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Carga
Alostática
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Luciana D’Alessio
José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco
Pedro Forcada
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ÍNDICE - Parte 1
Prólogo
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Capítulo 1
9
Capítulo 2
21
Capítulo 3
45
Introducción: Carga alostática y estrés
Vías biológicas del impacto de los factores
psicosociales sobre la salud.
Efecto de la carga alostática sobre la red
psiconeuroinmunoendócrina
Carga alostática y vulnerabilidad cardiovascular
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Prólogo
La carga alostática implica la numerosa serie de modificaciones, con pará-
metros témporo-espaciales rápidos y a largo plazo, que el organismo implementa
frente a situaciones (estresores) provenientes del medio externo para adaptarlo al
cambio, evitando daños en el organismo y en sus diversas estructuras a todos los
niveles de procesamiento (células, tejidos, órganos y sistemas).
Cuando la respuesta adaptativa es insuficiente para alcanzar la homeostasis
o resulta excesiva, los eventos que debieran llevar al estado normal se estabilizan
en cambios plásticos desfavorables o mal adaptativos, que conforman los diversos
estados de la sobrecarga alostática (distrés) y sus manifestaciones en el sistema
nervioso central (ansiedad, depresión), el sistema inmune y endócrino y el aparato cardiovascular, que conforman los supersistemas y sus respectivos componentes
estructurales y funcionales.
Hipócrates, (Aforismos, sección 6, Nº 23) decía que si un “estado de miedo,
temor o desaliento (abatimiento) perdura por largo tiempo es una afección me-
lancólica” indicando las diferencias entre el “proceso” y el resultado de ese cambio
patofisiológico que se estabiliza en el síndrome depresivo.
Dados los diferentes modos o respuestas de los sistemas que generan el sín-
drome depresivo, también lo son los signos y síntomas que lo conforman con sus
diferentes “cargas” y esto lleva a una heterogeneidad clínica que requiere de tratamientos diferentes según sean los síntomas específicos (nucleares) del trastorno.
En este fascículo se encaran desde los aspectos doctrinarios hasta las manifes-
taciones (signos, síntomas, marcadores biológicos y tratamientos farmacológicos o
somáticos) de las afecciones, que son consecuencia de la sobrecarga alostática.
En recientes artículos de opinión1 se hace énfasis en los estados de vulnerabi-
lidad y resiliencia en relación a los trastornos de ansiedad y depresión mediados
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por estresores (pérdidas, traumas, enfermedades) y cómo el pasaje de un “estado
normal” a un “estado bajo” (down state) cuando ocurre en el individuo “sano” retorna al estado normal con facilidad, a diferencia del individuo depresivo donde
tiende a estabilizarse en el estado bajo (que conduce a la depresión).
Los autores utilizan la metáfora “atascado en el pozo” (stuck in a rut) para
caracterizar la facilidad para entrar en el “down state” y la dificultad (falla en la
resiliencia) para volver al estado de normalidad. El estado bajo no es por sí mismo
anormal. La tendencia a entrar y quedar “atascado o atorado” en ese estado es lo
que define a la depresión y por ende se propone el estudio de los procesos que genera
la reacción anímica y su regulación más que el del estado final propiamente dicho.
Y eso - en última instancia - es lo que se propone en este fascículo; claro en lo
doctrinario y específico en los aspectos más biológicos, cuyo valor predictivo para
el diagnóstico y tratamiento deben estar siempre validados por ensayos clínicos
controlados así como la investigación clínica que se propone en el último capítulo
para encarar sobre bases racionales la terapia farmacológica y conductual.
Prof. Luis María Zieher
Presidente del Comité Independiente de Etica (Fefym)
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la
Universidad Favaloro.
1. Paul E. Holtzheimer and M.S.Mayberg. Stuck in rut: rethinking depression and its treatment.
Trends Neurosci. January 2011, Vol 34 (1): 1-9.
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Capítulo 1
Introducción al concepto de Carga Alostática
Luciana D’Alessio*
*Doctora en Medicina, UBA.
Médica Psiquiatra. Investigadora del Centro de Epilepsia del Hospital Ramos Mejía,
Instituto de Neurociencias E. de Robertis, CONICET.
Jefa de Trabajos Prácticos, Primera Cátedra de Farmacología,
Facultad de Medicina, UBA
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1.1 Homeostasis, alostasis y carga alostática
El ser humano como organismo vivo, está permanentemente expuesto a
cambios en el medio interno (cuerpo físico) y en el medio externo (medio
ambiente). El término homeostasis se aplica a la habilidad de un organismo
vivo para mantener la estabilidad a través del cambio permanente.
En un sentido estricto del término, la homeostasis se refiere a un limi-
tado número de componentes del medio interno que son esenciales para la
vida, y deben mantenerse en un estrecho rango para mantener la supervivencia. Tal es el caso del PH, de la temperatura corporal y la tensión de oxi-
geno. Para ello el organismo se sirve de la función cardiovascular (presión
arterial, la frecuencia cardíaca), del sistema inmunológico (celular y humoral) y de la liberación de mediadores químicos (hormonas y neurotransmisores). El término alostasis se refiere a este segundo grupo de sistemas
involucrados en mantener la homeostasis, que si bien pueden operar en un
rango más amplio permitiendo la adaptación del organismo, también pue-
den contribuir a la enfermedad cuando estos sistemas se producen en forma
insuficiente o bien en exceso.
El concepto de alostasis fue introducido por Sterling y Eyer en 1988
para referirse a los cambios en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca,
frente a las demandas de la experiencia diaria, y frente a los cambios fisiológicos de los diferentes momentos del día, Estos cambios se producen en
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condiciones normales y en condiciones patológicas como por ejemplo en la
hipertensión arterial.
Actualmente, se considera la alostasis como un proceso activo que in-
volucra un complejo sistema autorregulado, mediante el cual el organismo
responde a los cambios diarios (por ejemplo despertarse, realizar actividad
física, enfrentarse a situaciones de la vida como el ruido, el hambre, los cambios térmicos, las infecciones, etc.).
Mediante el mecanismo de alostasis, el sistema nervioso central coman-
da a demanda, al sistema nervioso autónomo, al HHA, (eje hipotálamo
hipofiso-adrenal), y a su vez al sistema cardio-respiratorio, metabólico e
inmunológico, con el objetivo de proteger al cuerpo de los cambios (estrés
interno y externo) y mantener la homeostasis.
El término carga alostática (CA) ha sido ampliamente empleado para
cuantificar y medir los diferentes y sucesivos parámetros que el organismo
se ve forzado a modificar para adaptarse a las diferentes situaciones, ya sean
cambios físicos y/o psicosociales, y del medio ambiente.
La CA representa a los diferentes sistemas involucrados en la respuesta
alostática y que deben ser activados en tiempo y forma para permitir una
adaptación efectiva, pero también deben ser inactivados en adecuado tiem-
po y forma para evitar daños en el organismo y en los sistemas involucrados
en la alostasis.
Los principales sistemas responsables de desencadenar la respuesta
alostática son el sistema nervioso autónomo simpático y el eje hipotálamohipofisario adrenal (HHA), siendo sus principales mediadores las catecolaminas; noradrenalina (liberada por los nervios perisféricos), y la adrenalina
(médula adrenal), y las hormonas; corticotrofina y cortisol (liberados por la
hipófisis y por la corteza adrenal respectivamente). Estos sistemas se activan en forma simultánea, y se inactivan en condiciones normales cuando la
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situación de cambio y/o peligro se extingue. Sin embargo, si la inactivación
es ineficiente, y el organismo continúa expuesto a altos niveles de cateco-
laminas y corticoides, se genera una situación de sobrecarga alostática, con
consecuencias patológicas.
FIGURA 1: Modificada de McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic
load and the aging process. Neurobiol Aging. 2002;23(5):921-39
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McEwen describe diferentes tipos de carga y respuesta alostática. En la
respuesta alostática normal, el estresor induce una respuesta fisiológica, esta
llega a su máximo, se mantiene durante un período, y luego retorna al nivel
basal (recuperación). (Figura 1, arriba).
En las situaciones de sobrecarga alostática, los estímulos repetitivos con
múltiples estresores podrían inducir respuestas no adaptativas. Si el estímulo estresor es prolongado (estrés crónico), los cambios fisiológicos se
mantienen en el tiempo, y no retornan a los niveles basales, provocando
hiperactividad y/o funcionamiento inadecuado de los sistemas regulatorios
(por ejemplo, glucocorticoides, citoquinas, etc.) (Figura 1, medio)
En algunas situaciones de sobrecarga alostática la respuesta puede ser
inadecuada e insuficiente (por ejemplo, secreción inadecuada de glucocorticoides), generando un aumento compensatorio de otros mediadores como
las citoquinas. Las citoquinas producidas en aumento, serían las responsa-
bles de generar predisposición a determinadas patologías (por ejemplo, las
enfermedades autoinmunes). (Figura 1, abajo)
Las consecuencias nocivas de la sobrecarga alostática se manifiestan
principalmente en los órganos o sistemas blanco, que a la vez son los responsables de responder a las demandas del organismo para mantener la
homeotasis. Esto órganos son el cerebro, el sistema endócrino y metabólico,
el sistema cardiovascular y el sistema inmunológico (Ver capítulos 2 y3).
1.2 Estrés: estrés bueno y estrés malo
El estrés podría definirse como el conjunto de estímulos y respuestas de
un organismo frente a los cambios y modificaciones que atentan contra la
homeostasis.
El estrés involucra cambios internos (medio interno, metabolismo,
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función cardio-respiratoria, etc.) y externos; experiencias vitales mayores
(como trauma, violencia, abuso, etc.) y/o experiencias vitales cotidianas (estrés diario).
El responsable de la popularidad del término estrés, fue Hans Seyle
(1907-1983), quien definió el estrés como un síndrome de adaptación general caracterizado por una respuesta fisiológica estereotipada, que consta
de tres etapas; la primera etapa es la etapa de reacción de alarma, durante la
cual la médula adrenal libera adrenalina, y la corteza adrenal, glucocorticoides. En esta primera etapa, ambos mediadores ayudan a restituir la homeos-
tasis. La segunda etapa es la etapa de la resistencia, en la cual la defensa y la
adaptación del organismo es óptima. Sin embargo, si esta etapa se prolonga
y el estresor persiste sobreviene la tercera etapa, de agotamiento. En la etapa
de agotamiento, cesa la capacidad adaptativa y de defensa del organismo,
pudiendo desembocar en enfermedad y muerte.
Como describió Seyle, en un principio el estrés constituye un mecanis-
mo fisiológico necesario que no provoca daño, pero cuando la magnitud
del estrés supera la capacidad adaptativa del sistema (aumento de la carga
alostática), suceden consecuencias deletéreas a nivel de las funciones fisiológicas (función cardiovascular, función neuroendócrina) y en las funciones
psicológicas y conductuales (depresión, estrés post-traumático, etc.).
Al comienzo de la respuesta adaptativa los mediadores bioquímicos
ejercen funciones reparadoras. La liberación de corticoides durante el estrés
agudo mejora la disponibilidad de energía celular al promover la conversión
de lípidos y proteínas a carbohidratos. Además, los glucocorticoides actúan
directamente en el cerebro aumentando el apetito y la actividad psicomotora. Esta situación es muy útil en la etapa aguda del estrés, pero si los glu-
cocorticoides permanecen elevados durante un periodo prolongado (estrés
crónico) se afecta la capacidad de sueño y de descanso, se altera la captación
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de glucosa por la célula, aumentan los niveles de insulina y se favorece el
desarrollo de arteriosclerosis. Es decir, con el tiempo sobrevienen una serie
de cambios en los diferentes sistemas del organismo, que ponen en riesgo
la salud.
Los efectos del estrés crónico, a su vez, se ven agravados con la sobreali-
mentación, el uso de toxinas como tabaco y alcohol, la vida sedentaria, y el
estrés psicológico y psicosocial (aumento de la carga alostática).
Los efectos del estrés crónico y de la sobrecarga alostática varían signi-
ficativamente entre los diferentes individuos, y se observan diferentes gra-
dos de vulnerabilidad y resiliencia individual frente a los mismos estímulos.
Esta amplia variabilidad obedece, por un lado, al estado general basal de la
salud del individuo (factores genéticos, estado nutricional, etc.), pero también depende, en una medida importante, de variables psicológicas y conductuales, como la forma de percepción y de reacción subjetiva frente a las
diferentes situaciones estresantes.
1.3 Carga alostática y cerebro
El cerebro cumple la función de órgano ejecutor y regulador de los me-
canismos neurobiológicos, cognitivos y psicológicos del individuo, con el objetivo principal de lograr respuestas adaptativas y resilientes frente al estrés.
El cerebro es el órgano central en la elaboración y la ejecución de la
respuesta al estrés y, por lo tanto, el responsable de la puesta en marcha y del
control regulatorio de los mecanismos de resiliencia. Dichos mecanismos se
disparan en respuesta a los cambios inducidos por el estrés.
Entendemos por resiliencia la habilidad de un individuo para surgir de
la adversidad, adaptarse, recuperarse y acceder a una vida significativa y pro-
ductiva. En forma adicional la resiliencia implica la habilidad de continuar
con una baja susceptibilidad a futuros estresores.
