La evaluación científica de los beneficios de la EPA y DHA

Review of scientific and regulatory approaches in establishing a Codex NRV
values for -fatty acids based on eicosapentaenoic (EPA) and
docosahexaenoic acid (DHA) acids
Revisión de las aproximaciones científicas y regulatorias para establecer
un VRN del Codex para ácidos grasos -3, basado en ácidos
Eicosapentaeóico (EPA) y Docosahexaenóico (DHA)
Federación de Rusia1
Esta revisión ha sido realizada por la Federación Rusa, como parte del programa
de trabajo del eWG del CCNFSDU en VRN-ECNT para ácidos grasos omega-3.
1
Professor VA Tutelyan, Russia’s Codex Contact Point, The Russian Institute of Nutrition,
Moscow
1
Introducción
El rol biológico de los ácidos grasos omega-3 no puede ser sobreestimado. En
humanos, la síntesis endógena de ácidos Eicosapentaeóico (EPA) y
Docosahexaenóico (DHA) a partir de ácido alfa linolenico (ALA) es mínima,
siendo entre un 0.01% y 8% de ALA convertido a EPA y menor aún a DHA [5]; así
los niveles de ácidos grasos omega-3 en plasma y tejidos son determinados en
gran medida por el consumo directo. Dado que EPA y DHA tienen varias
funciones metabólicas, que no son replicadas por otros ácidos grasos, pueden ser
vistos como ácidos grasos incondicionalmente esenciales.
Los ácidos omega-3, también conocidos como n-3 PUFA (ácidos grasos
poliinsaturados), son distintos por estructura química y fuentes de origen,
siendo ejemplos clave ALA, y los ácidos grasos carbono 18 encontrados en varios
alimentos de origen vegetal, EPA y DHA (compuestos por 20 y 22 carbonos,
respectivamente). El último es considerado un ácido graso altamente insaturado
y se encuentre en productos marinos (principalmente pescado y particularmente
pescados grasos). El DHA también se encuentra en algas.
Evidencia acumulada indica que EPA y DHA modulan procesos metabólicos e
inmunes, y entregan beneficios de salud en áreas de enfermedades
cardiovasculares (ECV), desarrollo neurológico y salud infantil.
En particular, aumentar la ingesta de EPA y DHA reduce el riesgo de ECV. Un
número de ensayos clínicos, estudios en animales, y estudios observacionales
han demostrado que el aumento en la ingesta de pescado y pescados grasos
mejora diferentes patologías inflamatorias. Se han reportado numerosos detalles
sobre los mecanismos de cómo EPA y DHA modulan enfermedades crónicas
[1,2,3,4]. Sin embargo, la dosis óptima de n3 PUFAs no ha sido acordada aún. El
análisis de las aproximaciones para definir ingestas de ácidos omega-3 muestran
que en años recientes ha habido una transición desde un enfoque de modelo de
“adecuación nutricional” a uno de “prevención de enfermedades”.
El principal objetivo del modelo de “adecuación nutricional” en el desarrollo de
valores de referencia de ingesta, fue establecer un nivel mínimo de
micronutrientes que es necesario para la prevención de una deficiencia clínica
para más del 97% de la población de grupos de edad y género correspondientes.
Por otro lado, el enfoque de “prevención de enfermedades” sugiere valores que
también pueden tener efectos positivos en salud humana, incluyendo aumento
de la resistencia total a factores ambientales adversos, y reducción del riesgo de
algunas enfermedades relacionadas a nutrición [5]. Esencialmente el objetivo
ahora no es sólo proveer al cuerpo humano con una cantidad mínima de un
nutriente requerido, sino que proveer con una cantidad óptima que es requisito
para un estado de salud óptimo.
Más aún, una revisión de la ingesta diaria de referencia (IDA) ya no es basada
únicamente en el hecho de que un nutriente sea esencial, sino que también en
2
que cierto nivel de ingesta puede reducir el riesgo de lo que se define como
enfermedad crónica. Esta perspectiva es capturada, por ejemplo, en el concepto
de rango aceptable de distribución de micronutrientes (AMDR) con un límite
superior de menor valor.
Esta aproximación de prevención de enfermedad fue utilizada en el Reporte IOM
del año 2010 [31] sobre DRIs para vitamina D y calcio, que usó salud ósea y
resultados de enfermedades crónicas no esqueléticas como indicadores. A pesar
de que las enfermedades crónicas son el motivo del enfoque preventivo, las
actuales DRIs tienen como objetivo cumplir los requerimientos de personas
sanas, no individuos enfermos.
Uno de los problemas que existen al definir ingestas óptimas para nutrientes está
asociado con el hecho de que actualmente no existe terminología científica
uniforme. Los siguientes ejemplos de términos son aplicados en la actualidad, en
distintos países o por organismos diferentes:
1. De acuerdo a FAO/OMS el Estimated Average Requirements (EAR) es el
nivel promedio diario de ingesta de nutrientes que se estima alcanza los
requerimientos de una etapa de vida y grupo de género de la mitad de la
población sana.
 El EAR es usado para definir el Recommended Nutrient Intake (RNI) que es
el valor promedio diario de ingesta de nutrients en la dieta, suficiente
para alcanzar los requerimientos nutricionales de casi un 97,5% de
individuos sanos en una etapa de vida particular y grupo de género.
