Sindrome de Rasmussen

ORIGINAL
R.
CARABALLO, ET AL
Por todo ello, la farmacoterapia se perfila como la causa más
frecuente de HO en este grupo de población, con un componente
de yatrogenia [21,22]. Por tanto, particularmente en los ancianos,
los fármacos deben ser ajustados estrechamente de acuerdo con
las necesidades individuales y con la presencia de otras patologías
coexistentes.
Por otra parte, estudios con monitorización ambulatoria del
ECG demuestran que, en el grupo de población mayor de 60 años,
la clínica de HO está influida de un modo significativo por la
existencia de patología cardiovascular [23], particularmente de
arritmia (bradi o taquiarritmia). Coincidiendo con autores como
Ward y Kenny [11], se evidencia la necesidad de realizar una
monitorización prolongada, no solamente de la señal electrocardiográfica sino también, y de forma simultánea, de las cifras de
TA. Los resultados obtenidos denotan la insuficiencia de un único
registro electrocardiográfico, al demostrarse finalmente la presencia de alteraciones del ritmo con repercusión hemodinámica
hasta en el 47,5% de los pacientes.
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Síndrome de Rasmussen
R. Caraballo, S. Tenembaum, R. Cersósimo, H. Pomata,
C. Medina, A.M.ª Soprano, N. Fejerman
Resumen. Introducción. La encefalitis de Rasmussen es una enfermedad neurológica de probable origen inmunológico caracterizada por presentar una epilepsia intratable, deterioro neurológico y la presencia de autoanticuerpos contra receptores de
glutamato R3. Objetivo. Presentar la experiencia en Argentina en un Servicio de Neurología Infantil durante los últimos 7 años.
Material y métodos. Analizamos las historias clínicas de 12 pacientes con SR de acuerdo con los criterios diagnósticos propuestos
por Hart et al. Evaluamos los siguientes parámetros: examen neurológico, evaluación neuropsicológica, tipos de crisis, edad de
comienzo, frecuencia, distribución, electroencefalograma, vídeo-EEG, potenciales evocados; estudios neurorradiológicos, TAC
y RMN de cerebro con gadolinio, SPECT, PL y biopsia cerebral. Resultados. Las crisis fueron de tipo parciales motoras simples
en 12 casos, crisis parciales secundariamente generalizadas en 7 casos, crisis parciales complejas en 4 casos y estados motores
parciales y generalizados en 8 casos. Resultados. Los EEG ictales durante las crisis parciales continuas mostraron actividad lenta
focal contralateral al hemicuerpo afectado en el 30% de los casos. Los estudios neurorradiológicos (TAC y RMN) evidenciaron
signos de hemiatrofia cerebral en los 12 casos, imágenes hiperintensas en secuencia T2 en regiones frontotemporoparietales en
5 casos, megacisterna magna asimétrica en 1 caso e hipoplasia del vermis cerebeloso en otro. Conclusiones. Las crisis parciales
continuas presentan un escaso correlato electroencefalográfico. La administración de gammaglobulina iv logró detener transitoriamente la progresión del deterioro neurológico y el control de las crisis en el 55% de los casos. La cirugía continúa siendo el
tratamiento recomendado para el control de las crisis epilépticas [REV NEUROL 1998; 26: 978-83].
Palabras clave. Encefalitis focales crónicas. Epilepsias refractarias. Epilepsia parcial continua. Síndrome de Rasmussen. Tratamiento.
Recibido: 25.09.97. Recibido en versión revisada: 26.10.97 Aceptado: 12.11.97.
Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Buenos
Aires, Argentina.
Correspondencia: Dr. Roberto Caraballo. Hospital de Pediatría Juan P.
978
Garrahan. Combate de los Pozos 1881. Capital Federal 1245. Buenos Aires,
Argentina. Fax: +54 1 943 6116.
 1998, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 1998; 26 (154): 978-983
SÍNDROME DE RASMUSSEN
RASMUSSEN SYNDROME
Summary. Introduction. Rasmussen’s encephalitis is a neurological disorder probably of immunological origin, characterized
by intractable epilepsy, neurological deterioration and the presence of antibodies against R3 glutamate receptors. Objective.