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El cerebro le permite al organismo vivo percibir una globalidad de estí-
mulos intero y exteroceptivos y a posteriori responder a los diferentes tipos
de estímulos estresantes (ambientales y biológicos), determinando tanto
respuestas fisiológicas como conductas complejas propias del individuo humano.
El cerebro se encarga de comandar la puesta en marcha de todas estas
funciones vitales (cardiovascular, hormonal, metabólica, inmunológica, etc.)
y se autorregula al inducir, por su propio funcionamiento, cambios en la
plasticidad cerebral (mecanismo neurobiológico del aprendizaje).
La hiperactividad del sistema HHA conjuntamente con la hiperactivi-
dad del sistema excitatorio glutamatérgico a nivel central, ambas características de las situaciones prolongadas de estrés, se caracterizan por ejercer
efectos potencialmente nocivos sobre el cerebro.
La estructura cerebral más afectada y también la más estudiada, es el
hipocampo. El hipocampo es una estructura altamente sensible a la acción
deletérea de diferentes tipos de noxas patógenas (vasculares, traumáticas,
degenerativas, etc.) y también es altamente sensible a las consecuencias nocivas del estrés prolongado.
Su alta susceptibilidad estaría en relación directa con su alta capacidad
plástica: el hipocampo es el tejido cerebral que ha demostrado poseer mayor
plasticidad. El estrés prolongado induce alteraciones en la plasticidad del
hipocampo (altera la remodelación dendrítica y disminuye la neurogénesis,
nacimiento de nuevas neuronas, en el giro dentado). Se postula que estas alteraciones estructurales tendrían implicancias tanto clínicas y conductuales
(depresión) como cognitivas (alteraciones en la memoria).
Los fármacos antidepresivos y el ejercicio físico actuarían modificando
los niveles de diferentes neurotrofinas como, por ejemplo, el BDNF (factor
neurotrófico derivado del cerebro) a nivel hipocampal, aumentando la neu17
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rogénesis en el giro dentado. Estos hallazgos hacen suponer que un aumen-
to de la resiliencia celular y molecular a nivel del sistema nervioso central,
se podría traducir en una mejor timia y un mejor funcionamiento cognitivo
(Ver Fascículo Información Científica Gador 2009; Resiliencia: Mecanismos Neurobiológicos: http: //www.gador.com.ar).
1.4 Estrés psicosocial: el estrés más potente
Actualmente se considera a los estresores psicosociales, es decir, aquellos
que surgen de la percepción subjetiva de las experiencias internas y externas
(sociales, laborales y factores del medio ambiente), como las experiencias
estresantes más potentes.
A diferencia de los conceptos iniciales de Hans Selye que enfatizaban
los estresores físicos, actualmente se ha demostrado que las vivencias de
anticipación frente a estímulos aversivos y de recompensa frente a estímulos
gratificantes, constituyen los factores más potentes en activar el eje HHA y
el sistema nervioso autónomo.
La forma individual y subjetiva en la que un sujeto percibe el estrés,
se condiciona desde las experiencias tempranas infantiles, y estaría determinada tanto por factores genéticos y constitucionales, como por factores
ambientales (epigenéticos).
Las experiencias vitales de las primeras etapas del desarrollo postna-
tal, son condicionantes en la regulación de respuestas tanto conductuales y
emocionales, como biológicas y hormonales ante el estrés.
Por ejemplo, las situaciones de alto cuidado maternante, favorecen el
desarrollo de un mayor umbral de excitabilidad de respuesta al estrés en el
animal adulto, con menores niveles de hormonas del estrés (cortisol y adrenalina), potencialmente dañinas para el organismo.
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Introducción al concepto de carga alostática
Otro factor determinante en la forma individual y en la capacidad de
adaptación al estrés psicosocial, es el factor psicológico y social. Los sujetos
expuestos a una mayor inestabilidad laboral y socioambiental, parecerían
tener una mayor carga alóstatica con consecuencias negativas sobre la morbimortalidad, por ejemplo, por causas cardiovasculares. Por ejemplo, se han
descripto mayores niveles de fibrinógeno plasmático que implica un mayor
riesgo de cardiopatía isquémica en los sujetos expuestos a inestabilidad y
sobrecarga laboral.
1.5 Objetivos del fascículo
El objetivo de este fascículo es dar a conocer los diferentes tipos de CA,
los mecanismos involucrados en las consecuencias de la sobrecarga alostática en los principales órganos y sistemas, y las estrategias terapéuticas para
poder reducir la CA al servicio de la resiliencia del organismo.
En este fascículo, parte I y II, se desarrollan los elementos teóricos ne-
cesarios que permitirán al clínico: a) realizar una detección temprana de las
situaciones de sobrecarga alostática (Capítulos 1, 2 y 3) ; b) realizar una ex-
trapolación de los resultados de la investigación básica a la clínica cotidiana,
medicina traslacional (Capítulos 4 y 5 ), y c) desarrollar y elaborar modelos
de ensayos clínicos que permitan el estudio y la aplicación de medidas diagnósticas tempranas y terapeúticas en la población humana (Capítulo 6 ).
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Luciana D’Alessio
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Capítulo 2
Vías biológicas del impacto de los factores
psicosociales sobre la salud.
Efecto de la carga alostática sobre la red
psiconeuroinmunoendócrina
José Bonet * , Mariana Suárez-Bagnasco **
* Médico Psiquiatra, Fundación Favaloro.
Co-Director de la Maestría Psiconeuroinmunoendocrinología, Universidad Favaloro.
Profesor Salud Mental, Facultad Medicina, Universidad Favaloro.
** Magíster en Psiconeuroinmunoendocrinología.
Coordinadora de la Maestría en Psiconeuroinmunoendocrinología,
Universidad Favaloro.
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2.1 Introducción
En las dos décadas pasadas, la investigación biomédica ha cambiado
nuestra comprensión de los sistemas del organismo. Hoy en día, la Psiconeuroinmunoendocrinología (PNIE) propone, a partir de una “fisiología
integral”, un modelo sistémico del ser humano; en última instancia quiere
decir una cosa bastante obvia, que los diferentes sistemas corporales se modulan entre sí, conformando un funcionamiento interactivo, en red; plantea
la existencia de influencias recursivas entre los tres sistemas de comunicación más importantes: nervioso, endócrino, inmune y la mente, formando
una red de trabajo funcional al servicio de la adaptación y la supervivencia de
la especie. M Bunge, lo considera un “suprasistema”, o sistema de sistemas.
Dicha red opera con un funcionamiento tónico, lo que quiere decir que
la actividad de la red es modificada por diferentes estímulos captados por
cada sistema sensorial, como un virus, una célula tumoral, o un pensamiento; por ejemplo, el SI (sistema inmunológico) capta y envía información al
sistema nervioso central (SNC), el cual emite respuestas neuroendócrinas y
conductuales a través de mediadores o señales químicas, siendo sus princi-
pales efectores periféricos, el Sistema Nervioso Simpático (SNS), y los ejes
hormonales, como el eje Hipotalámico Pituitario Adrenal (HPA). Desde
la fisiología podemos decir que estos sistemas se comunican de manera bi-
direccional a través de señales o mediadores químicos comunes: hormonas,
neuropéptidos, neurotransmisores, citoquinas y factores de crecimiento.
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La PNIE, cuya principal ocupación es la interacción de estos sistemas
en diferentes niveles, aunque no sea aún una teoría cerrada terminada, puede proveer aportes para una explicación científica a lo que comúnmente
se denomina conexión mente/cuerpo y, por lo tanto, del complejo “estrés/
problemas psicosociales”; de tal manera que sostiene la influencia de procesos psicosociales sobre la función neural, inmune, y endócrina; o que fac-
tores ambientales y conductuales impactan en el bienestar psicológico y,
por lo tanto, tienen efectos en la red, por ejemplo, inmunomodulatorios.
Del mismo modo, procesos inmunes o endócrinos impactan en el cerebro, e
influencian las emociones, cogniciones, y conductas.
En 1993, McEwen introduce el modelo de Alostasis, Estado alostático,
y Carga alostática (CA). El estudio de la CA inicialmente se centró en el
estudio de los procesos de envejecimiento, pero hoy, como veremos más
adelante, se está extendiendo a diferentes períodos del ciclo vital humano,
como el pre y postnatal; la infancia, adolescencia y en la adultez. Se basa
en la hipótesis de que existe riesgo fisiológico acumulado asociado con la
exposición a factores de estrés psicosocial en el ciclo de vida. Los estudios
empíricos basados en varios índices acumulativos de riesgo fisiológicos han
aportado pruebas consistentes a la idea de que una mayor desregulación
acumulada se asocia con un riesgo significativamente mayor de enfermeda-
des posteriores y a déficits en el funcionamiento cognitivo. La investigación
también ha documentado que las condiciones psicosociales asociadas a mayor morbilidad y mortalidad como por ejemplo, el bajo nivel socioeconómi-
co, también se asocian a una carga acumulativa de desregulación fisiológica
en múltiples sistemas.
La alostasis, nivel de actividad requerido para mantener la estabilidad en
ambientes constantemente cambiantes, puede conducir a la adaptación o a
la patología. Cuando el sistema es forzado a adaptarse a situaciones tanto
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Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud
psicosociales como físicas adversas, se encuentra hiperactivo, pierde su re-
gulación y se produce la CA, que sería el costo que paga el organismo por
esta hiperactividad constante y no regulada. Dicho de otro modo, el “precio”
que paga el organismo por esta necesidad adaptativa a demandas constan-
tes y cambiantes, es el desgaste acumulativo resultante de la hiperactividad
crónica. En la CA se produce una actividad desregulada de mediadores de
la alostasis que causan la CA. Estos mediadores biológicos, llamados primarios y sistémicos, son el cortisol, la dehidroepiandrosterona (DHEA), el
factor liberador de corticotrofina (CRF), y las hormonas: tiroideas, de cre-
cimiento (HC), leptina, insulina, prolactina, adrenocorticotrofina (ACTH);
citoquinas (CTQ) IL6, IL-1, TNF-a; neurotransmisores como glutamato,
GABA, serotonina, noradrenalina, adrenalina, dopamina, y neuropéptidos.
La CA modifica la fisiología de los sistemas PNIE, y desregula la red fun-
cional, que se ve reflejado por la alteración de los marcadores primarios,
como el aumento de cortisol, de las catecolaminas, de las CTQ, la alteración
del eje tiroideo, junto con la supresión crónica de la hormona de crecimiento, la hormona luteinizante, la testosterona, que proporcionan un entorno
propicio para el desarrollo de consecuencias patológicas.
Los resultados secundarios, o consecuencias, a largo plazo patológicos
de la CA se pueden evidenciar en el cerebro, en la conducta, en el sistema
cardiovascular, en el sistema inmune y en el metabolismo. En el cerebro
estarían representados por la atrofia, la muerte neuronal y los déficit cognitivos; en la conducta, por el “estar estresado”, y la prevalencia de emociones
negativas, como la ira, la ansiedad, y la depresión; en el sistema inmune, las
enfermedades autoinmunes, e inflamatorias, con su carga de fatiga y dolor;
en el nivel metabólico, el síndrome metabólico, la insulinorresistencia y la
obesidad; en el sistema cardiovascular, por la ateroesclerosis, y los eventos
cardio y cerebrovasculares.
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Del mismo modo, la privación de sueño crónica produce CA que pue-
de tener las consecuencias perjudiciales que se mencionan a continuación:
elevación de los niveles de cortisol por la noche, incremento de los niveles
de insulina y glucosa en la sangre, presión arterial elevada, reducción de la
actividad parasimpática e incremento de la actividad simpática y elevación
de las citoquinas pro-inflamatorias, así como de la ghrelina.
Merece un comentario aparte el controvertido tema de la evaluación
de la CA, que será tratado mas ampliamente en otro capítulo, pero recien-
temente el programa BSR (Behavioral and Social Research) del Instituto
Nacional sobre Envejecimiento de EEUU, dedicó su Workshop 2007 al
objetivo principal de integrar y avanzar en la operacionalización y conceptualización de la CA, y en la investigación sobre vías psicosociales de la
vulnerabilidad y la resiliencia; convocaron a científicos de diversas disciplinas para discutir acerca del modelo de CA. Dentro de las conclusiones
más importantes, es que no todos los investigadores están convencidos que
las medidas biológicas aporten datos significativos a nuestro conocimiento
acerca de la vías de riesgo y resiliencia. Entre los investigadores sociales
y conductuales que emplean medidas fisiológicas y biomarcadores en sus
investigaciones hay una clara conciencia de los huecos que quedan en los
modelos teóricos, y la necesidad de metodologías y otras estrategias más
refinadas para determinar cuáles son los mediadores del impacto psicoso-
cial sobre la salud. Concluyen que es necesario conocer mucho más acerca
de cual bio-marcador o combinación de bio-marcadores son los más útiles
en predecir resultados en la salud, y cuales factores psicosociales son claves
en predecir cambios en esos marcadores a través del tiempo. Mientras el
modelo de CA enfatiza en vías biológicas a través de cuales las factores
psicosociales ejercen su efecto sobre la salud, se debería tener en cuenta
que los modelos integrativos más completos (“full”) son recursivos, con vías
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Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud
causales bidireccionales complejas y numerosas. Un progreso real requerirá
el desarrollo de técnicas analíticas nuevas que capaciten la exploración de
estos múltiples vínculos causales, como también avances en medidas a nivel
de ambiente físico, contexto social, sujeto psicológico y mecanismos que
subyacen a la salud y la enfermedad.