 El Upper tolerable nutrient intake (UL) es el nivel de nutrientes que no
afecta de manera adversa la salud de la mayoría (97,5%) de las personas
de un grupo de edad y género.
2. La Daily reference intake (DRI) refleja el valor de referencia que estima
cuantitativamente la ingesta de nutrientes utilizada para planificar y
evaluar las dietas de personas sanas.
 En los Estados Unidos, el Recommended Daily Allowance (RDA) es usado
como equivalente del RNI. Para los nutrientes que no tienen un RDA
establecido, el Adequate Intake (AI) como por ejemplo la ingesta diaria
recomendada, basada en aproximaciones basadas de forma observada o
experimental o estimaciones de ingesta de nutrientes por grupo de
personas aparentemente sanas que son asumidas adecuadas, son
utilizados.
 Los Estimated Average Requirements (EAR) and Tolerable upper intake
(UL) de Estados Unidos son analogías de los EAR y UL de la OMS [32].
3. En la Unión Europea, los Dietary Reference Values (DRV) son comúnmente
usados. Los DRVs son un set completo de recomendaciones y valores de
referencia, como ingesta de referencia poblacional, requisitos promedio,
nivel adecuado de ingesta y umbral mínimo de ingesta. Los DRVs pueden
ser usados, por ejemplo, como la base para los valores de referencia en
etiquetado de alimentos, y para establecer guías alimentarias basadas en
alimentos (FBDG).
3
Los DRVs pueden ser clasificados en tres tipos:
• RNI – Ingesta de Referencia de Nutrientes (97.5% de los requisitos de la
población se alcanzan)
• EAR – Requisitos Promedio Estimados (50% de los requisitos de la población
son alcanzados)
• LRNI – Ingesta Nutricional Menor Recomendada (2.5% de los requisitos de la
población son alcanzados)
4. En los países de la Unión Económica Euroasiática la ingesta adecuada
recomendada, como se define por las “Normas de necesidades fisiológica
de energía y nutrientes” de Rusia, como una cantidad promedio de los
nutrientes esenciales requeridos para la implementación óptima de los
procesos fisiológicos y bioquímicos consagrados en el genotipo humano.
El valor numérico y las normas de nutrientes son las mismas para Rusia y
para Bielorrusia. En Kazajstán, los requisitos nacionales son basados en
normas FAO/OMS (2004) y en los DRIs de EEUU [6].
5. Los Nutrient Reference Values (NRVs) del Codex Alimentarius son una
serie de valores numéricos que están basados en datos científicos para
objetivos de etiquetado nutricional y mensajes relevantes. Están
compuestos de los siguientes (2) tipos de NRVs:
Nutrient Reference Values - Requirements (NRVs-R) hacen referencia a VRNs
que están basados en niveles de nutrientes asociados con requisitos
nutricionales.
Nutrient Reference Values - Noncommunicable Disease (NRVs-NCD) hacen
referencia a VRNs que están basados en niveles de nutrientes asociados con la
reducción del riesgo de enfermedades alimentarias no transmisibles, excluyendo
deficiencias o desórdenes nutricionales [7].
En esta revisión, hemos evaluado las aproximaciones científicas más comunes
para la evaluación de la ingesta de ácidos grasos omega-3, con el objetivo de
ofrecer directrices dietarias para la promoción de la salud humana y la
prevención de enfermedades crónicas.
4
Aproximaciones basadas en la evaluación de VRN de ácidos
grasos omega 3
1. El índice Omega-3
El índice omega-3 es una medida de la proporción de ácidos grasos en las
membranas de los glóbulos rojos que están hechas de los omega-3 EPA y DHA.
Estudios han demostrado que el índice omega-3 es un factor de riesgo poderoso
para las enfermedades crónicas. Un estudio demostró que el índice omega-3 era
un factor de riesgo más fuerte para muerte cardíaca súbita que los factores
tradicionales como colesterol, triglicéridos y proteína reactiva C [8].
El índice omega-3 fue definido en 2004 como el porcentaje de EPA+DHA en
lípidos de glóbulos rojos. El nivel del índice de omega-3 es influenciado
directamente por la ingesta de EPA y DHA: cada 4 gramos de EPA y DHA
ingeridos en un mes, aumentaron el índice de omega-3 por 0,24 por ciento. El
índice omega-3 también es influenciado por la edad (+0,50% por década),
diabetes (-1,13% t), índice de masa corporal (-0,30% por cada tres unidades),
género, actividad física, y un número de otros factores tales como estatus social o
ingesta de alcohol [9].
Un rango objetivo de índice omega-3 fue sugerido entre 8 y 11%. Valores menores a
esos predisponen a eventos cardiovasculares, especialmente muerte cardíaca súbita,
como también a función cerebral subóptima, como tiempos de reacción prolongados o
incluso depresión [10,11].
En un estudio clínico randomizado y cruzado realizado en Serbia, los
participantes recibieron pescado oleoso (salmón) diariamente que proveía de
274 mg de EPA y 671 de DHA, durante un período de 8 semanas y separados por
un período de “limpieza” de 6 meses, o un suplemento de aceite de pescado
comercial, que proveía 396 mg de EPA y 250 de DHA por día.
