biosimulation ?

N u ev o s e n fo q u e s
Acelerar la comercialización de
terapias avanzadas: ¿tarea de la
biosimulation ?
` David Polidori y Jeff Trimmer
En los últimos 10 años, se han aplicado tecnologías genómicas
y proteómicas en la identificación y desarrollo de una nueva
generación de tratamientos para la diabetes. Mientras que estas
tecnologías se han automatizado cada vez más, produciendo
una avalancha de posibles objetivos terapéuticos y novedades
biológicas, los cálculos estiman que los costes y el tiempo de
desarrollo de medicamentos por separado seguirán creciendo, y
que pronto excederá el billón de USD.1 Una importante razón
para este aumento de costes es el enorme número de
compuestos que fracasan clínicamente tras varios años de
desarrollo preclínico (alrededor del 50% de los compuestos
fracasa durante los primeros ensayos clínicos). Es necesario un
contexto biológico que integre las interacciones dinámicas de los
mecanismos reguladores que distinguen la salud de la
enfermedad y que, en consecuencia, prediga los resultados
terapéuticos. Esto aún no existe dentro del enfoque intensivo de
datos de hoy día. La biosimulación, también denominada
'modelling' por ordenador o biología in silico, es una solución
de biología de sistemas para este problema, que utiliza la
abundancia de diferentes datos para construir un modelo
dinámico de fisiología humana.
>>
Septiembre 2003
Volumen 48 Número 2
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Reproducir el organismo
La biosimulación nos ofrece un enfoque
sistemático que integra los datos clínicos y
'-ómicos' en senderos metabólicos
funcionales. Estos se pueden evaluar como
una red compleja con el fin de identificar
las metas biológicas y los compuestos
como candidatos para el tratamiento de
una enfermedad. Con el fin de asegurar
que la compleja red ofrece una
representación razonable y exacta de la
fisiología humana, es vital que se desarrolle
un proceso riguroso de validación. Hay
una historia razonablemente larga de
reproducción matemática en investigación
sobre metabolismo y diabetes,
ampliamente debida al interesante y
complejo comportamiento dinámico de las
células beta pancreáticas y el círculo de
respuesta entre glucosa e insulina, que ya
se ha descrito minuciosamente. Entre
otros ejemplos dentro de este área
existen:
Š el modelling de la electrofisiología de
células beta de islote unidas
eléctricamente – este método se ha
utilizado durante décadas y ha sido de
utilidad para identificar los mecanismos
involucrados en la secreción de insulina
por parte de dichas células
Š muchos esfuerzos dirigidos a
reproducir los cambios de la glucosa y
la insulina en el organismo, a distintos
N u ev o s e n fo q u e s
niveles de detalle, para una serie de
aplicaciones, como:
u
a obtención de un entendimiento
cuantitativo de la regulación de los
niveles de sangre y de secreción de
insulina estimulada por la glucosa
con el fin de investigar el papel que
los diversos procesos fisiológicos
juegan en la diabetes y su
tratamiento
u
el cálculo de la sensibilidad a la
insulina y la glucosa en distintos
individuos pacientes de diabetes. El
'modelo mínimo' del metabolismo
de la glucosa de Bergman (y varias
variaciones posteriores del modelo),
que permite que se mida la
sensibilidad a la insulina y la eficacia
de la glucosa utilizando un test
clínico estándar de tolerancia a la
glucosa, es uno de los modelos
matemáticos más ampliamente
aplicados en cualquier área de la
biología y la medicina.
u
el desarrollo del suministro
automatizado de insulina mediante
la utilización de bombas para
personas con diabetes que detecte
el nivel real de glucosa y utilizando
un modelo matemático y teoría
sobre el control para determinar el
suministro 'óptimo' de insulina en
cada minuto
u
el modelling de las vías de
señalización de la insulina de las
células que responden a la insulina
para comprender mejor los
mecanismos moleculares implicados
en la vía de señalización responsable
para la toma de glucosa estimulada
por la insulina.
