2009 - APUNTE DISLIPEMIAS - Centro de Farmacoepidemiología

 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias TERAPEUTICA RAZONADA DE LAS DISLIPEMIAS DEFINICION DEL PROBLEMA INTRODUCCION Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las causas más importantes de discapacidad y muerte prematura en todo el mundo, y explican en gran parte el incremento de los costos en salud. El problema subyacente es la aterosclerosis, que progresa a lo largo de los años, de modo que cuando aparecen los síntomas, generalmente a mediana edad, suele estar en una fase avanzada. Los episodios coronarios y cerebrovasculares agudos se producen de forma repentina y conducen a menudo a la muerte antes de que pueda dispensarse la atención médica requerida1. El grueso de eventos cardiovasculares se relaciona fuertemente con el estilo de vida y con factores bioquímicos y fisiológicos modificables. Las modificaciones de estos factores de riesgo ha demostrado reducir la morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, particularmente en personas de alto riesgo2. En nuestro país, en el año 2005, la mortalidad por causas cardiovasculares constituyó el 31% del total de las causas de mortalidad, y la tasa bruta de mortalidad cardiovascular fue de 2,49 muertes por 1.000 habitantes3. Si bien no se puede establecer con certeza el número de infartos en Argentina, de acuerdo a una encuesta realizada por el Consejo de Emergencias de la Sociedad Argentina de Cardiología en el año 1987, se estimaron en 2.000 a 3.000 los infartos anuales en Capital Federal y 20.000 a 30.000 en todo el país4. El conocimiento actual sobre la prevención de la enfermedad coronaria y la enfermedad cardiovascular en general deriva de estudios realizados sobre poblaciones europeas o norteamericanas. A pesar de ello, hay datos que sugieren que la importancia relativa de los distintos factores de riesgo para enfermedad coronaria varía entre poblaciones, e incluso si la asociación de un factor de riesgo con la enfermedad coronaria es similar entre poblaciones, la prevalencia de este factor puede variar, resultando en diferentes riesgos atribuibles poblacionales. Riesgo atribuible: Es una medida que combina el riesgo relativo (medida de la fuerza de asociación causal entre un factor de riesgo y una cierta enfermedad) y la prevalencia del factor de riesgo en la población. Es decir, el riesgo atribuible mide la proporción de casos de enfermedad que pueden ser atribuidos al factor de riesgo en una población determinada. Por ejemplo, supongamos que el RR de sufrir un evento coronario entre los pacientes hipertensos fuera de 3, mientras que el RR para los pacientes fumadores fuera de 2. Al parecer, si uno quisiera disminuir la incidencia de eventos coronarios en la población debería invertir los recursos en controlar la presión arterial, más que en el cese tabáquico. Pero esto no es necesariamente así, ya que si la prevalencia de tabaquismo en la población es mucho mayor que la de hipertensión arterial, nuestro programa para controlar la presión arterial en la población tendría un menor impacto en la incidencia de eventos coronarios que si invirtiéramos en una campaña para el abandono del cigarrillo, simplemente porque la prevalencia de tabaquismo en la población es mayor que la prevalencia de HTA. Si decimos que el riesgo atribuible de tener un evento coronario asociado al hecho de fumar es de un 38%, estamos diciendo, que de cada 100 eventos coronarios en la población, 38 pueden ser atribuidos al tabaquismo5. EL RIESGO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES ASOCIADO A LAS DISLIPEMIAS Un estudio publicado en la Revista Argentina de Cardiología en el año 1997, que incluyó 1060 pacientes de 35 centros médicos de Capital Federal, Buenos Aires y 9 provincias argentinas intentó cuantificar la asociación entre la incidencia de infarto agudo de miocardio y los niveles de colesterol plasmático. Luego de un análisis de regresión logística, y en comparación con un nivel de colesterol menor a 178 mg/dl, los RR para IAM de aquellos con niveles de 179‐199 mg/dl, 200‐
218 mg/dl, 219‐246 mg/dl y más de 246 mg/dl fueron respectivamente para los hombres de 1,10, 1,39, 2,18 y 3,01 (p < 6
0,001) y para las mujeres de 1,30, 2,83, 2,83, 3,75 (p < 0,001) . En otro estudio de casos y controles publicado en Lancet en el año 2004, y que incluyó 12461 casos de infarto agudo de miocardio y 14.637 controles de 52 países de todo el mundo se intentó estudiar la contribución relativa de nueve factores de riesgo cardiovascular en la ocurrencia del primer infarto. En este estudio, todos los factores de riesgo estudiados (obesidad abdominal, índice cintura/cadera, tabaquismo, historia de hipertensión arterial, historia de diabetes, índice apo B/apoA1, consumo de alcohol, nivel de ejercicio, patrones dietarios y características psicosociales) se asociaron significativamente a la www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 1 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias ocurrencia del primer infarto agudo de miocardio (p<0.0001), excepto el consumo de alcohol, que tuvo una asociación más débil (p<0.03). Luego de un análisis multivariado, el tabaquismo actual y la elevación del índice apo B/apoA1 (quintilo superior versus inferior) fueron los factores de riesgo más fuertes, seguidos por la historia de diabetes, hipertensión y factores psicosociales. El índice apo B/apo A1 mostró una relación gradual y continua con el riesgo de infarto de miocardio, sin evidencia de un nivel de corte, con un OR de 4.73 (IC99% 3.93‐5.69) para la comparación del decilo superior versus el inferior (ver Fig. 1 ‐ A) (el estudio utilizó el índice apo B/apo A1 como índice de lípidos anormales en sangre, puesto que no se ve afectado por el estado de ayuno de los individuos). Vale la pena mencionar que, en este mismo estudio, el consumo diario de frutas y verduras y el ejercicio regular se asociaron significativamente a un menor riesgo de infarto de miocardio, con un OR ajustado de 0.7 y 0.86 respectivamente. En este estudio también se pudo evaluar el efecto acumulativo que tienen los diferentes factores de riesgo cardiovascular sobre el riesgo de infarto agudo de miocardio. Juntos, el tabaquismo, la diabetes y la hipertensión incrementaron el OR para IAM a 13.01 (IC99% 10.69‐15.83) y representan un 53% del riesgo atribuible poblacional a nivel mundial. La adición de un índice apo B/apo A1 elevado (quintilo superior versus inferior) eleva el OR para IAM a 42.3 (IC99% 33.2‐54). El OR para IAM en aquellos pacientes con los nueve factores de riesgo combinados fue de 129.2 (IC99% 90.24‐184.99). Esto representa cerca 7
de un 90% del riesgo atribuible poblacional (ver Fig. 1 – B) . A B
