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Aspectos clínicos de los defectos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Dra. M.T. García Silva Unidad de Enfermedades MitocondrialesEnfermedades Metabólicas Hereditarias. Hospital 12 0ctubre. Madrid H120.MTGS-10-2007 Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Los AG son un importante sustrato de energía, sobre todo en músculo esquelético y cardíaco Mediante la β oxidación mt de los AG, se produce Acetil CoA, FADH2 y NADH2, que conducen a la generación de ATP y cuerpos cetónicos. Durante el ayuno prolongado o el ejercicio se produce un aumento en la producción de cuerpos cetónicos en el hígado H120.MTGS-10-2007 Ácidos Grasos Cadena Larga Carnitina Ácidos Grasos Cadena Media Membrana Plasmática OCTN2 CICLO CARNITINA AS CPT-I Acil-CoA Membrana Mitocondrial Externa Carnitina Membrana Mitocondrial Interna Acilcarnitina CACT CICLO β-OXIDACIÓN VLCAD MCAD SCAD ETF/ETFDH LCHAD MTP SCHAD Acilcarnitina Cetogénesis Gluconeogénesis Cadena respiratoria CPT-II Acil-CoA Acetil-CoA Ciclo de Krebs Ureagénesis Defectos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Incidencia aproximada : 1/7165 (cribado 186.185 RN (Dr H Rocha*, Oporto, Errores congenitos del metabolismo, Sevilla 2007)) (VII Congreso Nacional de Gen INCIDENCIA SLC22A5 1:62.095* Carnitina palmitoil transferasa tipo I (CPT I) (forma hepática) CPT1A 1:186.285* Carnitina acilcarnitina translocasa (CACT) SLC25A20 Enzima Transportador de carnitina (OCTN2) Carnitina palmitoil transferasa tipo II (CPT II) CPT2 1:186.285* H120.MTGS-10-2007 Defectos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Gen INCIDENCIA Acil CoA deshidrogenasa de cadena larga (VLCAD) ACADVL 1/93.143* 3-HidroxiacilCoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) HADHA 1/34000 1:186.285* Proteína trifuncional (TFP) subunidad α LCHAD subunidad ß LCKAT HADHA HADHB AcilCoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) ACADM 1/6500-12000 1:10.958* AcilCoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) ACADS 1/51000 3-hidroxiacilCoA deshidrogenasa de cadena corta (SCHAD) HADHSC Enzima Flavoproteína transportadora de electrones (ETF) subunidad α (ETF α) subunidad ß (ETF ß ) 1:186.285* ETFA ETFB Flavoproteína transportadora de electronesubiquinona oxido reductasa (ETF-QO) ETFDH 2,4 dienoil CoA reductasa DECR1 H120.MTGS-10-2007 Insulina Glucagón Catecolaminas GH Glucagón Catecolaminas Cortisol Exógena Neoglucogénesis, hepática, renal Glucógeno Origen de la glucosa Tejidos consumidores Nutriente cerebral Todos Glucosa 16 4 Todos salvo Hígado, Músculo Tejido Adiposo Glucosa 32horas 24 días Cerebro células sanguíneas Médula renal Glucosa C Cetónicos C Cetónicos Glucosa H120.MTGS-10-2007 glucógeno a. ácidos ácido láctico glucosa a. grasos cadena larga, muy larga carnitina piruvato Ciclo carnitina citoplasma a. grasos cadena media, corta β oxidación piruvato acetil CoA a. ácidos ciclo de Krebs cuerpos cetónicos mitocondria ayuno Homeostasis de la glucosa H120.MTGS-10-2007 Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA Acúmulo de Acil CoA Y AG dicarboxílicos acilcarnitinas : Esteatosis Inhibición Ciclo de la Urea NH4+ H120.MTGS-10-2007 Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA Acúmulo de Acil CoA Y AG dicarboxílicos acilcarnitinas : Esteatosis Inhibición Ciclo de la Urea Defecto de Acetil CoA NH4+ C Krebs-- >def ATP Inhibición Neoglucogénesis H120.MTGS-10-2007 Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA Acúmulo de Acil CoA Y AG dicarboxílicos acilcarnitinas : Esteatosis Inhibición Ciclo de la Urea Defecto de Acetil CoA NH4+ C Krebs-- >def ATP Inhibición Consumo nutrientes (Depleción Glucógeno) Proteolisis (neoglucogenesis) Neoglucogénesis