como el ketoconazol, itraconazol y ritonavir) y de un inhibidor del CYP2C9 (tal como el voriconazol) junto con Tracleer (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los estudios específicos de interacciones han demostrado lo siguiente: Anticonceptivos hormonales: La administración concomitante de Tracleer, a dosis de125 mg dos veces al día durante 7 días, con una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía 1 mg de noretisterona y 35 mcg de etinilestradiol provocó una disminución en el AUC de noretisterona y de etinilestradiol en un 14% y 31%, respectivamente. Sin embargo, la disminución en la exposición fue de incluso un 56% y 66%, respectivamente, en algunos sujetos. Por ello, los tratamientos anticonceptivos hormonales solos, con independencia de la vía de administración (esto es, formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables), no se consideran métodos anticonceptivos seguros (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Embarazo y lactancia).Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A (un inhibidor de la calcineurina) está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). De hecho, cuando se administraron simultáneamente, las concentraciones mínimas iniciales de bosentan fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas que las determinadas después de administrar bosentan solo. En el estado estacionario, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de 3 a 4 veces más elevadas que con bosentan solo. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyeron en aproximadamente un 50%. Tacrolimus, sirolimus: la administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus, y Tracleer no ha sido estudiada en el hombre. Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus, y Tracleer puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de bosentan, tal como se ha visto con la administración concomitante con ciclosporina A. La administración concomitante de Tracleer puede producir una reducción en las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Tracleer y tacrolimus o sirolimus. En aquellos pacientes en los que sea necesario administrar la combinación se controlará la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con Tracleer, así como los niveles de tacrolimus y sirolimus en sangre.Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días, disminuyó las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40%, con una posible disminución significativa del efecto hipoglucemiante. Las concentraciones plasmáticas de bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con este tratamiento concomitante. Tanto la glibenclamida como el bosentan inhiben la bomba exportadora de de sales biliares, lo cual podría explicar la elevación de las aminotransferasas. En relación con esto, no debe emplearse esta combinación (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). No se dispone de datos de interacción farmacológica con otras sulfonilureas.Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días, redujo las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato del CYP2C9) y de R-warfarina (un sustrato del CYP3A4) en un 29% y 38%, respectivamente. La experiencia clínica de administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes en el INR (Cociente Normalizado Internacional) o en las dosis de warfarina (valores basales versus finales en los estudios clínicos). Asimismo, la frecuencia de cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debidos a cambios en el INR, o a consecuencia de reacciones adversas fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo. No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales similares cuando se inicia el tratamiento con bosentan, si bien se recomienda intensificar el control de los valores del INR, especialmente durante la introducción de bosentan y el periodo de incremento de dosis.Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer, dos veces al día, durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato del CYP3A4), y de su metabolito activo, el β hidroxiácido, en un 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debe valorarse realizar un control de los niveles de colesterol con el consiguiente ajuste de la dosis. Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer, dos veces al día, y ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, durante 6 días, produjo en un aumento de aproximadamente dos veces en las concentraciones plasmáticas de bosentan. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer. Aunque no se ha demostrado mediante estudios in vivo, se esperan aumentos similares en las concentraciones plasmáticas de bosentan con otros inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como itraconazol y ritonavir). No obstante, cuando Tracleer se combina con un inhibidor del CYP3A4, los pacientes con metabolismo disminuido a nivel del CYP2C9 tienen el riesgo de presentar un aumento aún mayor en la concentración plasmática de bosentan, lo que puede dar lugar a efectos adversos nocivos.Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan, dos veces al día, durante 7 días produjo una disminución en el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23%, respectivamente. El mecanismo de esta interacción puede ser la inducción de la P glicoproteína. Es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica. Epoprostenol: los datos (de carácter limitado) obtenidos en un estudio (AC-052-356, BREATHE-3) en el que 10 pacientes pediátricos recibieron, de forma combinada, Tracleer y epoprostenol muestran que, tanto tras la administración de dosis única Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Reacciones adversas ocurridas en ≥ 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientes tratados con Tracleer (125 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo en úlceras digitales. Sistema corporal / Reacción adversa Placebo N = 133 Tracleer (todos) N = 175 No. % No. % Infecciones e infestaciones Úlcera cutánea infectada 8 6% 15 9% Infección del tracto urinario 3 2% 7 4% Trastornos vasculares Rubor facial 2 2% 6 3% Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea 3 2% 5 3% Trastornos gastrointestinales Diarrea 10 8% 16 9% Reflujo gastrointestinal 2 2% 8 5% Dolor abdominal 1 1% 6 3% Estreñimiento 1 1% 6 3% Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Eritema 2 2% 6 9% Dermatitis 2 2% 5 7% Trastornos del sistema musculoesquelético Dolor en extremidad 7 5% 10 6% Dolor de espalda 4 3% 7 4% Trastornos generales y en la zona de administración Edema periférico 6 5% 24 14% Deterioro del edema periférico 0 0% 5 3% Fatiga 3 2% 5 3% Exploraciones Aumento de aspartato aminotransferasa 2 2% 11 6% Aumento de alanina aminotransferasa 1 1% 11 6% Función hepática anormal 0 0% 8 5% Nota: solamente se incluyen reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día de calendario después de finalizar el tratamiento. Un paciente puede presentar más de una reacción adversa. Artralgia 9 3.5% 13 8 4 3 1.7% 7.6% 4.7% 2.3% 20 13 8 7.8% 5.0% 3.1% 3 1.7% 9 3.5% Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Edema periférico Dolor torácico Edema Investigaciones Prueba anormal de función hepática Nota: solamente se incluyen acontecimientos adversos que se manifiestan desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día de calendario después del tratamiento. Un paciente puede presentar más de un acontecimiento adverso. te cuatro semanas, seguido por 125 mg dos veces al día, fue similar al observado en los ensayos clínicos pivotales en pacientes con HAP. Las reacciones adversas más frecuentes fueron el edema periférico (31%), cefalea (19%), alteración de la función hepática (13%), calambres musculares (13%), retención de líquidos (13%) y vómitos (13%). En algunos pacientes se observaron alteraciones hematológicas (anemia y disminución del número de neutrófilos) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Ensayos controlados con placebo en úlceras digitales. En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en ≥ 3% de los pacientes tratados con Tracleer (125 mg dos veces al día) en los dos ensayos fundamentales controlados con placebo en úlceras digitales, y que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer: Alteraciones analíticas. Alteraciones analíticas hepáticas El empleo de bosentan se ha asociado con una elevación dosis-dependiente de las aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa. Durante el desarrollo clínico, los cambios en los enzimas hepáticos se produjeron generalmente en las 26 primeras semanas del tratamiento, y normalmente se desarrollaron de manera paulatina y fueron en su mayoría asintomáticos. En todos los casos los niveles regresaron a los valores previos al tratamiento, sin secuelas, entre pocos días y 9 semanas, bien de manera espontánea o tras reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e insuficiencia hepática (ver sección Reacciones adversas). No está claro el mecanismo por el que aparece este efecto adverso. Estos aumentos en las aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de Tracleer, o después de reducir la dosis, aunque puede ser necesaria la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). En los ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales se realizaron en indicaciones distintas a la hipertensión arterial pulmonar, se observaron elevaciones de los niveles de las aminotransferasas hepáticas en más de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. En 2 de los 658 (0,3%) pacientes tratados con bosentan se observaron elevaciones de bilirrubina > 3 × ULN asociadas con elevación de las aminotransferasas (> 3 × ULN). Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentan que mostraban elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (> 3 × ULN), también mostraban síntomas tales como dolor abdominal, náuseas/vómitos y fiebre. En ensayos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la incidencia de elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (> 3 × ULN) fue del 12, 8% en los tratados con bosentan (n = 257), del 12,3% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces al día. Se observaron elevaciones de ocho veces los límites superiores de la normalidad en el 3,7 % de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 250 mg dos veces al día. En los dos estudios en pacientes con úlceras digitales la incidencia de elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (> 3 x LSN) fue de 11.3 % en los pacientes tratados con bosentan (N=168) comparado con el 0.8% en los pacientes tratados con placebo (N=129). Se observaron elevaciones > a 8 x LSN en el 2.4 % de los pacientes con úlceras digitales tratados con bosentan. Hemoglobina El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde el período basal hasta la finalización del ensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl, siendo de 0,1 g/dl en los tratados con placebo. En ocho ensayos controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en la hemoglobina (descenso > 15% con respecto los valores basales y valor resultante < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observaron descensos clínicamente relevantes de la hemoglobina en el 3,0% y 1,3% de los pacientes tratados con bosentan y placebo, respectivamente. En los dos ensayos en pacientes con úlceras digitales, se