Fig. 1 – A. OR para infarto agudo de miocardio de acuerdo al índice apo B/apo A1. Fig. 1 – B. Riesgo de infarto agudo de miocardio asociado con la exposición a múltiples factores de riesgo (Smk: tabaquismo, DM: diabetes mellitus, HTN: hipertensión arterial, ApoB/apoA1: índice apo B/apo A1, Obes: obesidad abdominal, PS: factores psicosociales, AllRFs: todos los factores de riesgo). A pesar de la enorme cantidad de datos que confirman la asociación entre eventos coronarios y muerte con la elevación de los niveles de colesterol plasmático y sus fracciones, la evidencia a favor de una relación entre la hipercolesterolemia y el riesgo de accidentes cerebrovasculares es menor. Sin embargo, existe un cuerpo de evidencia cada vez mayor derivado de estudios epidemiológicos y ensayos clínicos de terapia hipolipemiante que confirma que, si bien la fuerza de asociación es menor, esta relación sí existe. En un estudio de cohortes publicado en la revista Stroke en el año 1988, se siguió a 54 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigota por un periodo de 10 años. El riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en estos pacientes fue al 8
menos 20 veces mayor que en la población general . Esta relación también se pudo confirmar en ensayos clínicos más recientes, donde se demostró que la terapia hipolipemiante reduce el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en pacientes de alto riesgo (esto se verá más adelante). Es indudable entonces que el aumento de los niveles plasmáticos de colesterol incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular. No obstante, la contribución de las diferentes partículas lipídicas al aumento del riesgo cardiovascular es diferente, y en muchos casos, es aún tema de controversia. El rol del colesterol LDL en la patogénesis de la aterosclerosis y por tanto, en el incremento del riesgo cardiovascular, ha sido confirmado ya en muchos estudios. La ocurrencia a temprana edad de eventos cardiovasculares en individuos con desordenes genéticos en los cuales el colesterol LDL se encuentra marcadamente elevado en ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular, constituye una fuerte evidencia en ese sentido. Estudios más recientes, como el Framingham Heart www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 2 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Study, el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), y el Lipid Research Clinics Trial (LRC) encontraron una relación directa entre los niveles de colesterol LDL y la incidencia de enfermedad coronaria nueva o recurrente. La relación que existe entre el colesterol LDL y la enfermedad cardiovascular debe ser entendida como un proceso continuo que comienza tempranamente en la vida. La primera etapa de la aterogénesis es la estría grasa, seguida luego por la formación de placas fibrosas que recubren un núcleo lipídico en la intima de las arterias. La tercera etapa está representada por el desarrollo de trombosis intraluminal desencadenada por la ruptura o erosión de las placas ateromatosas. Este “accidente de placa” es el responsable de la mayoría de los síndromes coronarios agudos. El colesterol LDL elevado juega un rol importante en el desarrollo de la placa madura, y evidencia más reciente sugiere que también podría contribuir a la inestabilidad de la placa ateromatosa. Aunque la asociación entre los niveles plasmáticos de triglicéridos y la enfermedad cardiovascular no es tan fuerte como con el colesterol LDL, evidencia reciente sugiere que las partículas lipoproteicas ricas en triglicéridos (VLDL e IDL) son predictores independientes de enfermedad aterosclerótica. Lo mismo sucede con el colesterol HDL, cuyo descenso en sangre ha sido asociado a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la elevación de los niveles de triglicéridos, así como el descenso del colesterol HDL están comúnmente asociados a otros factores de riesgo cardiovascular como la obesidad, el sedentarismo, el tabaquismo, la diabetes, la insulinoresistencia, ciertas drogas y factores genéticos, lo que pone en tela de juicio la fuerza de asociación entre estos trastornos lipídicos y la incidencia de enfermedad cardiovascular, particularmente 9
en relación a su independencia . LA PARADOJA “MEDITERRANEA” Como fue mencionado más arriba, el riesgo atribuible poblacional para cierto evento cardiovascular asociado con un factor de riesgo puede variar entre las diferentes poblaciones, a pesar de que la fuerza de asociación entre el evento y el factor de riesgo sean iguales. Las diferencias en cuanto a la proporción de riesgo atribuible de cierto evento cardiovascular asociado a un factor de riesgo se deben a las diferentes prevalencias del evento y del factor de riesgo entre las poblaciones estudiadas, asi como también a ciertas características propias de la población (como sus características genéticas, ambientales, culturales, nutricionales, etc). Intentaremos aclarar el tema con algunos ejemplos: • En Francia, la mortalidad por cardiopatía isquémica es de cerca de un cuarto de la del Reino Unido, sin embargo, la 10
prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular más importantes no es demasiado diferente . Durante la década de 1985 a 1995, la incidencia promedio de eventos coronarios por cada 100.000 hombres de entre 35 y 64 años fue de 274 en Francia, 266 en Italia, 261 en Suiza, 210 en Barcelona, 695 en Belfast y 777 en Glasgow11. • Los resultados del estudio Seven Countries, sobre 25 años de seguimiento de una cohorte de 12.763 hombres de 40 a 59 años de edad, sugieren que el efecto del colesterol elevado sobre la mortalidad coronaria es diferente en países mediterráneos del sur de Europa que en Estados Unidos o Europa del Norte12. (Ver Fig. 2) www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 3 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias •
Las conclusiones de un estudio de prevalencia de factores de riesgo coronario en Girona, España, afirman que, a pesar de la baja incidencia de infarto agudo de miocardio en esa área (hecho que ocurre de manera similar en otras regiones de España), la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular es alta13. DEFINICION Y CLASIFICACION Por dislipemia se entiende a cualquier alteración en los niveles normales de lípidos en sangre, fundamentalmente colesterol y triglicéridos. La cifra de lípidos por encima de la cual se debe considerar a un paciente como dislipémico continua siendo un tema de controversia y será evaluado más adelante. Las dislipemias pueden clasificarse desde un punto de vista etiológico en14: Dislipemias primarias Desordenes primarios de las lipoproteínas que contienen Apo‐B100, de etiología conocida 1. Síndrome de hiperquilomicronemia familiar o hiperlipoproteinemia tipo I: Muy poco frecuente. Se debe a deficiencia genética de lipoproteína lipasa o apo‐CII. Importante elevación de quilomicrones. No ha sido asociada a enfermedad cardiovascular. 2.
