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R EV IS IÓN
Hiperglucemia postprandial como factor
de riesgo cardiovascular
B. Gil Extremera, A. Maldonado Martín, J. A. Soto Más y F. J. Gómez Jiménez
Un idad de Hiperten sión y Lípidos. S ervicio de Medicin a In tern a A . Hospital Clín ico S an Cecilio. Gran ada.
La hiperglucemia se define por el aumento anormal
de la concentración de glucosa en la sangre, condición genuina de la diabetes mellitus (DM). El término
postprandial o posprandial (de pos y prandius [latín]
«la comida del mediodía») se define como «el período
que sigue a la comida». Se caracteriza por un incremento de la glucosa de dos a tres horas de duración
que alcanza a 8 si la ingesta es rica en grasas. Reducir esta fase de hiperglucemia postprandial es muy
importante en los pacientes diabéticos, de ahí el interés de inhibir mediante la acarbosa los enzimas intestinales (α-glucosidasas) que intervienen en la degradación de los disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos,
reduciendo de esta manera las cifras de glucosa 1 ,2 .
Este síndrome es un factor de riesgo cardiovascular
de primer orden, además de constituir uno de los
procesos más importantes con los que se enfrenta
la medicina actual. Diabetes e hipertensión (HTA)
se asocian a similares factores de riesgo como la
obesidad, hipercolesterolemia y resistencia a la insulina. La hiperglucemia crónica es una causa importante de microangiopatía, y probablemente de macroangiopatía, en el diabético. Sin embargo, la hiperglucemia p ese a ser un acontecimiento frecuente
y característico de estos pacientes, no se le presta la
suficiente atención 3 . Por otro lado, la HTA es más
frecuente en el diabético, aproximadamente el doble
que en la población no diabética (33% frente a 15%).
La DM, aunque tradicionalmente se ha considerado
un trastorno del metabolismo hidrocarbonado, es en
realidad un síndrome complejo constituido por diversos trastornos bioquímicos y metabólicos, muchos de
los cuales afectan al sistema cardiovascular. De esta
manera la morbilidad cardiovascular es también la
causa principal de fallecimiento en los pacientes con
DM (hasta un 8 0 % de incremento de mortalidad),
tanto en la insulinodependiente como en la tipo 2 .
En este último caso, que representa más del 90%, el
aumento del riesgo es evidente ya en el momento del
diagnóstico y resulta independiente del tiempo de
evolución de la enfermedad una vez diagnosticada.
Mientras que para jóvenes diabéticos tipo 1 el aumento del riesgo no es aparente hasta pasados 2 0 -3 0
años del diagnóstico. Este hallazgo puede deberse a
una diabetes no diagnosticada (en la DM tip o 2 ),
durante los 5-10 años previos, precedida de un período indeterminado con valores elevados de gluceCorrespondencia: B. Gil Extremera.
Avda. de Madrid, 11.
18012 Granada.
Aceptado para su publicación el 7 de mayo de 2002.
mia (o de ¿hiperglucemia postprandial?), pero por
debajo de los valores que definen la diabetes. Entre
las consecuencias del incremento del riesgo vascular
está la enfermedad cerebrovascular (ECV), infarto de
m iocardio (IM), insuficiencia cardíaca congestiva
(ICC) y la enfermedad vascular periférica. El proceso
se complica aún más si a la diabetes se asocia hipertensión, la cual constituye por sí sola un riesgo importante de morbimortalidad cardiovascular. Por otro
lado, el objetivo terapéutico de alcanzar una presión
arterial < 130/ 85 mmHg en pacientes en los que se
imbrican ambos procesos, muy difícilmente se alcanza. En general algunos estudios han evidenciado una
gran mejoría pronóstica cuando se trata de forma
enérgica y eficaz la hipertensión 4 ,5 .
Estudios recientes revelan que el grado de hiperglucemia está directamente relacionado con el riesgo de
enfermedad cardiovascular; en los no diabéticos esta
relación positiva se prolonga por debajo del umbral
diabético, e incluye valores de glucemia ligeramente
elevados, en general considerados prácticamente como normales, aunque en la actualidad no se ha establecido si existe o no un umbral para este riesgo. Al
igual que la hipercolesterolemia o la hipertensión, la
hiperglucemia parece ser un factor de riesgo per se.