observó una disminución de los niveles de hemoglobina clínicamente significativa (disminución desde el valor basal que produjo valores de hemoglobina < 10 g/dl) en 4,2 % de los pacientes tratados con bosentan (N=167) comparado con el 3,1% en los pacientes tratados con placebo (N=129). En el periodo post comercialización, se han notificado casos de anemia que han requerido transfusión de glóbulos rojos (ver sección Reacciones adversas)Experiencia post-comercialización La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante el periodo post comercialización han sido similares a las notificadas durante los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se agrupan según su frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, <≤ 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Trastornos gastrointestinales · Frecuentes: náuseas · Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea. Trastornos hepatobiliares · Poco frecuentes: elevación de aminotransferasas asociada a hepatitis y/o ictericia · Raras: cirrosis hepática, insuficiencia hepática. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo · Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, incluidas dermatitis, prurito y erupciones cutáneas. Sistema inmunológico · Raras: anafilaxis y/o angioedema. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: · Frecuentes: Anemia o disminución de hemoglobina, requiriendo alguna vez de transfusión de células rojas (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo) · Poco frecuentes: trombocitopenia.En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática de etiología desconocida después de terapia prolongada con Tracleer, en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos farmacológicos. También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática. Estos casos refuerzan la importancia de realizar un estricto cumplimiento del programa mensual de monitorización de la función hepática durante el tratamiento con Tracleer (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).Sobredosis. Se ha administrado bosentan en dosis única de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y de hasta 2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la hipertensión pulmonar. El efecto secundario más común fue cefalea de intensidad leve a moderada. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá soporte cardiovascular activo. En el período post-comercialización se ha notificado la toma de una sobredosis de 10000 mg de Bosentan por un paciente adolescente varón. El paciente presentó síntomas de náuseas, vómitos, hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa, recuperándose completamente durante las primeras 24 horas con soporte de presión sanguínea. Nota: bosentan no se elimina a través de la diálisis. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Núcleo del comprimido: Almidón de maíz. Almidón pregelatinizado. Glicolato sódico de almidón. Povidona. Dibehenato de glicerol. Estearato de magnesio. Cubierta pelicular: Hipromelosa. Triacetato.de glicerol. Talco. Dióxido de titanio (E171). Oxido de hierro amarillo (E172). Oxido de hierro rojo (E172). Etilcelulosa.Incompatibilidades. No procede. Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30°C. Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Actelion Registration Ltd. BSI Building 13th Floor. 389 Chiswick High Road. Londres W4 4AL. Reino Unido. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/220/001.EU/1/02/220/002.EU/1/02/220/003 . FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 15 de mayo de 2002. Fecha de la renovación: 15 de mayo de 2007. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Julio de 2008. PRESENTACIONES Y PVP (IVA4). Tracleer 62,5 mg, envase con 56 comprimidos recubiertos con película, C.N. 759928H: 2318.94 €. Tracleer 125 mg envase con 56 comprimidos recubiertos con película, C.N. 759936 H: 2318.94 €.COMERCIALIZADO EN ESPAÑA POR. Actelion Pharmaceuticals España, S.L., Via Augusta 281, 3º B, 08017 – Barcelona. REGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. CONDICIONES DE PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL S.N.S. Medicamento financiado por el S.N.S. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA): http://www.emea.europa.eu/ Consulte la Ficha Técnica completa antes de prescribir este producto. Para información adicional, por favor contacte con el Departamento Científico de Actelion llamando al 932531064. Creative Science for Advanced Medicine Actelion Pharmaceutícals España, S.L. Vía Augusta 281, 3º B - 08017 Barcelona Tel.: 93 253 10 64 - Fax: 93 418 60 97 www.actelion.com TRA81ESSEP2008 como de dosis múltiples, los valores de Cmax y AUC de bosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol (ver sección Propiedades farmacodinámicas).Rifampicina: en 9 sujetos sanos, la administración concomitante de Tracleer, 125 mg dos veces al día durante 7 días, y rifampicina, un potente inductor del CYP2C9 y CYP3A4, produjo un descenso en las concentraciones plasmáticas de bosentan de un 58%, y de casi un 90% de disminución. En consecuencia, es previsible que el efecto de bosentan se vea significativamente reducido cuando se administra concomitantemente con rifampicina. No se dispone de datos acerca de otros inductores del CYP3A4 como, por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan (hipérico), aunque se prevé que su administración concomitante induzca una reducción de la exposición sistémica a bosentan. No es posible excluir una reducción clínicamente significativa de la eficacia. Sildenafilo: la administración concomitante de 125 mg de Tracleer dos veces al día (en estado estacionario) y 80 mg de sildenafilo