Una importante cuestión que surge en el
descubrimiento y desarrollo de terapias
es, "si un nuevo medicamento inhibe la vía
X en el órgano (o los órganos) Y, ¿qué
efectos (tanto positivos como negativos)
tendrá esto sobre la respuesta de todo el
organismo?" Los trabajos anteriores
sobre reproducción se han centrado por
lo general en sistemas aislados y, por
ello, no han podido responder a este
tipo de preguntas.Tras los recientes
avances científicos e informáticos, hoy es
posible desarrollar y aplicar modelos
más completos de metabolismo y
diabetes para responder estas preguntas.
( )
La biosimulación
tiene un gran
potencial para
mejorar la
investigación
biomédica.
Aprovechamiento de las nuevas
tecnologías
Algunos de los principales avances que
han hecho esto posible son:
El desarrollo de técnicas experimentales
que miden con exactitud muchas
cantidades y flujos biológicos
Estas técnicas, que van desde las
micromatrices que miden la expresión
genética hasta los marcadores
radioactivos y no radioactivos que se
usan para medir los índices de
reacción de todo el organismo ante
algunas sustancias in vivo, se están
utilizando en el suministro de muchos
de los datos necesarios para
desarrollar y validar modelos
matemáticos.
Avances en la comprensión y
reproducción matemática de sistemas
robustos y complejos
Gran parte de este trabajo se
desarrolló mediante el estudio de
complicados sistemas formados por
muchos componentes (por ejemplo, un
Boeing 777 o el Internet) que
comparten propiedades similares con
sistemas biológicos.
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Mejoras de la capacidad informática que
permiten la simulación de sistemas grandes y
complejos en económicos ordenadores
personales
Por ejemplo, los modelos actuales más
completos del metabolismo humano
contienen más de 400 variables
metabólicas diferentes; estos modelos
pueden simular un experimento de 24
horas en alrededor de 45 segundos en un
ordenador portátil estándar. Se puede
utilizar un grupo de ordenadores
relativamente baratos para desarrollar una
serie de simulaciones que representen
distintos tipos de paciente, hipótesis
alternativas y numerosos enfoques
terapéuticos.
Desafíos por vencer
Incluso con estos avances, la complejidad
típica que se necesita para las
biosimulaciones a gran escala hace que
desarrollarlas resulte un desafío y se
necesiten amplios recursos, entre otros un
software sofisticado de reproducción y
análisis. La aplicación de esos modelos en
el descubrimiento de medicamentos y en
el proceso de desarrollo implica varios
desafíos adicionales, como:
Š crear un software que permita que
estos modelos se desarrollen, se
modifiquen, se expandan y se confirmen
con rapidez a la vez que lo hace el
estado actual de los conocimientos
(que cambia constantemente)
Š modificar la organización de los
departamentos de investigación de
modo que se facilite la formación de
equipos multidisciplinares
Š formar a matemáticos, ingenieros y
científicos para formar un equipo
multidisciplinar que desarrolle
complejos modelos de enfermedad y
dirijan las investigaciones in silico
Š superar el escepticismo reinante dentro
de la comunidad biológica ante la
capacidad de reproducir
matemáticamente sistemas biológicos >>
Septiembre 2003
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N u ev o s e n fo q u e s
con un alto nivel de complejidad e
incertidumbre.
Ha habido un reconocimiento de estos
desafíos durante los últimos años, y se
están haciendo distintos esfuerzos por
superarlos. Muchas universidades están
añadiendo departamentos de bioingeniería,
y se han creado varios institutos de
biología de sistemas en
Asia,América, y Europa. Hay una serie
de compañías y grupos de investigación
académica que están desarrollando
modelos matemáticos avanzados y/o
software diseñados específicamente para
estudiar complejos sistemas biológicos.
Varias respetables organizaciones
científicas están apoyando los esfuerzos
de la biología de sistemas y reproducción
matemática, entre otros los Institutos
Nacionales de Salud (NIH), el Instituto
Nacional de Diabetes y Enfermedades
Digestivas y Renales (NIDDK), la
Fundación Nacional de Ciencias (NSF) y
la Asociación de Diabetes Americana,
todas ellas instituciones estadounidenses.
