Progresos en vasculitis pediátrica Kathleen M. O`Neil. Curr Opin

Progresos en vasculitis pediátrica
Kathleen M. O’Neil. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 538-546
Introducción
Aparte de la enfermedad de Kawasaki y la púrpura de Henoch-Schönlein (HSP), las
enfermedades caracterizadas por inflamación de la pared de los vasos son poco frecuentes
en pediatría. A pesar de su rareza, el estudio de las vasculitis pediátricas puede
proporcionar información útil en términos de la patogénesis de las enfermedades
inflamatorias; como los niños carecen de exposiciones ambientales acumuladas y las
comorbilidades de los adultos, los datos epidemiológicos y genéticos son más propensos a
iluminar directamente a la enfermedad.
En los adultos con vasculitis, la toxicidad crónica de los medicamentos citotóxicos
utilizados para tratar las vasculitis sistémicas severas lleva a una variedad de estudios
clínicos de los inmunomoduladores biológicos. Estos estudios en adultos se revisaron para
esta serie. Los reportes de casos dan testimonio del hecho de que los médicos experimentan
con el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF), antagonistas de la interleucina (IL)-1
y terapias anti-célula B, incluso en niños. No existen grandes estudios controlados en los
niños; sin embargo, se debe ser cuidadoso en la aplicación de los resultados de estos
reportes a cada paciente en particular.
Un número reciente del Current Opinions in Rheumatology (2009; 21) se centró en la
vasculitis en adultos. Esta revisión se centrará en los estudios de los niños con enfermedad
inflamatoria vascular, para examinar los progresos recientes en la fisiopatología de las
vasculitis primarias en la infancia y la revisión de los avances en el tratamiento. Además,
en esta revisión se identifican los esfuerzos de colaboración internacional en el proceso
para avanzar en la comprensión de las vasculitis de la infancia.
Púrpura de Henoch-Schönlein
La HSP es una de las formas más comunes de vasculitis en la niñez, ocurre en más de un
niño por cada 5,000 al año. Las características de esta enfermedad típicamente autolimitada
se revisaron recientemente. La glomerulonefritis, que aparece en el 40-50% de los niños, es
generalmente transitoria y benigna, y la recurrencia de la enfermedad es rara. La HSP
puede causar un daño importante renal; sin embargo, en un largo estudio de seguimiento, el
23% de los pacientes murieron de enfermedad renal o por falta de transplante renal y un
10% adicional tuvo anormalidades urinarias persistentes, hipertensión o ambas cosas.
Los informes recientes sugieren una relación intrigante entre la HSP y las enfermedades
autoinflamatorias con desregulación de la homeostasis de IL-1. El análisis de los niños con
HSP grave en Israel identificó 10% con dos alelos mutados para MEFV [el gen defectuoso
en la fiebre mediterránea familiar (FMF)], y un 17% adicional con defectos heterocigotos.
Los niños turcos con FMF tuvieron un incremento 72 veces mayor para HSP en
comparación con los controles. En general, las tasas de rango de HSP son del 2 a 7% en la
FMF. La HSP severa parece ser más común en la FMF, con vasculitis cerebral y nefritis
severas. La HSP persistente-recurrente en un niño con hiperinmunoglobulinemia (Ig) D
demuestra que los defectos de otros en el control inflamatorio también pueden modular la
HSP.
Los niños con HSP y con nefropatía por IgA tienen glicosilación anormal en los glicanos
ligados-O IgA1, con concentraciones séricas de dos a tres veces superiores a la normal, una
anomalía que puede conducir al depósito de IgA en los tejidos. Los haplotipos del antígeno
leucocitario humano (HLA) pueden desempeñar un papel en la susceptibilidad a HSP. En
110 niños turcos con HSP, los alelos HLA A2, A11 y B35 aumentaron sobre los controles,
mientras que HLA A1, B49, y B50 parecen ser protectores. Ni el antígeno 4 linfocitario T
citotóxico (CTLA-4)+49 A/G del polimorfismo ni HLA-DR beta 1 (DRB1)*13 parecen
contribuir directamente a la susceptibilidad de HSP, aunque estos alelos podrían ser
factores de riesgo para proteinuria con rango nefrótico. La expresión de moléculas de
adhesión como P-selectina, la molécula 2 de adhesión intercelular (ICAM-2) en el
endotelio e ICAM-2 y 3 (pero no ICAM-1) en células inflamatorias es mayor durante la
HSP aguda que en la convalecencia. Del mismo modo, los niveles urinarios y plasmáticos
de endotelina-1 (ET-1) son similares en HSP y los controles, y las concentraciones de ET-1
no se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Los niveles urinarios altos de ET-1
predicen una fase aguda prolongada de la enfermedad; sin embargo, estos estudios
identifican posibles objetivos para las nuevas intervenciones en HSP.
Las concentraciones séricas de la eotaxina quimioatrayente eosinofílica, el timo y la
quimiocina reguladora de la activación [TARC, una célula T colaboradora (Th) 2 linfocito
quimioatrayente] y la proteína 10 inductora de interferón (IP-10; Th1 quimioatrayente) se
analizaron en la HSP y los sueros de control. Aunque la eotaxina y TARC fueron similares
en los sueros de los pacientes y controles durante los episodios agudos y de convalecencia,
IP-10 fue menor en HSP, especialmente durante la enfermedad aguda, lo que sugiere la
función Th1 disminuida en HSP. La activación neutrofílica y el metabolismo oxidativo se
alteran en la HPS.