tres veces al día (en estado estacionario), a voluntarios sanos durante 6 días, dio lugar a un descenso del 63% en el AUC de sildenafilo y a un aumento del 50% en el AUC de bosentan. Se recomienda precaución en caso de administración concomitante.Embarazo y lactancia. Embarazo Estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductora (teratogénesis, embriotoxicidad). Los datos sobre el uso de Tracleer en mujeres embarazadas son limitados . El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido. Tracleer está contraindicado en el embarazo (ver sección Contraindicaciones).Uso en mujeres en edad fértil Antes de iniciar el tratamiento con Tracleer en mujeres en edad fértil se debe descartar el embarazo, se les debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber comenzado a utilizar un método anticonceptivo seguro. Los pacientes y los médicos prescriptores deben tener en cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, Tracleer puede hacer que los tratamientos anticonceptivos hormonales sean ineficaces (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Por consiguiente, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable Si existe alguna duda sobre los consejos que se le deben dar a un paciente concreto, se recomienda consultar con un ginecólogo. Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante el tratamiento con Tracleer, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeore gravemente con el embarazo, se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer para permitir una detección precoz del mismo. Por consiguiente, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable. Uso durante la lactancia. Se desconoce si bosentan se excreta en la leche humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Tracleer. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tracleer puede causar mareos, los cuales pueden influir en la capacidad para conducir vehículos o manejar de máquinas. Reacciones adversas. Hallazgos procedentes de ensayos controlados con placebo En ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales fueron en indicaciones no relacionadas con hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan a una dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados Reacciones adversas ocurridas en ≥ 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientes tratados con Tracleer con placebo. La duración del tratamiento osciló entre 2 semanas y 6 meses. Las reacciones adversas que aparecieron con mayor frecuencia en (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar los pacientes a los que se administró bosentan (≥ 3% en los pacientes tratados con bosentan, con una diferencia de ≥ 2%) que en los que recibieron placebo fueron cefalea(15,8% vs 12,8%), rubor facial (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9% vs 2,1%), edema de Sistema corporal / Reacción adversa Placebo N = 172 Tracleer (todos) N = 258 extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), y todas ellas fueron dosis-dependientes. Ensayos controlados con placebo No. % No. % en HAP primaria (idiopática/familiar) y en HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo . En la tabla siguiente se resumen las reacciones Infecciones e infestaciones adversas ocurridas en ≥ 3% de los pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos en fase 3 controlados con place11 6.4% 24 9.3% Infección del tracto respiratorio superior bo en hipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes: A la dosis de mantenimiento recomendada, o doble de Nasofaringitis 14 8.1% 24 9.3% la misma (es decir, 125 ó 250 mg dos veces al día), las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que con placebo 5 2.9% 9 3.5% Infección del tracto respiratorio (≥ 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia ≥ 2%) fueron infección del tracto respiratorio superior, hipotensión y anemia. Sinusitis 4 2.3% 9 3.5% Las reacciones adversas que se produjeron en ≥ 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia Trastornos de la sangre y del sistema linfático de ≥ 2%) fueron incremento de las enzimas hepáticas (2.7% en Tracleer versus 0% en placebo) y rubor facial (2.7% en Tracleer versus 0.6% – 8 3.1% Anemia en placebo). Las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas, durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arteTrastornos del sistema nervioso rial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, ocurrieron con la misma frecuencia (5.8%) en los pacientes tratados con bosentan que 25 14.5% 39 15.1% Cefalea en los tratados con placebo. Ensayo clínico controlado con placebo en HAP asociada a cardiopatías congénitas (BREATHE-5) . El perfil de seguridad Síncope 7 4.1% 12 4.7% de Tracleer en esta población fue similar al observado en los ensayos pivotales en pacientes con HAP. Las reacciones adversas que tuvieron lugar Trastornos cardiacos en mayor proporción en pacientes tratados con Tracleer ,62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas, seguido por 125 mg dos veces al día Palpitaciones 3 1.7% 9 3.5% (n = 37), que en aquellos que recibieron placebo (n = 17) fueron edema periférico (18,9% vs. 5,9%), cefalea (13,5% vs. 11,8%), palpitaciones Trastornos vasculares (10,8% vs. 0%), mareos (8,1% vs. 5,9%) y dolor torácico (8,1% vs. 0%). Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones Rubor facial 5 2.9% 10 3.9% adversas, dos (5,4%) en el grupo bosentan y dos (11,8%) en el grupo placebo. Estudio no controlado en pacientes con HAP asociada a infección Hipotensión 3 1.7% 10 3.9% por el VIH (BREATHE-4). El perfil de seguridad en esta población (n = 16) cuando fueron tratados con Tracleer 62,5 mg dos veces al día duran-