To present the experience of an Argentinian Paediatric Neurology Service during the past 7 years. Material and methods. We
analyzed the clinical histories of 12 patients with RS as defined by the diagnostic criteria proposed by Hart et al. We evaluated
the following parameters: neurological examination, neuropsychological assessment, types of crises, age of onset, frequency,
distribution, electroencephalogram, video EEG, evoked potentials, neuro-radiological studies; CT and cerebral MR using
gadolinium, SPECT, lumbar puncture and cerebral biopsy. Results. The crises were of simple partial motor type in 12 cases,
secondarily generalized partial crises in 7 cases, complex partial crises in 4 cases and partial and generalized motor states in
8 cases. Results. The ictal EEGs during the continuous partial crises showed contralateral focal slow activity of the affected side
of the body in 30% of cases. The neuro-radiological studies (CT and MR) showed signs of cerebral hemiatrophy in all 12 cases,
hyper-intense images in the T2 sequences of the fronto-temporo-parietal regions in 5 cases, an asymmetric megacisterna magna
in 1 case and hypoplasia of the cerebellar vermis in another case. Conclusions. The continuous partial crises showed little
correlation with the electro-encephalography. Following administration of IV gammaglobulin there was a transient halt in
progression of the neurological deterioration and control of the crises in 55% of the cases. Surgery continued to be the treatment
recommended for control of the epileptic crises [REV NEUROL 1998; 26: 978-83].
Key words. Chronic focal encephalitis. Continuous partial epilepsy. Rasmussen syndrome. Refractory epilepsy. Treatment.
INTRODUCCIÓN
En el año 1941 Fincher [1] estudió un niño de 7 años con convulsiones parciales motoras incontrolables en hemicuerpo derecho y
hemiparesia derecha, en el cual la biopsia cerebral cortical evidenció signos compatibles con encefalitis.
La hemiplejía fue progresiva y años más tarde desarrolló una
hemianopsia. A la edad de 22 años se le realizó una hemisferectomía y el estudio histológico mostró inflamación perivascular y
nódulos gliales.
Rasmussen, en 1958 [2], define por primera vez el síndrome
de encefalitis crónica y epilepsia focal refractaria tras describir
tres pacientes operados por epilepsia parcial severa asociada a
deterioro neurológico progresivo y destrucción cerebral unilateral
progresiva. El estudio anatomopatológico mostró signos inflamatorios en el hemisferio afectado. La serie publicada más importante de síndrome de Rasmussen (SR) fue de 48 pacientes, 27 de sexo
masculino y 21 de sexo femenino, con un tiempo de seguimiento
de 3 meses a 47 años que fueron atendidos en el Montreal Neurological Institute [3].
Las crisis epilépticas comienzan entre los 18 meses y 14 años,
con una edad media de 7 años. Catorce pacientes tuvieron crisis
tónico-clónicas generalizadas, 12 sufrieron crisis parciales simples y 12 crisis parciales complejas. El desarrollo neurológico
previo al inicio de las convulsiones fue normal y del 50 al 60%
desarrollaron una epilepsia parcial continua.
El curso clínico fue dividido en tres estadios: a) Antes del
desarrollo de la hemiparesia permanente; b) Desde la instalación
de la hemiparesia hasta el final del deterioro neurológico, y c) Un
período estable sin evidencia de signos y síntomas neurológicos
agregados.
Los síntomas neurológicos incluyen hemianopsia homónima
(49%), trastornos sensoriales (29%), disartria (23%), disfasias
(18%) y trastornos psiquiátricos (17%).
La etiología del SR aún no es conocida pero se postula un
origen infeccioso debido a un virus lento [4] o a un fenómeno
autoinmune, pues se ha demostrado la presencia de autoanticuerpos a receptores de glutamato (Glu) R3 [5]. Desde el punto de vista
terapéutico la respuesta a los fármacos antiepilépticos (FAE) es
muy pobre. El uso de gammaglobulina iv y corticosteroides en altas
dosis ha permitido detener durante cierto tiempo la progresión de la
enfermedad [6]. La plasmaféresis puede ser considerada otra alternativa con el objeto de remover los autoanticuerpos circulantes [7].
