3 - Editorial Paidotribo
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Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 24/1/13 12:23 Página i ESTEROIDES ANABOLIZANTES Aede de Groot Gonzalo Blay Llinares Arie-Wim Anton Koert EDITORIAL PAIDOTRIBO Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:01 Página 1 1 Esteroides anabolizantes Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:01 Página 3 L os seres vivos están formados en su mayor parte por compuestos cuyo principal elemento es el carbono (simbolizado por la letra C). Hubo un tiempo en que los químicos pensaron que sólo los organismos vivos tenían el poder de sintetizar compuestos de carbono. El nombre Química Orgánica para referirse a la química de los compuestos de carbono tiene su origen precisamente en esta antigua creencia. Desde hace más de siglo y medio sabemos, sin embargo, que los químicos pueden preparar compuestos de carbono también en el laboratorio de una forma bastante efectiva. Los químicos orgánicos llaman a esta actividad “síntesis orgánica”, y en el último siglo millones de compuestos de carbono han sido sintetizados de manera artificial. Mientras, el término Química Orgánica se ha mantenido para denominar la química de los compuestos de carbono. Los seres vivos utilizan diversos procesos biológicos para convertir estos compuestos orgánicos en otras sustancias que son utilizadas por el cuerpo como materiales de construcción, para la producción de energía o para el mantenimiento de la vida. La Bioquímica es la ciencia que estudia estos procesos e intenta desentrañar cómo y por qué ocurren. La frontera entre la química orgánica y la bioquímica no siempre es clara debido a que los compuestos de carbono que Esteroides anabolizantes 3 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:01 Página 9 2 La forma de los compuestos de carbono Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:01 Página 12 cluso con los instrumentos más potentes. Aunque son muy pequeñas, las moléculas poseen una forma razonablemente conocida. Esto es importante porque esta forma determina si la molécula encaja bien, mal o regular en el receptor. Las moléculas están formadas por átomos. La clase y número de átomos de la molécula están indicados en su fórmula molecular. Para la testosterona, esta fórmula molecular es C19H28O2, lo que significa que la testosterona contiene 19 átomos de carbono (símbolo C), 28 átomos de hidrógeno (símbolo H) y 2 átomos de oxígeno (símbolo O). Los átomos de los elementos C, H y O tienen cada uno su tamaño y manera de unirse, y todo esto es lo que determina la forma de la molécula de testosterona. En el primer capítulo ya se ha mencionado que el carbono (C) es el elemento más importante de los compuestos orgánicos y de todos los productos naturales. Cada átomo de carbono puede formar cuatro enlaces con otros átomos; en el átomo de C estos cuatro enlaces están dirigidos hacia las esquinas de un tetraedro y forman cuatro ángulos de 109,5° entre sí (ver figura 2). El segundo elemento de la testosterona es el hidrógeno (H). El hidrógeno es el elemento más simple del universo y únicamente puede formar un enlace con otros átomos. Así un áto- Orientación tetraédrica de los cuatro enlaces en el átomo de carbono Metano FIGURA 2 12 ESTEROIDES ANABOLIZANTES Fórmula molecular del metano Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 12:27 Página 17 3 Fórmulas estructurales de la testosterona Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:01 Página 19 E n el capítulo 2 hemos mostrado cuáles son las posibilidades de enlace y los ángulos de enlace de los átomos de C, O e H y cómo podemos construir las estructuras de compuestos de carbono sencillos a partir de átomos individuales. De la misma manera, es posible construir moléculas mucho más grandes y complejas como la testosterona a partir de sus átomos constituyentes. El resultado para la testosterona se muestra en la figura 8. Esqueleto de androstano con los anillos A, B, C y D Testosterona, fórmula estructural completa FIGURA 8 Fórmulas estructurales de la testosterona 19 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:01 Página 23 4 La nomenclatura de los esteroides Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:01 Página 29 Tabla 1. Nomenclatura de sustituyentes Fórmula del sustituyente Prefijo Sufijo -CH3 Metil (2x = dimetil) - -CH2-CH3 Etil C=C Δ - -OH Hidroxi -ol (2x = -diol) C=O Oxo -ona (2x = -diona) COOH Carboxi -ácido carboxílico -NH2 Amino -amina -F Fluoro -Cl Cloro -Br Bromo -eno o -en (2x = -dieno o -dien, 3x = -trieno o -trien)* * -eno se utiliza si el sufijo siguiente empieza con consonante (p. ej., -diona o -diol). -en se utiliza cuando el sufijo siguiente empieza con una vocal (p. ej., -ona u -ol). ■ ■ Los dobles enlaces se nombran como sufijos -eno o -en conectados al nombre del esqueleto (ver antes). Los grupos carbonilo se indican con el sufijo -ona al final del nombre. En este libro seguiremos estas reglas siempre que sea posible. La nomenclatura de los esteroides 29 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 35 5 Aminoácidos y proteínas Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 37 P ara transmitir su mensaje a la célula, las hormonas esteroideas como la testosterona han de interaccionar con los llamados receptores, de forma que la combinación receptor-esteroide es la responsable de transportar dicho mensaje hacia delante. Así, la testosterona debe encontrar el receptor androgénico y formar un complejo con el mismo. Este complejo indica al ácido desoxirribonucleico (ADN) de los genes que debe iniciar la síntesis de proteínas para formar más masa muscular. El receptor androgénico y la mayoría de los músculos están formados por proteínas. También las enzimas, órganos, tendones, piel, uñas y pelo están formados por proteínas. Por esto, resulta interesante explicar en primer lugar cómo son las proteínas a nivel molecular. Es también a este nivel molecular donde se produce la interacción entre el esteroide testosterona y el receptor androgénico. Las proteínas son biopolímeros. Los polímeros son moléculas gigantes formadas por la unión de moléculas más pequeñas llamadas monómeros. En el caso de las proteínas, estos monómeros son llamados aminoácidos. En el cuerpo humano las proteínas están formadas por la unión de sólo 20 aminoácidos diferentes. Todos los aminoácidos presentan un grupo amino (NH2) y un grupo ácido carboxílico (COOH). Entre ambos grupos existe un átomo de carbono adicional sobre el que Aminoácidos y proteínas 37 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 43 6 Comunicación entre moléculas Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 45 C uando dos moléculas, como una hormona esteroidea y su receptor, tienen que interaccionar, debe haber instrumentos que indiquen a la hormona cómo encontrar y reconocer al receptor. Las dos moléculas deben comunicarse de una forma u otra y deben sentir si el complejo hormonareceptor puede formarse o no. En términos químicos decimos que las moléculas interaccionan entre ellas permitiendo la unión del esteroide con su receptor. En este capítulo describiremos la naturaleza de estas interacciones que se producen a nivel molecular. Las interacciones moleculares más importantes son las interacciones entre dipolos, interacciones apolares, enlaces por puente de hidrógeno e interacciones iónicas. En primer lugar explicaremos los fundamentos de estas interacciones para explicar finalmente que una combinación de todas ellas es responsable de la unión del esteroide con su receptor. Para entender bien la naturaleza de las interacciones entre moléculas es necesario volver a los compuestos de carbono más sencillos explicados en el capítulo 2. En ese capítulo hemos explicado la forma de las moléculas, y ahora veremos algunos aspectos sobre las clases de enlaces en estas moléculas y sobre la distribución de la carga eléctrica en los enlaces químicos. Las moléculas están compuestas por átomos. Los átomos poseen un núcleo formado por partículas cargadas positivaComunicación entre moléculas 45 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 53 7 Complejos ligando-receptor androgénico Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 55 E n el capítulo 3 hemos mostrado cómo se unen los átomos de carbono en la molécula de la hormona esteroidea testosterona y hemos discutido con detalle su forma espacial. Su fórmula estructural espacial muestra que la testosterona posee un esqueleto relativamente plano con tres anillos de seis miembros y uno de cinco miembros. Sobre este esqueleto se sitúan algunos sustituyentes. En C3 encontramos un grupo carbonilo de cetona, en C17 un grupo hidroxilo orientado β, y en C10 