Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por Diabetes
Anuncio
MESA DE TRABAJO 6 DISLIPIDEMIAS EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL POR DIABETES | DISLIPIDEMIAS EN EL PACIENTE EN HEMODIÁLISIS | EVIDENCIAS DEL TRATAMIENTO CON ASPIRINA | TABAQUISMO EN LOS INDIVIDUOS CON DIABETES Y NEFROPATÍA | ACTIVIDAD FÍSICA Coordinadores: Gerardo Elikir. Presidente de la Sociedad Argentina de Lípidos. Médico, Docente e Investigador de la Fundación Favaloro. Eva López González. Docente Adscripta a la Cátedra de Nutrición, UBA. Coordinadora del Comité de Hipertensión Arterial y Factores de Riesgo CV de la Sociedad Argentina de Diabetes. Integrantes: Fernando Brites. Profesor Adjunto a Cargo de Laboratorio Avanzado en Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Investigador Adjunto de CONICET. Alicia Elbert. Médica Nefróloga, UBA. Especializada en Diabetes. Directora del Centro de Estudios Renales e Hipertensión Arterial (CEREHA). Ana Inés González. Docente e Investigadora en el Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas, Departamento de Bioquímica Clínica, Hospital de Clínicas, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Eduardo Moreyra. Jefe del Servicio de Cardiología del Sanatorio Allende, Córdoba. Martín Rodríguez. Profesor Adjunto de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Cuyo. Mendoza. Laura Schreier. Profesora Titular y Jefe del Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas, Depto. de Bioquímica Clínica, Hospital de Clínicas, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. DISLIPIDEMIAS EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL POR DIABETES Abreviaturas ADA Asociación Americana de Diabetes apo apolipoproteína ATP III Tercer Panel de Tratamiento (de hipercolesterolemia) en Adultos CETP proteína de transferencia de ésteres de colesterol CK creatinkinasa CV cardiovascular DHA ácido docosahexaenoico EC enfermedad coronaria ECV enfermedad cardiovascular FGe filtrado glomerular estimado EPA ácido eicosapentaenoico ER enfermedad renal ERC enfermedad renal crónica ERD enfermedad renal por diabetes FRCV factores de riesgo de enfermedad cardiovascular HDL lipoproteínas de alta densidad HTA hipertensión arterial IAM infarto agudo de miocardio IDL lipoproteínas de densidad intermedia LCAT lecitin:colesterol acil transferasa LDL lipoproteínas de baja densidad LH lipasa hepática Lp(a) lipoproteína (a) LRP proteína ligada al receptor de LDL, Ω3 omega 3 TG triglicéridos VLDL lipoproteínas de muy baja densidad. INTRODUCCIÓN Los pacientes con enfermedad renal por diabetes mellitus (ERD) tienen una morbimortalidad mayor que la población general con una alta tasa de enfermedad cardiovascular (ECV), en gran medida producida por arteriopatía coronaria aterosclerótica, enfermedad vasculoencefálica isquémica y arteriopatía periférica. Es bien sabido que este grupo de enfermedades reconoce, entre otras causas, a las dislipemias, que se presentan frecuentemente en los pacientes con ERD. En estos pacientes, el tipo de dislipemia varía según sea la etiología y el grado de deterioro renal, la presencia de comorbilidades (diabetes mellitus en este caso, pero también obesidad y otras), los tratamientos que recibe y la presencia de proteinuria o hipoalbuminemia. También, el grado de control metabólico de un paciente con diabetes mellitus influye tanto en el metabolismo como en los niveles de lípidos 64 plasmáticos. Por otro lado, a medida que el deterioro renal progresa, cambia el perfil de factores de riesgo del paciente, el tratamiento instituido y el estado de nutrición e inflamación. Esta evolución requiere que se estudie el metabolismo lipídico del paciente con ERD de acuerdo a los distintos períodos que atraviesa. En lo que refiere a la etiopatogenia, en pacientes con diabetes mellitus o enfermedad renal la ECV tiene un patrón particular, con arritmias, insuficiencia cardíaca y calcificaciones arteriales además de la arteriopatía aterosclerótica. La misma arteriosclerosis se desarrolla de una manera diferente y la relación con los niveles de lípidos plasmáticos difiere de la descrita en la población general. Estas diferencias se detallarán más adelante. Con respecto al tratamiento, está bien establecido a partir de ensayos clínicos que la utilización de hipolipemiantes permite reducir el riesgo de ECV, aun en sujetos con niveles de colesterol considerados normales. Sin embargo, estos estudios fueron hechos en su mayoría en individuos sin enfermedad renal ni diabetes mellitus y en pacientes con ERD, los datos son aún más escasos y muchas veces provienen de estudios post hoc de análisis de subgrupos, con las limitaciones que tienen estos análisis. Debido a que los pacientes con ERD tienen una alta incidencia de dislipemia, al médico se le presenta de manera frecuente la necesidad de dar una respuesta, junto con esta escasez de información precisa. A pesar de estas limitaciones, dejar al paciente con ERD y dislipemia sin tratamiento específico debido a que la evidencia no tiene el más alto nivel, podría no ser la mejor opción. Por otro lado, ésta no es la única situación en la que existe la necesidad de indicar un tratamiento, pero no está disponible la evidencia de nivel A. En la práctica clínica, al momento de decidir la conducta a seguir se puede consultar a las guías de tratamiento. Sin embargo, hasta hace pocos años no existían guías específicas de tratamiento de las dislipemias de los pacientes con ERD. Probablemente la misma escasez de estudios en esta población específica, contribuyera a que las recomendaciones para el tratamiento de las dislipemias en estos pacientes quedaran restringidas a la extrapolación de las recomendaciones que surgían de guías afines (ADA, ESD, para diabetes mellitus y DOQI, NKF para enfermedad renal crónica). Para dar cuenta de este problema, hace algunos años en nuestro país se publicaron las “Actualización de las Pautas de Tratamiento del Paciente con Diabetes Mellitus en Etapa Pre Diálisis, Hemodiálisis, Complicaciones Extra renales, Diálisis Peritoneal y Trasplante”, que incluyó las recomendaciones sobre tratamiento de las dislipemias en pacientes con ERD (Elikir, 2003). Desde entonces, se ha producido mucha información sobre dislipemias, en particular a partir de la publicación de estudios que incluyeron sujetos con diabetes mellitus y con enfermedad renal desde la planificación. En estas nuevas recomendaciones, hemos incorporado esta información para actualizar el contenido de las guías anteriores. Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes TABLA 1. CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LAS LIPOPROTEÍNAS. Lipoproteína Densidad (g/ml) Tamaño (nm) Lípido mayoritario Quilomicrón <0,95 100-1000 Triglicéridos VLDL 0,95-1,006 30-70 IDL 1,006-1,019 25 LDL 1,019-1,063 20 HDL 1,063-1,210 9 Triglicéridos Triglicéridos / colesterol Colesterol Colesterol / fosfolípidos Apolipoproteínas principales B48, CI, CII, CIII, E, AI, AIV B100, CI, CII, CIII, E B100, E B100 AI, AII, CI, CII, CIII, E GENERALIDADES DEL METABOLISMO LIPÍDICO Y LIPOPROTEICO Las lipoproteínas son complejos micelares de tamaño variable, formados por lípidos y proteínas. Por medio de ellas, los lípidos, de naturaleza hidrofóbica, pueden ser transportados a través de fluidos acuosos intra y extravasculares. La clasificación de las lipoproteínas más usada se basa en la diferencia de densidad (alta, intermedia, baja y muy baja). Las proteínas que forman parte de las lipoproteínas confiriéndoles características estructurales, se denominan apolipoproteínas (apo) y cumplen, además, un papel activo en su metabolismo. En la Tabla 1 se resumen las características más relevantes de las principales lipoproteínas. En estado posprandial, los triglicéridos dietarios se absorben en el intestino, donde se sintetizan los quilomicrones que pasan hacia la circulación y constituyen el sustrato de la enzima lipoproteína lipasa. Esta enzima ubicada en el endotelio de los capilares de los tejidos adiposo y muscular es activada por insulina y apo CII e inhibida por apo CIII, así se hidrolizan rápidamente los triglicéridos y se generan ácidos grasos libres, que ingresan principalmente a los tejidos adiposo y muscular. A la vez, se desprenden moléculas de colesterol, fosfolípidos y apoproteínas de la superficie del quilomicrón, las cuales son transferidas a la familia de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). De esta manera el quilomicrón se transforma en un remanente que es captado por el hígado mediante recetores como el LRP. En condiciones normales, no se encuentran quilomicrones en el plasma luego de 12 horas de ayuno. Si se altera o demora el catabolismo de los quilomicrones, se origina una hipertrigliceridemia con acumulación de remanentes, acompañada por disminución de HDL (Karpe, 2007). La principal lipoproteína secretada por el hígado es la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), rica en TG, que también es sustrato de la lipoproteína lipasa, la cual hidroliza los triglicéridos generando lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) como un primer producto. Las IDL tienen un potencial aterogénico elevado y su persistencia en circulación constituye un factor de riesgo. En estado posprandial, su concentración se incrementa, alcanzando su pico máximo seis horas después de la ingesta (Steiner, 1998). Esta lipoproteína continúa en circulación hasta que es hidrolizada por la lipasa hepática (LH), que es otra hidrolasa de TG ubicada en los sinusoides hepáticos, también es activada por insulina, entre otras hormonas, pero no por apo CII. Como producto de esta lipólisis se forma finalmente la lipoproteína de baja densidad (LDL) en circulación. Existe un mol de apo B por mol de VLDL, que se va transfiriendo a lo largo de la cascada catabólica hacia las LDL, por lo tanto la medida de apo B es un indicador del número de partículas. Tanto las IDL como las LDL distribuyen el colesterol a los tejidos, a través de su unión con los receptores de LDL, ubicados en las membranas celulares de tejidos hepáticos y extrahepáticos, ejerciendo a su vez la regulación de la biosíntesis del colesterol. Cuando estos receptores se encuentran disminuidos o no reconocen a las lipoproteínas porque están modificadas (glicosiladas, oxidadas, carbamiladas etc.), las lipoproteínas permanecen más tiempo en circulación, y su destino final son los macrófagos de la pared arterial. Éste es el mecanismo por el cual las modificaciones en la estructura y composición de las lipoproteínas aumentan su aterogenicidad, un ejemplo de esto es la subfracción de LDL más pequeña y densa, característica de los estados de insulinorresistencia, la cual posee mayor potencialidad aterogénica. Además, en la circulación plasmática se producen intercambios de moléculas de apolipoproteínas y lípidos entre las diferentes lipoproteínas a través de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). Estos intercambios generan modificaciones en las lipoproteínas que contribuyen a su remodelación intravascular. En situaciones de hipertrigliceridemia, por ejemplo cuando se incrementan las VLDL, los intercambios se producen en forma más prolongada, de manera que las LDL y las HDL se enriquecen en TG y pueden alterar sus funciones. Las HDL provienen de la síntesis hepática e intestinal o resultan del catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG (VLDL, IDL y quilomicrones). Pueden distinguirse por lo menos dos subfracciones de HDL esféricas y maduras, HDL2 y HDL3, que varían en su densidad, tamaño y composición. La HDL2 es también sustrato de la lipasa hepática que hidroliza sus TG y fosfolípidos, favoreciendo su catabolismo a través del ingreso al hígado. El nivel de HDL2 depende de variables fisiológicas (hormonas sexuales, insulina, ejercicio físico, dieta). El transporte reverso del colesterol es el principal mecanismo antiaterogénico por el cual el colesterol excedente de los tejidos periféricos se transporta hacia el hígado. Esta ruta metabólica incluye la captación del colesterol libre de los tejidos periféricos por la subfracción de HDL naciente, pre-HDL, con intervención del transportador ABC-AI, su esterificación a través de la enzima lecitina:colesterol acil transferasa (LCAT) y su captación por el hígado, en su mayor parte a través de los receptores scavenger SR-B1 (Rader, 2002). Cabe agregar que las HDL ejercen otras funciones antiaterogénicas como la antioxidante, antiinflamatoria o antiapoptótica, entre otras. Todas las lipoproteínas están presentes en el plasma, sin embargo su pasaje al subendotelio y retención dependen tanto de su tamaño y composición química, como del estado del endotelio. En el subendotelio las lipoproteínas pueden unirse a proteoglicanos, sufrir procesos oxidativos, depositarse en macrófagos e inducir la producción de radicales libres, de citoquinas proinflamatorias y de factores de crecimiento que influyen en la formación de placas ateromatosas. Alteraciones del metabolismo lipoproteico en la enfermedad renal crónica La enfermedad renal crónica (ERC) está asociada con modificaciones específicas en el metabolismo lipoproteico, que se desarrollan tempranamente en el curso del deterioro de la función renal lo cual explica que la incidencia de las complicaciones cardiovasculares (CV) en pacientes con media a moderada insuficiencia renal sea significativamente mayor a lo esperado. En el cuadro lipoproteico característico de la ERC no siempre se encuentran alterados los parámetros clásicos que relacionan dislipemia con riesgo CV. En muchos casos, la dislipemia no se expresa con alteraciones en el nivel de colesterol de las LDL y en cambio, las características más frecuentes en el perfil lipídico son la hipertrigliceridemia y la disminución de los niveles de colesterol de las HDL. El aumento de TG se asocia estrechamente con el incremento de la apo CIII transportada principalmente en las VLDL. Esta apolipoproteína tiene una función inhibitoria sobre la enzima lipoproteína lipasa, encargada de hidrolizar los triglicéridos de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. La apo CIII se observa incrementada desde estadios tempranos del deterioro de la función renal, aún cuando los pacientes estén normotrigliceridémicos (Moberly, 1999). El mecanismo íntimo del aumento de apo CIII no se encuentra bien dilucidado. En los pacientes con ERC en hemodiálisis puede encontrarse un aumento de las IDL en el plasma en ayunas, el cual constituye un factor de riesgo independiente. La acumulación de IDL podría deberse a una disminución en la actividad de la lipasa hepática que presentan los pacientes con ERC, bien documentado en hemodiálisis (González, 2003). En estos pacientes es inusual encontrar niveles elevados de colesterol de las LDL asociados con la ERC, pero de todas formas existe la asociación con la enfermedad coronaria aterosclerótica. Sin embargo, aún cuando el nivel de colesterol de las LDL se encuentre cercano al óptimo, según la clasificación propuesta por el ATP III (NCEP, 2001), las normativas consideran al descenso del colesterol de las LDL como el objetivo primario de tratamiento, siempre que los triglicéridos sean menores de 500 mg/dl (K/DOQI, 2003). Los niveles de colesterol de las HDL también están disminuidos, constituyendo un factor de riesgo independiente de aterosclerosis. Los mecanismos de disminución de esta lipoproteína no se conocen completamente, pero en gran parte estarían asociados con el aumento de los niveles de TG. Los pacientes con ERC presentarían modificaciones en las LDL, como alteración de su tamaño y composición, mayor contenido en triglicéridos, carbamilación como consecuencia del elevado nivel de uremia, gli65 Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes cación en presencia de hiperglucemia y oxidación ante el mayor estrés oxidativo. En estudios previos se demostró que el tamaño de las LDL es menor ya en pacientes con leve deterioro de la función renal (de Boer, 2008). Sin embargo, no está determinado el origen metabólico preciso de esta subespecie en la enfermedad renal crónica. El riesgo CV de pacientes con diabetes mellitus es aún más elevado en presencia de ERC, desde el estadio temprano de microalbuminuria, incrementándose con la progresión de la enfermedad renal. La dislipemia en los pacientes con ERD se presenta con un cuadro semejante al ya descripto, con niveles altos de TG, bajos de colesterol de las HDL y normales o bajos de colesterol de las LDL. Las partículas de LDL pueden encontrarse modificadas, ya sea glicosiladas, pequeñas y densas o ricas en triglicéridos, siendo esta última alteración más acentuada en los pacientes donde coexisten ambas patologías (Attman, 2009; González, 2003). En la diabetes mellitus tipo 2, la actividad de la LH se encuentra aumentada como consecuencia de la hiperinsulinemia. Cuando se instala la ERC, la actividad de la enzima presenta valores bajos semejantes a los de los pacientes con ERC sin diabetes mellitus, favoreciendo el enriquecimiento en TG de las LDL. Alteraciones del metabolismo lipoproteico en el síndrome nefrótico Estos pacientes presentan un perfil lipoproteico altamente aterogénico que consiste en valores elevados de colesterol y triglicéridos plasmáticos, aumento de los niveles de VLDL, IDL, LDL y lipoproteína (a) [Lp(a)], con disminución del colesterol de las HDL. Este cuadro es resultante de una combinación de la síntesis aumentada y el catabolismo disminuido de las lipoproteínas, relacionados a su vez con la hipoalbuminemia. La hipercolesterolemia se adjudica al estímulo de la enzima clave en la biosíntesis de colesterol, denominada 3-hidroxi3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa) y a la disminución en la unión de las LDL con sus receptores. La hipertrigliceridemia se debería a la sobreproducción hepática de VLDL compatible con una activación general de la síntesis proteica y enzimática. Además, contribuye a la hipertrigliceridemia un catabolismo disminuido de las lipoproteínas ricas en triglicéridos por parte de las enzimas lipolíticas. Con respecto a las HDL, las subfracciones de menor tamaño suelen perderse por el riñón, detectándose en la orina. La actividad de la enzima LCAT se encuentra desminuida, afectando la maduración de las HDL y su funcionalidad. Cabe agregar que el grado de hiperlipemia correlaciona directamente con la severidad de la proteinuria e inversamente con la albúmina sérica. Son limitados los estudios que evalúan la dislipemia del síndrome nefrótico cuando el filtrado glomerular está reducido. Estos pacientes en etapa 1 a 4 presentarían aumento de colesterol total y de las LDL, agregado a la hipertrigliceridemia (Farbakhsh, 2005). Sin embargo los resultados son controvertidos, ya que otros autores observaron alteraciones menos marcadas que en el síndrome nefrótico no urémico (Karabina, 2003). Estudios bioquímicos de lípidos y