Sin embargo, el tratamiento quirúrgico, en particular la hemisferectomía funcional y recientemente la hemisferotomía, permi-
REV NEUROL 1998; 26 (154): 978-983
ten el control de las crisis epilépticas [8-10]. Inicialmente se realizaba una hemisferectomía anatómica, técnica quirúrgica que ha
sido abandonada por sus graves complicaciones.
Estudiamos aquí las características clinicoelectroencefalográficas, neurorradiológicas, terapéuticas y evolutivas en pacientes
con diagnóstico de SR atendidos en nuestro servicio durante los
últimos 7 años.
MATERIAL Y MÉTODOS
Evaluamos las historias clínicas de 12 pacientes, 9 varones y 3 mujeres con
SR de acuerdo con los criterios diagnósticos propuestos por Hart et al [6].
– Niños que desarrollan epilepsia parcial continua (EPC) y presentan al
menos uno de los siguientes criterios:
1. Epilepsia parcial continua con signos de déficit neurológicos progresivos previos o posteriores.
2. Hemiatrofia cerebral progresiva en la TAC, RMN o ambas con signos
de alteración de la densidad del cerebro o sin ellos.
3. Presencia en el LCR de bandas monoclonales u oligoclonales.
4. Biopsia cerebral con evidencia de encefalitis crónica.
– Niños que no presentan EPC pero padecen epilepsia focal y evidencia de
signos de encefalitis crónicas en la biopsia. Pueden, además, presentar los
criterios 1, 2 y 3.
La edad actual es de 8 a 22 años con un seguimiento de 4 a 7 años. Todos los
pacientes tuvieron evaluaciones neurológicas y neuropsicológicas, análisis
de LCR, EEG repetidos, vídeo-EEG, potenciales evocados, TAC y RMN con
gadolinio de cerebro. En dos pacientes se practicó biopsia cerebral.
Las habilidades intelectuales se evaluaron antes y después de la cirugía
mediante el WISC o test equivalentes (WAIS, Stanford-Binet, Mac Carty)
y además se evaluaron memoria, atención, lenguaje y funciones visuomotoras (CPT, Rey, WRAMI, Bender).
El tratamiento en todos los pacientes incluyó diferentes FAE convencionales. Diez pacientes recibieron corticosteroides en altas dosis y 9 pacientes
fueron tratados con gammaglobulina iv en series repetidas cada 3 a 4 semanas de acuerdo con el protocolo sugerido por Hart et al [6]. Se realizó hemisferectomía funcional en 3 casos y hemisferotomía en otros 3 casos. Un
paciente con mala evolución fue operado por segunda vez y se realizó una
hemisferectomía anatómica.
Una vez confirmado el diagnóstico de SR los criterios considerados para
decidir el tratamiento quirúrgico fueron los siguientes: crisis epilépticas
refractarias al tratamiento, hemiparesia establecida, crisis originadas exclusivamente en el hemisferio contralateral a la hemiparesia y la observación del
hemisferio cerebral ipsilateral a la hemiparesia radiológicamente y funcionalmente normal.
La cirugía se realizó entre los 8,6 y 19 años (edad media 14 años) y el
seguimiento postoperatorio fue de 11 a 33 meses (media 21 meses).
Todos los pacientes fueron evaluados tras la cirugía mediante un examen
neurológico que se comparó con el examen previo.
979
R. CARABALLO, ET AL
Figura 1. Paciente de sexo femenino de 7 años con crisis parciales continuas. El EEG de vigilia muestra ondas lentas deltas polimorfas en región
frontal izquierda.
Figura 2. Varón de 13 años con una hemiparesia en hemicuerpo derecho
y crisis parciales motoras derechas. En el EEG de vigilia se observan ondas
lentas deltas en área frontal izquierda.
Figura 3. La RMN de cerebro en el corte coronal y en secuencia T2 muestra
signos marcados de atrofia cerebral derecha.
Figura 4. La RMN de cerebro en secuencia T2 muestra una lesión hiperintensa en región posterior derecha.
