M. Merino Sanjuán JJ Pérez Ruixo NV Jiménez Torres
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CAPÍTULO INTERACCIONES MEDICAMENTONUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL M. Merino Sanjuán J.J. Pérez Ruixo N.V. Jiménez Torres La mayoría de pacientes subsidiarios de nutrición artificial, bien sea enteral o parentera], lo son a su vez de tratamientos medicamentosos . El objetivo de la farmacoterapia es conseguir que la respuesta clínica en el paciente sea la óptima en términos de efectividad y seguridad . Sin embargo, conseguir este objetivo en un paciente concreto no sólo depende de realizar un diagnóstico correcto y administrar un tratamiento farmacológico adecuado, sino que se deben evaluar todos los factores con potencialidad de modificar la respuesta esperada . Este hecho justifica el interés por conocer las fuentes de variabilidad que, a modo de esquema, se muestran en la Figura 24 .1. Las interacciones medicamento-nutriente, pueden ser fuente de variabilidad en la respuesta farmacológica, puesto que el a manejo en el paciente, de la interacción entre la actividad farmaco calidad de la nutrición y el estado nutritivo, constituye un reto para los " nales sanitarios al no ser posible prede- INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 649 cir el resultado de la misma en relación al comportamiento cinético y dinámico del fármaco y/o sus metabolitos . En efecto, la documentación disponible sobre interacciones medicamento - nutriente no clarifica el problema en la mayoría de los casos de modo que limita su verdadera dimensión práctica . En la Tabla 24 .1 se indican algunos medicamentos que modifican su absorción cuando se administran con nutrientes . La clasificación se ha realizado de acuerdo con el tipo de alteración observado en el proceso de absorción . Así la absorción puede estar aumentada, disminuida, retrasada o no afectada. Como puede observarse para muchos medicamentos, los efectos que se observan son contradictorios . ECM bEb Figura 24 .1. Variabilidad farmacológica : fuentes y niveles afectados. 650 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL Tabla 24.1 . Interacciones medicamento - nutriente en el proceso de absorción (ejemplos contradictorios) . ' Fármaco Alprazolam Carbamazepina Ciclosporina Diazepam Diltiazem Eritromicina Fenitoína Levodopa Metoprolol Metotrexato Nifedipino Paracetamol Propranolol Teofilina Zidovudina Absorción Aumentada Disminuida Retrasada X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X No Afectada X X X X X X X X X En la actualidad, existen escasos programas de prevención de las interacciones medicamento - nutriente, tanto en los hospitales como en medio comunitario, debido posiblemente, a la sintomatología subclínica que se deriva de la mayoría de este tipo de interacciones. Otras veces por ser de difícil diagnóstico dada la complejidad de sus mecanismos . El hecho es que la identificación de pacientes con interacciones medicamento- nutriente y la cuantificación de sus consecuencias clínicas, no parece ser una preocupación actual de los profesionales sanitarios. En este contexto se enmarca, lógicamente, la implementación de programas de educación, tanto a los profesionales de la salud como a los pacientes, que contribuyan a la consecución de la respuesta clínica óptima . Esta necesidad se ha puesto de manifiesto en un número elevado de residentes de medicina familiar (Lasswell y col .), pertenecientes a 56 programas de formación en EEUU, ya que la mayoría poseían poca o ninguna experiencia sobre las interacciones medicamento nutriente . Además, alrede- INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 651 dor de un 80% de los entrevistados creen que la información suministrada al paciente acerca de la interacción medicamento - nutriente es responsabilidad directa del médico, aunque compartida con el farmacéutico (75%) y el dietista (66%). Esta situación es semejante en nuestro entorno, ya que tras la puesta en marcha de un programa intensivo de identificación de situaciones con potencialidad de interacciones medicamento-nutriente, en el Hospital Universitario Dr Peset de Valencia, durante abril - mayo de 1997, se comprobó que ningún profesional sanitario había informado a los pacientes en tratamiento oral de ciprofloxacino y captoprilo, sobre las condiciones requeridas para evitar las interacciones medicamento nutriente descritas en la bibliografía.2 Esta información se obtuvo tras entrevistar a los 71 pacientes, individualmente, al inicio y al final del tratamiento con estos fármacos . De hecho la administración del ciprofloxacino se realizó inmediatamente después de las comidas en el 70% de los casos . Los resultados obtenidos sobre el horario de administración de captoprilo fueron similares . Además, al identificar el tipo de alimento ingerido simultáneamente con el medicamento, se comprobó que la leche y el yogur fueron los alimentos utilizados para facilitar la ingesta de los comprimidos de ciprofloxacino en el 97% de los casos, entorno al desayuno y en el 45% de los casos entorno a la cena . La administración de los comprimidos de captoprilo se realizó acompañando con leche o yogur sólo en un 29,2% . Estos resultados explican la ausencia de criterios homogéneos y evidencian la necesidad de programas de información y educación a pacientes, enfermeros, médicos y farmacéuticos sobre las interacciones medicamento-nutriente. Una interacción medicamento-nutriente se define, genéricamente, como la aparición de un efecto farmacológico, de intensidad mayor o menor de la habitual o prevista, que surge como consecuencia de la presencia o acción simultánea de los nutrientes y los medicamentos . Aunque en esta definición no se incluyen las incompatibilidades medicamento-nutriente que tienen lugar, mayoritariamente, en las complejas mezclas de nutrientes, en este capítulo se revisan los principales mecanismos por los que se generan las mismas . Por el contrario, las interacciones medicamentonutriente, conocidas como "interferencias", no se desarrollan. Las interacciones medicamento-nutriente, en general, pueden clasificarse según el mecanismo primario de la modificación en la respuesta (Tabla 24 .2). Así, pueden distinguirse las interacciones medicamento-nutriente a nivel farmacocinético y farmacodinámico . En el primer caso se incluyen las que afectan a los procesos de liberación, 652 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL absorción, distribución, metabolismo y excreción (LADME) de los fármacos, y en el segundo caso las que afectan a la respuesta farmacológica y/o los efectos adversos de los medicamentos, sin modificar la disposición del fármaco en el organismo . Esta clasificación es en cierta forma artificial, por cuanto los mecanismos responsables de las interacciones medicamento nutriente, en general, actúan de forma conjunta y provocan una alteración final de la respuesta farmacológica en los pacientes . De hecho las interacciones medicamento-nutriente se clasifican también en base a las características u origen de los nutrientes (Tabla 24 .2), que genéricamente comprende a las interacciones medicamento-nutriente en nutrición artificial, bien en el ámbito de la nutrición enteral o parenteral. Tabla 24 .2. Tipos principales de interacciones medicamento-nutriente. 1. Clasificadas por su mecanismo primario Interacciones farmacocinéticas Absorción gastrointestinal Distribución corporal Procesos metabólicos Excreción renal Interacciones farmacodinámicas Cambio cuantitativo en el efecto farmacológico Cambio cualitativo en la respuesta / toxicidad 2. Clasificadas por características u origen de los nutrientes Alimentos naturales Composición compensada Composición no compensada (p.e. comidas altamente grasas) Nutrición artificial Nutrición parenteral Nutrición enteral Aditivos alimentarios Falta de nutrientes (estados de desnutrición) Exceso de ingesta de nutrientes (obesidad) INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 653 En la actualidad el empleo de nutrición enteral, tanto en pacientes hospitalizados como ambulatorios, supera a la nutrición parenteral . Esta situación exige de los profesionales sanitarios, expertos en el ámbito de la terapéutica nutricional, que, incorporen a su acerbo de conocimientos las interacciones medicamento-nutriente. 