1.27. Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo

1.27. Calcio, fósforo, magnesio y flúor.
Metabolismo óseo y su regulación
Francisca Pérez Llamas Marta Garaulet Aza
Ángel Gil Hernández Salvador Zamora Navarro
Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor.
Metabolismo óseo y su regulación
1. Introducción
2. Calcio
2.1. Contenido y localización en el organismo
2.2. Funciones en el organismo
2.3. Absorción, metabolismo y excreción
2.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias
2.5. Carencia: causas y efectos
2.6. Exceso: causas y efectos
3. Fósforo
3.1. Contenido y localización en el organismo
3.2. Funciones en el organismo
3.3. Absorción, metabolismo y excreción
3.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias
3.5. Carencia: causas y efectos
3.6. Exceso: causas y efectos
4. Magnesio
4.1. Contenido y localización en el organismo
4.2. Funciones en el organismo
4.3. Absorción, metabolismo y excreción
4.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias
4.5. Carencia: causas y efectos
4.6. Exceso: causas y efectos
5. Flúor
5.1. Contenido y localización en el organismo
5.2. Funciones en el organismo
5.3. Absorción, metabolismo y excreción
5.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias
5.5. Carencia: causas y efectos
5.6. Exceso: causas y efectos
6. El tejido óseo: composición y estructura
6.1. Matriz orgánica del hueso
6.2. Matriz inorgánica del hueso
6.3. Componentes celulares del hueso
6.3.1. Osteoblastos
6.3.2. Osteoclastos
7. Metabolismo del tejido óseo
7.1. Formación ósea
7.2. Mineralización de la matriz orgánica u osteoide
7.3. Modelado y remodelado óseos
8. Regulación del metabolismo óseo
8.1. Regulación endocrina del metabolismo óseo
8.1.1. Hormona paratiroidea
8.1.2. Calcitonina
8.1.3. Vitamina D activa [1,25(OH) 2 D3 ]
8.1.4. Otras hormonas
8.2. Regulación génica del metabolismo óseo
8.2.1. Regulación de la síntesis y función de los osteoblastos
8.2.2. Regulación de la síntesis y función de los osteoclastos
9. Resumen
10. Bibliografía
11. Enlaces web
Objetivos
n Conocer el contenido y la localización del calcio, fósforo, magnesio y flúor en el organismo.
n Revisar los procesos de absorción, metabolismo y excreción de estos elementos minerales.
n Valorar los posibles efectos adversos de la ingesta deficiente (enfermedades carenciales) o excesiva (toxicidad)
de estos elementos minerales en el organismo.
n Diferenciar las principales vías de regulación del equilibrio dinámico de la calcemia y la fosfatemia.
n Reconocer las mejores fuentes alimentarias de calcio, fósforo, magnesio y flúor.
n Conocer el papel de las principales hormonas sistémicas en la regulación del metabolismo óseo.
n Conocer las cantidades diarias recomendadas de calcio, fósforo, magnesio y flúor para la población española.
n Valorar la complejidad de la regulación génica del metabolismo óseo.
n Diferenciar los distintos tipos celulares del hueso y sus funciones en la formación, mineralización, modelación y remodelación óseas.
n Valorar las necesidades de estos minerales en el organismo y las formas en que se pueden cubrir dichas demandas.
1. Introducción
E
n los seres vivos existe un gran número de cationes y aniones que forman
parte del conjunto de minerales del organismo y participan en un elevado número de funciones biológicas. Entre éstos, se encuentran: calcio, magnesio, fosfato y fluoruro, que se pueden localizar tanto en el espacio extracelular como en el
interior de las células, libres (ionizados), como sales minerales, y formando parte de
estructuras y compuestos orgánicos más o menos complejos. Estos cuatro minerales desempeñan importantes funciones estructurales y metabólicas en el organismo
y, dado que son elementos exógenos al organismo, hay que obtenerlos necesariamente a partir de los alimentos. De ahí la importancia de establecer y conocer los
requerimientos y recomendaciones de estos micronutrientes para cada grupo de
población. Todos ellos presentan en común su localización, ya que mayoritariamente forman parte de los tejidos mineralizados, del esqueleto y de los dientes.
Existe un complejo y preciso sistema de regulación que controla la concentración
del calcio, entre unos márgenes muy estrechos, tanto en el medio extracelular (calcemia) como en el intracelular. Esta precisa regulación, llevada a cabo por el sistema
endocrino, permite el equilibrio dinámico del catión entre los distintos compartimentos corporales, de forma que el calcio disuelto del medio extracelular y parte
del que se encuentra en el hueso son intercambiables (unos 500 mg de calcio entran
y salen de los huesos diariamente). La concentración plasmática de fosfato también
se encuentra regulada, al igual que la de los restantes iones, pero no de una forma
tan precisa.
Las principales hormonas sistémicas que regulan el equilibrio dinámico del calcio
entre los diferentes compartimentos corporales, y al mismo tiempo modulan las
actividades de formación y remodelación ósea, son: hormona paratiroidea, calcitonina y vitamina D. Todas ellas participan en el mantenimiento de la constancia de
la concentración plasmática de calcio; para ello, no sólo ejercen su acción sobre el
hueso, sino también sobre el intestino y el riñón. Existen también otras hormonas
que participan, en menor medida, en la regulación del metabolismo óseo y en la
homeostasis de calcio y fosfato: glucocorticoides, péptido relacionado con la PTH
(PTHpr), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), estrógenos,
prolactina, insulina, hormonas tiroideas, hormona del crecimiento (GH), factor de
crecimiento insulínico tipo I (IGF-I) y otros factores de crecimiento.
El hueso es un tejido conectivo mineralizado, de composición heterogénea
y estructura compleja, muy dinámico y vascularizado, que desempeña una función
estructural, de protección y de depósito mineral. En él se pueden diferenciar los
siguientes componentes: una matriz orgánica, constituida mayoritariamente por colágeno de tipo I y proteínas no colágenas, una matriz inorgánica, formada fundamentalmente por cristales de calcio y fosfato (hidroxiapatita), y el componente celular,
osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, que son los responsables de la formación,
mineralización, modelación y remodelación óseas. La regulación de la síntesis, metabolismo y apoptosis de estas células está bajo el control de numerosos factores
endocrinos, paracrinos y autocrinos.
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Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
El conocimiento de las bases moleculares y celulares de la formación, mineralización, modelación
y remodelación óseas, y de los principales factores
génicos implicados en la regulación local de estos
procesos será fundamental para la prevención y el
tratamiento de diferentes enfermedades óseas.
2. Calcio
2.1. Contenido y localización
en el organismo
El calcio es el catión más abundante en el organismo (1.200-1.500 g), representando el 1,5-2%
del peso total del cuerpo. La mayor parte del
calcio corporal se encuentra en el tejido óseo y
en los dientes (99,1%), formando parte de su estructura junto con el fosfato en una proporción de
1,5:1, y el restante 0,9% se encuentra disuelto en
el líquido extracelular (0,4%) y en los tejidos blandos del organismo (0,5%), donde regula y participa
en multitud de reacciones metabólicas. Existe un
equilibrio dinámico de este catión entre los distintos compartimentos corporales, de forma que
el calcio disuelto del medio extracelular y parte
del que se encuentra en el hueso son intercambiables, unos 500 mg de calcio entran y salen de los
huesos diariamente. El hueso puede actuar como
reservorio de calcio y cederlo si la concentración
de este catión en la sangre disminuye por debajo
del rango de normalidad (hipocalcemia), que es de
9,0-10,2 mg/dl (2,3-2,6 mM).
En el hueso, el calcio está formando parte de
dos tipos de depósitos. Un pequeño depósito de
calcio intercambiable, de unos 10 g, de fácil y rápida
movilización, y otro depósito de calcio más estable,
muy poco intercambiable, que representa el 99%
del calcio óseo total. Por el contrario, el calcio total
que forma parte de la estructura del diente no es
intercambiable. En el líquido extracelular, el 50%
del calcio está ionizado y, por tanto, en la forma
fisiológicamente activa, el 40% se encuentra unido
a proteínas plasmáticas (calcio no difusible), mayoritariamente a albúmina y globulinas, y el restante
10% del calcio plasmático se encuentra formando
complejos con aniones orgánicos e inorgánicos,
sobre todo con citrato y fosfato.
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2.2. Funciones en el organismo
El calcio cumple numerosas e importantísimas
funciones en el organismo; de ahí que se encuentre
plenamente justificada la existencia de un complejo
y preciso sistema de regulación al que se ve sometido este catión, tanto en el medio extracelular
(calcemia) como en el intracelular. El calcio es el
principal mineral que participa en la integridad estructural del organismo, pero además de este fundamental papel en la formación y mantenimiento
de los huesos y dientes, es esencial en numerosos
procesos metabólicos que ocurren en todas las
restantes células del organismo.
Este elemento mineral es esencial para la transmisión del impulso nervioso, la excitabilidad neuronal y la formación de neurotransmisores, para el
adecuado funcionamiento del músculo cardiaco, el
mantenimiento del tono del músculo esquelético y
la contracción del músculo liso. También es necesario para los procesos de coagulación sanguínea,
donde los iones de calcio inician la formación de
un coágulo sanguíneo al estimular la liberación de
tromboplastina por las plaquetas, y actúa como
cofactor en la reacción de transformación de protrombina en trombina, lo que ayuda a la polimerización del fibrinógeno y a la formación de fibrina.
Asimismo, actúa como segundo mensajero y
participa en la regulación de los mecanismos de
transporte en las membranas celulares e intracelulares, en la secreción de jugos y hormonas, y en
la liberación y activación de numerosas actividades
enzimáticas intracelulares y extracelulares, en la
mitosis y en la fecundación.
2.3. Absorción,
metabolismo y excreción
En la Figura 1 se representa el balance diario
y la localización del calcio en el individuo adulto.
La absorción intestinal del calcio dietético puede
oscilar entre el 25 y el 75%, dependiendo de la edad
del individuo, de la cantidad ingerida, de la presencia
de diversos factores dietéticos que facilitan (lactosa,
ciertos aminoácidos) o dificultan (oxalatos y fitatos)
su absorción, y de las concentraciones plasmáticas
de distintas hormonas, como la vitamina D, que
interviene facilitando su absorción por el intestino.
Además, la realización de ejercicio físico de forma
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Figura 1. Balance diario y localización del calcio en el individuo adulto.
regular estimula la absorción intestinal y el depósito
de calcio en el hueso, mientras que el sedentarismo
acelera la desmineralización de la masa ósea.
Durante la infancia y la adolescencia, el balance
de calcio es positivo, permitiendo el incremento
del tejido óseo. El calcio es indispensable para la
formación, mantenimiento y mineralización del
hueso. En el tejido óseo, el fosfato cálcico no se
encuentra inmóvil, sino que existe un equilibrio dinámico. Las dosis elevadas de vitamina D, el hipertiroidismo, la hormona adrenocorticotropa (ACTH),
los glucocorticoides y los preparados sintéticos de
cortisona desencadenan la destrucción de la matriz
proteica y, por tanto, la liberación de calcio desde
el hueso, que es en lo que, en definitiva, consiste la
osteoporosis. Existe un complejo y preciso sistema
de regulación de la calcemia, que se describirá más
adelante como parte integrante del metabolismo
óseo y su regulación.