En este trabajo nos proponemos revisar algunos aspectos del impacto de
la CA sobre algunos sistemas de la red PNIE como las emociones, cogniciones y conductas; sobre el cerebro y el sobre el eje HPA; sobre el sistema
inmune; sobre el eje gonadotrófico, y el metabolismo, también abordaremos
brevemente el efecto de la CA, en el período pre y posnatal, la infancia, la
adolescencia, y la adultez; postulando a los citados mediadores de la CA
como agentes del impacto psicosocial sobre la salud.
2.2 Estrés, carga alostática, emociones y cogniciones
El estrés es un proceso complejo, dinámico y recursivo, entre las de-
mandas ambientales, los recursos sociales e individuales, tanto físicos como
mentales, y la valoración del individuo acerca de relación entre las demandas y los recursos disponibles. La respuesta de estrés depende tanto de la
percepción e interpretación de un evento, como de la evaluación de la propia habilidad para afrontarlo. Según el modelo de Lazarus, la respuesta de
estrés surge como consecuencia de la existencia de procesos cognitivos de
valoración primarios y secundarios. Los primeros se relacionan con la significación de la situación y los segundos con los recursos disponibles. En
estos procesos se han descripto variaciones disposicionales, evolutivas y de
crianza.
Si bien se han descripto estresores semejantes en todas las etapas evolu-
tivas del ser humano, existen algunas diferencias relacionadas con los aspec27
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tos biopsicosociales de cada una de éstas. Los estresores de un niño pequeño
estarán mayormente asociados al núcleo familiar y a las relaciones de apego.
Los estresores de un niño en edad escolar se situarán predominantemente en el contexto escolar y la interacción con los pares. Los adolescentes
percibirán fundamentalmente como estresantes los cambios corporales, la
interacción con padres y personas del sexo opuesto.
En general ante situaciones estresantes, la creencia en la propia capaci-
dad de control situacional provoca menores niveles de activación fisiológica
en comparación con la creencia de ausencia de control en tales situaciones.
El control personal incluye tanto las posibilidades de control real en función de las capacidades del sujeto y las características de la situación, como
también las creencias, expectativas y atribuciones sobre el control percibido,
la autoestima y la autoeficacia.
Con la conducta sucede lo mismo que con los mediadores biológicos:
las respuestas conductuales necesarias para el ajuste, que intervienen en la
alostasis y son beneficiosas a corto plazo, pueden resultar dañinas a largo
plazo. Por ejemplo, respuestas de agresión y hostilidad versus respuestas de
cooperación y conciliación. Seguramente éstas van a producir más CA que
las segundas; o por ejemplo, conductas riesgosas versus conductas de autoprotección. En este sentido, a partir, del estudio INTERHART tenemos
importante evidencia que vinculan las llamadas “emociones negativas”, el
estrés crónico, y las enfermedades cardiovasculares. Las emociones nega-
tivas se despliegan ante estímulos que connotan peligro, desafíos, dolor u
otras condiciones nocivas, generando conductas defensivas como evitación
o escape. Dentro de las más estudiadas por su vinculación con enfermedades están el complejo ira/hostilidad, agotamiento /depresión, y ansiedad /
preocupaciones. Algunos autores consideran que la conducta, las emocio-
nes, la personalidad, y el estilo cognitivo debe ser tenido en cuenta como
marcadores de riesgo acumulativo y CA.
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Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud
Los cambios cerebrales asociados con el estrés crónico y la CA no sólo
aumentan la vulnerabilidad biológica, sino que también la psicológica, al alterar la capacidad para el procesamiento cognitivo de los estímulos. Esta alteración neurocognitiva puede favorecer la desregulación o sobreactivación
de los sistemas fisiológicos del organismo, pudiendo aumentar aún más la
vulnerabilidad biológica. Los cambios como consecuencia de la capacidad
plástica del ser humano en los diferentes niveles mencionados posibilitan
modificaciones que pueden tender a estados de salud pero también a esta-
dos de enfermedad. Los mediadores alostáticos biológicos nos permiten
acercarnos a la identificación de posibles estados de salud o enfermedad así
como a posibles estados de transición entre éstos.
2.3 Estrés, carga alostática, cerebro y sistema neuroendócrino
Debido a su rol determinante, tanto “interpretador” como “responde-
dor” a lo que es estresante, el cerebro cumple un rol central del cerebro
en la respuesta de estrés y la CA. Es un órgano maleable y cambiante que
se adapta funcional y estructuralmente a múltiples experiencias, entre las
que se incluyen aquellas que son potencialmente deletéreas; estos cambios
no necesariamente constituyen un “daño”, pero pueden ser a largo plazo, y
allí si pueden transformase en daños, que a su vez pueden ser reversibles o
irreversibles.
El hipocampo, la amígdala, el hipotálamo y la corteza prefrontal son
estructuras que interconectadas, anatómica y funcionalmente, coordinan las
funciones psicológicas con las funciones autonómicas, neuroendócrinas e
inmunes en la respuesta de estrés. Participan en procesos cognitivos, emocionales, conductuales y viscerales.
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Tanto el hipocampo (H), como la amígdala (A), el hipotálamo (HT),
la corteza prefrontal (CPF) y las áreas características de síntesis de neurotransmisores (como por ejemplo, el núcleo dorsal del rafe y el locus coeru-
leus) son lugares estratégicos que conectan redes involucradas en diferentes
aspectos de la respuesta al estrés. Por ejemplo, las neuronas de la A baso-
lateral, que son influenciadas por la noradrenalina, la dopamina, el CRH y
los corticosteroides, son fundamentales para la activación simpática y neu-
roendocrina (a través de su output a la A central), para modificar el estado
de alerta (a través de conexiones recíprocas con el locus coeruleus) y para
el procesamiento de aspectos emocionales y contextuales del estrés (a través
de la CPF y del H). Este último es otro ejemplo, donde las neuronas indi-
viduales pueden expresar los receptores de corticosteroides, neuropéptidos,
monoaminas (incluyendo la serotonina y noradrenalina) y los opioides, lo
que permite la puesta a punto de descarga neuronal en respuesta a una serie
de señales.
La inactivación la A impide el deterioro de la potenciación a largo
plazo hipocampal (LTP) y la memoria espacial inducido por estrés. La es-
timulación de la A basolateral aumenta los potenciales en el giro dentado,
mientras que la estimulación de la CPF medial disminuye la capacidad de
respuesta de las neuronas del núcleo central de la A.
El procesamiento de los recuerdos emocionales con información con-
textual requiere interacciones del H y la A, mientras que la CPF, con su
poderosa influencia en la actividad de la A, juega un papel importante en
la extinción del miedo; debido a la importancia de estas interacciones, se
hace necesario conocer el papel del estrés crónico y la CA en los cambios
morfológicos y funcionales.
Diferentes estudios de imágenes estructurales y funcionales de los efec-
tos del estrés crónico y la depresión sobre la A reportan incremento del
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Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud
volumen y de la actividad. Esta hiperactividad se correlaciona con la intensidad de la afectividad negativa. La hiperactivación de la A podría ser un
paso esencial que lleve a la sobreactivación de los sistemas involucrados en
la respuesta de estrés, dado que regula el SNS y la producción de cortisol a
través del output de su núcleo central.
La CA tiene resultados patológicos en el H, zona que tiene varias carac-
terísticas importantes; por un lado está densamente poblada de receptores
para cortisol, y por lo tanto tiene un rol fundamental en el apagado de la
respuesta del eje HPA. Al mismo tiempo, tiene una gran relevancia en los
procesos de memoria que intervienen en la evaluación cognitiva. La exposición crónica al cortisol altera la morfología de la arborización dendrítica del
área CA3 y esto lleva a la neurodegeneración y eventualmente a la muerte
de sus células. Como un resumen de los resultados secundarios patológicos
de la CA en el H, o lo que es lo mismo, la relación entre el estrés y el déficit
cognitivo concomitante, se puede encontrar disminución de la neurogénesis, atrofia de la arborización dendrítica, disminución de las espinas dendríticas, disminución en la densidad de células gliales, reducción del volumen
del H, y tamaño neuronal disminuido, aunque el número total de neuronas
parece no estar alterado.
Estos efectos se evidencian en situaciones en las cuales hay un exceso de
glucocorticoides y aminoácidos excitatorios (AE), mediadores de los efectos mencionados anteriormente. Está bien estudiado por diferentes laboratorios del mundo, que en las neuronas del hipocampo, tanto el exceso de
glucocorticoides como el exceso de AE tienen un efecto tóxico directo, lla-
mado excitotoxicidad, e indirecto incrementando la vulnerabilidad de estas
neuronas frente a otras injurias del cerebro como la anoxia, la hipoglucemia,
etc. También existe un cierto déficit de agentes neurotróficos “protectores”
de las neuronas, y ambos efectos son revertidos por drogas antidepresivas y
algunas benzodiacepinas.
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2.4 Estrés, carga alostática y sistema inmune
EL SI, que antes se pensaba como autónomo, a partir de la PNIE
sabemos que responde a señales bioquímicas bidireccionales de diferentes
sistemas, particularmente los dos grandes sistemas de comunicación bioló-
gica: el sistema endócrino (SE) y el SNC. Como una consecuencia de esto,
eventos ambientales y psicosociales ante los cuales el SE y el SN se acti-
van y responden, genera respuestas y modificaciones en el SI. Actualmente
contamos con evidencias fuertes del impacto de los estados emocionales y
cognitivos en la función inmune; de esta manera el SI sería una de los caminos biológicos a través de los cuales el estrés y nuestras experiencias vitales
impactan en la salud y en la enfermedad.
Últimamente se publicó un meta-análisis de investigaciones que vin-
culen la respuesta de estrés, eventos de vida estresantes, y cambios en el
SI; incluye 293 estudios independientes con un total de 18,941 individuos
participantes. Entre las conclusiones principales se encontró que en las per-
sonas sometidas a estresores crónicos, (por ejemplo cuidadores de pacientes
con demencia), no se pudo observar una relación sistemática con medidas
inmunitarias cuantitativas, pero si tienen un efecto negativo en casi todas
las medidas funcionales del SI. Ambos tipos de inmunidad, la innata y la
adquirida, se encuentran afectadas negativamente; también las respuestas
Th1, como la respuesta celular proliferativa, y las respuestas Th2, como la
respuesta de anticuerpos frente a vacunas. Al mismo tiempo demuestra que
la alteración de la respuesta inmune ante estresores crónicos, fue similar en
todo el espectro de edades y en ambos sexos.
¿Cuáles son las vías de comunicación entre el estrés y el funcionamiento
inmune?, o dicho de otra manera, ¿cómo hace el estrés psicosocial para “internarse” dentro del cuerpo y afectar la respuesta inmune? Podemos consi-
derar varias: una primer vía es el SNS; una segunda, el eje HPA; tercero, las
citoquinas (CTQ), y las emociones, cogniciones y conductas.
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Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud
Con respecto al SNS, fibras simpáticas descienden desde el cerebro e
inervan la red vascular y parénquima de los órganos linfoides primarios,
como la médula ósea y el timo, y órganos linfoides secundarios, como el
bazo y los ganglios linfáticos; también el tejido linfoide asociado a la mu-
cosa pulmonar y al intestino. Estas fibras pueden liberar una gran variedad
de sustancias que se ligan a receptores en las células inmunes e influencian
su función y la respuesta. En el hueso, las fibras noradrenérgicas entran a la
médula acompañando a las arterias y allí pueden afectar la hematopoyesis
y la migración celular.
Las catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, modulan el funciona-
miento del SI a través de receptores localizados en los órganos inmunes,
en los monocitos, macrófagos, y en los linfocitos T, B, y natural killers. La
noradrenalina interactúa con las células inmunes del bazo ligándose a los
receptores adrenérgicos localizados en los linfocitos y en los macrófagos.
En los nódulos linfoides, puede afectar a los linfocitos por activación de
los receptores o por la inducción de liberación de CTQ por otras células.
Se puede encontrar diferente densidad y sensibilidad de estos receptores, lo
que modifica la capacidad de respuesta de los distintos tipos celulares; por
ejemplo, las células natural killers tienen receptores adrenérgicos β2 de alta
densidad y sensibilidad, mientras que los linfocitos B tiene alta densidad
pero menor sensibilidad, y los linfocitos T tienen menor densidad.
Con respecto al SE, el eje HPA y su producto el cortisol, uno de los
mecanismos neuroendócrinos centrales de la respuesta de estrés y mediador
primario fundamental de la CA, es un potente antiinflamatorio e inmunorregulador que tiene muchas funciones fisiológicas sobre el SI, por lo tanto
cuando se desregula, produce importantes alteraciones sobre la función inmune.