El análisis de los proteomas urinarios en pacientes con HSP ofrece la promesa de la
identificación de las personas con nefritis mediante métodos no invasivos. Los estudios
demuestran no sólo un perfil común de lesión renal de péptidos en la orina, también apoyan
la idea de su participación en la nefritis de HSP, común en la fisiopatología con nefropatía
por IgA.
El tratamiento de la HSP es empírico todavía y, en gran medida, de apoyo. Series de casos
retrospectivos y no controlados de supresión inmune en nefritis severa por HSP llevan a
conclusiones contradictorias. Un reporte de resultados en 27 niños con nefritis por HSP y
cambios histopatológicos activos fue decepcionante: 2-3 meses de esteroides orales y
ciclofosfamida, seguido del destete con esteroides y azatioprina, condujo a una
recuperación renal completa en tan sólo el 37%. Otro 15% evolucionó hacia la insuficiencia
renal y el 48% restante tuvo anomalías urinarias persistentes y compromiso funcional
variable e hipertensión. Un estudio retrospectivo de 53 pacientes con HSP con nefritis, de
los cuales dos (4%) recibieron agentes citotóxicos y el 60% corticosteroides orales, mostró
que el 66% tenía una función renal y análisis de orina normales, un 9% tuvo anomalías
urinarias menores y el 24% evolucionó a insuficiencia renal 20 años después. Los
resultados renales fueron mejores que en el estudio anterior, pero el sesgo de referencia
puede dar cuenta de la diferencia. Reportes de casos recientes de mejoría de la nefritis por
HSP refractaria con plasmaféresis y leucocitoféresis sugieren que el tratamiento agresivo
puede ser útil.
Un meta-análisis de la función de los esteroides en HSP identificó 15 estudios que incluían
a 1309 pacientes, publicados desde 1956 que informaron los resultados de los niños
tratados con glucocorticoides desde el diagnóstico de la enfermedad o con cuidados de
soporte. Los corticosteroides redujeron la media (pero no la mediana) en el tiempo de
resolución del dolor abdominal y aumentaron la probabilidad de resolución dentro de 24
horas. Por otra parte, el tratamiento precoz con glucocorticoides redujo la probabilidad de
desarrollar enfermedad renal persistente. Las tasas de recurrencia y la invaginación
intestinal tendieron a ser menos frecuentes con esteroides, aunque estas diferencias no
fueron significativas. Este importante análisis apoya el uso de glucocorticoides en HSP,
tanto para la resolución del síntoma gastrointestinal y más importante, para la posible
prevención de la glomerulonefritis.
Un estudio doble ciego, controlado con placebo de la nefritis por IgA (con exclusión de
niños con HSP) examinó el efecto de un inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) en niños y adultos jóvenes con nefropatía por IgA, proteinuria
moderada y con depuración de creatinina de más de 50 ml/min/1.73m2. El grupo de
tratamiento tuvo una tasa menor de progresión de enfermedad renal (3.1 versus 26.5%) y
una tasa superior de remisión parcial estable (40.6 versus 8.8%) y remisión completa (12.5
frente a 0%) de la proteinuria en pacientes tratados con inhibidores de ECA. Aunque el
estudio fue pequeño, hay diferencias muy significativas en la proteinuria y en la tasa de
deterioro renal. Este estudio no trata de la eficacia de la inhibición de la ECA en la
proteinuria leve y excluyó a los pacientes con HSP; sin embargo, los datos sugieren que los
inhibidores de la ECA valen la pena ser estudiados para la nefritis por HSP.
Enfermedad de Kawasaki
La otra vasculitis de la infancia relativamente común es la enfermedad de Kawasaki, que
produce una vasculitis necrotizante de pequeñas y medianas arterias. Las características
clínicas y epidemiológicas de la enfermedad de Kawasaki se revisaron recientemente. La
enfermedad de Kawasaki se presenta casi exclusivamente en los niños y causa la grave
complicación de la inflamación de las arterias coronarias que puede producir aneurismas.
La participación de otras arterias de tamaño mediano está bien documentada. En la
enfermedad de Kawasaki, el estándar de atención implica la administración de
inmunoglobulina intravenosa (IGIV) 2 g/kg y la aspirina, inicialmente altas, y se disminuye
la dosis durante la fase de convalecencia. La investigación clínica en la enfermedad de
Kawasaki se centra en mejorar los resultados, especialmente en la enfermedad resistente a
IVIG. Los esfuerzos para definir aún más la fisiopatología de la enfermedad de Kawasaki
están en curso.