y C13 existen dos grupos metilo (C19 y C18). Además, entre C4 y C5 hay un doble enlace, de forma que existe una región plana alrededor de estos átomos (ver figura 21). También podemos distinguir regiones polares y apolares en la molécula. El carbonilo en C3 es un grupo polar en el que el átomo de oxígeno posee cierta carga negativa, y el carbono C3, cierta carga positiva. También el grupo hidroxilo en C17 tiene carácter polar con el átomo de oxígeno como centro negativo. Ambos grupos tienen capacidad para actuar en la formación de puentes de hidrógeno. El grupo carbonilo puede actuar sólo como aceptor, mientras que el grupo hidroxilo puede actuar tanto como aceptor con el átomo de oxígeno, como dador con el H unido a dicho oxígeno. Complejos ligando-receptor androgénico 55 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 65 8 Modo de acción del complejo esteroide-receptor androgénico Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 68 la globulina enlazante de la hormona sexual (SHBG, del inglés Sex Hormone Binding Globulin). La SHBG es capaz de unirse también al estradiol con la misma fuerza aproximadamente. La unión de la testosterona con la albúmina sérica es débil y se puede disociar rápidamente de forma que la porción relativamente grande de testosterona unida a la albúmina sérica se puede convertir rápidamente en testosterona libre. Únicamente la testosterona en su forma libre puede penetrar en la célula donde ejerce su función. Las células están rodeadas por una membrana (membrana celular) que puede ser atravesada por moléculas pequeñas, al igual que ocurre con los nutrientes celulares y los productos de desecho de la actividad celular. Los esteroides libres penetran en la célula desde la corriente sanguínea mediante difusión. Esto significa que la movilidad espontánea del esteroide es suficiente para introducirlo en la célula sin necesidad de la participación de proteínas de transporte. Una vez que ha alcanzado el interior de la célula, el esteroide debe moverse a través del citoplasma hasta colisionar con un receptor androgénico; se produce entonces el reconocimiento entre ambos mediante las interacciones descritas en el capítulo 6. La probabilidad de que se produzcan estas colisiones depende tanto del número de moléculas del esteroide como del número de receptores androgénicos. En términos químicos, las colisiones favorables se vuelven más probables a concentraciones más altas de esteroide y de receptor. A continuación hablaremos con más detalle del receptor androgénico y describiremos su destino y el de la testosterona en la solución celular y en el núcleo celular. En la bibliografía existen varios artículos de revisión sobre este tema [2-6]. En el capítulo anterior ya hemos mencionado que el receptor androgénico es una proteína gigante formada por 919 aminoácidos. Esta cadena de aminoácidos se pliega sobre sí misma para formar una especie de ovillo en el cual podemos distinguir diferentes áreas o dominios, cada uno con una función propia. Para el receptor androgénico estos dominios son: 68 ESTEROIDES ANABOLIZANTES Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 75 9 ¿Cómo funcionan las enzimas? Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 77 L as enzimas intervienen en prácticamente todas las transformaciones químicas de las sustancias en la naturaleza. Facilitan y controlan todas las reacciones químicas de los compuestos orgánicos en nuestro organismo. En los próximos capítulos analizaremos cómo intervienen las enzimas en las conversiones de los esteroides anabolizantes. En el capítulo 11 describiremos la biosíntesis de las hormonas sexuales masculinas (testosterona y dihidrotestosterona) y femeninas (estrona y estradiol), y el papel que desempeñan las enzimas en estos procesos. La palabra biosíntesis indica la forma en que los compuestos de carbono son preparados por los organismos vivos en la naturaleza. Los mismos compuestos pueden prepararse muchas veces también en el laboratorio; este proceso se denomina simplemente síntesis, síntesis química o síntesis orgánica. La biosíntesis es parte del metabolismo de los compuestos de carbono. El metabolismo es la combinación de los procesos de síntesis de los compuestos orgánicos en un organismo vivo, llamado anabolismo, y de los procesos de degradación de los mismos, llamado catabolismo. En la naturaleza, los procesos del anabolismo y del catabolismo tienen lugar de forma dinámica constituyendo los procesos vitales. ¿Cómo funcionan las enzimas? 