El resultado de las ingestas fue calificado por el conteo de la suma de EPA+DHA
en las membranas celulares de glóbulos rojos. La suma de EPA+DHA aumentó
significativamente en ambos grupos siguiendo las recomendaciones para
pescado oleoso y de ingesta suplementos de aceite de pescado, en sujetos de
mediana edad, sanos, con una condición de línea base baja de n-3 PUFA de
cadena larga, a pesar de que los valores objetivo con índices omega-3 cardioprotectores óptimos, de más de 8%, no fueron alcanzados [12].
En Rusia, cardiólogos han usado el índice omega 3 para reflejar el contenido de
ácidos grasos poliinsaturados en glóbulos rojos y cardiomiocitos de pacientes
con enfermedad coronaria crónica tratados con suplementos de 1 gramo de
ésteres etilo de EPA (46%) y DHA (38%). El valor total de ésteres etilo de omega3 PUFAs fue sobre el 90%. Luego de 6 meses de tratamiento, se observó un
5
aumento estadísticamente significativo del índice de omega-3 (de 21,1% del
valor inicial, p<0.0001) en membranas celulares de glóbulos rojos.
Para un paciente el índice excedió el 8% (bajo riesgo), para los demás 9
pacientes la media del índice omega-3 estuvo en el rango de 4.3 a 6.3%.
El estudio demostró que el índice omega-3 servía como un marcador confiable
que reflejaba el contenido de PUFAs omega-3 en el miocardio de pacientes con
cardiopatía isquémica. Adicionalmente, se puede usar también como un factor de
riesgo modificable para la probabilidad de complicaciones cardiovasculares.
Otro estudio también concluyó que el índice omega 3 reflejaba el contenido de
ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en las membranas de cardiomiocitos de
pacientes con ECV que pueden ser usados para evaluar la eficacia del
tratamiento con ácidos grasos poliinsaturados omega-3 [13].
La siguiente tabla resume los niveles de ingesta usados en estudios con
determinación directa de EPA y DHA en membranas celulares de glóbulos rojos.
Fuente
Estudio
Serbio
[12]
Estudio
Ruso
[13]
Dosis de ingesta de omega-3 y
resultados
Ingesta diaria de 945 mg de ácidos
grasos omega-y y pescados grasos,
o 646 mg de aceite de pescado
comercial por un período de 8
semanas separado por un período
de retiro de 6 meses.
Ingesta diaria de un gramo de
ácidos grasos omega-3 (840 mg de
éster etilo de EPA (46%) y DHA
(38%)) por 6 meses, demostraron
que confiabilidad del radio del
marcador de omega-3 que refleja el
contenido de PUFAs omega-3 en el
miocardio de pacientes con
cardiopatías isquémicas.
Notas
No se alcanzaron los valores
buscados
con
efecto
cardioprotector de más de 8%
de índice omega-3
Los valores objetivos con efecto
cardioprotector óptimo del 8%
de índice de omega-3 fue
sobrepasado solamente por un
paciente, las medias de los
índices de omega-3 de los
restantes 9 pacientes fueron
entre 4.3 a 6.2%.
2. Estudios epidemiológicos basados en evaluación dietaria e investigación
de largo plazo de reducción de riesgo de enfermedad
Los valores establecidos por esta aproximación han sido basados generalmente
en la relación inversa observada entre el consumo de PUFA n-3 de cadena larga
(principalmente pescado y aceites de pescado) sobre distintos resultados de
6
salud, particularmente un mejor riesgo de enfermedad coronaria arterial. Para
infantes y niños pequeños (6 a 24 meses de edad) se han hecho
recomendaciones específicas para DHA, que van desde 70 a 100 mg por día,
basado en la acumulación en el sistema nervioso central y sus efectos en la
función visual durante el periodo de alimentación complementaria; y DGA
adicional (100-200 mg/día) para mujeres embarazadas y en período de
lactancia, para compensar la pérdida oxidativa del DHA dietario materno y la
acumulación del DHA en la grasa corporal del feto/infante.
Usando esta aproximación, en Australia la recomendación dietaria más alta para
EPA y DHA (mayoritariamente como EPA y DHA o DHA por sí solo) para distintos
subgrupos poblaciones ha sido establecida en 610 mg/día.
En la Unión Europea, la recomendación más alta de EPA y DHA combinada para
adultos y niños (250-500 mg/día) ha sido establecida basado en la reducción de
riesgo ECV.
En otros países/territorios, las recomendaciones dietarias de organismos
nacionales e internacionales para PUFA de cadena larga n-3 (mayoritariamente
como EPA y DHA) varían de 200 mg a más de 600 mg/día para adultos, y de 40
mg a 250 mg/día para infantes mayores de seis meses y niños y adolescentes
[14, 15, 16,17,18].
Los resultados del meta-análisis global (1990-2010) [19] de encuestas dietarias
de 187 países sobre PUFAs omega-3 revelaron una diversidad dramática entre
naciones. El consumo de omega-3 específico por país variaba entre 5 a 3,886
mg/día (163 mg/día) para omega-3 de productos del mar; y menos de 100 a
5,542 mg/día (1,371 mg/día) para omega-3 de vegetales.