También se realizaron EEG repetidos a intervalos variables, y TAC y
RMN cerebral a los 6 y 12 meses siguientes a la cirugía.
La respuesta al tratamiento quirúrgico de la epilepsia se evaluó comparando la frecuencia de crisis postoperatorias con aquélla 3 meses antes a la
cirugía, y se expresó de acuerdo con la clasificación de Engel [11].
parciales motoras simples (100%), 7 casos con generalización
secundaria (58,3%); 4 pacientes presentaron concomitantemente crisis parciales complejas (33,3%). En 6 pacientes se registró
un estado de mal epiléptico parcial (50%) y en 2 pacientes fue
generalizado (16,6%). Todos los casos presentaron EPC (100%),
cuyo comienzo fue entre los 6 y 16 años de edad (edad media
10,3 años). Dos pacientes (16,6%) debutaron con EPC, el resto
la presentaron entre los 2 y 10 años después del comienzo de las
crisis epilépticas. El deterioro neurológico fue gradual y consistió en una combinación de hemiparesia progresiva y reducción
progresiva de la capacidad mental. No observamos deterioro
neurológico sin convulsiones en ningún paciente de esta serie.
RESULTADOS
Cinco pacientes (41,6%) tuvieron una historia de infección previa
al inicio de la epilepsia, dos pacientes (16,6%) dos meses antes de
iniciado el cuadro convulsivo y 3 pacientes (25%) 6 meses antes.
La edad media de comienzo de las crisis epilépticas fue de 7,4
años (rango 4 a 14 años). Todos los pacientes presentaron crisis
980
REV NEUROL 1998; 26 (154): 978-983
SÍNDROME DE RASMUSSEN
La hemiparesia se desarrolló entre los 7 y 19 años (edad media
12,2 años) y entre los 1,5 y 9 años del comienzo de las crisis
epilépticas. La hemiparesia fue progresiva y afectó principalmente los miembros superiores. Tres pacientes (25%) dejaron de
caminar. En 7 casos (58,4%) la hemiparesia fue derecha y en 5
casos (41,6%) fue izquierda. Cuatro pacientes (33,3%) desarrollaron hemianopsia, 3 presentaron disfasia (25%), 2 tuvieron
disartria (16,6%) y un paciente presentó trastornos psiquiátricos
(8,3%).
El EEG interictal mostró alteración del ritmo de base en 10
pacientes (83,3%), y en 8 (61,6%) actividad focal de ondas lentas delta polimórficas (Figs. 1 y 2). En los 4 pacientes (33,3%)
restantes se observaron ondas lentas theta-delta bilaterales y
asimétricas. En un solo paciente el EEG mostró espigas focales
(8,3%), 2 pacientes presentaron espigas multifocales unilaterales (16,6%) y en otros 2 espigas bilaterales multifocales francamente asimétricas (16,6%). El EEG ictal evidenció un comienzo
claramente focal en 3 casos (25%), lateralizado en un hemisferio
en 8 casos (61,6%) y crisis de comienzo en uno u otro hemisferio
en forma alternante en 1 caso (8,3%). Las crisis parciales continuas tuvieron expresión eléctrica concomitante en 4 casos
(33,3%).
El análisis de LCR se realizó en 9 pacientes; fue normal en 6
casos y se observó una linfocitosis en 3 casos. En tres pacientes el
LCR mostró bandas oligoclonales.
La TAC y RMN de cerebro mostró hemiatrofia cerebral progresiva en todos los casos (100%). La RMN de cerebro mostró
imágenes hiperintensas unilaterales en T2 en 5 pacientes (41,6%)
(frontales en 2, temporales en 1 y parietales en 2) (Figs. 3 y 4). Los
estudios por imágenes mostraron megacisterna magna asimétrica
en un caso e hipoplasia del vermis cerebeloso en otro caso.
En todos los pacientes la respuesta terapéutica a diferentes
FAE convencionales fue pobre. Ningún paciente respondió a la
corticoterapia. Cinco pacientes detuvieron aparentemente el curso
evolutivo de la enfermedad con el uso de gammaglobulina iv.