Por tanto, parece obvio preguntarse si su modificación reduciendo sus concentraciones plasmáticas podría prevenir también la enfermedad cardiovascular.
La DM se define como un heterogéneo mosaico de
alteraciones asociadas a valores elevados de glucosa
en sangre. Esta hiperglucemia se debe a la ausencia
o a una mínima secreción de insulina por el páncreas
endocrino o bien a una secreción insuficiente para
superar un grado variable de «resistencia a la insulina» presente en un alto porcentaje de la población
general. Los límites de la glucemia (en ayunas y a las
dos horas de la sobrecarga oral de glucosa) para el
diagnóstico de diabetes se han establecido según las
cifras por encima de las cuales los pacientes presentan un alto riesgo de retinopatía y nefropatía 6 ,7 . Pero no se ha tenido suficientemente en cuenta el riesgo cardiovascular que puede darse con valores de
glucemia incluso menores, puesto que un gran número de individuos presenta valores altos de glucemia, aunque inferiores a los considerados para la diabetes. Esto ha permitido detectar con una frecuencia
creciente el trastorno de nuevo cuño denominado intolerancia a la glucosa (IG) (tabla 1), todavía sin características clínicas definidas. Aunque las personas
con IG tienen un bajo riesgo de retinopatía y nefropatía diabéticas, presentan, sin embargo, una posibilidad mucho mayor de desarrollar diabetes que la po-
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GIL EXTREMERA B, ET AL. HIPERGLUCEMIA POSTPRANDIAL COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
TABLA 1
Crite rio s diag nó s tico s de la diabe te s m e llitus
y la into le rancia a la g luco s a
Glu c o s a
a l a za r
(m g / d l)
Glu c o s a
e n a yu na s
(m g / d l)
Diabetes
≥ 200 + síntomas* ≥ 126
Intolerancia
a la glucosa
—
> 110< 126
Normal
—
< 110
Glu c o s a
a la s d o s ho ra s
(m g / d l)
> 200
≥ 140< 200
< 140
*Poliuria, polidipsia y pérdida de peso.
blación con tolerancia normal a la glucosa. La prevalencia de la IG es aproximadamente igual a la de la
DM, y alcanza hasta el 28% en la población entre 45
y 74 años 8 ,9 .
Al igual que el riesgo de enfermedad ocular, renal o
neurológica aumenta con la magnitud de la glucemia,
los factores de riesgo vascular también lo hacen. La
mortalidad por cardiopatía isquémica a los 10 años
en diabéticos con 30 años de evolución aumenta un
1 0 % por cada 1 % de hemoglobina glucosilada por
encima del valor normal y hasta el 18% en los casos
de más de 30 años de evolución 1 0 . Otros estudios
también han encontrado mayores índices de enfermedad coronaria 1 1 o mortalidad 1 2 en aquellos con
valores más altos de glucemia respecto a los que se
encuentran en estado euglucémico. Esta relación
también se observa en no diabéticos con cifras elevadas de glucemia en ayunas y/ o hiperglucemia postprandial 1 3 . Es decir, existe una estrecha y paralela
relación entre los valores de hiperglucemia, no diagnósticos de diabetes o de intolerancia hidrocarbonada y la enfermedad cardiovascular. Esto es, parece
evidente el aumento de riesgo vascular paralelo a las
concentraciones de glucosa a partir de una cifra de
7 5 mg/ dl 1 4 . Algunos autores emplean el término
disglucemia para describir esta relación positiva entre
la glucosa en sangre y la enfermedad cardiovascular.
Los sujetos con disglucemia e intolerancia a la glucosa tienen un riesgo mayor de ECV y de desarrollar
DM, y subsidiariamente lesión renal y neurológica 1 5 .
Las bases fisiopatológicas de la implicación de la hiperglucemia en la enfermedad cardiovascular pueden
resumirse en:
1) Efectos tóxicos directos sobre la función y la estructura celulares.
2) Efectos indirectos por secreción insuficiente de insulina para mantener la normoglucemia.
3) Resistencia a la insulina e hiperglucemia.