lipoproteínas en los individuos con diabetes mellitus en las diferentes etapas de la enfermedad renal crónica En los pacientes con diabetes con ERC debe medirse el perfil lipídico / lipoproteico, que incluye: triglicéridos, colesterol total, colesterol de las HDL y colesterol de las LDL. (K/DOQI, 2007; Nivel de evidencia E). Se sugiere efectuar la medida de colesterol de las LDL, pese a que las citadas normas recomiendan la utilización de la fórmula de Friedewald para calcularlo, dado que la estimación de colesterol de las VLDL supone una lipoproteína de composición normal, contrariamente a lo descripto en estos pacientes. También se recomienda la determinación de colesterol no HDL como indicador del colesterol del conjunto de lipoproteínas con apo B (LDL, IDL y VLDL), y con la ventaja de poder determinarlo sin ayuno previo. Sin embargo, el colesterol no HDL pierde sensibilidad y especificidad como marcador de VLDL elevada en pacientes en hemodiálisis (Schreier, 2004; Pennell, 2006; Nivel de evidencia C). Las condiciones preanalíticas para el estudio lipídico en pacientes con enfermedad renal crónica en etapas 1 a 4 consisten en un ayuno de 12 horas. El paciente debe mantener su dieta regular y su tratamiento farmacológico antes del estudio, si recibiera insulina, ésta debe aplicarse después de la extracción. En pacientes en hemodiálisis la extracción debe realizarse de mañana previo al comienzo de la sesión o en el día interdiálisis (K/DOQI, 2003) también con ayuno de 12 hs. 66 TABLA 2. FRECUENCIA RECOMENDADA PARA LA REALIZACIÓN DE LAS DETERMINACIONES LIPÍDICAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL (ER) POR DIABETES. Estadio Determinación de la ER 1-4 5o diálisis Triglicéridos Colesterol total Colesterol de las HDL Colesterol de las LDL Triglicéridos Colesterol total Colesterol de las HDL Colesterol de las LDL Frecuencia Anualmente o luego de 2 a 3 meses si hay cambios en el estado clínico o el tratamiento. Luego de la presentación, cuando el paciente se estabiliza. A partir de allí, anualmente o luego de 2 a 3 meses desde los cambios en el tratamiento u otras condiciones que causen dislipemias. Frecuencia recomendada para la realización de estudios bioquímicos en pacientes con ERD En los pacientes con ERD en estadio 1 a 4, los estudios bioquímicos deben realizarse al menos anualmente, repitiendo las determinaciones 2 a 3 meses después de iniciar o ajustar un tratamiento hipolipemiante o con cambios sustanciales en albuminuria/proteinuria o filtrado glomerular (K/DOQI, 2007). Los pacientes en etapa 5 deben ser evaluados cuando se estabilizan con el tratamiento de diálisis y después al menos anualmente, excepto que se implementen cambios de tratamientos u otras condiciones que causen dislipemias, en cuyo caso se evaluarán los parámetros lipídicos a los 2 o 3 meses. (Nivel de evidencia B) En la Tabla 2 se resume la frecuencia de las determinaciones lipídicas que se deben realizar en los pacientes con ERD. Evidencia del tratamiento con hipolipemiantes en pacientes diabéticos con nefropatía en etapa prediálisis La ECV es la causa más frecuente de muerte en pacientes con diabetes mellitus y en pacientes con ERC (Haffner, 1998; Go, 2004). Se considera que el riesgo de padecer eventos CV tanto en individuos con diabetes mellitus mayores de 40 años como en pacientes con un filtrado glomerular estimado (FGe) menor de 60 ml/min por 1,73 m2 es equivalente al de pacientes con enfermedad coronaria establecida (Haffner, 1998; Sarnak, 2003). Si bien hay estudios que han evaluado el efecto de los agentes hipolipemiantes en pacientes con diabetes mellitus y en menor medida en pacientes con ERC en etapa prediálisis, no hay estudios que hayan evaluado la eficacia de estos fármacos en pacientes que padecen ambas condiciones en forma simultánea. Por lo tanto, las recomendaciones derivadas de esta revisión resultan de la extrapolación de información disponible para estas patologías por separado. Evidencias en pacientes con diabetes El Estudio HEART PROTECTION mostró que en el subgrupo de 5.963 pacientes con diabetes mellitus, la simvastatina en dosis de 40 mg al día redujo los eventos CV en un 24% (p<0,001) en comparación con el placebo (Collins, 2003). Este beneficio fue independiente de la presencia o ausencia de enfermedad coronaria y de los niveles iniciales de colesterol de las LDL mayores o menores de 116 mg/dl. El Estudio CARDS incluyó 2.383 pacientes con diabetes mellitus y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (FRCV), en los que no había evidencia de enfermedad coronaria y mostró resultados muy similares al comparar atorvastatina 10 mg vs. placebo en esta población (Colhoun, 2004). Un metaanálisis de 14 estudios aleatorizados con estatinas, en el cual se evaluaron 18.686 pacientes con diabetes mellitus con un seguimiento de 4,3 años, mostró una reducción significativa de la incidencia de muerte de causa CV (13%; p<0,001), IAM o muerte de causa CV (22%; p<0,001), revascularización (25%; p<0,001) y enfermedad vasculoencefálica (21%; p<0,001) en aquellos pacientes tratados con estatinas comparados con placebo. El beneficio fue similar en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o 2, en pacientes con o sin enfermedad cardiovascular conocida, y en pacientes con niveles elevados o bajos de colesterol de las LDL (Kearney, 2008). Esta evidencia respalda el tratamiento con estatinas sin tener en cuenta los niveles basales de colesterol de las LDL, en todo paciente con diabetes mellitus y EC establecida y en aquellos pacientes mayores de 40 años con diabetes mellitus y FRCV (dislipemia, hipertensión arterial, tabaquismo, antecedentes familiares de EC precoz, micro o macroalbuminuria) (ADA, 2010). Mesa de Trabajo 6 - Hipolipemiantes en nefropatía por diabetes El subanálisis de los estudios Helsinski y VA-HIT (Koskinen, 1992; Rubins, 2002), así como los resultados de los estudios SENCAP, DAIS y FIELD (Elkeles, 1998; Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Group, 2001; Keech, 2005) mostraron que los fibratos reducen la incidencia de eventos CV y complicaciones microvasculares en pacientes con diabetes mellitus. Estos estudios sugieren que pacientes con diabetes mellitus y alteraciones en los niveles de TG y/o de colesterol de las HDL se beneficiarían del tratamiento con fibratos. El estudio Coronary Drug Project (Coronary Drug Project Research Group, 1975) mostró que en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, el tratamiento con niacina redujo la incidencia de eventos CV en un 14% (p<0,05) y de IAM en un 27% (p<0,05). El seguimiento de estos pacientes realizado a los quince años de terminado el estudio mostró que aquellos que habían sido aleatorizados a niacina tuvieron una reducción de mortalidad total del 11% (p=0,0004) comparado con los que previamente habían sido aleatorizados a placebo (Canner, 1986). Un subanálisis de este estudio que evaluó a los pacientes con síndrome metabólico o alteración de la glucemia en ayuno mostró que aquellos tratados con niacina tuvieron una reducción significativa de la mortalidad y del IAM comparado con el grupo placebo (Canner, 2002). Se ha observado que si bien la niacina puede empeorar los niveles de glucemia en pacientes con diabetes mellitus, los cambios son mínimos y probablemente sin consecuencias clínicas (Grundy, 2002). Evidencias en pacientes con ERC en etapa prediálisis El análisis de subgrupo del estudio HEART PROTECTION (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002) y el análisis post-hoc de los estudios, CARE, WOSCOPS y LIPID (Tonelli, 2004) mostró que la eficacia de las estatinas para reducir eventos cardiovasculares fue similar en pacientes con o sin ER. De un total de 19.700 pacientes incluidos en los estudios CARE, WOSCPS y LIPID, 4.491 tuvieron enfermedad renal en estadio 2 y 3 (FGe entre 30 y 60 ml/mg por 1,73 m2). El tratamiento con estatinas redujo el evento primario (combinación de muerte CV, IAM o revascularización) un 22% en pacientes con función renal normal y 23% en el grupo de pacientes con ERC en estadio 3. La presencia de ERC fue un predictor independiente de eventos CV (Tonelli, 2004). Estos hallazgos fueron confirmados en un metaanálisis de 26 es- tudios que incluyó a 25.017 pacientes aleatorizados a estatinas vs. placebo. El 22% de los pacientes tenía un FGe entre 30 y 60 ml/mg por 1,73 m2. En este subgrupo de pacientes, aquellos aleatorizados a estatinas tuvieron una reducción de la mortalidad total del 19% (RR 0,81; IC95%: 0,74-0,89) y de la mortalidad de causa CV del 20%, (RR 0,80; IC95%: 0,70-0,90) sin un incremento significativo de efectos adversos (Navaneethan, 2009). Finalmente, un subanálisis de pacientes con ERC (FG < 60 ml/mg por 1,73 m2) del estudio TNT mostró que los pacientes aleatorizados a altas dosis de atorvastatina (80 mg/día) tuvieron una reducción de 32% (HR 0,68; IC95%: 0,55-0,84; p=0,0003) de eventos CV sin un incremento de efectos adversos comparado a los pacientes tratados con dosis bajas de atorvastatina (10 mg/día) (Shepherd J, 2008). Esta evidencia sugiere que pacientes con ERC en etapa prediálisis se benefician del tratamiento con estatinas y que el beneficio es más marcado con dosis elevadas. El efecto de los fibratos en este grupo de pacientes fue evaluado en un subanálisis del estudio VA-HIT. Los pacientes con ERC en estadios 2 y 3 tratados con gemfibrozil mostraron una reducción de la incidencia de muerte e IAM de 27% (p=0,02) comparado con el grupo placebo (Tonelli, 2004). Sobre la base de esta información creemos que pacientes con ERD en etapa prediálisis se benefician del tratamiento con estatinas a dosis elevadas si son toleradas y que es razonable tratarlos con fibratos o niacina si tienen niveles elevados de TG (>500 mg/dl). En estos casos se prioriza el tratamiento de las elevaciones de TG. En casos de niveles bajos de colesterol de las HDL, no existe suficiente evidencia para recomendar el tratamiento con niacina o con fibratos en este grupo de pacientes, en especial cuando no hay presencia de ECV. En resumen: • Se recomienda el tratamiento con estatinas en pacientes con ERD en etapa prediálisis en forma independiente de sus niveles de colesterol de las LDL (Nivel de Evidencia A). • Se recomienda iniciar el tratamiento con fibratos o niacina en los pacientes con ERD en etapa prediálisis cuando los niveles de TG son mayores de >500 mg/dl (Nivel de Evidencia E). • En los individuos con niveles bajos de colesterol de las HDL y ERD se pueden utilizar estatinas, fibratos o niacina (Nivel de Evidencia E) HIPOLIPEMIANTES EN NEFROPATÍA POR DIABETES INTRODUCCIÓN Como se ha mencionado al comienzo, los pacientes con ERD tienen una tasa elevada de morbimortalidad por ECV, en parte debido a que presentan una elevada incidencia de FRCV, como dislipemia, HTA, tabaquismo, obesidad y otros. La corrección de estos factores de riesgo, mediante el tratamiento apropiado, es una pieza clave de las estrategias diseñadas para revertir la alta carga de morbimortalidad de estos pacientes y los hipolipemiantes se utilizan en forma cada vez más frecuente, en especial las estatinas, para tratar las dislipemias combinadas y severas que presentan. Al momento de prescribir hipolipemiantes, debe ponderarse la relación entre riesgos y beneficios derivados de su uso. Por el lado del riesgo, hay que tomar en consideración que los pacientes con ERD requieren tratamientos complejos e intensivos y son más propensos a sufrir efectos adversos farmacológicos. Por el lado de los beneficios, debe mencionarse que la justificación del uso de los hipolipemiantes se basa tanto en la mejoría del perfil lipídico como en la reducción de los eventos cardiovasculares (beneficio clínico). Aún queda por establecerse en forma consistente el beneficio clínico de los hipolipemiantes para reducir en forma segura la elevada incidencia de ECV de los pacientes con ERD y en particular aquellos con ERD en estadio 5. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE En los pacientes con ERD, de igual manera que en la población general, los objetivos del tratamiento hipolipemiante son: 1) la disminución de la morbimortalidad total de causa CV; 2) la prevención de la pancreatitis asociada a hipertrigliceridemia severa. Existe un tercer objetivo, ya específico de esta población, que es la disminución de la velocidad de progresión del daño renal que se asocia con las dislipemias, en los individuos con ERC establecida. TABLA 3. METAS LIPÍDICAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL POR DIABETES (adaptado de ADA 2010 y K/DOQI). Metas (mg/dl) Sin ECV previa Con ECV previa Colesterol de las LDL <100 <70 Colesterol no HDL <130 <100 TG <150 Colesterol de las HDL (mujeres) >50 Colesterol de las HDL (hombres) >40 Metas lipídicas Diversas guías sugieren cuáles son las metas lipídicas a alcanzar, en especial las metas de colesterol de las LDL. (ADA 2010, ATP III, K/DOQI) Cuanto mayor es la probabilidad de un sujeto de sufrir alguna manifestación de ECV en un breve lapso, por lo general se toma como base los siguientes 10 años, mayor es la intensidad del tratamiento, lo que en término de metas significaría alcanzar un menor nivel. Debido a que se considera que los sujetos con ERD tienen alto riesgo de ECV y más aún si tienen historia de EC clínica, la meta de colesterol de las LDL a alcanzar es menor de 100 mg/dl y menor de 70 mg/dl, respectivamente (Tabla 3). Las metas de TG, de colesterol de las HDL y de colesterol no HDL difieren entre las diferentes guías. De todas maneras, conviene señalar que el criterio para establecer los puntos de corte de las diferentes metas se basa más en opiniones de expertos que en evidencias clínicas, por lo que asumir uno u otro valor muchas veces es arbitrario. Más aún, debido a que el riesgo es continuo a través de los niveles lipídicos, muchas veces es razonable alcanzar el mejor valor posible con un tratamiento que sea bien tolerado, que se pueda afrontar y que tenga una base racional. 67 Mesa de Trabajo 6 - Hipolipemiantes en nefropatía por diabetes TABLA 4. FACTORES PREDICTORES DE EFECTOS ADVERSOS POR HIPOLIPEMIANTES • Edad avanzada • Sexo femenino • Enfermedad renal • Diabetes mellitus • Hipotiroidismo • Polimedicación • Tratamientos hipolipemiantes combinados • Dosis elevadas de hipolipemiantes • Uso concomitante de medicamentos que alteren las concentraciones plasmáticas de los hipolipemiantes CONSIDERACIONES DEL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE EN LOS PACIENTES CON ERD A la hora de implementar un tratamiento hipolipemiante hay diversas consideraciones generales que deben tomarse en cuenta. Además de éstas, en los pacientes con ERD se deben hacer algunas consideraciones específicas tanto en el aspecto de la seguridad como en el de la eficacia. Esto surge debido a que los fármacos hipolipemiantes han sido ensayados mayormente en la población general, por lo que es preferible, cuando esté disponible, contar con información específica de sus efectos en los pacientes con ERD, antes de extrapolar conclusiones obtenidas en población general (véase “Evidencias”). • Seguridad: si bien los hipolipemiantes son fármacos considerados seguros en términos generales, los sujetos portadores de ERD tiene mayor incidencia de efectos adversos cuando utilizan hipolipemiantes. Esto puede deberse a que con más frecuencia tienen condiciones que se saben son predictores de efectos adversos (Tabla 4). Además, estos pacientes tienen muchas veces dislipemias más complicadas y que necesiten tratamiento intensivo por lo que es más frecuente que requieran tratamientos hipolipemiantes combinados, que acarrean la posibilidad de interacciones farmacocinéticas (cambios en niveles plasmáticos) y farmacodinámicas (suma de efectos adversos). Por otro lado, cuando los efectos adversos ocurren en pacientes con ERD, suelen ser más graves (p. ej., rabdomiólisis en sujetos con ERC previa). Finalmente, algunos efectos adversos que se les adjudican a los hipolipemiantes, ocurren también en pacientes con ERD que no los reciben (calambres, cansancio). • Eficacia: la eficacia de los hipolipemiantes puede medirse, por un lado, en términos de normalización del perfil lipídico y, por el otro, tal vez más importante, en términos de disminución de la incidencia de enfermedad cardiovascular, prevención de la pancreatitis y retraso en la progresión de la enfermedad renal (véase “Objetivos”). La aparente normalización del perfil lipídico que se observe con un fármacos no siempre se acompañará de mejoría del pronóstico clínico, por lo que, a la hora de seleccionar un hipolipemiante, debe considerarse la información disponible sobre los beneficios que de su uso se espera en términos de morbimortalidad, como se describió en “Evidencias”. Efectos sobre el perfil lipídico de los principales fármacos hipolipemiantes Los fármacos hipolipemiantes tienen efectos múltiples sobre el perfil lipídico, y la mayoría de ellos modifican más de un componente, como son las distintas fracciones del colesterol y los TG. Incluso, pueden llegar a tener un efecto desfavorable sobre alguno de ellos, aunque el beneficio neto de estos efectos combinados sólo puede deducirse de los ensayos clínicos. A continuación se mencionan las principales acciones de cada hipolipemiante, ordenados de acuerdo a la eficacia máxima que presentan en cada una: • Reducción del CT y de las LDL: estatinas, colestiramina, ezetimibe, niacina. • Reducción en los TG: fibratos, niacina, ácido grasos de la serie Ω3. • Aumento del colesterol de las HDL: niacina, fibratos, estatinas • Reducción del colesterol de los quilomicrones: ezetimibe Las estatinas son los fármacos hipocolesterolemiantes más eficaces. Si bien el efecto primordial de las estatinas es la reducción del CT y de las LDL, también poseen un efecto hipotrigliceridemiante que depende de la eficacia de cada estatina y de los niveles basales de TG. El aumento de los niveles de colesterol de las HDL que producen en general es menor, con diferencias entre cada una de las estatina, aunque se cree que mejoran el transporte reverso de colesterol desde los tejidos hacia el hígado para su posterior eliminación. Las estatinas también tienen 68 otros efectos que son independientes de la mejoría del perfil lipídico que producen. Estos efectos, llamados pleiotrópicos, que abarcan desde reducción del riesgo de fracturas, antiproliferativos o antiinflamatorios hasta efectos adversos musculares, pueden considerarse al momento de administrarlas, pero todavía no son la base para la decisión prescriptiva. La colestiramina, una resina de intercambio no absorbible que actúa en el intestino, tiene un efecto discreto sobre los niveles de colesterol de las LDL, con reducciones que no superan el 20% en sus dosis máximas. Además de ser pobremente toleradas y de alterar la absorción de otras drogas, pueden aumentar los niveles de TG, efecto indeseable en pacientes con