En los seis pacientes operados no registramos mortalidad en
la cirugía o complicaciones postoperatorias significativas.
Dos de los tres pacientes con hemisferotomía y los tres pacientes con hemisferectomía funcional clásica se encuentran libres de
crisis bajo tratamiento (clase I A de Engel). El tercer paciente con
hemisferotomía presentó rápida recurrencia de las convulsiones y
a los 11 meses se completó con una hemisferectomía anatómica
en el mismo hemisferio previamente operado. Las crisis epilépticas se reanudaron pero con un origen contralateral al hemisferio
inicialmente afectado, demostrando un compromiso cerebral bilateral (clase IV B de Engel).
La función motora evaluada de acuerdo con la escala de Peacock et al [12] mejoró en 5 de 6 pacientes (83,3%) comparando los
resultados en relación con el estado prequirúrgico. Un paciente no
mostró cambios.
El lenguaje fue más fluido en tres de los cuatro pacientes con
compromiso del hemisferio derecho.
De los dos pacientes con compromiso cerebral izquierdo, uno
presentó una afasia completa inmediatamente después de la cirugía pero con lenta mejoría hasta recuperarse totalmente a los 2
meses y el otro presenta una alteración motora del lenguaje.
La evolución neuropsicológica en los 5 pacientes estudiados
evidenció un aumento global del CI en 4 casos, de los cuales uno,
además, presentó mejoría en los niveles gráficos y lingüístico. En
el quinto caso se observó una franca mejoría en todos los test
realizados.
REV NEUROL 1998; 26 (154): 978-983
El paciente que no mostró mejoría en el área motora y del
lenguaje y empeoramiento en los test neuropsicológicos corresponde al caso con afección cerebral bilateral.
DISCUSIÓN
El curso evolutivo de los pacientes con SR es claramente progresivo y afecta casi exclusivamente un hemisferio cerebral. La sospecha diagnóstica es relativamente fácil una vez que se manifiestan las crisis parciales continuas asociadas a signos neurológicos
deficitarios y deterioro neurológico progresivo en niños previamente sanos. Capovilla et al [13] sugieren que la presencia de
ondas lenta delta focales en el EEG interictal en etapas iniciales,
a pesar de no haberse manifestado el cuadro clínico y neurorradiológico característico, permite sospechar el diagnóstico de SR.
Ocho de nuestros casos presentaron inicialmente en el EEG interictal actividad focal lenta delta.
So y Gloor encuentran que las crisis parciales continuas tienen
correlato electroencefalográfico en un 25% de los casos [14].
Nosotros observamos expresión electroencefalográfica en el 33,3%
de los casos estudiados.
Dos de nuestros pacientes mostraron en los estudios por imágenes alteraciones estructurales en fosa posterior. Nos resulta difícil
establecer una relación entre estos hallazgos y el SR. En la literatura
se describen casos de pacientes con SR y patología dual [15].
El hallazgo de una hemiatrofia cerebral progresiva y/o alteraciones en la densidad cerebral en los estudios por imágenes, en
particular la RMN cerebral con gadolinio en un paciente con EPC,
nos confirma el diagnóstico de SR.
Las características patológicas típicas encontradas en el hemisferio afectado son: acúmulo de linfocitos perivasculares, proliferación de nódulos microgliales, pérdida neuronal y gliosis [16].
Estos hallazgos son compatibles con una etiología viral.
Power et al [17] en un estudio patológico de 10 pacientes con
SR encuentran en 7 casos material genómico de CMV, mientras
que en el grupo control fue significativamente menor, lo cual
sugiere que el CMV podría ser la causa de este síndrome.
Renella [18] comunica dos pacientes con lesiones focales que
mostraron genomas de virus de Epstein-Barr intranucleares dentro de tejido con infiltraciones encefalíticas, si bien el diagnóstico
de SR es dudoso. Por otra parte, son numerosos los elementos que
sugieren una posible causa autoinmune [19].
Atkins et al [20] sugieren un origen viral y autoinmune combinados o una predisposición genética desencadenada por una
enfermedad viral.