77 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 81 10 Reacciones enzimáticas de los esteroides anabolizantes Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 85 Las enzimas citocromo P450 que actúan fuera del hígado suelen ser más específicas y oxidan sólo un compuesto o un número limitado de compuestos de estructura similar en un punto de la molécula. Este tipo de citocromos P450 se suele especificar con un código adicional relacionado con su función. El código scc en la citocromo P450scc significa rotura de la cadena lateral del colesterol (del inglés, Cleavage of the Cholesterol Side-chain), y ésta es la única transformación que esta enzima puede hacer. La citocromo P450scc oxida la cadena lateral del colesterol introduciendo dos grupos hidroxilo en los carbonos C20 y C22. La misma enzima rompe entonces la cadena entre estos dos átomos formando pregnenolona (ver figura 27). P450scc P450scc Colesterol Pregnenolona FIGURA 27 La enzima citocromo P4501 7α cataliza la introducción de un grupo hidroxilo dirigido hacia la cara α en el C17 de la pregnenolona. Esta enzima puede catalizar la misma reacción en el esteroide de estructura similar progesterona (ver figura 28). Varias enzimas citocromo P450 participan en la biosíntesis de corticosteroides, los cuales desempeñan un papel importante en el metabolismo de azúcares, proteínas y grasas, y en la regulación de los niveles de minerales en el cuerpo. En la figura 29 podemos ver la introducción de un grupo hidroxilo Reacciones enzimáticas de los esteroides anabolizantes 85 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 16:53 Página 101 11 Metabolismo de la testosterona, dihidrotestosterona, estrona y estradiol Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 103 L a testosterona es el más importante de los esteroides androgénico-anabolizantes. Este producto se biosintetiza en los testículos, y un hombre adulto produce de 4 a 10 mg al día. Además, se producen aproximadamente 0,5 mg al día de testosterona en el córtex adrenérgico de hombres y mujeres. A partir de la testosterona se biosintetizan otras dos importantes hormonas. Por una parte, la testosterona se reduce a dihidrotestosterona en algunos tejidos específicos como la piel y la próstata, mientras que por otra se oxida a estradiol, la hormona sexual femenina. En hombres, esta oxidación tiene lugar principalmente en el tejido adiposo y en los testículos, mientras que en mujeres la biosíntesis del estradiol ocurre en los ovarios. La testosterona y la dihidrotestosterona son responsables conjuntamente de las características sexuales masculinas, pero sus funciones son diferentes. En la adolescencia, la testosterona induce la conducta sexual de los hombres, el agrandamiento del pene, la producción de esperma, el incremento de la masa muscular y el agravamiento del tono de voz; los llamados efectos anabolizantes. La dihidrotestosterona es responsable del aumento del vello corporal, crecimiento de la barba, acné y, en la madurez, de la calvicie androgénica y del agrandamiento de la próstata; los llamados efectos androgénicos. Metabolismo de la testosterona, dihidrotestosterona, estrona y estradiol 103 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 115 12 Cómo evitar el metabolismo no deseado de los esteroides anabolizantes Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 117 L as conversiones enzimáticas de los esteroides anabolizantes han sido descritas en el capítulo 10. En el capítulo 11 hemos visto cómo las enzimas catalizan la biosíntesis y el metabolismo de la testosterona y la dihidrotestosterona. Los puntos de reacción más importantes y los tipos de enzimas más relevantes se resumen en la figura 44. Conversión por enzimas citocromo P450 Conversión por oxidorreductasas y deshidrogenasas Conversión por aromatasas Conversión por sulfatasas, glucuronidasas y esterasas FIGURA 44 Cómo evitar el metabolismo no deseado de los esteroides anabolizantes 117 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 125 13 Modificaciones químicas para prevenir transformaciones no deseadas de los esteroides anabolizantes Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:02 Página 127 L as posibles transformaciones