1. ASPECTOS FISICO-QUÍMICOS EN LAS INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE Las interacciones medicamento-nutriente, cuando el medicamento se administra oralmente o a través de la sonda nasogástrica, en pacientes con nutrición enteral, pueden presentarse en cualquiera de los procesos LADME del medicamento . Sin embargo, cuando el paciente es subsidiario de nutrición parenteral las interacciones medicamento-nutriente únicamente se pueden originar en la fase de disposición del medicamento (distribución, metabolismo y excreción) . Así, las interacciones medicamento nutriente en la fase de disposición pueden considerarse comunes en nutrición enteral y parenteral ; por ello y con el fin de evitar reiteraciones, se desarrollan en el capítulo 25 . En este capítulo se desarrollan las interacciones medicamento-nutriente que se producen como consecuencia del efecto de los nutrientes sobre el proceso de absorción de los fármacos así como el efecto de la desnutrición sobre el proceso de absorción. La administración concomitante de medicamentos, en forma de bolo, con nutrición enteral e introducida directamente en el estómago por sondas nasogástricas o tubos de gastrostomía, permite al estómago funcionar de forma normal y preparar su contenido para su tránsito a lo largo del tracto gastrointestinal . Los tubos nasogástricos o de gastrostomía de gran calibre permiten la administración de partículas de medicamento relativamente grandes en el estómago . La colocación de sondas enterales más allá del estómago altera el método de disolución de la forma farmacéutica en relación con la administración normal . La yeyunostomía y las sondas nasoyeyunales o nasoduodenales evitan el paso por el estómago y su actividad preparatoria sobre medicamentos y nutrientes . Cuando se administra un medicamento en el intestino delgado a través de este tipo de sondas, se debe tener especial precaución en conocer el diámetro interno de la sonda, la viscosidad del medicamento que se administra y en realizar una limpieza adecuada de la sonda tras la administración del mismo. Para que un medicamento atravesando la sonda nasogástrica llegue a su lugar de absorción, debe ser capaz de circular por el estrecho lumen de la sonda . Por ello, en la 654 MEZCLAS 1NTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL mayoría de las ocasiones es necesario administrar el medicamento en forma líquida, ya que las partículas grandes de medicamento no pueden circular a su través . Sin embargo, los fármacos no siempre están disponibles en formas farmacéuticas no agregadas (líquidas o en suspensión), por lo que con frecuencia, para realizar la administración del fármaco en la sonda enteral, se recurre a modificar la forma farmacéutica original . Este hecho puede conllevar alteraciones de los procesos cinéticos y dinámicos de los principios activos, modificar la respuesta farmacológica e incrementar el riesgo de efectos adversos . En la Tabla 24 .3 se indican las recomendaciones principales para la administración de medicamentos por sonda enteral . Sin embargo, para llevar a la práctica estas recomendaciones es necesario conocer si los procesos farmacocinéticos del medicamento pueden modificarse por el hecho de administrarlo 4 de forma concomitante con los nutrientes . En este sentido, la bibliografía disponible .5 suministra varías guías de administración de medicamentos por sonda nasogástrica . En estas guías se especifican las formas farmacéuticas disponibles del medicamento así como las recomendaciones del laboratorio para su modificación con objeto de optimizar las condiciones de administración a través de la sonda . Para llevar a la práctica estas recomendaciones es necesario conocer, si existen, las interacciones entre medicamentos y nutrientes que se pueden producir en cualquiera de los procesos LADME. Así, el ciprofloxacino se encuentra disponible en forma de comprimidos . Las recomendaciones para su administración a través de la sonda nasogástrica indican que los comprimidos se pueden triturar y administrar inmediatamente . Sin embargo, cuando el ciprofloxacino se administra de forma concomitante con nutrientes su biodisponibilidad en magnitud disminuye significativamente si se compara con la biodisponibilidad del fármaco cuando se administra en ayuno .2 Por consiguiente, es necesario que las recomendaciones referidas a la modificación de la forma farmacéutica del medicamento para proceder a su administración no se consideren de forma aislada sin tener en cuenta, simultáneamente, la posibilidad de que existan interacciones farmacocinéticas en los procesos LADME de los medicamentos. La administración de nutrición enteral de forma continua, a semejanza de lo que sería una perfusión intravenosa continua, es un método seguro y coste-efectivo de proporcionar nutrientes esenciales a los pacientes que son incapaces de comer adecuadamente. INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 655 Tabla 24 .3. Recomendaciones generales para la administración de medicamentos por sonda entera L 6 - Las formas farmacéuticas líquidas son las más adecuadas para la administración por sonda . Si la viscosidad de la forma farmacéutica impide el paso del medicamento hasta el intestino, se realizará una dilución del medicamento con 15-20 mL de agua tibia. - Únicamente se triturarán formas farmacéuticas sólidas cuando no exista una alternativa disponible . En ningún caso, se triturarán las siguientes formas farmacéuticas: - Formas farmacéuticas de cubierta entérica. - Formas farmacéuticas de liberación retardada. - Formas farmacéuticas de absorción sublingual. - Comprimidos efervescentes. - Cápsulas de gelatina blanda. - Grageas. - Medicamentos oleosos. - Medicamentos irritantes para la mucosa. - Cuando no es posible la administración de formas farmacéuticas líquidas se deberá preparar una disolución o suspensión a partir de formas sólidas. El modus operandi para la preparación extemporánea de una forma farmacéutica líquida para la administración por sonda de alimentación enteral es: - Establecer la cantidad de medicamento por dosis y la duración del tratamiento. - Pulverizar en mortero una cantidad adecuada de forma sólida del medicamento para la duración de tratamiento requerida. - Lavar los utensilios de pulverización utilizados con 5-10 mL de agua a fin de extraer el medicamento residual. - Transferir el medicamento pulverizado y el agua de limpieza al líquido de dilución. - Adicionar el humectante para deflocular los sólidos suspendidos y para estabilizar su dispersión. - En cualquier caso, se recomienda la limpieza de la sonda enteral con 30 mL de agua tibia antes y después de la administración del medicamento, que facilita el paso del medicamento y revela si la sonda ha quedado obturada . 656 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL Este método de alimentación enteral evita una de las complicaciones más frecuentes de la nutrición enteral ; la intolerancia gastrointestinal, comúnmente asociada con la carga osmótica o con síndromes de realimentación . Del mismo modo, los pacientes pueden padecer intolerancia gastrointestinal como resultado de la administración de medicamentos a través de la sonda enteral en forma de bolus . Esta complicación ha sido asociada con la alta osmolaridad de las formas liquidas de dosificación yio irritación gastrointestinal directa . Una solución sencilla para evitar esta problemática es adicionar el medicamento a la solución de alimentación enteral para su administración continua. Sin embargo, este método no ha sido estudiado de forma exhaustiva en relación con la estabilidad y compatibilidad de las fórmulas enterales y los medicamentos adicionados . Los farmacéuticos deben asumir la responsabilidad de asegurar que la administración de medicamentos al paciente se efectúa de manera tal que garantiza la adecuada absorción en el tracto gastrointestinal . Antes de recomendar la adición de un medicamento a una fórmula enteral, debe existir plena certeza de que la medicación es compatible con la fórmula, y que los aditivos estarán disponibles para su absorción en cantidad suficiente para producir el deseado efecto terapéutico. En el proceso de absorción por difusión pasiva de los fármacos intervienen factores fisicoquímicos y fisiológicos . Entre los