El SR debe diferenciarse de la displasias corticales focales
[21], que pueden manifestarse por una epilepsia parcial intratable,
aunque la EPC es una forma rara de presentación, mientras que las
mioclonías focales corticales son más comunes.
El deterioro y signos neurológicos progresivos son característicos de una encefalitis crónica. La RMN de cerebro es útil para
el diagnóstico en ambas patologías.
La forma frustra de esclerosis tuberosa [22], síndrome de
Sturge-Weber [23], nevus sebáceo lineal [24], tumores [25,26] y
encefalopatías metabólicas progresivas [27,28] deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial del SR.
La EPC es una característica distintiva en el SR, sin embargo,
ha sido descrita en otras formas de encefalopatías tales como la
encefalitis sarampionosa, tick-borne encephalitis, etc. [29,30]. La
encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de
stroke-like o síndrome MELAS puede manifestarse con EPC
981
R. CARABALLO, ET AL
[31,32]. Las crisis epilépticas se inician frecuentemente con síntomas migrañosos prolongados. Las crisis parciales y los episodios de stroke son a menudo de origen occipital.
El lupus eritematoso sistémico puede producir EPC pero los
signos deficitarios no son tan significativos como en la encefalitis
crónica. El diagnóstico de lupus debe ser establecido por criterios
clínicos y de laboratorio [33,34].
La hipótesis sobre la etiología del SR ha permitido intentar
diferentes alternativas terapéuticas. Agentes antivirales tales como
ganciclovir y zidovudina fueron utilizados con resultados poco
convincentes [34].
Andrews et al [7] trataron con plasmaféresis a 4 pacientes
con SR y aumento de los niveles de Glu R3, tres de los cuales
tuvieron una mejoría significativa de los signos y síntomas neurológicos y en el control de las crisis epilépticas aunque de forma
transitoria.
Los resultados obtenidos con la corticoterapia han sido variables [35,36].
Según nuestra experiencia, el uso de gammaglobulina iv ha
permitido detener el curso progresivo de la enfermedad y ha disminuido significativamente la frecuencia de las crisis en 5 pacientes. En uno de ellos el tratamiento se mantuvo durante 2 años y
medio. No obstante, en todos los casos el cuadro clínico siguió su
curso progresivo tras el mencionado período de estabilización.
Wise et al [37] obtuvieron similares resultados durante un período de 3 años suministrando gammaglobulina iv cada 4 meses.
Krauss et al [38] publicaron un paciente con SR tratado con
ciclosporina iv intermitente obteniendo buena respuesta a pesar
de no haber detectado anticuerpos Glu R1, Glu R2 y Glu R3.
El alfa interferón por vía intraventricular ha sido beneficioso
sin efectos adversos. El mecanismo de acción es desconocido
aunque el inmunológico sería el más probable [39].
En nuestra serie la cirugía logró el control total de las crisis
epilépticas y una mejoría de la calidad de vida en el 83,3% de los
casos. Estos resultados son similares a los referidos en la literatura
[9,40,41].
No encontramos diferencias significativas entre la hemisferectomía funcional clásica y la hemisferotomía, aunque esta última ofrecería una menor agresión quirúrgica.
El tiempo de seguimiento posquirúrgico es aún insuficiente
para obtener conclusiones definitivas. Por lo tanto, el curso progresivo de la enfermedad nos obliga a realizar un tratamiento
radical. A pesar de los intentos terapéuticos señalados, la cirugía
parece ser la única intervención que permite controlar definitivamente las crisis y obviamente hasta ahora sólo se ha practicado en
pacientes con hemiparesias claramente definidas.
CONCLUSIONES
La aparición de una epilepsia parcial continua en un niño previamente sano, asociada a la manifestación de hemiparesia en el
mismo hemicuerpo que las crisis parciales, sugiere claramente el
diagnóstico de SR. El hallazgo por RM de una hemiatrofia cerebral y lesiones hiperintensas en T2 en ese hemisferio son criterios
suficientes y hacen prescindible la biopsia cerebral.
Una vez descartadas las variadas etiologías que pueden asociarse a dicho cuadro, queda la decisión quirúrgica como alternativa más satisfactoria en el momento actual.
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