4) Asociación con otros factores de riesgo cardiovascular.
como alternativa, la modificación del potencial de
óxido-reducción en las mitocondrias. La vía del sorbitol, habitualmente inactiva, puede actuar si hay un
exceso de glucosa. La continuada exposición de diversas proteínas a la hiperglucemia genera reacciones no enzimáticas y condensación de la glucosa que
causa alteraciones de la homeostasis celular; p or
ejemplo, la glucosilación de la albúmina da origen a
albuminuria y disfunción endotelial. Los productos finales de la glucosilación al depositarse en las paredes
y en la matriz vascular favorecen el complejo fenómeno de la aterosclerosis 1 6 -1 9 . Por otro lado, las
LDL glucosiladas son más susceptibles a la fagocitosis por las células «barredoras», lo que incrementa a
su vez la agregación plaquetaria. Esto unido a la glucosilación de la fibrina y de la membrana plaquetaria
incide negativamente también en la homeostasis de
la pared vascular 2 0 . Por otro lado, al metabolizarse
la glucosa se producen radicales libres oxidativos y
diacilglicerol, de forma que la hiperglucemia representa un estado de estrés oxidativo que contribuye a
las complicaciones de la enfermedad 21 ,2 2 . Esta hiperglucemia puede activar todos y cada uno de los mecanismos implicados en la vasculopatía crónica de la
enfermedad, que puede acompañarse de lesiones renales, retinianas o neurológicas. Según Garvin 2 3 la
menor incidencia de complicaciones y de mortalidad
ocurre con valores de HbA1 c < 6%, y todo lo contrario con cifras > 7,9%. Tominaga et al 2 4 en una cohorte de 2.651 habitantes de Funagata (Japón) clasificados en tres grup os: glucemia normal (2 .0 1 6 )
intolerancia hidrocarbonada (3 8 2 ) y diabetes (2 5 3 ),
encontraron que la intolerancia a la glucosa representó un factor de riesgo de mortalidad cardiovascular. Groeneveld et al 2 5 en el análisis de 6 grandes estudios revelaron una asociación p ositiva entre el
control glucémico y la disminución del riesgo de
muerte en diabéticos tip o 2 ; es decir, cifras bajas
de glucemia iban asociadas a mayor longevidad, mientras que valores de hiperglucemia se relacionaban a
un mayor riesgo de muerte. El Diabetes In terven tion S tudy (DIS) 2 6 basado en diabéticos tipo 2 de
reciente diagnóstico (1.139 sujetos de 30-55 años) y
un seguimiento de 11 años mostró 112 (15,2%) casos de infarto de miocardio y 1 9 7 exitus (1 9 ,8 %).
Los autores establecieron que el control glucémico
de la presión arterial y de la hipertrigliceridemia iba
asociado a una menor incidencia de enfermedad coronaria y de mortalidad. Además, al igual que en
otros trabajos, la glucosa postprandial es un predictor significativo de enfermedad coronaria y de mortalidad, lo que revela la importancia crucial que tiene
su estricto control metabólico.
Efe cto s tó xico s dire cto s de la gluco s a
Pro ducció n ins uficie nte de ins ulina
e hipe rins ulinis mo
La glucosa se transporta al interior celular, especialmente por los transportadores GLUT-1; una vez este
fenómeno ha tenido lugar, la metabolización modifica señales de transducción como la activación del
diacilglicerol (DAG) y de la protein-kinasa C (PKC), o
La glucosa es el principal estímulo para la producción de insulina y el mantenimiento de la homeostasis glucídica. Por tanto, cuando la hiperglucemia aparece estamos ante una situación de baja insulinemia
o bien de valores elevados según el grado de resis-
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tencia a la insulina. La relación entre la hipoinsulinemia y la enfermedad cardiovascular se explica porque en los diabéticos tipo 1 (sin secreción endógena
de insulina) y en los de tipo 2 (con secreción insuficiente) presentan per se un mayor riesgo vascular
que puede atenuarse con el tratamiento insulínico.
Por otro lado, los hipertensos con otros factores de
riesgo son resistentes a los efectos antilipolíticos de
esta hormona. Cualquier disminución en la capacidad para segregar insulina puede acentuar esta resistencia y activar el transporte de ácidos grasos libres
al hígado. La hipertrigliceridemia resultante puede
promover de esta manera la aterosclerosis 2 7 . Los
pacientes con ECV muestran concentraciones elevadas de los precursores de la insulina (proinsulina y
derivados), que podrían ser un marcador bioquímico
del fallo en la homeostasis de la glucemia por un déficit insulínico 2 8 . Además, los pacientes con enfermedad cardiovascular o aterosclerosis son resistentes
a la insulina y requieren un mayor aporte para controlar la hiperglucemia 2 9 . Es sabido que una sobreestimulación del páncreas endocrino de forma prolongada puede favorecer el fallo de las células β y el
ulterior desarrollo de diabetes 3 0 ,3 1 .