La hiperactividad del eje HPA, y la hipercortisolemia consecuente,
puede suprimir la respuesta inmune, inhibir algunas funciones y reducir la
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proliferación de los linfocitos, y la fagocitosis de los neutrófilos; la administración exógena de corticosteroides produce muerte de los timocitos y
atrofia del timo. (Tabla 1)
Variedad de funciones reguladas, directa e indirectamente, por los
Glucocorticoides
1. Modulan:
a. expresión de CTQ.
b. expresión células de adhesión molecular.
c. tráfico, maduración, y diferenciación de células inmunes.
d. migración celular, producción de mediadores y otras
moléculas inflamatorias.
2. Inhibe la producción de la CTQ, IL-1 y otras.
3. Promueven apoptosis de macrófagos, células dendríticas, y linfocitos
T: inhibición la respuesta inmune.
4. Suprimir la inducción de respuestas pro-inflamatorias.
5. Inhiben la producción de CTQ pro-inflamatorias mientras promueven la producción de CTQ anti-inflamatorias como IL-10, por macrófagos y células dendríticas.
TABLA 1.
Referencias: CTQ: Citoquinas; IL-1: Interluquina 1; IL-10: Interluquina 10.
Las neuronas paraventriculares hipotalámicas producen factor liberador
de corticotrofina (CRH o CRF), que activan la producción de propiomelanocortina (POMC) en la hipófisis que más tarde se dividirá en adreno-
corticotrofina (ACTH) y B-endorfinas. La ACTH en la circulación actúa
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Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud
sobre la suprarrenal estimulando la síntesis de cortisol, y este actúa sobre las
células y órganos inmunes. A nivel periférico, el CRF es producido por el
bazo, y por linfocitos T y macrófagos en los sitios donde hay inflamación
aguda o crónica. Periféricamente el CRF parece actuar como un mediador
proinflamatorio autócrino y parácrino. Después de unirse a los receptores
de los linfocitos se produce la activación del cAMP (AMP cíclico), que
estimula la producción de interluquinas, (IL‑1, IL‑6), y otros factores por
parte de los monocitos y macrófagos. En la fase aguda, el CRF induce au-
mento de la quimiotaxis de los leucocitos, de la producción de superóxido
por las células fagocitarias, de la proliferación de linfocitos B y de la expresión de receptores de IL‑1. Pero si el CRF se administra crónicamente
produce inmunosupresión.
Como sabemos durante la activación del SI para poder desplegar su
respuesta necesita del aumento de la producción de CTQ; inicialmente la
IL-1 y luego las demás. Estas llevan información al cerebro a través de la
circulación, ingresando al mismo por lugares especiales, y activando su pro-
ducción “in situ” por células de la neuroglia. Las CTQ en el cerebro tienen
dos efectos fundamentales: coordinar una respuesta conductual adecuada, y
frenar la producción de CRF hipotalámico, uno de los mecanismos PNIE
más importantes, descripto por el científico argentino H. Besedovsky. Actualmente, R. Dantzer, las considera “señales de enfermedad”, es decir, se-
ñales que le indican al cerebro que existe enfermedad, y, por lo tanto, tiene
que desplegar una respuesta defensiva, tanto fisiológica como conductual;
la señal coordinadora más importante de esta respuesta es la IL-1, es decir
que la misma proteína, coordina ambos tipos de respuesta.
La respuesta conductual asociada a la activación inmunológica resul-
ta en un síndrome llamado “sickness behavior”, que consiste en cambios
conductuales como reducción en la actividad, en la interacción social, en la
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actividad sexual, incremento en la reactividad al dolor, anorexia, y humor
depresivo. Uno de sus objetivos principales es la conservación y la re-
dirección de la energía hacia la lucha contra la infección. Este es un síndro-
me adaptativo, es una respuesta conductual activa al servicio de la defensa;
pero en determinadas situaciones, cuando se desregula como en los estados
de CA, reflejado por la hipersecreción de IL-1, IL-6, TNF, y otras CTQ,
puede dejar de ser adaptativo, generando patologías vinculadas con el dolor
crónico, la fatiga, o la depresión.
Por último, la conducta representa una potencialmente importante
cuarta vía, que relaciona la CA con el SI; a veces en el intento de con-
trolar las demandas de experiencias estresantes, lleva a algunas personas a
involucrarse en conductas que por sí mismas podrían modificar el proceso
inmune, tales como consumo de alcohol, drogas, estructura de sueño, etc.
En resumen, las experiencias contextuales y psicosociales impactan en
la función inmune a través de vías o caminos biológicos y conductuales, que
terminan modificando la actividad y función inmunológica. A través de la
desregulación de la actividad del SNS, de la actividad del eje HPA, de la
actividad de las CTQ, y de la conducta, se produce la alteración inmune que
puede influir en la ecuación salud/enfermedad.
2.5 Estrés, carga alostática y eje gonadal
La CA y el riesgo acumulativo conducen a una supresión prolongada
de la función gonadal, principalmente a través de la activación crónica del
eje HPA. Este efecto ha sido bien demostrado en los bailarines de ballet,
corredores y atletas de ambos sexos. Estos individuos pueden presentar dis-
minución de ACTH en respuesta a la administración exógena de CRH, el
aumento de la excreción de cortisol libre en orina de 24 horas y aumento de
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Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud
las concentraciones circulantes de cortisol y ACTH por la noche. Mientras
que las mujeres suelen desarrollar trastornos menstruales y amenorrea, en
los varones se han detectado bajas concentraciones de LH (hormona luteinizante) y de testosterona. Este estado crónico de estrés, que se caracteriza por la combinación de acumulación y disminución de la masa corporal
magra y de la grasa en el abdomen y el tronco, con las manifestaciones del
síndrome metabólico, se asemeja a la del síndrome de Cushing. Tal fenotipo
cushingoide puede ser identificado en una variedad de condiciones fisio-
patológicas, descrito de forma conjunta como estados pseudo-Cushing y
se puede atribuir al hipercortisolismo leve inducido por la desregulación
crónica, probablemente en asociación con una mayor sensibilidad del tejido
periférico a los glucocorticoides.
La activación del eje HPA ejerce múltiples acciones inhibitorias sobre
el eje hipotálamo pituitario gonadotrófico (HPG). La producción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) por las neuronas del núcleo
arcuato del HT es suprimida, tanto directa como indirectamente, por el
CRF a través de una mayor secreción de β-endorfinas desde las neuronas
POMC de dicho núcleo. Además, los glucocorticoides tienen efectos inhibitorios sobre las neuronas GnRH del HT, las neuronas gonadotrópicas
de la pituitaria, en donde inhiben principalmente la secreción de LH, y los
ovarios, donde se inhibe directamente la esteroidogénesis.
Cabe señalar que las citoquinas, por ejemplo, IL-6, y TNF-α (factor de
necrosis tumoral alfa), que estimulan el eje HPA, también suprimen el eje
reproductivo en varios niveles, inhibiendo la secreción pulsátil de GnRH
por el hipotálamo y la esteroidogénesis en el ovario o testículo.
En conclusión, podemos decir que la reproducción es un proceso vital
para la supervivencia de la especie y un mecanismo importante de la selección natural. La función reproductiva normal requiere condiciones que
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garanticen la actividad adecuada del eje HPG, esta situación parece no ocu-
rrir en el estado de CA, en el cual la desregulación crónica de otros ejes
hormonales e inmunes, impacta a diversos niveles en el HPG, y produce
estado disfuncionales como amenorreas, alteraciones en la fertilidad y en
la sexualidad.
2.6 Estrés, carga alostática, obesidad y síndrome
metabólico
La asociación entre el estrés crónico y la CA con el aumento de la in-
cidencia de la obesidad visceral y el síndrome metabólico está fuertemente
respaldada por datos epidemiológicos recientes, que indican que el estrés
psicosocial crónico, como por ejemplo el estrés socioeconómico, es un fac-
tor de riesgo importante para la instalación de la obesidad y el síndrome
metabólico en la sociedad actual.
Si bien la acumulación de grasa sigue una forma androide en el sexo
masculino y una forma ginecoide en el sexo femenino, se ha evidenciado
que las mujeres con CA, desarrollan obesidad centrípeta con aumento de
grasa abdominal y visceral. También se ha hecho evidente que la centralización de depósitos de grasa y el desarrollo posterior de obesidad visceral (co-
nocida como central, abdominal, androide, superior o la obesidad en forma
de manzana), muestra una fuerte asociación con alteraciones metabólicas y
se correlaciona con un mayor riego de comorbilidad. La obesidad visceral
es considerada la piedra angular de la fisiopatología del síndrome metabólico, destacando aún más el papel de tejido adiposo en la patogénesis de las
complicaciones cardiometabólicas, como la resistencia a la insulina, la disli-
pidemia, la aterosclerosis, la hipertensión y la hipercoagulación. El aumento
de tejido adiposo provoca una mayor secreción de hormonas y CTQ proinflamatorias en la circulación, procedentes de los adipocitos (adipoquinas)
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y de los macrófagos, que son reclutados y se infiltran en el tejido adiposo.
Es importante destacar que dos de las principales CTQ pro-inflamatorias,
TNF-α e IL-6, se secretan en cantidades significativas por el tejido adiposo,
sobre todo en la obesidad visceral. Además de sus efectos inmuno-modu-
ladores, el TNF-α interfiere con la señalización intracelular de la insulina y
está implicada en la patogenia de la resistencia a la insulina, mientras que
la IL-6 tiene efectos aterogénicos y actúa directamente sobre otros grandes
ejes endocrinos (por ejemplo, la estimulación central de la secreción de cortisol, la supresión de TSH (tirotrofina), y la secreción de testosterona.
Por otra parte, el aumento de la secreción de leptina (propiedades pro-
inflamatorias) y disminución de la secreción de adiponectina (propiedades
anti-inflamatorias) incrementa aun más el estado inflamatorio en la obesidad. Este suministro continuo de adipoquinas pro-inflamatorias a la circulación sistémica puede actuar como un estímulo crónico para la activación
del eje HPA. En efecto, la interacción entre los adipocitos, la actividad del
eje HPA y las CTQ, implicaría el desarrollo de un círculo vicioso, por el que
la obesidad visceral causa hipersecreción de TNF-α e IL-6 que estimulan
aún más el eje HPA, que a su vez favorece la acumulación de grasa visceral y
la disfunción del eje HPG. Por lo tanto, la hipercortisolemia parece contribuir a la acumulación de adipocitos y viceversa, lo que resulta en interacciones recíprocas que potencialmente relaciona el estrés crónico a la obesidad.
La leptina, que actúa principalmente para suprimir el apetito y aumen-
tar el gasto energético a nivel hipotalámico, parece jugar un papel vital en
la relación entre el tejido adiposo y el eje HPG, regulando el inicio de la
pubertad, la modulación de la capacidad reproductiva y facilitando la implantación y embarazo. La obesidad en las mujeres se ha asociado con el
inicio temprano de la pubertad, alteraciones menstruales, infertilidad y ma-
yor riesgo de ciertos tipos de cáncer de mama y de endometrio. El aumento
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de índice de masa corporal (IMC) en hombres con obesidad se correlaciona
con una mayor incidencia de la infertilidad y disminución de la libido.
En el H encontramos, que además de los corticoides y aminoácidos
excitatorios, actúan un importante número de proteínas y hormonas metabólicas, por lo tanto encontramos receptores para hormona de crecimiento
(HC), factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), ghrelina, insulina y leptina.
La HC se expresa en el hipocampo, y esta ingresa al cerebro en can-
tidades pequeñas desde la circulación general, pero no por un sistema de
transporte especifico. Participa en la regulación del humor y en la función
cognitiva, se “up-regula” por el estrés agudo y por los estrógenos. Por su
parte, el IGF-I es un miembro de la familia de la HC, ingresa al cerebro por
vía de un sistema de transporte diferente al de la insulina, y es un mediador
clave en el incremento de la neurogénesis producida por la actividad física
en el H. En este sentido, factores involucrados en la regulación de la gluco-
sa juegan un rol importante en el cambio del volumen hipocámpico que a
menudo acompaña al déficit cognitivo leve en el envejecimiento.
La leptina, otra hormona metabólica vinculada al cerebro, ingresa al
mismo vía un sistema de transporte activo; la glucosa y la insulina incrementan velocidad del transporte de leptina al cerebro. Es posible encontrar
receptores de leptina tanto en el H como en varias regiones cerebrales; esta
ha mostrado ejercer un efecto antidepresivo cuando se la infunde directa-
mente en el H, reduce la posibilidad de convulsiones, e incrementa aspectos
de la función cognitiva.
A partir de estos datos de investigación básica y preclínica, podemos
observar la intensa interacción entre diversas hormonas metabólicas, con
la función cerebral e hipocámpica, y fundamentalmente, la participación
activa en los mecanismos de neuroplasticidad.