El promedio global de consumo de omega-3 de productos del mar fue de 163
mg/día, con una variación regional tremenda (de <50 a >700 mg/día) y nacional
(de 5 a 3886 mg/día). El consumo más alto fue identificado en naciones que son
islas, tales como Maldivas, Barbados, Seychelles, Islandia y también Malasia,
Tailandia, Dinamarca, Corea del Sur y Japón.
El menor consumo fue para Zimbabwe, Líbano, el Territorio Ocupado Palestino,
Botswana, y Guinea-Bissau. En 45 de 187 países el consumo promedio era ≥250
mg/día. Es destacable que 100 nacionales tenían promedios de consumo muy
bajos (<100 mg/día), generalmente en África Sub-Sahariana y ciertas regiones de
Asia, así como en África del Norte y Medio Oriente, representando sobre tres
billones de personas.
El promedio de omega-3 consumido de origen vegetal fue de 1371 mg/día, con
un rango de 10 veces (302 a 3205 mg/día) entre regiones. Por país, el rango de
ingesta fue entre <100 a >3000 mg/día. El consumo mayor fue cuantificado en
Jamaica, China, Reino Unido, Túnez, Angola, Senegal, Algeria, Canadá y los EE.UU.
Varias de estas naciones son productoras de linaza, tales como Canadá (que a su
vez, tiene la mayor producción de canola), China y los EE.UU. Varias nacionales
sudamericanas (Brasil, Uruguay, Paraguay y Argentina) también tienen mayor
7
consumo de omega-3 de origen vegetal, potencialmente dada la disponibilidad
de semillas de chia que son altas en ácido α-linolenico, o también por consumo
de frutos secos u otras semillas. Los consumos más bajos se encontraron en
Israel, las Islas Salomón, Sri Lanka, Comoros, Santa Lucía y las Filipinas [19].
Los autores del meta-análisis no evaluaron las consecuencias de recibir omega-3
y no identificaron evidencia suficiente para establecer un nivel de ingesta óptima
específica para prevenir enfermedades crónicas. Al ser comparadas con las
directrices de la OMS, que sugieren que el promedio de consumo de omega-3 de
origen vegetal de la población sea de ≥0.5% del consumo de energía, o ≥1100
para una dieta de 2000 kcal al día, 52 de los 187 países estaban dentro del rango.
De los 135 países con menor consumo, 61 tenían ingestas <500 mg/día,
sustancialmente menores a las recomendaciones actuales, representando a 800
millones de adultos o 17,8% de la población adulta mundial.
La siguiente tabla resume el nivel de ingesta recomendada basada en estudios
epidemiológicos.
Fuente
EFSA,
[18]
2012
Niveles
de
Consumo
global,
regional
y
nacional de
grasas
y
aceites en la
dieta
en
1990 y 2010
[19]
Dosis de ingesta de omega-3 y
resultados
Para infantes y niños pequeños
(6 a 24 meses de edad) para
DHA el rango de 70-100 mg/día
Para mujeres embarazadas y en
período de lactancia, DHA
adicional (200 mg/día)
La recomendación dietaria más
alta
para
EPA
y
DHA
(mayoritariamente como EPA y
DHA o solamente DHA) para
distintos
subgrupos
poblacionales es de 610 mg/día
(Australia)
Las recomendaciones más alta
para EPA y DHA combinados
para adultos europeos y niños
(250-500 mg/día).
El promedio global de ingesta de
grasas omega-3 de productos
del mar fue 163 mg/día, con una
variación regional tremenda (de
<50 a >700 mg/día) y variación
nacional (de 5 a 3886 mg/día).
En 45 de los 187 países la
ingesta promedio fue ≥250
mg/día, en línea con directrices
actuales.
100 naciones tenían promedio
Notas
Estas recomendaciones han
sido basadas de manera
general en la relación inversa
observada entre el consumo de
n-3 LCPUFA (principalmente
de pescado y aceite de
pescado)
en
distintos
resultados de salud, en
particular un mejor riesgo de
enfermedades
arteriales
coronarias.
Las directrices de la OMS
sugieren consumo promedio
poblacional de omega-3 de
origen vegetal de ≥0.5%E, o
≥1100 mg para una dieta de
2000 kcal/día. 52 de los 187
países llegaron a cumplir con
estos requerimientos. Entre los
135
países
con
menor
consume, 61 tenían ingestas
<500 mg/día, sustancialmente
8
de consumo muy bajo (<100
mg/día), generalmente en África
Subsahariana y ciertas regiones
de Asia, así como en el Norte de
África y Medio Oriente. El
consumo promedio de omega-3
fue de 1371 mg/día, con un
rango de variación de 10 veces
(302 a 3205 mg/día) entre
regiones. Por país, el consumo
varió entre <100 a >3000
mg/día
menores
a
las
recomendaciones actuales, lo
que representa 800 millones
de adultos y 17.8% de la
población adulta mundial.