Hipoglucemia H120.MTGS-10-2007 Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA Acúmulo de Acil CoA Y AG dicarboxílicos acilcarnitinas : Esteatosis Inhibición Ciclo de la Urea NH4+ C Krebs-- >def ATP Defecto de Acetil CoA Inhibición Consumo nutrientes (Depleción Glucógeno) Proteolisis (neoglucogenesis) Disfunción mitocondrial Neoglucogénesis Hipoglucemia Déficit ATP H120.MTGS-10-2007 Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA Acúmulo de Acil CoA Y AG dicarboxílicos acilcarnitinas : Esteatosis Inhibición Ciclo de la Urea NH4+ C Krebs-- >def ATP Defecto de Acetil CoA Inhibición Consumo nutrientes (Depleción Glucógeno) Proteolisis (neoglucogenesis) Disfunción mitocondrial HIPOCETONEMIA Neoglucogénesis Hipoglucemia Déficit ATP Defecto nutriente cerebral i hepática Fallo multiorgánico Coma H120.MTGS-10-2007 Defectos oxidación de los ácidos grasos Factores precipitantes 9 9 9 9 9 Ayuno Stress Dieta hipocalórica Infecciones intercurrentes Otros: infusiones de lípidos, fármacos que interfieren en el metabolismo de los AG H120.MTGS-10-2007 Defetos de la oxidación los ácidos grasos Hepato-cardio-muscular homeostasis de la glucosa Miopatía/Rabdomiolisis +/-, S. Reye-like. I hepática Miocardiopatía/arritmias Glucosa Cetosis Acidosis Láctico NH3 baja +++/nl 0/+ +/+ nl / + CPK/mioglobinuria CAO, carnitina,acilcarnitinas, NEFA* Reversible Fallo Hepatorrenal Fallo multiorgánico I. cardiaca Coma/ edema cerebral Muerte súbita Irreversible Secuelas H120.MTGS-10-2007 Defectos oxidación de los ácidos grasos Síntomas clínicos 1 HEPÁTICOS/HOMEOSTASIS GLUCOSA Hipertransaminasemia S REYE Hipoglucemia Fallo hepático agudo MUSCULARES Miopatía Rabdomiolisis----- Fallo renal CARDIACOS Miocardiopatía Arrítmias cardiacas, bloqueos cardiacos MUERTE SÚBITA/episodios amenazadores para la vida Encefalopatía (2aria, descompensaciones) Shock cardiogénico, fallo multiorgánico (2aria, descompensaciones) H120.MTGS-10-2007 Defectos oxidación de los ácidos grasos Síntomas clínicos 2 9Hiperinsulinismo (SCHAD) 9Polineuropatía, retinitis pigmentaria (LCHAD,TP) 9Hipoparatiroidismo (TP) 9Síndrome HELLP (hemólisis, elevación enzimas hepáticos y trombopenia) o AFLP (hígado graso agudo del embarazo) (feto homocigoto :TP, LCHAD otros) o madre afecta de un ECM AG. 9Acidosis tubular renal (CPT1) 9Dismorfia, displasia (MAD) 9Retraso mental, encefalopatía (MAD) 9Asintomáticos H120.MTGS-10-2007 Sospecha Clínica de Def. ß-oxidación mitocondrial Plasma /sangre impregnada en papel Orina Acidos orgánicos y acilglicinas ACC: N AG:N C:↓↓↓ AGL: N AO: N Deficiencia transporte de carnitina ACC: N AG: N C: ↑ AGL: N AO: N CPT I Carnitina, acilcarnitinas, perfil de ácidos grasos libres ACC: C16, C16:1, C18, C18:1 AG: N C:↓ AGL: N AO: ± dicarboxilicos CPT II/CACT CICLO β-OXIDACIÓN CICLO CARNITINA Ácidos Grasos Cadena Larga Membrana Plasmática Membrana Mitocondrial Externa Membrana Mitocondrial Interna Ácidos Grasos Cadena Media Carnitina OCTN2 AS CPT-I Carnitina Acil-CoA Acilcarnitina CACT VLCAD MCAD SCAD ETF/ETFDH LCHAD MTP SCHAD CPT-II Acilcarnitina Acil-CoA Acetil-CoA Ureagénesis Cetogénesis Gluconeogénesis Ciclo de Krebs Sospecha Clínica de Def. ß-oxidación mitocondrial Plasma /sangre impregnada en papel Orina Acidos orgánicos y acilglicinas ACC: N AG:N C:↓↓↓ AGL: N AO: N Deficiencia transporte de carnitina ACC: N AG: N C: ↑ AGL: N AO: N CPT I Carnitina, acilcarnitinas, perfil de ácidos grasos libres ACC: C16, C16:1, C18, C18:1 AG: N C:↓ AGL: N AO: ± dicarboxilicos ACC: C14:1, C14, C16, C12 AG: N C:↓ AGL : C14:1n-9 AO: ± dicarboxílicos CPT II/CACT VLCAD ACC:3-OH acilcarnitinas AG: N C:↓ AGL: C14:1n-9, 3-OH-ácidos AO: ± 3-OHdicarboxilicos LCHAD/MTP Sospecha Clínica de Def. ß-oxidación mitocondrial Plasma /sangre impregnada en papel Orina Acidos orgánicos y acilglicinas ACC: C8,C10, C6 AG: HG, SG C:↓ AG: C10:1n-6 AO: ± dicarboxílicos ACC: C4 AG: ± C: ± AGL: N AO: etilmalónico Carnitina, acilcarnitinas, perfil de ácidos grasos libres ACC: C4-OH AG: N C: ± AGL: N AO: 3hidroxiglutárico HPERINSULINISMO SCAD MCAD ACC: C4 -C16 AG: HG, SG, IVG,2-MBG,BG C: ↓ AGL: C14:1n-9, C10:1n-6 AO: ± dicarboxílicos MADD SCHAD MCAD: Síntomas clínicos Ei < 18 meses de vida. En RN: 7% de los casos (M/F =1/1). 