Deficiencia de lipasa hepática: Muy poco frecuente. Déficit autosómico recesivo de lipasa hepática. Elevación de colesterol y TG. No se conoce su asociación a enfermedad cardiovascular. 3.
Disbetalipoproteinemia familiar o hiperlipoproteinemia tipo III: Debido a variaciones genéticas en apo‐E que limita su capacidad de actuar como ligandos de los receptores de lipoproteínas. Se presenta en la adultez con xantomas y enfermedad vascular precoz. Para manifestarse necesita de la presencia de otra enfermedad (obesidad, diabetes, hipotiroidismo, otras). 4.
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Hipercolesterolemia familiar: Desorden autosómico codominante debido a mutaciones en el gen que codifica los receptores para LDL, caracterizado por aumento de LDL y TG normales. Cursa con xantomas tendinosos y enfermedad cardiovascular prematura. La forma heterozigota es uno de los desordenes genéticos más frecuentes en el mundo (1/500 personas). Defecto familiar de Apo‐B100: Desorden hereditario de apo‐B100 que remeda clínicamente a la hipercolesterolemia familiar. Tiene una frecuencia de 1/1000 personas en poblaciones occidentales. Hipercolesterolemia autosómica recesiva: Raro desorden recesivo debido a la mutación en una proteína involucrada en la endocitosis de LDL mediada por los receptores para LDL. Remeda clínicamente a la hipercolesterolemia familiar homozigota. Enfermedad por depósito de esteres de colesterol o enfermedad de Wolman: Enfermedad fatal en la infancia, debida a la deficiencia completa de una enzima lisosomal que metaboliza los LDL en el hepatocito. Rara. Sitosterolemia: Raro desorden autosómico recesivo que cursa con un aumento de la absorción de lípidos vegetales, principalmente sitosterol. Los pacientes pueden tener niveles normales o elevados de colesterol en plasma. Cursa con xantomas cutáneos y tendinosos y aterosclerosis prematura. Desordenes primarios de las lipoproteínas que contienen Apo‐B100, de etiología desconocida 1. Hipertrigliceridemia familiar: Desorden autosómico dominante frecuente (1/500), caracterizado por elevaciones moderadas de los TG y las VLDL, con LDL normal y HDL bajo. A veces coexiste con elevación de los quilomicrones. No parece asociarse a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Su importancia radica en el riesgo de pancreatitis. 2. Hiperlipidemia familiar combinada: Es el desorden lipídico primario más frecuente en todo el mundo (1/200). La padecen cerca de un 20% de los pacientes que desarrollan enfermedad coronaria antes de los 60 años. Si bien las bases moleculares no se conocen, es probable que involucre defectos en varios genes. Esta caracterizada por una elevación moderada de los TG y el colesterol (LDL, VLDL o ambos), descenso de los HDL y ausencia de xantomas. Es una enfermedad autosómica dominante que puede manifestarse ya en la infancia. Se suele asociar con obesidad abdominal, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión e hiperuricemia. La hiperlipidemia mixta y la historia familiar obligan a descartar esta enfermedad. 3. Hipercolesterolemia poligénica: Desorden caracterizado por hipercolesterolemia con TG normales en ausencia de causas secundarias de hipercolesterolemia. Desordenes genéticos del metabolismo de las HDL, de etiología conocida 1. Deficiencia y mutaciones de Apo‐AI: La deficiencia completa de apo‐AI por mutaciones en el gen que codifica apo‐AI resulta en la 2.
ausencia de HDL en plasma. Estos pacientes desarrollan opacidades corneales, xantomas plantares y enfermedad aterosclerótica después de la cuarta década de vida. Enfermedad de Tangier: Rara enfermedad autosómica codominante que cursa con HDL bajo, LDL bajo, hepatosplenomegalia, hipertrofia amigdalar con coloración grisácea o amarillenta, y neuropatía periférica. Asociada a enfermedad aterosclerótica prematura. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 4 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias 3.