La excreción del calcio se lleva a cabo por la vía
renal y el tracto gastrointestinal. El calcio fecal procede de la fracción no absorbida de la dieta (origen
alimentario) y restos celulares de la mucosa, jugos
digestivos y bilis (origen endógeno). Es recomendable que las concentraciones de fosfato y calcio en
la dieta sean similares, pues el exceso de cualquiera de dichos elementos aumenta su excreción en
heces. La excreción urinaria de calcio se encuentra
bajo control endocrino, está estimulada por los
glucocorticoides, hormonas tiroideas y hormona
del crecimiento, e inhibida por la vitamina D, la
hormona paratiroidea (PTH) y los estrógenos.
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Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
2.4. Ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias
El calcio es uno de los minerales que mayores
requerimientos presenta (800-1.200 mg/día) y
que menos se aprovecha de la dieta, como, por
ejemplo, en el caso de las espinacas, donde existe
un alto contenido en oxalatos, cuya absorción no
supera el 5-10%. Las cantidades recomendadas
varían con la edad, siendo máximas durante la
adolescencia (1.000 mg/día), que es cuando se
produce el máximo pico de crecimiento. Para
los niños, las recomendaciones de calcio son de
800 mg, al igual que para los adultos, sufriendo un
incremento lógicamente en el embarazo y la lactancia (Tabla 1).
Entre las fuentes dietéticas de calcio se encuentran la leche y los productos lácteos, que constituyen la fuente por excelencia de dicho mineral,
seguidos de los pescados, las harinas integrales, los
frutos secos y las legumbres.
2.5. Carencia: causas y efectos
La carencia de calcio puede ser ocasionada por
el insuficiente aporte dietético de este mineral,
por la deficiencia de vitamina D o por la muy baja
relación Ca/P en la dieta. Dado que el hueso actúa
como reservorio de calcio, es difícil que se mantenga una situación de hipocalcemia; por tanto, el
efecto de la carencia de calcio es una insuficiente
mineralización de la matriz ósea, que es lo que origina en la etapa infantil y adolescente el raquitismo,
y en la edad adulta la osteomalacia (ver Capítulos
4.33 y 4.34).
2.6. Exceso: causas y efectos
No suelen darse ingestiones excesivas de calcio
de procedencia alimentaria, pero sí puede ocurrir
por el consumo de suplementos de este mineral.
Dosis superiores a 2 g/día pueden ocasionar hipercalcemia, sobre todo si se ingieren suplementos de
calcio y vitamina D combinados.
La intoxicación por hipercalcemia puede tener
efectos más o menos graves dependiendo de la
intensidad de la misma. Además de interferir en la
absorción de otros cationes divalentes, tales como
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hierro, magnesio, manganeso y zinc, la hipercalcemia puede ocasionar estreñimiento, náuseas, poliuria y cálculos renales y, en situaciones extremas, la
pérdida del tono muscular, el coma y la muerte.
3. Fósforo
3.1. Contenido y localización
en el organismo
El fósforo es el sexto mineral más abundante
en el organismo (600-900 g), representando el
0,8-1,1% del peso total del cuerpo. De su contenido corporal total, el 80% forma parte, junto con
el calcio, de la estructura mineral del hueso y el
diente; del resto, la mayoría se encuentra en los
tejidos blandos y en baja proporción (1%), disuelto en el líquido extracelular. Al igual que ocurre
con el calcio, en una situación de hipofosfatemia,
el fosfato es cedido por el hueso, que actúa como
reservorio de este mineral, aunque la regulación
de su concentración en plasma es menos precisa
que la del calcio.
En el organismo, la mayor parte del fósforo que
no forma parte de huesos y dientes aparece en
forma de sales inorgánicas (H2PO4- y HPO4=) y
orgánicas. El fosfato inorgánico es más ionizable y
difusible a través de las membranas que el orgánico. En el plasma, donde se puede encontrar unido
a calcio, magnesio, sodio y proteínas, su concentración es de 3-4,5 mg/dl en los adultos, mientras que,
en los niños, ésta es algo mayor (4-7 mg/dl). En los
tejidos blandos, el fósforo forma parte de fosfolípidos, nucleótidos, ácidos nucleicos, enzimas, etc.
La bilis y el jugo pancreático, lo mismo que el
jugo intestinal, contienen una considerable proporción de fósforo, y contribuyen a mantener el equilibrio entre la ingestión de fósforo y su excreción
fecal.
3.2. Funciones en el organismo
Además de la función plástica que posee el fosfato junto con el calcio en el organismo, constituyendo los cristales de hidroxiapatita y formando parte
estructural del esqueleto y de los dientes, este mineral desempeña otras muchas e importantes fun-
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Tabla 1. CONTENIDO CORPORAL, FUENTES ALIMENTARIAS, RECOMENDACIONES
Y FUNCIONES DEL CALCIO, FÓSFORO, MAGNESIO Y FLÚOR
Contenido
corporal
Fuentes
alimentarias
1.200-1.500 g
Leche
Productos lácteos
Pescados
Mariscos
600-900 g
Carnes
Pescados
Lácteos
Alimentos
procesados
Magnesio
Flúor
Mineral
Calcio
Fósforo
Recomendaciones
Funciones
800-1.000 mg
Estructuras óseas
Secreciones
Contracción muscular
Regulador de enzimas
800-1.200 mg
Estructuras óseas
Fosfolípidos de las membranas
ATP
Tampón intracelular
25 g
Frutos secos
Harinas integrales
Hortalizas
Chocolate
150-350 mg
Parte del hueso
Secreciones
Contracción muscular
Actividad enzimática
2,6-4,0 g
Agua fluorada
Té
Pescados
1,5-4,0 mg
Fortalecimiento del hueso
Prevención de caries
ciones en los tejidos blandos. Así, juega un papel
importante en el metabolismo de los hidratos de
carbono, contribuyendo a la absorción intestinal de
glucosa mediante el proceso de fosforilación, en el
cual el fosfato se combina con la glucosa. Estimula
la reabsorción tubular renal de glucosa mediante el
mismo proceso. Se une a los lípidos constituyendo
los fosfolípidos, que forman parte estructural de
todas las membranas celulares.
El fósforo es necesario para multitud de reacciones en las que se requiere energía, siendo básico en
la producción de moléculas energéticas como el
ATP, fosfato de creatina y fosfoenolpirúvico. Forma
parte del músculo e interviene en su metabolismo.
Colabora en el transporte de los ácidos grasos,
formando parte de los fosfolípidos plasmáticos.
Constituye parte de los ácidos nucleicos, DNA
y RNA, y de varios fosfátidos que intervienen
en numerosos procesos biológicos. Asimismo, se
encuentra en el AMP cíclico, que actúa como un
segundo mensajero intracelular, y en otros nucleótidos libres.
Este mineral contribuye al control del equilibrio ácido-base en la sangre, formando parte del
tampón fosfato, e igualmente es importante su
papel amortiguador en el líquido intracelular, pero
especialmente en el líquido extracelular, en la luz
de los túbulos renales, donde neutraliza los iones
hidrogeniones excretados por la bomba renal de
protones. Por otro lado, el fósforo forma parte
del tejido nervioso, siendo indispensable para su
adecuado funcionamiento, así como para el mantenimiento de la actividad intelectual y sexual.
3.3. Absorción,
metabolismo y excreción
En la Figura 2 se representa el balance diario y
la localización del fósforo en el individuo adulto.
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Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
Figura 2. Balance diario y localización del fósforo en el individuo adulto.
La absorción del fosfato está estrechamente
ligada a la del calcio, aunque al parecer, éste es
absorbido más eficientemente que el calcio. Por
término medio, se absorbe el 70% del fosfato total
presente en una dieta mixta. La vitamina D aumenta su absorción por el intestino delgado. Los fosfatos de sodio o de calcio di o tricálcico son poco o
nada asimilables, circunstancia que puede agravase
al tomar una dieta rica en calcio o en cloruro de
magnesio.
Durante la infancia y la adolescencia, el balance
de fósforo es positivo, al igual que para el calcio,
permitiendo el incremento del tejido óseo. Como
ya se ha indicado, ambos iones son indispensables
para la formación, mantenimiento y mineralización del hueso. Las dosis elevadas de vitamina D,
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el hipertiroidismo, la ACTH, los glucocorticoides
y los preparados sintéticos de cortisona pueden
ocasionar osteoporosis, porque destruyen la matriz orgánica y liberan fosfato desde el hueso. La
vitamina D acelera la transferencia del fosfato orgánico de los tejidos blandos a fosfato inorgánico
del tejido óseo.
La excreción del fosfato se produce por vía renal
y tracto gastrointestinal. El riñón mantiene una relación entre el fósforo excretado y el fósforo presente en el plasma. La hormona paratiroidea (PTH)
moviliza el fosfato del hueso y aumenta su excreción por los túbulos renales. La vitamina D actúa
en sentido contrario. Sin embargo, a dosis elevadas
aumenta la pérdida de fosfato. La PTH bloquea la
reabsorción del fosfato cuando éste aumenta en
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relación con la concentración de calcio en sangre.
La acidosis aumenta la excreción del fosfato diácido por los túbulos renales, mientras que la alcalosis
induce la excreción tubular de fosfato monoácido.
La excreción fecal de fosfato endógeno es estimulada por el aumento de la fosfatemia, que a su vez
es ocasionado por la elevación de la concentración
de la PTH.
3.4. Ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias
La regulación del fósforo en nuestro organismo
está muy relacionada con la del calcio, por lo que
se recomienda la ingestión de ambos minerales
en una relación 1:1, es decir, unos 800 mg/día,
excepto en los lactantes, en los que la proporción
de fósforo debe ser más baja que la del calcio
(Tabla 1).
El fósforo se encuentra ampliamente difundido
en la naturaleza en forma de fosfatos, tanto en el
reino mineral como en el vegetal y el animal. Buenas fuentes de este mineral son carnes, pescados,
leche y sus productos derivados, frutos secos,
legumbres, cereales, etc. Además, son muy ricos
en fósforo los alimentos procesados tecnológicamente, pues se les añaden diversos aditivos que
contienen este mineral.
3.5. Carencia: causas y efectos
No suelen darse situaciones de carencia de fósforo. En realidad, el fósforo abunda en todos los
alimentos, como ya se ha dicho, y se absorbe en el
intestino en una proporción relativamente alta en
comparación con la del calcio. Salvo que existan
problemas de regulación del fósforo en el organismo, son muy raras las situaciones carenciales de
este mineral.
La hipofosfatemia aparece en algunas situaciones patológicas como en las afecciones intestinales con dificultad de absorción de fósforo (sprúe
y enfermedad celiaca), en el hiperparatiroidismo
primario, en los trastornos del balance calcio-fósforo por raquitismo y osteomalacia, en el perparatiroidismo por aumento de la excreción renal de
fósforo, o bien por deficiente ingesta en la dieta.
Los síntomas característicos de la hipofosfatemia
son debilidad muscular, alteraciones óseas, raquitismo y osteomalacia.
3.6. Exceso: causas y efectos
La hiperfosfatemia no se suele dar por ingestión
excesiva en individuos sanos, pero sí en ciertas
enfermedades como insuficiencia renal, hipoparatiroidismo, glomerulonefritis aguda y crónica, en
casos de crecimiento excesivo de los huesos, como
sucede en los niños de bajo peso al nacer y en los
acromegálicos, y también aparece tras la administración demasiado rápida por vía endovenosa de fosfato. El exceso de fósforo es responsable de síntomas
fundamentalmente musculares, como la tetania.