metabólicas de los esteroides anabolizantes han sido discutidas en los capítulos 10 y 11. En el capítulo 12 hemos visto cómo pequeñas modificaciones de la molécula del esteroide pueden ralentizar o evitar estas transformaciones enzimáticas. Algunos anabolizantes sintéticos presentan estructuras similares a las de las hormonas esteroideas naturales, y por esta razón pueden ser aceptados como substratos por las enzimas. En este capítulo veremos cómo puede evitarse la acción de estas enzimas en el metabolismo de los esteroides anabolizantes. Enzimas citocromo P450 Las enzimas citocromo P450 junto con oxígeno introducen grupos hidroxilo (-OH) en la molécula del esteroide. Éste es habitualmente el primer paso necesario para la excreción del esteroide fuera del cuerpo. Otras enzimas unen un grupo glucurónido o sulfato a estos grupos hidroxilo aumentando la polaridad de la molécula para hacerla soluble en agua, lo que permite excretar el esteroide a través de los riñones con la orina. La introducción de grupos hidroxilo en posiciones diferentes de las necesarias para la biosíntesis de las hormonas natuModificaciones químicas para prevenir transformaciones no deseadas de los esteroides anabolizantes 127 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:03 Página 137 14 El mecanismo de acción de la enzima aromatasa Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:03 Página 139 E n este capítulo trataremos el mecanismo de actuación de la enzima aromatasa, cuya función ha sido ya presentada en los capítulos 10 y 11. Esto nos ayudará a comprender por qué algunos esteroides se aromatizan dando esteroides de tipo estradiol, la hormona femenina, mientras que otros esteroides no lo hacen. Todos los esteroides anabolizantes con una estructura en el anillo A similar a la de la testosterona o la A-diona pueden ser transformados por la enzima aromatasa en estrógenos con un anillo A aromático, como en la estrona o el estradiol. La eliminación oxidativa del grupo metilo C19 está catalizada por un complejo de enzimas citocromo P450aromatasa o aromatasa. El metilo C19 abandona la molécula en forma de una molécula de ácido fórmico (ver figura 52). Aromatasa Testosterona Estradiol Ácido fórmico FIGURA 52 El mecanismo de acción de la enzima aromatasa 139 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:03 Página 155 15 Prohormonas Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:03 Página 157 L as hormonas son mensajeros químicos producidos por glándulas que llevan sus mensajes a diversas partes del cuerpo. Las hormonas sintéticas, como los esteroides anabolizantes, se administran como fármacos y funcionan como las hormonas naturales (ver capítulo 8), o al menos ésta es la intención. Las prohormonas son compuestos químicos sintéticos que son transformados por las enzimas del organismo en hormonas naturales o en compuestos con actividad hormonal comparable. Existen prohormonas que son transformadas por las enzimas en el esteroide anabolizante natural testosterona. Otras prohormonas son convertidas en esteroides anabolizantes sintéticos como la norboletona o la nandrolona. En Internet y otras fuentes de información hemos encontrado también los términos proesteroides y profármacos, habitualmente acompañados del término “legal”, referidos a compuestos puestos a la venta como prohormonas. En este contexto, “legal” significa que la prohormona no ha sido prohibida todavía. En Europa, las prohormonas están prohibidas y, desde 2004, algunas lo están también en Estados Unidos. Sin embargo, las prohormonas se pueden conseguir fácilmente en Internet, donde los vendedores continúan anunciándolas con una terminología prometedora. Prohormonas 157 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 17:04 Página 175 16 Ésteres, enol-ésteres, carbonatos y carbamatos Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:03 Página 177 A demás de las prohormonas, existe un segundo grupo de esteroides que se suministran en forma de compuestos inactivos y que son transformados en el esteroide anabolizante en el interior del organismo. Este grupo está formado principalmente por ésteres de esteroides anabolizantes, aunque también encontramos acetales, éteres y enol-éteres comerciales. En este libro trataremos estos compuestos como un grupo separado al que nos referiremos con el nombre de derivados hormonales. La