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2.7 Estrés, CA y desarrollo humano
Como vimos más arriba, el estudio de la CA inicialmente se centró en
el estudio de los procesos de envejecimiento, pero hoy se está extendiendo a
diferentes períodos del ciclo vital humano. En un embarazo normal, el nivel
de glucocorticoides de la madre es superior al nivel de glucocorticoides fetales circulantes. El feto se encuentra protegido a través de la acción de una
enzima 11beta-HSD-2 (corticosteroide 11 beta deshidrogenada), que actúa
como barrera al paso de estos. La reducción de la actividad de esta enzima
se ha asociado al incremento del pasaje de glucocorticoides a través de la
placenta desde la madre al feto. La producción de CRF por la placenta, es
liberada tanto en la circulación fetal como en la materna. Dicha producción
se encuentra acentuada por los glucocorticoides.
El estrés materno acompañado de elevación de las concentraciones de
CRF y glucocorticoides afectan el ambiente en que se desarrolla el feto. Las
perturbaciones en la madre como alteraciones en la nutrición, en los niveles
de cortisol y CTQ, la reducción del flujo sanguíneo útero-placenta, programan al feto para desarrollar patologías en la edad adulta. Los efectos programados en el feto pueden estar mediados por la respuesta de la placenta
a estas perturbaciones que incluyen la alteraciones en la barrera placentaria,
disminución de la vascularización, alteraciones en el transporte de nutrientes, cambios en la actividad 11beta-HSD-2, modificaciones epigenéticas de
los genes placentarios e incremento del estrés oxidativo.
Existen pocos estudios acerca del estrés, la CA y la adolescencia. Durante la adolescencia es de particular importancia el desarrollo del lóbulo
frontal. El eje HPA en la adolescencia se caracteriza por una prolongada
activación en respuesta a los estresores. La reactividad al estrés está marcada
por la influencia de la maduración puberal y las experiencias individuales.
Por un lado el cerebro prepuberal puede ser más sensible al cortisol, y por
otro lado, durante la adolescencia el hipocampo, la amígdala, y la corteza
prefrontal medial continúan madurando.
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2.8 Conclusiones
El intento de este trabajo ha sido resumir la evidencia actual acerca del
impacto de la CA sobre los sistemas PNIE, considerando a estos modelos
como las vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la
salud.
Se realizó un somera revisión del concepto actual de la PNIE, y del
modelo de CA, o riesgo acumulativo producido por la desregulación de
los sistemas PNIE; a través de mediadores químicos alterados, que refle-
jan la desregulación, ejercen un impacto sobre el cerebro, las emociones,
cogniciones, y conductas, el sistema neuroendócrino, el sistema inmune y
el metabolismo, no solo durante el envejecimiento, sino también en otros
momentos del desarrollo humano, como el periodo prenatal, la adolescencia
y la adultez.
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Capítulo 3
Carga alostática y enfermedad cardiovascular
Pedro Forcada*
* Médico Cardiólogo, especialista en hipertensión arterial.
Jefe del laboratorio vascular no invasivo del Hospital Universitario Austral.
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3.1 Introducción
El objetivo de este escrito es analizar los conceptos de estrés, alostasis y
carga alostática a nivel del aparato cardiovascular.
Se consideraran además otros conceptos que influyen sobre estos me-
canismos como la interrelación genética-epigenética y la vulnerabilidad y
la resiliencia.
Si bien estos términos y la experiencia con los mismos, comenzó prin-
cipalmente en el área de las neurociencias, hay una estrecha y compleja
interrelación entre lo que sucede en el Sistema Nervioso Central (SNC),
el Aparato Cardiovascular (CV), el Sistema Neurohormonal y el Sistema
Inmune. Hoy, estos son conceptos transversales y el análisis deber ser hecho
desde una transdisciplina, con estos sistemas funcionando como una red,
más que disecando la parte que le corresponde a cada especialista.
Este campo del conocimiento es muy extenso y abarca desde los meca-
nismos moleculares de alostasis desencadenados por el estrés, a la intrincada
red de respuestas al mismo tendientes a recuperar la homeostasis que involucran al SNC, el Sistema Nervioso Autónomo (SNA), el aparato CV, el
Sistema neurohormonal y el Sistema Inmune. Esta red incluso se prolonga
hasta la interacción del sujeto con su ambioma, resultando en conductas
que podrán ser adaptativas o maladaptativas, lo que determinará, entre otras
cosas, la diferencia entre salud o enfermedad (carga alostática). (Figura 1)
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Figura 1: Esquema conceptual de la relación entre estrés, alostasis y carga alostática tanto a
nivel del sujeto como su interacción con el ambioma.
Modificado de Mc Ewen, NEJM 1998; 338 (3): 171-179.
Desde la interpretación mecanicista sencilla de una respuesta a un agen-
te estresor que pone en marcha toda una compleja red de respuestas neu-
rohormonales, cardiovasculares e inmunes, la exploración puede ir aun mas
lejos, desde el impacto de esta interacción a nivel genético hasta la cascada
de modificaciones en los mecanismos alostáticos, el desarrollo de conductas
o incluso, la modificación del ambioma del sujeto, cerrando así un circuito
de respuesta mucho mas amplio.
Es el umbral que estamos invitados a transponer en el siglo XXI para
entender la supervivencia de las especies y en particular, utilizar estos co-
nocimientos para que los seres humanos puedan vivir una existencia más
sana y plena.
El foco del presente escrito, es analizar como llega el estrés a través del
SNC a producir complicaciones cardíacas como la muerte súbita, infartos
e hipertensión, o desencadenar el síndrome metabólico, que llevará al de-
sarrollo y empeoramiento de la aterosclerosis vascular, que serían máximos
exponentes de carga alostática. Para ello, será necesario sobresimplificar la
información, para mantener un hilo coherente de pensamiento y evitar el
aturdimiento o el hastío, pero los lectores están invitados, a través de las
citas bibliográficas, a expandir cada tema y adaptarlo a sus necesidades.
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Carga alostática y enfermedad cardiovascular
3.2 Sobre la Teoría Ondulatoria y la arteria como
ejemplo
Los cambios en la física normalmente tienen un profundo impacto en
las demás ciencias al que no escapan las ciencias biológicas. Uno de estos
cambios fue la transición desde lo que se denominaría la física lineal (paradigmáticamente de Newton) “de la causa y efecto” a la física no lineal
o cuántica (de Einstein) “fractal”, en la que la teoría del campo único y
de la relatividad permiten explicar que no todos los modelos responden
linealmente o están completos sino que tienen factores desconocidos y son
proclives al caos.
Esta revolución del pensamiento alcanzó de lleno a las ciencias biológi-
cas y a la Medicina en particular moviéndola de la férrea práctica basada en
la evidencia a una visión transdisciplinaria y abarcativa basada en el sujeto,
a través del análisis de lo que sucede en las poblaciones.
Un cambio en una escala menor, es la interpretación de los fenómenos
atómicos que tomando como ejemplo la luz, pasó de los fotones o una interpretación corpuscular, a la de los quantums de energía, que siguen movimientos periódicos ondulatorios, que siguen el principio de la incertidum-
bre y están mas cerca de explicar las fases clásicas de todas las filosofías y
religiones con tradiciones de miles de años entre el bien y el mal, el Yin y el
Yang y los ciclos periódicos de la naturaleza.
Esta teoría ondulatoria se puede entender muy bien en las ciencias bio-
lógicas pues el sistema neurohormonal y el inmune siguen ritmos circadianos o variaciones cíclicas e incluso el aparato cardiovascular, funciona según
ciclos por ejemplo la frecuencia cardíaca, la respiración, la presión arterial
etc. Estos ciclos tienen incluso patrones que los relacionan matemática-
mente, así como una onda se descompone en derivadas, y así la respiración
afecta cíclicamente la frecuencia cardíaca y la presión arterial pero todas
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ellas incluso pueden estar contenidas en la variación cíclica del ritmo circadiano o el de actividad - descanso.
Así como las ondas tienen una fase positiva y una negativa, también
se pueden reconocer fenómenos cíclicos para la activación, inhibición, los
fenómenos modulatorios, la salud y la enfermedad o la vida y la muerte. Sin
embargo, los patrones ondulatorios pueden alterarse y así como determinada frecuencia de onda de luz corresponde a un color, o una onda de sonido a
una nota musical, cuando salen de la armonía (es decir frecuencia, amplitud
o intensidad), puede surgir un color indefinido o un ruido y en el caso de los
fenómenos biológicos, la enfermedad.
Cerrando el concepto ejemplificando con fenómenos biológicos, pode-
mos decir que pueden estar activos o no, por ejemplo el corazón late o no,
pero a su vez este puede latir en una frecuencia determinada (fisiológica) y
se relaciona a otras oscilaciones (actividad - descanso, ritmo circadiano de
hormonas, respiración, etc.).
El comienzo de la enfermedad es cuando esta armonía se rompe, en
principio por un aumento exagerado de la variabilidad, como se observa
cuando la frecuencia cardíaca oscila exageradamente frente a estímulos ha-
bituales produciendo síntomas, como palpitaciones o desmayos, etc. Si esta
asincronía se mantiene producirá daño al aumentar el desgaste cardíaco, so-
brecargar las arterias o forzar a los mecanismos reguladores para compensar
(sistema nervioso autónomo) o incluso, producir arritmias.
Finalmente, una vez producido el daño como ser un infarto o se instala
la insuficiencia cardíaca, la variabilidad se pierde por completo y la armonía
está definitivamente rota con el resto de los sistemas. Por lo tanto, en las
etapas iniciales una variabilidad exagerada, así como en las finales la pérdida de la misma, son indicadoras de enfermedad y su estadio evolutivo.
Por sobre el nivel de los sistemas, los mecanismos regulatorios funcio-
nan interconectados: El Sistema Nervioso Central, con el Sistema Nervioso
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Autónomo, con el Aparato Cardiovascular, con el Sistema Neurohormonal
y con el Sistema Inmune. El estímulo repetido, la falta de activación o la no
desactivación de uno de ellos llevan a la disfunción de la red y sobrecarga de
los demás. (Figura 2)
FIGURA 2: La Red Alostática: Sistemas involucrados en la respuesta al estrés en una red no
lineal, de regulación recíproca. Poco o mucho de un mediador, afecta a toda la red.
Modificado de Mc Ewen, Metabolism Clinical and Experimental 2006; 55: Suppl 2: 20-23.
Aplicando los conceptos de estrés, alostasis y carga alostática en un
ejemplo práctico, tendríamos el estímulo que aumenta la frecuencia cardíaca (temor), la alostasis serían los mecanismos dirigidos a restaurar los
valores fisiológicos (descarga parasimpática) y la carga alostática, si estos no
lo logran (hipertensión arterial, arritmias o isquemia miocárdica).
Otra causa de carga alostática, puede ser que el estímulo persista o se re-
pita (por ej. una catástrofe, una situación vital crítica displacentera) evitando
la recuperación de la homeostasis. Obviamente, este ejemplo tan simple
puede ser mas complejo si se toman en cuenta características individuales
(vulnerabilidad o resiliencia), factores genéticos (características intrínsecas
del sujeto que condicionan la respuesta) y epigenéticos (efectos del entorno
que condicionan la respuesta) y la interacción del sujeto - ambioma (la modificación que el sujeto realiza en sus entorno en respuesta al estímulo).
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Finalmente es importante hacer una aclaración sobre la homeostasis, o
estado de equilibrio que podría dar la idea de algo estático. Por el contrario,
la homeostasis se trata de un estado dinámico y así como en las ondas la
vuelta a cero no es al punto cero inicial o el amanecer no es el mismo de un
día a otro, en los fenómenos cíclicos se restaura un estadio de equilibrio similar al inicial, que aun con los mismos parámetros no será el mismo como
queda claro por la ley física de la incertidumbre.
En algún caso se producen cambios o daños irreversibles que necesaria-
mente harán de la homeostasis un estadio nuevo y particular cuya característica será un equilibrio particular.
La homeostasis no será la misma en un bebé, que en un sujeto adulto, o
en un paciente que sufrió un infarto, la diferencia probablemente estará en
la carga alostática.
3.3 Conceptos de estrés, alostasis y carga alostática
De manera simplista, se podría decir que toda acción genera una re-
acción y que partiendo de una situación de equilibrio, la acción sería el
estrés y la reacción la alostasis, que tendría como objetivo restaurar el
equilibrio. Si esto no sucede se genera una carga alostática.
Primero, un ejemplo simple: si una arteria se distiende por la presión
arterial (estrés), tenderá a oponer resistencia y al cesar el estímulo, recu-
perará su forma inicial (alostasis). Sin embargo diversos factores, como la
intensidad del estímulo, la frecuencia de repetición o incluso condiciones
inherentes a la arteria (mayor rigidez por la edad o enfermedades) pueden
determinar que no se recupere el equilibrio y la arteria progresivamente
modifique la pared aumentando el espesor, desarrollando aterosclerosis o
deformándose dando lugar a un aneurisma (carga alostática).
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El ejemplo complejo: si un sujeto sufre una situación estresante (ca-
tástrofe natural, pérdida de un ser querido, pérdida del trabajo, etc.), lo suficiente como para generarle sensación de minusvalía, derrota, dolor pro-
fundo o sensación de amenaza vital, hará que el sistema nervioso central
ponga en marcha una serie de mecanismos que activaran al SNA, el eje
hipofiso-hipotálamo-suprarrenal (EHHS), el aparato cardiovascular y el
sistema inmune (típicamente catabólicos). Esta situación de estrés agudo
desencadena la típica reacción de “lucha o huída” y si finalmente el estímulo
cesa, se desactivaran estos sistemas y se pondrán en marcha los mecanismos
reparadores (anabólicos) recuperando nutrientes y reparando el desgaste.