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Deficiencia de lecitina‐colesterol‐acil‐transferasa (LCAT): Rara. Mutación de LCAT. Cursa con opacificación corneal progresiva, HDL bajo, e hipertrigliceridemia. A pesar de ello, no se asocia con enfermedad cardiovascular. Las formas severas pueden presentar anemia hemolítica y enfermedad renal. Deficiencia de la proteína transportadora de esteres de colesterol (CETP): Rara. Cursa con elevación de los niveles de HDL. Se desconoce su asociación con enfermedad cardiovascular. Desordenes primarios del metabolismo de las HDL, de etiología desconocida 1. Hipoalfalipoproteinemia primaria: Herencia autosómica dominante, es la causa más frecuente de HDL bajo aislado (con TG y colesterol normales). Se asocia a mayor incidencia de enfermedad cardiovascular. Dislipemias secundarias 1. Obesidad: Frecuentemente (no invariablemente) asociada a hiperlipidemia. El incremento de la masa adipocitaria y la resistencia a la insulina tienen muchos efectos sobre el metabolismo lipídico. Suele asociarse a HDL bajos y LDL y VLDL altos. La pérdida de peso produce un descenso en los niveles de LDL y VLDL y un aumento de los niveles de HDL. 2. Diabetes mellitus: Los pacientes con diabetes tipo 2 son habitualmente dislipémicos, aun a pesar de un buen control glucémico. Los niveles elevados de insulina y la resistencia a la misma reducen la actividad de la lipoproteína lipasa, incrementan la liberación de ácidos grasos libres a partir del tejido adiposo y su síntesis hepática, y aumentan la síntesis de VLDL. Estos pacientes suelen tener TG y LDL elevados y descenso de las HDL. 3. Enfermedad tiroidea: El hipotiroidismo reduce el clearance hepático de LDL, con la consiguiente elevación de las LDL en plasma. También pueden tener un incremento en las IDL y una elevación moderada de los TG. La terapia de reemplazo con hormonas tiroideas usualmente corrige el trastorno lipídico. 4. Enfermedad renal: El síndrome nefrótico se asocia con hiperlipoproteinemia mixta, aunque a veces puede cursar con hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia solas. Parece ser el resultado de una combinación del aumento de la producción hepática de VLDL, con disminución de su aclaramiento plasmático, e incremento concomitante de la producción de LDL. Los pacientes con enfermedad renal terminal a menudo son hipertrigliceridémicos por acumulación de VLDL. La lipólisis de TG y el aclaramiento de sus remanentes están reducidos en estos pacientes. Debido al elevado riesgo de enfermedad cardiovascular de estos pacientes, deben ser tratados agresivamente. Los pacientes receptores de riñones transplantados suelen ser hiperlipémicos por las drogas inmunosupresoras (ciclosporina, glucocorticoides). 5. Enfermedad hepática: La hepatitis a menudo se asocia a un incremento de la síntesis hepática de VLDL e hipertrigliceridemia leve a moderada. Las formas severas y la insuficiencia hepática, se asocian a reducciones dramáticas del colesterol plasmático y los triglicéridos. La colestasis también se asocia a hipercolesterolemia, a veces severa, ya que la vía biliar es la vía de excreción de colesterol más importante. 6. Consumo de alcohol: El efecto más común del consumo habitual de alcohol es la elevación de TG y VLDL. El consumo regular de alcohol está también asociado a un ligero aumento de los niveles de HDL. 7. Estrógenos: La administración de estrógenos incrementa la síntesis de VLDL y HDL, lo que resulta en una elevación de los TG y el colesterol HDL. Este patrón es bastante característico, ya que habitualmente los niveles de TG y HDL típicamente se asocian de manera inversa. El uso de preparaciones con bajas dosis estrogénicas o parches puede minimizar este efecto. 8. Síndrome de Cushing 9. Enfermedades por deposito de glucógeno 10. Drogas: Diuréticos tiazídicos, ciclosporina, estrógenos, estrógenos, beta bloqueantes, furosemida, glucocorticoides, acido retinoico, antirretrovirales, isotretinoína, hormona de crecimiento, etc. A pesar de la enorme tentación de definir un nivel de colesterol total a partir del cual considerar como hipercolesterolémico a un paciente, muchos grupos de trabajo recomiendan que la toma de decisiones de intervención se realice desde la perspectiva de la evaluación del riesgo cardiovascular, teniendo en cuenta el conjunto de factores de riesgo del paciente. Definir una cifra, a partir de la cual se puede considerar a un paciente como hipercolesterolémico, puede resultar atractivo para reflejar el indudable papel de los niveles de colesterol como factor de RCV, pero tiene el inconveniente de desviar la atención sobre lo verdaderamente importante que es evaluar el riesgo cardiovascular en lugar de tomar decisiones a partir 15
de una situación de hipercolesterolemia . Por ello, en muchas guías de práctica clínica no se hace referencia a valores explícitos que definan la hipercolesterolemia, ya que la relevancia de las cifras dependerá de las situaciones particulares de los pacientes. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 5 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias A los fines de servir como guía, pero teniendo en cuenta que la valoración del riesgo cardiovascular individual sigue siendo el objetivo más importante al momento de diagnosticar a un paciente como hipercolesterolémico, el ATPIII (Adult Treatment Panel III), una guía de práctica clínica norteamericana sobre manejo de la hipercolesterolemia del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol del año 2004, define ciertas cifras que permiten orientar la intervención sobre el riesgo cardiovascular9 (Ver tabla 1). COLESTEROL TOTAL COLESTEROL LDL TRIGLICERIDOS COLESTEROL HDL
(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) DESEABLE <200 OPTIMO <100 NORMAL LIMITE 200 ‐ 239 SOBRE‐OPTIMO 100 ‐ 129 LIMITE ELEVADO >240 LIMITE 130 ‐ 159 ELEVADO ELEVADO 160 ‐189 MUY ELEVADO MUY ELEVADO >190 <150 150 ‐ 199 200 ‐ 499 >500 BAJO ALTO <40 >60 Tabla 1. Cifras de lípidos plasmáticos de acuerdo a las recomendaciones del Adult Treatment Panel III. El objetivo principal en prevención cardiovascular es reducir el riesgo de enfermedad y muerte cardiovascular en aquellas personas de alto riesgo, y ayudar a aquellas personas de bajo riesgo cardiovascular a permanecer en ese estado. A pesar de que los individuos en los niveles más altos de riesgo cardiovascular son quienes más se benefician con las intervenciones tendientes a reducirlo, la mayoría de las muertes cardiovasculares a nivel poblacional ocurren en personas con niveles bajos o intermedios de riesgo, simplemente porque constituyen un grupo más numeroso que los individuos de alto riesgo, quienes, 2