3. Estudios de riesgo de muerte cardíaca súbita
Meta análisis y revisiones sistemáticas de los estudios epidemiológicos
mostraron que reducciones en muerte cardíaca súbita (SCD) por EPA+DHA
fueron reportadas en valores entre 19% y 50% [20]. Estas cifras son apoyadas
por reducciones en la mortalidad total entre 14-19%, dependiendo en la
aproximación de medición y el momento del metanálisis y la revisión
sistemática. La mayoría de las pruebas de gran intervención fueron llevadas a
cabo usando 850 mg de esteres etilos de EPA+DHA por día. Cuando se factorizan
los resultados de estudio epidemiológicos, algunos autores concluyen que una
dosis diaria de 250 mg EPA+DHA por día, es efectiva en reducir el riesgo de
muerte, mientras otros consideran dosis mayores a 500 mg/día para que esto
ocurra [21,22].
El mayor estudio randomizado realizado a la fecha, fue JELIS, un estudio de cinco
años que comparó 1,8 gramos de etilester de EPA (9326 participantes) con un
grupo control (9319 participantes) de japoneses hiperlipidémicos. Los niveles de
muerte cardíaca súbita y muerte coronaria no fueron diferentes entre grupos. En
pacientes con historia de enfermedad coronaria arterial a los que se les dio
tratamiento con EPA, los eventos coronarios mayores se redujeron en un 19%
(subgrupo de prevención secundario: 158 [8.7%] en el grupo de EPA vs 197
[10.7%] en el grupo control; p=0.048).
En pacientes que no tenían historia de enfermedad coronaria arterial, el
tratamiento de EPA redujo eventos coronarios mayores por 18%, pero este
hallazgo no fue estadísticamente significativo (104 [1.4%] en el grupo EPA vs
127 [1.7%] en el grupo control; p=0.132). Esto probablemente se produjo dados
los altos niveles de EPA y DHA que tradicionalmente se consumen en Japón, y
que se han encontrado en los glóbulos rojos de los japoneses. Por lo tanto, los
resultados de JELILS más bien argumentan un efecto protector de niveles altos
de EPA +DHA en glóbulos rojos, que en contra [23].
La información disponible para mortalidad cardíaca entrega una base para
establecer DRI para EPA y DHA. Las ingestas actuales (aproximadamente 100
mg/día) no son suficientes, y es importante establecer mayores DRI para EPA y
DHA con la finalidad de lograr beneficios de salud, particularmente en la
9
prevención de ECV. En el análisis de datos, 566 mg/día de EPA y DHA fue el
promedio de ingesta asociado con la mayor reducción (37%) en mortalidad por
ECV. Basados en estos datos, un IA de 566 mg/día podría ser considerado como
ingesta de EPA y DHA. Sin embargo, si 566 mg/día es asumido como el
requerimiento promedio, entonces ese valor se debería considerar como un EAR.
El RDA podría ser calculado usando desviación estándar (224 mg/día). Dos
desviaciones estándar sobre la EAR sería aproximadamente 1 g/día, que sería la
cantidad de EPA y DHA esperado para cumplir las necesidades en la mayoría de
los individuos sanos [5].
La siguiente tabla resume los niveles de ingesta recomendados basados en
estudios de SCD.
Fuente
Dosis de ingesta de omega-3 y Notas
resultados
Estudio La mayoría de los grandes Meta
análisis
y
revisions
de
ensayos
e
intervenciones sistemáticas
de
estudios
EEUU.,
conducidas con 850 mg de epidemiológicos
muestran
2009
EPA+DHA/día como éster etílico. reducciones en muerte súbita
[21, 22] Cuando
se
factorizan
los cardíaca por EPA+DHA de entre
resultados de los estudios 19 y 50%.
epidemiológicos, algunos autores
llegan a la conclusión que una
dosis diaria de 250 mg de
EPA+DHA /día es efectiva,
mientras otros consideran que
son necesarias dosis mayores a
500 mg/día.
JELIS
2007
[23]
El mayor estudio randomizado a
la fecha fue JELIS, un estudio de 5
años comparando 1,8 g de éster
etílico EPA (9326 participantes)
a ninguna intervención (9319
participantes) en japoneses
hiperlipidémicos.
El
punto
final
primario
combinado
(SCD,
infarto
miocárdico fatal y no fatal, y otros
eventos no fatales, incluyendo
angina
pectoral
inestable,
angioplastia, stenting, o bypass
arterial
coronario)
fueron
reducidos por 19 %
Estudio
EEUU,
2013 [5]
Un análisis de dato, 566 mg/día La mayor reducción (37%) de
de EPA y DHA fue el promedio de riesgo de mortalidad ECV en 50%
ingesta asociado con la mayor de la población.
reducción (37%) de riesgo de
mortalidad por ECV en 50% de la
población. Dos desviaciones
estándar sobre la EAR sería
aproximadamente 1 g/día, que
podría ser la cantidad de EPA y
DHA esperada para cumplir los
requerimientos de individuos
sanos.
10
4. Fuerza de la evidencia
La recomendación de ingesta diaria de algunas autoridades está basada en la
aproximación del “nivel del evidencia” en análisis de estudios clínicos y
epidemiológicos de ingesta de ácidos grasos omega-3. El diseño del estudio y los
puntos finales medidos afectan la fuerza de la evidencia.