ERD en los cuales la presencia de hipertrigliceridemia es casi una constante. El ezetimibe también actúa en el intestino, aunque a través de un mecanismo diferente del de las resinas y los fitoesteroles. Su efecto predomina sobre el CT y las LDL, con efectos casi imperceptibles clínicamente sobre las otras fracciones, aunque hay variabilidad individual de la respuesta al fármaco. Es el único que modifica la composición de los quilomicrones antes de que alcancen el hígado, aunque los beneficios clínicos derivados de su uso todavía permanecen sin demostrar. La niacina tiene su efecto primordial sobre los niveles de colesterol de las HDL, de lo que cabe esperar que mejore el transporte reverso de colesterol. Además, la niacina disminuye los niveles de TG y de CT y de otros componentes del perfil lipídico, aunque es escasa la información de sus efectos en pacientes con ERD. Su perfil de efectos adversos algunas veces limita su uso. Los fibratos son los fármacos con mayor eficacia hipotrigliceridemiante. Además, aumentan los niveles de colesterol de las HDL. Los primeros fibratos, llamados de primera generación como el gemfibrozil o el bezafibrato, pueden aumentar los niveles de colesterol de las LDL, mientras que el fenofibrato y el ciprofibrato no presentan este efecto indeseable. Sin embargo, la información sobre la relevancia clínica de este efecto diferencial de los fibratos no es fácil de interpretar. Los aceites de pescado son ricos en ácidos grasos de la serie Ω3, con el uso de los cuales se han observado importantes beneficios clínicos. Cuando se utilizan en dosis altas, tres a cuatro gramos por día, reducen los niveles de TG en forma discreta. Si bien su consumo puede incrementarse a través de una dieta rica en pescados grasos de mar, existen preparados farmacéuticos que contienen cantidades variables del principio activo, los ácidos grasos EPA y DHA. En la actualidad existen hipolipemiantes en desuso o de uso muy restringido ya sea por sus efectos adversos, por su falta de eficacia clínica o ambos: clofibrato, probucol, policosanol, ácidos grasos de la serie Ω3 de origen no marino y otros. Táctica hipolipemiante La primera medida a implementar debe dirigirse a optimizar el control glucémico y a la modificación terapéutica de los hábitos de vida: alcanzar y mantener un peso corporal adecuado, evitar el sedentarismo y abandonar el tabaquismo. Estas medidas, también mencionadas como tratamiento no farmacológico, son la primera línea de tratamiento. Algunos pacientes, por sus características clínicas o por sus valores lipídicos, deben iniciar tratamiento con fármacos hipolipemiantes en el mismo momento del diagnóstico. En los pacientes con hipertrigliceridemia mayor de 500 mg/dl, se debe iniciar un fibrato, por el riesgo de pancreatitis, junto con una dieta hipograsa estricta y la prohibición absoluta de tomar bebidas alcohólicas. En los individuos con enfermedad coronaria establecida, o en pacientes con ERD mayores de 40 años (hombres) o de 50 años (mujeres), se recomienda comenzar con estatinas, en forma independiente de sus niveles de lípidos, mientras no existan contraindicaciones para su uso. Si los valores de colesterol de las LDL superan a las metas por más de 30 mg/dl, puede iniciarse el tratamiento farmacológico hipolipemiantes en forma simultánea con las medidas no farmacológicas. En el siguiente cuadro se presenta un algoritmo útil para elegir el tratamiento farmacológico de las dislipemias en pacientes con ERD, de acuerdo al perfil lipídico que presenten (Figura 1). En los pacientes con hipertrigliceridemia, en los que los niveles de TG son inferiores a 500 mg/dl y presentan niveles normales de colesterol de las LDL, se recomienda usar estatinas antes que fibratos, debido a que está más ampliamente establecida su eficacia clínica. En los pacientes que presentan disminución de colesterol de las HDL en forma aislada se recomienda iniciar modificaciones terapéuticas del estilo de vida: descenso de peso, abandono del tabaquismo y actividad física de acuerdo con la aptitud del paciente (véanse las recomenda- Mesa de Trabajo 6 - Hipolipemiantes en nefropatía por diabetes TG >500 mg/dl LDL -C aumentado TG normales Fibratos Niacina Ω3 Estatinas Estatinas + resinas Estatinas + niacina* Estatinas + ezetimibe TG aumentados HDL -C bajo TG aumentados LDL -C normal Estatinas Estatinas + Ω3 Estatinas + niacina* Estatinas Fibratos Fibratos + Ω3 Niacina Niacina + Ω3 Niacina Estatinas Fibratos Figura 1. Algoritmo de tratamiento farmacológico de las dislipemias en pacientes con ERD. *Usar con precaución y en dosis reducidas ciones para prescribir actividad física en el capítulo correspondiente). Sobre la base de la evidencia disponible, el ATP III reserva el tratamiento farmacológico para aquellos pacientes que ya hayan padecido con anterioridad un evento vascular (prevención secundaria) (NCEP, 2001). El estudio VA-HIT (realizado en pacientes con función renal normal) mostró que 1.200 mg/d de gemfibrozil administrados a más de 2.500 hombres con disminución del colesterol de las HDL durante 5,1 años disminuyó el riesgo de recurrencia de IAM, y este beneficio se extendió también a los pacientes con diabetes mellitus que participaron del estudio (Rubins, 2002). Sin embargo, creemos que no existe suficiente evidencia del beneficio del tratamiento farmacológico en pacientes con ERD cuya única alteración lipídica sea la disminución del colesterol de las HDL. Combinaciones de hipolipemiantes Los pacientes con ERD muchas veces presentan dislipemias complejas y severas que requieren el uso de más de un hipolipemiante para controlarla. Debido a que los pacientes con ERD son más susceptibles a sufrir efectos adversos y a la posibilidad de interacciones farmacológicas, tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas, el uso de dosis altas o de combinaciones de hipolipemiantes debe hacerse con sumo cuidado. La terapia debe iniciarse con las dosis más bajas de los hipolipemiantes para ir subiendo en caso de no alcanzar las metas, en un proceso que se denomina up titration. Nunca deben superarse las dosis máximas recomendadas (Tabla 5). En el caso de combinar distintos hipolipemiantes, se debe evitar la combinación de fibratos y estatinas en pacientes con ERD. Cuando el paciente es portador de enfermedad renal avanzada, esta guía sugiere no combinar estatinas con fibratos, por el riesgo aumentado de rabdomiólisis que tienen estos pacientes al recibir dichas combinaciones. Si bien la combinación de estatinas con niacina no está contraindicada en estos pacientes, su uso debe restringirse por cuestiones de seguridad. Efectos adversos de los hipolipemiantes Es de suma importancia considerar la seguridad de los fármacos hipolipemiantes en pacientes con ERD. La mayor preocupación con el uso de estos fármacos es su asociación con rabdomiólisis, una grave enfermedad producida por daño agudo de las fibras musculares. Los casos de rabdomiólisis asociados al uso de estatinas reportados en la literatura ocurrieron de manera más frecuente en mujeres, en pacientes con diabetes mellitus o de ERC, con el uso de estatinas en altas dosis o en combinación con fibratos o con inhibidores del metabolismo hepático, en particular con ciclosporina A. Para evitarlo, en pacientes con ERD se recomienda que las estatinas sean usadas en dosis bajas y evitar su administración conjunta con los fármacos mencionados. Otros efectos adversos incluyen síntomas gastrointestinales, alopecía, trastornos del sueño, calambres, ataques de gota, rash, cefalea, etc. Dentro de las alteraciones de laboratorio más comunes que se observan en los individuos que utilizan hipolipemiantes se mencionan elevación de transaminasas hepáticas y de CK, elevación de creatinina (con fibratos), hiperglucemia, hiperuricemia, proteinuria y otros. En forma infrecuente las estatinas se han relacionado con neuropatía periférica. Muchas veces no es sencillo identificar a estos fármacos como los responsables de estos síntomas, en especial debido a que los pacientes con ERD tienen una incidencia aumentada de esta patología. TABLA 5. AJUSTE NECESARIO DE LAS DOSIS DE LOS HIPOLIPEMIANTES SEGÚN LAS CIFRAS DE FGE (HARPER C, 2008; K/DOQI, 2003) Estadio 1 Estadio 2 a 4 Estadio 5 Notas Estatinas Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina No No No No No No No ? ↓ 50% No 5 a 10 mg ↓ 50% No ↓ 50% ↓ a 25% ? ? ↓ 50% ↓ 50% No ↓ a 25% ↓ a 25% ↓ 50%* Evitar ? Evitar Evitar Evitar* No No ↓ 50% No No ↓ 50% ↓ 50% ↓ 50% No Iniciar con 10 mg 5 a 10 mg ↓ 50% Iniciar con 5 mg Fibratos Bezafibrato Ciprofibrato Clofibrato Fenofibrato Gemfibrozil Puede ↑ Cr sérica Puede ↑ Cr sérica Puede ↑ Cr sérica Puede ↑ Cr sérica Puede ↑ Cr sérica Niacinas Cristalina Liberación extendida Inhibidores de la absorción de colesterol Ezetimibe Fitoesteroles Resinas Colestiramina No ? No ? No ? No No No Ácidos grasos Serie Ω3 de No No No origen marino * Las guías K/DOQI difieren en la recomendación y recomiendan su uso, aún en pacientes con enfermedad renal estadio 2 a 5. Efectos adversos sobre la función renal y el metabolismo de los hidratos de carbono producidos por los hipolipemiantes Se ha comunicado que las estatinas pueden producir proteinuria de tipo tubular. Este hallazgo podría ser más un efecto “fisiológico”, producido por disminución del mecanismo de endocitosis mediado por receptor en las células del los túbulos proximales, relacionada con la reducción del mevalonato que inducen las estatinas, más que con un efecto tóxico tubular directo. Asimismo, no se encuentran evidencias de que la proteinuria sea de origen glomerular. Para aclarar esta situación, los estudios que evaluaron la evolución de la función renal en individuos bajo tratamiento con estatinas mostraron que estos fármacos reducen la progresión de la enfermedad renal en individuos con deterioro de la función renal (Bianchi, 2003). Algunos estudios han encontrado aumentos de urea y creatinina en los pacientes bajo tratamiento con fenofibrato, ciprofibrato y bezafibrato, pero no en aquellos tratados con gemfibrozil (Broeders, 2000). Más del 50% de los casos fueron pacientes receptores de trasplante de riñón, entre los que hubo algunos casos de deterioro irreversible de la función renal. Sin embargo, otros autores, en una revisión del tema, creen que este efecto adverso de aquellos fibratos tiene relación con interacciones medicamentosas (Guam, 2001). Podría concluirse que debe controlarse la función renal en forma periódica en los individuos bajo tratamiento con fenofibrato, bezafibrato, o ciprofibrato y que los pacientes sometidos a trasplante renal el gemfibrozil es el único fibrato que debería usarse (K/DOQI, 2007). 69 Mesa de Trabajo 6 - Hipolipemiantes en nefropatía por diabetes TABLA 6. ESTUDIOS BIOQUÍMICOS PARA CONTROL DE EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE. • Colesterol total • Triglicéridos • Colesterol de las HDL • Colesterol de las LDL • CK • Hepatograma En el caso de utilizar niacina, se recomienda la determinación periódica de glucemia y uricemia. La primera línea del tratamiento de las dislipemias en los pacientes con ERD es la modificación terapéutica del estilo de vida. La utilización de hipolipemiantes es cada vez más frecuente y se deben considerar tanto la eficacia clínica como la seguridad del tratamiento. Las estatinas son los fármacos preferibles en la mayoría de las situaciones que se presentan, aunque las evidencias del uso de hipolipemiantes en pacientes con ERD son escasas y a veces de difícil interpretación, y siempre debe prevalecer el criterio del médico tratante. BIBLIOGRAFÍA Ajuste de dosis de los hipolipemiantes en pacientes con ERD • El riñón participa del metabolismo de la mayoría de los hipolipemiantes, ya sea eliminando el fármaco intacto, como en el caso de los fibratos, o los metabolitos, como en el caso de las estatinas y otros. Estas acciones explican en parte el motivo por el que estos pacientes son más susceptibles a sufrir de interacciones farmacocinéticas. Además, en pacientes con ERD existen otras causas de interacciones farmacológicas que se exacerban a medida que el deterioro de la función renal es mayor, por lo que las dosis de los hipolipemiantes deben ajustarse al FGe, según se describe en la Tabla 5. • Medicaciones restringidas Debido a la interacción con ciertas drogas, principalmente a nivel del metabolismo hepático (citocromo p450 3A4), se recomienda no combinar los hipolipemiantes con las siguientes drogas: amiodarona, antifúngicos azólicos (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, etc.), antivirales (inhibidores de la proteasa, efavirenz, delavirdine), ciclosporina A, danazol, fluvoxamina, macrólidos (eritromicina, claritromicina, etc.), meglutimidas (repaglinida, etc.), nefazodona, tiazolidindionas (pioglitazona, rosiglitazona), verapamilo. Está formalmente contraindicada la asociación de gemfibrozil con estatinas Tampoco se recomienda el uso simultáneo de estatinas con las siguientes drogas: cimetidina, diltiazem (en particular con simvastatina), diclofenac y fenitoína (con fluvastatina). En sentido opuesto, la griseofulvina puede disminuir los niveles plasmáticos de las estatinas, por ser un inductor hepático. El alcohol, las bebidas calientes y los complejos vitamínicos potencian los efectos adversos de la niacina y las drogas vasoactivas la hipotensión postural. La colestiramina disminuye la biodisponibilidad de varios medicamentos, al interactuar a nivel de su absorción, por lo que se recomienda no administrarlos en forma conjunta, sino que estos fármacos deben administrarse con una diferencia de varias horas entre sí. El bezafibrato puede aumentar la utilización de glucosa y potencia los efectos de la insulina y las sulfonilureas. Se debe considerar que todos los hipolipemiantes potencian el efecto de los anticoagulantes orales. Contraindicaciones para el uso de hipolipemiantes: hipersensibilidad a los componentes, enfermedad hepática activa, elevaciones persistentes de la transaminasas hepáticas, mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo adecuado, embarazo, lactancia, niños menores de 10 años. • • • • • • • • • • • • • Controles periódicos de eficacia y seguridad Luego de iniciar, agregar o modificar la dosis de un hipolipemiante, debe hacerse un control de eficacia y seguridad del tratamiento hipolipemiante. Consiste en un cuestionario sobre síntomas de intolerancia y estudios bioquímicos, los que se realizan sobre una base regular (Tabla 6). Una vez definido el tratamiento se pueden agendar visitas de seguimiento a intervalos más extensos, los que no deben superar los seis meses. Es preferible agendar una visita más temprano que tarde, en particular si existen factores de riesgo para efectos adversos (véase Tabla 4) • CONCLUSIONES • Los pacientes con ERD tienen un alto riesgo cardiovascular, en parte debido a la alta incidencia de FRCV tales como la dislipemia, la HTA, el tabaquismo y la obesidad, entre otros. Para reducir la incidencia de ECV en estos pacientes, el tratamiento de los FRCV es una de las medidas más importantes. En el paciente con ERD, el metabolismo lipídico va sufriendo modificaciones de acuerdo con la etiología de la enfermedad renal, su estadio y el grado de control glucémico. Debido a esto, la evaluación del metabolismo lipídico se realiza al inicio y en intervalos periódicos de acuerdo con la evolución del paciente. 70 • • • • • ADA. Standards of Medical Care in Diabetes 2010. American Diabetes Association. Diabetes Care 2010;33(Suppl 1):S11-S61. Attman P-O, Samuelsson O. Dyslipemia of kidney disease. Curr Opin Lipidol 2009;20:293-299. Bianchi s, Bigazzi R, Caiazza A, Campese VM. A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 203;41:565-570. Broeders N, Knoop C, Antoine M, Tielemans C, Abramowicz D: Fibrateinduced increase in blood urea and creatinine: is gemfibrozil the only innocuous agent?. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1993-1999. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986;8:12451255. Canner PL, Furberg CD, McGovern ME. Niacin decreases myocardial infarction and total mortality in patients with impaired fasting glucose or glucose intolerance: results from Coronary Drug Project. Circulation 2002;106(Suppl. II):II–636. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; CARDS investigators, Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial.. Lancet. 2004;364:685-696. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;361:2005-2016. Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA. 1975;231:360-381. de Boer IH, Astor BC, Kramer H, Palmas W, Seliger SL, Shlipak MG, Siscovick DS, Tsai MY, Kestenbaum B. Lipoprotein abnormalities associated with mild impairment of kidney function in the multi-ethnic study of atherosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:125-132. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Group. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001;357:905-910. Elikir G. Lípidos en nefropatía diabética. Nefrol Dial Transplante 2003;23:59-69. Elkeles RS, Diamond JR, Poulter C, Dhanjil S, Nicolaides AN, Mahmood S, Richmond W, Mather H, Sharp P, Feher MD. Cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. A double-blind placebo-controlled study of bezafibrate: the St. Mary’s, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention (SENDCAP) Study. Diabetes Care. 1998;21:641-648. Farbakhsh K, Kasiske BL. Dyslipidemias in patients who have chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005;89:689-699. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-1305. González AI, Schreier L, Elbert A, Berg G, Beresan H, López G, Wikinski R. Lipoprotein alterations in hemodialysis: differences between diabetic and nondiabetic patients. Metabolism 2003;52:116-121. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, Tulloch BR, Kendall DM, Fitz-Patrick D, Ganda OP, Rosenson RS, Buse JB, Robertson DD, Sheehan JP; Diabetes Multicenter Research Group. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med. 2002;162:1568-1576. Guam Y, Breyer MD: Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): novel therapeutic targets in renal disease. Kidney Int 2001;60:14-30. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-234. Harper CR, Jacobson TA. Managing dyslipidemia in Chronic Kidney Disease. J Am Col Cardiol 2008;51:2375-2384. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22. Karpe F, Bickerton AS, Hodson L, Fielding BA, Tan GD, Frayn KN. Removal of triacylglycerols from chylomicrons and VLDL by capillary beds: the basis of lipoprotein remnant formation. Biochem Soc Trans 2007;35:472–476. Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis • • • • • • • • • Karabina SA, Pappas H, Miltiadous G, Bairaktari E, Christides D, Tselepis A, Elisaf M, Siamopoulos K. Compositional lipoprotein changes and lowdensity lipoprotein susceptibility to oxidation in chronic renal failure patients with heavy proteinuria. Nephron Clin Pract 2003;95:c77-c83. K/DOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Group, National Kidney Foundation. Clinical practice guidelines for managing dyslipemias in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;4(Suppl 3):S1-S91. K/DOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Group, National Kidney Foundation. Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49:2(Suppl 2):S1–S179. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, Armitage J, Baigent C. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371:117-125. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P, Pillai A, Davis T, Glasziou P, Drury P, Kesäniemi YA, Sullivan D, Hunt D, Colman P, d’Emden M, Whiting M, Ehnholm C, Laakso M; FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:1849-61. Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V, Huttunen JK, Heinonen OP, Frick MH. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992;15:820-825. Moberly JB, Attman P-O, Samuelsson O, Johansson AC, KnightGibson C, Alaupovic P. Apolopoprotein C-III, hipertriglyceridemia and triglyceride-rich lipoprotein in uremia. Min Electrolyte Metab 1999;25:258-262. Navaneethan SD, Pansini F, Perkovic V, et al. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney disease no requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD007784. NCEP. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497. • • • • • • • • • • Pennell P, Leclercq B, Delahunty M, Walters B. The utility of non-HDL in managing dyslipemia of stage 5 chronic renal disease. Clin Nephrol 2006;66:336-347. Rader DJ. High-density lipoproteins and atherosclerosis. Am J Cardiol 2002;90(Suppl):62i–70i. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Nelson DB, Elam MB, Schaefer EJ, Faas FH, Anderson JW. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high- density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604. Sarnak, MJ, Levey, AS, Schoolwerth, AC, Coresh, J. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003;108:2154. Schreier L, González AI (equally contributed), Elbert A, Berg G and Wikinski R. Utility of non-high-density lipoprotein cholesterol in hemodialyzad patients. Metabolism 2004;53:1013-1015. Shepherd, J, Kastelein, JJ, Bittner, V, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease: the TNT (Treating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51:1448 Steiner G. Intermediate-density lipoproteins, diabetes and coronary artery disease. Diabetes Res Clin Pract 1998;40:S29-S33. Tonelli M, Isles C, Curhan GC, et al. Effects of Pravastatin on cardiovascular events in people with chronic kidney disease. Circulation 2004;110:1557-1563. Tonelli M, Collins D, Robins S, Bloomfield H, Curhan GC; Veterans’ Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) Investigators. Gemfibrozil for secondary prevention of cardiovascular events in mild to moderate chronic renal insufficiency. Kidney Int. 2004;66:1123-30. Tonelli M, Moye L, Sacks FM, Kiberd B, Curhan G, for the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial Investigators. Pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events in persons with mild chronic renal insufficiency. Ann Intern Med 2003;138:98-104. DISLIPIDEMIAS EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL POR DIABETES EN TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE HEMODIÁLISIS Elbert Alicia INTRODUCCIÓN La prevalencia de tratamiento sustitutivo renal en el último informe del Registro Latinoamericano de Diálisis y Transplante mostró un crecimiento en los últimos años en los países de Latinoamérica de 119 pacientes por millón de población (pmp) en 1991 a 478,2 pmp en el 2005; el 57% de dicha población inició con tratamiento de hemodiálisis (HD), el 23% con diálisis peritoneal y 20% recibió trasplante renal (Cusumano, 2008). La difícil situación socioeconómica en la mayoría de estos países dificulta el acceso y el registro completo de los pacientes en tratamiento sustitutivo, lo que determina una incidencia muy variable según el país (Cusumano, 2006). Aunque en nuestro país aún no se han publicado los datos del año 2009, los pacientes con nefropatía por diabetes (ND) en tratamiento sustitutivo han aumentando en forma continua; datos preliminares parecen mostrar cifras de incidencia cercanas al 36%, con una prevalencia en el orden del 28%. La enfermedad renal por diabetes (ERD) en los países desarrollados es la primera causa de ingreso al tratamiento sustitutivo renal, y también constituye la causa de mayor incidencia y prevalencia en las unidades de diálisis de la Argentina según el Registro Argentino de Diálisis Crónica 04/05 Publicado por el INCUCAI. Los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo1 sin tratamiento adecuado desarrollan ER en el 40% de los casos y alcanzan el estadio 5 aproximadamente en 20 a 25 años; la ER es la principal causa de morbimortalidad en esta población (Krolewski,1987). Los pacientes con DM tipo 2, en cambio, desarrollan deterioro crónico de la función renal en el 20 al 40% (Martínez-Castelao, 2008), en otros estudios solo lo alcanzan en el 5 al 10%, observándose que dicha prevalencia es muy variable según las diferentes etnias (DeFronzo, 1995). Se debe destacar que los pacientes con DM tipo 2 constituyen el conjunto mayoritario de los pacientes con DM en los centros de HD. Esto se debe a su alta prevalencia en la población general (donde representan aproximadamente el 90% de las personas con DM) (Parving, 2001). La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad de los pacientes con ER en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis. Su mortalidad es 10 a 30 veces superior que la de la población general (Sarnak, 2000; Levey, 1998), lo que determinó que los pacientes con ER sean considerados por la National Kidney Foundation (NKF), al igual que los DM por la National Cholesterol Education Program (NCEP, 2001), personas con riesgo equivalente a los que presentaron enfermedad coronaria. Los pacientes con ER presentan los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular clásicos (Rostand, 1991) y otros no clásicos, entre los que se encuentran los determinados por la ER, la uremia y la modalidad de tratamiento sustitutivo (alteración del volumen sanguíneo, hipertrofia ventricular izquierda, alteración del metabolismo fosfocálcico, anemia, aumento de la homocisteína, proceso inflamatorio desencadenado por el uso de material bioincompatible, aumento de los productos glicados, oxidados y otros). La complejidad de la interacción de todos estos factores hace difícil establecer el verdadero rol del metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas sobre la aterogénesis, la progresión de la ER y los eventos cardiovasculares en las diferentes etapas. Desarrollaremos los conceptos más importantes de las alteraciones lipoproteicas de los pacientes con diabetes e insuficiencia renal en hemodiálisis (Chan, 2008) a considerar para encarar su tratamiento. ALTERACIONES PRESENTES EN PACIENTES CON DIABETES EN HEMODIÁLISIS Los pacientes en hemodiálisis (HD) presentan modificaciones que se caracterizan por múltiples alteraciones cualitativas y cuantitativas en la composición y el metabolismo de los lípidos (Vazari, 2006) y de las lipoproteínas (Goldberg, 1993; Shoji, 2006), que hacen difícil también determinar su rol en las complicaciones cardiovasculares. 71 Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis Según las guías del ATP III, sólo el 20,2% presentan niveles normales si consideramos valores de LDL <130 mg/dl, HDL >40 mg/dl, triglicéridos <150 mg/dl. Las alteraciones halladas más frecuentemente son: • En el perfil lipídico básico 0 Colesterol total normal, alto o bajo (no es un parámetro suficiente para evaluar el riesgo cardiovascular salvo que se encuentre francamente aumentado, lo ideal es conocer la distribución del colesterol entre las partículas aterogénicas y/o antiaterogénica y la relación que existe entre ellas). 0 Triglicéridos aumentados, la hipertrigliceridemia es lo más característico. 0 Colesterol-HDL disminuido. 0 LDL colesterol puede presentar niveles similares a la población general, sin embargo se observan alteraciones cualitativas constituyendo partículas cLDL cargadas con triglicérido lo que determina partículas de LDL pequeñas y densas (Attman, 1992; González, 2003). • En las lipoproteínas 0 Aumento de las VLDL (lipoproteína de baja densidad) (Attman, 1993). 0 Aumento de la IDL (lipoproteína de densidad intermedia) (González, 2003). 0 Niveles normales o reducidos de LDL (lipoproteína de baja densidad). 0 Disminución de la HDL (lipoproteína de alta densidad). 0 Aumento de remanentes de quilomicrones (Wanner, 2000). El aumento de las VLDL, de las IDL y de los remanentes de quilomicrones, son la causa principal del aumento de los triglicéridos, estas alteraciones se ven asociadas generalmente a una disminución de la HDL (Hiroaki,1998). Estas modificaciones en el metabolismo de las lipoproteínas se producen por: 1) alteración en la composición y en el contenido en apoproteínas; 2) disminución o defecto en la acción de las enzimas lipolíticas (Chan, 1984); 3) alteraciones por causas inherentes al tratamiento. 1. Alteración en la composición y en el contenido en apoproteínas • La VLDL se sintetiza en el hígado, transporta fundamentalmente triglicéridos endógenos y es degradada por la lipoproteinlipasa (LPL). La LPL presente en el endotelio vascular, hidroliza normalmente los triglicéridos contenidos en estas partículas, acción fundamental para su degradación. Esta enzima es activada por la presencia de Apo CII e inhibida por la Apo CIII. Puede presentar varias alteraciones en su composición en HD: 0 Aumento en su contenido de colesterol. 0 La relación de las apoproteínas CII/ CIII se halla disminuida, fundamentalmente a expensas del aumento de la Apo CIII, lo que resulta en la inhibición de la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) (Arnadottir, 1995). 0 Puede existir un aumento de otras apoproteínas anómalas en la VLDL como Lp-B:C, Lp-B:C:E y LpAII:B:C:D:E (Lee, 2002). La presencia de cualquier de estas modificaciones en la VLDL resulta en una menor afinidad por la LPL, disminuyendo su catabolismo y aumentando su nivel plasmático. • Las IDL (lipoproteínas de densidad intermedia) formadas en los pacientes en tratamiento de HD de la degradación de las VLDL alteradas contienen mayor cantidad de triglicéridos y de apoproteínas anómalas (APO CIII); estas alteraciones, junto con la menor actividad de la lipasa hepática (LH), producen una disminución de su catabolismo, prolongando la persistencia de las IDL anómalas en la circulación, que dan como resultado un aumento de estas partículas altamente aterogénicas en plasma en estas circunstancias (Attman, 1992). • La HDL naciente puede provenir del hígado, intestino o ser formada con producto de la degradación de las lipoproteínas de VLDL y trasformarse por acción de la enzima lecitin colesterol acil transferasa (LCAT) que esterifica el colesterol libre en HDL3 y luego en HDL2. Este proceso normal se ve alterado en los pacientes en HD fundamentalmente por: 0 Disminución de la actividad de la LCAT por la disminución de la apolipoproteína A1 (ApoA1) cofactor de dicha enzima. Este proceso disminuye la formación de HDL2. 72 0 El aumento de la proteína transportadora de éster de colesterol (CETP) favorece el intercambio del colesterol y de los triglicéridos entre las HDL y las lipoproteínas VLDL y LDL. Este proceso resulta en la formación de una HDL rica en triglicéridos, partícula más susceptible de ser degradada por la LH. Ambas alteraciones resultan en una disminución de los niveles y la cualidad de la HDL plasmáticos. La HDL es fundamental para el transporte reverso del colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado. Por lo tanto, una disminución en los niveles o un desempeño anormal de ella provoca una disminución en esta función antiaterogénica, así como una alteración de su efecto antioxidante de la LDL, o en su función protectora endotelial, etc. (Bagdade, 1977). • La LDL puede hallarse en cantidades normales, disminuidas y excepcionalmente aumentadas. Sin embargo, igual que las VLDL y la IDL pueden sufrir solo modificaciones cualitativas por: 0 Aumento de su contenido en triglicéridos. Estas alteraciones modifica la estructura habitual de la LDL transformándola en partículas pequeñas y densas (patrón B) que son más aterogénicas. 0 Puede contener apoproteína C, E y Apo IV ninguna presente en la LDL normal, lo que altera su estructura y disminuye su catabolismo al no poder ser degradada por no ser reconocida por los receptores B/E (Kim, 2005). 0 El aumento de sustancias como glucosa y/o péptido en los pacientes con DM y/o ER crónica, producido por alteración del balance entre la producción y la eliminación de las mismas, resulta en un aumento de las LDL “glicadas” (Papanastasiou, 1994), que presenta propiedades proaterogénicas. 0 Los radicales libres aumentados por el aumento del “estrés oxidativo” (Himmelfarb, 2002) y la disminución de sustancias antioxidantes como la vitamina E (Mune, 1999) alteran la composición de la LDL, lo que favorece la formación de LDL “oxidada” partícula altamente aterogénica (Maggi, 1994; Sutherland, 1995). Normalmente la LDL colesterol es removida del plasma por los receptores específicos B/E que se hallan fundamentalmente en el hígado, su captación “inhibe” la síntesis celular del colesterol a través de la inhibición de la enzima 3 hidroxi-metil glutaril coenzima A reductasa. La presencia de partículas de LDL modificada, altera su unión a los receptores habituales favoreciendo su captación por los macrófagos que al cargarse con colesterol forman células espumosas que se depositan en la pared de los vasos favoreciendo la ateroesclerosis, se observa en HD un aumento del dichas lesiones (Sakata 1999). • Los quilomicrones son partículas producidas en el intestino, que transportan los triglicéridos exógenos provenientes de la dieta y muestran en los pacientes con DM y/ o ER cambios en su composición, tanto en el contenido en lípidos, como en las apoproteínas que transportan. Estas alteraciones en HD, junto con la disminución de la actividad de la LPL que interviene en la hidrólisis de los triglicéridos presentes en los mismos, producen modificaciones en su catabolismo y un aumento en el nivel de remanentes de quilomicrones en el plasma (Nestel, 1982). • Alteración de la Lp(a): es una lipoproteína que ha sido relacionada con la ateroesclerosis y en algunos estudios realizados en pacientes en HD esta aumentada hasta 4 veces. Su estructura es muy parecida a la del plasminógeno por lo que interfiere en la fibrinolisis promoviendo la formación de trombos. Si embargo no esta claro su rol en la aterogénesis, en el riesgo de obstrucción del acceso, ni en la morbimortalidad cardiovascular en esta etapa (Mittmann, 1996). Véase Tabla 1. 2. Disminución o defecto en la acción de las enzimas lipolíticas Las modificaciones observadas en las enzimas pueden producirse por: · Alteración de la cantidad o calidad de la acción de la insulina (Alvestrand, 1997). · Alteración de la composición de las lipoproteínas. · Toxinas urémicas. · Hiperparatiroidismo y/o aumento del calcio intracelular. · Acción de la heparina. Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis TABLA 1. ALTERACIONES LIPÍDICAS EN HEMODIÁLISIS. Composición de Alteración de Composición Lipoproteína las apolipopro- los receptores lipídica teínas y enzimas Apo CIII ↑; Colesterol ↑ LPL ↓ ApoCII/CIII↓ VLDL Aumenta Triglicérido ↓ Apo E ↓ ↑; LH ↓ Proteínas ↑ Apo B 48 ↑ Colesterol ↓ Apo CIII ↑; IDL Aumenta LH ↓ Proteínas ↑ Apo E ↑ Colesterol ↓ Apo B ↑; ↓ Captación LDL normal Triglicérido ↑ Apo CIII ↑; por receptores Proteínas ↑ Apo E ↑; Apo IV Apo CIII ↑; LCAT ↓ ↓ Transporte ApoCII ↓ Colesterol ↓ HDL disminuye Triglicérido ↑ Apo E ↑; reverso del Apo AI ↓ colesterol IDL: lipoproteínas de densidad intermedia. LDL: lipoproteínas de baja densidad. HDL: lipoproteínas de alta densidad. Apo: apoproteínas. LPL: lipoproteína lipasa. LH: lipasa hepática. LCAT: lecitinacolesterol aciltransferasa. VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad. (Quaschning, 1999.) • Alteración de la cantidad y/o de la calidad de la acción de la insulina: En la insuficiencia renal puede existir deficiencia y/o resistencia a la insulina con hiperinsulinismo (Mak, 2008). 0 La insulina participa en la regulación de la lipasa hormonosensible del tejido adiposo y de la LPL, por lo que su alteración en el paciente en HD, determina la modificación del catabolismo de las lipoproteínas transportadoras de triglicéridos (VLDL, quilomicrones) (Ibels, 1976). 0 La lipasa hepática también es regulada por la insulina por lo tanto su acción también puede alterarse en presencia de insulinoresistencia, afectando la transformación de IDL en LDL y de HDL 2 en HDL 3, modificación que determina alteraciones en el mecanismo de transporte reverso del colesterol. En la población general la hipertrigliceridemia, la HDL baja y la LDL pequeña y densa han sido relacionadas con la insulinorresistencia; esta alteración es observada en algunos de los pacientes con DM y/o ER en HD lo que podría explicar en parte la dislipemia que presentan (Frayn, 1993). • Alteración en la composición de las lipoproteínas: 0 La presencia en HD de VLDL, IDL y HDL anómalas en sus contenidos en lípidos y de apoproteínas resulta en partículas con menor susceptibilidad a la acción de las enzimas LPL y LH (Lee, 1997). 0 La actividad de la LCAT también está disminuida por menor contenido de Apo A1 en las partículas de HDL, cofactor que interviene en su activación (Chan, 1982). Vaziri observó que la disminución de la Apo AI se debía en parte a alteración en su gen (Vaziri, 1999). Todas las alteraciones en la actividad de las enzimas resultan en una alteración en el equilibrio lipoproteico favoreciendo un efecto proaterogénico. • Toxinas urémicas: 0 La presencia de toxinas urémicas inhiben los efectos de las enzimas participando de esta forma en la dislipemia de estos pacientes (Murase, 1975). • Hiperperatiroidismo y/o aumento del calcio intracelular: 0 Algunos trabajos relacionan las alteraciones enzimáticas con el aumento del calcio intracelular producido por el hiperparatiroidismo (Akmal, 1993). 0 En otros trabajos se constató la normalización de la hipertrigliceridemia luego de la cirugía de las paratiroides (Vaziri, 1997). • Acción de la heparina: 0 Hay estudios que han atribuido la disminución de la actividad de las enzimas LPL y LH a la acción de la heparina utilizada en estos pacientes durante el tratamiento, que produce probablemente depleción de los depósitos de las mismas. El uso de la heparina de bajo peso molecular parece tener menor efecto sobre las modificaciones lipídicas (Ibels, 1976). 