Cooperación para hacer público su
potencial
Entelos Inc, empresa líder en
biosimulación, ha estado cooperando con
compañías farmacéuticas para emplear
metodologías de biosimulación a lo largo
de todo el canal de descubrimiento y
desarrollo de medicamentos. Otras
cooperaciones anteriores incluyen la
evaluación de un nuevo gen como objetivo
potencial de un medicamento con Bayer,2
la optimización del diseño de un ensayo
clínico con Johnson & Johnson,3 y el
establecimiento de una nueva patente
médica con Merck.3 La utilización de
biosimulación en estas y otras
cooperaciones aportó desarrollos futuros
y resultados que generaron planes de
validación de objetivos sistemáticos,
protocolos experimentales específicos
diseñados para confirmar las funciones
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Volumen 48 Número 2
planteadas en las hipótesis y la
optimación de los ensayos clínicos en
desarrollo.
Para avanzar la utilización de la
biosimulación como aspecto
fundamental del proceso de desarrollo
de medicamentos, la Asociación
Americana de Diabetes (ADA),
y Entelos han creado el Foro de
Investigación sobre Diabetes.4 Este
innovador foro implica los esfuerzos de
investigación en cooperación entre
Entelos y las principales compañías
farmacéuticas con la supervisión de la
ADA. En este foro, Entelos continuará
desarrollando sus capacidades de
biosimulación metabólica con
compañías farmacéuticas para trabajar
específicamente en áreas de
investigación que apoyen los esfuerzos
de esa compañía por desarrollar
terapias para tratar la diabetes. Este
foro, que utiliza la experiencia
combinada de Entelos, de compañías
farmacéuticas y del ADA, fue diseñado
para ayudar a desarrollar nuevas
terapias para la diabetes tipo 2
mediante una incorporación más amplia
de la biosimulación en los procesos de
desarrollo de medicamentos. La
biosimulación tiene un gran potencial
para mejorar la investigación biomédica
y para resolver muchos de los desafíos
actuales en el desarrollo de
medicamentos. Algunas de las áreas
principales de investigación en el futuro
mediante biosimulación perseguirán la
obtención de un mejor entendimiento
de la heterogeneidad de las
enfermedades y los cambios biológicos
que se dan durante el progreso de una
enfermedad para predecir mejor los
efectos a largo plazo de varios enfoques
terapéuticos en distintos pacientes.
Como cualquier nueva tecnología que
se introduce en la investigación
farmacéutica, la biosimulación se está
30
evaluando mediante su continua capacidad
de conseguir una comercialización más
rápida y barata de terapias nuevas y
eficaces. De momento, la biosimulación
está cambiando las cosas.
` David Polidori y Jeff
Trimmer
Jeff Trimmer es científico veterano y jefe del
programa del Foro de Investigación sobre
Diabetes, un foro de investigación formado por
el departamento de I+D In Silico de
enfermedades metabólicas de Entelos, la
Asociación Americana de Diabetes (ADA) y
socios de la industria farmacéutica. Es
miembro de la ADA.
David Polidori es el director del departamento
de I+D In Silico de enfermedades metabólicas
de Entelos, Inc. Es miembro de la Asociación
Americana de Diabetes.
Bibiografía
1. Dimasi TA. Tufts Center for the Study
of Drug Development Annual Forum.
Philadelphia 2001.
2. Scherrer D, Bacon K. From Gene to invitro/in vivo Function: Successful Target
Validation Using In Silico Technology, CHI
Genomics on Target Conference. Boston,
2002.
3. Wallwork C Using the Entelos Diabetes
PhysioLab to Improve Clinical Trial Design
and Data Analysis, In Silico Biology
Conference. San Diego, 2002.
4. Stokes CL, Lewis AK, Subramanian K,
Klinke DJ, Okino M, Edelman JM. A
computer model of chronic asthma with
application to clinical studies: example
of treatment of exercise-induced asthma.
Journal of Allergy and Clinical
Immunology 2001, 107(5): 933.