La primera vez que esta aproximación fue propuesta por el National Cancer
Institute y que definió niveles de evidencia como un “sistema de ranking usado
para describir la fuerza de los resultados medidos en un ensayo clínico o en
estudio de investigación. El diseño del estudio (…) y los puntos finales medidos
(…) afectan la fuerza de la evidencia”.
El término fue usado por primera en 1979 en un reporte del “Canadian Task
Force on the Periodic Health Examination” y dio como resultado sus directrices en
el United States Services Task Force (USPSTF) en 1988 [24].
Esta aproximación fue usada por consultas de expertos del Comité Conjunto
Consultivo FAO/OMS sobre Grasas y Ácidos Grasos en Nutrición Humana [25].
Los expertos acordaron los criterios a ser usados para juzgar los niveles y la
fuerza de la evidencia requerida para concluir que grasas y ácidos grasos totales
que afectan de mayor manera la salud y los resultados sobre la salud. Se decidió
que el mismo criterio empleado en el reporte de “Dieta, Nutrición y Prevención
de Enfermedades Crónicas”; reporte de una consulta a Expertos conjuntos
FAO/OMS (OMS TRS 916, Ginebra, 2003), que había basado sus criterios en una
versión modificada de los usados por el World Cancer Research Fund. Cuatro
niveles de criterios fueron identificados:
• Convincente
• Probable
• Posible
• Insuficiente
Evidencia convincente
Evidencia basada en estudio epidemiológicos que muestran asociaciones
consistentes entre exposición y enfermedad, con baja o ninguna evidencia de lo
contrario. La evidencia disponible está basada en un número sustancial de
estudios incluyendo estudios prospectivos observacionales y, cuando es
relevante, estudios randomizados controlados de tamaño suficiente, duración y
calidad que demuestra efectos consistentes. La asociación debería ser
biológicamente plausible.
Evidencia probable
Evidencia basada en estudios epidemiológicos que muestran asociaciones
bastante consistentes entre exposición y enfermedad, pero donde se perciben
deficiencias en la evidencia disponible o alguna evidencia de lo contrario, que se
opone a un juicio más definitivo. Estas deficiencias pueden ser cualquiera de las
siguientes: ensayos sin duración suficiente (o estudios); ensayos insuficientes (o
11
estudios) disponibles; tamaños muestrales inadecuados; seguimiento
incompletos. La evidencia de laboratorio generalmente da apoyo. De nuevo, la
asociación debería ser biológicamente posible.
Evidencia posible
Evidencia basada básicamente en hallazgos de estudios de caso controlados y
estudios de sección transversal. Estudios controlados randomizados
insuficientes, estudios observacionales o ensayos controlados no-randomizados
están disponibles. Evidencia basada en estudios no-epidemiológicos, como
investigaciones clínicas y de laboratorio, es de apoyo. Más ensayos son
requeridos para dar soporte a las asociaciones tentativas, las que también
deberían ser biológicamente posibles.
Evidencia insuficiente
Evidencia basada en hallazgos de pocos estudios que son sugerentes, pero
insuficientes para establecer una asociación entre exposición y enfermedad.
Evidencia limitada o inexistente está disponible de ensayos controlados
randomizados. Se requiere más investigación correctamente diseñada para dar
apoyo a las asociaciones tentativas.
Dado el escaso número de ensayos controlados randomizados sobre grasa
dietaria y enfermedades crónicas o muerte, se acordó que sólo la evidencia de
fuerza suficiente para ser “convincente” o “probable” podría permitir formular
una recomendación dietaria. Basada en esta suposición, FAO/OMS recomendó
una ingesta dietaria de ALA esenciales: > 0.5%E y AMDR (EPA + DHA): 0. 250 – 2
g/día [25].
El National Health and Medical Research Council (NHMRC) de Australia tiene sus
propias aproximaciones con visón de futuro para clasificar los niveles de
evidencia para las intervenciones clínicas (ver tabla) [26].
La siguiente tabla resume las recomendaciones de ingesta basadas en evaluación
de fuerza de evidencia.
Fuente
OMS/FAO
National
Heart
Foundation
of Australia
Dosis de ingesta de omega-3 y Notas
resultados
Esencial (ALA):> 0.5%E
El número limitado de
AMDR (EPA + DHA):0. 250 – 2 g/día. ensayos randomizados y
controlados
y
única
evidencia
de
fuerza
suficiente
para
ser
“convincente”
y
“probable”.
Suplementación de n-3 PUFA
marinos de 1000–4000 mg/día
reduce niveles de triglicéridos
séricos en 25–30% y aumentan los
I nivel de evidencia de,
por ejemplo, evidencia
obtenida de una revisión
sistemática de todos los
12
niveles de colesterol lipoproteína de
alta densidad (HDL) en 1–3%. Una
relación de dosis existe entre la
ingesta de n-3 PUFA y disminución
de niveles de triglicéridos séricos.
En prevención secundaria, ≥ 850
mg/día de suplementación de n-3
PUFA marinos reduce riesgo de ECV.
ensayos
controlados
randomizados relevantes.
Evidencia obtenida de al
menos
un
ensayo
randomizado controlado
apropiadamente
Mortalidad por ECV y ≥1,800 mg/día diseñado.
reducen los eventos coronarias
mayores. En prevención secundaria
una dieta con 2g/día de ALA
disminuye el riesgo de ECV.
