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BIOMARCADORES y SEPSIS
Objetivos terapéuticos
Hospital de
Clinicas UBA
BIOMARCADORES y SEPSIS
Objetivos terapéuticos
Pathogen associated
Molecular patterns
Neutrophil extracellular traps
SEPSIS: SIRS
(SINDROME de RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA)
+
FOCO SEPTICO SOSPECHADO ó CONFIRMADO
1992 : American
College of Chest
Physicians/Society of
Critical Care
Medicine Consensus
Conference
Criterios de SIRS (2 o +)
Frec Card > 90 l/ min
Temperatura < 36 ó > 38°C
Taquipnea: > 20 Resp/min
PaCO2 < 4.3 kPa (32 mm Hg)
Leucocitos < 4.000 ó > 12.000
/mm3
(< 4 x 109 o > 12 x 109 celulas/L)
Presencia > 10% neutrofilos
immaduros
Patrón de Citoquinas
TNF IFN- IL-1
IL-12 IL-6
IL-8 IL-18 IL-33
CD4
IL-3
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
TRAUMA QUEMADOS
linfopenia T
Sepsis Severa : cuando se complica con disfunción multiple de
órganos con hipoperfusión (lactacidemia venosa, oliguria, pobre
relleno capilar(alteración mental aguda ) o hipotensión:
“Sepsis mas fallo orgánico”
Shock Séptico es colapso cardiovascular con hipoperfusión e
hipotensión inducida por una Sepsis Severa a pesar de una
adecuada resuscitación de volumen líquido (fluído)
“hipotensión refractaria”
Hipotensión Arterial : Presión Arterial Sistólica < 90 mmHg,
Media < 65mmHg o reducción de la Presión Arterial Sistolica
Basal > 40 mmHg
SEPSIS:
SIRS + FOCO SEPTICO
SOSPECHADO ó
CONFIRMADO
NEJM
SEPSIS
Criterios de Disfunción orgánica inducida por Sepsis
Organo/Sistema
Cardiovascular
Medidas de Disfunción
Hipotensión Sistólica-Media-Extremidades hipoperfundidas-Relleno capilar
enlentecido-Bajo Volumen minuto cardíaco-Insaturación de sangre venosa
central mixta
Respiratorio
Asistencia Respiratoria Mecánica-PaO2/FiO2< 300 Rx anormal
Alta Presión de Meseta (plateau) Baja compliance estática
Coagulación
INR > 1,5 (International Normalized Ratio), PTT (tiempo de tromboplastina)
> 60 seg, dímero D, Plaquetas < 100.000 -Coagulación intravascular diseminada
(CID)
Urinario
Oliguria (<0,5 ml/kg/ h durante 2 hs Creatinina > 2mg/dL-Necesidad de Terapia
de Reemplazo renal
Medio Interno
Acidosis Metabólica- Lactacidosis-Elevado déficit de bases-Bajo pH
Hepático
Transaminasas elevadas y bilirrubina > 4 mg/ dL
Neurológico
Status mental disminuído (Escala de Glascow baja) Confusión
Gastrointestinal
Ileo
MODS
MOFS
Criterios de Disfunción orgánica inducida por Sepsis
Concepto
Clínico
Exámenes
complementarios
Edad Abuso de alcohol,
esteroides inmunosupresores
Monitoreo genético e
inmunológico
Infección
Localización Urinaria
Neumonía Peritonitis
Rayos X TAC
Bacteriología
Respuesta
Malestar Temperatura
frecuencia cardíaca y
respiratoria
Recuento leucocitario
Proteína C reactiva
Procalcitonina Tiempo
de tromboplastina
Presión Arterial-Diuresis
Escala de Glasgow
PO2/FiO2 Creatinina
Bilirrubina Plaquetas
PIRO
Predisposición
Disfunción de
Organos
MODS
MOFS
INTEGRANTES de la RESPUESTA
INFLAMATORIA SISTEMICA y
SEPSIS
Agente
microcirculación
Infeccioso
inmunidad innata
Performance
Cardiovascular
macrófago
Mitocondria
“primera línea de defensa”
PIROPTOSIS
INFLAMOSOMA
Complejo multiproteico de vigilancia
citosólica en : epitelios de barrera mucosa
y células de linaje mieloide.