Varios polimorfismos del gen HLA se implican en la enfermedad de Kawasaki. En los
niños de Taiwán, un polimorfismo del HLA-E se correlaciona con el riesgo de enfermedad
de Kawasaki. En los niños de Corea, la enfermedad de Kawasaki se asoció con los alelos
HLA-B35, HLA-B75 y HLA-Cw09. Los alelos HLA-DRB1*11 y HLA-DRB1* 09 se
relacionan con complicaciones coronarias. Un polimorfismo en el factor de crecimiento
vascular endotelial (VEGF) se asoció con la enfermedad de Kawasaki en niños coreanos,
pero un polimorfismo en la matriz metaloproteinasa-3 (MMP3), una proteína abundante en
el plasma de los niños con la enfermedad de Kawasaki, no se asoció con la enfermedad de
Kawasaki. En los pacientes japoneses con la enfermedad de Kawasaki, un polimorfismo en
la MMP-13 se asoció con el desarrollo de las lesiones coronarias. Estos hallazgos refuerzan
el papel probable de estas proteasas tisulares en la destrucción de las paredes de los vasos
en la enfermedad de Kawasaki. Previamente, se reportó un polimorfismo del ligando de
CD40 (CD154) que no se correlaciona con la enfermedad de Kawasaki o con riesgo de
aneurisma coronario en los niños de Taiwán. Se comenzó el estudio de la ampliación del
genoma de la enfermedad de Kawasaki. Un gran número de personas y los controles
étnicamente adecuados deberán definir la genética de la enfermedad de Kawasaki y sus
complicaciones vasculares.
La expresión de CD69, un marcador de activación de células T, en linfocitos CD4
periféricos y T CD8 fue normal en la enfermedad de Kawasaki, pero eso fue variable en la
restricción Vβ o el sesgo, o ambos en el 81% de los pacientes con enfermedad de Kawasaki
aguda. Esto apoya la posibilidad de que la activación de un superantígeno de células T es
importante en algunos niños con enfermedad de Kawasaki. Los niños con enfermedad
resistente a IgIV tienen niveles séricos mayores de IL-6 antes y después del tratamiento con
IgIV que los niños que responden. Los niveles séricos de IL-6 pueden ser mejores
indicadores del riesgo de resistencia a la inmunoglobulina intravenosa, que la PCR y la
cuenta total de leucocitos. El receptor soluble para la glicosilación avanzada y sus
productos finales (sRAGE), los receptores de reconocimiento de patrones para ligandos
pro-inflamatorios y un ligando sRAGE, S100A12 mostraron que sRAGE era baja y
S100A12 fue alta en la enfermedad de Kawasaki activa, en particular en los pacientes
resistentes a IVIG.
Los marcadores de estrés oxidativo fueron más altos en la enfermedad de Kawasaki que en
los controles un año después de la enfermedad aguda, y aún más altos en aquellos con
aneurismas coronarios. Los niños con aneurismas coronarios tenían mayor adelgazamiento
de la íntima-media carotídea y mayor rigidez que los controles, lo que subraya la lesión
vascular difusa en la enfermedad de Kawasaki. La disfunción endotelial en la
microcirculación en niños con enfermedad de Kawasaki aguda regresó a la normalidad
durante la convalecencia, incluso en aquellos con aneurismas coronarios. La vasodilatación
mediada por el flujo se vio afectada, y la PAD y la PCR fueron más altas en los niños que
se recuperaron de la enfermedad de Kawasaki 8.1 ± 3.6 años más temprano, lo que sugiere
que la inflamación podría estar presente en niveles bajos años después de la fase aguda de
la enfermedad de Kawasaki y contribuir a la aterosclerosis.
Los perfiles de expresión genética de la sangre de niños con enfermedad de Kawasaki
serialmente muestreados mostró una progresión ordenadamente de los cambios de la
expresión génica en la mayoría de los niños. En la enfermedad aguda, las transcripciones
asociadas con la inmunidad innata y las respuestas pro-inflamatorias, se incrementaron,
mientras que las transcripciones relacionadas a las células asesinas naturales y a los
linfocitos CD8+ se incrementaron en las muestras del periodo subagudo y de
convalecencia. El tiempo de progresión de los patrones de expresión de agudo a subagudo
mostró una variación individual. La alta expresión de la molécula I de adhesión celular
relacionada al antígeno carcinoembrionario (CEA-CAM I) fue un marcador de resistencia a
IVIG y pobres resultados. Las transcripciones de CEACAM I fueron más abundantes en el
inicio de la enfermedad.
Un segundo estudio genómico para la identificación de biomarcadores de falta de respuesta
a IGIV identificó 193 genes sobreexpresados y 64 subexpresados en muestras pre-IGIV en
relación con post-IGIV. Muchos genes sobreexpresados en la enfermedad de Kawasaki no
tratada son altamente expresados en granulocitos inmaduros. Hubo 15 genes que
discriminaron a los IVIG respondedores de los no respondedores, y la variable expresada
por la mayoría de éstos era policitemia vera rubra I y el factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF). La expresión celular de la primera y la concentración sérica de las
proteínas de estos últimos fueron más altos en los IGIV no respondedores. El antígeno de la
policitemia vera rubra I es inducido por el G-CSF, se hace hincapié en la importancia de
esta citocina en la enfermedad de Kawasaki severa.