primeros cabe destacar la lipofilia, el pKa y el tamaño molecular del fármaco . Se ha demostrado que el fármaco debe tener una lipofilia mínima para poder atravesar la membrana lipídica, pero en ningún caso un aumento desmesurado de la lipofilia del fármaco conduce a un aumento proporcional en su velocidad de absorción. Es importante tener en cuenta que la lipofilia es una característica fisicoquímica inherente al fármaco y los nutrientes pueden mejorar la velocidad de disolución de los fármacos poco lipófilos y también de forma indirecta de los muy lipófilos, ya que al favorecer la excreción de las secreciones biliares se facilita la disolución de los fármacos muy lipófilos. La mayoría de los fármacos son moléculas orgánicas de carácter ácido o básico débil que, en función de su pKa y del pH del medio, cambian su proporción en la forma ionizada y la no ionizada, hecho que repercute en su absorción (Tabla 24 .4). Los nutrientes pueden modificar el pH del tracto gastrointestinal, también la proporción de fármaco en forma ionizada y no ionizada y, por tanto, su velocidad de absorción . Así de acuerdo con la ecuación de Handerson- Haeselbach, la fracción de fármaco no ionizada (Fn) puede calcularse para ácidos a partir de la ecuación 1 : INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL F 1 . 1 + 1 o ( pH-pKa ) 657 (Ec .1) Así, de forma general la velocidad de absorción de fármacos ácidos y básicos se modifica por los cambios de pH del medio, de acuerdo con la Tabla 24 .4: Tabla 24 .4. Relación entre pH del medio, carácter ácido-base del fármaco y absorción. Cambio de pH medio Acidificación Alcalinización Carácter del fármaco Ácido débil Base débil % de forma no ionizada Aumenta Aumenta Efecto en absorción Aumenta Disminuye Ácido débil Base débil Aumenta Aumenta Disminuye Aumenta la Además de las consideraciones realizadas sobre los factores fisicoquímicos y la absorción de los fármacos, hay que analizar las alteraciones fisicoquímicas que, cuando se incorporan los medicamentos al seno de mezclas preparadas para nutrición enteral pueden originarse provocando pérdidas presistémicas (Tabla 24 .5).' Tabla 24.5. Mecanismos fisicoquímicos implicados en pérdidas presistémicas de los fármacos y nutrientes. - La viscosidad del medio genera un efecto barrera que impide la difusión pasiva del principio activo hasta la membrana gastrointestinal. - La inestabilidad química por reacciones de oxidación-reducción, hidrólisis y racemización, reduce la biodisponibilidad y origina productos de degradación. - La incompatibilidad física (adsorción y/o precipitación) o química (quelación y/o complejación) modifica la solubilidad y la absorción de los medicamentos y nutrientes . 658 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL La velocidad de absorción de los medicamentos puede disminuir cuando en el estómago e intestino existen alimentos o nutrientes que actúan como barrera física para el acceso del fármaco a la superficie de la mucosa gastrointestinal ; es decir, aumento de la viscosidad del medio que se traduce en una disminución de la velocidad de difusión del fármaco . Además, la presencia de nutrientes en el estómago origina un aumento del pH del contenido gástrico, desde 1 unidad, cuando está vacío, hasta 2,5-3,0 unidades . Este cambio puede provocar variaciones en el grado de ionización de las moléculas del fármaco y producir alteraciones en la estabilidad química y solubilización de los principios activos . Ambas modificaciones desencadenan cambios en el proceso de absorción los medicamentos con carácter ácido débil o base débil . Así, el ácido acetil salicílico (de carácter ácido), puede disminuir su absorción por la presencia de nutrientes, debido a que aumenta la fracción ionizada . Por el contrario, los fármacos de carácter básico débil se absorben mejor en el estómago cuando se administran con nutrientes. En la solubilidad de un medicamento en medio líquido influyen dos factores : el umbral de solubilidad (So) de una sustancia (cantidad por encima de la cual se produce la precipitación), y el pH de precipitación (pH p. valor umbral de pH que determina la precipitación) . Así, el pHp puede cuantificarse, para sales de ácidos y bases débiles, como una función de la cantidad de soluto en el medio inicialmente (C,) y el So, mediante las ecuaciones 2 y 3 respectivamente: pH p 9)K a + log Cs -S ° (Ec .2) So pH p=pKa + log S0 (Ec.3) C, -So donde Ka es la constante de ionización del ácido conjugado (ec . 2) o de la forma protonada de la base débil (ec . 3). La inestabilidad química es el mecanismo fisicoquímico más observado en las interacciones medicamento nutriente que se producen en la fase previa a la absorción del fármaco englobando las reacciones de oxidación-reducción,de hidrólisis, de racemización y fotoquímicas. s Cuando existe incompatibilidad entre el fármaco y algún constituyente de la mezcla enteral se pueden formar complejos insolubles o, simplemente, fenómenos de adsorción . La fracción de fármaco retenida no se absorbe, por lo que la biodisponibilidad /INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 659 en magnitud disminuye significativamente cuando se administran simultáneamente, ya que forman complejos insolubles . 9 Existen numerosos ejemplos que ilustran estos mecanismos de interacción . Entre ellos, pueden evidenciarse, en algunos pacientes, resultados clínicos no óptimos cuando se produce interacción entre nutriente y tetraciclina, etidronato, ciprofloxacino y fenitoína, si se administran de forma concomitante en nutrición enteral y/o con dietas ricas en calcio . La fenitoína presenta una absorción gastrointestinal errática cuando se administra a pacientes que reciben nutrición enteral . Debido al estrecho margen terapéutico de este anticomicial y su particular perfil farmacocinético, la marcada reducción de la biodisponibilidad oral que se produce puede ocasionar, en pacientes previamente controlados, la necesidad de ajustar la dosis . El mecanismo que origina el fuerte descenso de las concentraciones plasmáticas de fenitoína no está absolutamente establecido . Se han postulado mecanismos tan dispares como la disolución inadecuada de la suspensión debido al elevado pKa de la fenitoína y a la naturaleza ácida de las fórmulas enterales ; la unión de fenitoína a caseinatos cálcico y sódico, o bien el atrapamiento físico de las partículas más grandes de la suspensión de fenitoína cuando las proteínas de la fórmula enteral se desnaturalizan a valores de pH bajos . 10 La administración de fenitoína a pacientes epilépticos subsidiarios de nutrición enteral debe plantearse cuidadosamente ; algunos autores defienden su preferencia por el empleo de la vía intravenosa para la administración del fármaco, a fin de evitar la interacción descrita . Desgraciadamente, la modificación sistemática del horario de administración de la fenitoína o de la nutrición enteral no se ha mostrado un método eficaz para evitar la interacción . 10 En cualquier caso, se recomienda en la práctica : a) administrar la fenitoína en forma de suspensión acuosa dos horas después de detener la administración de la nutrición enteral, lavar la sonda con 25 o 50 mL de agua tibia, y esperar otras 2 horas antes de reanudar la administración de la nutrición enteral ; b) monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoína a fin de individualizar la posología, y tras cada cambio de la terapéutica global del paciente que pueda afectar a la interacción . l1 La cantidad de ciprofloxacino y norfloxacino que se absorbe cuando se administra con una dieta, de alto contenido en calcio, disminuye hasta un 30% . 2'12 El mecanismo de esta interacción se enmarca en la posible complejación o adsorción de estos fármacos con el calcio . Como consecuencia de esta interacción se produce una disminución 660 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL significativa de su biodisponibilidad en magnitud obteniéndose concentraciones plasmáticas por debajo de las concentraciones eficaces a las dosis estándar Sin embargo, la velocidad y la magnitud de absorción del ofloxacino y del esparfioxacino no se modifican cuando se administran de forma concomitante con derivados lácteos . 