3. Alteraciones por causas inherentes al tratamiento: Vamos a considerar algunas de las principales alteraciones producido por causas relacionadas con el tratamiento: · Heparina. · Membranas. · Líquido de diálisis. • Heparina (ver acción de la heparina sobre las enzimas). • Membranas Las características de la membrana que se utilizan en el tratamiento de HD ha sido incluida como un factor que modifica las lipoproteínas sin embargo no esta claro si su rol esta relacionado a las propiedades relacionadas con la biocompatibilidad o con su capacidad de filtración. Nos pareció interesante mencionar algunos trabajos relacionados a las diferentes membranas: 0 Blankestij comparó el efecto de la membrana de bajo flujo de cuprophan vs. la de alto flujo de polisulfona observando con esta última una disminución los triglicéridos con aumento en la HDL colesterol. Se debe tener en cuenta que este estudio se realizó con seguimiento corto de seis semanas (Blankestijn, 1995). 0 House no observó mejoría en la homocisteína ni en el perfil lipídico cuando comparó membranas biocompatibles de polisulfona de bajo con las de alto flujo este estudio se completó en tres meses (House, 2000). 0 Ingram comparó la membrana AN 140 (Althin) con efecto sobre la filtración de b microglobulina y la CA210 (Baxter) casi sin efecto sobre la misma y observó que la AN 140 luego de la diálisis mejoraba el perfil pero que estas modificaciones eran transitorias (Ingram, 1998). 0 Existen algunos estudios con membranas revestidas con Vitamina E que no mostraron modificaciones en la LDL pero si una menor oxidabilidad de la HDL, que quizás pudieran beneficiar a los pacientes en HD (Bonnefont-Rousselot, 2000). 0 Wanner determinó que más allá del tipo de material (polisulfona o celulosa modificada) el alto flujo disminuye la concentración de triglicéridos, de LDL oxidada, los niveles de PCR y mejora la relación CII/CIII lo que permite la recuperación de la actividad de la LPL (Wanner, 2004). 0 Chu Pein-Lun publicó en 2008 un trabajo donde no halló diferencias cuando comparó membranas de alto flujo con las de bajo flujo sobre proteína C reactiva de alta sensibilidad ni sobre la adiponectina, glucosa o insulina; sin embargo, observó disminución de la insulinorresistencia evaluada por HOMA (Pei-Lun Chu, 2008). Las modificaciones observadas podrían deberse a la mejor biocompatibilidad o al aumento del transporte convectivo de solutos en las membranas de alto flujo; sin embargo, vemos que no todos los estudios confirman dicho efecto sobre los aspectos lipídicos, y no se puede establecer ninguna normativa hasta tanto no se realicen mayor número de estudios que aclaren dichos conceptos. DIAGNÓSTICO Se debe proceder de la siguiente forma para evaluar los trastornos lipídicos en los pacientes en HD con diabetes y sin diabetes: · Determinar niveles de lípidos y lipoproteínas. · Considerar los objetivos de tratamiento. · ¿Realizar tratamiento? • Determinar niveles de lípidos y lipoproteínas: Todo paciente al inicio de la HD se debe realizar un perfil lipídico completo luego de 12 horas de ayuno aunque no presente patología cardiovascular (nivel de evidencia B), debe realizarse antes de la diálisis o el día que no se dializa: 0 Colesterol total (CT) 0 HDL colesterol (HDL-C) 0 LDL colesterol (LDL-C) 0 Triglicéridos (TG) Siempre se debe descartar la presencia de otras causas de dislipemias: hipotiroidismo, enfermedad hepática, alcoholismo, pancreatitis, disgammaglobulinemia, mieloma múltiple, etc. Se recomienda repetir el perfil lipídico ante cualquier modificación en la modalidad de tratamiento (hemodiálisis, peritoneal o trasplante) o la incorporación de tratamiento antilipemiante u otras drogas con efec73 Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis tos sobre el perfil lipídico como andrógenos, prednisona, ciclosporina, sirolimus, etc. que pudieran modificar el perfil previo. 0 Repetir el control a los 2 o 3 meses de dichos cambios y luego, al menos, anualmente (estadio 5) (nivel de evidencia B). 0 Se recomienda considerar en forma individual la necesidad de realizarlos en forma más frecuente, si el paciente no alcanza los objetivos o modifica sus factores de riesgo (nivel de evidencia C). 0 Las dificultades en obtener el dosaje con 12 horas de ayuno en algunos pacientes ha establecido que se puede realizar dicho dosaje sin ayuno. Si el resultado de dicho estudio esta normal, allí finaliza el estudio. Si el perfil sin ayuno está alterado (triglicéridos mayores de 500 mg/dl) se hace imprescindible realizarlo con ayuno, si es patológico (triglicérido entre 200 y 500 mg/dl) el parámetro que podrá ser considerado es el colesterol No HDL que puede ser realizado sin ayuno. Colesterol No HDL = Colesterol total – HDL colesterol (Desmeules, 2005) La ventaja de evaluar el colesterol No HDL es que este parámetro puede ser evaluado: 0 Sin ayuno. 0 Representa toda las partículas aterogénicas aumentadas en estos pacientes (VLDL, IDL, LDL, remanente de quilomicrones, lipoproteínas (a). 0 Correlaciona con todas las partículas que contienen B100. 0 Puede ser evaluado aun con hipertrigliceridemia severas. El colesterol no HDL ha sido considerado por la NCEP (NCEP, 2001) como objetivo en los pacientes con triglicéridos mayor o igual a 200 mg/dl (Gruñid, 2002). Para otras entidades como la National Lipid Association Taskforce (Blaha, 2008), debe ser considerado especialmente en el seguimiento terapéutico, pues es un mejor predictor de eventos, esto ha sido observado en diabetes (Jiang, 2004) así como en otros estudios (Kastelein, 2008; Charlton-Menys, 2009). Se debe considerar que no todos los estudios coinciden en la importancia de la evaluación de la no HDL (Schreier, 2004). TRATAMIENTO En los pacientes en HD deben primero identificarse las alteraciones para abordar luego el tratamiento de la dislipemia con el fin de alcanzar los siguientes objetivos: Primer objetivo • Alcanzar valores de c-LDL<100 mg/dl, tanto en pacientes con DM (según las guías del NCEP [NCEP, 1999] y la ADA [American Diabetes Association, 2009]) como en los enfermos con ER crónica según guías K/DOQI (National Kidney Foundation K/DOQI, 2007) (nivel de evidencia A) por ser considerados pacientes con riesgo equivalente al de pacientes con alto riesgo cardiovascular. • Considerar opcional alcanzar valores de c-LDL<70 mg/dl, en los pacientes con antecedentes de eventos cardiovasculares. Este objetivo lo plantean tanto las normas de la ADA como las de NKF 2007 (nivel de evidencia B). • La ADA plantea, en caso de no poder alcanzar los objetivos mencionados, reducir el c-LDL en un 30-40% sin tener en cuenta su nivel basal (nivel de evidencia A). Se describen por considerar que es una nueva manera de abordar las dislipemias algunos conceptos señalados por el Consensus de ADA y American Collage of Cardiology Panel (Brunzell, 2008) al momento de realizar el tratamiento de éstas en pacientes con síndrome cardiometabólico. En el caso de alcanzar <LDL 100 mg/dl, también deben tratar de alcanzar un no HDL <130 mg/dl y una Apo B de <90 mg/dl. Para el grupo cuyo objetivo es LDL <70 mg/dl alcanzar no HDL de <100 mg/dl y Apo B <80 mg/dl (nivel de evidencia C). Sugiere jerarquizar estos objetivos sobre el LDL-c dado que especialmente la Apo B se correlaciona con el número de partículas siendo esto un elemento central en el desarrollo de la aterogénesis (Sniderman, 2009). En un futuro, estos criterios probablemente deban ser evaluados para su uso en pacientes con otras patologías como la desarrollada en este 74 capítulo, lo que permitirá disminuir el riesgo residual observado en la mayoría de los estudios realizados solo con la evaluación de LDL. Segundo objetivo: • Alcanzado el primer objetivo de LDLc se recomienda alcanzar un nivel de colesterol no-HDL <130 mg/ dl especialmente en los pacientes con niveles de triglicéridos de ≥ 200 mg/dL (según las guías NCEP y las K/DOQI (National Kidney Foundation K/DOQI, 2003) (nivel de evidencia C) o triglicéridos <150 mg/dl (nivel de evidencia C) según ADA (American Diabetes Association, 2009). Otros objetivos: • Con triglicéridos ≥500 mg/dl, se recomienda disminuirlos en forma prioritaria a <500 mg/dl (nivel de evidencia C). • Con c-HDL <40 mg/dl elevar dicho valor en el hombres a >40 mg/ dl y en mujeres a >50 mg/dl (nivel de evidencia B). Establecer el tratamiento adecuado para alcanzar estos objetivos en los pacientes con DM y ER en tratamiento sustitutivo de HD plantea en la actualidad ciertas dificultades. Realizaremos una breve revisión de como encarar dicho tratamiento a la luz de los conocimientos actuales. Tratamiento no farmacológico: El tratamiento no farmacológico (National Kidney Foundation K/DOQI, 2003) que debe implementarse en estos pacientes contempla la modificación de hábitos, considerando el plan alimentario y una distribución adecuada de los alimentos fundamentalmente para evitar la hipoglucemia y la variabilidad postprandial. • Valor calórico: para la población general en HD, 35-45 cal/kg/d, para mayores de 60 años entre 30-35 y para los obesos 30 calorías diarias respectivamente. • Proteínas 1,2-1,4 g/kg/día, con 50% de alto valor biológico ajustando los niveles de acuerdo a la presencia de hiperfosfatemia. • Hidratos de carbono entre 45-60% de las calorías diarias, se debe considerar que su aumento desmedido puede contribuir al aumento de los triglicéridos. • Grasas: el 25-30% de las calorías diarias totales (grasas saturadas a <7%, poliinsaturadas hasta 10% y monoinsaturadas hasta 20% de las calorías diarias), con un contenido de colesterol <200 mg/día. • Considerar el aumento de la fibra soluble a 14 g por cada 1000 caloría ingeridas y de stanols/sterols a 2 g/diarios. • Disminuir el sedentarismo, abandonar hábito de fumar. • Controlar el peso. • Líquidos 500 ml para pacientes con anuria, 500 ml más diuresis en los pacientes con diuresis residual. Las modificaciones de los hábitos y del plan alimentario en general no son suficientes para la normalización de la dislipemia de los pacientes con DM y ER (Kanbay, 2009) en tratamiento sustitutivo, lo que representa una dificultad en la práctica clínica habitual (Harper, 2008), si se considera los resultados desalentadores de los estudios randomizados, doble ciego que evalúan el efecto de las drogas hipolipemiantes en este estadio. Tratamiento farmacológico: En las guías de tratamiento de la dislipemia en pacientes con enfermedad renal publicadas recientemente NKF-K/DOQI, (National Kidney Foundation K/DOQI 2007) los pacientes DM en HD son consideraron de “altísimo riesgo” pues presentan un riesgo cardiovascular >20% en 10 años, en estas recomendaciones, hemos considerado este criterio para abordar su evaluación, seguimiento y tratamiento. • Mencionaremos los trabajos realizados hasta la actualidad destacando los resultados de los trabajos aleatorizados, doble ciego y de larga duración. Estatinas • Los datos aportados por la US Renal Data System Dialysis Morbidity and Mortality Study en HD mostró RR para mortalidad de 0,68 (IC95%: 0,54-0,87), es decir, una reducción del riesgo de muerte con las estatinas de aproximadamente de un 32% (Seliger, 2002). • El estudio Dialysis Outcomes Practice Patterns Study 1 (DOPPS) en una población de 7.365 sujetos en HD también mostró que el uso de estatinas se asoció con reducción de mortalidad por eventos CV del 23% y de mortalidad en general del 31% (Mason, 2005). Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis Sin embargo los resultados de ambos estudios observacionales no han sido confirmados por los estudios aleatorizados doble ciego realizados en los últimos años. • El estudio 4D (Wanner, 2005) constituye el primer estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, realizado con pacientes con DM tipo 2 en hemodiálisis (n: 1.225); fueron excluidos los pacientes tratados los últimos 6 meses con estatinas y se realizó un seguimiento de 4 años. Los resultados mostraron que la incorporación de tratamiento de atorvastatina con una dosis de 20 mg/día vs. placebo redujo en forma significativa el LDL-c en un 42% y los objetivos primarios en un 8% (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular), sin alcanzar significancia estadística. No se redujo la mortalidad y lo más sorprendente fue el aumento del riesgo de accidente cerebrovascular (RR=2,03; IC95%: 1,05-3,93; p=0,04). Estos resultados sugirieron que la inclusión de atorvastatina en esta etapa no mejoraba la evolución CV (nivel de evidencia A). • El Assessment of Survival and Cardiovascular Events (AURORA) (Fellström, 2009) evaluó 2.776 pacientes en HD –rango de edad: 50 a 80 años, un 20% con DM, excluidos los tratados con estatinas los últimos 6 meses previos al estudio–, que fueron aleatorizados a recibir rosuvastatina 10 mg/día o placebo. El seguimiento medio fue de aproximadamente de 3,8 años. Los resultados mostraron que, a pesar de la disminución de la LDL-c en un 43%, no hubo efecto sobre los objetivos primarios (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal), ni sobre los componentes individuales ni la mortalidad general. No se observó, como en el 4D, mayor incidencia de accidente cerebrovascular. Es interesante analizar algunas de las posibles causas de la falta de efectos beneficiosos observados en este estudio. Surge la posibilidad que estos resultados se deban al bajo nivel de LDL al ingreso (aproximadamente de LDL 100 mg/dl), a la falta de poder estadístico del trabajo, ya que los eventos que se presentaron fueron menores a los esperados, o al alto número de abandono del tratamiento (50%) (Strippoli, 2009). En la población general, es interesante observar que la causa más frecuente de muerte es la enfermedad coronaria y las estatinas muestran efectos beneficiosos tanto en la prevención como en la disminución de la morbimortalidad cardiovascular, hecho confirmado en múltiples estudios. En HD la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda y de calcificación de la aorta está presente en un 75% de los pacientes; sin embargo, sólo un 25% de estos pacientes mueren por infarto de miocardio y la mayoría de los decesos se producen por muerte súbita o arritmia (Remppis, 2008). En ninguna de estas circunstancias (muerte súbita o arritmia) las estatinas actúan en forma tan eficiente como en la población general, probablemente ésta sea una de las razones más importantes que explique el fracaso de los resultados de ambos estudios el 4D y AURORA. Un concepto que debe ser destacado, entonces, es que no se puede transferir los resultados obtenidos en la población general a otra con características clínicas tan diferentes como la de HD. Ambos estudios, el 4D y el AURORA, excluyeron los pacientes que se hallaban con estatinas al momento del ingreso a HD, de manera que probablemente no se consideró los pacientes con mayor número de factores de riesgo cardiovasculares o eventos previos que seguramente hubieran sido beneficiados por el tratamiento (Strippoli, 2009) No se puede establecer en la actualidad ninguna sugerencia en esta situación, si suspender o continuar con la estatina, hasta tanto finalice el estudio SHARP, en 2010, que pueda responder este interrogante (Baigent, 2003). El SHARP es un estudio aleatorizado, doble ciego, con simvastatina 20 mg/día y/o ezetimibe 10 mg/día en 6.000 pacientes con ER y 3.000 en HD. Con estos resultados, las normas de la NKF del 2007 (National Kidney Foundation K/DOQI, 2007) desaconsejan la indicación de estatinas en forma generalizada en estadio 5 de ER en HD; sugieren que el tratamiento con estatinas no mejora los eventos CV (nivel de evidencia A) y debe ser iniciado sólo en caso de indicación cardiovascular específica. No existe hasta la actualidad criterio claro ni trabajos que permitan dar una opinión definitiva sobre la conducta que se debe adoptar en pacientes que ingresan con estatinas al tratamiento sustitutivo. Para iniciar tratamiento específico de la hipertrigliceridemia severa se deben descartar causas secundarias como obesidad severa, alcoholismo, uso de estrógenos, betabloqueantes, corticoides, ciclosporina, sirolimus, etc., y luego considerar: • Si los triglicéridos son ≥500 mg/dl, su disminución se hace prioritaria, por lo que se debe indicar plan alimentario adecuado con menos de 10-15% de las calorías diarias en grasas, control de la glucemia, del peso, de la actividad física, abstinencia de alcohol y agregar fibratos o ácido nicotínico. Si los triglicéridos disminuyen por debajo de 500 mg/ dl, nuevamente jerarquizar el tratamiento con estatinas. • Con triglicéridos entre 200 y 499 mg/dl, se puede intensificar el tratamiento con estatinas o utilizar fibratos o ácido nicotínico (especialmente si hubiera intolerancia a estatina). • Con HDL-c baja en forma aislada se sugieren cambios de los hábitos (plan alimentario adecuado, disminución del peso, abandono del sedentarismo, etc.) sin incluir drogas. Fibratos Sus efectos son fundamentalmente • Disminución de los niveles de triglicéridos y de las partículas que contienen Apo CIII. • Aumento del HDL-c, Apo A1 y Apo AII. • Leve modificación sobre el colesterol de LDL. Son drogas que actúan activando factores de trascripción llamados PPARs y se debe considerar que son metabolizados y eliminados por vía renal. Los efectos colaterales más frecuentes en los pacientes con insuficiencia renal se deben a la acumulación de fármacos, pudiendo presentar, mialgias, aumento de la fosfocreatinquinasa, o miopatía severa por importante rabdomiólisis. Se ha descripto aumento de los niveles de creatinina (Hottelart, 2002), siendo menos común este efecto con el gemfibrozil. La presencia de esta alteración no parece significar daño definitivo sino alteración funcional renal que retrógrada al suspender la droga (Davidson, 2001). Pueden producir también aumento de la homocisteína (Westphal, 2001), aumento de las transaminasas o aparición de cálculos vesiculares. En las diferentes normas no hay acuerdo con respecto al uso y dosis adecuada de los fibratos según el estadio de ERC. • NKF-K/DOQI del 2003 contraindica el uso de bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato o clorfibrato en pacientes con menos de 15 ml/ min de filtrado, recomendando el uso de gemfibrozil en dosis habituales 600 mg dos veces por día (National Kidney Foundation K/ DOQI, 2003). • NKF-K/DOQI del 2007 sugieren que con creatinina > 2 mg/dl disminuir la dosis de gemfibrozil o utilizar otra opción (National Kidney Foundation K/DOQI, 2007), en caso de usar fenofibrato con filtrado < 50 ml/min minimizar la dosis ya que su vida media se prolonga (Chapman, 2004). • La National Lipid Association Safety Task Force (Davidson, 2007) y la NCEP (NCEP, 2001) no recomiendan el uso de ningún fibrato con menos de 15 ml/min de filtrado. Véase Tabla 2. TABLA 2. FIBRATOS AJUSTE DE DOSIS SEGÚN FUNCIÓN RENAL (ml/ min/ 1,73 m2) (Davidson, 2007) Dosis en mg /día - según FG mL/min/1,73 m2 Fibratos >90 90 - 60 59 - 15 <15 Bezafibrato 600 400 200 evitar Clorfibrato 2000 1000 500 evitar Ciprofibrato 200 ¿? ¿? ¿? 