paradójicamente desarrollan menos eventos cardiovasculares en términos absolutos . Es por esto que la valoración del riesgo cardiovascular de cada individuo es tan importante a la hora de servir como guía para la intervención sobre los diferentes factores de riesgo. VALORACION DEL RIESGO CARDIOVASCULAR Cuando hablamos de valorar el riesgo cardiovascular de un paciente, estamos refiriéndonos a de alguna manera intentar estimar la probabilidad individual de sufrir un evento cardiovascular (ya sea mortal o no) en un periodo de tiempo determinado. Para esto se han construido diferentes instrumentos, basados en datos de cohortes poblacionales. Uno de los más conocidos es el score de riesgo de Framingham, que se construyó a partir de un seguimiento de una cohorte poblacional norteamericana, constituida mayoritariamente por personas caucásicas en los años setenta. Sin embargo posteriormente se han desarrollado otros instrumentos que intentan superar ciertas desventajas que presenta el score de riesgo de Framingham. La estimación del riesgo cardiovascular global debe servir como guía para reconocer a aquellos pacientes que por pertenecer a grupos de alto riesgo, deberán ser tratados enérgicamente, y a aquellos individuos caracterizados como de bajo riesgo en quienes se deberán tomar medidas tendientes a alentar un estilo de vida saludable. La importancia de intentar estimar el riesgo cardiovascular global de los pacientes en lugar de intervenir sobre factores de riesgo individuales se pone en evidencia en la figura 3, donde se relaciona el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular a 10 años y la razón colesterol total/colesterol HDL. Se puede ver que cuando la razón colesterol total/colesterol HDL es igual a 7, el riesgo de muerte cardiovascular a 10 años es cerca de ocho veces mayor para un hombre fumador e hipertenso que 2
para una mujer no fumadora y con cifras de tensión arterial normales . www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 6 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Fig. 3. Relación entre el índice colesterol total/colesterol HDL (TC/HDL) y el riesgo de eventos cardiovasculares fatales a 10 años en hombres y mujeres mayores de 60 años con y sin factores de riesgo adicionales (la línea continua con rombos representa a los hombres fumadores hipertensos, la línea discontinua con triángulos representa a mujeres fumadoras e hipertensas, la línea discontinua con cuadrados representa a hombres no fumadores normotensos y la línea discontinua con círculos representa a mujeres no fumadoras normotensas). Por riesgo absoluto se entiende a la probabilidad de que un individuo sufra un evento cardiovascular (fatal o no) en un periodo de tiempo determinado. El riesgo relativo es la probabilidad de que un individuo con ciertos factores de riesgo cardiovascular sufra un evento comparado al riesgo que tiene otro individuo sin esos factores de riesgo16. El objetivo general en prevención cardiovascular es, como se mencionara anteriormente, reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en aquellos individuos de alto riesgo, y ayudar a aquellos de bajo riesgo a permanecer en ese estado a través de la modificación de hábitos de vida desfavorables. Es por esto que se deben definir prioridades en la prevención de las enfermedades cardiovasculares, ya que los individuos de más alto riesgo son los que más se beneficiarán de las intervenciones terapéuticas. Prioridades en prevención cardiovascular: • Pacientes en prevención secundaria: Se consideran así a aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad aterosclerótica establecida (cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica). Estos pacientes son considerados de alto riesgo cardiovascular. • Pacientes en prevención primaria, pero con alto riesgo cardiovascular debido a la combinación de múltiples factores de riesgo o a la presencia de diabetes tipo 1 o tipo 2 con microalbuminuria. • Pacientes en prevención primaria, pero con riesgo intermedio o bajo de enfermedad cardiovascular. A los pacientes en prevención secundaria y a los pacientes diabéticos se los considera de alto riesgo y por tanto no es necesario hacer una estimación de su riesgo cardiovascular. El resto de los pacientes deberán ser valorados y se deberá 2
estimar su riesgo cardiovascular con un instrumento validado . Los estudios de intervención han demostrado que mientras la reducción del riesgo relativo permanece constante, la reducción del riesgo absoluto varia considerablemente en función del nivel de riesgo inicial. Esto apoya el concepto de que la estimación del riesgo absoluto es la mejor forma de abordar el tratamiento en prevención cardiovascular16. Se han desarrollado un gran número de sistemas de estimación de riesgo cardiovascular para su uso en la práctica clínica, la mayoría basados en el estudio de Framingham. Una cuestión central a tener en cuenta al utilizar sistemas de estimación de riesgo cardiovascular es la consideración sobre su exactitud para una población determinada. Los sistemas basados en la población de Framingham tienden a sobreestimar el riesgo en poblaciones de riesgo bajo e intermedio, e infraestiman el riesgo en ciertos subgrupos, como los diabéticos tipo 2, los diabéticos tipo 2 con microalbuminuria, los pacientes con www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 7 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias hipercolesterolemia familiar, o con historia familiar de enfermedad coronaria prematura, aquellos con hipertrofia ventricular izquierda, con enfermedad renal crónica o en individuos de bajo nivel socioeconómico. Sobreestimar el riesgo cardiovascular implicaría que individuos que potencialmente se beneficiarán poco serán expuestos a tratamientos de por vida, con el riesgo y el costo que ello conlleva. La infraestimación del RCV implicaría que no se les ofrezca tratamiento a aquellos individuos que más se beneficiarán del mismo16. Las ventajas de utilizar sistemas de estimación de riesgo cardiovascular son que: • Permiten entender el riesgo cardiovascular como un