13'14 Las dietas con alto contenido en fibra como la harina de avena y cereales con fibra soluble se utilizan cada vez con más frecuencia como complemento dietético, con el objetivo de disminuir de forma natural los niveles de colesterol en plasma . Esta medida no farmacológica se asocia frecuentemente a la administración de fármacos hipolipemiantes. Sin embargo, se ha demostrado que la presencia de pectina y harina de cereales reduce la absorción de la lovastatina y provoca una elevación clínicamente significativa en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en los pacientes que reciben las dos modalidades terapéuticas . '5''6 Así, aunque también se ha demostrado el aumento de biodisponibilidad en magnitud de la lovastatina al ser administrada junto con las comidas en general, se recomienda utilizar medidas de precaución . ' II. EFECTO DE LOS NUTRIENTES SOBRE LA LIBERACIÓN Y ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS Cuando se administra un fármaco a un paciente, oralmente o a través de una sonda (p.e . nasogástrica), las moléculas del fármaco están sometidas a los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción, que habitualmente se expresan con el acrónimo LADME . La primera etapa es, pues, la liberación del fármaco del soporte que lo contiene, es decir, su liberación de la forma farmacéutica . En ocasiones, la fase de liberación puede ser un factor limitativo en la absorción y en la obtención de una respuesta farmacológica adecuada . El proceso de liberación engloba las fases de disgregación de la forma farmacéutica administrada, la disolución del fármaco en el medio y la difusión del mismo hasta alcanzar la membrana absorbente. El proceso de absorción implica el paso del fármaco desde el lumen intestinal hasta el plasma sanguíneo . Los fármacos administrados por vía oral se absorben mayoritariamente por difusión pasiva, bien a través de la membrana lipídica o a través de los poros acuosos presentes en la pared intestinal . Los nutrientes se absorben fundamentalmente por difusión facilitada y por transporte activo . Asimismo, cuando el fármaco presenta una estructura química similar a la de algunos nutrientes puede absorberse mediante un mecanismo especializado de transporte utilizando para absorberse los sistemas enzimáticos de transporte de los nutrientes . En este caso, medicamentos y nutrientes se encuen- INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 661 tran simultáneamente en el lugar de absorción y pueden darse fenómenos de competición entre ambos por el sistema enzimático de transporte. Este fenómeno se traduce en la disminución de la velocidad de absorción e incluso puede darse pérdida de biodisponibilidad en magnitud. Una vez el medicamento atraviesa la membrana intestinal a través del sistema venoso capilar de la zona, llega a la vena porta, que transporta al medicamento directamente al hígado, en el cual puede ser biotransformado y excretado por la bilis . Ello puede concretarse en pérdidas de medicamento antes de alcanzar la circulación sistémica . Los nutrientes pueden ocasionar cambios en la perfusión sanguínea de las vísceras abdominales. Como consecuencia, se pueden modificar sensiblemente los procesos de absorción y metabolismo intestinal y hepático. Los procesos farmacocinéticos de liberación y absorción son los que tienen mayor probabilidad de ser modificados por los alimentos y/o dietas orales o enterales . En algunas ocasiones el proceso de absorción puede actuar como factor limitativo de los restantes procesos farmacocinéticos y condicionar la respuesta clínica del fármaco . Si el proceso de absorción es insuficiente, irregular o demasiado lento, se puede obtener un tratamiento ineficaz, sobre todo en el caso de medicamentos de estrecho ámbito terapéutico. Por el contrario, si la absorción es masiva e incontrolada pueden presentarse consecuencias desagradables y aparecer efectos adversos, desde el punto de vista toxicológico. La absorción de los fármacos administrados por vía oral puede realizarse en la mucosa gastrointestinal en toda su extensión, desde la boca hasta el intestino grueso, si bien, con diferente intensidad en los diferentes tramos. La membrana que recubre el tracto gastrointestinal es de naturaleza lipoproteica, permeable para sustancias liposolubles, que además en algunos lugares tiene poros acuosos por los que pueden pasar los fármacos hidrosolubles de bajo peso molecular. El estómago es el primer lugar de residencia de los medicamentos y allí el fármaco está expuesto a condiciones muy variables que dependen de la presencia o ausencia de nutrientes . El intestino delgado es el lugar donde se absorben la mayoría de los fármacos. En la absorción gastrointestinal intervienen diversos factores de carácter fisicoquímico y/o biofarmacéutico, que dependen del fármaco y la forma farmacéutica administrada, así corno de factores de tipo fisiológico que dependen del individuo . Los nutrientes pueden interaccionar con los medicamentos en el proceso de absorción mo- 662 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL dificando ambos tipos de factores . Por ello, pueden producir un aumento o una disminución de la cantidad de fármaco absorbida que conduciría a la obtención de concentraciones plasmáticas tóxicas o a pérdidas en la actividad terapéutica, respectivamente . En otras ocasiones se produce una disminución en la velocidad de absorción del fármaco, absorbiéndose toda la dosis administrada, lo que originaría un retraso en la obtención de las concentraciones plasmáticas, yio del efecto farmacológico. Los cambios que se producen en la bíodisponibilidad en velocidad provocan modificaciones en las curvas de concentración plasmática tiempo que se ilustran en la Figura 24.2, para dosis única (A) y dosis múltiples (B). A B fD=constante ka=2,0 ,0,5 y 0,3 h-1 kel=0,063 h- 1 fD=constante ka=varía 2,0, 0,5 y 0,3 h- 1 kel=0,063 h- 1 T _. Tiempo Tiempo Figura 24 .2. Curvas simuladas de concentración plasmática tiempo correspondientes a la administración oral de una dosis única (gráfica A) y tras la administración de dosis múltiples (gráfica B). Las modificaciones de las curvas tienen su origen en los cambios de la velocidad de absorción (Ka) imputables a interacciones medicamento nutriente de diferente grado que no afectan al área bajo la curva (ver texto). La variación en la velocidad de absorción (Figura 24 .2), reflejada por el valor de la constante de velocidad del proceso, modifica el perfil de la curva de concentración plasmática-tiempo, afectando directamente a los valores de C max (concentración plasmática máxima) y tmax (tiempo en el que se alcanza la C max ) pero no a la cantidad total de medicamento en el organismo o biodisponibilidad sistémica, representada por el área bajo la curva (AUC), que permanece constante independientemente del retraso en INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 663 la absorción del fármaco . Este tipo de interacción medicamento-nutriente, tanto en dosis única como en dosis múltiples, alcanza su máxima repercusión clínica cuando se requiere una respuesta rápida, como sucede con la administración de analgésicos o de hipnóticos cuyo Cmax depende de la velocidad de absorción pudiendo no alcanzarse la concentración mínima eficaz . Cuando el fármaco se administra en regímenes de dosis múltiples la concentración plasmática media en estado estacionario no se ve afectada por las diferencias en la constante de velocidad de absorción ; sin embargo, se modifica la fluctuación entre la concentración plasmática máxima y mínima en estado estacionario . Como consecuencia, el efecto terapéutico sólo se modifica si se requieren concentraciones plasmáticas máximas elevadas . Un ejemplo lo constituye la terapia con antibióticos en los que es deseable alcanzar concentraciones plasmáticas altas para favorecer la difusión tisular . Asimismo, las benzodiazepinas deben administrarse preferentemente con el estómago vacío, con el fin de evitar retrasos (sin variación del AUC total) en la absorción gastrointestinal ocasionados por la presencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, existen determinadas situaciones en las que una velocidad de absorción alta origina concentraciones plasmáticas que pueden desencadenar efectos adversos. En estos casos la disminución de la velocidad de absorción del medicamento originada por la presencia de nutrientes, puede