134 (NKF) 67 Fenofibrato 200 evitar 200 (NLA) 48 (más frecuente) 1200 (NKF) Gemfibrozil 1200 1200 evitar 600 (NLA) NLA (National Lipid Association). NKF (National Kidney Foundation). Debemos aclarar que en las normativas del 2007 no realiza ninguna recomendación específica para los pacientes en HD. Resumiendo: no ha sido establecida fehacientemente la utilidad de los fibratos en estadio 3, 4 y 5 de la insuficiencia renal pues no hay tra75 Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis bajos suficientes aleatorizados doble ciego o con puntos finales duros realizados con estas drogas. Su uso debe realizarse con suma precaución y sólo deben indicarse si los triglicéridos se hallan por encima de 500 mg/dl. Ácido nicotínico Tanto en la población general como en los pacientes con DM que presentan hipertrigliceridemia se puede utilizar ácido nicotínico pues aumenta el HDL aproximadamente en un 15- 35%, disminuye los triglicéridos en un 20-50% y la LDL en un 10-25%, efecto éste de menor importancia (Carlson, 2004). Sus efectos se deben a una inhibición de la lipólisis a través de su acción sobre receptores específicos (Tunaru, 2006), lo que disminuye los ácidos grasos en la circulación, que son los precursores en la síntesis de la VLDL; esta acción disminuye el nivel plasmático de la VLDL, así como de LDL. Por otro lado, también disminuye el catabolismo de la Apo A1 y aumenta la HDL (Carlson, 2006) Se debe considerar para su uso (Mc Cormac, 2005) que puede alterar el nivel glucémico, efecto que no parece, sin embargo, significativo clínicamente. Aumenta el ácido úrico, por lo que se debe ser cuidadoso en los pacientes con gota. Se excreta en un 34% por riñón. Sus efectos colaterales más adversos y limitantes son la dispepsia y el flushing. Estos efectos son mediados por receptores nicotínicos a través de la liberación de prostaglandinas (Benyo, 2005) y pueden ser minimizados con su ingesta: • después de la comida, sin líquido caliente, • agregando aspirina, que en la mayoría de las ocasiones puede ser suspendida luego de un período inicial de aproximadamente 10 días, • iniciarse con una dosis mínima de 500 mg/día al mes duplicar la dosis y continuar de igual manera hasta alcanzar la dosis máxima de 2.000 mg/día. • Las formulaciones de acción prolongada producen menor flush. En HD se han descripto algunos trabajos que jerarquizan el efecto de estas drogas sobre el aumento de la HDL (34%), siendo dicho aumento significativo estadísticamente, así como un efecto sobre la disminución de la hiperfosfatemia (Müller, 2007), sugiriendo como una alternativa en pacientes refractarios a los tratamientos habituales de la hiperfosfatemia (Restrepo Valencia, 2008). Una ventaja es que puede ser administrada con precaución con estatinas en dislipemias mixtas (Bays, 2008). Lamentablemente, como en el caso de los fibratos, no podemos establecer normativas claras por ser escasos los trabajos, pero sugerimos su uso en pacientes con hipertrigliceridemias severas. No es necesario modificar las dosis en enfermedad renal con estadios 3, 4 y 5. Omega-3 Evidencias epidemiológicas (He, 2004) y estudios de intervención han demostrado la influencia de los omega-3 en los eventos cardiovasculares (Studer, 2005). Se han descripto varios efectos de los omega-3, en diferentes poblaciones, como la disminución de los triglicéridos, efecto antihipertensivo, antiinflamatorio, antitrombótico, antioxidante, antiarrítmico y antiaterogénico. En HD mostraron también tener múltiples efectos (Friedman, 2006), debemos destacar algunos trabajos donde se observa disminución de las complicaciones de los accesos (Schmitz, 2002), mejoría de la presión arterial (Vernaglione, 2008) disminución de la insulina resistencia y efecto antiinflamatorio (Rasic–Milutinovic, 2007). • El estudio OPACH (Omega-3 Fatty Acids as Secondary Prevention Against Cardiovascular events in Patients Who Undergo Chronic Hemodialysis) es un estudio de prevención secundaria con omega3 realizado en pacientes en HD (n=206) doble ciego, aleatorizado, cuyo tratamiento fue con cápsulas cuyo contenido aportaban ácido 20-5n-3 eicosapentaentaenoico (EPA) y 22-6 n-3 docosahexaenoico (DHA) total de ácido omega-3 (1,7 g/día) para el grupo tratado, y para el grupo control cápsulas con aceite de oliva. El resultado mostró diferencias significativas en la reducción del infarto de miocardio, no así con los objetivos primarios (muerte o evento cardiovascular). Los eventos adversos detectados en el grupo tratado vs. control fueron 30% vs. 21% (p=ns) y de ellos los graves 12% vs 7% (ns) la mayoría correspondieron a trastornos gastrointestinales. Se debe considerar sin embargo que se trata de un estudio que 76 tuvo poco poder estadístico por: el tamaño de la muestra, el abandono aproximado de un 25% de los pacientes (en ambos grupos) o la indicación de una dosis insuficiente en el estudio (Svensson, 2006). Resumiendo: es nuestra opinión que se necesitan más número de estudios para establecer una conducta definitiva con respecto a estas drogas, dado que los actuales son escasos y de seguimiento corto. No es necesario modificar las dosis en enfermedad renal con estadios 3, 4 y 5. Quelantes de ácidos biliares Son drogas cuyo efecto principal es la unión a los ácidos biliares en el intestino lo que interrumpe la absorción del colesterol, disminuyendo el colesterol intrahepático, aumentando la captación por los receptores B/E para LDL. En caso de intolerancia a las estatinas se pueden indicar quelantes de ácidos biliares (colestiramina 4-16 g/día o colestipol 5-20 g/día), ya que los efectos antes mencionados generan una reducción aproximada de la LDL-c de un 15-30%. Se debe considerar que producen frecuentemente intolerancia digestiva y que pueden elevar los triglicéridos, por lo que se contraindica su uso con triglicéridos > 400 mg/dl. Interfieren en la absorción de las tiazidas, furosemida, propranolol, tiroxina, digoxina y vitaminas liposolubles, por lo que se sugiere indicarlas 1 hora antes o cuatro horas después de su ingesta. El sevelamer clorhidrato o carbonato (se desarrolla en la Mesa de Trabajo 10) posee un efecto quelante sobre los ácidos biliares con la consecuente reducción de los niveles plasmáticos lipídicos, lo que podría establecer una nueva estrategia para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular si se confirma su eficiencia en mayor número de trabajos.( Braulin, 2002) No es necesario modificar las dosis en enfermedad renal con estadios 3, 4 y 5. Ezetimibe Sus características principales son bloquear la proteína NPC1L1 en la célula intestinal, que: • interviene en el transporte del colesterol, • reduce la absorción del colesterol de la dieta en un 50%, • disminuye el LDL (18,2%), así como el colesterol no HDL, los triglicéridos y la ApoB. La dosis usual es 10 mg/día, a la mañana o a la noche, sin considerar el momento de la ingesta. No altera la absorción de otras drogas como estatinas, fibratos, digoxina, etc. Se ha investigado la eficacia de esta droga, asociada con las estatinas, para el tratamiento de la hipercolesterolemia, ya que su efecto aislado es pobre para alcanzar los objetivos de LDL establecidos por las normas actuales. No hay trabajos en HD realizados que hayan finalizado en la actualidad. No es necesario modificar las dosis en enfermedad renal con estadios 3, 4 y 5. En los pacientes con DM en HD es difícil establecer pautas sobre los objetivos lipídicos y su tratamiento, pues no hay suficiente experiencia en la actualidad con estudios prospectivos y aleatorizados a largo plazo. Los estudios realizados como el 4D y AURORA no han mostrado un resultado alentador. Queda claro que iniciar tratamiento en etapas más tempranas mejorara el pronóstico de estos pacientes (Atrios, 2009). Para finalizar, se halla en desarrollo el estudio Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (Baigents, 2003) con simvastatina y ezetimibe en 9.000 pacientes prediálisis (70%) y en diálisis (30%) sin enfermedad coronaria establecida, que probablemente dará respuesta a algunos de los interrogantes que han quedado sin responder, el estudio finalizará en el año 2010. Usted debe tener en cuenta las siguientes consideraciones para el uso de las estatinas. Se debe considerar algunas normativas para el uso de los inhibidores de HMG COA o estatinas, pues los pacientes en estadios 3, 4 y 5 de la ER pueden presentar mayor susceptibilidad a padecer efectos tóxicos. • Transaminasa: la población general puede presentar con su uso un aumento de 3 veces por encima de su valor normal en un 1%, Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis TABLA 3. RESUMEN DE EFECTOS TERAPÉUTICOS, COLATERALES Y CONTRAINDICACIONES. Drogas Efectos Estatinas LDL ↓ 18 - 55% HDL↑ 5 - 15% TG ↓ 7 - 30% Resinas Colestipol colestiramina Ácido nicotínico Fibratos LDL ↓ 15 - 30% HDL↑ 3 - 5% TG ↑ % LDL ↓ 5 - 25% HDL↑ 15 - 35% TG ↓ 20 - 50% LDL ↓ 5 - 20% HDL↑ 10 - 20% TG ↓ 20 - 50% Efectos colaterales Contraindicaciones Absoluta: enf.hepática Relativa: interacción con drogas ciclosporina, macrólidos, antifúngicos, citocromo P-450, fibratos,etc ↑enzimas hepáticas, miopatías Alteraciones digestivas, constipación pertinaz, altera absorción de drogas Absoluta TG>400mg/dl Relativa >200 mg/dl ↑glucemia,flushing, gota,↑úrico, alteración gástrica, hepatopatía Dispepsia, miopatía, cálculos vesiculares Absoluta: enf. Hepática, gota severa. Relativa: diabetes, ↑úrico úlcera gástrica Absoluta: enfermedad severa hepática y renal TABLA 4. AJUSTE DE DOSIS DE ACUERDO CON EL FILTRADO. ADAPTADO DE NORMAS K/DOQI (Harper, 2008). Drogas Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina pravastatina Rosuvastatina simvastatina Acido nicotínico Colestiramina Colesevelam Ezetimibe Fenofibrato Gemfibrozil Omega 3 90-60 no no no no no no no no no no ↓ 50% no no Filtrado ml/min/1,73m2 ** 59-15 <15 no no no definido no definido ↓ 50% ↓ 50% no no 5 - 10 mg 5 - 10 mg no 5 mg ↓ 50% no no no no no no no ↓ a 25% evitar no no no no la miopatía en un 0,1%; ambos trastornos son dosis dependiente. (Maron, 2000). 0 Estos efectos determinan la necesidad de controlar las enzimas hepáticas, antes de indicarla y entre 2-3 meses de iniciado el tratamiento 0 No se recomienda realizarla en forma rutinaria. 0 Si su nivel es superior a tres veces el valor normal se debe descartar patología hepática, jerarquizando para decidir su suspensión su persistencia o el aumento de bilirrubina si no hay obstrucción (Mc Kenney, 2006). • Fosfocreatinquinasa (CPK): existe cierta controversia sobre la necesidad de solicitar el dosaje en forma rutinaria o solicitar su monitoreo solo en las siguientes situaciones especiales. 0 Características personales: edad >80, HTA, diabetes, índice de masa corporal (IMC) disminuido, ERC, hepatopatía, hipotiroidismo o riesgo de enfermedad muscular. 0 Uso de drogas asociadas como: fibratos, ácido nicotínico, ciclosporina, antifúngicas, macrólidos, inhibidores de proteasas, verapamilo, amiodarona, warfarina, jugo de uva (cantidad un cuarto). 0 Considerar la presencia de factores externos que exacerban el riesgo: consumo de alcohol, ejercicio, violento, cirugía. Resumiendo: en los pacientes con ERC se debe evaluar el riesgo / beneficio de realizar el tratamiento de la dislipemia con estas drogas, en caso de indicarla, controlar la CPK. 0 Si los valores hallados de CPK son elevados (entre 5 -10 veces el valor normal) se debe suspender su administración, la normalización se observa aproximadamente en dos a tres meses de suspendida la misma. 0 Pueden interferir en su metabolismo cuando interactúan con otras drogas, como: amiodarona, antifúngicos azólicos (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, etc.), antivirales (inhibidores de la proteasa, efavirenz, delavirdine), ciclosporina A, danazol, fluvoxamina, macrólidos (eritromicina, claritromicina, etc.), metiglinidas (repaglinida, etc.), nefazodona, tiazolidindionas (pioglitazona, rosiglitazona), verapamilo, colestiramina, rifampicina, jugo de uva, otras (Christians, 1998). Sugerencias ↓ 50% de la dosis con < 30** ↓ 50% de la dosis con < 30** Iniciar con 10 mg si < 60** Iniciar con 5 mg si < 30** dosis máxima 10 mg Iniciar con 5 mg si < 10 ** 34% excreción renal No se absorbe No se absorbe Aumenta la creatinina NLA dosis de 600 mg con 59 -15** NLA evitar < 15 ** - La asociación de estatinas con fibratos (Jones, 2005) y/o ácido nicotínico aumentan el riesgo de la miopatía, por lo que se contraindica su asociación en los pacientes en estadio 5. En caso de asociar, se recomienda usar fenofibrato pues no tiene interacciones farmacocinéticas con la mayoría de las estatinas con la consecuente menor incidencia de rabdomiólisis (Jacobson, 2006). Se recomienda informar al paciente que debe suspender las drogas si presenta debilidad o dolores musculares, deshidratación o descompensación aguda. Para observar los efectos terapéuticos, colaterales e indicaciones, véase Tabla 3. Para finalizar le sugerimos considere el ajuste de las dosis siempre que indique este tipo de drogas en pacientes con ERC estadios 3, 4 y 5; véase Tabla 4. BIBLIOGRAFÍA • • • • • • • • Akmal M., Perkins S., Kasim S E., Ha-Young OH., Smogorzewski M., Massry SG.. Verapamil prevents chronic renal failure- induced abnormalities in lipid metabolism. Am J.Kidney Dis 1993 ; 22 (1) 158-163 Alvestrand A . Carbohydrate and insulin metabolism in renal failure Kidney Int 1997;52(suppl62):S48-S52 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2009;32(suppl1): S13-S61 Arnadottir M. , Thysell H., Dallongeville J., Fruchart JC., Nilsson-Ehle P.. Evidence that reduced lipoprotein lipase activity is not a primary pathogenetic factor for hypertriglyceridemia in renal failure. Kidney Int 1995;48:779-784 Atrios VG., Tziomalos k., Karagiannis A., Mikhailidis DP.. Statins and cardiovascular events in patients with end –stage renal disease on hemodialysis . The AURORA results suggest the need for earlier intervention Current Vascular pharmacology 2009;7(3):264-266 Attman PO. , Nyberg G., William-Olsson T., Knight- Gibson C., AlaupovicP.. Dyslipoproteinemia in diabetic renal failure Kidney Int 1992;42:13811389 Attman PO. , Samuelsson O, Alaupovic P. Lipoprotein metabolism in renal failure Am J Kidney Dis 1993;21:573-592 Bagdade JD., Albers JJ.. Plasma – high density lipoprotein concentrations in chronic hemodialysis and renal transplant patients N Engl J Med 1977; 296:1436-1439. 77 Mesa de Trabajo 6 - Dislipidemias en el paciente con enfermedad renal por diabetes en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 78 Baigent C., Landry M. Study of Heart and Renal Protection (SHARP) Kidney Int 2003; 84(supl):S207-S210 Bays HE. Safety of niacin and simvastatin combination therapy safety considerations with niacin therapy Am J Cardiol 2008;101:38-88 Benyo Z., Gille A., Kero J. et al. GPR109a (PUMA-G/HM74A) mediates nicotinic acid-induced flushing J Clin Invest 2005:115:3634-3640 Blaha MJ., Blumenthal RS., Brinton EA et al (on behalf of National Lipid Association Taskforce on nonHDl Cholesterol) the importance of non-HDL cholesterol reporting in lipid management. J Clin Lipidol 2008;2:267-273 Blankestijn TJ., Rabelink TJ., HA Koomans. Et al High –Flux Dialysis membranes improve lipid profile in chronic hemodialysis patients J Am Soc Nephrol 1995;5:1703-1708 Bonnefont- Rousselot D., Lehmann E., MC., Jaudon MC., et al blood oxidative stress and lipoprotein oxidizability in hemodialysis patients :effect of use of a vitamin E coated dialysis membrane Nephrol Dial Trasplant 2000;15:2020-2028 Braulin W., Zhorov E., Guo A., et al.. Bile acid binding to sevelamer HCL. Kidney Int 2002;62:611-619 Brunzell JD., Davidson M., Furberg CD., Goldberg RB., Howard BV., et al Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: Consensus Statement from American Diabetes association and the American college of cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-822 Carlson LA., Niaspan the prolonged release preparation of nicotinic acid (niacin) the broad spectrum lipid drug Int J Clin Pract 2004;58:706-713 Carlson LA . Nicotinic acid and other therapies for raising high –density lipoprotein Curr Opin Cardiol 2006;21 :336-344 Chan MK., Ramdial L., Varghese Z., Persaud JW., Baillod RA., Moorhead JF.. Plasma lecithin –choles acyltransferase activities in uraemic patients Clin Chim Acta 1982,119:65-72 Chan MK., Persaud J., Varghese Z., Moorhead JF.. Pathogenetic roles of postheparin lipases in lipid abnormalities of hemodialysis patients Kidney Int 1984; 25:812 818 Chan DT. , Irish AB., Dogra GK., Watts GF. Dyslipidaemia and cardiorenal disease: mechanisms ,therapeutic opportunities and clinical trials. Atherosclerosis 2008;196:823-834 ChapmanMJ. , Pharmacology of fenofibrate. AmJMed 1987;27:994-1000 Charlton-Menys V. , Betteridge DJ., Colhoun H., et al Targets of statin Therapy: LDL cholesterol, non HDL cholesterol, and apolipoprotein B in type 2 diabetes in collaborative atorvastatina diabetes Study (CARDS) clinical Chemistry 2009;55:3 473-480 Christians U., Jacobsen W., Floren LC., Metabolism and drugs interaction of 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in transplant patients:are the statins mechanistically similar? Pharmacol Ther 1998; 80:1-34, Cusumano A , Garcia GG., Di Gioia C., Hermida O., et al The Latin- American Dialysis and Transplantation Registry (RLDT) annual report 2004. Ethn Dis 2006;16 (2 suppl 2): S10-S13 Cusumano A , Romao JE., Pobrete Badal H., Elgueta Miranda S., Gomez R., et al. Latin-American Dialysis and Kidney Transplantation Registry: data of end – stage renal disease in Latin American. G Ital Nefrol 2008; 25(5): 547-553. Davidson MH., Arman A., McKenney JM., Jacobson TA .. Safety considerations with fibrate therapy. Am J Cardiol 2007; 99(suppl):3C-18C DeFronzo RA . Diabetic Nephropathy: Etiologic and Therapeutic considerations Diabetes Reviews 1995; 3 (3):510- 564 Desmeules S.,Arcand-Bossé JF ., Bergeron J., et al Nonfasting Non-Highdensity cholesterol is adequate for lipid management in Hemodialysis patients. Am J Kidney dis 2005;45:1067-1072 Fellström BC., Jardine AG., Schmieder Re., Holddaas H et al. Aurora Study Group Rosuvastatin and cardiovascular Events in patients undergoing hemodialysis N Engl J Med 2009;360:1395-1407 Frayn KN.. Insulin resistance and lipid metabolism. Curr Opin Lipidol 1993;4:197-204 Friedman A., Moe S., Review of effects of Omega -3supplementation in dialysis patients Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:182-192 Goldberg IJ.. Lipoprotein metabolism in normal and uremic patients. Am J Kidney Dis 1993;21(1): 87-90 Gonzalez A I, Schrier L, Elbert A, Gabriela B, et al Lipoprotein alteration in Hemodialysis Differences between diabetic and nondiabetic patients. Metabolism 2003; 52(1): 116-121 Gruñid SM. Low density lipoprotein, non-high density lipoprotein, and lipoprotein B as targets in lipid lowering therapy. Circulation 2002;106:2526-2529 Harper CR., Jacobson TA., Managing Dyslipidemia in chronic Kidney Disease. J Am Coll Cardiol 2008;51:2375-2384 He K., Song Y., Daviglus M., Lui K., et al Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality; A meta-analysis of cohort studies Circulation 2004;109:2705-2711 Himmelfarb J., Stenvinkel P., Ikizler TA., Hakim RM.. The elephant in uremia:oxidant stress as unifying concept of cardiovascular diseasein uremia. Kidney Int 2002;62:1524-1538 Hiroaki O. , Keane W F., Lipid abnormalities in end stage renal disease Nephrol Dial Transplant 1998;13(suppl 1) 45-49 Hottelart C., El Esper N., Rose F et al Fenofibrate increases creatininemia by increasing metabolic production of creatinine. Nephron 2002; 92:536-541 House AA., Wells GA., Donnelly JG., et al Randomized trial of high flux vs low-flux hemodialysis: effects on homocysteine and lipids. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1029-1034 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Ibels LS., Reardon MF., Nestel PJ.. Plasma post-heparin lipolytic activity and trigliceride clearence in uremic and hemodialysis patients and renal allograft recipients. J Lab Clin Med 1976: 87:648-658 Incucai Registro Argentino de Diálisis Crónica 04/05 Ministerio de Salud Presidencia de la Nación Ingram AJ., Parbtani A., Churchill DN.. Effects of two low-flux cellulose acetate dialisers on lipids and lipoproteins- a cross- over trial nephrol dial transplant 1998;13:1452-1457 Jacobson TA., Zimmerman FH. Fibrates in combination with statins in management of dyslipidemia J Clin Hypertens 2006;8:35-41 Jiang R., Schulze MB., Li T ., et al .Non HDL colesterol and apolipoprotein B predict cardiovascular disease events among men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1991-1997 Jones PH., Davidson MH., Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate+ statin versus gemfibrozil +any statin Am J Cardiol 2005;95:120122 Kanbay M., Turgut F., Covic a., Goldsmith D. Statin treatment for dyslipidemia in chronic kidney disease and renal transplantation: review of evidence J Nephrol 2009,22.598-60 Kastelein JJP., van der Steeg WA., Holme I., Gaffney M., et al lipids , apolipoproteinas, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment Circulation 2008;117:3002-3009 Kim C., Vaziri ND.. Downregulation of hepatic LDL receptor-related protein (LRP) in chronic renal failure Kidney int 2005;67:1028-1032 Krolewski AS., Warraan JH., Rand LI., Kahn CR.. Epidemiologic approach to the etiology of type1 diabetes mellitus and its complications. N Engl J Med 1987; 317: 1390-1398 Lee P., O´Neal D., Murphy B., Best J.. The role of abdominal adiposity and insulin resistance in dyslipemia of chronic renal failure Am J kidney Dis 1997;29(1):54-65 Lee DM., Knight- Gibson C., Samuelsonn O., Attman P., Wang C., Alaupovic P.. Lipoprotein particle abnormalities and the impaired lipolysis in renal insufficiency Kidney Int 2002;61:209-218 Levey AS., Beto JA, Coronado BE et al Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal disease: what do we know? What do we need to learn? Where do we go from here? National kidney Foundation Task force on Cardiovascular Disease Am J Kidney Dis 1998; 32:853-906 Maggi E., Bellazzi R., Falaschi R., Frattoni A., Perani G., Finardi G., Gazo A., Nai M., Romanini D., Bellomo G.. Enhanced LDL oxidation in uremic patients: additional mechanism for accelerated atherosclerosis? Kidney Int 1994;45:876-883 Mak RH Insulin and its role in chronic kidney disease Pedriatr Nephrol 2008;23:355-362 Maron D.2000, Fazio S., Linton MF.. Current perspectives on statins Circulation 2000; 101:207-213. Martínez -Castelao A. Repercusiones clínicas y sociales de la epidemia de diabetes mellitus Nefrología 2008; 28(3):245-248 Mason NA., Bailie GR., Satayathum S et al.. HMG-Coenzyme a reductase inhibitor use associated with mortality reduction in hemodialysis patients Am J Kidney Dis 2005; 45: 119-126 Mc Cormac PL. Prolonged – release nicotinic acid. A review of its use in treatment of dyslipidaemia Drugs 2005 ; 65; 2719-2740 Mc Kenney JM., Davidson MH., Jacobson TA., Guyton JR Final Conclusion and Recommendations of National Lipid association statin safety assessment Task Force Am J Cardiol 2006 ;97(suppl) 89C-94C Mittmann N., Avram M.. Dyslipemia in renal disease. Seminars Nephrol 1996;16(3) 202-213 Müller D., Mehling H., Otto B., Bergmann-Lips R., Luft F., Jordan J., Kettritz R Niacin lowers serum phosphate and increases HDL cholesterol in dialysis patients Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1249-1254 Mune M., Yukawa S., Kishino M., Otani H., Kimura K., Nishikawa O., Takahashi T., Kodama N., Saika Y., Yamada Y.. Effect of vitamin E on lipid metabolism and atheroesclerosis in ESRD patients. Kidney Int 1999;56 (suppl 71) S126-S129 Murase T., Cattan DC., Rubenstein B., Steiner G.. Inhibiton of lipoprotein lipase by uremic plasma, a possible cause of hypertriglyceridemia Metabolism 1975; 24:1279-86 National Kidney Foundation K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease. Assessment of Dyslipidemia Am J Kidney Dis 2003 (1);39:S22-S38. National Kidney Foundation K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic kidney Disease. Guideline 4 management od Dyslipidemia in Diabetes and Chronic Kidney Disease Am J Kidney Dis 2007; 49(2):S88-S94 NCEP National Cholesterol Education Program: Expert Panel on Detection, evaluation and Treatment of high blood cholesterol in adults. Executive Summary of Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) JAMA 2001;285: 2486-2497 Nestel PJ ., Fidge NH., Tan MH.. Increased lipoprotein-remnant formation in chronic renal failure N Engl J Med 1982;307:329-333 Papanastasiou P., Grass L., Rodela H., Patrikarea A., Oreopoulos D., Diamandis EP.. Immunological quantification of advanced glycosylation endproducts in the serum of patients on hemodialysis or CAPD. Kidney Int 1994;46:216-222 Parving HH. Nephrology Forum: Diabetic Nephropathy: Prevention and treatment. Kidney Int 2001; 60: 2041-2055 Mesa de Trabajo 6 - Evidencia del tratamiento con aspirina en pacientes con diabetes y nefropatía • • • • • • • • • • • • • Pei-Lun Chu , Yen-Ling Chiu., Jou-Wei Lin, Chen Shih-I,Kwan-Dun Wu Effects of Low-and high –Flux dialyzers on oxidative Stress and Insulin resistance. Blood Purif 2008;26:213-220 Quaschning T., Schömig M., Keller M., Thiery J., Nauck M., Schollmeyer P., Wanner C., Krämer-Guth A.. Non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertriglyceridemia impair lipoprotein metabolism in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999;10:332-341 Rasic – Milutinovic Z., Perunicic G., Pljesa S., et al Effects of N-3 PUFAs Supplementation on insulin resistance and inflammatory biomarkers in hemodialysis patients Renal Failure 2007;29:321-329 Remppis A . Cardiac problems in dialysis patient: beyond Coronary Diseases. Seminars in Dialysis 2008;21(4):319-325 Restrepo Valencia CA., Cruz J. Safety and effectiveness of nicotinic acid in management of patients with chronic renal disease and hyperlipidemia associated to hyperphosphatemia Nefrología 2008;28(1):61-66 Rostand S G., Brunzell J D., Cannon R O., Victor R G.. Cardiovascular complications in renal failure J Am Soc Nephrol 1991;2:1053-1062 Sakata N., Yoshinobu I., MenG J., Tachikawa Y., Takebayashi S., Nagai R., Horiuchi S.. Increased advanced glycation end products in atherosclerotic lesions of patients with end –stage renal disease. Atherosclerosis 1999;142:67-77 Sarnak MJ ., Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease:a new paradigm Am J Kidney Dis 2000;35:S117- S131 Schmitz PG.,Mc Cloud LK., Reines ST., Leonard CL., Gellens ME.. Prophylaxis of hemodialysis graft thrombosis with fish oil Double –blind randomized prospective trail J Am Soc Nephrol 2002;13:184-190 Schreier L ., Gonzalez A I, Elbert A, Berg G, Wikinski R. Utility of non-HDL cholesterol in Hemodialysed patients Metabolism 2004;53(8):1013-1015 Seliger SL., Weiss NS., Gillen DL., et al HMG-CoA reductase inhibitors are associated with reduced mortality in ESRD patients Kidney Int 2002;61:297-304 Shoji T. , Nishizawa Y.. Plasma lipoprotein abnormalities in hemodialysis patients – clinical implications and therapeutic guidelines. Therapeutic Aphaeresis and dialysis 2006;10(4):305-315 Sniderman A. Targets for LDL lowering therapy. Curr Opin Lipidol 2009;20:282-287 • • • • • • • • • • • • • Strippoli GFM 2009., Craig JC Sunset for statins after AURORA N Engl J Med 2009;360:14 :1455-1457 Studer M ., Brief M., Leimenstoll B., Glass TR., Bucher HC.. Effect on different antilipidemic agents and diets on mortality A systematic review. Arch Intern med 2005;165:725-730 Sutherland WHF. , Walker RJ., Ball MJ., Stalpley SA. , Roberstson MC.. Oxidation of low density lipoprotein from patients with renal failure or renal transplants. Kidney Int 1995;48:227-236 Svensson MY., Schmidt EB., Jorgensen KA., Christensen JH., et al N-3 Fatty acids as secondary prevention against cardiovascular events in patients who undergo chronic hemodialysis: A randomized ,placebo-controlled intervention trial Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:780-786 Tunaru S., Kero J., Schaub A ., et al PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its antilipolytic effect. Nat med 2003;9:349357 Vaziri ND., Wang Q X., Liang K.. Secondary hyperparathyroidism down regulates lipoprotein lipase expression in chronic renal failure Am J Physiol Renal Physiol 1997; 273:F925-F930 Vaziri N., Deng G., Liang K. . Hepatic HDL receptor, SR-B1 and Apo AI expression in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999;14:14621466 Vazari ND . Dyslipidemia of chronic renal failure: nature, mechanisms and potential consequences Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F262F727 Vernaglione L., Cristofano C., Chimienti S. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and proxies of cardiovascular disease in hemodialysis : prospective cohort study J Nephrol 2008;21:99-105, Wanner C.. Importance of hyperlipidaemia and therapy in renal patients. Nephrol Dial Transplant 2000;15(5):92-96) Wanner C. , Bahner U., Mattern R., Lang D., Passlick-Deetjen J.. Effect of dialysis flux and membrane material on dyslipidaemia and inflammation in haemodialysis patients nephrol dial Transplant 2004;19:2570-2575 Wanner C., Krane V., März W et al .German Diabetes and dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with diabetes mellitus undergoing hemodialysis N Engl J Med 2005;353:238-248 Westphal S., Dierkes J., Luley C. Effects of fenofibrate and gemfibrozil on plasma homocysteine Lancet 2001;358:39- 40 EVIDENCIA DEL TRATAMIENTO CON ASPIRINA EN PACIENTES CON DIABETES Y NEFROPATÍA Eduardo Moreyra, Eva López González Recomendaciones En pacientes con enfermedad cardiovascular y enfermedad renal por diabetes se recomienda el tratamiento con aspirina 75-162 mg al día (DM) (Evidencia A). • En pacientes con diabetes sin enfermedad cardiovascular se recomienda el tratamiento con aspirina 75-162 mg al día ante la presencia de factores de riesgo (dislipemia, hipertensión arterial, tabaquismo, albuminuria) en hombres mayores de 50 años y mujeres mayores de 60 años (Evidencia C). • Se recomienda el tratamiento con aspirina 75-150 mg cada 24 horas en pacientes con diabetes y nefropatía en diálisis (Evidencia C). • El clopidogrel es una alternativa en pacientes con diabetes y nefropatía en etapa prediálisis cuando son intolerantes a la aspirina (Evidencia C). • El tratamiento con dosis bajas de aspirina (75-162 mg) es efectivo para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes. La ATT (ATT Anti-Thrombotic Trialists Collaboration, 2009) realizó un metaanálisis sobre tratamiento con aspirina y encontró en prevención primaria reducción del 12% de eventos vasculares sin variación en la mortalidad cardiovascular, pero se encontró aumento significativo de hemorragias intestinales y de accidentes cerebro-vasculares (ACV) hemorrágicos. El mismo metaanálisis, en prevención secundaria, halló que el grupo tratado con aspirina presentó reducción significativa de eventos vasculares (6,7% vs. 8,2% por año; p<0,0001), de ACV (2,08% vs. 2,54% por año; p=0,002) y de eventos coronarios (4,3% vs. 5,3% por año; p<0,0001), sin aumento de ACV hemorrágico. Las recomendaciones en pacientes que padecen ambas patologías simultáneamente resultan de la extrapolación de información disponible para estas patologías por separado y del hecho que el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que padecen ambas enfermedades es extremadamente elevado. En pacientes con DM, el estudio ETDRS (ETDRS Investigators, 1992) mostró que, comparada con placebo, la aspirina redujo el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) en un 17%, pero no fue estadísticamente significativo (RR=0,83; IC95%: 0,46-1,51). Similares efectos se observaron en el estudio Primary Prevention Project (Sacco, 2003) en el cual el tratamiento con 100 mg diarios de aspirina se asoció con una reducción no significativa de eventos CV del 11% (RR=0,89; IC95%: 0,621,26). Un estudio japonés de 2.539 pacientes con diabetes mostró una reducción del 20% sin lograr significación estadística (RR=0,80; IC95%: 0,58-1,10) (Ogawa, 2008) y el Estudio POPADAD mostró una reducción del riesgo de sólo el 2% (RR=0.98; IC95%: 0,76-1,26) (Belch, 2008). Finalmente un metaanálisis de 287 estudios aleatorizados de antiplaquetarios vs. placebo confirmó estos resultados y mostró que en el subgrupo de pacientes con DM (9 estudios y 5.126 pacientes) el tratamiento con aspirina logró una reducción no significativa del 7% de eventos CV (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). Estos estudios muestran que el beneficio de la aspirina en pacientes con DM es aparentemente menor que el observado en la población general de pacientes de alto riesgo. En pacientes con DM sin enfermedad cardiovascular (prevención primaria) se recomienda el tratamiento con aspirina 75 a 162 mg al día cuando presentan un riesgo cardiovascular mayor de 10% a 10 años. Esto incluye hombres mayores de 50 años y mujeres mayores de 60 años que tienen al menos un factor de riesgo asociado (dislipemia, hipertensión arterial, tabaquismo, albuminuria) (ADA, 2010). En el estudio WHS de prevención primaria en mujeres durante 10 años mostró una reducción significativa de riesgo de ACV, mientras que no se observaron beneficios en la mortalidad total ni cardiovascular; presentaron mayor riesgo de sangrado intestinal y epistaxis (US Preventive Services Task Force, 2009). En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en etapa prediálisis, el Estudio HOT mostró que la aspirina redujo los eventos CV mayores en forma significativa (RR=0,55; IC95%: 0,37-0,81) (Zanchetti, 2002). En pacientes dializados los resultados fueron menos alentadores. El Estudio DOPPS, observacional, mostró una 79 Mesa de Trabajo 6 - Tabaquismo en los individuos con diabetes y nefropatía reducción de ACV pero un incremento de infartos sin un mayor riesgo de sangrado mayor (Ethier, 2007). Un metaanálisis de 14 estudios y 2.704 pacientes en diálisis mostró que la aspirina redujo la incidencia de eventos CV (IAM, ACV o muerte CV) en un 41% (p<0,0001) (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). Sobre la base de estos resultados, la National Kidney Foundation recomienda el uso de aspirina en todos los pacientes con ERC en etapa prediálisis y en forma selectiva luego de la individualización de riesgos y beneficios en pacientes en hemodiálisis. La evidencia sugiere que el beneficio del tratamiento con aspirina es mayor en pacientes con ERC que con DM y que en pacientes que padecen ambas patologías el tratamiento es recomendable. El uso de aspirina está contraindicada en menores de 21 años por el riesgo de presentar el síndrome de Reye. El clopidogrel es una alternativa de tratamiento en aquellos pacientes con diabetes con ERC en etapa de prediálisis que no tolere aspirina. El Estudio CAPRIE mostró que el clopidogrel fue leve pero estadísticamente superior a la aspirina en la prevención de eventos CV sin incremento de eventos adversos incluyendo sangrado (CAPRIE Steering Committee, 1996). El estudio CAPRIE incluyó a personas con diabetes (20%) y a pacientes con ERC leve a moderada. No existe evidencia acerca del potencial beneficio o riesgo del uso de clopidogrel en pacientes en diálisis. • • • • • • • BIBIOGRAFÍA • • • ADA-American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2010.Diabetes Care January 2010, 33 (suppl 1):S11-S61. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. Diabet Med. 2007;24:451-63. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et all. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–1860. • • Belch J; MacCuish A; Campbell I; Cobbe S; Taylor R; Prescott R; Lee R; Bancroft J; MacEwan S; Shepherd J; Macfarlane P; Morris A; Jung R; Kelly C; Connacher A; Peden N; Jamieson A; Matthews D; Leese G; McKnight J; O’Brien I; Semple C; Petrie J; Gordon D; Pringle S; MacWalter R. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ. 2008; 337:1840. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischeamic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA 1992; 268:1292-1300. Ethier J; Bragg-Gresham JL; Piera L; Akizawa T; Asano Y; Mason N; Gillespie BW; Young EW. Aspirin prescription and outcomes in hemodialysis patients: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis. 2007;50:602-611. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351:17551762. Ogawa H; Nakayama M; Morimoto T; Uemura S; Kanauchi M; Doi N; Jinnouchi H; Sugiyama S; Saito Y. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;300:2134-2141. Sacco M; Pellegrini F; Roncaglioni MC; Avanzini F; Tognoni G; Nicolucci A SO, Primary prevention of cardiovascular events with lowdose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003;26:32643272. US Preventive Services Task Force: Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2009;150:396–404. Zanchetti A; Hansson L; Dahlof B; Julius S; Menard J; Warnold I; Wedel H. Benefit and harm of low-dose aspirin in well-treated hypertensives at different baseline cardiovascular risk. J Hypertens. 