Esto sería en resumen, la alostasis.
Deben tenerse en cuenta varios puntos que pueden afectar la alostasis:
• El SNC puede desencadenar estas reacciones tan solo con evocar recuerdos, sin que haya un estímulo material tangible.
• Los estímulos pueden ser repetidos, múltiples o sostenidos lo que genera disturbios en la regulación de las fases de acción y recuperación.
• Las respuestas pueden tener un amplio rango tanto para activarse como
para desactivarse
• El Sistema Nervioso Central, el Sistema Nervioso Autónomo, el aparato CV, el Sistema Neuroendócrino y el Sistema Inmune están interrela-
cionados en una red compleja de modulación y los cambios en respuesta
a un estímulo en cada uno de ellos afectan a los demás.
Todas estas posibilidades no solo modifican la alostasis, sino que pueden
generar mayor o menor carga alostática. (Figura 3)
Si el sujeto esta sometido a un estrés crónico, no duerme adecuadamente,
es más proclive a los hábitos de vida insalubre y conductas adictivas (taba53
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quismo, sedentarismo, mala alimentación, adicciones, etc.) que retroalimentan
el estrés, se generará carga alostática. Este sujeto tenderá a un peso corporal
mayor, resistencia a la insulina, alteraciones de la presión arterial, enfermedad
coronaria, síndrome metabólico, elementos considerados como carga alostá-
tica. Esto será peor si el sujeto no tiene una contención social y afectiva o se
encuentra en una situación socioeconómica y cultural desventajosa. FIGURA 3: Diferentes secuencias de activación y desactivación de los mecanismos alóstaticos y la generación de carga alostática.
Modificado de Mc Ewen, NEJM 1998; 338 (3): 171-179.
Por lo regular, los sujetos en estas condiciones tienden a desarrollar más
hostilidad y son proclives a la ira, a lo que se suman trastornos en los nive-
les cognitivos e intelectuales, que empeoran el aislamiento y las conductas
anormales que incrementan la carga alostática.
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Tanto el aislamiento como la hostilidad y la ira, los trastornos de timo y
finalmente la depresión, aumentan significativamente el riesgo cardiovascular. Por esto es que también, en los pacientes con enfermedades cardiovasculares, es elevada la prevalencia de estas alteraciones.
Los sistemas alostáticos activados en forma permanente llevaran a tor-
mentas autonómicas, aumento de la actividad del EHHS, la instalación de
los factores de riesgo y finalmente al desarrollo de enfermedad cardiovascular, mientras que las alteraciones del sistema inmune pueden llevar desde las
infecciones crónicas al cáncer.
Un dato importante es que la carga alostática, como se ve claramente en
los ejemplos, como la hipertrofia arterial, la elevación de la presión arterial
o el síndrome metabólico, es que es reversible, siempre y cuando se tenga en
cuenta el diagnóstico e intervención precoz e intensiva sobre los mecanis-
mos que la generaron porque sino el riesgo es que ya haya daño estructural
establecido y la recuperación en consecuencia, parcial.
3.4 Conceptos de vulnerabilidad y resiliencia, genética y epigenética
Hasta ahora hemos analizado como un determinado factor estresor (que
puede venir del entorno y ser tangible o desde la memoria al evocar un
hecho traumático y ser abstracto), activa los mecanismos alostáticos que
actúan a través de una red de sistemas como el SNC, el SNA, el EHHS,
el aparato cardiovascular, el sistema inmune etc. Si no se logra el estado de
equilibrio u homeostasis, se genera una carga alostática, que será resultante
de lo que falte para el equilibrio o de la persistencia anormal de los mecanismos alostáticos, que generará enfermedad.
Sin embargo, es claramente conocido que dado un mismo estímulo es-
tresor, como catástrofes naturales, situaciones de estrés persistente (encierro,
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guerras, etc.) no todos los individuos responden igual, de manera que algunos no logran superarlo, otros si e incluso algunos, se defienden transforma-
do la adversidad en una situación favorable. De la misma manera, algunos
sujetos en esa situación se enfermaran (infartos, muerte súbita, ulceras gástricas y otras enfermedades “del estrés”) y otros saldrán indemnes. (Figura 4)
FIGURA 4: Esquema de los modelos de respuesta de los sujetos al estrés que se pueden modificar en forma dinámica, según diferentes estímulos y en forma evolutiva.
La primera explicación y la más simple es que tienen algo constitucio-
nal, probablemente hoy se piense en que es algo genético, que hace a un
sujeto vulnerable a la enfermedad (no sobrevive) o resistente a la misma
(solo sobrevive) o incluso, resiliente (no solo sale airoso de la situación sino
que la supera).
Se ha demostrado claramente que hay factores genéticos que predispo-
nen a determinadas enfermedades psiquiátricas (esquizofrenia, depresión)
y, por ende, es probable que ciertos patrones de respuesta tengan una base
genética. (¡¡Tenés el mismo mal genio que tu padre!! ¡¡Cuando estás ner-
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viosa hacés lo mismo que tu madre!!). Sin embargo, hoy día se ha avanzado
mucho en el efecto que el entorno tiene sobre la vulnerabilidad o resiliencia
en lo que se ha dado en llamar “epigenética”.
Es probable que las respuestas vengan escritas en el genoma, pero al
interactuar con el medio (ambioma) esa información puede reexpresarse
o incluso reescribirse. Desde la vida intrauterina, en el maternaje, en la red
social de relación y hasta en el entorno surgen estímulos epigenéticos que
pueden modificar la respuesta del sujeto y reforzar condiciones constitucionales como su vulnerabilidad o resiliencia o incluso, favorecer un cambio
de una a otra condición. Por ejemplo, los sujetos que sufren desapego en el
maternaje se adaptan peor a los cambios que aquellos que tuvieron afecto y
cuidado maternal en edades tempranas y desarrollan reacciones anormales
al estrés y son mas proclives a desarrollar carga alostática.
Algo similar sucede en los sujetos que no tienen red de contención so-
cial, relaciones afectivas e incluso aquellos que ni siquiera pueden tener una
mascota, se ha observado que son más proclives a desarrollar factores de
riesgo y sufrir eventos cardiovasculares.
Por lo tanto, conceptualmente la vulnerabilidad y la resiliencia pue-
den tener bases moleculares y genéticas y trascender a través de la red de
mecanismos alostáticos influyendo sobre el mantenimiento de la salud o
el desarrollo de enfermedad.
Esto puede implicar cambios a nivel orgánico, es decir, pasar del genoma
(información genética) al proteoma (expresiones de mensajeros, receptores,
etc.), que determinaran patrones de respuestas (metaboloma - síndrome
metabólico, etc.) e incluso conformaran conductas (conductomas - calidad
de vida, etc.) y así finalmente interactuar con el ambioma (entorno). Esta
compleja red se modifica y adapta al interactuar con el medio y a esto se lo
conoce como epigenética.
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Por lo tanto, la vulnerabilidad o la resiliencia de un sujeto que determi-
narán en gran parte la respuesta a cierto estímulo estresor (o una combina-
ción de ellos, que es lo que sucede en las sociedades actuales), dependerán
de factores constitucionales propios y de factores del medio que condicionaran a nivel biológico, mental e incluso social, la capacidad de los sujetos
de sobreponerse a la adversidad o incluso superarla.
En un estudio reciente observamos que al realizar encuestas autoadmi-
nistradas en pacientes que consultaban por hipertensión en consultorios
ambulatorios, como modelos extremos los pacientes que tenían estrés psicosocial y bajos niveles de resiliencia tenían hipertensión con más frecuencia y niveles más elevados de cortisol urinario que aquellos que no mostraban estrés psicosocial en las encuestas y sí eran resilientes.
3.5 Estrés, alostasis y carga alostática en el SNC
Los trastornos generados por el estrés a nivel del SNC son ampliamente
conocidos y en años recientes se ha dado un avance formidable de la mano
de las neurociencias en el conocimiento de la compleja red que relaciona
al SNC en forma bidireccional con otros sistemas fundamentales para la
homeostasis como el Sistema Neurohormonal, el Aparato Cardiovascular,
y el Sistema Inmune.
Normalmente el SNC percibe los estímulos estresores del exterior por la
corteza y el tálamo y aquellos originados en el mismo SNC desde las áreas
encargadas de la integración de la memoria fundamentalmente áreas pre-
frontales y del hipocampo o de la percepción del entorno. Estos estímulos
desencadenan respuestas desde la amígdala y el hipotálamo que ponen en
marcha la respuesta del SNA y del EHHS.
Los núcleos de la base se conectan con núcleos de relevo en el tallo ce-
rebral para modular la respuesta vegetativa y el hipotálamo con la hipófisis
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para regular el eje hipófiso-suprarrenal (SHHSR). Si bien ambos sistemas
se activan simultáneamente tienen diferentes roles en la respuesta al estrés:
la activación simpática, al igual que la activación de receptores para mineralocorticoides son responsables de la fase aguda del estrés con la respuesta
típicamente catabólica de preparación para la lucha o la huída. Eso lleva
claramente asociada una activación de las suprarrenales, con aumento del
cortisol y del sistema inmune. Una vez que pasa el estimulo estresor, la acción de los receptores para glucocorticoides son responsables de desconec-
tar, la respuesta simpática, lo que libera los pulsos vagales de recuperación y
comienza la fase catabólica.
La estimulación permanente del sistema de alerta, que desborda al siste-
ma de frenado o una respuesta exagerada o sostenida del sistema de frenado,
llevará a agotar al primero y los efectos patológicos del segundo, como depresión, exceso de peso y síndrome metabólico. (Figura 5)
Varios sistemas funcionan como reaseguro y complemento en estas fases
como la hormona antidiurética en agudo, el sistema renina angiotensina
aldosterona (SRAA) en agudo y crónico, los sistemas de citoquinas, que en
la mayoría de los casos, si la red falla ya sea por un exceso de activación o
una falla de frenado se suman para producir efectos deletéreos (por ej., el
SRAA hipertrofia ventricular y vascular, disfunción endotelial, hipertensión
y aterosclerosis).
El SNC puede sufrir alteraciones estructurales y funcionales ocasiona-
das por el estrés e incluso por estos mecanismos de la red que tienen llegada
al mismo (citoquinas, catecolaminas, glucocorticoides, etc.), produciéndose
alteraciones de la amígdala, el hipocampo, zonas corticales y el giro dentado,
que se asocian a deterioro cognitivo, de la memoria y conductas hostiles y de
aislamiento.
Además del estrés crónico, la deprivación del sueño, como se ve en pa-
cientes con apnea del sueño o que por razones laborales (turnos rotatorios,
trabajadores nocturnos), puede alterar el SNC y la respuesta al estrés.
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Entonces, es claro que hay una conexión entre los mecanismos alostáticos de respuesta al estrés que se inician en el SNC y aquellos involucrados
en el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensión,
dislipemias, síndrome metabólico, etc.).
FIGURA 5: Esquema que relaciona le estrés, la alostasis, la carga alostática y el contrabalanceo de la resiliencia.
3.6 Conexiones entre el SNC y el aparato cardiovascular
Claramente hay un puente entre el SNC y el aparato cardiovascular
tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, aunque ambos sistemas
se regulan en forma interdependiente: el SNC determina si los niveles de
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perfusión son adecuados al sensar la presión arterial, los niveles de oxigenación y de aporte de nutrientes y pone en marcha mecanismos de regulación
de la función cardiovascular para adecuarlos.
A su vez, el aparato CV tiene sus propios sistemas de autorregulación
que funcionan interconectados con los centros del SNC y del SNA de manera tal que a través de esas interconexiones puede regular un acoplamiento
ventrículo arterial mejor asegurando la volemia y la composición del medio
interno (hormona antidiurética, SRAA, mineralocorticoides, riñón) o regulando las resistencias periféricas (SNA).
La variaciones circadianas del sueño, la relación actividad descanso así
como los estímulos de la vida diaria, producen modificaciones en la presión
arterial, la frecuencia cardíaca, las resistencias periféricas y los parámetros
de rendimiento ventricular entre otros, pero estos están ampliamente interconectados con la red formada por el SNC, el SNA, el SHHSR y el sistema
inmune, lo que determina una mayor o menor variabilidad de los mismos y
las modificaciones en función del estado de salud o enfermedad. (Figura 6)
3.7 Estrés agudo
Si el sujeto sufre un estímulo estresor (que puede ser algo simple como
hacer cálculos matemáticos complejos o hablar en público) o de mayor intensidad, como una amenaza vital (un accidente, un asalto, etc.), una pér-
dida importante (pérdida de un ser querido, migraciones), una situación
de abuso o de perdida de autoestima (despido, desalojo, divorcio, etc.) se
puede observar rápidamente la respuesta cardiovascular que acompaña las
sensaciones del SNC: taquicardia, elevación de la presión arterial, frialdad
de extremidades, eretismo cardíaco y arterial.