4. Magnesio
4.1. Contenido y localización
en el organismo
El magnesio es el segundo catión del medio
intracelular en abundancia y está considerado, al
igual que el calcio y el fosfato, como un mineral mayoritario, siendo su contenido de unos 25 g en el
cuerpo del adulto. De este total, un 65-70% está en
los huesos, que también constituyen una reserva
de magnesio, al igual que el músculo en forma tanto
de fosfato como de carbonato. El resto se localiza
en el interior de las células de los tejidos blandos,
en una concentración de 15 mEq/l, donde participa en la utilización de la energía metabólica, y en
menor proporción en el plasma (1,4-2,5 mg/ml), de
este último, alrededor del 80% está ionizado y es
difusible, el resto está ligado a proteínas séricas.
Los músculos contienen más magnesio que calcio,
al contrario que la sangre. Para que el magnesio
penetre en las células es indispensable que exista
piridoxina (B6). Con la edad, el contenido en magnesio del organismo tiende a disminuir.
4.2. Funciones en el organismo
Entre el magnesio y el calcio existen estrechas
relaciones, pudiendo producirse tanto fenómenos
de sinergismo como de antagonismo.
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Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
En el hueso, el magnesio forma parte de la estructura mineral, junto con el calcio y el fosfato y, además,
participa en los procesos de intercambio de estos
minerales entre el hueso y otros tejidos. Regula la
osificación y el equilibrio fosfocálcico. Es esencial
para que el calcio se fije adecuadamente y no se deposite en forma de cálculos. Regula el nivel de calcio
por acción indirecta sobre las glándulas paratiroides.
Disminuye la solubilidad del fosfato cálcico y aumenta la solubilidad del carbonato cálcico.
En los tejidos blandos, el magnesio tiene múltiples funciones, muchas de ellas similares a las del
calcio. Por ejemplo, participa en la contracción de
los músculos, secreciones de glándulas y transmisión de los impulsos nerviosos. Además, las
enzimas que liberan la energía metabólica almacenada como ATP precisan magnesio, al igual que las
implicadas en el metabolismo de otras moléculas
fosforiladas ricas en energía.
Es importante para una normal excitabilidad
muscular, al igual que el calcio. Estimula la contracción de la fibra muscular lisa. Tiene acción sobre
el sistema circulatorio reequilibrante y protectora
contra los infartos. Estimula la contractilidad cardiaca. Es un factor de crecimiento y un regenerador tisular que influye sobre el anabolismo. Además, el magnesio tiene acción estimuladora sobre
el peristaltismo intestinal, desodoriza las heces,
aumenta la secreción biliar, tiene acción colagoga y
colerética, y forma parte de los jugos pancreáticos
e intestinales.
El magnesio disminuye la excitabilidad del sistema nervioso central, fenómeno que se puede
producir, por ejemplo, en la insuficiencia renal. Las
acciones específicas del magnesio consisten en inhibir la liberación de la acetilcolina y contrarrestar
el efecto oxidante de los iones de potasio en la
placa motriz.
Este mineral participa en el metabolismo de los
hidratos de carbono, activando enzimas del proceso glicolítico y la oxidación de la glucosa (fosforilación oxidativa), y también otras muchas enzimas
como la fosfatasa alcalina, hexokinasa, fructokinasa,
fosforilasas y fosfoglucomutasa. Interviene en el
metabolismo de las proteínas, actuando como
cofactor de su síntesis en los ribosomas. La traducción de la secuencia de bases para la obtención de
la secuencia de aminoácidos se encuentra bajo la
dependencia de las concentraciones de magnesio
y de calcio. También interviene en la transferencia
908
de grupos metilo (transmetilación), y es cofactor
en las reacciones de descarboxilación.
Por otro lado, disminuye la alcalinidad de la sangre y acidifica la orina. Tiene una participación fundamental en la actividad electrolítica de las células,
en el equilibrio ácido-base y en los fenómenos de
óxido-reducción. Juega un importante papel en la
respiración celular y en los intercambios celulares.
Es un antiséptico interno y externo. Participa
en procesos de anafilaxia. Posee acción antiinflamatoria y antiinfecciosa. Estimula la fagocitosis y
es indispensable para la acción de los anticuerpos.
Mejora la resistencia al estrés por traumatismos e
intervenciones quirúrgicas. Mejora el funcionamiento psíquico y la resistencia a la fatiga. Aumenta la
actividad genésica y la libido. La ansiedad, la hiperemotividad y el insomnio producen una descarga del
magnesio intracelular. Reequilibra el psiquismo y el
sistema vegetativo. Tiene acción vagolítica.
Por último, el magnesio contribuye a la estabilización de la doble hélice de DNA, neutralizando
las cargas de los grupos fosfato de los nucleótidos
que tienen tendencia a separarse. La selectividad
de la replicación del DNA está ligada a la presencia
de iones magnesio, que permiten incorporar en
la secuencia de DNA únicamente desoxirribonucleótidos. Este mineral también interviene en la
transcripción del DNA y en la actividad de la RNA
polimerasa.
La PTH actúa sobre el magnesio de forma semejante a como lo hace sobre el calcio.
4.3. Absorción,
metabolismo y excreción
En la Figura 3 se representa el balance diario y
la localización del magnesio en el individuo adulto.
El magnesio de la dieta se absorbe por término
medio en un 45%, concretamente en el intestino
delgado y, en cierta proporción, en el estómago.
El restante 55% es excretado en heces. El calcio
y los factores que inhiben la absorción del calcio
(fosfato, álcalis, exceso de grasa) también dificultan
la del magnesio, mientras que la PTH incrementa
su absorción.
La excreción de magnesio se lleva a cabo por vía
fecal, urinaria y biliar. La excreción fecal es cuantitativamente la más importante. A través de la misma
se elimina del 50 al 80% del total excretado. El
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Figura 3. Balance diario y localización del magnesio en el individuo adulto.
riñón conserva eficientemente el magnesio, eliminándose tan sólo unos 60-120 mg/día en la orina.
Varios son los factores que regulan la excreción
renal de magnesio: los adrenes, paratiroides, hipófisis y el equilibrio ácido-base (acidosis) facilitan la
excreción tubular distal de iones de magnesio. La
aldosterona aumenta la permeabilidad renal para
este catión, al igual que lo hace con el potasio, para
conservar el sodio.
4.4. Ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias
Las ingestas recomendadas de magnesio son de
350 mg/día para los varones, 300 mg/día para las
mujeres, y unos 150 mg/día para los niños. Las recomendaciones se incrementan durante el embarazo y la lactancia hasta los 400 mg/día (Tabla 1).
En la dieta, la relación entre el magnesio y el calcio es fundamental para la retención de ambos
minerales.
En principio, buenas fuentes de magnesio son
los vegetales, pues este mineral forma parte de
la molécula de clorofila, en la que desempeña un
papel biológico esencial, comparable al que tiene el
hierro en la hemoglobina. Las nueces y otros frutos
secos, así como las hortalizas y los cereales son ricos en magnesio, pero contienen fitatos y oxalatos
que disminuyen su biodisponibilidad. El chocolate,
por ejemplo, contiene unos 385 mg/100 g, pero
también contiene oxalatos (124 mg/100 g).
909
Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
Alimentos de origen animal con alto contenido
en magnesio son los productos lácteos (quesos,
leche, yogur), huevos y pescados.
4.5. Carencia: causas y efectos
Se considera un déficit de magnesio cuando su
concentración plasmática es menor de 1 mEq/l, y
generalmente se produce cuando existe hipocalcemia e hipopotasemia.
Entre las distintas causas que pueden originar
déficit de magnesio, se encuentran: aporte insuficiente de magnesio en la dieta, especialmente
por el elevado consumo de productos cultivados
químicamente, alcoholismo (disminuye la absorción y aumenta la excreción en heces), vómitos
frecuentes, diarreas, malabsorción intestinal, poliuria, diuresis excesiva por diuréticos, alimentación
parenteral prolongada, y una gran diversidad de
patologías, como la enfermedad de Adisson, enfermedades ulcerosas, pancreatitis aguda, insuficiencia
renal crónica, cirrosis, cáncer, diabetes mellitus,
nefritis crónica, insuficiencia cardiaca, acidosis metabólica, hiperaldosteronismo, hiperparatiroidismo
e hipotiroidismo.
La hipomagnesemia puede ocasionar multitud
de alteraciones, entre las que se encuentran: fatiga,
tetania, espasmos, temblor, convulsiones, irritabilidad neuromuscular, agitación, confusión, vértigos,
trastornos simpáticos, alteración en el ECG, accidentes cardiovasculares, trombosis, trastornos
digestivos, lesiones hepatocelulares, trastornos del
metabolismo glucídico, disminución de las reservas
de glucógeno en hígado y músculo, y disminución
del metabolismo del calcio, y éste puede depositarse en exceso en miocardio, riñón, paredes
vasculares, etc.
4.6. Exceso: causas y efectos
La hipermagnesemia aparece en situaciones
patológicas como la insuficiencia renal aguda, la
enfermedad de Addison, o la nefritis crónica, ocasionando somnolencia, arritmias cardiacas, y depresión del sistema nervioso central, entre otros
síntomas.
El exceso de magnesio puede combatirse por
inyección de calcio.
910
5. Flúor
5.1. Contenido y localización
en el organismo
Este oligoelemento, que se encuentra en el cuerpo en cantidades que varían entre los 2,6 y los 4 g,
se localiza en dientes, piel, tiroides, huesos, plasma,
linfa y vísceras. En el diente y en el hueso, el fluoruro se incorpora a los cristales de hidroxiapatita,
por sustitución del ión hidroxilo y constituyendo
la fluoroapatita.
[Ca10(PO4)6(OH)2] → [Ca10(PO4)6(F)2]
5.2. Funciones en el organismo
El flúor se conoce especialmente porque previene la aparición de caries dental, que consiste
en una destrucción progresiva de la estructura del
diente como resultado del ácido producido por las
bacterias que se desarrollan en la superficie, constituyendo la llamada placa bacteriana.
La acción preventiva del fluoruro se debe a que
refuerza la estructura mineral de los dientes y
mantiene el esmalte, haciéndolos más resistentes
a los ácidos y, por tanto, al desarrollo de la caries.
Además, actúa sobre las bacterias cariogénicas,
inhibiendo su metabolismo y su adhesión y agregación a la placa dental. También parece reducir la
osteoporosis por sus efectos beneficiosos sobre
el tejido óseo, aumentando la dureza de la estructura ósea y haciendo al hueso menos sensible a la
resorción.
5.3. Absorción,
metabolismo y excreción
La principal vía de incorporación del fluoruro
al organismo es la digestiva. La absorción de este
elemento se lleva a cabo por difusión simple y
ocurre fundamentalmente en el intestino delgado
(75-80%) y en menor proporción en el estómago
(20-25%). El fluoruro del agua de bebida se absorbe casi en su totalidad (95-97%), y en una menor
proporción el procedente de la dieta (60-70%).