Se sugiere un posible detonador infeccioso para la enfermedad de Kawasaki por el
descubrimiento de células plasmáticas IgA oligoclonales que infiltran tejidos en la
enfermedad aguda y el antígeno unido al anticuerpo de estas células en el epitelio bronquial
y los macrófagos de las arterias coronarias de los niños que mueren por enfermedad de
Kawasaki. El antígeno localizado en las inclusiones intracitoplasmáticas se encontró en el
84% de los pulmones de niños que murieron por enfermedad aguda de Kawasaki, pero en
ninguno de los 10 pulmones infantiles de control. Las inclusiones que contienen ARN se
identificaron en el epitelio ciliado bronquial del 86% de los pacientes que murieron en la
fase tardía de la enfermedad de Kawasaki, pero sólo en el 26% de los controles. Estos
resultados sugieren que la enfermedad de Kawasaki asociada a virus no puede eliminarse
de manera eficiente en la enfermedad de Kawasaki. Un mecanismo propuesto consiste en la
infección de las vías respiratorias y la propagación de ARN viral por macrófagos a los
vasos, seguido por la infiltración en los tejidos de células plasmáticas IgA y células T CD8-,
la liberación de mediadores tóxicos como oxidantes y metaloproteasas y como resultado el
daño endotelial y de la íntima.
Los estudios más recientes sobre el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki son
pequeñas series o reportes de casos del tratamiento en niños no respondedores a IGIV. A
pesar del uso rutinario de IGIV y la aspirina en la enfermedad de Kawasaki, la enfermedad
de la arteria coronaria (CAD) afecta a un 10-20% de los pacientes. La tasa de CAD es
mayor en lactantes que en niños mayores, y alcanza un 24% en una revisión retrospectiva.
Los factores de riesgo para la resistencia a IVIG son edad menor de 1 año, sexo masculino,
recuento alto de neutrófilos, recuento bajo de plaquetas, PCR alta y enzimas hepáticas
elevadas. Los IGIV no respondedores tienen mayor riesgo de aneurismas coronarios y de
aneurismas coronarios gigantes que aquellos en los cuales la fiebre se controla con IGIV.
Un estudio doble ciego examinó la seguridad y eficacia de un inhibidor de tripsina,
ulinastatin, en comparación con IGIV como el tratamiento inicial en 27 niños con
enfermedad de Kawasaki con riesgo alto de aneurismas coronarios. Los pacientes que no
mejoraron después del tratamiento inicial recibieron IGIV 2g/kg. Trece de los 18 pacientes
asignados al azar a ulinastatin requirieron IGIV y cinco (28%) del grupo ulinastatin
mejoraron sin necesidad de inmunoglobulina intravenosa, pero uno desarrolló aneurismas
coronarios. Aquellos que mejoraron con ulinastatin tuvieron indicadores inflamatorios más
bajos que los no respondedores. Los pacientes que recibieron ambos, IGIV y ulinastatin no
tuvieron mejor efecto que la IVIG sola. En base a los datos de este estudio, la ulinastatin
tiene poca eficacia en la enfermedad de Kawasaki.
Cuatro estudios examinaron pulsos de altas dosis de metilprednisolona (IVMP) en
combinación con IVIG, ya sea como terapia combinada primaria o como adyuvante en el
tratamiento de inmunoglobulina intravenosa después de una respuesta inadecuada. El
primero fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de una dosis de 30
g/kg de metilprednisolona (101 individuos) o placebo (98 personas), seguida de IVIG a 2
g/kg y la terapia estándar con aspirina. El grupo con IVMP tuvo una hospitalización inicial
más corta y menores tasas de sedimentación globular (ESR) en 1 semana. Por lo demás, el
resultado de los grupos fue similar. En el otro estudio de IVMP con IVIG como tratamiento
inicial, 62 niños de alto riesgo recibieron 30 mg/kg de IVMP, luego 2 g/kg de IVIG, y sus
resultados se compararon con historias control (n=32). La disminución rápida de la fiebre
(<24 h) ocurrió en 50% más pacientes (66 versus 44%) en IVMP, y menos niños tuvieron
lesiones arteriales coronarias (24.2 versus 46.9% en IVMP versus controles). El grupo
IVMP recibió heparina 10 U/kg/h durante 48 hrs. Menos pacientes tuvieron enfermedad
refractaria o recurrente o ambos después de la terapia de combinación más que con IVIG
sola. Ocurrieron varios eventos adversos con IVMP.
Un estudio de IVMP enlistó a niños resistentes a IVIG 2 g/kg y la aspirina, que tuvieron
fiebre 36 horas después de la IVIG. El brazo de tratamiento (n=44) involucró IVMP 30
mg/kg/día por tres dosis y heparina 10-20 U/kg/h durante 48 horas, seguido de
prednisolona oral 1 mg/kg/día durante 7 días, los niños cuyas familias se negaron a IVMP
recibieron otra dosis de IVIG a 1.2 g/kg (n=19). Todos los tratados con IVMP tuvieron
resolución de la fiebre, pero el 23% presentó recurrencia 4-11 días después. Estos niños
fueron retratados con (80% recibió IVMP adicional y el 20% IVIG adicional). IVMP
produjo una mayor tasa de recaída y de CAD que los que se retrataron con IVIG. Los
eventos adversos incluyeron hipertensión en el 10% e hipotermia y bradicardia sinusal en el
6% cada uno.
El cuarto estudio IVMP involucró a 15 personas: 7 fueron asignados al azar a IVMP 30
mg/kg/día durante 3 días y 8 recibieron IVIG adicional 2 g/kg. Ninguna de las personas en
el grupo de IVMP tuvo fiebre 2 días después del tratamiento con la segunda línea en
comparación con tres de las ocho de la IVIG del grupo de retratamiento, no hubo diferencia
después del día 4. Dos individuos en cada grupo desarrollaron CAD. Las concentraciones
de citocinas fueron inferiores en el grupo IVMP en el día de 4, pero no el día 7. La rápida
mejoría clínica y bioquímica con IVMP parece ser de corta duración.