5. Aproximación basada en no-evidencia
La posición de algunas autoridades nacionales sobre la ingesta de omega-3 no
tiene justificación específica. Por ejemplo, en Rusia la ingesta de ácidos grasos
omega-3 fue definida históricamente en 0.8-1.6 g/día o 5-8% de la ingesta diaria
energética. Este nivel ha estado fijado en la regulación de alimentos de la Unión
Aduanera y en las recomendaciones metodológicas nacionales de nutrición
racional (MR 2.3.1.2432-08).
Para algunos países la recomendación de ingesta de omega-3 tiene unión directa
con otras Agencias. La recomendación de la Sociedad de Cardiología de India
para ingesta de omega-3 EPA (460 mg) y DHA (380 mg) fue basada en
información de la American Heart Association (AHA), el Instituto Nacional de
Excelencia Clínica (NICE) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), y
recomendaciones de las autoridades de salud de Australia y Nueva Zelanda [27].
La Sociedad China de Nutrición ha establecido las Ingestas Dietarias de
Referencia oficiales para EPA y DHA para adultos entre 250 mg a 2000 mg por
día, lo que corresponde exactamente a las recomendaciones FAO/OMS (Interim
Summary of Conclusions and Dietary Recommendations on Total Fat & Fatty Acids,
WHO HQ, Geneva, 2008) [14,28].
Las Directrices brasileñas han convergido en recomendaciones consistentes para
la población general, para consumir al menos 250 mg/día de ácidos grasos
omega-3 de cadena larga, o al menos dos porciones semanales de pescados
grasos, que no son basadas por evidencias específica sino que imita las
recomendaciones de EFSA (European Food Safety Authority) [18, 29].
13
Evaluación del umbral mayor de ingesta para omega-3
A la fecha, no se ha establecido un nivel máximo de consumo (UL, por sus siglas
en inglés) para EPA y DHA por ninguna autoridad competente. Este nivel dice
relación con el mayor promedio de ingesta de un nutriente que no presenta
riesgos adversos para la mayoría de los individuos de la población general.
En 1997, la US Food and Drug Administration (FDA, 1997) [18] concluyó que las
ingestas totales (de la dieta y de suplementos) de EPA y DHA de hasta 3 gramos
al día son generalmente reconocidas como segura (GRAS). Este valor fue
establecido sobre la base de tiempos prolongados de sangría, aumento de
glucosa sanguínea en ayuna en diabéticos Tipo 2 no insulino dependientes, y
aumento de la concentración de colesterol LDL, particularmente en sujetos
hipertrigliceridémicos o hipercolesterolémicos, a niveles altos de ingesta.
En el año 2004 la FDA aprobó una combinación de EPA y DHA en la forma de
ésteres de etilo, como una droga registrada para el tratamiento de la
hipertrigliceridemia en pacientes adultos, en dosis de 4 g/día. No se reportaron
efectos adversos significativos de la droga comparado con el placebo en estudios
de intervención en humanos a esta dosificación.
En el año 2005 el Instituto de Medicina de EE.UU. (IOM, 2005) [18] también
evaluó la seguridad de n-3 LCPUFA y concluyó que los datos disponibles son
suficientes para establecer un UL para EPA y DHA, a pesar de que para
individuos con tolerancia a la glucosa alterados o diabetes tipo 2, además de
individuos con hipercolesterolemia familiar que utilizaban anticoagulantes, se
recomendaba el consumo cuidadoso de suplementos de EPA y DHA. Las bases de
esta recomendación no están establecidas explícitamente.
En mayo de 2009, la Agencia Federal Alemana de Evaluación de Riesgo (BfR,
2009) recomendó que no se debería superar el umbral de 1,5 g/día de EPA y
DHA de todas las fuentes, y esta recomendación estaba basada en el riesgo de
hemorragia reportada en un estudio con niños (Clarke et al., 1990).
Algunas autoridades han reportado la no existencia de efectos adversos a niveles
altos de entre 5 y 6 gramos al día [5].
En junio de 2011, el Comité Científico para Inocuidad Alimentaria de Noruega
(VKM, 2011) realizó una evaluación de seguridad de n-3 LCPUFA de todas las
fuentes. No se asoció ningún efecto adverso de manera clara con ingesta de EPA
y DHA de hasta 6,9 g/día y no se estableció ningún UL [18].
El panel de Productos Dietéticos, Nutrición y Alergias de la Comisión Europea
elaboró una opinión científica de Niveles Máximos de Ingesta Tolerables (UL)
para n-3 LCPUFA EPA, DHA y ácido docosapentaenoico (DPA). Los datos
14
disponibles fueron insuficientes para establecer un UL para N-3 LCPUFA (de
manera individual o combinada) para cualquier grupo poblacional. A los niveles
de ingesta observados, el consumo de n-3 LCPUFA no ha sido asociado con
efectos adversos en niños sanos o adultos. La ingesta suplementaria de largo
plazo de EPA y DHA combinado de hasta 5 gramos diarios, aparentemente no
aumentaba el riesgo de episodios de hemorragias espontáneas o complicaciones
en la coagulación, ni afectaban la homeostasis de glucosa, la función inmune o la
peroxidación lipídica, dada estabilidad oxidativa de n-3 LCPUFA garantizada.