Una vez absorbido pasa a la sangre y de ahí a los
restantes tejidos, fijándose específicamente en
F. Pérez Llamas | M. Garaulet Aza | Á. Gil Hernández | S. Zamora Navarro
los mineralizados, huesos y dientes, por los que
tiene gran afinidad. Su metabolismo es modificado
negativamente por la toma prolongada de corticoides y tranquilizantes. Se excreta fundamentalmente por la orina.
5.4. Ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias
La cantidad diaria recomendada es de 1,5 a 4
mg/día para los adultos y algo menor en niños y
adolescentes (1-2,5 mg/día) (Tabla 1).
La principal fuente exógena de fluoruro es el
agua de bebida, sobre todo las aguas potables
fluoradas; sin olvidar que algunos alimentos
también contribuyen al aporte de este mineral,
como son los pescados de origen marino y el té
y, en menor proporción, carnes, huevos, cereales,
verduras y frutas.
5.5. Carencia: causas y efectos
La carencia de fluoruro se suele presentar en
individuos que viven en lugares donde el agua de
bebida contiene menos de 1 mg/l, manifestándose
su déficit por la aparición más frecuente de caries
dental.
5.6. Exceso: causas y efectos
La ingestión de cantidades elevadas de fluoruro
se produce por sobrefluoración del agua de bebida
o por contaminación industrial. El exceso de fluoruro origina la fluorosis, que se caracteriza por un
moteado del esmalte que aparece también carcomido (a dosis de 2 mg/l).
La fluorosis ocasionada por dosis de 8 mg/ml
se traduce en un aumento de la densidad ósea
con calcificaciones ligamentarias, especialmente
en la columna vertebral (espondilitis deformante),
debido a la formación de fluoroapatita, que son
cristales más grandes y menos solubles que los de
hidroxiapatita, y el hueso se hace más estable y, por
tanto, más envejecido.
A dosis superiores se producen alteraciones
tiroideas, retraso del crecimiento y lesiones renales.
6. El tejido óseo:
composición y estructura
El hueso es un tejido conectivo mineralizado,
de composición heterogénea y estructura compleja, muy dinámico y vascularizado, en el que se
pueden diferenciar los siguientes componentes,
una matriz orgánica, constituida mayoritariamente
por colágeno, una matriz inorgánica, formada fundamentalmente por cristales de calcio y fosfato, y
el componente celular, que representa el 2% de la
materia orgánica del hueso y está formado por los
osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, que son
los responsables de la formación, mineralización,
modelación y remodelación ósea.
Además de proporcionar el soporte estructural
para el movimiento y de la función de sostén y
protección de este tejido, la matriz ósea representa el principal reservorio de estos minerales en el
organismo, constituyendo el 99% del calcio, el 80%
del fosfato y el 35% del magnesio del contenido
total del cuerpo.
Desde un punto de vista estructural se pueden
diferenciar dos tipos de hueso:
a) El hueso compacto o cortical, constituido
por láminas en disposición concéntrica alrededor
de un canal o conducto de Havers, formando las
denominadas osteonas. Se localiza en las diáfisis
de los huesos largos, en la superficie de los planos
y en la periferia de los cortos. Representa el 80%
de la masa esquelética total.
b) El hueso esponjoso, también conocido
como trabecular o reticular, formado por una malla rígida mineralizada y localizado en el cuerpo
vertebral y en las epífisis y metáfisis de los huesos
largos. Se caracteriza por presentar un metabolismo muy activo y una alta velocidad de recambio.
Representa el 20% de la masa esquelética total.
La pérdida de masa y densidad óseas provoca
la osteoporosis, enfermedad ósea que aparece
frecuentemente en ancianos, especialmente en
mujeres (ver Capítulo 4.34).
6.1. Matriz orgánica del hueso
La matriz orgánica representa del 30 al 35% del
volumen total del hueso. Está constituida mayoritariamente por fibras de colágeno del tipo I (95%).
El restante 5% está formado por la denominada
911
Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
sustancia fundamental, que contiene líquido extracelular (fluido óseo) y proteínas óseas no colágenas,
sintetizadas por los osteoblastos. Entre éstas, se encuentran: a) glicoproteínas, b) proteoglicanos, c) proteínas con ácido γ-carboxiglutámico, d) factores de
crecimiento, y e) proteínas morfogénicas del hueso.
a) Glicoproteínas, como la fosfatasa alcalina y
las proteínas con secuencia RGD [osteopontina,
sialoproteína del hueso (BSP), fibronectina, trombospontina y osteonectina]. Las proteínas con
secuencia RGD se caracterizan por contener en su
secuencia el tripétido Arg-Gli-Asp, que es reconocido por los receptores de membrana de las células
óseas (integrinas), facilitando así el anclaje de estas
células en la matriz osteoide y su migración sobre
ella. La osteonectina, muy abundante en el hueso, se
une a las fibras de colágeno facilitando la formación
de los cristales de hidroxiapatita. La ostepontina y
la sialoproteína del hueso desempeñan también un
importante papel en la mineralización ósea.
b) Los proteoglicanos son macromoléculas
formadas por un núcleo proteico central al que se
unen oligosacáridos y glucosaminoglicanos. Se han
identificado distinto tipos, condroitín-sulfato, hialuronano, decorina y biglucano, que cumplen funciones tan importantes como la participación en la
morfogénesis ósea y la modulación de la actividad
de distintos factores de crecimiento.
c) Las proteínas con ácido γ-carboxiglutámico,
como la osteocalcina (BGP) y la proteína del osteoide con ácido γ-carboxiglutámico, se caracterizan por
contener este ácido glutámico modificado, capaz de
combinarse con el ión calcio entre sus dos grupos
carbonilo. Ambas proteínas estimulan la mineralización de la matriz orgánica y facilitan la adhesión de
las células óseas a la misma.
d) Los factores de crecimiento constituyen un
numeroso grupo de polipéptidos que intervienen
en diversos procesos del metabolismo óseo, entre
los que se encuentran los factores de crecimiento
insulínico tipo I y II (IGF-I, IGF-II), que estimulan
la síntesis de colágeno tipo I y participan en la
interacción osteoblasto-osteoclasto, y los factores
transformadores del crecimiento β (TGF-β), que
estimulan la síntesis des colágeno tipo I y de proteínas no colágenas (ver Capítulo 1.4).
e) Las proteínas morfogénicas del hueso (BMP)
están estructuralmente muy relacionadas con los
TGF-β, perteneciendo a la misma familia de interleukinas. Se han identificado hasta 15 tipos de BMP,
912
entre los que se encuentra la osteogenina, que estimula la formación de hueso nuevo y participa en la
reparación de fracturas.
6.2. Matriz inorgánica del hueso
La matriz inorgánica representa del 65 al 70%
del volumen total del hueso. Está formada mayoritariamente por sales de calcio y fosfato, organizadas en forma de cristales de fosfato básico de
calcio, hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2] y, además,
pueden encontrarse en baja proporción otros
iones, como magnesio, sodio, potasio, manganeso,
fluoruro, carbonato, citrato y cloruro, adsorbidos
a la superficie de los cristales de hidroxiapatita, e
incluso algunos elementos contaminantes como
plomo, cadmio, uranio o estroncio.
6.3. Componentes
celulares del hueso
6.3.1. Osteoblastos
Los osteoblastos son células mononucleadas que
se originan de las células del estroma mesenquimatoso. Estas células se reclutan y se dirigen hasta el
lugar de la formación del hueso, donde son responsables de sintetizar, segregar, organizar y mineralizar
la matriz ósea, u osteoide. Éste está compuesto
fundamentalmente por colágeno de tipo I, el único
que puede mineralizarse, y por otras proteínas no
colágenas, tales como osteopontina, osteonectina y
osteocalcina, como ya se ha indicado. Tras la formación del osteoide, normalmente se produce una
rápida mineralización con calcio y fosfato.
Existen cuatro etapas comúnmente aceptadas
en la vida de los osteoblastos: preosteoblastos,
osteoblastos, osteocitos, y células osteoblásticas
posproliferativas.
La secuencia temporal comienza con el preosteoblasto, caracterizado por segregar fosfatasa alcalina
y por su situación en el hueso, distante dos capas de
células de los osteoblastos maduros. Una vez localizados en la posición correcta, los preosteoblastos
comienzan a producir matriz ósea y se convierten
en osteoblastos. Estos últimos, cuando cesa su actividad sintetizadora y mineralizante, pueden tener
tres destinos diferentes:
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a) Una pequeña fracción de osteoblastos se diferencia en osteocitos, así denominados porque están embebidos y rodeados por material óseo. Los
osteocitos suponen el mayor grado de desarrollo
de los osteoblastos y, aunque su metabolismo está
muy disminuido, en la actualidad están siendo estudiados porque parecen responder y ser transductores de estimulaciones mecánicas.
b) Las superficies quiescentes de los huesos
están pobladas con células osteoblásticas posproliferativas, conocidas como células lineales del hueso.
Estas células son inactivas en cuanto a su capacidad
de producir matriz ósea, pero parecen ser las activadoras del proceso de remodelación ósea.
c) En tercer lugar, la mayor parte de los osteoblastos mueren por apoptosis.
6.3.2. Osteoclastos
Los osteoclastos son células grandes, multinucleadas, que llevan a cabo la resorción de hueso y
que se forman por fusión de células precursoras
hematopoyéticas (CFU) de una línea de monocitos-macrófagos, denominada CFU-M, que llegan
desde la circulación sanguínea.
Los osteoclastos no sólo desempeñan una función importante en el mantenimiento del esqueleto,
sino también en la homeostasis de electrólitos. Esto
explica por qué las vías de regulación de los osteoclastos son complejas. Durante la resorción del
hueso, los osteoclastos producen y liberan enzimas
lisosomales, protones y radicales libres, a través de
un borde rizado u ondulado de su membrana plasmática, a un espacio extracelular confinado cerca
del hueso, denominado compartimento resortivo,
que disuelve el mineral, degrada la matriz ósea y
produce cavidades resortivas llamadas lagunas de
Howship (Figura 4). Los osteoclastos, después de
haber resorbido el hueso, mueren por apoptosis.
7. Metabolismo
del tejido óseo
El desarrollo del esqueleto, con el simultáneo
crecimiento y sustitución del cartílago por hueso, y
el posterior modelado y remodelado óseos, depende de diferentes factores:
a) La vascularización y la concentración de nutrientes que recibe el tejido.
b) Las fuerzas de estiramiento y torsión, además
de la presión hidrostática, consecuencia fundamental del movimiento y de la influencia de otros tejidos adyacentes como el músculo.
c) La modulación de hormonas sistémicas y de
diversos factores de crecimiento.
7.1. Formación ósea
Se pueden diferenciar dos procesos de formación
ósea, la formación primaria o intramembranosa y la
formación secundaria o endocondral. En el primer
caso, las células progenitoras mesenquimatosas condensan y, en lugar de desarrollar cartílago, se diferencian directamente en osteoblastos. La osificación endocondral gobierna la mayor parte de la formación
del hueso, y es dependiente de la estructuración de
un andamiaje de cartílago no vascularizado, que posteriormente es reemplazado por hueso.