Dosis bajas de metotrexate oral se administraron a 17 niños para la fiebre persistente o
recurrente después del tratamiento inicial con IVIG en un estudio abierto. La fiebre mejoró
en las primeras 24 horas y la PCR en 1 semana. Setenta y seis por ciento de estos niños
desarrollaron dilatación coronaria; sin embargo, el único predictor que diferencia a los
niños quienes desarrollaron dilatación coronaria de los que no, fue la duración más
prolongada de la fiebre.
En un estudio retrospectivo de 68 niños con aneurismas coronarios gigantes por la
enfermedad de Kawasaki, 19 recibieron dosis bajas de aspirina y warfarina y 49 recibieron
una dosis baja de aspirina sin warfarina. Los que recibieron warfarina tuvieron una menor
tasa de infarto de miocardio y muerte súbita que el grupo de aspirina solamente. Hubo una
tasa mucho mayor de tratamiento con IVIG en el grupo con warfarina con aspirina (89.5%)
en comparación con el grupo de sólo aspirina (20.4%); al hacer el análisis de los hallazgos,
este estudio retrospectivo resulta difícil de interpretar. Sin embargo, la anticoagulación
puede ser prudente en la presencia de los aneurismas gigantes.
Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, estudio piloto de infliximab (5 mg/kg, 12 niños)
o retratamiento de IVIG (2 g/kg, 12 niños) en niños con enfermedad de Kawasaki que no
respondieron a IVIG, demostraron que la fiebre fue controlada en 11 de los 12 que
recibieron infliximab y ocho de cada 12 de los que recibieron IVIG. A los niños se les
permitió cruzar al otro brazo del tratamiento por fiebre persistente. La dilatación coronaria
y los aneurismas fueron comunes en todos los niños (54%) y no fue diferente entre los
tratamientos. Debido a que se permitió el cruce a la otra droga, no hubo diferencias
evidentes en la eficacia y la seguridad. Serán necesarios estudios controlados mayores para
determinar el papel de la administración infliximab en la enfermedad de Kawasaki
resistente a IVIG.
Vasculitis primarias del sistema nervioso central
Aunque la vasculitis primaria del sistema nervioso central (SNC) es rara en niños, la
colaboración internacional ayuda en el avance del diagnóstico y el tratamiento de esta
enfermedad potencialmente devastadora. Una revisión reciente resumió la literatura y la
experiencia de Toronto con vasculitis del SNC en los niños. El espectro de enfermedad con
vasculitis primaria del SNC es amplio, abarca desde de un accidente cerebro-vascular,
convulsiones y déficit neurológico focal con evidencia angiográfica de vasculitis en vasos
de gran y mediano calibre con un sutil defecto cognoscitivo y dolor de cabeza en aquellos
con afectación difusa de pequeños vasos. En la enfermedad de vasos pequeños, los signos
de inflamación sistémica puede estar ausentes y las imágenes pueden ser normales. Puede
haber evidencia de inflamación local en el LCR, pero la biopsia del cerebro es esencial para
el diagnóstico y tratamiento precisos y oportunos. En 25 niños con vasculitis de grandes y
mediano vasos, hubo tres características que indicaron el riesgo de una enfermedad
progresiva: disfunción neurocognitiva en la presentación, lesiones multifocales
hiperintensas en T2 de la RM y la evidencia de estenosis distal en la angiografía. Los
accidentes cerebro-vasculares unilaterales y la estenosis arterial proximal predicen
evolución no progresiva. La repetición de las imágenes a los 3 meses es importante para
definir la progresión de la enfermedad. No existen estudios controlados para el tratamiento
de las vasculitis primarias del SNC en los niños, pero el análisis retrospectivo sugiere que
los niños con enfermedad difusa de pequeños vasos tienen mejores resultados si son
tratados agresivamente, por ejemplo, la terapia de inducción con ciclofosfamida intravenosa
mensual (500-750 mg/m2) con dosis altas de esteroides por 6 meses, después el tratamiento
de mantenimiento oral con mofetil micofenolato o con azatioprina por 18 meses. En las
vasculitis de pequeños vasos del SNC, la biopsia del cerebro normalmente demuestra la
infiltración de linfocitos T en las paredes de los vasos de arterias pequeñas, arteriolas,
capilares y vénulas. A diferencia de las vasculitis de pequeños vasos del SNC en los
adultos, la enfermedad rara vez es granulomatosa en los niños. Brain Works es un registro
en línea seguro para los niños con enfermedad inflamatoria del SNC que tiene como
objetivo estudiar estos procesos enigmáticos a profundidad.