continuo. • Evitan la arbitrariedad en las intervenciones terapéuticas. • Hacen más eficiente la utilización de recursos limitados en salud, ya que evita exponer innecesariamente a pacientes a tratamientos prolongados. • Maximizan el beneficio de los tratamientos al identificar a aquellos individuos que más se beneficiarán de ellos. • Asegura una distribución equitativa de los recursos en salud. • Son herramientas potencialmente útiles en auditoria en salud16. SISTEMAS DE ESTIMACION DEL RIESGO CARDIOVASCULAR Hacia la mitad del siglo 20, las enfermedades cardiovasculares habían alcanzado proporciones epidémicas, y poco se sabía acerca de los factores de riesgo involucrados en su patogénesis. Es por esto que el Instituto Nacional del Corazón de los Estados Unidos (actualmente el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre, National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI) puso en marcha en 1.948 el primer estudio sobre factores de riesgo cardiovascular, y uno de los estudios de cohortes más conocido a nivel mundial, el Framingham´s Heart Study, cuyo objetivo era la identificación de los factores que contribuían a las enfermedades cardiovasculares a través del seguimiento a largo plazo de un gran número de individuos. Se reclutaron inicialmente 5.209 varones y mujeres caucásicos, de clase media y de entre 30 y 62 años residentes en Framingham, Massachussets. Desde entonces, estos voluntarios han sido evaluados cada dos años y contribuyeron así al conocimiento actual de los factores de riesgo desencadenantes de las enfermedades cardiovasculares. En el año 1.971 se incorporó una segunda generación de 5.124 voluntarios descendientes de la primera generación y sus cónyuges. Actualmente ya se cuenta con datos del seguimiento de tres generaciones de voluntarios en la cohorte de Framingham. Los más de 50 años de seguimiento permitieron la elaboración de funciones matemáticas que se utilizan actualmente para la predicción del riesgo individual de enfermedad coronaria fatal o no fatal a cinco años. Evidencia reciente muestra que las ecuaciones de predicción de riesgo de Framingham no son directamente aplicables a ciertos grupos étnicos, incluso en los Estados Unidos, ni a otras aéreas geográficas como la cuenca del Mediterráneo, donde se observa una incidencia mucho menor de enfermedad cardiovascular que la estimada, lo que sugiere que las distintas condiciones socioculturales, ambientales, nutricionales, económicas, psicológicas, etc. pueden contribuir a las diferencias de riesgo cardiovascular entre poblaciones. Estos hechos ponen de manifiesto la importancia de examinar la contribución de los distintos factores de riesgo a nivel regional, en lugar de recurrir a información generada en ambientes geográficos y 17
culturales diferentes . En un numero del Journal of the American Medical Association (JAMA) del año 2001 se publicó un estudio llevado a cabo por el NHLBI donde se comparó la exactitud del score de Framingham para predecir el riesgo de enfermedad coronaria con otros sistemas de estimación de riesgo desarrollados para diferentes grupos étnicos, entre los cuales se incluían individuos de raza negra, caucásicos, japoneses, hispanos y nativos americanos. Para los individuos de raza negra y caucásicos, las funciones de Framingham tuvieron una performance razonablemente buena para la predicción de eventos coronarios a cinco años. Sin embargo, el score de Framingham sobreestimó sistemáticamente el riesgo de eventos coronarios en japoneses, hispanos y nativos americanos. Luego de recalibrar las funciones matemáticas tomando en cuenta las diferentes prevalencias de los factores de riesgo y la incidencia de eventos 18
coronarios en estas poblaciones, el score de Framingham tuvo una exactitud aceptable . Desde la publicación de la guía de prevención cardiovascular de las Sociedades Europeas en el año 2003, se recomienda la utilización del SCORE para el cálculo de riesgo cardiovascular en la Unión Europea. Este nuevo sistema de estimación del riesgo se basa en datos extraídos de 12 estudios de cohorte europeos que incluyeron 205.178 individuos examinados entre 1970 y 1988. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 8 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias El sistema SCORE, a diferencia de Framingham, estima el riesgo de eventos ateroscleróticos fatales a 10 años, incluyendo infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, aneurisma de aorta abdominal, entre otros, y clasifica como de alto riesgo a aquellos individuos con un riesgo de muerte cardiovascular mayor o igual al 5% a los 10 años, mientras que los individuos con un riesgo de sufrir un evento cardiovascular fatal o no fatal a 5 años mayor o igual al 20% son clasificados como de alto riesgo por el score de Framingham2. Una ventaja del sistema SCORE es que se han desarrollado tablas para países de bajo alto riesgo, de acuerdo a la incidencia basal de muerte cardiovascular en estos países. Las tablas de bajo riesgo deben ser utilizadas en Francia, Bélgica, España, Grecia, Italia y Luxemburgo, y las de alto riesgo en el resto de los países europeos. El SCORE tiene en cuenta el sexo, la edad, el colesterol total, la cifra de tensión arterial y la condición de tabaquista para la estimación del riesgo. Para utilizar las tablas del proyecto SCORE se debe en primera instancia buscar, en las columnas correspondientes al sexo y la condición de fumador o no fumador, la celda más próxima a la edad del paciente, su cifra de tensión arterial y su colesterol plasmático. Las celdas están graduadas cromáticamente desde el verde oscuro que representa un riesgo menor al 1% hasta el bordo que representa un riesgo mayor al 15%2. En el año 2005 se publicó un estudio descriptivo realizado en atención primaria donde se intento comparar la exactitud del score de Framingham y del proyecto SCORE para clasificar como de alto riesgo a 379 varones de entre 45 y 65 años en Asturias. La prevalencia de alto riesgo según la ecuación de Framingham fue de 24%, y según SCORE de un 17,9%, con una p=0,02, lo que confirma que las tablas de predicción de riesgo de Framingham sobreestiman el riesgo cardiovascular en poblaciones mediterráneas19. Si bien no se cuenta con un sistema de estimación del riesgo cardiovascular propio para nuestro país, la OMS publicó en el 2008 una serie de tablas de predicción validadas para ser utilizadas por diferentes regiones del mundo, una de ellas es aplicable a nuestra región (considerada una región de baja mortalidad de adultos). Estas tablas predicen el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular grave, mortal o no (infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular) a 10 años, de acuerdo a la edad, el sexo, las cifras de presión arterial, el consumo de tabaco, el colesterol total en sangre y la presencia o ausencia de diabetes. Existen dos modelos de tablas, uno para ser utilizado en contextos donde es posible medir el colesterol total en sangre y otro que se ha concebido para los contextos en que eso no es posible (Ver Anexos 1 y 2). La forma de utilizar las tablas es la siguiente: 1. En primer lugar, seleccionar la tabla adecuada de acuerdo a la presencia o ausencia de diabetes. 