Los condrocitos derivan de células del estroma
mesenquimatoso y su maduración está marcada
por cambios morfológicos y cambios concomitantes en su actividad biosintética, requerimientos
energéticos y metabolismo. En su forma más simple,
los condrocitos son células pequeñas y redondeadas, localizadas en una región no mineralizante del
hueso, que sintetizan fundamentalmente colágenos
y proteoglicanos, que son los constituyentes principales de la matriz cartilaginosa. Cuando los condrocitos maduran, incrementan su tamaño (hipertrofia)
y aumentan la síntesis de matriz cartilaginosa. El
proceso de hipertrofia de los condrocitos permite
que la placa de cartílago crezca y el incremento en
la síntesis de matriz cartilaginosa provee a los osteoblastos de sustratos para la osificación. Ambos
objetivos son imperativos en el crecimiento endocondral óseo. El estadio final de los condrocitos se
manifiesta por apoptosis, dejando expedita la vía a
la acción de los osteoblastos.
En la formación del hueso, el paso inicial es la
secreción, por parte de los osteoblastos, de moléculas de colágeno (monómeros de colágeno) y de
la sustancia fundamental formada por proteínas no
colágenas. Los monómeros de colágeno se polimerizan y forman fibras de colágeno y constituyen el
tejido ostoide (similar al cartilaginoso), que acepta
la precipitación de las sales cálcicas.
913
Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
Figura 4. Metabolismo de los osteoclastos. 1: vesículas de transporte de enzimas lisosómicas y de V-ATPasa hacia el borde
rizado; 2: V-ATPasa que media la acidificación del espacio extracelular; 3: canales de cloruro necesarios para el mantenimiento
de la electroneutralidad de la bomba de protones; 4: generación de protones mediada por la anhidrasa carbónica; 5: intercambiador de cloruro-bicarbonato; 6: endocitosis de proteínas degradadas de la matriz; 7: vía de transcitosis de las proteínas de la
matriz cuya entrada se ha realizado por endocitosis; 8: endocitosis mediada por el receptor de la membrana plasmática basolateral; 9: vesículas de reciclado del sitio de salida del osteoclasto. Fuente: Gil Á. Bases moleculares del desarrollo y del metabolismo
óseo. En: Díaz Curiel M, Gil Á, Mateix M (eds.). Nutrición y salud ósea, 2004.
Los procesos de osificación endocondral y de
condrogénesis necesitan de una regulación fina para
que se produzcan el crecimiento y la morfogénesis
adecuados. En esta regulación están implicados
varios factores de crecimiento y de transcripción,
como el péptido relacionado con la PTH (PTHrP),
que modula la diferenciación de los condrocitos
y previene su hipertrofia excesivamente rápida. La
hormona tiroidea (T3) desempeña un papel muy
importante en el desarrollo y en el mantenimiento
de la masa ósea, regulando la proliferación de los
condrocitos y la organización de las columnas celulares, y promueve la diferenciación hipertrófica
914
terminal, induciendo la calcificación de la matriz de
cartílago y formación ósea. Otra familia de factores
de crecimiento y de receptores que desempeñan
un papel importante en la diferenciación de los
condrocitos son los factores de crecimiento de los
fibroblastos (FGF) y sus receptores. El FGFR3 y su
ligando controlan negativamente la formación del
hueso, al limitar la proliferación de los condrocitos. La ecogenina o factor genético de osificación
endocondral, también denominado CTGF (factor
de crecimiento del tejido conectivo) o HCS24
(producto 24 del gen específico de los condrocitos hipertróficos), es otro factor importante
F. Pérez Llamas | M. Garaulet Aza | Á. Gil Hernández | S. Zamora Navarro
que promueve la proliferación y maduración de
las células del cartílago en crecimiento, así como
la hipertrofia de los condrocitos. Asimismo, este
factor estimula la proliferación y diferenciación de
los osteoblastos.
7.2. Mineralización de la matriz
orgánica u osteoide
Los osteoblastos que quedan atrapados entre
las fibras de colágeno de la matriz orgánica se
transforman en osteocitos. Pocos días después de
formado el tejido osteoide en las fibras de colágeno se precipitan las sales de calcio y fosfato. La
precipitación inicial no es en forma de cristales de
hidroxiapatita, sino como compuestos amorfos no
cristalinos, mezclados con combinaciones de calcio y fosfatos. Posteriormente, por un proceso de
adición y sustitución, y también de reabsorción y
nuevas precipitaciones, estas sales amorfas se convierten en cristales de hidroxiapatita. Este proceso
puede durar semanas o meses, pero hasta el 20%
del calcio precipitado permanece en forma de sales
amorfas, que se absorben rápidamente cuando es
necesario elevar los niveles de calcio de los líquidos
extracelulares.
El plasma constituye una solución acuosa
sobresaturada en calcio y fosfato con respecto
a la hidroxiapatita. Se podría producir una mineralización total del plasma si no existieran en
éste sustancias que inhiben la precipitación de
hidroxiapatita en todos aquellos tejidos que están
en contacto con el plasma. Por tanto, la mineralización de la sustancia osteoide será el resultado del
equilibrio entre las moléculas “nucleantes”, favorecedoras de la formación, depósito y crecimiento
del cristal de hidroxiapatita, y las que realizan el
efecto contrario.
Entre las sustancias favorecedoras se encuentran algunas proteínas no colágenas, como ya se ha
comentado (osteonectina, trombospondina y las
ricas en ácido γ-carboxiglutámico). Las inhibidoras
son proteoglicanos que inhiben el paso de las sales
de calcio y fosfato amorfas a hidroxiapatita, el ATP
y el pirofosfato que se unen fuertemente al calcio
y fosfato, impidiendo el paso a hidroxiapatita, y los
iones magnesio, que poseen una acción sinérgica
con el ATP, retardando la transformación del fosfato no cristalino en hidroxiapatita.
7.3. Modelado y
remodelado óseos
El modelado óseo es el proceso por el cual los
huesos crecen, adquieren y mantienen una determinada forma durante la infancia y la adolescencia.
El remodelado constituye un ciclo completo y
acoplado de reabsorción y reconstrucción de los
huesos durante toda la vida. La reabsorción resulta
de la degradación de la matriz osteoide y la disolución del componente mineral. La reconstrucción
es consecuencia de la síntesis y mineralización de
nueva matriz. El hecho clave para un correcto remodelado será el acoplamiento y equilibrio entre la
reabsorción y la formación del tejido esquelético.
La finalidad del remodelado es neutralizar el
desgaste y fatiga de los materiales del hueso, secundarios a las continuas tensiones a que son sometidos. Aunque con ciertas diferencias entre el hueso
cortical y el trabecular, el remodelado resulta de la
secuencia acoplada de las siguiente fases:
a) Activación de osteoclastos, por estímulos
físicos, hormonas y factores de crecimiento.
b) Reabsorción por los osteoclastos de la matriz mineralizada.
c) Invasión por los osteoblastos del área reabsorbida para iniciar y completar la formación de
nuevo hueso.
El proceso dinámico de resorción y formación
de hueso se mantiene de manera secuencial por la
actividad de los componentes osteoclástico y osteoblástico que actúan bajo el influjo de múltiples
factores endocrinos, paracrinos y autocrinos. La
regulación de la formación, modelación y remodelación óseas se describe con detalle en el apartado
siguiente.
8. Regulación
del metabolismo óseo
8.1. Regulación endocrina
del metabolismo óseo
Tres son las principales hormonas sistémicas
que regulan las actividades de formación y resorción óseas: hormona paratiroidea (PTH), calcitonina (CT) y vitamina D activa [1,25(OH)2D3]. Todas
ellas participan en el mantenimiento de la constan-
915
Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
se forma la pre-proPTH (115 aminoácidos),
que tras su llegada a
la membrana del retículo endoplasmático
es transformada en
proPTH (90 aminoácidos), por la escisión
de la secuencia pre.
La proPTH alcanza
el aparato de Golgi,
donde es convertida
en la hormona activa
PTH (84 aminoácidos),
por la pérdida de la secuencia pro, y almacenada en las vesículas y
Figura 5. Relación entre la concentración plasmática de calcio y las principales hormonas
gránulos de secreción
implicadas en el metabolismo óseo.
hasta el momento
de su liberación, que
cia de la concentración plasmática de calcio (Fise producirá como respuesta a una situación de
gura 5); para ello, no sólo ejercen su acción sobre
hipocalcemia. La vida media de la PTH es de unos
el hueso, sino también sobre el intestino y el riñón.
20-30 minutos.
Existen también otras hormonas que participan, en
El principal estímulo responsable de la síntesis y
menor medida, en la regulación del metabolismo
liberación de la PTH por las glándulas paratiroides
óseo y de la homeostasis del calcio y el fosfato:
es la hipocalcemia, mientras que la hipercalcemia
glucocorticoides, péptido relacionado con la PTH
tiene el efecto contrario (Figura 5). Otros estí(PTHpr), péptido relacionado con el gen de la calmulos para la liberación de PTH son los cambios
citonina (CGRP), estrógenos, prolactina, hormonas
en la concentración de magnesio, los corticoides y
tiroideas, insulina, hormona del crecimiento (GH),
las catecolaminas. La adrenalina aumenta la secreIGF-I y otros factores de crecimiento.
ción de PTH mediante un efecto mediado por los
receptores β-adrenérgicos. En un principio, también se pensó que el aumento de la concentración
8.1.1. Hormona paratiroidea
plasmática de fosfato estimulaba directamente las
glándulas paratiroides. Sin embargo, hoy se sabe
La hormona paratiroidea o parathormona (PTH)
que no es así, sino que lo hace indirectamente por
es sintetizada por las células principales de las glándisminución de la calcemia.
dulas paratiroides, que en la especie humana están
La PTH es una hormona hipercalcemiante e
localizadas en el cuello, en número de cuatro, conhipofosfatemiante. Sus tejidos diana son el hueso
cretamente en la superficie posterior de los lóbulos
y el riñón, sobre los que ejerce su acción de forma
de la glándula tiroides.
directa tras la unión de esta hormona a su receptor,
Esta hormona, de naturaleza polipeptídica, tras
acción que está mediada por el AMP cíclico y proser sintetizada en los ribosomas de las células printeínas kinasas. Asimismo, la PTH indirectamente
cipales y antes de llegar a la circulación sistémica,
también actúa sobre el intestino.
sufre dos modificaciones postraduccionales, consisEn el hueso, las células diana directas son los
tentes en la separación de dos fragmentos, uno de
osteblastos que, una vez activados por la hormona,
25 aminoácidos, denominado secuencia pre, y otro
estimulan a su vez a los osteoclastos. Se ha podido
de 6 aminoácidos, llamado secuencia pro. Ambos
comprobar que, en ausencia de osteoblastos, los
cumplen la misión de facilitar el desplazamiento de
osteoclastos aislados no responden a la PTH. El rela hormona hacia sus vías de secreción. Inicialmente
sultado de la acción hormonal es una inhibición de
916
F. Pérez Llamas | M. Garaulet Aza | Á. Gil Hernández | S. Zamora Navarro
la síntesis de colágeno tipo I de la matriz orgánica y
una estimulación de la resorción ósea, aumentando
la calcemia. En el riñón, actúa sobre las células tubulares, estimulando la reabsorción de calcio y favoreciendo la excreción de fosfato, lo que contribuye
al aumento de los niveles plasmáticos de calcio.
Indirectamente, también actúa sobre el intestino,
estimulando la absorción intestinal de calcio por
activación de la vitamina D en el riñón.