Granulomatosis de Wegener
La literatura sobre la granulomatosis de Wegener en la infancia consistió hasta hace poco
en reportes de casos y series pequeñas, lo que refleja la rareza de la granulomatosis de
Wegener pediátrica. El estudio más grande muestra a 25 niños identificados en un período
de 21 años. La relación hombre:mujer fue de 4:1 y la media de la edad al diagnóstico fue de
14.5 años. La fiebre y los síntomas sistémicos fueron la forma de presentación más común
y 22 de 25 (88%) presentaron afectación renal al momento del diagnóstico. La enfermedad
aislada de la vía aérea superior fue rara. Siete (28%) tenían insuficiencia renal al momento
del diagnóstico, y cinco (25%) requirieron diálisis. Cuatro de 18 con glomerulonefritis,
pero con función renal normal, en el inicio desarrollaron insuficiencia renal. La enfermedad
de las vías respiratorias superiores (nariz, oído o senos) fue la característica más común y
ocurrió daño permanente en cuatro: perforación del tabique nasal, deformidad de la nariz en
silla, sordera conductiva y sinusitis crónica. Veinte pacientes tuvieron afectación pulmonar
(80%): 11 con hemorragia (44%) y cuatro (20%) con insuficiencia respiratoria. La
afectación ocular se produjo en la mitad de los pacientes, con conjuntivitis en 11 de los 13.
La púrpura palpable y la artritis se observaron cada uno en el 33% de los pacientes,
generalmente a principios de la enfermedad. La trombosis venosa, encefalopatía
hipertensiva y la neuropatía periférica fueron poco frecuentes. Los anticuerpos
citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) se detectaron en el 90% al inicio y en el 95%,
posteriormente, el 87% con tinción citoplasmática ANCA (C-ANCA) y el 13% con tinción
Perinuclear ANCA (P-ANCA). El factor reumatoide (63%), anticuerpos anticardiolipina y
los anticoagulantes lúpicos (20-25%) fueron comunes. La enfermedad renal más común fue
la glomerulonefritis crescéntica necrotizante pauciinmune, con una biopsia que mostró una
vasculitis y dos biopsias con granulomas. La mitad de las biopsias de la vía aérea superior
no fueron diagnósticas. El tratamiento varió ampliamente, de solo glucocorticoides a los
esteroides junto con ciclofosfamida y/u otros agentes inmunosupresores. Todos los
pacientes mejoraron y de los 20 pacientes con más de 6 meses de seguimiento, 15
experimentaron brotes de la enfermedad (mediana de 10.4 meses después de la remisión).
Todos los que recibieron metotrexato o azatioprina con esteroides como tratamiento inicial,
requirieron de ciclofosfamida para la recaída. Las complicaciones infecciosas fueron
comunes. No se observaron tumores malignos durante el seguimiento, con una mediana de
32.7 meses (rango de 0-81.4 meses).
Un estudio de seis niños, en cuya presentación inicial de la granulomatosis de Wegener
participaban síntomas oculares, puso de manifiesto el involucro ocular de la granulomatosis
de Wegener pediátrica. Las quejas incluyeron edema palpebral, dolor, eritema, proptosis y
trastornos visuales. En un niño, las molestias oculares fueron las únicas manifestaciones de
inicio, tres tenían enfermedad respiratoria, uno enfermedad renal y uno tenía afectación
pulmonar/renal. Los seis niños recibieron glucocorticoides, dos con ciclofosfamida para
otras alteraciones sistémicas y dos recibieron metotrexate y esteroides. La recidiva orbitaria
se produjo en dos niños después de la supresión inmune.
Una revisión de hallazgos en 29 tomografías axiales computarizadas (TAC) con
granulomatosis de Wegener en la infancia (14 al momento del diagnóstico y 15 en brote)
mostró que los resultados comunes fueron nódulos (90%), imagen en vidrio despulido
(52%) y opacidades aeroespaciales (45%). De los estudios de TC que mostraron nódulos,
73% tenían lesiones de más de 5 mm de diámetro y el 69% tenía más de cinco nódulos por
estudio. Lesiones cavitarias fueron vistas en el 17% de los estudios. Muchos de estos
hallazgos pulmonares no eran evidentes en las radiografías.
Aunque varios estudios de tratamiento en la granulomatosis de Wegener incluyeron
adolescentes, rara vez los pacientes pediátricos representan más del 1-2% de los
participantes (por ejemplo, un reporte de metrotexate seguido por ciclofosfamida, incluyó
un adolescente menor de 18 años). No hay estudios controlados recientes de granulomatosis
de Wegener pediátrica. Un reporte de caso interesante es el éxito del tratamiento de un
adolescente con granulomatosis de Wegener crónicamente activa con rituximab. Las
manifestaciones incluyeron nefritis, estenosis traqueal y una recaída pulmonar con disnea.
El paciente había recibido ciclofosfamida, a continuación metotrexate, concomitante con
terapia con glucocorticoides, una prueba con infliximab y mofetil micofenolato sin éxito
antes de responder a rituximab. Como en todos los reportes de caso único, debe ser
cuidadoso en la aplicación de este tratamiento a otros niños. Se sugiere, sin embargo, que
rituximab puede representar un agente razonable para la investigación clínica en el futuro
de la granulomatosis de Wegener recalcitrante.
Un registro en línea seguro para pacientes pediátricos con vasculitis asociadas a ANCA
diagnosticadas desde 2004 se creó mediante la Alianza de Investigación en Artritis y
Reumatología Infantil (CARRA, DA Cabral, investigador principal). Ciento treinta y tres
personas están inscritas hasta el momento: 69 con granulomatosis de Wegener sistémica y
15 con granulomatosis de Wegener limitada (DA Cabral, comunicación personal). En el
2008, los resultados preliminares de los primeros 32 niños con vasculitis asociada a ANCA
se presentaron en formato de póster. Los síntomas sistémicos como malestar general y la
fatiga fueron los más frecuentes (85%) al diagnóstico y el análisis de orina anormal ocurrió
en el 75%. Cuarenta y cinco por ciento tuvieron hemoptisis, 40% tos crónica y 40% disnea.