2002;20:2301-2307. TABAQUISMO EN LOS INDIVIDUOS CON DIABETES Y NEFROPATÍA Eva López González Recomendaciones Efectos del tabaquismo sobre el aparato cardiovascular Informar a los pacientes acerca de los riesgos del tabaquismo (Evidencia A). • Aconsejar e implementar tratamientos para la cesación del tabaquismo en todo paciente con diabetes mellitus (DM) (Evidencia B). El consumo de tabaco es la principal causa evitable de muerte y enfermedad a escala mundial, y está relacionado con varias enfermedades. Los pacientes con enfermedad renal por diabetes deben incluirse en la categoría de alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) según las guías actuales. Por lo tanto, en esta población deben implementarse las medidas para dejar de fumar. A nivel cardiovascular (CV) el tabaco aumenta el riesgo de infarto de miocardio y de mortalidad por causa CV. Genera un aumento de aterosclerosis, que es uno de los factores de riesgo para el desarrollo de la nefropatía por diabetes (Ambrose, 2004; Sambola, 2003; Stephan, 2008). Los principales responsables de estas acciones son la nicotina y el monóxido de carbono (CO). El tabaco impacta en todos los niveles de la aterogénesis generando disfunción endotelial (DE), que aumenta la trombogénesis y la aparición de eventos agudos (Tabla 1). Estudios en pacientes en hemodiálisis mostraron que el tabaquismo era un factor independiente asociado con insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial y aumento de la morbimortalidad CV (Stephan, 2005; Stephan, 2008). • Efecto del tabaquismo sobre la función renal El tabaquismo es un factor de riesgo independiente de deterioro en la función renal tanto en DM1 como DM2, debido a que promueve la progresión de todos los estadios de nefropatía, y acelera la progresión a la insuficiencia renal crónica (IRC) (ADA, 2004). En el estudio DCCT realizado en DM1, los fumadores presentaron un riesgo 4,3 veces mayor de reducción del filtrado glomerular comparado con los no tabaquistas (Stephan, 2008). Los efectos de tabaquismo sobre la función renal son múltiples, y pueden actuar sobre el riñón tanto en forma directa como a través de sus efectos sobre el aparato cardiovascular y sobre la DM. En pacientes tabaquistas con DM se encontró aumento del riesgo de microalbuminuria y una correlación directa con la cantidad de paquetes consumidos de cigarrillos por año (Stephan, 2005; Stephan, 2008). Estudios realizados en células mesangiales mostraron receptores nicotínicos de acetilcolina que producen proliferación celular y aumento de fibronectina, mecanismos involucrados en el desarrollo de IRC. En modelos experimentales de exposición de células mesangiales a humo de cigarrillos, se observó aumento del factor de crecimiento TGF-1, que produce fibrosis renal. Estos estudios apoyan el hecho de que el tabaco es un predictor de nefropatía por diabetes. 80 TABLA 1. EFECTOS DEL TABACO SOBRE EL APARATO CARDIOVASCULAR. Efectos Acciones Simpáticomiméticos (liberación de Aumenta la frecuencia cardíaca. catecolaminas y neurotransmisores Aumenta la tensión arterial con acción central y periférica) Aumenta el volumen minuto Aumento de la lipólisis Aumento del colesterol total Aumento de triglicéridos Metabólicos Disminución de HDL Aumento de LDL Aumento oxidación LDL Aumenta los eritrocitos Aumenta el fibrinógeno Trombogénicos Aumenta la viscosidad de la sangre Aumenta la activación de plaquetas Aumento de neutrófilos circulantes Inflamatorios Disminuye la liberación de NO. Mesa de Trabajo 6 - Actividad física en los individuos con diabetes y nefropatía. A nivel renal en tabaquistas se observó alteración de los siguientes factores que generan disfunción tubular y atrofia (Stephan, 2008): • Disfunción Endotelial (DE). • Activación de factores de crecimiento (angiotensina II, endotelina y TGF-1). • Efectos tóxicos tubulares. • Aumento del estrés oxidativo. • Aumento de glicosilación de lipoproteínas y aminoglicanos. Efectos del tabaquismo sobre la DM Algunas observaciones entre la relación de tabaquismo y DM incluyen (Haire-Joshu, 1999; ADA, 2004; ADA, 2008): • Genera insulinorresistencia y síndrome metabólico. • Es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de diabetes. • En pacientes con DM se observó aumento de la HbA1c en relación a la cantidad de cigarrillos consumidos, y elevación del riesgo de complicaciones crónicas (microvasculares, macrovasculares, neuropáticas) y del número de descompensaciones. • Produce una disminución de la absorción subcutánea de insulina y de la vasodilatación (disfunción endotelial). Los estudios sobre los efectos de la cesación del tabaquismo mostraron en DM1 con nefropatía que se reducía la excreción de albúmina al suprimir el cigarrillo, y la progresión de la nefropatía fue significativamente menor en los ex tabaquistas comparado con los tabaquistas. En pacientes DM2 tabaquistas sin macroproteinuria que cesaron de fumar presentaron reducción del factor TGF-1 que es un compuesto relacionado con la fibrosis renal (Stephan, 2008). Se recomienda: • Averiguar en forma sistemática qué pacientes son fumadores. • Analizar el grado de adicción del paciente y su disposición para dejar de fumar. • Aconsejar con firmeza a todos los fumadores que deben abandonarlo. • Ayudar a establecer una estrategia para dejar de fumar, incluyendo el consejo conductual, la terapia de sustitución con nicotina o el tratamiento farmacológico. • Acordar un calendario de visitas de control y seguimiento. BIBLIOGRAFÍA • Ambrose JA, et al. The patophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update. J Am Coll Cardiol 2004;43(10),1731-37. • American Diabetes Asociation: Smoking and diabetes (Position Statement). Diabetes Care.2004;27 (Suppl. 1):S74 –S75. • American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes, • • • • Intervenciones en el sujeto fumador Por lo tanto, se debe poner en marcha el proceso de abandono del tabaco e implementar intervenciones para su cesación. El consejo firme del profesional sanitario para dejar de fumar constituye el factor más importante en este proceso (MSAL, 2005; ADA, 2004; ADA, 2008). • Smoking cessation (Position Statement). Diabetes Care. 2008;31(Suppl 1):S27. Haire-Joshu D, Glasgow RE, Tibbs TL. Smoking and diabetes. Diabetes Care.1999;22:1887–1898. MSAL. Guía Nacional de Tratamiento de la adicción al tabaco. 2005 Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Argentina. www.msal.gov.ar/ htm/site_tabaco/ Sambola A et al. Role of risk factors in the modulation of tissue factor activity and blood thrombogenicity. Circulation 2003;107(7),973-77. Stephan R. Orth and Stein I. Hallan. Smoking: A Risk Factor for Progression of Chronic Kidney Disease and for Cardiovascular Morbidity and Mortality in Renal Patients—Absence of Evidence or Evidence of Absence? Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: 226–236. Stephan R. O, Torsten S., Eberhard R. et al,Effects of smoking on renal function in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant. 2005;20: 2414–2419. ACTIVIDAD FÍSICA EN LOS INDIVIDUOS CON DIABETES Y NEFROPATÍA. EFECTOS, INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES. PRESCRIPCIÓN DE EJERCICIO, EVIDENCIAS DE SUS EFECTOS BENEFICIOSOS. PRECAUCIONES Martín Rodríguez, Eva López González La morbimortalidad asociada a nefropatía por diabetes (ND) está primariamente causada por enfermedades cardiovasculares, debido en gran parte a inflamación sistémica, estado procoagulante y estrés oxidativo. Los ejercicios aeróbicos y los de resistencia (fuerza) son hoy considerados apropiados para combatir obesidad, disfunción endotelial, resistencia a la insulina y progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Si bien la actividad física puede incrementar en forma aguda y transitoria (≈4 hs) la excreción urinaria de albúmina (EUA) en personas con diabetes (DM) (Lane, 2004) y sin diabetes, esta elevación aguda no se manifiesta a las 24 hs posteriores, aun luego de ejercicios intensos y prolongados en pacientes con DM1 normoalbuminúricos (Rodríguez, 2009); por lo que una elevación de la EUA presente al día siguiente de un ejercicio tal vez represente un estadio más temprano de ND. Cuando existe aumento de la EUA, se considera clásicamente que la magnitud sería en proporción al aumento agudo de la presión arterial (ADA, 2004). Este hallazgo ha llevado a algunos expertos a recomendar que los pacientes con nefropatía por diabetes realicen sólo ejercicios livianos a moderados, y que la presión arterial sistólica durante el ejercicio no debe aumentar más de 200 mmHg (Mogensen, 2002). Sin embargo, no hay evidencias que demuestren que el ejercicio, aún el vigoroso, incremente la progresión de la ND. Estudios aleatorizados en animales con diabetes y proteinuria muestran que el entrenamiento con ejercicios aeróbicos disminuye la EUA. También en humanos algunos estudios han encontrado descenso de la EUA en pacientes DM2, con programas de ejercicios aeróbicos a 6 meses (Lazarevic, 2007) e incluso normalización (Fredrickson, 2004). Un estudio realizado en pacientes con DM2 con una media de edad de 61 años y un seguimiento a 7 años, los dividieron según su nivel de actividad física (en mayor y menor de 5 METS) y observaron que el grado entrenamiento es predictor de mortalidad en esta población (McAuley, 2007). Por otro lado, en pacientes en diálisis se observó que la sobrevida es menor en los individuos sedentarios (Johansen, 2007). Los ejercicios de resistencia también pueden ser beneficiosos en términos de reducción de la pérdida de masa muscular (sarcopenia), estado nutricional, capacidad funcional y velocidad de filtración glomerular (Castañeda, 2001). En etapas de ERC predialítica, la malnutrición y la emaciación van paralelos a la progresión del fallo renal. Estas condiciones contribuyen al exceso de morbimortalidad en el enfermo renal, especialmente con DM. Las dietas con restricción proteica demoran la progresión del fallo renal y reducen los síntomas del síndrome urémico, pero esta restricción puede asociarse a un deterioro del estado nutricional. Los ejercicios, especialmente los de resistencia, aumentan la retención nitrogenada disminuyendo la sarcopenia, mejorando su función con mejoría en la calidad de vida (Rodríguez, 2003). También los ejercicios de resistencia en hemodiálisis aumentan la fuerza muscular y la capacidad funcional. Combinando ejercicios aeróbicos y de resistencia posiblemente se podría mejorar la adecuación a la diálisis (Moinuddin, 2008). Las actuales recomendaciones no alertan sobre específicas restricciones en personas con ND (ADA, 2009). Sin embargo, los datos disponibles son escasos. • Todas las personas con DM deberían ser aconsejadas a realizar 150 minutos semanales de ejercicios aeróbicos de intensidad moderada al 50 al 70% de la máxima frecuencia cardíaca (evidencia A) (ADA, 2009). • En ausencia de contraindicaciones, las personas con DM deberían ser aconsejadas a realizar ejercicios de resistencia 3 veces a la semana (evidencia A) (ADA, 2009). 81 Mesa de Trabajo 6 - Actividad física en los individuos con diabetes y nefropatía. Las contraindicaciones para realizar ejercicios son comunes a toda persona con diabetes: • • • • • Hipertensión no controlada. Neuropatía autonómica severa. Neuropatía periférica severa. Retinopatia proliferativa o no proliferativa severa o edema macular. Hiperglucemia con cetosis. No se señalan restricciones específicas por microalbuminuria, proteinuria ni por filtrado glomerular. Sin embrago, dado que la microalbuminuria, la proteinuria y cualquier estadio de ERC se asocian con aumento del riesgo para enfermedades cardiovasculares, es importante realizar una prolija valoración cardiovascular y una ergometría en individuos previamente sedentarios antes de comenzar ejercicios significativamente más intensos que las demandas de la vida diaria (Sigal, 2006). No existen recomendaciones específicas para los distintos estadios de ERC, especialmente en los estadios 4 y 5. Mientras la información disponible sea escasa, sólo se pueden realizar recomendaciones preliminares (Johansen, 2005). El primer requisito es que el grupo de atención médica jerarquice el ejercicio en los pacientes con ERC. Deben recomendarse ejercicios de intensidad leve a moderada, 3 o más veces a la semana, a todos los pacientes con capacidad de realizarlos. Los ejercicios de resistencia deberían ser definitivamente recomendados a todos pacientes con debilidad muscular (dificultad al caminar, subir escaleras, levantarse de la silla). Sin embargo, es posible que todos los pacientes con ERC se beneficien con los ejercicios de resistencia debido a que todos en general tienen debilidad muscular, aunque no la manifiesten y además, conservar la fuerza es un determinante mayor de la capacidad funcional y de la calidad de vida (ADA, 2009; Johansen, 2007) Los ejercicios aeróbicos deberían hacer foco en actividades de grandes grupos musculares, como caminar o bicicleta. Deberían iniciarse a baja intensidad y por corta duración (10 a 20 minutos por sesión). En el paciente con ERC, sobre todo con DM, en lugar de la frecuencia cardíaca probablemente sea mejor usar la simple escala de Borg (www.brianmac.co.uk/borgscale.htm) que es una directa medición de la tolerancia al ejercicio y útil para la adherencia. La intensidad y la duración podrían ir progresando gradualmente, pudiendo avanzar a ejercicios más vigorosos. Debe reconocerse que es beneficioso cualquier incremento de la actividad aeróbica y los pacientes pueden ser alentados a progresar en las metas. Los pacientes en hemodiálisis podrían hacer ejercicio durante la diálisis y también los días de no diálisis si fuese posible (Mustata, 2004) Los ejercicios de resistencia también deben ser iniciados con leves cargas y luego aumentadas gradualmente según tolerancia. Son útiles las máquinas con variedad de ejercicios y cargas regulables, garantizando una técnica apropiada para evitar lesiones. Si bien no hay datos específicos en pacientes con ERC, el entrenamiento de resistencia, en personas de mayor edad aumenta el grosor de los tendones con mayor resistencia a las lesiones. Por lo tanto, con progresión gradual y cómoda, no habría un límite máximo de carga. Todos los grupos musculares mayores deberían ser entrenados en 3 sesiones por semana. Enfatizar ejercicios de miembros inferiores en sujetos con dificultades en la deambulación, subir escaleras o levantarse de una silla. Los pacientes en hemodiálisis con accesos vasculares permanentes, habitualmente evitan los ejercicios de miembros superiores por temor a dañar la fístula. Esos pacientes deberían ser aconsejados a ejercitar los brazos sin que el peso presione sobre el acceso vascular. Deben realizarse sesiones de precalentamiento y relajación posterior. Los ejercicios de flexibilidad y estiramiento, sin generar dolor, pueden ayudar a mejorar el rango de movimiento y la coordinación de la marcha. En pacientes en hemodiálisis se encontró que los individuos sedentarios presentaban mayor mortalidad comparado con no sedentarios. (Johansen, 2007). En población con ERC estadio 5 sin DM varios estu- 82 dios evaluaron efectos del ejercicio aeróbico y/o de resistencia observaron mejoría de los test de calidad de vida, de la capacidad de ejercicio (medida por test de marcha), y disminución de la depresión (Johansen, 2007). Mustata y cols. realizaron un programa de ejercicio aeróbico de 1 hora 3 veces por semana en 11 pacientes en hemodiálisis y observó reducción significativa de la rigidez arterial y de la presión de pulso. (Mustata, 2004). Se realizó un seguimiento a 4,8 años de 831 pacientes con DM donde se evaluó la capacidad de ejercicio en mayor o menor de 5 METS y se encontró asociación significativa y directa entre la capacidad de ejercicio y la mortalidad. Por cada 1 METS mayor de capacidad presentaban un 10% más de sobrevida (Mcauley, 2007). Conclusiones Los pacientes con ERC en todos sus estadios (1 a 5) son en general una población sedentaria con baja capacidad funcional y con alta carga de riesgo cardiovascular y de otras comorbilidades potencialmente mejorables con el ejercicio. En pacientes con ERC, el ejercicio vigoroso mejora la VO2 máx y el auto reporte de capacidad funcional. Podrían considerarse apropiadas para pacientes con DM y ERC, sobre todo en estadios 1 a 3, las recomendaciones generales para pacientes con diabetes. En pacientes en estadios 4 y 5 se debe adecuar en forma individual y deberían estar incorporados en los centros de diálisis. Este tipo de programas necesitan ser fáciles y accesibles a los pacientes con ERC. BIBLIOGRAFÍA • • • • • • • • • • • • • • • • ADA American Diabetes Association. Physical Activity/Exercise and Diabetes. Diabetes Care 2004, 27, suppl 1, S58-62. ADA American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2009. Diabetes Care 2009;32, Suppl 1, S13-S61. Albright AL, Mahan JD, Ward KM, Sherman WM, Roehrig KL, Kirby TE: Diabetic nephropathy in an aerobically trained rat model of diabetes. Med Sci Sports Exerc 1995;27:1270–7. Castaneda C, Gordon PL, Uhlin KL, Levey AS, Kehayias JJ, Dwyer JT, Fielding RA, Roubenoff R, Singh MF: Resistance training to counteract the catabolism of a low protein diet in patients with chronic renal insufficiency: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:965–976. Fredrickson SK, Ferro TJ, Schutrumpf AC, Disappearance of Microalbuminuria in a Patient With Type 2 Diabetes and the Metabolic Syndrome in the Setting of an Intense Exercise and Dietary Program With Sustained Weight Reduction. Diabetes Care 2004;27, 7: 1754-5. Johansen KL. Exercise and Chronic Kidney Disease Current Recommendations Sports Med 2005;35 (6): 485-99. Johansen KL. Exercise in the End-Stage Renal Disease Population. J Am Soc Nephrol 2007;18: 1845–1854. Lane JT, Ford TC, Larson LAR, Chambers WA, Lane PH. Acute Effects of Different Intensities of Exercise in Normoalbuminuric/Normotensive Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2004;27:28-32. Lazarevic G, Antic S, Vlahovic P, Djordjevic V, Zvezdanovic L, Stefanovic V. Effects of Aerobic Exercise on Microalbuminuria and Enzymuria in Type 2 Diabetic Patients.. Renal Failure, 2007;29:199–205. Mcauley Paul, Jonathan Myers, et all. Exercise Capacity and Body Mass as Predictors of Mortality Among Male Veterans With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2007;30:1539–1543. Mogensen CE: Nephropathy: early. In Handbook of Exercise in Diabetes. 2nd ed. Ruderman N, Devlin JT, Schneider SH, Kriska A, Eds. Alexandria, VA, American Diabetes Association, 2002;p. 433–49. Moinuddin I, Leehey DJ. A Comparison of Aerobic Exercise and Resistance Training in Patients With and Without Chronic Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney Disease 2008;15 (1): 83-96. Mustata S, Chanj C et all. Impact of an Exercise Program on Arterial Stiffness and Insulin Resistance in Hemodialysis Patients. Am Soc Nephrol .2004;15: 2713–2718. Rodríguez M, Minuchín G, Rodríguez A, Zyngier C, Esteves G, Álvarez M, Rodríguez JM. Microalbuminuria post Maratón (42,195 Km.) en Diabéticos Tipo 1. Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes 2009;43 (3), 121-6. Rodríguez M, López González E. Nefropatía diabética avanzada y ejercicio. Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes 2003; 37 (2) 93-4. Sigal R, Kenny G, Wasserman D, Castañeada-Sceppa C, White R. Physical Activity/Exercise and Type 2 Diabetes A consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29:1433-8.