diferencia entre las prohormonas y los derivados hormonales se encuentra en el tipo de transformación que se necesita para que se conviertan en la hormona activa. En una prohormona, la transformación en la hormona real se produce por una reacción enzimática sobre el esqueleto del esteroide, mientras que en un derivado hormonal la reacción tiene lugar sobre uno de los sustituyentes. En la mayoría de los esteroides se derivatiza el grupo hidroxilo en C17, y en otros, la derivatización se lleva a cabo sobre el grupo hidroxilo o el grupo carbonilo en C3. Ocasionalmente, el derivado se encuentra en otra posición. La transformación del derivado hormonal en la hormona puede tener lugar de dos formas diferentes: ■ El derivado se convierte en la hormona mediante una reacción enzimática. Por ejemplo, una hidrolasa puede Ésteres, enol-ésteres, carbonatos y carbamatos 177 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:03 Página 195 17 Éteres y derivados nitrogenados Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:03 Página 197 A unque la mayoría de los derivados esteroideos son ésteres, también se han sintetizado y comercializado un buen número de éteres, éteres de tetrahidropiranilo (THP), enol-éteres, silil-éteres y derivados nitrogenados. Estos derivados, sin embargo, han gozado de menor aceptación que los ésteres. La causa principal es que, a diferencia de lo que ocurre con los ésteres, en la sangre humana no existen enzimas capaces de hidrolizar estos derivados. La mayoría de estos compuestos se hidrolizan por la acción de los ácidos gástricos. Cuando se suministran por vía oral, estos derivados se hidrolizan en el estómago liberando el esteroide activo. Cuando se suministran inyectados, la conversión en el esteroide activo tiene lugar principalmente en el hígado, probablemente por la acción de enzimas citocromo P450. Éteres de tetrahidropiranilo (THP) y otros acetales Los químicos utilizan los éteres de tetrahidropiranilo (THP) para proteger temporalmente grupos hidroxilo (alcoholes) contra reacciones no deseadas. Posteriormente, el grupo THP se quita fácilmente por la acción de ácidos débiles. Algunos esteroides se comercializan como éteres de THP siguiendo la misma idea. En el cuerpo se produce la eliminación del grupo THP dejando libre el esteroide activo. Éteres y derivados nitrogenados 197 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:03 Página 211 18 Esteroides de diseño Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:03 Página 213 E n 2003, el caso Balco, en el que se vieron envueltos conocidos atletas y deportistas de elite, puso en conocimiento del público general la existencia de los llamados esteroides de diseño. Sin embargo, la mayoría de la gente, al igual que muchos periodistas e incluso químicos, desconoce lo que son los esteroides de diseño. En este caso, la palabra diseño no se asocia a la actividad de químicos diseñando y creando nuevos productos que desarrollen tareas especiales. No obstante, el diseño de nuevas moléculas para aplicaciones médicas es una práctica general que se basa en un profundo conocimiento científico de las interacciones moleculares que tienen lugar en el cuerpo, como las que se producen entre los esteroides anabolizantes y el receptor androgénico. El desarrollo de nuevos esteroides anabolizantes orales ha sido y continúa siendo un proceso continuo de diseño. En un principio, este proceso de diseño consistía en poco más que la modificación aleatoria de estructuras ya existentes y el test biológico de los productos resultantes. Sin embargo, el diseño de nuevos esteroides anabolizantes se ha ido convirtiendo en un proceso cada vez más efectivo. Esto ha culminado en la preparación de nuevos compuestos anabolizantes con estructura no esteroidal, los llamados moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM, del inglés Selective Androgen Esteroides de diseño 213 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:04 Página 243 19 Esteroides en suplementos de diseño Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:04 Página 252 α-metilandrostenos Grupo 3. Prohormonas de 17α Aparte de los dos 17α-metilesteroides de este pequeño grupo, existen otros 17α-metilesteroides que hemos incluido en los grupos 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11 y 12. Esto se ha hecho así porque en los compuestos