Sólo el 35% tuvo fiebre baja más que en las series de Toronto. El tratamiento varía mucho:
el 85% con granulomatosis de Wegener sistémica recibió ciclofosfamida (65% oral y 20%
por vía intravenosa), 20% recibió metotrexate y todos recibieron glucocorticoides.
Cincuenta por ciento recibió clotrimazol, 10% plasmaféresis y 5% recibió rituximab como
terapia inicial. De los cinco niños con granulomatosis de Wegener limitada, tres recibieron
dosis moderadas de glucocorticoides y dos recibieron metotrexate. Una comparación de la
propuesta de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR)/Sociedad Europea de
Reumatología Pediátrica (PRES) de los criterios diagnósticos de vasculitis pediátrica para
niños en las bases de datos mostraron una sensibilidad baja, al igual que los criterios (74%)
del Colegio Americano de Reumatología (ACR), pero la especificidad de los criterios
propuestos fue mayor (100 versus 60%). Tales esfuerzos de colaboración serán la clave
para entender la vasculitis en la infancia. Numerosas dificultades logísticas en la aplicación
de esta base de datos se resumieron en un estudio independiente en la reunión. El más
importante de ellos fue el costo del tiempo del personal para la extracción de datos y la
inscripción en un registro sin fondos y obtener la aprobación ética de la investigación en
humanos en muchos sitios.
Poliarteritis nodosa microscópica
El síndrome renal pulmonar causado por la poliarteritis nodosa microscópicas (MPA) es
claramente poco frecuente en pediatría y representa cuatro de las primeras 32 personas en el
registro EE.UU./Canadá. De las nuevas 133 personas inscritas actualmente en el ARChiVe
registro (A Registro de la niñez Vasculitis, E-entrada), 20 tienen MPA o el 15% del registro
de los casos (DA Cabral, comunicación personal). Más allá de reportes de casos
individuales, ninguna investigación se publicó en MPA pediátrica en el período de 20072009.
Síndrome de Churg-Strauss
El síndrome de Churg-Strauss (CSS) es una vasculitis granulomatosa de pequeños vasos
que se asocia con eosinofilia periférica, asma grave, infiltrados pulmonares fluctuantes,
mono o polineuropatía y eosinofilia extravascular. Los ANCA se encuentran en uno de
cada tres pacientes con CSS. Entre los 133 pacientes con vasculitis en el registro ARChiVe,
sólo dos tienen CSS (DA Cabral, comunicación personal). Dos publicaciones recientes
agregan a la controversia sobre la asociación de CSS con antagonistas de los leucotrienos y
llegan a conclusiones opuestas al usar una metodología diferente. Los niños no se
incluyeron en el estudio. Una asociación entre los medicamentos y la vasculitis se apoyó
por una revisión bibliográfica de 62 casos, en la que se diagnosticó CSS después de que se
inició terapia con antagonistas de leucotrienos. Un estudio de casos y controles basados en
la población examinó los expedientes de seguros de más de 380,000 personas mayores de
18 años de edad con al menos tres medicamentos para el asma en un año. El estudio
identificó 32 casos definitivos y 15 probables de CSS y los comparó con 4,700 controles. El
análisis multivariado de control para corticosteroides orales e inhalados y el número de
medicamentos para el asma no mostraron asociación de CSS con antagonistas de los
leucotrienos, sino que el efecto fue atribuible al uso de glucocorticoides, un sustituto para la
severidad del asma.
Dos estudios de genética de CSS son dignos de mención. El primero involucra la
determinación del genotipo HLA-A, HLA-B y HLA-DR loci y de los polimorfismos del
TNF alfa (TNFa) 238A/G y TNFa_308A/G de un solo nucleótido (SNPs) en 48 pacientes
con CSS y 350 controles sanos. El HLA-DRB4 se correlaciona con riesgo de CSS [razón
de momios (OR) 2.49, P corregida = 0.0023]. DRB4 también se correlacionó con la
severidad de la vasculitis. DRB3, en cambio, fue menor en los pacientes que en los
controles. La asociación estadística no implica causalidad; sin embargo, implica que la
presentación de antígenos podría ser importante en la patogénesis de CSS y plantea la
posibilidad de que CSS se impulsa por la exposición a antígenos específicos (o a una serie
limitada). El otro estudio examinó a 403 pacientes con granulomatosis de Wegener, 103
con CSS y 507 controles alemanes para tres SNPs en la región promotora del gen de la IL10 y otros tres SNPs en el gen de la IL-10. Ellos encontraron que tres polimorfismos de un
haplotipo antiguo, IL-10.2 (se correlaciona con una alta producción de IL-10), se asocian
con CSS ANCA negativos, pero no con la granulomatosis de Wegener, independientemente
del estado de los ANCA. La falta de asociación con la granulomatosis de Wegener apoya a
que estos dos síndromes ocurren en diferentes fondos genéticos.