Media la activación de Caspasa 1 y 11
CASPASA 1
IL-1beta-IL-18-IL-33
macrofagos
phagocytosis induced cell death
clearance by macrophage engulfment
FACTOR de TRANSCRIPCION
NUCLEAR NFk B
RAGE
TNF
p65
IL1
iNOS
IkB
IL6
p50
ICAM1
VCAM1
Péptidos formilados
receptores
RECEPTOR
DE IL-1
T
Receptores de
Reconocimiento de Patrón
I
mCD14
Activación
del factor
NFkB
NOD: Nucleotidebinding oligomerization
domain
NLRs
RIG-I : retinoic acid
inducible gene I
(RNA helicases)
Lectinas
son esenciales para iniciar las
defensas contra los patogenos.
Pero tambien contribuyen a la
inflamación sistémica persistente y
deleterea.
PRRs
TOLL like
receptor
TOLL like
receptor
TLR4
TLR2
R
Drosophila Toll
Drosophila melanogaster (mosca de la fruta o del
vinagre mutada) Toll (significa sorprendente)
Gen Toll es necesario para el desarrollo
dorso-ventral de la drosophila)
Knock out del gen : mueren por micosis masivas
(imagen de los ojos y cuerpo entero cubiertos de
hifas).
Christiane NüssleinVolhard
The Nobel Prize in
Physiology or Medicine
1995
"for their discoveries
concerning the genetic control
of early embryonic
development"
“Das ist ja toll”
“Esto es impresionante”.
Toll-like Receptors
Toll-like Receptors
SEPSIS
RECEPTORES de MEMBRANA
INMUNIDAD INNATA
Activación
del factor
NFkB
SEPSIS
RECEPTORES de MEMBRANA
INMUNIDAD INNATA
Edward Abraham
Chair of UAB
Complemento TNFα y β
Heat shock proteins
Activación del
factor NFkB
No hablaremos de sindromes si no de
definiciones moleculares y predisposición
genética. Así como de vias específicas de
activación que llevan a la disfunción de
órganos
FACTOR de TRANSCRIPCION
NUCLEAR -NFk B
RAGE
Carboximetil-lisina
Carboxi-etil-lisina
pentosidina
p65
IkB
p50
TNF
IL1
iNOS IL
6
ICAM-1
VCAM-1
SEPSIS SHOCK SEPTICO
OXIDO NITRICO
oxido nítrico sintasa inducible
iNOS
Sindrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica
Deterioro hemodinámico-shock
Depresión contractilidad miocárdica
Generado en grandes cantidades el
NO provoca vasodilatación
refractaria maldistribucion del flujo
microvascular y compromiso de la
respiración mitocondrial mas
disfuncion de órganos
Asociación entre Disfunción
Mitocondrial Gravedad y
Evolución del Shock Séptico
n= 12
In septic patients :association between nitric oxide
overproduction, antioxidant depletion, mitochondrial
dysfunction, and decreased ATP concentrations that
relate to organ failure and eventual outcome.
Bioenergetic failure : an important pathophysiological
mechanism underlying multiorgan dysfunction
La reducción de la concentración
de complejos Fe-S del complejo I
se correlaciona con mortalidad
Mervyn Singer
Bloomsbury
Institute of
Intensive Care
Medicine
University
College
London
Tratamiento de la Sepsis
Normas generales
•
•
•
•
•
•
Todos los pacientes con sepsis grave o severa requieren
agentes antimicrobianos apropriados immediatamente
La eleción de los esquemas es empírica antes de contar con
los resultados de los cultivos y de la sensibilidad a los
ATBs.
Los ATBs apropiados y el control del foco sèptico resulta
crítico al tratar una sepsis severa.
La terapéutica empírica antifúngica en ciertos casos es
necesaria
Pero … la erradicación de la infección no necesariamente
detiene la progresión de la enfermedad inflamatoria
El tratamiento de soporte cardiovascular (líquidos IV ,
vasopresores etc) , el soporte respiratorio (O2, ARM),
reemplazo de la función renal (diálisis), control estricto de
la glucosa.