de estos grupos existen otros grupos funcionales más importantes que el grupo 17α-metilo. También hemos incluido en el grupo 3 compuestos con un grupo epitio (anillo de tres miembros con un átomo de azufre S) en el anillo A a pesar de que este grupo es más importante que el grupo 17α-metilo. Las razones se explican más adelante. El esteroide 14 es el 17α-metil análogo del esteroide 7 de la figura 109. Investigadores rusos han publicado algunos estudios con animales que han demostrado el efecto anabolizante de este compuesto. La oxidación del grupo hidroxilo en C3 conduce al esteroide anabolizante 17α-metiltestosterona; el esteroide 14 es por lo tanto una prohormona. Los consumi- ␣-metil-4-androsteno-3 ,17 -diol 17␣ Metil-4AD ␣-metil-5␣ ␣-androst-2-en-17 -ol 17␣ Madol ␣,3␣ ␣-epitio-17␣ ␣-metil2␣ ␣-androstan-17 -ol 5␣ ␣,3␣ ␣-epitio-5␣ ␣-androstan-17 -ol 2␣ Epitiostanol FIGURA 111 252 ESTEROIDES ANABOLIZANTES Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:04 Página 285 20 Los esteroides anabolizantes reales Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:04 Página 289 80 anabolizantes reales que se discuten en este capítulo, veinte de ellos se encuentran en suplementos a la venta y aparecen también en la lista de la WADA. Estos números se refieren únicamente a las moléculas básicas del esteroide (p. ej., nandrolona), no a sus derivados (p. ej., ésteres de nandrolona). Los 80 ésteres anabolizantes de este capítulo se han dividido en grupos más pequeños para facilitar la discusión. Esta subdivisión se ha organizado de una manera similar a como hemos hecho en el capítulo 19. Los grupos más grandes se han subdividido de acuerdo con su estructura química. De esta forma hemos hecho 11 grupos, cada uno representado por un conocido esteroide anabolizante: 1. Esteroides de tipo testosterona 2. 19-Norandrostenos 3. 17α-Metilandrostenos 4. 19-Nor-17α-metil- y 17α-etilandrostenos 5. Esteroides de tipo dihidrotestosterona 6. Esteroides de tipo Δ1-testosterona 7. Androstenos con más de un doble enlace 8. 19-Nor y 17α-metil y etil análogos de esteroides con más de un doble enlace 9. Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4 10. Esteroides clorados 11. Esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo A Grupo 1. Esteroides de tipo testosterona La testosterona y muchos de sus ésteres se comercializan desde hace tiempo como preparados anabolizantes. En el capítulo 16 hemos explicado los ésteres de testosterona. La testosterona se metaboliza rápidamente en el organismo, y, por eso, los consumidores prefieren sus ésteres. Después de ser inyectados, los ésteres pasan lentamente a la sangre donde son hidrolizados por las esterasas, asegurando de esta forma un elevado nivel de testosterona durante un largo período. Los esteroides anabolizantes reales 289 Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:04 Página 327 21 Moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM) Muntatge (i-x---001-366):Maquetación 1 29/11/12 11:04 Página 329 L a industria farmacéutica busca activamente sustitutos de los esteroides anabolizantes. Estas nuevas sustancias reciben el nombre de moduladores selectivos del receptor andrógenico (SARM, del inglés Selective Androgen Receptor Modulators). En este capítulo explicaremos cómo son los SARM y el estado de las investigaciones. El nombre completo para los esteroides anabolizantes es de hecho esteroides anabolizantes androgénicos. Los científicos habitualmente los denominan andrógenos y omiten el adjetivo anabolizante. La razón es que el receptor que media en la acción de los esteroides anabolizantes androgénicos es el receptor androgénico. En el capítulo 8 hemos explicado el funcionamiento de este receptor. En este libro hemos enfatizado el nombre de esteroides anabolizantes porque éste es el tema principal del mismo. Sólo existe un tipo de receptor androgénico y se encuentra en todas las partes de nuestro cuerpo: músculos, huesos, hígado, piel, próstata y sistema nervioso central. Este receptor media en los efectos producidos por las dos hormonas esteroideas naturales (testosterona y dihidrotestosterona), y también en los producidos por los esteroides anabolizantes sintéticos. El receptor ejerce su acción activando genes y otros sistemas de señalización celular no genómicos. Moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM) 329