Arteritis de Takayasu
La epidemiología, características clínicas, de laboratorio e investigación por imagen y los
avances en el tratamiento de la arteritis de Takayasu, una enfermedad que afecta
principalmente a las grandes arterias de los adolescentes y adultos jóvenes, se revisaron
recientemente. Debido a que las lesiones arteriales en la arteritis de Takayasu demuestran
infiltración con linfocitos T γ/δ y una alta expresión de la proteína de choque térmico
Hsp60/65, las respuestas proliferativas de estas células para Hsp60 y la toxicidad para las
células endoteliales de la aorta se examinaron in vitro. En 11 de 12 pacientes con arteritis
de Takayasu, la proliferación fue mayor que en los pacientes con lupus y los controles
sanos. La citotoxicidad de los células T γ/δ de pacientes con arteritis de Takayasu para el
endotelio aórtico fue mayor en la arteritis de Takayasu que en el lupus eritematoso
sistémico (LES) o los controles, y esta diferencia fue mayor después de la incubación con el
antígeno Hsp60. Estos hallazgos apoyan el importante papel de las células T γ/δ y Hsp60
en la arteritis de Takayasu.
El tratamiento habitual de la arteritis de Takayasu implica dosis altas de glucocorticoides.
El grupo de la Cleveland Clinic informó de un seguimiento a largo plazo de pacientes que
tratados con inhibidores de TNFA. Veintiún pacientes se trataton con infliximab y nueve
con etanercept, cada uno con una mediana de 28 meses. Cinco pacientes que inicialmente
se trataron con etanercept cambiaron a infliximab durante el seguimiento. Todos los
pacientes mejoraron después del tratamiento con antagonistas del TNF: 60% alcanzaron la
remisión sin esteroides y 28% disminuyeron la dosis de prednisona por debajo de 10
mg/día. De los 18 que recibieron otras terapias con el inicio del inhibidor de TNF, el 50%
pudo disminuir o suspender el otro medicamento. Muchos pacientes que disminuyeron
gradualmente otros inmunosupresores, recidivaron y la mayoría fueron controlados
fácilmente con el aumento del tratamiento anti-TNF o la dosis de otros inmunosupresores.
El tratamiento con anti-TNF se toleró bien, con dos infecciones menores que permitieron la
reanudación de los medicamentos después de que la infección se resolvió y un paciente con
histoplasmosis primaria después de dos infusiones de infliximab. Un paciente desarrolló
cáncer de mama después de 41 meses de tratamiento.
Un pequeño estudio de cuatro niños con arteritis de Takayasu tratados con inhibidores de
TNF, a tres de los cuales se les inició infliximab debido a una recaída mientras usaban
esteroides y el cuarto, que recibió infliximab en el momento de diagnóstico, mostró
eficacia. Todos los niños recibieron metotrexate o azatioprina y en dos se cambió de
infliximab a adalimumab. Dos de los niños lograron la remisión clínica con marcadores
inflamatorios normales y prednisona a menos de 10 mg/día, lo que sugiere que un estudio
clínico mayor puede ser apropiado.
Direcciones futuras
Aunque es evidente que en los últimos 2 años se llegó a un avance en las vasculitis
pediátricas, también es evidente de que la mayoría de los estudios sufren de números
individuales pequeños y de diseños retrospectivos o no controlados. Con la formación de la
Pres y el CARRA, y con la colaboración que está en proceso entre estos dos grupos, los
próximos años son prometedores para futuras herramientas para el diagnóstico, seguimiento
y tratamiento de enfermedades crónicas de la infancia que producen inflamación de los
vasos sanguíneos o vasculitis. Un pequeño número de pacientes con síndromes clínicos
individuales en cada uno de los centros de reumatología pediátrica y las fronteras
interinstitucionales e internacionales constituyen obstáculos para el progreso, pero estas
barreras están siendo derribadas.
Proyectos en ambos lados del Atlántico para revisar y validar los criterios de clasificación
de las vasculitis pediátricas (S. Ozen, DA Cabral, y S. Benseler, los investigadores líderes),
un proyecto de colaboración de los Comités de vasculitis de CARRA y PReS para
modificar y validar la actividad de la enfermedad y las medidas de los daños (p.
Dolezalova, investigador principal), los registros de colaboración para el estudio de los
niños con vasculitis sistémica y la colaboración nacida de estas alianzas es el primer paso
para la alianza que ya está en marcha y que facilitará estudios con biomarcadores y los tan
necesarios estudios de tratamiento para la vasculitis de la infancia. Esto es esencial para
determinar los regímenes más eficaces y menos tóxicos (no examinar sólo a corto plazo,
sino también a muy largo plazo la toxicidad en los niños) para el tratamiento de estas
variadas y desconcertantes enfermedades. En el diseño de estudio, registro y almacén,
esperamos generar datos clínicos y muestras biológicas para los estudios traslacionales. Es
a la vez un momento frustrante (debido a la forma en que ahora tenemos que ir) y un
momento emocionante para el estudio de la vasculitis sistémica pediátrica.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra N. González Díaz
Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López
Profesor
Dra. Arya Yannel González González
Residente de 2º Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann
Profesor
En el primer aniversario de la partida de nuestro querido maestro, el Dr. med. Carlos
Canseco González, queremos honrarlo haciendo lo que mejor nos enseñó, con nuestro
trabajo.
“Cree en lo que haces, haz lo que crees”