Se han descripto incluso en situaciones extremas como asaltos, en te-
rremotos, actos terroristas o en situación de guerra, desde aumentos signi61
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ficativos de los disparos de los cardiodesfibriladores, arritmias en los holter
que grababan es ese momento, hasta eventos cardiovasculares catastróficos
como muerte súbita, angina inestable e infarto de miocardio.
Cuando se analizan los corazones de estos pacientes el patrón de daño
miocárdico es diferente al que se ve al obstruirse una arteria coronaria.
Cuando se obstruye una arteria coronaria, el infarto que se genera muestra
células muertas en relajación, con necrosis coagulativa y siguen el patrón de
la arteria obstruida.
FIGURA 6: Los diferentes estresores, la respuesta de la red alostática y las consecuencias
patológicas cuando se genera carga alostática. Modificado de JACC 2005; 45:637-651.
HPA: Eje hipotálamo pituitario adrenal. SNS: Sistema nervioso simpático. SNA: Sistema nervioso autónomo.
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En los pacientes muertos por estrés grave, las lesiones son difusas, si-
guen la distribución de los nervios en el corazón y las células muestran un
patrón de hipercontracción, con destrucción de los filamentos y con frecuencia, las coronarias son normales. Como si la descarga de catecolaminas
que destruyó el músculo hubiera bajado por los nervios cardíacos.
De hecho se ha descripto la miocardiopatía por estrés, que afecta más a
mujeres postmenopáusicas, con coronarias normales y produce los síntomas
típicos de un infarto de miocardio, con un abombamiento de la punta del
corazón (por ello se denomina takotsubo por el jarrón que los japoneses
usan para atrapar pulpos), un cuadro típico de atontamiento miocárdico,
que si se logra yugular el episodio, puede incluso tener restitutio ad inte-
grum. Este cuadro es netamente diferente del infarto por coronariopatía
aterosclerótica que afecta con más frecuencia a los hombres con enfermedad arterial coronaria.
Cuando se analizan los mecanismos causantes de esta miocardiopatía,
se observa una intensa activación adrenérgica central y una sobrecarga cardíaca de catecolaminas (aún cuando los niveles plasmáticos de catecolaminas pueden subir hasta 10 veces, probablemente las que provienen de las
terminales nerviosas podrían ser las responsables del daño) y finalmente
una sobrecarga cálcica a nivel del aparato contráctil y de las mitocondrias
del miocito, con un intenso estrés oxidativo que llevan al daño y muerte
celular. Esto explica la muerte en “hipercontracción”. (Figura 7)
3.8 Estrés crónico
Cuando el estrés es repetido, se sostiene en el tiempo, o no hay un apa-
gado correcto de la reacción de estrés, se manifiesta el patrón de estrés cró-
nico, donde la reacción del SRA se ha agotado y hay un neto predominio de
la actividad del eje HHSR.
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FIGURA 7: Fisiopatología a nivel celular de la miocardiopatía por estrés
Modificado de Circulation 2007; 1167: 77-84.
Se manifiestan entonces alteraciones metabólicas características del síndrome metabólico (SM) como obesidad, dislipemia, disglucemia en diverso
grado y esto promueve ulteriormente el desarrollo de aterosclerosis.
Es decir, el estrés agudo mata por muerte súbita, mientras que el crónico por aterosclerosis (infarto o ACV, accidente cerebrovascular).
Varios estudios han mostrado que sujetos sometidos a estrés crónico, ya
sea desde la niñez, por condiciones socioculturales o económicas desfavorables, o aislamiento social presentan con más frecuencia síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular.
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Carga alostática y enfermedad cardiovascular
3.9 Enfermedades psiquiátricas y enfermedad cardiovascular
El análisis exhaustivo de la patología psiquiátrica excede el propósito de
este artículo, pero a fines prácticos y para esquematizar podrían considerar-
se como un continuo progresivo desde los trastornos de ansiedad ligados al
estrés (incluyendo fobias y otros trastornos psiquiátricos), hasta la depresión. No se tomarán en cuenta otras patologías psiquiátricas más complejas
como la esquizofrenia, estados mentales alterados o demencia.
Los trastornos ligados a la ansiedad se asocian con mayor frecuencia a
síndrome metabólico, trastornos de conducta que aumentan el riesgo CV
y enfermedad cardiovascular. Probablemente la descarga constante de es-
tímulos estresores o la falla en los mecanismos alostáticos determinan la
carga alostática, manifiesta en los disturbios metabólicos o las complicaciones cardiovasculares que van desde la aterosclerosis a los eventos cardiovasculares.
Los pacientes con depresión tienen con mayor frecuencia enfermedad
cardiovascular y, por lo general, esta tiene mayor severidad y complicaciones
que en los pacientes no deprimidos.
Así como la frecuencia de enfermedad cardiovascular es mayor cuan-
do están presentes alteraciones psiquiátricas, que regularmente llevan
implícito un aumento del estrés y la carga alostática, también los pacientes que sufren enfermedad cardiovascular o complicaciones cardiovasculares, cuando presentan ansiedad o estrés tienen más lesión de órgano
blanco, más complicaciones y más mortalidad. En realidad ambas pato-
logías coexisten en un elevado número de pacientes y sus mecanismos
patogenéticos están íntimamente entrelazados.
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Pedro Forcada
3.10 Estrés, alostasis y carga alostática en el aparato
cardiovascular
Lo estímulos estresores desencadenan una respuesta en el aparato car-
diovascular que es parte de la red alostática integrada por el SNC, el sistema
endocrino y el inmune. La respuesta sincrónica o disincrónica con esta red
puede determinar la diferencia entre la salud y la enfermedad, entre alostasis y carga alostática.
Las modificaciones o la variabilidad de la presión arterial, la frecuencia
cardíaca, están en relación con otras funciones vitales y se modifican inte-
rrelacionadas armónicamente dentro de un rango fisiológico. Inicialmente,
en general la armonía se rompe por un aumento exagerado de la variabilidad.
La vida actual en lo que se dio en llamar “la aldea global”, caracterizada
por la aceleración, sobreestímulos y estrés se acompaña de un aumento de
las patologías psiquiátricas, que interactúan con la red alostática y que al ser
superada, genera carga alostática.
En el aparato cardiovascular, el estrés agudo puede producir muerte sú-
bita, arritmias y eventos coronarios, incluso sin evidencia de enfermedad
coronaria, mientras que el estrés crónico puede desencadenar SM como
carga alostática y su principal consecuencia, la aterosclerosis que lleva también a las complicaciones cardiovasculares mayores.
Se ha descripto extensamente que la enfermedad psiquiátrica se com-
plica con frecuencia con enfermedad cardiovascular y a la inversa que la
enfermedad psiquiátrica es frecuente entre los enfermos cardiovasculares y
empeora el pronóstico de los mismos cuando sufren eventos o son some-
tidos a procedimientos de revascularización. En realidad, ambas patologías
coexisten en una elevada proporción de pacientes y sus mecanismos patogenéticos están íntimamente entrelazados desde sus orígenes.
Podría pensarse en tratar la enfermedad cardiovascular emergente o aso-
ciada directamente atacando los mecanismos fisiopatológicos por ejemplo
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con drogas cardiovasculares (betabloqueo, calcioantagonistas) o los factores
de riesgo, tratando el síndrome metabólico (antihipertensivos, dislipemiantes, antiagregantes, hipoglucemiantes, etc.) para impedir el desarrollo de
aterosclerosis y sus complicaciones.
Sin embargo, un enfoque holístico, sería restaurar el equilibrio a través
de equilibrar la red alostática, reducir la carga alostática con medidas no farmacológicas (como autocontrol, terapia, etc.) o farmacológica con psicofármacos (como las benzodiazepinas o los antidepresivos), que con la adecuada
indicación médica y esta base racional tendrían un lugar muy importante.
Esto no significa no utilizar la medicación cardiovascular pero proba-
blemente esta se requiera en menor cantidad, mejore su eficacia y eficiencia
y la calidad de vida del paciente sea significativamente mejor. (Figura 8)
FIGURA 8: Propuestas terapéuticas basadas en la fisiopatología de la miocardiopatía por
estrés, pero podría hacerse extensiva a la enfermedad cardiovascular en general.
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Otros aspectos importantes pueden ser mejorar la inserción social del
sujeto, sus condiciones laborales, sociales y familiares recuperando o sosteniendo sus redes vinculares, que sumado a un adecuado diagnóstico de los
trastornos psiquiátricos y un correcto tratamiento de sostén farmacológico,
pueden ser fuertes influencias epigenéticas para modificar el curso marcado
por condiciones genéticas subyacentes y la disfunción de la red alostática,
desencadenada por la sobrecarga de estrés agudo repetido o crónico.
Por lo tanto, así como no se debe soslayar lo orgánico echándole toda
la culpa a “los nervios”, no se debe banalizar la importancia de “los nervios” en el desarrollo de la enfermedad orgánica.
3.11 Conclusiones
El estrés, desde una simple situación biológica como un traumatismo o
una enfermedad banal, hasta algo tan complejo como una sepsis o la com-
pleja interacción con el ambioma a través de situaciones percibidas como
de peligro vital (catástrofes, migraciones, pérdida del hogar), afrentas a la
autoestima (separación, despidos, etc.) o, simplemente, la sobreestimulación
por las pequeñas complicaciones de la vida cotidiana (tráfico, transportes,
delincuencia, discusiones laborales, etc.), estimulan una red compleja de
alostasis que involucra al SNC, el SNA, el aparato CV, el Sistema Endocrino y el Inmune.
Esta red genera lo que clásicamente se describió como respuesta al es-
trés (preparación para la lucha o la huída) y una fase de reparación posterior
en la que los diferentes sistemas se activan y modulan entre si, determi-
nando el “encendido y apagado” del sistema alostático. La falla de alguna
de estas fases, así como la estimulación iterativa del mismo puede impedir
la recuperación de la homeostasis, produciendo lo que se denominó carga
alostática, consecuencia del “uso y desgaste” (en inglés, wear and tear).
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Desde la experimentación básica hasta la investigación clínica se obser-
va que sujetos sometidos a estímulos estresantes desencadenan respuestas a
nivel del SNC ( en algunos casos, como el estrés postraumático, con la sola
evocación del estímulo), con activación del SNA y del EHHS, que conlle-
van efectos a nivel cardiovascular, endocrino, e inmune de “preparación para
la lucha”: elevación de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, aumento
de las catecolaminas y el cortisol, liberación de citoquinas y activación del
sistema inmune.
Al cesar el estímulo, la red se “apaga” y se activan mecanismos de re-
paración: los glucocorticoides desactivan los núcleos simpáticos centrales
(amígdala, hipotálamo, EHHS) y al sistema inmune y comienza la fase de
reparación o anabólica. Sin embargo un estímulo importante o varios repe-
tidos, algo que sucede con frecuencia en la vida cotidiana de las personas en
las ciudades (tan solo evocar la salida a la mañana repasando lo que hay que
hacer, escuchando las noticias, leyendo el diario, luego manejando al trabajo
y… ¡falta todo el día!), puede explicar la no desactivación e incluso, la dis-
función de la red, explicando el desarrollo de enfermedad cardiovascular,
endocrina e incluso inmunológica.
También la alteración del ritmo de actividad - descanso, la alteración del
sueño o la falta de actividad recreativa (adictos al trabajo o workaholics), son
poderosos estímulos estresores.
El impacto de la disfunción de la red puede tener desde consecuencias
banales como ser mayor tendencia a las infecciones, hasta el desarrollo de
síndrome metabólico en el mediano plazo o consecuencias graves a largo
plazo, como complicaciones cardiovasculares o el desarrollo de cáncer. Estos
diferentes niveles de complicación representan la carga alostática.
Hasta aquí podríamos considerar un aspecto organicista de la red, al
que sería importante agregar otros niveles de análisis, por ejemplo desde la
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genética a la epigenética y finalmente, llegar a la interpretación de la vulnerabilidad y la resiliencia.
Inicialmente se consideraba la respuesta de un sujeto fuertemente in-
fluenciada por la genética y de acuerdo a las teorías evolucionistas, la inte-
racción del sujeto con el medio produciría cambios mínimos en el material
genético, que probarían su utilidad en la supervivencia o no de los sujetos
“mutados”.
Esta interacción sujeto - ambioma se conoce como epigenética y podría
ser mucho mas intensa y dinámica y explicada mas que por cambios en el
material genético, también por modificaciones en su expresión.
Esta interacción con el ambioma tiene una poderosa influencia y co-
mienza en la vida intrauterina y podría decirse que sigue durante toda la
vida del sujeto, y sumada a la variación interindividual que hace a la identi-
dad de cada individuo, se determinará la respuesta epigenética. Por ejemplo,
el desarrollo de enfermedad cardiovascular ligado al estrés intrauterino y el
bajo peso al nacer, la respuesta diferente al estrés según el tipo de maternaje
que recibió el sujeto (ej. los que desarrollan estrés con los cambios y los que
no) o las diferencias que se observan en el desarrollo de gemelos univitelinos en ambientes diferentes.
Finalmente, para cerrar la interacción con el ambioma y el estrés, otra
poderosa influencia esta dada por la capacidad del sujeto de relacionarse, de
desarrollar una red de contención o a la inversa, el grado de aislamiento y el
nivel de hostilidad.