ayudar a controlar los efectos adversos del fármaco . Así, la velocidad de absorción gastrointestinal del carbonato de litio disminuye de forma significativa cuando se administra de forma concomitante con la nutrición enteral, al igual que sucede cuando se administra con la ingesta de alimentos. Puesto que algunos efectos adversos del litio (temblores, poliuria, debilidad, náuseas y vómitos) parecen estar relacionados tanto con la velocidad de absorción como con la Cmdx, la administración del litio con la nutrición puede ayudar a controlar estos efectos adversos. " De hecho, el dolor epigástrico, la acidez y la anorexia observada en los pacientes tratados con litio disminuye significativamente cuando se administra junto a alimentos y/o nutrientes. Si la interacción afecta a la cantidad absorbida, es decir a la biodisponibilidad en magnitud, la significación clínica puede tener mayor relevancia (Figura 24 .3). En estos casos aunque apenas se modifica el valor de t,T,d,, ; la concentración plasmática máxima, C,,,3x, y el área bajo curva de concentración plasmática-tiempo disminuyen a medida que disminuye la fracción de la dosis de fármaco absorbida . Este efecto se manifiesta 664 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL tanto cuando el fármaco se administra a dosis única como cuando se ha instaurado un régimen posológico a dosis múltiples (Figura 24 .3). Las consecuencias clínicas dependen en última instancia de la relación que exista entre efecto terapéutico y concentración plasmática. A fD=variable ka=constante 0,5 h. kel=0,063 h-1 B fD=variable Ka=0,50 h 1 constante kel=0,063 h' ---i - Tiempo - T -F-- -1 Tiempo Figura 24.3. Curvas simuladas de concentración plasmática tiempo que muestran los resultados obtenidos cuando se modifica la cantidad de fármaco absorbida (f) cuando se administra una dosis única de fármaco (Gráfica A) y cuando se administran dosis múltiples (Gráfica B) y se ha alcanzado el estado estacionario. En algunas situaciones la presencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal afecta tanto a la biodisponibilidad en velocidad como en magnitud, lo que se manifiesta en fármacos que se absorben por mecanismos especializados de transporte . Estos fármacos para absorberse comparten con los nutrientes y principios inmediatos, como aminoácidos, azúcares, ácidos biliares, etc ., sistemas enzimáticos de transporte ; por ello, cuando se administran simultáneamente existe un proceso de competición , que reduce la velocidad y magnitud de la absorción del fármaco . Este efecto se ha puesto de manifiesto para algunos fármacos cuya estructura química es similar a la de las sustancias fisiológicas tales como el L-dopa, baclofeno, cefalosporinas y penicilinas. Para la mayoría de los medicamentos no existen datos sobre sus interacciones con los alimentos y/o nutrientes, ya que en los ensayos clínicos, salvo excepciones, no sólo no se evalúan estos aspectos sino que se procura eludirlos realizando, siempre que sea posible, las pruebas en ayuno . Por tanto, se necesitan estudios sobre interacciones INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 665 medicamento-nutriente, planteados con la misma metodología que los ensayos clínicos, en medicamentos de estrecho índice terapéutico y con problemas en su absorción, disposición y respuesta. III. INTERACCIONES MEDICAMENTO NUTRIENTE POR EFECTO FISIOLÓGICO Los factores fisiológicos que mayoritariamente influyen en la absorción de los fármacos son las características e integridad de la mucosa del tracto gastrointestinal, el flujo vascular del tracto gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico y motilidad intestinal . La velocidad de vaciado gástrico condiciona la llegada del fármaco al intestino y por ello, cuanto más lenta sea, más se retrasa la absorción del fármaco, suponiendo que ésta tenga lugar en el intestino, que es lo más frecuente . Así, el efecto predominante derivado de la presencia de nutrientes en el estómago es la inhibición del vaciado gástrico debido a la respuesta que se produce tras la estimulación de los receptores precardiales y postpi lóricos. El efecto que ejercen los nutrientes sobre la velocidad de vaciado gástrico y en la absorción de medicamentos no se puede considerar uniforme, sino que depende de una serie de características, entre las que cabe mencionar la consistencia, viscosidad, temperatura, cantidad y composición del contenido gástrico . Así las comidas sólidas vacían más lentamente que las semisólidas y estas más lentamente que las comidas líquidas. También un aumento de la viscosidad provoca un retraso en la velocidad de vaciado gástrico . Adicionalmente, un bolo alimenticio viscoso actúa reduciendo la superficie de contacto entre los fármacos disueltos y la membrana absorbente . Las grasas son las que producen un mayor grado de inhibición, quizá porque son más difíciles de digerir . Los prótidos y los glúcidos también retrasan la velocidad de vaciado gástrico pero en menor proporción . También concentraciones elevadas de sal o azúcar, o una acidez elevada origina un retraso en la velocidad de vaciado gástrico. Las comidas frugales vacían más rápidamente que las comidas copiosas . En relación con la temperatura de la comida ingerida, las comidas calientes vacían más lentamente que las comidas frías. En general, puede considerarse que la presencia de nutrientes en el estómago retrasa la absorción de los fármacos en el intestino delgado y modifica su biodisponibilidad en velocidad, en la mayoría de los casos . Sólo en aquellos medicamentos sensibles a los enzimas gástricos o lábiles en medio ácido puede obtenerse una disminución de la biodisponibilidad en magnitud, como consecuencia de una mayor permanencia del fármaco 666 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL en el estómago. En estos casos concretos, si se activa la velocidad de vaciado gástrico se obtendrá un beneficio en el aprovechamiento del fármaco, mientras que un retraso incidirá de forma negativa. Los fármacos que se absorben mediante un mecanismo especializado de transporte también pueden aumentar su absorción cuando se administran en presencia de alimentos, ya que al disminuir la velocidad de vaciado gástrico el fármaco accede más lentamente a su lugar de absorción siendo menos probable que se saturen los sistemas enzimáticos de transporte (cefuroxima axetilo) . 19 Sin embargo, este es un hecho controvertido ya que en algunos casos los componentes de la dieta pueden actuar como competidores por los sistemas enzimáticos de transporte y en este caso, podría modificarse no sólo la velocidad de absorción sino también la biodisponibilidad en magnitud (levodopa) .20 Dado que la mayoría de los fármacos se absorben por difusión pasiva en el intestino delgado, se podría concluir que es recomendable administrarlos en ayunas . Sin embargo, en algunos casos los alimentos pueden ejercer efectos beneficiosos en la absorción de los medicamentos, en particular cuando se trata de medicamentos irritantes . En estos casos aunque disminuya su absorción, se recomienda administrarlos con la ingesta de alimentos para paliar o evitar el riesgo de producción de lesiones en el tracto gastrointestinal. La presencia de alimentos estimula la motilidad de una forma general y por tanto aumentan los movimientos peristálticos, pendulares y de segmentación . El primero hace progresar el bolo alimenticio, mientras que los otros permiten la mezcla de los nutrientes con los jugos digestivos . La acción de los nutrientes sobre la motilidad , a diferencia de lo que sucedía en el vaciado gástrico, se refleja en la biodisponibilidad en magnitud de los medicamentos, siendo poco importante su efecto sobre la velocidad de absorción. El aumento de la motilidad intestinal debido a la presencia de nutrientes depende de la cantidad de alimento ingerido; una comida copiosa estimula más el peristaltismo que una comida frugal . Asimismo, la presión osmótica es un factor activador de la motilidad intestinal. Los efectos de la composición de la dieta se manifiestan con menor claridad en la motilidad intestinal que en el vaciado gástrico . Por último, si los fármacos son poco solubles en el estómago, un aumento en la motilidad puede favorecer su disolución, debido a que se mejora su mezcla con las secreciones