9S REYE-like 9Episodios de coma , letargia, hipotonía 9Muerte súbita/episodios amenazadores para la vida 9 Vómitos cíclicos 9Hipoglucemia no cetósica 9Convulsiones 9Hepatomegalia 9Hígado graso en embarazada homocigota 9CPKemia (1 caso) 9Asintomáticos (10%) NO suele cursar con miopatía o miocardiopatía (excepto def 2rio carnitina) H120.MTGS-10-2007 MCAD 9Mortalidad en el 1er episodio 25-60% 9ENCEFALOPATÍA secundaria en 37% de los supervivientes. H120.MTGS-10-2007 MCAD: exámenes de laboratorio 9Hipoglucemia hipocetótica, NEFA/cc elevado 9Hipertransaminasemia, hiperamoniemia 9Deficiencia de carnitina en plasma y tejidos 9Plasma , sangre seca : acilcarnitinas CM, CE/CL elevada, cisdecenoico, octanoico, decanoico. 9Orina: Aciduria dicarboxílica, AGCM, y acilglicinas CM, fenilpropionilglicina, 9Fibros: oxidación octanoato. 9Cromosoma 1p31, 90-95% casos 985A>G, K304E, (329 cambio lisina > glutámico) afecta la estabilidad proteína. Estado portador 1/501/101. (>frec caucásicos, UK, y norte de Europa) 9Otras 799 G >A, 157 C>T, 447 G>T, 730 T>C, 1124 T>C, otras H120.MTGS-10-2007 Historia Clínica : MCAD • Lactante: episodio amenazador para la vida, reanimación respiratoria en domicilio, padres …..estudio metabólico + • En primeros dos años de vida: – Episodios de descompensaciones: con procesos virales intercurrentes . SIN HIPOGLUCEMIA NI AFECTACION HEPÁTICA. Colapso circulatorio . Obnubilación. • Evolución 8 años : bien, habiéndose tomado medidas preventivas • Padres consanguíneos, hermana menor afecta. Otros familiares heterocigotos, síntomas clínicos en primer año de vida ?? H120.MTGS-10-2004 Defectos oxidación de los ácidos grasos: Diagnóstico Síntomas compatibles Antecedentes familiares Cuadros de repetición hepato-cardio-musculares Episodios amenazadores para la vida Asintomáticos Screnning Laboratorio de hospital • • • • • • Hipoglucemia hipocetósica de ayuno Elevación de la relación NEFA/ cuerpos cetónicos > 3 en ayunas Hipertransaminasemia/ i hepática Hiper CPKemia que aumenta tras ejercicio Hiperamonemia Signos de disfunción mitocondrial, hiperuricemia Laboratorio especializado Plasma, sangre seca: Acilcarnitinas, Carnitina total, libre y esterificada, NEFA Orina: Ácidos orgánicos, acilglicinas, carnitinas Fibroblastos: Actividad enzimática. Estudio oxidación AG DNA: mutaciones H120.MTGS-10-2007 Tratamiento básico de los defectos de oxidación de los ácidos grasos Cada paciente (familia) debe de tener y claras (verbales, escritas) : instrucciones 1. Situaciones de posible descompensación 2. Medidas de emergencia 3. Reanimación cardiopulmonar básica 4. Llevar siempre una copia de los informes clínicos precisas H120.MTGS-10-2007 Tratamiento básico Evitar factores precipitantes de descompensación 1. Ayuno > 4-6 horas dependiendo de la edad 2. Ejercicio (limitar en intensidad y tiempo) 3. Situaciones de stress: frío... 4. Medicaciones o sueros iv que contengan grasas 5. Medicaciones : Acido acetil salicílico, acetoaminofen, Valproico, a piválico, glucagón, ¿adrenalina ? H120.MTGS-10-2007 H120.MTGS-10-2003 ECM: Nutrición Generalidades anabolismo catabolismo promover limitar H120.MTGS-10-2007 Grasas Hidratos de carbono Proteínas Calorías Balance nutricional minuto a minuto Variaciones individuales en