8.1.2. Calcitonina
La calcitonina (CT) es sintetizada por las células C
o parafoliculares de la glándula tiroides. Estas células
se originan por migración embrionaria temprana de
la cresta neural, son ricas en gránulos secretores y
se localizan dispersas entre las células foliculares
productoras de tiroxina. Existen en el organismo
otros lugares de síntesis de CT, como la próstata,
útero, bazo, paratiroides, adrenes e hipófisis.
Esta hormona, de naturaleza polipeptídica al
igual que la PTH, tras ser sintetizada y antes de
ser liberada a la circulación sistémica, sufre una
modificación postraduccional, consistente en la separación de un fragmento de 104 aminoácidos en
su extremo aminoterminal. Inicialmente se forma
la preCT o precursor de la CT (136 aminoácidos),
que tras su llegada a la membrana del retículo
endoplasmático es transformada en la hormona
activa CT (32 aminoácidos). Ésta será almacenada
en los gránulos de secreción hasta el momento de
su liberación, que se producirá como respuesta a
una situación de hipercalcemia. La vida media de la
CT es de unos 5-15 minutos.
El principal estímulo responsable de la síntesis
y liberación de la CT es la hipercalcemia, mientras que la hipocalcemia tiene el efecto contrario
(Figura 5). El incremento de la concentración
plasmática de calcio es detectado por el receptor
sensible al calcio de la membrana de las células parafoliculares, que responden con un aumento de la
secreción de CT. También estimulan su secreción
otras hormonas, como el glucagón, la colecistokinina, la gastrina y la secretina, mientras que la
vitamina D la inhibe.
La CT es una hormona hipocalcemiante e hipofosfatemiante. Sus principales tejidos diana son el
hueso y el riñón, y en menor proporción el intestino.
Las acciones de la CT, tras la unión a su receptor, es-
tán mediadas fundamentalmente por dos segundos
mensajeros, el AMP cíclico y la fosfolipasa C.
En el hueso, las células diana directas de la
hormona son los osteclastos, sobre los que actúa,
reduciendo su tamaño e inhibiendo su actividad
y, consecuentemente, disminuyendo la resorción
ósea y la liberación de calcio desde el hueso.
A diferencia de lo que ocurre con la PTH, en ausencia de osteoblastos, los osteoclastos aislados
responden a la CT. Su posible acción sobre los osteoblastos en la estimulación de la formación ósea
es actualmente discutida. En el riñón, actúa sobre
las células tubulares, estimulando la excreción de
calcio y fosfato e inhibiendo su reabsorción, lo que
contribuye al descenso de los niveles plasmáticos
de calcio y fosfato. En el intestino, la CT disminuye
la absorción de calcio y fosfato.
8.1.3. Vitamina D activa [1,25(OH)2D3]
La vitamina D puede proceder de la dieta, tanto
de alimentos de origen animal (D3) como vegetal
(D2), o bien de la piel, donde, por acción de la radiación solar, se forma por fotoactivación a partir
de su precursor, el 7-deshidrocolesterol.
Para que la vitamina D3 o colecalciferol pueda
ejercer sus acciones, requiere un proceso previo
de activación que incluye dos etapas. La primera
tiene lugar en el hígado y consiste en una hidroxilación en el carbono 25, por acción de la
25-hidroxilasa, transformándose en el 25-hidroxicolecalciferol [25(OH)D3], de unos 15-30 días de
vida media. La segunda etapa, que se produce en
el riñón, es una hidroxilación en el carbono 1 por
acción de la 1-α-hidroxilasa, dando lugar al 1,25-dihidroxicolecalciferol [1,25(OH)2D3] o metabolito
activo de la vitamina D3 (calcitriol), de unas 5-8
horas de vida media. Además, se pueden formar
otros metabolitos cuando la segunda hidroxilación ocurre en otras posiciones. Algunos de ellos
son, por ejemplo, el 24,25-dihidroxicolecalciferol,
el 1,24,25-trihidroxicolecalciferol y el 25,26-dihidroxicolecalciferol, que carecen o presentan muy
baja actividad (ver Capítulo 1.24).
La síntesis de vitamina D3 activa está controlada
a nivel enzimático, concretamente por la enzima
1-α-hidroxilasa renal, cuya actividad es estimulada
por la PTH. En ausencia de PTH, su actividad es
prácticamente nula. Por tanto, la hipocalcemia, in-
917
Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
directamente y a través de la liberación de PTH,
aumenta la formación de vitamina D3 activa. La
hipofosfatemia estimula la actividad de la 1-αhidroxilasa renal, al mismo tiempo que inhibe la
destrucción de la vitamina. Además, la propia vitamina D inhibe su síntesis a nivel enzimático, por
un proceso de retroalimentación. Otras hormonas
también regulan la concentración de 1,25(OH)2D3.
Así, los estrógenos la aumentan, por estimulación
de la síntesis de la proteína hepática transportadora de la D3 al hígado (DBP), mientras que otras,
como las hormonas tiroideas, insulina y hormona
del crecimiento, la disminuyen.
La vitamina D3 activa actúa como una hormona
hipercalcemiante e hiperfosfatemiante, en colaboración muy estrecha con la PTH (Figura 5). Los
tejidos diana relacionados con su efecto regulador
de la calcemia son hueso, riñón, intestino y glándulas paratiroides. Su principal mecanismo de acción
es el típico de las hormonas esteroideas, es decir,
interacción con su receptor nuclear, posterior
unión al DNA y modulación de la transcripción
génica. Más recientemente se ha descrito otro mecanismo, mediante apertura de canales de calcio, en
el que estaría implicada la proteína kinasa C.
En el hueso, las células diana directas de la
hormona son los osteclastos, sobre los que actúa
activándolos y, consecuentemente, estimulando la
resorción ósea y la liberación de calcio desde el
hueso. En el riñón, actúa sobre las células tubulares,
estimulando la reabsorción de calcio y fosfato, lo
que contribuye al aumento de los niveles plasmáticos de calcio y fosfato. En el intestino, esta hormona aumenta la absorción de calcio y fosfato. En el
paratiroides, la alta concentración de 1,25(OH)2D3
inhibe la liberación de PTH.
La deficiencia de vitamina D3 activa, o más raramente la de calcio, provoca raquitismo (niños) y
osteomalacia (adultos), dos enfermedades óseas que
se caracterizan por una inadecuada mineralización
de la matriz orgánica del hueso (ver Capítulos 4.33 y
4.34). En el Capítulo 1.24 se hace una referencia más
amplia de los efectos biológicos de esta vitamina.
(PTHrP) ejerce unos efectos sobre el hueso muy
similares a la PTH (inhibe la formación y estimula la
resorción ósea), estando su acción mediada por el
AMP cíclico y proteínas kinasas, al igual que la PTH.
Este péptido es codificado por un gen que se transcribe en un RNAm que, dependiendo de su procesamiento, al traducirse en los ribosomas, puede dar
lugar a tres isoformas diferentes del PTHrP, de 139,
141 y 173 aminoácidos. Todas ellas tienen en común
los 139 aminoácidos en su extremo amino-terminal,
y es precisamente en este extremo donde, de sus 13
primeros aminoácidos, presentan 8 idénticos a los
de la PTH. El PTHrP estimula el transporte de calcio
a través de la placenta y, además, actúa junto con la
prolactina para promover la formación ósea neonatal, por lo que se piensa que esta hormona puede
tener una función especialmente importante durante
la vida intrauterina y la lactancia.
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP) también interviene en el remodelado óseo,
estando su acción mediada por el AMP cíclico. Se
trata de un péptido codificado por el mismo gen de
la CT. El pre-RNA que se transcribe del gen de la CT
puede ser procesado por dos caminos, y dependiendo del que siga dará lugar a la CT o al CGRP. En las
células paracelulares del tiroides el 95% del preRNA
se dirige hacia la síntesis de CT, mientras que en otras
células, como, por ejemplo, en el sistema nervioso, el
99% del pre-RNA se traduce dando el CGRP. Ambas
hormonas son muy similares en su región amino-terminal, pero difieren en la carboxi-terminal.
La hormona del crecimiento, directa e indirectamente a través del factor de crecimiento insulínico
IGF-I, estimula la proliferación de los osteoblastos y
la síntesis de la matriz extracelular. Los glucocorticoides y las hormonas tiroideas inhiben la formación
ósea y facilitan su resorción, mientras que los estrógenos promueven la apoptosis de los osteoclastos,
inhiben la resorción ósea y estimulan la síntesis de
CT y la formación de vitamina D activa en el riñón.
8.1.4. Otras hormonas
8.2.1. Regulación de la síntesis
y función de los osteoblastos
Otras hormonas, además de las ya descritas,
pueden participar en la regulación del metabolismo óseo. Así, el péptido relacionado con la PTH
918
8.2. Regulación génica
del metabolismo óseo
Dado que los osteoblastos derivan de células
mesenquimatosas, existen mecanismos de desarro-
F. Pérez Llamas | M. Garaulet Aza | Á. Gil Hernández | S. Zamora Navarro
Figura 6. Transducción de señales mediadas por la PTH. Fuente: Gil Á. Bases moleculares del desarrollo y del metabolismo óseo.
En: Díaz Curiel M, Gil Á, Mateix M (eds.). Nutrición y salud ósea, 2004.
llo activados apropiadamente para controlar el ciclo
celular y asegurar que el fenotipo de los osteoblastos difiera del de otras células del mismo origen,
tales como los condrocitos y los adipocitos. Los factores de transcripción AP-1, Dlx-5, Msx-2, las proteínas osteogénicas BMP-2 y las citokinas TGFβ-1 son
ejemplos de moléculas reguladoras que se expresan
temporalmente para mediar en el compromiso de
las células progenitoras en su diferenciación hasta
osteoblastos, y salvaguardar la síntesis de moléculas
necesarias para la proliferación, la formación de matriz y la mineralización.
Por otra parte, los osteoblastos producen numerosos factores reguladores que incluyen prostaglandinas (PG), citokinas y factores de crecimiento,
algunos de los cuales se incorporan a la matriz en
desarrollo, lo que se traduce en la estimulación de
la formación o de la resorción de hueso. Algunos
de estos factores, como ocurre con la PTH y la
PGE2, pueden influenciar ambos procesos.
Como células formadoras de hueso, el crecimiento y diferenciación de los osteoblastos están
bajo el control de numerosos factores endocrinos,
paracrinos y autocrinos. Entre éstos, se encuentran
las proteínas morfogénicas del hueso (BMP), IGF-I,
TGF-β y otras citokinas, así como las hormonas
PTH, GH, T3, insulina, glucocorticoides, vitamina D
activa y fuerzas biomecánicas.Tanto la PTH como el
péptido relacionado con la PTH (PTHrP), de forma
indirecta, activan los osteoclastos y dan lugar a la
resorción ósea. Durante este proceso el fenotipo
de los osteoblastos cambia y la célula implicada en la
formación de hueso se dirige hacia la resorción.
La activación de los osteoblastos por la PTH da
lugar a la expresión de genes importantes para la
degradación de la matriz extracelular, producción
de factores de crecimiento y estimulación del reclutamiento de osteoclastos. La capacidad de la PTH
para llevar a cabo cambios en la expresión génica es
dependiente de la activación de factores de transcripción, tales como los de la familia de la proteína
activadora-1, RUNX2, y las proteínas de unión al
elemento de respuesta a AMP cíclico (CREB). La
mayor parte de estos procesos están mediados por
la proteína kinasa A. Sin embargo, otros procesos
están mediados por la proteína kinasa C y por
estimulación de las proteínas kinasas activadas por
mitógenos (MAPK). En la Figura 6 se muestra la
señalización celular mediada por la PTH y las vías
de transducción de señales implicadas.