gástricas (p .e. diazepan) . En este caso un aumento de la motilidad se traduciría en un aumento en la absorción del fármaco. En el estómago, el pH en ayunas es del orden de 1,0 y de entre 2,5 y 3,5 en presencia de nutrientes ; en el duodeno es alrededor de 6,0 ; en el yeyuno de 6,8 ; en el íleon de 7,6 y, INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 667 por último, en el esfínter ileocecal y en colon puede alcanzar un valor de 8,0 . Algunos medicamentos son sensibles al pH ácido del estómago y ello se traduce en pérdidas por descomposición . . El efecto de los nutrientes sobre el aprovechamiento por el organismo de estos fármacos sería positivo, ya que, tras la ingesta del alimento, el pH se hace menos ácido. Sin embargo, al aumentar el tiempo de permanencia en el estómago el resultado neto sobre la velocidad y la magnitud de la absorción es muy difícil de predecir. IV. REPERCUSIÓN CLÍNICA DE ALGUNAS INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE A NIVEL DE ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL. La didanosina es lábil en medio ácido, de modo que cuando se administra con nutrientes modifica su biodisponibilidad en magnitud. La didanosína es un nucleósido análogo de las purinas con actividad anti-VIH . Shyu y cols 21 han demostrado, en un estudio cruzado, que la concentración plasmática máxima (C R,ax) y el área bajo la curva concentración - tiempo (AUC) disminuyen cerca de un 50 por ciento cuando este medicamento se administra con nutrientes lipídícos . Este fármaco es inestable en medio ácido por lo que al pH habitual del estómago sufre una degradación química perdiéndose una fracción de la dosis administrada . La presencia de nutrientes provoca un aumento del pH gástrico pero retrasa la considerablemente la velocidad de vaciado aumentando el tiempo de permanencia del fármaco en el estómago . Por ello, la degradación química de la didanosina es mayor al tener más tiempo expuesta al medio ácido . Así, este fármaco antírretrovíral debe administrarse en ayuno, ya que de esta forma se aprovecha mejor la dosis de fármaco administrada. La ingesta de nutrientes multiplica la presencia de enzimas digestivas en el tracto. La trípsina y la pancreatina pueden producir reacciones de desacetilación que afectan a algunos medicamentos . Las esterasas pueden hidrolizar medicamentos que poseen en su estructura enlaces éster, como la cefuroxima axetilo . Otro caso sobre la influencia de los enzimas en la biodisponibilidad de los fármacos es la levodopa, que sufre reacciones de descarboxilación por enzimas localizados en la mucosa gástrica . La inactivación de este medicamento es tanto mayor cuanto mayor es el tiempo de permanencia en el estómago. La presencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal aumenta asimismo la secreción de bilis . El papel de las sales biliares en la absorción de los fármacos puede ser beneficioso o no, según el medicamento de que se trate . Por sus propiedades tensioactivas pueden facilitar la disolución de fármacos poco solubles en medio acuoso . Un alto contenido en grasas favorecen la secreción biliar y en consecuencia la disolución y la absorción de 668 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL fármacos como la griseofulvina, el dicumarol, la carbamazepina, la ciclosporina y la amiodarona entre otros . En estos casos, debido a que la presencia de nutrientes de naturaleza grasa disminuyen la velocidad de vaciado gástrico se obtiene un periodo de latencia mayor ; sin embargo, la biodisponibilidad en magnitud es mayor que en ayunas o en presencia de alimentos no grasos . Por el contrario, la cantidad de fármaco absorbida puede disminuir por acción de las sales biliares, debido a que éstas pueden formar complejos muy insolubles con moléculas catiónicas de elevado peso molecular . Por esta razón, la absorción de la kanamicina y neomicina es tan baja. También el atenolol disminuye su absorción por interacción con las sales biliares . ' Otros medicamentos con carácter marcadamente lipófilo no tienen el mismo comportamiento . Así un estudio realizado con el tacrolimo con objeto de determinar el efecto de la nutrición enteral sobre el proceso de absorción gastrointestinal del fármaco cuando se administra a través de la sonda nosagástrica en pacientes a los que se les había trasplantado el hígado, ha puesto de manifiesto que el proceso de absorción de este fármaco, de carácter altamente lipófilo, no se altera por la presencia simultánea de nutrientes en el lugar de absorción . 22 No siempre la presencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal reduce la biodisponibilidad de los fármacos . En algunos casos los nutrientes pueden reducir la degradación metabólica que sufren algunos fármacos en el tracto gastrointestinal . Este es el caso de la cefuroxima axetilo, derivado axetilado de la cefuroxima para administración por vía oral .23 Este profármaco no presenta actividad terapéutica pero se absorbe activamente en el intestino delgado y en plasma por acción de las esterasas se hidroliza, se genera cefuroxima y este antibiótico es el que actúa farmacológicamente . Si el proceso de hidrólisis sucede en el lumen intestinal como la cefuroxima que se genera no atraviesa la membrana absorbente del tracto gastrointestinal, el profármaco no tiene actividad terapéutica . Cuando el profármaco se administra con nutrientes la actividad enzimática de las esterasas intestinales sobre el fármaco disminuye y, por ello, aumenta la fracción de profármaco que puede absorberse aumentando de esta forma la biodisponibilidad en magnitud. La complejidad del efecto de la comida o nutrientes en la absorción de los fármacos no permite predecir con seguridad su efecto neto y obliga a estudiar individualmente cada situación.24 No obstante, existen pocas interacciones medicamento nutriente cuya alteración de la absorción del fármaco comprometa la vida del paciente. Ello se debe en parte a que la mayoría de las interacciones medicamento nutriente que INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 669 afectan a la absorción tienen como resultado un retraso en la velocidad de absorción, sin afectar significativamente a la biodisponibilidad en magnitud, y sin representar por ende una repercusión clínica. La importancia clínica de las interacciones medicamento-nutriente es mayor en aquellas que afectan a la cantidad de fármaco absorbida ; sobre todo, en fármacos con escasa biodisponibilidad . En este tipo de fármacos se ha demostrado la existencia de una mayor variabilidad interindividual (Figura 24 .4), y por tanto, los cambios relativos de biodisponibilidad pueden ocasionar ausencia de efectividad clínica en los tratamientos o aumento de su toxicidad . En este sentido, el coeficiente de variación de la concentración plásmatica media de ciclosporina, en situación de estado estacionario normalizado por la dosis administrada (%CV C/D), es un factor que explica el 27% de la variabilidad inherente en el desarrollo de rechazo crónico, en pacientes con trasplante renal . Así, los pacientes con rechazo tienen un valor de 35,15 (12,0) y los pacientes sin rechazo 29,58 (9,5) con una significación p<0 .001 ; es decir, el riesgo relativo asociado al cambio de los valores medios del %CV C/D es de 5 .83 (p<0 .004). Además, si se considera que el 50% de los pacientes poseen %CV C/D superiores al 30%, confirmando una absorción gastrointestinal altamente errática, la administración de ciclosporina, con la ingesta de nutrientes, alcanza gran importancia clínica. 100 Figura 24 .4. Relación entre biodisponibilidad absoluta (F) y variabilidad interindividual (CV) de la biodisponibilidad absoluta. `' '• • • •%. _• • n .