relación con necesidades/gastos H120.MTGS-10-2007 H120.MTGS-10-2003 Tratamiento nutricional :AG de cadena larga Dieta NORMOCALORICA baja en Lípidos 20-25% LCT 9% MCT 10-15% . ** triheptanoin : C7 (no comercializado) HDC 60-65% HdC de absorción lenta y semilenta. Proteínas 15% Productos dietéticos especiales: Linoleico, Linolénico, DHA H120.MTGS-10-2007 Tratamiento de los defectos de oxidación de los ácidos grasos : Medicación 1. Carnitina : en déficit de carnitina (OCTN2), en otros defectos a dosis bajas o no necesaria 2. Riboflavina: en MAD, def deshidrogenasas 3. Suplementos vitaminas liposobles (controlados) 4. Productos deficientes: PUFAS, DHA 5. Otros: triheptanoin, 3 OH butirato, propionilCoA (anaplerótico) (no comercializados), creatina, fibratos ? H120.MTGS-10-2007 Def. oxidación de ácidos grasos Tratamientos de emergencia (1) ***El retraso en el tratamiento– secuelas irreversibles/muerte Soporte básico tto insuficiencia hepática, EVITAR i renal, arritmias, tr. hidroelectrolíticos, edema cerebral Suprimir posibles tóxicos exógenos: lípidos de cadena larga, fármacos hepatotóxicos endógenos: frenar lipolisis depuración exógena: si fallo renal/hepático. Promover Anabolismo: NUTRICION H120.MTGS-10-2007 Def. oxidación de ácidos grasos Tratamientos de emergencia (2) 1. Suero iv INICIAL (1ª fase) 1. Glucosado iv 10-12 % + electrolitos: Aportes de Glucosa de 8-10 mg/kg/min, pudiendo requerir mayores cantidades 2. Bicarbonato IV : alcalinizar para prevenir nefropatía 2. 3. 4. 5. 6. 7. Vitamina K Furosemida si balances + Insulina 0,05-0,1 U /kg/hora (si glucemia > 150mg/dl) Riboflavina carnitina? otros 8. No suprimir alimentación: dieta sin/hipograsa según tolerancia H120.MTGS-10-2003 H120.MTGS-10-2007 Historia Clínica : VLCFA • Neonatal: Parada cardio-respiratoria • 2 primeros años: Episodios de vómitos, hipoglucemias, S Reye-like + infecciones graves (descompensaciones)- estudios metabólicos iniciales • 6 años Traslado a UVI para transplante hepático/renal : I Hepática + i renal prerrenal + alteraciones cardiacas. Fallo multiorgánico---DG VLCFA • 7 años—>18 años: Episodios de rabdomiolisis (CPK hasta 60000 UI): desencadenados por ejercicio suave-moderado, o procesos catarrales, también con las emociones H120.MTGS-10-2004 Cribado de la oxidación mt AG: consideraciones MCAD: 9El diagnóstico precoz cambia el curso de la enfermedad, evitando secuelas irreversibles, incluso la muerte 9Dependiendo del tiempo de demora de resultados: no cubriría los primeros días de vida 9Cribado a embarazadas con hígado graso agudo? 9Si antecedentes sugestivos de hijos con defecto en OAG?. 9Tomar medidas hasta recibir resultados H120.MTGS-10-2007 Cribado de la oxidación mt AG: consideraciones otros defectos OAG 9Ampliar cribado 9Recién nacidos 9Embarazadas con HELLP o AFLP? …..fatty acid transport and oxidations disorders were more common than phenylketonuria accounting for 28% of the cases detected by newborn screening and 39% of the cases identified on high risk screening. These conditions were related to considerable morbidity and mortality. Considerations for their inclusion in expanded newborn screening programmes might be warranted. (Hoffmann GF et al. Frequencies of inherited organic acidurias and disorders of mitochondrial fatty acid transport and oxidation in Germany Eur J Pediatr. 2004 Feb;163(2):76-80. 2004) H120.MTGS-10-2007 Cribado de la oxidación mt AG Es muy importante informar adecuadamente a las familias, realizar un consejo genético, y asesorar en cuanto a las complicaciones relacionadas con ulteriores embarazos Alteraciones analíticas 1as o 2rias Identificación de condiciones tratables Necesidad de adaptar las unidades clínico-bioquímicas a las necesidades H120.MTGS-10-2007