Recientemente, se ha propuesto que algunos
nucleótidos tales como el ATP y el UTP, liberados
919
Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
localmente, interaccionando con receptores del
tipo P2, expresados tanto en los osteoblastos
como en los osteoclastos, son potentes activadores de las señales de transducción de la PTH y de
la activación transcripcional de los osteoblastos. La
provisión de un mecanismo de inducción de los
osteoblastos, más allá del derivado de la acción de
factores sistémicos, puede facilitar el remodelado
óseo y explicar la paradoja de por qué algunas
hormonas como la PTH ejercen efectos en lugares
discretos del hueso.
La hormona del crecimiento (GH), directamente
y a través del factor de crecimiento insulínico tipo
I (IGF-I), estimula la proliferación de osteoblastos
y la formación de matriz extracelular, como ya se
ha indicado. El efecto de la IGF-I es mediado por la
producción por los osteoblastos de proteínas de
unión a IGF-I (IGFBP), algunas de las cuales inhiben
la acción del IGF-I, como la IGFBP-3 y la IGFBP-4,
mientras que la IGFBP-5 aumenta su acción.
La actividad osteoblástica es también estimulada
por la T3, aumentando la producción de osteocalcina (BGP), colagenasa 3 (metaloproteinasa 13 o
MMP-13), gelatinasa–B (MMP-9), inhibidor de la
MMP-1 (TIMP-1), fosfatasa alcalina, IGF-I, IGFBP2,
interleukina 4 (IL-4), IL-6 e IL-8. La acción final
de la T3 es la regulación de la morfología de los
osteoblastos, del citoesqueleto y de los contactos
celulares, así como la regulación de la síntesis de
citokinas y de factores de crecimiento implicados
en la actividad de dichas células. Así, la IL-6 y la
IL-8 son importantes activadores del proceso de
osteoclastogénesis.
Un factor de transcripción denominado factor
a1 (Cbfa1) parece ser esencial para la formación
de los osteoblastos y, por consiguiente, para la
formación del hueso. El gen más específico de
los osteoblastos es el de la osteocalcina (BGP),
que presenta dos elementos cis en su promotor,
denominados OSE-1 y OSE-2, idénticos a aquellos
que se unen a una nueva familia de factores de
transcripción, llamados proteínas Runt/CFBA. El
dominio Runt, de 128 aminoácidos, está muy bien
conservado a lo largo de la evolución. Existen tres
genes de este tipo en el hombre, denominados
Cbfa1, Cfba2 y Cbfa3, este último expresado con
ubicuidad.
El Cbfa2 se expresa en los linfocitos T y B, y
está implicado en la organogénesis. El Cbfa1 se
expresa únicamente en osteoblastos. El Osf2 es un
920
transcrito completo del gen Cbfa1 que cumple con
todas las características de un activador transcripcional de la diferenciación, ya que se une y activa al
promotor de la mayoría de los genes expresados
en los osteoblastos, y durante el desarrollo se expresa inicialmente en las células mesenquimatosas.
Además, sólo se expresa en osteoblastos maduros
y no en condrocitos o en otras células del mismo
origen. Finalmente, la sobreexpresión de Osf2 en
células no osteoblásticas conduce a la expresión
de genes típicamente osteoblásticos, como el de la
osteocalcina (BGP) y el de la sialoproteína del hueso (BSP). La función de este gen no es redundante
con otros genes, ya que en ratones deficientes para
Osf2 se observa que el desarrollo de su esqueleto
es normal, excepto en que el material formado es
exclusivamente cartílago. Por otra parte, se ha descubierto que la displasia cleidocraneal humana se
debe a mutaciones por deleción, parada, inserción
o sin sentido del gen Cbfa1.
El complejo génico de la calcitonina comprende
dos genes a y b, ambos localizados en el cromosoma 11 entre los genes de la catalasa y de la PTH.
Los tres primeros exones del gen a codifican para
el péptido relacionado con la calcitonina (CGRP),
y la expresión de los 6 exones completos da lugar
a la calcitonina. El gen b sólo produce CGRP. El gen
de la calcitonina tiene un promotor que dispone
de un elemento de respuesta negativa a vitamina D
y un elemento de respuesta positiva a AMP cíclico
(CRE). La calcitonina inhibe la resorción ósea directamente al causar una pérdida del número de
osteoclastos y de su borde rizado, así como de su
actividad secretora. El mecanismo depende de la
transducción de señales mediada por proteínas G,
provocada por la unión con su receptor. La propia
calcitonina regula la expresión de su propio receptor en los osteoclastos de manera negativa, a
través de un mecanismo transcripcional. La calcitonina también afecta a otros tejidos ya que aumenta
la expresión de la 25-hidroxilasa hepática y la 1-αhidroxilasa renal, que conducen a la formación de
Vitamina D activa. El CGRP también interviene en
el remodelado óseo a través de vías de transducción de señales que implican al AMP cíclico.
Los glucocorticoides ejercen un efecto supresor
sobre la formación de los osteoblastos induciendo
su apoptosis. Además, inhiben la acción de las citokinas TGF-β1 y IGF-I, y aumentan la expresión
del factor de transcripción del receptor activado
F. Pérez Llamas | M. Garaulet Aza | Á. Gil Hernández | S. Zamora Navarro
ración de osteoclastos
maduros y activos.
Sin embargo, evidencias recientes sugieren
la existencia de otros
mecanismos implicados en la osteoclastogénesis. Así, existe
un antagonista de la
interacción de RANK
y ODF. Un receptor
soluble de la familia
de los receptores del
factor de necrosis tumoral (TNF), denominado osteoprotegerina
(OPG), es capaz de
Figura 7. Inducción de la expresión del sistema RANKL/G-CSF y supresión simultánea de la
bloquear la interacción
transcripción del gen osteoprotegerina (OPG) mediada por glucocorticoides. Fuente: Gil Á. Bade ODF con RANK, de
ses moleculares del desarrollo y del metabolismo óseo. En: Díaz Curiel M, Gil Á, Mateix M (eds.).
manera que la proporNutrición y salud ósea, 2004.
ción de ODF/OPG es
importante en la regupor proliferadores de los peroxisomas de tipo γ2
lación de la resorción ósea. Además, existen eviden(PPAR-γ2), que inhibe la osteoblastogénesis y parcias de que la mayoría de los factores osteotrópicos
ticipa en la adipogénesis, lo que explica la aparición
que inducen la formación de osteoclastos actúan
de grasa en la médula ósea de pacientes tratados
indirectamente por interacción con receptores de
durante largo tiempo con corticoides. Asimismo,
las células del estroma de la médula ósea, que a su
explica el descenso de la masa mineral en la osvez inducen la expresión de ODF, y que la OPG se
teoporosis inducida por corticoides. Finalmente,
utiliza como un agente antiosteoporótico.Así, el solos glucocorticoides inhiben el gen bcl-2 (gen de la
brenadante de plaquetas estimula la formación de
leucemia/linfoma 2) y altera la relación de los genes
osteoclastos a través de OPG y de un mecanismo
bcl-2/bax implicados en la apoptosis.
dependiente de RANKL.
Los glucocorticoides inducen la expresión del
sistema RANKL/G-CSF y suprimen simultánea8.2.2. Regulación de la síntesis
mente la transcripción del gen OPG. Asimismo,
y función de los osteoclastos
ejercen un efecto antiapoptótico sobre los osteoclastos maduros, lo que da lugar a un aumento de
Los osteoblastos desempeñan un papel activo
la supervivencia y actividad de los osteoclastos. La
en la osteoclastogénesis. Los precursores hematosupresión concomitante de hormona luteinizante y
poyéticos expresan un receptor conocido como
de esteroides sexuales da lugar a un desequilibrio
RANK -receptor activador del factor nuclear kappa
en el sistema RANKL/OPG que favorece la osteoB (NF-κB)-. Este receptor interactúa con un ligando
clastogénesis (Figura 7).
producido por los osteoblastos denominado factor
Se ha propuesto una cascada génica que conde diferenciación de los osteoclastos (ODF), tamtrola la diferenciación de los osteoclastos, en la
bién conocido como RANKL (ligando de RANK) y
que intervienen dos proteínas segregadas por los
TRANCE (citokina inducida por activación relacioosteoblastos y cuatro factores de transcripción
nada con TNF), cuya expresión parece estar rela(Figura 8). Estudios recientes utilizando microcionada con la expresión del gen Cbfa1. Las células
chips de DNA indican que entre la fase de preT recién activadas también expresan ODF. La inteosteocito y la de preosteoblasto se expresan 47
racción de RANK con su ligando da lugar a la genegenes de forma diferencial, la mayor parte de ellos
921
Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
be la diferenciación
de los osteoclastos.
La sobreexpresión
de OPG en animales transgénicos
genera un fenotipo
de osteopetrosis
con existencia de
precursores
osteoclásticos, lo que
indica que la OPG
actúa en un estadio
más tardío de la diferenciación de los
osteoclastos.
Otros factores
que actúan tardíamente en el
desarrollo de los
osteoclastos son
el protooncogén
c-fos, un homólogo
del gen viral v-fos
Figura 8. Cascada génica que controla la diferenciación de los osteoclastos. Gil Á. Bases molecuque produce un
lares del desarrollo y del metabolismo óseo. En: Díaz Curiel M, Gil Á, Mateix M (eds.). Nutrición y
osteosarcoma, que
salud ósea, 2004.
expresa parte del
relacionados con la síntesis de colágeno tipo I y de
factor de transenzimas procesadoras del colágeno, que se inhiben.
cripción AP-1. La alteración de este gen conduce
Asimismo, estudios de proteómica durante la difea osteopetrosis con presencia de macrófagos, lo
renciación de los osteoclastos indican que se exque indica que actúa más tarde que el gen PU.1.
presan diferencialmente entre 19 y 23 proteínas.
Asimismo, la alteración de las subunidades p50 y
Hay otras moléculas que afectan a la actividad y
p52 del NFκB da lugar a la formación de osteofunción de los osteoclastos, como c-src y catepsina
petrosis y ausencia de osteoclastos y de células B.
K, muy importantes en el remodelado óseo, pero
Finalmente, existe otro gen, cuya mutación geneque no afectan a su diferenciación. El gen que parece
ra microoftalmia y osteopetrosis, denominado mi,
actuar en el primer momento de diferenciación de
que codifica para un factor de transcripción de la
los osteoclastos es el denominado PU.1, que cuando
familia BHLH, y que actúa más tarde que los gese expresa genera un factor de transcripción que
nes PU.1 y c-fos, ya que en animales mutantes hay
controla los procesos de diferenciación de células
osteoclastos pero no se produce la resorción de
mieloides, linfocitos B, macrófagos y osteoclastos.
hueso (Figura 8).