Campaña de Sobrevida en Sepsis

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Resuscitacion cuantitativa temprana
( primeras 6 hs)
Cultivos pre ATB
Estudios por imágenes para confirmar
el foco séptico
ATB de amplio espectro dentro de la 1º
hora de diagnóstico de sepsis grave ó
shock séptico
Resuscitación inicial con cristaloides
(30 mL/kg), puede requerir albúmina
Norepinefrina vasopresor de primera
elección (PAM> 55 mmHg).Epinefrina
:2º opción , luego vasopresina (0.03
U/min) dopamina no recomendada
dobutamina solo en disfunción
miocárdica ( P wedge VMC)
Hemoglobina 7-9 g/dL salvo isquemia
coronaria ó tisular
En ARDS  bajo TV y presiones
plateau , PEEP mínimas, posición
prona (boca abajo) si la PO2/FIO2 <100
Glucosa ≤ 180 mg/dL, insulina solo
despues de 2 determinaciones >180
Profilaxis de trombosis venosa
profunda y de úlceras de stress
Charalampos Pierrakos
Jean Louis Vincent
IL-27
Sepsis
pediátrica
CD64 (FcgRI), is one of the
Fc receptors for IgG
constitutively present on
macrophages, monocytes,
eosinophils, and
neutrophils
Neutrophils produce a bactericidal
enzyme:PLA2-II. Its catalytic activity
is thought to play a prominent role in
hydrolysis of bacterial membranes
and mitochondria from platelets
Triggering receptor expressed
on myeloid cells-1 (TREM-1)
is an immunoglobulin whose
signaling induces the production
of cytokines, chemokines and
reactive oxygen species
La plasmina circulante cliva el grupo carboxiterminal del fibrinógeno generando productos de
degradación del fibrinógeno o PDF (X, Y, D y E), que interfieren con la polimerización de la fibrina
solubilizándola y conduciendo a la hemorragia. Los fragmentos D Y E se unen a la membrana
plaquetaria ocasionando disfunción plaquetaria y contribuyen a la hemorragia.
La trombina genera fibrina a partir del
fibrinógeno con liberación de los
fibrinopéptidos A y B y de monómeros
de fibrina, que son polimerizados en el
coágulo de fibrina, llevando a
trombosis micro y macrovascular, con
atrapamiento de plaquetas y
trombocitopenia secundaria.
Drotrecogin alfa (activated Prot C recombinant
Mejora la eNOS en la
microcirculación
PCT
Células C
Células neuroendócrinas
de pulmón
Bazo, hígado testículo,
grasa, cerebro
macrófagos, monocitos,
leucocitos
Alto valor predictivo
negativo para descartar la
inflamación sistémica o
sepsis severa
(<0,25 a <0,5 ng/ml)
La procalcitonina es un marcador precoz, sensible y especifico para
el diagnóstico de la sepsis y una guía para la terapia antibiótica
Respuesta inmediata 2-4 horas después del inicio de la infección, los
niveles pico de procalcitonina aparecen entre 24-48 horas. Tiene una
vida media de 1-1,5 días, en pacientes con enfermedad renal severa
puede aumentar a 2 días, pero no se acumula
CD64 (FcgRI), is one of the Fc receptors for IgG
constitutively present on macrophages, monocytes,
eosinophils, and neutrophils
sPLA2-II bactericidal enzyme,
with catalytic
activity , prominent role via
hydrolysis of bacterial
membranes. Higher levels in
patients with septic shock
CD 14 soluble
RNAs no codificantes
Decoy receptor 3 (DcR3): receptor soluble
Carece de dominio transmembrana.
Miembro de la familia de receptores al
Tumor necrosis factor (TNF)
indetectable en el suero normal mediante
ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)
Aumentan los niveles de DcR3 en la sepsis
Sindrome ARDS ( acute respiratory distress
syndrome,) artritis reumatoidea e
infecciones bacterianas
Actividad del complejo IV mediante Mitoprofile Human Complex IV Activity kit
(Mitosciences- Invitrogen) immunocaptura complex IV y determina la actividad
colorimetricamente siguiendo la oxidacion del citocromo C reducido mediante la
disminución de la absorbancia a 550 nm. Actividad de Complex IV se expresa como densidad milli-optica por minuto
haplogrupo JT es un haplogrupo mitocondrial humano típico de
Eurasia occidental
Acuña Castroviejo
Germaine Escames
Alternan aminoácidos
aromáticos y básicos
Hazel Szeto
Cornell University
No dependen del
Potencial electrico
no van a la matriz
Entran a mitocondrias
enfermas
Peter Schiller
Quebec
Paracelso
(1493-1541)
Felipe Aureo
Teofrasto Bombart
von Hohenheim