Por otro lado, la hiperinsulinemia con frecuencia se
asocia a enfermedad coronaria 3 2 , hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda (HVI) 33,34 , hipertrigliceridemia, valores elevados de fibrinógeno, antígeno del
factor von Willebrand, actividad del factor VIII y valores descendidos de HDL y del activador tisular del
plasminógeno 3 5 . El aumento de insulina puede producir HTA y aterosclerosis al favorecer la retención
renal de sodio y agua, activar la p roliferación del
músculo liso y el crecimiento vascular, sensibilizar a los
vasos del efecto presor de la angiotensina y aumentar la liberación de noradrenalina por activación del
simpático 3 6 . Aunque estos hallazgos están contrastados, el p ap el del hip erinsulinismo no es del todo conocido, ya que por sí solo no parece ser un
factor de riesgo en los no diabéticos 3 7 , ni en pacientes con insulinoma. La contribución per se de la hiperinsulinemia y la hiperglucemia y su posible interacción como riesgo de enfermedad cardiovascular
permanece en parte desconocida.
As o ciació n co n o tro s facto re s
de rie s go cardio vas cular
La hiperglucemia generalmente se asocia a hipertensión, resistencia insulínica, hipertrigliceridemia, microalbuminuria y obesidad 3 8 , por lo que el adecuado
control de la diabetes reduce el riesgo vascular 3 9 . No
obstante, hay pocos estudios sobre el beneficio de
reducir los valores de glucemia en diabéticos hiperglucémicos. En el United Kingdom Perspective Diabet es S t u d y (UKP DS) 4 0 se in vestigó en m ás de
3 .8 0 0 casos de reciente diabetes tip o 2 el efecto
que el control glucémico intensivo podría ejercer sobre el riesgo de complicaciones. Los pacientes fueron randomizados indistintamente a tratamiento con
sulfonilurea, insulina o dieta. Éste, en general, resultó
n o de l to do sa tisfa cto rio , ya que n o im p idió un
aumento gradual de la glucemia y la HbA1 c. Sólo el
tratamiento intensivo redujo en un 12% los episodios
cardiovasculares. Estos resultados confirman que el
descenso de la glucemia es beneficioso para prevenir
las complicaciones de la diabetes, con independencia
de la terapéutica farmacológica. Todo parece indicar
que un tratamiento eficaz de la hiperglucemia es de
gran importancia en la prevención, disminución y
retraso del desarrollo de las lesiones microvasculares y parece, igualmente, prevenir, aunque en menor
cuantía, las macrovasculares. Por tanto, en el diabético tipo 2 se ha de insistir en que la hiperglucemia representa uno de los factores de riesgo a tener en
cuenta, además de la dislipidemia, la hipertensión y
el tabaquismo.
Puede concluirse la existencia de una interrelación directa o indirecta, entre la hiperglucemia y la enfermedad cardiovascular; aunque al igual que la hiperlipidemia, bien pudiera tratarse de un factor de riesgo
independiente. En este sentido los fármacos hipoglucemiantes podrían disminuir el riesgo de enfermedad
cardiovascular. En un metaanálisis reciente 4 1 , que
comprende 2 0 estudios diferentes con la participación de 9 5 .0 0 0 sujetos no diabéticos, seguidos durante una media de 12 años, se demostró una incidencia de más de 3.700 ictus cerebrovasculares. El
estudio concluyó que los valores más elevados de glucemia en ayunas, a la hora y a las dos horas de ingesta calórica en población no diabética se asociaban a un incremento del riesgo cardiovascular.
En síntesis, la hiperglucemia se ha demostrado como
el principal factor responsable de complicaciones microvasculares y cardiovasculares en la diabetes tipo 2 42 .
Se puede prevenir esta enfermedad empleando tratamientos farmacológicos, incluso en la fase de intolerancia hidrocarbonada. Descender la glucemia postprandial puede ser sin duda una importante medida
para prevenir la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular que le acompaña.
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