Como ejemplo de cómo funciona la red se observa que los sujetos ais-
lados, con pobres redes de contención o segregados socioculturalmente, desarrollan con más frecuencia comportamientos hostiles y son sujetos más
proclives a enfermedades psiquiátricas, enfermedad cardiovascular, trastornos endocrinos y enfermedades inmunitarias.
Los niveles de estrés psicosocial, depresión y enfermedad cardiovascular
incluso son más elevados en los países con producto bruto interno mas bajo.
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Respecto a al vulnerabilidad y la resiliencia, siguiendo desde un punto de
vista holístico. Caracterizarán sujetos que son más proclives al desarrollo de
carga alostática y enfermedad (vulnerables), a aquellos que serán resistentes
a la misma o incluso algunos que, en situaciones adversas, son capaces de
generar modificaciones positivas (resilientes) es decir no solo resistir, sino
adaptarse.
Estos mecanismos pueden estar determinados desde la genética, estar
profundamente influenciados por la epigenética y tienen bases moleculares,
fisiológicas y conductuales. Incluso podrían invocarse bases espirituales y
filosóficas que podrían ejercer una importante injerencia, con lo que tendríamos la interacción de los tres niveles: físico, psíquico y espiritual.
Esto se observa claramente frente a una catástrofe en la que el estímulo
es similar pero habrá sujetos vulnerables que sucumbirán (infarto, muerte
súbita, trastornos como estrés postraumático, depresión, cáncer, etc.), otros
resistirán con daños menores (fobias, hipertensión, síndrome metabólico,
etc.) y otros saldrán fortalecidos (líderes positivos, supervivientes) que serán
los sujetos resilientes.
¿Que determinará una respuesta diferente en cada uno? Podrían ensa-
yarse miles de explicaciones, desde la genética (la dotación genética y orgá-
nica para sobrevivir) a la epigenética (el sostén del medio para sobrevivir),
sin embargo, es claro que hay mecanismos desde el nivel molecular, a los
sistemas de la red alostática y el ambioma del sujeto que explicarían en gran
parte estas diferencias. (Figura 4)
¿Qué se puede hacer desde el punto de vista terapéutico?
Dada la complejidad fisiopatológica descripta, lo ideal sería una inter-
vención transdisciplinaria que permita neutralizar el estímulo estresor,
equilibrar la red alostática y reducir la carga alostática.
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Es difícil pensar que interviniendo uno solo de los niveles se logren di-
chos objetivos, por ejemplo, utilizando psicofármacos sobre el SNC o dro-
gas cardiovasculares para minimizar el impacto a este nivel o moduladores
de la respuesta endocrina o inmune.
Probablemente el enfoque transdisciplinario desde la reinserción del su-
jeto luego del episodio traumático, la recuperación de su contención social
y la desactivación de los mecanismos a nivel del SNC desencadenados por
el estrés, se deberán acompañar de medidas de sostén farmacológico, hasta
alcanzar los objetivos.
Esto es algo similar a lo que sucede con el síndrome metabólico, en el
que están presentes la elevación de la presión arterial, alteraciones del metabolismo lipídico y glucídico, alteración del peso corporal, por lo regular
asociados a trastornos alimentarios y sedentarismo.
Instaladas las medidas de sostén no farmacológico es de esperar que
la dieta, el ejercicio, la higiene del sueño y la corrección de hábitos de vida
desfavorables, producirán efectos clínicamente evidenciable recién a los seis
meses, con mucho optimismo o un plazo aún mayor.
Dado que el paciente tiene alto riesgo por la combinación de factores de
riesgo y especialmente porque suelen tener asociada enfermedad aterosclerótica subclínica, deberán instalarse al mismo tiempo intervenciones farmacológicas destinadas a corregir la presión arterial, los disturbios metabólicos
e incluso reducir el peso.
Una vez alcanzadas las metas con las medidas no farmacológicas (dieta
adecuada, ejercicio regular, peso en objetivo y parámetros vitales y bioquímicos en rango normal), se puede ajustar la medicación administrada inicialmente.
Para el caso del estrés deben instalarse las medidas para desactivar el
estímulo estresor (terapia psicológica en especial cognitivo conductual o
sistémica, reinserción social o laboral) pero mientras tanto se deberán utili72
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zar medidas farmacológicas que favorezcan atenuar la respuesta del SNA y
del EHH (como las benzodiazepinas) o para tratar las consecuencias como
la ansiedad o la depresión (ansiolíticos y antidepresivos) con el objetivo de
restaurar el equilibrio de la red alostática y disminuir la carga alostática e
incluso, poder ayudar a los sujetos vulnerables cuya recuperación puede ser
más dificultosa, sostener a los sujetos resistentes e incluso estimular la resiliencia, es decir no solo atravesar la crisis, sino aprender de ella.
De la misma manera que en los pacientes cardiovasculares se tratan los
factores de riesgo primero farmacológicamente hasta que las medidas no
farmacológicas alcanzan su metas, momento en el que se reajustará el tratamiento.
Este enfoque terapéutico incluso ha sido contemplado recientemente en
una nueva rama de la cardiología llamada Cardiología Conductual (Behavioural Cardiology) que enfoca el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares relacionadas al estrés y las enfermedades psiquiátricas.
En conclusión, las neurociencias se alimentan del aporte de una labor
transdisciplinaria y sería imposible delimitar la extensión de la red, pero
es muy importante que cada médico en su especialidad debe analizar al
paciente desde un punto de vista holístico, porque el síntoma o la patología
que se observa es la exteriorización de una red de eventos desde el nivel
molecular al conductual, desde lo visible a lo invisible.
Puede el paciente tener una simple fractura, pero esta ser consecuencia
de malos hábitos de vida que debilitaron el esqueleto, en un sujeto aislado
que toma conductas de riesgo, que no ve bien por su retinopatía hipertensiva y además no tiene equilibrio por sufrir neuropatía diabética. Todo esto
sin tener en cuenta las múltiples interacciones entre drogas que cada especialista, en su afán de corregir la patología que le corresponde, le ha administrado: suma de efectos hipotensores de antihipertensivos con drogas para
la hipertrofia prostática, antiespasmódicos que producen visión borrosa, y
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una serie diversa de psicofármacos, antiinflamatorios, digestivos, vitaminas,
laxantes, etc. que compiten por las vías metabólicas y de excreción.
Cada médico debe considerar un diálogo más profundo y abarcativo
con el paciente, desde los factores médicos a los psicosociales o incluso, las
creencias que este jerarquiza y por otro lado, el diálogo cruzado con otros
especialistas para trabajar en red y procurar una atención más integral y
adecuada a cada individuo enfermo o en riesgo de enfermar.
El Tao Te King es un libro chino tradicional muy importante y respe-
tado, cuyo eje central es el entender, más que el porqué suceden las cosas,
el cómo suceden y en el caso del paciente enfermo, más que entender la
enfermedad será muy importante entender cómo se enfermó para encon-
trar de esa manera como favorecer una adecuada alostasis y recuperar la
homeostasis.
Agradecimientos
A la Dra. Mirta Calissano quien abrió mis ojos a las Neurociencias y con
quien analizamos y discutimos con frecuencia estos conceptos y que significó una
gran mejoría para la atención de mis pacientes y mi propia salud.
A la Dra. Sara Costa de Roberts y los Dres Sebastian Obregón y Sergio Gon-
zalez que trabajan en las líneas citadas en este escrito y al apoyo del Centro de
Hipertensión del Hospital Universitario Austral, Clínica DIM y Cardiocentro
Arenales.
Al Lic. Amílcar Obregon que con su amistad, sapiencia y experiencia ayudó
y ayuda a crecer en mí la curiosidad por la aplicación de las Neurociencias en
Cardiología
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Carga alostática y enfermedad cardiovascular
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ALPLAX® 0,25-0,50-1-2. Comprimidos. ALPLAX® XR 0,50-1-2. Comprimidos de liberación controlada. Venta
bajo receta archivada.
COMPOSICIÓN: ALPLAX®: Cada comprimido de ALPLAX® 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,501-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX® XR: Cada comprimido de liberación controlada de
ALPLAX® XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIÓN
TERAPÉUTICA: Ansiolítico. INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada
con depresión. Trastorno de angustia (Ataque de pánico) con o sin agorafobia. POSOLOGÍA: La dosis óptima
se ajusta a la sintomatología del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar
gradualmente la dosis inicial con relación a la tolerabilidad. ALPLAX®: Trastorno de ansiedad generalizada:
La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por día, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta
alcanzar el efecto terapéutico máximo, incrementando 0,5 mg por día, con intervalos de 3 a 4 días. La dosis
máxima diaria es de 4 mg por día. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por día,
pudiendo incrementarse a razón de 1 mg por día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por
día, distribuidos en tres tomas iguales. Ocasional-mente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios.
Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad hepática avanzada y en
pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por día. Esta
dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son más
sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante la dosis inicial, ésta debe
ser disminuida. ALPLAX® XR: Los comprimidos de ALPLAX® XR deben administrarse enteros, sin dividir,
triturar, masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX® XR es de
0,5 a 1 mg/día, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado, incrementando
0,5 mg/día, cada 3 ó 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 ó 2 tomas. Trastorno de
angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 ó 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando
0,5 mg dos veces por día, pudiendo incrementarse la toma diaria a razón de 1 mg/día cada 3 ó 4 días. La
dosis media habitual es de 5 a 6 mg/día, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/
día, en dichos casos la dosis debería ser aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones
especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia hepática, renal o
respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/día, aumentando gradualmente la dosis según la
respuesta individual y la tolerabilidad. Reducción de la dosis o discontinuación: Las reducciones de la
medicación o la interrupción del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no
más de 0,5 mg cada 3 días. En algunos pacientes puede ser necesario hacerlo más lentamente aún. Pasaje
de ALPLAX® a ALPLAX® XR: Los pacientes que actualmente están siendo tratados con dosis diarias divididas
de ALPLAX® (por ejemplo 3 ó 4 veces al día), pueden pasar a ALPLAX® XR a la misma dosis diaria total,
administrada una vez al día. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX® u otras
benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulación. Glaucoma de ángulo cerrado. Puede
usarse en los pacientes con glaucoma de ángulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento
concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuación riesgobeneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgánico-cerebrales, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, apnea del sueño, antecedentes de abuso de sustancias que actúan sobre el
SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento
abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben
ser prevenidos de participar en áreas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como
operar maquinarias o manejar vehículos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas
deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrópicos. El alprazolam no es
efectivo como sustituto de los neurolépticos. Dependencia psicológica y física: La dependencia psicológica es
un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si las
dosis superan los 4 mg/día y con el uso prolongado, y se incrementa aún más en individuos con antecedentes
de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia física al alprazolam, es más severo en pacientes
tratados con dosis altas (más de 4 mg diarios) y por períodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que
después de tratamientos de corta duración. Síntomas de abstinencia: Los síntomas observados luego de la
discontinuación del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de la concentración,
parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, náuseas,
vómitos, trastornos de la visión, irritabilidad, disminución del apetito, pérdida de peso, incremento de la
percepción sensorial y trastornos del olfato. Otros síntomas como ansiedad e insomnio, registrados con
frecuencia, se pueden atribuir a la reaparición de la enfermedad, a un fenómeno de rebote o a la abstinencia.
El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/día. Ansiedad
interdosis: En los pacientes con trastorno de pánico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse
ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia
de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente
para mantener niveles plasmáticos por encima del rango necesario para prevenir síntomas de abstinencia,
recaídas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam
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de liberación controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofármaco, se deben tener las mismas
precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos
en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la
menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedación excesiva. Precaución en los pacientes con
compromiso de las funciones renal, hepática o pulmonar. Se informaron episodios de hipomanía y manía
asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresión. El alprazolam tiene un débil efecto
uricosúrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el
SNC cuando se administran junto con psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, alcohol y
analgésicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos
orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibióticos
macrólidos como eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interacción con
sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Interacciones con
pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captación tiroidea,
disminuyendo la captación de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los niños nacidos de madres
que están recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de síndrome de abstinencia durante el periodo
post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones
congénitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no
deben amamantar. Uso en pediatría: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de
alprazolam en niños menores de 18 años. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam
suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el
transcurso del mismo. Los más comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas
ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/
taquicardia. Trastornos del oído y laberínticos: vértigo. Órganos de los sentidos: visión borrosa. Trastornos
gastrointestinales: diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipación, náuseas, dolor
laringofaríngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor toráxico. Trastornos músculo-esqueléticos y
del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en
los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atención, parestesias,
diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos psiquiátricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo,
sensación de irrealidad, aumento de la libido, agitación, despersonalización, pesadillas, depresión,
desorientación, confusión, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la micción. Trastornos
respiratorios, toráxicos y mediastinales: congestión nasal, hiperventilación, disnea, rinitis alérgica. Trastornos
de la piel y tejido subcutáneo: aumento de la sudoración, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX® 0,25-0,50-1:
envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX® 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados.
ALPLAX® XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberación controlada. GADOR S.A. Darwin 429 C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto interior del
envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión: Ago-2007.
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