2. Luego, seleccionar el cuadro del sexo. 3. Elegir el recuadro de fumador o no fumador. 4. Elegir el recuadro de la edad (en décadas). 5. Finalmente localizar la celda más cercana al cruce entre los niveles de presión arterial y colesterol total (en mmol/litro, para pasar a mg/dl, multiplicar por 38). (En caso de contextos sanitarios donde es posible dosar el colesterol en sangre). Como en la tabla del proyecto SCORE, hay que tener en cuenta que el riesgo puede ser mayor al predicho por la tabla en los siguientes casos: • Personas bajo tratamiento antihipertensivo. • Menopausia prematura. • Personas que se aproximan a la siguiente categoría de edad o a la siguiente categoría de presión arterial sistólica. • Obesidad (en particular obesidad central). • Sedentarismo. • Antecedentes familiares de enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular prematuros en familiar de primer grado (hombre < 55 años, mujer < 65 años). • Concentración elevada de triglicéridos (> 180 mg/dl). • Concentración baja de colesterol HDL (< 40 mg/dl en los hombres, < 50 mg/dl en las mujeres). • Concentraciones elevadas de proteína C‐reactiva, fibrinógeno, homocisteína, apolipoproteína B ó Lp(a), hiperglucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa. • Microalbuminuria (aumenta el riesgo a 5 años de los diabéticos en un 5% aproximadamente). • Bajo nivel socioeconómico. • Sujetos asintomáticos con evidencia preclínica de enfermedad aterosclerótica (por ejemplo, estenosis carotidea 1
evidenciada ecográficamente) . www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 9 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Las tablas de estimación de riesgo cardiovascular se desarrollaron para aplicarse a pacientes en prevención primaria. Los pacientes en prevención secundaria o aquellos en prevención primaria pero con hipercolesterolemia familiar, colesterol total >320 mg/dl, colesterol LDL >240 mg/dl, hipertensión sostenida no controlada >160/100 mmHg, diabetes mellitus con nefropatía, insuficiencia renal o mayores de 70 años se consideran de alto riesgo. OBJETIVOS TERAPEUTICOS Serán planteados en conjunto en el trabajo práctico. QUE CIFRA DE COLESTEROL LDL DEBEMOS CONSEGUIR? Varias revisiones sistemáticas estudiaron la asociación entre el descenso de las cifras de colesterol LDL y el beneficio clínico de las estatinas. En ellas se observo que, por cada 39 mg/dl que desciende el colesterol LDL se produce una reducción del riesgo relativo de 25% en los eventos coronarios (infarto de miocardio mortal y no mortal). A mayor descenso del colesterol LDL, mayor reducción de eventos coronarios, de forma que un descenso de 69 mg/dl se acompaña de reducciones del 51% de eventos coronarios a los 2 o 3 años de tratamiento. Aunque la RRR permanezca constante independientemente de las cifras de colesterol LDL, el beneficio en términos absolutos es mayor en personas con cifras altas de LDL o en aquellas en las que su riesgo basal es alto. Si bien el ATPIII recomienda cifras menores a los 100 mg/dl de colesterol LDL en personas de alto riesgo cardiovascular, fundamentalmente en prevención secundaria, estos datos provienen de estudios epidemiológicos que relacionan descenso de morbimortalidad coronaria con descensos de las cifras de colesterol, como de análisis post‐hoc de ensayos clínicos no diseñados para tal fin, sin entrar a considerar que en otros ensayos no se ha confirmado esta relación. Más aun, en la actualización del ATPIII del año 2004 se sugirió intentar conseguir cifras objetivo de colesterol LDL menores a 70 mg/dl, sin embargo la evidencia para apoyar esta recomendación surge de estudios ecológicos en los que muchas veces es difícil de controlar los factores de confusión, y de análisis post‐hoc de algunos ensayos clínicos. Debe añadirse que la consecución de cifras tan bajas de colesterol LDL muchas veces es difícil y requiere la utilización de dosis altas de estatinas o del agregado de otras drogas hipolipemiantes, lo que se asocia a un mayor riesgo de efectos 15
adversos y abandono del tratamiento . Aquellos pacientes con niveles de colesterol ligeramente por encima de lo normal pueden alcanzar estas cifras objetivo relativamente fácil. De todas maneras, y aunque muchas veces no se puedan lograr cifras tan bajas de colesterol, se debe tener en cuenta que el beneficio de disminuir las cifras de colesterol LDL aun está presente de manera proporcional al descenso logrado. En pacientes de alto riesgo basal, este descenso del riesgo puede ser muy importante a pesar de no lograr descensos tan acusados en los lípidos plasmáticos2. En definitiva, si bien se ha demostrado que el descenso de las cifras de colesterol LDL está asociado a una disminución del riesgo de eventos coronarios independientemente de la cifra basal de colesterol LDL y fundamentalmente en prevención secundaria, no hay evidencias que permitan determinar una cifra objetivo a alcanzar en los pacientes con cardiopatía isquémica15. De todas maneras consideramos importante conocer las recomendaciones sobre cifras objetivo de descenso de colesterol LDL, teniendo en cuenta lo planteado precedentemente. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 10 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias RIESGO CARDIOVASCULAR TRATAMIENTO OBJETIVO NO TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