Los animales deficientes en PU.1 muestran una seveLa formación y expansión del borde rizado de
ra osteopetrosis con ausencia de osteoclastos y de
la membrana plasmática de los osteoclastos, lugar
macrófagos. El gen PU.1 parece controlar la expredonde tiene lugar la resorción ósea (Figura 4),
sión de otro gen, c-fms, necesario para la diferenciadepende de la molécula de adhesión denominada
ción osteoclástica. Este gen codifica para un factor de
integrina aVb3. Por otra parte, la ATP-asa vacuolar
crecimiento, denominado CSF-1 (factor estimulador
(V-ATP-asa), que está insertada en el borde rizade colonias-1), necesario para la maduración de los
do de la membrana plasmática, es una bomba de
macrófagos y para la diferenciación de los precursoprotones encargada de suministrar grandes cantires mieloides hasta progenitores de los osteoclastos.
dades de equivalentes de ácido para solubilizar la
Anteriormente, se ha mencionado que la OPG inhihidroxiapatita. Los protones son generados por la
922
F. Pérez Llamas | M. Garaulet Aza | Á. Gil Hernández | S. Zamora Navarro
acción de la anhidrasa carbónica II, una enzima citoplasmática que convierte el dióxido de carbono en
bicarbonato y protones. Para mantener la neutralidad eléctrica, a la vez, existe un gran flujo de aniones, especialmente de cloruro, que salen al exterior
mediante canales del tipo ClC-7. El mantenimiento
del borde rizado de los osteoclastos se debe a un
equilibrio entre exocitosis y endocitosis.
Otras proteínas importantes en la función de
los osteoclastos son la fosfatasa ácida lisosomal
(LAP) y la fosfatasa resistente al ácido tartárico
(TRAP). En animales mutantes para estas dos proteínas se observan importantes deformaciones
óseas y malformaciones de la columna vertebral
torácica. Otra proteína importante en la función
de los osteoclastos es la enzima lisosómica catepsina K, que se encarga de digerir fibras nativas de
colágeno a pH ácido y, por tanto, es necesaria para
la resorción ósea; así, la ausencia de catepsina K
conduce a la aparición de una enfermedad denominada picnodisistosis. Además, están presentes
varias metaloproteasas tales como la MMP-1,
MMP-9 y MT1-MMP, todas ellas implicadas en la
degradación de los osteoclastos. La inactivación
de las proteínas necesarias para la acidificación
extracelular o de las proteasas implicadas en la degradación de la matriz conduce a la osteopetrosis,
una enfermedad caracterizada por la formación de
huesos muy densos.
El remodelado óseo depende de la capacidad de
los osteoblastos de regular la diferenciación y actividad de los osteoclastos, así como de formar hueso.
Además de producir compuestos formadores de la
matriz, especialmente moléculas de colágenos diversos tales como el tipo I, que constituye el 95% de las
proteínas de dicha matriz, los osteoblastos median
la función de los osteoclastos mediante moléculas
reguladoras solubles expresadas en su superficie e
incorporadas en la matriz extracelular.
Las BMP, excepto la BMP-1, pertenecen a la familia de factores de crecimiento del tipo TGF-β (factores transformadores del crecimiento). Existen al
menos 15 BMP diferentes y todas ellas tienen la capacidad de inducir la formación de hueso ectópico
y de potenciar la diferenciación de los osteoblastos
en cultivo de tejidos. Por consiguiente, su potencial
terapéutico es innegable, en circunstancias tales
como la osteoporosis, en las que existe pérdida de
masa ósea. Muchas de estas proteínas no sólo están
implicadas en el desarrollo óseo sino que también
participan en numerosos procesos de organogénesis durante el desarrollo embrionario, controlando
la proliferación celular y la apoptosis. Las proteínas
BPM4, BMP5, BMP7, GDF5 y GDF6 son las que desempeñan un papel más importante en el desarrollo
de elementos esqueléticos.
Por otra parte, la síntesis del mismo TGF-β2
está aumentada en los osteoblastos, dando lugar a
un fenotipo marcadamente osteogénico que conduce a la diferenciación de los osteoblastos. Las
BMP actúan por unión a receptores del tipo serina/
treonina kinasa, que consecuentemente activan
moléculas Smad por fosforilación. Estas Smads
translocan al núcleo, donde modulan la transcripción de genes específicos (ver Capítulo 1.5).
Los osteoclastos, después de haber resorbido
el hueso, mueren por apoptosis. Algunos agentes
que bloquean la resorción ósea, como los bisfosfonatos y la OPG, inducen la apoptosis de los osteoclastos. Igualmente ocurre con otros reguladores
de la actividad osteoclástica, como los estrógenos
y el TGF-β.
923
Capítulo 1.27.
Calcio, fósforo, magnesio y flúor. Metabolismo...
9. Resumen
 A lo largo de este Capítulo se describen aquellos
aspectos más interesantes de cuatro minerales,
el calcio, el fosfato, el magnesio y el fluoruro, incluyendo su contenido y localización en el organismo, las principales funciones que desempeñan,
especialmente aquellas relacionadas con el hueso
y los dientes, los procesos de absorción, metabolismo y excreción, las ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias, así como las posibles
causas y efectos de la carencia y el exceso de los
mismos. Los cuatro minerales incluidos en este
Capítulo tienen en común que mayoritariamente
se localizan en los tejidos mineralizados, huesos
y dientes. Estos minerales participan en la integridad estructural del organismo, pero, además
de tener un papel fundamental en la formación
y mantenimiento de los huesos y dientes, son
esenciales en numerosos procesos metabólicos
que ocurren en todas las restantes células del
organismo.
 Se describe, asimismo, el complejo y preciso
sistema de regulación que controla la concentración del calcio, entre unos márgenes muy estrechos, tanto en el medio extracelular (calcemia)
como en el intracelular. Esta precisa regulación,
llevada a cabo por el sistema endocrino, permite
el equilibrio dinámico del catión entre los distintos compartimentos corporales, de forma que el
calcio disuelto del medio extracelular y parte del
que se encuentra en el hueso son intercambiables, unos 500 mg de calcio entran y salen de los
huesos diariamente. La concentración plasmática
de fosfato también se encuentra regulada, al igual
que la de los restantes iones, pero no de una
forma tan precisa.
 Las principales hormonas sistémicas que regulan
el equilibrio dinámico del calcio entre los diferentes compartimentos corporales, y al mismo
tiempo modulan las actividades de formación y
remodelación óseas, son: la hormona paratiroidea, la calcitonina y la vitamina D. Todas ellas
participan en el mantenimiento de la constancia
de la concentración plasmática de calcio. Para
ello, ejercen su acción no sólo sobre el hueso,
sino también sobre el intestino y el riñón. Existen también otras hormonas que participan, en
menor medida, en la regulación del metabolismo
óseo y en la homeostasis del calcio y fosfato: glu-
924
cocorticoides, péptido relacionado con la PTH
(PTHpr), péptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP), estrógenos, prolactina, insulina, hormonas paratiroideas, hormona de crecimiento (GH), factor de crecimiento insulínico
tipo I (IGF-I), y otros factores de crecimiento.
 El crecimiento óseo en tamaño y forma se lleva
a cabo a través de la cooperación de células
responsables de la formación, mineralización y
resorción de la matriz ósea. Los osteoblastos
son los encargados de producir la matriz celular
y facilitar la mineralización, mientras que los osteoclastos, células multinucleadas especializadas,
llevan a cabo la resorción del hueso.
 La regulación endocrina y génica de la síntesis,
metabolismo y apoptosis de los osteoblastos
y osteoclastos incluye un elevado número de
factores endocrinos, paracrinos y autocrinos. El
conocimiento de las bases moleculares y celulares de la formación, mineralización, modelación y
remodelación óseas, y de los principales factores
génicos implicados en la regulación local de estos
procesos, será fundamental para la prevención y
tratamiento de diferentes enfermedades óseas.
F. Pérez Llamas | M. Garaulet Aza | Á. Gil Hernández | S. Zamora Navarro
10. Bibliografía
Fox SI. Regulación del metabolismo. En: Fox SI (ed.) Fisiología
humana, 7ª ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2003:
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Texto que incluye una parte de capítulo dedicado al metabolismo del tejido óseo.
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y Enfermedades Metabólicas Óseas. Madrid, 2004.
Capítulo actualizado sobre las bases moleculares y la regulación
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metabolismo del calcio y del fosfato, vitamina D, huesos y
dientes. En: Guyton AC, Hall JEH (eds.). Tratado de fisiología
médica, 10ª ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2001:
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Capítulo dedicado a la composición, estructura y metabolismo
del tejido óseo.
Jilka RL. Biology of the basic multicellular unit and the pathophysiology of osteoporosis. Med Pediatr Oncol 2003; 41:
182-5.
Revisión actualizada de los mecanismos moleculares implicados
en el crecimiento, la diferenciación y el desarrollo de las células
óseas.
Marín JF, Pérez-Llamas F, Zamora S. Minerales. En: Pérez-Llamas
F, Zamora S (eds.). Nutrición y alimentación humana. Servicio
de Publicaciones de la Universidad de Murcia. Murcia, 2002:
69-83.
Capítulo de libro muy actualizado de fácil lectura para el alumno
en el que se describen las características básicas de los minerales.
Mataix J. Nutrición y alimentación humana. Tomo I. Ergon.
Madrid, 2002.
Texto muy actualizado que incluye dos temas dedicados a
minerales y vitaminas, donde se describen ampliamente todas
las características de ambos grupos de micronutrientes.
Pérez-Llamas F, Marín JF, Zamora S. Vitaminas. En: Pérez-Llamas F,
Zamora S (eds.). Nutrición y alimentación humana. Servicio de
Publicaciones de la Universidad de Murcia. Murcia, 2002: 85-100.
Capítulo de libro muy actualizado de fácil lectura para el alumno
en el que se describen las características básicas de las vitaminas.
Pérez R, Segura MC. Regulación del metabolismo mineral:
PTH, calcitonina y vitamina D. En: Diéguez C,Yturriaga R (eds.).
Metabolismo fosfocálcico. Actualizaciones en endocrinología9. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2003: 1-23.
Capítulo actualizado que describe con detalle la regulación
endocrina y génica del metabolismo óseo.
Prieto S. Fisiología del hueso. En: Tresguerres JAF (ed.).
Fisiología humana, 2ª ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid,
1999: 994-1004.
Capítulo dedicado a la composición, estructura y metabolismo
del tejido óseo.
Rhoades RA, Tanner GA. Regulación endocrina del calcio y
el fósforo, y metabolismo óseo. En: Rhoades RA, Tanner GA
(eds.). Fisiología médica. Masson-Little, Brown, SA. Barcelona,
1997: 839-54.
Capítulo dedicado a la composición, estructura y metabolismo
del tejido óseo.
Rico H. La formación ósea: su modelación y remodelación.
En: Diéguez C, Yturriaga R (eds.). Metabolismo fosfocálcico. Actualizaciones en endocrinología-9. McGraw-Hill
Interamericana. Madrid, 2003: 25-35.
Capítulo actualizado que describe con detalle los diversos
procesos metabólicos que tienen lugar en el hueso.
11. Enlaces web
 www.pslgroup.com/osteoporosis.htm
 www.osteo.org
 www.healthcyclopedia.com/nutrition-and-metabolism-disorders/vitamins-and-minerals.html
 www.fao.org/docrep/W7336T/W7336T00.htm
 www.infomedica.com.ar/info-medica/numero4/calcio.htm
 www.canalsalud.com/vivirenforma/dietetica/orgaminerales.htm
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