La ingesta suplementaria de EPA y DHA combinada a dosis de 2-6 gramos por
día, y de DHA a dosis de 2-4 gramos por día mostraron inducción y aumento de
la concentración de colesterol LDL en aproximadamente un 3%, lo que no tiene
efectos adversos en el riesgo de enfermedad cardiovascular, mientras que EPA
en dosis de hasta 4 gramos al día no tuvo efecto sobre el colesterol LDL. Ingestas
suplementarias de EPA y DHA combinados en dosis de hasta 5 gramos por día, e
ingestas suplementarias de EPA por sí solo en dosis de hasta 1.8 gramos por dia,
no aumentaron las preocupaciones sobre la seguridad para adultos. Las
recomendaciones dietarias para EPA y DHA basadas en consideraciones de
riesgo cardiovascular para los adultos europeos estuvieron entre 250 y 500
mg/día.
Los efectos adversos que han sido descritos en humanos, en asociación con altos
niveles de ingesta de n-3 LCPUFA incluyen episodios de hemorragia, defectos en
la función inmune, aumento de la peroxidación lipídica, y defectos en el
metabolismo lipídico y glucosídico. Sin embargo, no se ha establecido un UL para
EPA, DHA o DPA por ninguna autoridad competente [30].
La siguiente tabla resume los estudios de UL para LCPUFA
Fuente
Niveles máximos para
ingesta de omega-3 y
sus resultados
Food and Drug EPA y DHA hasta 3
Administration
g/día
fueron
(FDA), 1997
generalmente
reconocidos
como
seguros
notas
Esta figura fue establecida sobre
la base de aumento de tiempo de
sangría,
aumento
de
la
concentración de glucosa en
ayuno en diabéticos tipo 2 no
insulino dependientes, y aumento
de la concentración de colesterol
LDL,
particularmente
en
individuos hipertrigliceremicos y
hipercolesteremicos, a niveles de
ingesta altos.
German Federal 1.5 g/día de EPA y DHA Esta recomendación fue basada en
Risk Assessment de todas las fuentes
el aumento de riesgo de
Agency
(BfR,
hemorragias reportado en un
2009)
estudio en niños (Clarke et al.,
1990).
15
Norwegian
Scientific
Committee
for
Food
Safety
(VKM, 2011)
Comisión
Europea (EFSA),
Panel
de
Productos
Dietéticos,
Nutrición
y
Alergias
Ingesta de EPA y DHA No se identificó claramente un
de hasta 6.9 g/día
efecto adverso asociado a ingesta
de EPA y DHA de hasta 6.9 g/día y
no se pudo establecer un UL.
Ingesta Suplementaria
de largo plazo de EPA y
DHA combinados de
hasta 5 g/día
Aparentemente no hay aumento
del riesgo de episodios de
hemorragias
espontáneas
o
complicaciones
vasculares,
efectos sobre la homeostasis de
glucosa y función inmune, o
peroxidación lipídica, dada la
estabilidad oxidativa de n-3
LCPUFA garantizada.
Ingestas suplementaria
de
EPA
y
DHA
combinadas en dosis de
2-6 g/día y de DHA en
dosis de 2-4 g/día
Inducen
aumento
en
la
concentración de colesterol LDL
de aproximadamente 3%, que
podría no tener efectos adversos
en el riesgo de enfermedad
cardiovascular
EPA en dosis de hasta 4 No tiene efecto significativo sobre
g/día
el colesterol LDL
Ingestas suplementarias
de
EPA
y
DHA
combinadas en dosis de
hasta 5 gramos por día,
e
ingestas
suplementarias de hasta
1,8 gramos por día, no
aumentan
las
preocupaciones
de
seguridad en adultos.
Recomendaciones dietarias para
EPA y DHA basadas
en
consideraciones
de
riesgo
cardiovascular
para
adultos
europeos, entre 250 y 500 mg/día
Ingestas suplementarias No aumentan las preocupaciones
de DHA por sí solo de de seguridad para la población
hasta 1 gramo por día
general.
16
Abbreviations
n-3 PUFAs - ácidos grasos poliinsaturados omega 3
n-3 LCPUFA - n-3 ácidos grasos poliinsaturados omega 3 de cadena larga
AMDR – Rango aceptable de distribución de macronutrientes
AI – Ingesta adecuada
ALA – ácido alfa linolénico
CVD – Enfermedades cardiovasculares
DRI – Ingesta diaria de referencia
DHA - ácido docosahexaenoico
DPA - ácido docosapentaenoico
EPA - ácido eicosapentaenoico
EAR - Estimated Average Requirements
FDA - Food and Drug Administration-US
NHMRC - National Health and Medical Research Council in Australia
NRVs - Nutrient Reference Values
NRVs-R - Nutrient Reference Values - Requirements
NRVs-NCD - Nutrient Reference Values - Noncommunicable Disease
RNI - Recommended nutrient intake
RBCs – Células rojas de la sangre (eritrocitos)
SCD -Muerte súbita cardiaca
UL - Upper tolerable nutrient intake
USPSTF - United States Preventive Services Task Force
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