__ 5o i ao Es importante resaltar que la acción de los nutrientes, sobre la biodisponibilidad en velocidad y en magnitud de los medicamentos de un mismo grupo terapéutico no es la 670 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL misma . Así, al igual que en las quinolonas y betabloqueantes, el efecto de los nutrientes sobre la biodisponibilidad de los inhibidores de proteasas varía considerablemente según el fármaco que se trate . El indinavir cuando se administra en ayunas por vía oral se absorbe de forma rápida y completa ; sin embargo, cuando se administra con nutrientes, dependiendo de la composición de la comida ingerida, puede disminuir significativamente su biodisponibilidad en magnitud . En este sentido, la ingesta rica en grasas y proteínas origina una reducción del área bajo la curva de nivel plasmático (AUC) de un 69 a un 85% y una reducción en el Cmax del 77 al 91% frente a la ingesta del fármaco en ayunas .26 Si el fármaco se administra de forma concomitante con una ingesta ligera se observa un efecto mínimo sobre el aprovechamiento del fármaco, ya que el AUC disminuye apenas de un 2 a un 8% y se obtienen concentraciones plasmáticas comparables a las que se obtienen cuando el fármaco se administra en ayuno . En este caso, se recomienda administrar el fármaco alejado de la ingesta de nutrientes . El efecto de los nutrientes sobre el ritonavir y saquinavir es distinto al anterior. El ritonavir presenta una fase de absorción prolongada cuando se administra en ayunas . El efecto de los nutrientes sobre la absorción de este fármaco depende de la forma farmacéutica que se utilice, ya que si se administra en forma de cápsulas aumenta la biodisponibilidad en magnitud en un 15% . Por el contrario, si se administra en forma de solución oral la biodisponibilidad en magnitud disminuye alrededor de un 7% pudiendo disminuir el Cmax hasta un 23%. El saquinavir presenta una fase de absorción prolongada absorbiéndose un 30% de la dosis administrada . Sin embargo, su biodisponibilidad en magnitud es aproximadamente un 4%, lo que indica que este fármaco presenta un efecto de primer paso importante siendo estos fármacos muy sensibles a la acción de los nutrientes como consecuencia de los cambios de perfusión sanguínea que se producen tras su ingesta . En este caso, aumenta la biodisponibilidad unas 18 veces cuando el fármaco se administra con alimentos y, por ello, se recomienda administrar el fármaco en horarios de comida . El mecanismo de esta interacción se enmarca en el efecto que ejercen los nutrientes sobre el efecto de primer paso hepático, que se describe en el epígrafe siguiente. V. INTERACCIONES MEDICAMENTO NUTRIENTE QUE AFECTAN AL EFECTO DE PRIMER PASO Desde un punto de vista fisiológico los factores que modifican el aclaramiento hepático de un fármaco pueden resumirse en los siguientes : INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 671 Flujo sanguíneo hepático. - Fijación a proteínas plasmáticas. - Actividad enzimática de los hepatocitos. - Propiedades fisicoquímicas del fármaco que inciden en su excreción biliar. En la medida que los nutrientes administrados alteren las magnitudes anteriores se producirá una interacción farmacocinética de mayor o menor repercusión clínica . En la práctica, su influencia dependerá de que se trate de fármacos con alta o baja capacidad de extracción. Tras la administración de la nutrición enteral se produce un aumento del flujo sanguíneo hepático. La influencia del flujo sanguíneo hepático en el aclaramiento de los fármacos es variable, dependiendo de la tasa de extracción hepática del fármaco considerado . En la Figura 24 .5 se representa la superficie de respuesta correspondiente a la fracción que escapa al efecto de primer paso (F), en función del flujo sanguíneo hepático y del producto del aclaramiento intrínseco y la fracción de fármaco libre . Así los fármacos con baja extracción hepática tienden a reducir o aumentar su tasa de extracción cuando se produce un incremento o reducción, respectivamente, del flujo sanguíneo hepático. - Figura 24.5. Influencia de la capacidad metabólica hepática en la biodisponibilidad de fármacos de aclaramiento intrínseco bajo . 672 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL El resultado final es que el aclaramiento hepático de estos fármacos no se modifica por las variaciones de flujo sanguíneo, ya que el aumento del flujo sanguíneo se compensa con una reducción de la tasa de extracción (Clp= 4) . E) . Por el contrario, los fármacos con alta capacidad de extracción hepática cuando se producen cambios en el flujo sanguíneo hepático no modifican la tasa de extracción pero se modifica el aclaramiento y la fracción de fármaco que escapa al efecto de primer paso, F . Estos efectos se visualizan con mayor claridad en la Figura 24 .6, en la que se representa la modificación relativa de F, expresada como porcentaje, con respecto al valor de F cuando las condiciones del flujo se consideran normales (1,5 L/min). Fracción que escapa al efecto de primer paso (F) Fracción que escapa al electo de primer paso 2.0 -- 2 .0 -Cli=20 1 .8 - 1 .8 - 1 .6 - 1 .6 CIi=3,0 1 .4 - 1 .4 12 Cli-0,5 1 -o cI =0,06 Cli0,05 0 .8 Cli~,6 0 .6 CIi=3,0 CIi=20 0 .4 0 .4 0 .2 - 0 .2 o 1 2 Flujo hepático (Uminj 3 4 2 Fracción del aclaramiento intrínseco inicial 3 Figura 24 .6.Influcencia del aclaramiento intrínseco (Cli) de los fármacos sobre su biodisponibilidad relativa. El efecto que los nutrientes ejercen sobre la perfusión hepática no debe considerarse aisladamente, ya que no es el único factor que ocasiona cambios en la biodisponibilidad. Los nutrientes también ejercen un efecto directo sobre la capacidad metabólica del hígado, más o menos específica sobre algunos sistemas enzimáticos, que se traduce en cambios en la tasa de extracción y/o biodisponibilidad (Figura 24 .4). Las modificaciones que se producen en la biodisponibilidad en magnitud como conse- INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 673 cuencia de los cambios de la capacidad metabólica del hígado no afectan por igual a todos los medicamentos . Así, los fármacos que presentan un aclaramiento intrínseco elevado cuando disminuye la capacidad metabólica del hígado mayor es la fracción de fármaco que llega inalterada a la circulación sistémica, es decir aumenta su biodisponibilidad . Para fármacos que presentan valores de aclaramiento intrínseco pequeño la biodisponibilidad apenas se modifica cuando disminuye la capacidad metabólica hepática (Figura 24 .6) . Así, los fármacos que presentan un aclaramiento intrínseco elevado cuando disminuye la capacidad metabólica del hígado mayor es la fracción de fármaco que llega inalterada a la circulación sistémica, es decir aumenta su biodisponibilidad . Para fármacos que presentan valores de aclaramiento intrínseco pequeño la biodisponibilidad apenas se modifica cuando disminuye la capacidad metabólica hepática (Figura 24.6).En general, los medicamentos lipófilos, que se absorben bien en el intestino delgado y sufren un acusado efecto de primer paso hepático, cuando aumenta el flujo sanguíneo hepático mejoran su absorción y se extraen menos . Para estos medicamentos un incremento de la perfusión puede significar un aumento de su biodisponibilidad en magnitud. Por el contrario, los medicamentos hidrófilos de peso molecular medio o elevado, cuya absorción en intestino es dificultosa y su pérdida por efecto de primer paso es escasa, no mejoran sustancialmente su biodisponibilidad cuando aumenta la perfusión esplácnica . Las variaciones que se originan en la tasa de extracción no conllevan a una mejora global significativa de la biodisponibilidad . En los casos intermedios, existe una serie de gradaciones dependientes de la lipofilia del fármaco estudiado. La influencia de la ingesta de nutrientes en la disminución del aclaramiento presistémico se evidencia en beta-bloqueantes con acusado efecto de primer paso, propranolol y metoprolol . Así, los valores del área bajo la curva de concentración plasmática tiempo (AUC) eran alrededor del 50 y 40% más elevados cuando los fármacos se administraban con la ingesta de alimentos que en ayunas . La singularidad de estos datos estriba en que las dos sustancias se absorben completamente en el tracto gastrointestinal . Puesto que los dos beta-bloqueantes presentan una tasa de extracción hepática elevada, los cambios en el AUC se relacionaron con una reducción del efecto de primer paso . Inicialmente el cambio de biodisponibilidad se atribuyó a un incremento transitorio de la velocidad de flujo sanguíneo del hígado . Sin embargo, posteriormente esta hipótesis se refutó por varios investigadores mediante el uso de simulaciones en 674 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL ordenador en las que se demostró que la magnitud del cambio postprandial en el flujo sanguíneo hepático no era suficientemente elevado para imitar el