Tolerancia central en linfocitos T

Tolerancia Inmunológica
El sistema inmune es instruido a fin de no responder a un antígeno particular
Central
Linfocitos T
Periférica
Ruptura de la tolerancia
Linfocitos B
Reconocimiento de
antígenos propios
autoinmunidad
Reconocimiento de
antígenos foráneos
Normalmente inocuos
hipersensibilidad
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Tolerancia central en linfocitos T
Timocito inmaduro
(origen médula ósea)
corteza
T
T
T
célula epitelial cortical
(origen ectodérmico)
T
T
T
T
T
T
T
Región córticomedular
T
T
T
médula
T
T
célula epitelial medular
(origen ectodérmico)
célula dendrítica (origen
médula ósea)
T
linfocito T maduro
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Tolerancia central en linfocitos T
timocitos
CD3+CD4+CD8+
timocitos CD3CD4- CD8-
timocitos CD3+CD4+ o
CD3 +CD8+
LT maduros CD4+ o
CD8+
SELECCIÓN
POSITIVA
SELECCIÓN
NEGATIVA
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Educación tímica
Selección negativa:
mueren por apoptosis los
timocitos cuyos TCRs poseen
una avidez muy alta por los
complejos péptido propioMHC propia. La célula muere
ya
que
es
considerada
peligrosa
Precursores T
Rearreglo genes TCR
CD4
CD8
Muerte por
apoptosis de las
células que no
interaccionan con
las MHC del
individuo.
TCR
CD3
Timocitos DP
expresando el TCR
Selección positiva:
Emigran del timo linfocitos T SP autorestrictos y autotolerantes
sobreviven las células cuyos
TCRs reconocen en forma
apropiada a las MHC del
individuo.
Si se reconoce MHC de
clase I se diferenciará a
TCD8+. Si se reconoce MHC
de clase II se diferenciará a
TCD4+.
Linfocito T CD8+
Linfocito T CD4+
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Las activación linfocitaria
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Linfocito T activado
Tolerancia periférica
en linfocitos T
Linfocito T CD4
1
Receptor T (TCR)
2
Péptido antigénico
MHC Clase II
CPA
Señal específica y señal coestimulatoria
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Tolerancia periférica en
linfocitos T
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
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Tolerancia
periférica en
linfocitos T
Célula T activada
1
Ausencia de
coestimulación
Receptor T (TCR)
2
antígeno
MHC Clase II
Anergia Clonal
APC
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Célula T virgen
Célula
virgen
células T CD8
células T CD4
células T citotóxicas
células Th1
LTc
Th1
células Th2
Th2
CCR7
muerte
activació
n
activació
n
toxina
bacteria
HEV
de nódulo
HEV de
ganglio
linfático
célula infectada
por virus
bacteria
intracelula
r
macrófago
célula B Ag
específica
Célula T
Célula
T efectora
efectora
LTc
Th1
Th2
Ac anti-toxina
bacteriana
Endotelio
vascular
activado
Endotelio
vascular
activado
célula apoptótica
fragmentos bacteria
intracelular muerta
célula plasmática
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Inmunidad
Celular
CD
IL-2, IFNγ
Th1
IL-3, GM-CSF
IL-12
Inhibición
Inhibición
LT CD4
+ Ag
virgen
IL-4
Th2
IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10, IL-13
IL-3, GM-CSF
NKT
Inmunidad
Humoral
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Los linfocitos T citotóxicos
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LT CD8 vírgen
2
1
CD28
CD80/86
Antígenos virales
o bacterianos
Célula dendrítica infectada
IL2
Célula dendrítica infectada
ACTIVACIÓN Y DIVISIÓN CELULAR
2 a 10 días
LT CD8 citotóxicos
LT CD8 memoria
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Colaboración de LT CD4 en la activación de LT CD8
A
LT CD8
2
1
B
LT CD8
virgen
LT CD4
Señales 1 y 2:
activación
CD28
activació
n
CD80/86
Antígenos
virales o
bacterianos
MHC II
Célula dendrítica
infectada
CPA infectada
LT CD4
activado
IL2
MHC I
2
CD40L
CD40L
1
2
IL2
1
LT CD8
virgen
Señales 1 y 2:
activación
CD40
CD80/
86
Célula dendrítica
infectada
CPA infectada
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adhesión no específica
célula T citotóxica
célula blanco
reconocimiento específico
LT CD8
citotóxico
LT CD8
citotóxico
1
Síntesis de perforinas
y granzimas. Secreción
de contenido granular
liberación del contenido de gránulos
Célula infectada
< de 30 min
Apoptosis de célula infectada
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Tolerancia periférica en linfocitos T
Diferentes mecanismos tolerogénicos que actúan sobre los clones
autorreactivos en la periferia:
• Reconocer el antígeno sin la avidez
necesaria o que la célula presentadora
carezca del nivel de moléculas
coestimulatorias: anergia clonal
Linfocito T activado
Linfocito T CD4
• Ignorancia clonal: barreras anatómicas
• Células T reguladoras
1
TCR
2
Péptido antigénico
MHC Clase II
CPA
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Células T regulatorias
Inhiben activación y expansión de los clones T autorreactivos
Inhiben activación y expansión de células Th1, Th2 y T CD8+
Hay identificados dos tipos:
• T reguladoras naturales
• T reguladoras inducibles
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Células T regulatorias: ontogenia
T reguladoras naturales
(CD4+CD25+): expresan el represor
transcripcional FOXP3, se originan
en el timo y la IL-2 cumple un
papel esencial en el desarrollo.
• T reguladoras inducibles: se
generan en la periferia a partir de
T naive, luego de su encuentro con
el antígeno.
Incluyen las T reguladoras de tipo
1 y las células Th3.
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Células T reguladoras naturales
Son fundamentales en el control de clones T autorreactivos en la periferia
Su depleción esta asociada con la inducción de autoinmunidad
Ejercen su función al ser estimuladas a través de su TCR, y se activan por
concentraciones muy bajas de antígeno. Inhiben la activación de células T que
expresan una especificidad diferente.
Se propusieron tres mecanismos de acción:
• Liberación de citoquinas supresoras, como IL-10 y TGF-β
• Inducción de una señal inhibitoria sobre las células a través de un
mecanismo interactivo directo célula-célula
• Inhibición de la capacidad presentadora de antígenos por parte de las células
dendríticas
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Células T reguladoras inducibles
T reguladoras de tipo 1:
Producen fundamentalmente IL-10 y TGF-β, aunque no se definieron con
claridad los mecanismos por los cuáles median su actividad supresora
Su inducción es dirigida por células dendríticas semimaduras presentes en los
órganos linfáticos secundarios
Th3:
A través de la producción de TGF-β:
• Controlan la respuesta T dirigida contra componentes de la flora comensal
• Inhiben la diferenciación de linfocitos T naive en células efectoras
• Inhiben la funcionalidad de las células dendríticas
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
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El delicado equilibrio de la respuesta inmune
Respuesta
Ausencia de respuesta
Antígeno
Órgano propio
Agente infeccioso
Sustancia inocua
Tumor
Órgano transplantado
autoinmunidad
inmunidad
tolerancia
infección crónica
hipersensibilidad
vigilancia
inmunológica
crecimiento tumoral y
metástasis
rechazo
tolerancia hacia el
transplante