efecto de los nutrientes observados en el propranolol . Así se argumentó que los cambios de flujo sanguíneo hepático eran irrelevantes en esta interacción medicamento-nutriente . Sin embargo, el labetalol, de bajo aclaramiento presistémico, no modifica su biodisponibilidad en magnitud cuando se administra simultáneamente con nutrientes. VI . EFECTO DE LA DESNUTRICIÓN SOBRE LA ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL DE LOS FÁRMACOS Las alteraciones en la absorción de nutrientes provocadas por fármacos pueden ser de origen primario o secundario . La malabsorción de nutrientes de origen primario se debe a los efectos directos del principio activo sobre la mucosa intestinal o sobre los procesos intralumínales que determinan la absorción de los nutrientes . Sin embargo, la malabsorción de nutrientes secundaria es debida a la existencia de un estado fisiológico alterado. No obstante, en la actualidad existen pocos estudios de investigación sobre el efecto de la desnutrición calórico proteica sobre la absorción gastrointestinal de los fármacos. La desnutrición calórico-proteica (DCP) produce una amplia variedad de cambios en el intestino delgado. La membrana mucosa intestinal es más delgada, las microvellosidades están atrofiadas, y el tránsito intestinal es más lento . La función intestinal (determinada por pruebas como la absorción de xilosa, grasa en heces y absorción de vitamina B12) es menor en pacientes con DCP .27 En estos pacientes no es infrecuente encontrar a anorexia, diarrea, esteatorrea, nauseas y vómitos, hipoclorhidria y disfunción pancreática . Además, existen un mayor crecimiento de bacterias oportunistas y anaerobias, como de hongos . En esta situación se han estudiado muy pocos fármacos . Así, la DCP reduce significativamente la biodisponibilidad de las tetraciclinas, rifampicina, hierro y carbamazepina .28 Además, no sólo la cantidad de fármaco que accede al torrente circulatorio y la velocidad a la que estos lo hacen se ve alterada en los pacientes con DCP, sino también la variabilidad con la que se producen estos procesos . Por ejemplo, la absorción del cloramfenicol, tras su administración por vía oral, en niños con desnutrición grave es errática y se recomienda no utilizar esta vía de administración en estos pacientes .29 Otra situación similar, se produce con los anticoagulantes orales, cuya absorción se encuentra disminuida en pacientes con síndrome de intestino corto, habitualmente en INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 675 estado de desnutrición leve o moderada . 23 Bolme y cols22 han estudiado la influencia de la administración en ayunas sobre la biodisponibilidad de la penicilina en niños con desnutrición grave . Los autores afirman que existe una disminución de la biodisponibilidad en la población de estudio y este descenso es mayor cuando el fármaco se administra en ayunas . En este sentido, el estudio pone de manifiesto la necesidad de administrar por vía oral, junto con nutrientes, mayor dosis de penicilina en niños desnutridos, con el fin de mantener la misma efectividad terapéutica. VII . IDENTIFICACIÓN DE PACIENTES CON ALTO RIESGO DE INTERACCIÓN MEDICAMENTO-NUTRIENTE La predicción de las interacciones entre nutrientes y medicamentos se ha basado, tradicionalmente, en la experiencia previa o en el método de ensayo-error . Por ello se evidencia la necesidad de métodos más efectivos, que valoren el riesgo de interacción en relación a la necesidad de su conocimiento, probabilidad de su manifestación y la manera de prevenir las consecuencias adversas de las mismas . Esta situación alcanza su máxima importancia ante los nuevos medicamentos (inhibidores de la proteasa, tacrolimus) y las interrelaciones que se puedan establecer entre las variables que determinan las interacciones medicamento nutriente. Para la diferenciación y diagnóstico de una interacción de este tipo, se manejan criterios análogos a los de identificación de reacciones adversas a medicamentos ; es decir, se trata de responder a las siguientes cuestiones: • Existe una asociación consistente entre la administración del medicamento, o de la combinación nutriente/medicamento y el resultado adverso o no deseado, observado. • Existe una razonable relación temporal entre la administración del medicamento, o de la combinación nutriente/medicamento. La asociación es verosímil. • Así pues, parece evidente que de forma general, ante cualquier situación, potencial o real, de interacción nutríente medicamento, estas tres cuestiones se complementen con las siguientes : 676 MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL - ¿Hay una situación, real o potencial, de interacción nutriente medicamento? ¿Cuál es su gravedad? ¿Es posible su prevención? Se trata en definitiva, de identificar pacientes con interacciones nutriente medicamento o medicamento medicamento, que se inicia con la revisión de su perfil farmacoterapéutico y hábitos alimenticios (Tabla 24 .6) . Las premisas manejadas deben estar fundamentadas en las pruebas o evidencias, unas mejor documentadas que otras, de que los nutrientes pueden alterar las necesidades individuales de medicamentos y la respuesta corporal de los mismos. Tabla 24.6. Actuación ante la sospecha de interacción nutriente medicamento potencial o real : Bases para la identificación de pacientes. -Conocer la ingesta diaria completa de alimentos (líquidos, semisólidos, sólidos) y agua, número de tomas y horarios. - Conocer la medicación habitual y esporádica prescrita además de la automedicación, analizando al menos un periodo semanal, día a día. - Identificar factores de riesgo. -Identificar medicamentos de alta potencia (dosis en p.g o mg), estrecho ámbito terapéutico y curva concentración plasmática respuesta de pendiente pronunciada (p .e. : digoxina, citostáticos, hipotensores, acenocumarol, etc .) - Cotejar los efectos del tratamiento con los esperados (p .e.: ausencia de respuesta, incidencia de reacciones adversas, secundarismos, etc .) - Consultar/recomendar el asesoramiento por especialistas y/o centros de referencia. - Suspender, reducir o cambiar de tratamiento y/o nutrientes y/o horarios de ingestaladministración Los medicamentos de estrecho índice terapéutico, como antirretrovirales, inmunosupresores, digoxina y fenitoína, deben analizarse con más detalle que los de amplio índice terapéutico. Algo parecido sucede con situaciones que impliquen trastornos del metabolismo, situaciones de desnutrición, politerapia, etc . ; es decir, los factores que, potencial o realmente, pueden contribuir a la presencia de interacciones medicamento nutriente, durante los tratamientos crónicos (Tabla 24 .7). En suma, las interacciones medicamento nutriente requieren mayor atención por INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL 677 los profesionales sanitarios por cuanto no siempre son un problema clínico menor . En cualquier caso, puesto que los mecanismos de las interacciones medicamento nutriente son complejos, los pacientes, los médicos, los farmacéuticos y los enfermeros ; en definitiva, cualquier profesional sanitario responsable de la administración de los medicamentos junto con la nutrición enteral u oral, deben conocer la importancia de tomar la medicación siempre bajo las mismas condiciones . Sólo de esta forma es posible proceder a la correcta individualización posológica, incluso en presencia de interacciones medicamento nutriente potencialmente significativas. Tabla 24.7. Interacciones medicamento nutriente : Factores de riesgo en pacientes .. - Politerapia (tres o más medicamentos). - Hábitos alimenticios desordenados. - Pérdida de nutrientes y de calidad de los alimentos por procesos inadecuados para su preparación. - Dietas restrictivas y/o no controladas. - Adicción a drogas sociales (alcohol, etc .) - Automedicación. - Enfermedades que cursan con desnutrición. - Insuficiencia renal y/o hepática. - Situación socioeconómica. BIBLIOGRAFÍA 1. Welling PG. Effects of fcxxt on drug absorption . Annu . Rev . Nutr . 1996 ;16 :383 -415. 2. Neuvonen PJ, Kivisto KT, Lehto P. Interference of dairy products with the absorption of ciprofloxacin . Clin Pharmacol Ther 1991 ;50:498-502. 3. Melnik G, Wright K . Pharmacologic aspects of entera! nutrition . 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