FARMACOLOGICO FARMACOLOGICO (LDL) (DIETA) PREVENCION PRIMARIA RIESGO ALTO < 130 Si LDL > 130 Si LDL > 160 RIESGO MODERADO < 160 Si LDL > 160 Si LDL > 190 Sí No? Sí Sí Sí Sí PREVENCION SECUNDARIA Y DIABETICOS SI LDL < 100 SI LDL 100 ‐ 130 < 100 SI LDL > 130 Tabla 2. Objetivos de colesterol LDL de acuerdo al riesgo cardiovascular (Tomado de: Lago Deibe F. Guías Clínicas Dislipemias. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/dislipemia.asp). TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO El primer paso en cualquier plan terapéutico de un paciente con hiperlipemia es la modificación del estilo de vida, que incluye un cambio de los hábitos dietéticos y la práctica de ejercicio físico tratando de alcanzar el peso ideal, así como el abandono de hábitos tóxicos como el consumo de tabaco y alcohol. Esto debe intentarse entre 3 y 6 meses. En los pacientes en prevención secundaria debe iniciarse tratamiento simultáneamente con fármacos y dieta si ya se conocía la hipercolesterolemia o si el colesterol LDL supera inicialmente los 130 mg/dl y nunca esperar más de 3 meses20. DIETA • Una revisión sistemática de Cochrane sobre 27 ensayos clínicos evaluó el efecto de la reducción o la modificación de las grasas en la dieta sobre la morbimortalidad cardiovascular. En el análisis de los ensayos con una duración mayor de dos años se observó una reducción significativa en la tasa de eventos cardiovasculares (RR 0,76; IC 95% 0,65 a 0,90) y una tendencia hacia la reducción del riesgo de mortalidad total. El grado de protección de los eventos cardiovasculares pareció ser similar en los grupos de alto y bajo riesgo, pero sólo fue estadísticamente significativo en el primero. Los autores concluyen que los resultados indican una reducción pequeña pero potencialmente importante en el riesgo cardiovascular en ensayos de más de dos años, el asesoramiento debe 21
incluir la reducción permanente de las grasas saturadas y el reemplazo parcial por grasas no saturadas en la dieta . • En un metaanálisis de 12 estudios de cohortes sobre 1.574.299 sujetos seguidos entre 3 y 18 años se estudió la asociación entre la adherencia a una dieta de tipo mediterránea, la mortalidad y la incidencia de diferentes enfermedades. Los autores concluyeron que una mayor adherencia a la dieta mediterránea se asoció con una mejoría significativa en el estado de salud, con una reducción de un 9% en la mortalidad total y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares22. • Dos variantes de la dieta mediterránea fueron comparadas con una dieta baja en grasas, en un pequeño estudio que incluyó 772 personas de riesgo cardiovascular alto. Los participantes fueron asignados a recibir una dieta baja en grasas, un subtipo de dieta mediterránea que permitía hasta un litro de aceite de oliva por semana, u otro subtipo que permitía hasta 30 gr de nueces por día. Luego de tres meses los participantes que recibían el tipo de dieta mediterránea mostraron una mejoría significativa tanto en su perfil lipídico, como en los niveles de glucemia y las cifras de tensión arterial sistólica23. • Evidencia derivada de estudios de cohortes sugieren que una dieta con un alto consumo de frutas y verduras puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en cerca de un 15%16. Esto mismo se encontró en el INTERHEART, como se menciono más arriba7. • En un ensayo clínico donde se comparó el efecto de una dieta de tipo mediterráneo con una dieta convencional en pacientes de alto riesgo cardiovascular, se observó una menor incidencia de todos los eventos cardiovasculares en el grupo de dieta mediterránea (39 vs 76 eventos, p<0,001). También se redujo la incidencia de muerte súbita, y de infarto de miocardio no fatal. Los beneficios fueron mayores en aquellos pacientes con enfermedad coronaria preexistente24. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 11 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias La dieta mediterránea se caracteriza por un alto consumo de legumbres, frutas, verduras y frutos secos, aceite de oliva como fuente principal de materia grasa, bajo consumo de carne, consumo moderado de pollo, pescado, leche y productos lácteos, consumo moderado de vino y alto grado de actividad física. Como puede apreciarse, la “dieta mediterránea” debería ser considerada más como un estilo de vida, en la que se incluyen otros hábitos de vida saludables como la actividad física, que como un simple patrón dietético15. El ATP III del año 2004 recomienda el siguiente tipo de dieta9: TIPO DE NUTRIENTE INGESTA RECOMENDADA
Grasas saturadas* Menos del 7% del total de calorías Grasas poliinsaturadas 20% del total de calorías Grasas monosaturadas 10% del total de calorías Total de grasas 25‐35% del total de calorías Hidratos de carbono ** 50‐60% del total de calorías Fibras 20‐30 gr/día Proteínas Aproximadamente 15% del total de calorías Colesterol Menos de 200 mg/día
Calorías *** Cantidad suficiente para que el balance energético permita un peso adecuado y evite el aumento de peso Tabla 3. Dieta recomendada por el Adult Treatment Panel III. * Constituyen los ácido grasos trans que deberían ser evitados en la ingesta o reducidos al mínimo ** Los hidratos de carbono deberían ser derivados fundamentalmente de alimentos ricos en hidratos de carbono complejos correspondientes a cereales, frutas y vegetales *** El gasto energético diario debería incluir por lo menos ejercicio físico moderado. ACTIVIDAD FISICA La guía de NICE sobre actividad física recomienda la realización de actividad moderada durante 30 minutos por lo menos 5 días a la semana25. En prevención primaria, la realización de mayor actividad física se asocia a menos mortalidad global y a una disminución de eventos coronarios. En estos pacientes se consigue mayores incrementos de actividad física cuando se aconseja ejercicio de moderada‐alta intensidad, o va acompañado de material escrito o de seguimientos telefónicos. En prevención secundaria, la rehabilitación cardiaca consigue disminuir la mortalidad global y la mortalidad cardiaca15. DESCENSO DE PESO Tanto el sobrepeso como la obesidad se asocian a un incremento del riesgo de enfermedad coronaria. En el adulto obeso, la pérdida de 10 kg de peso se asocia a una disminución del colesterol total de 9,6 mg/dl y a reducciones de 3,6 mmHg de presión arterial diastólica. El colesterol HDL se incrementa 0,35 mg/dl por cada kilogramo de peso perdido. Estos beneficios son más marcados en población de riesgo cardiovascular alto. La combinación de diferentes intervenciones (dieta, actividad física y técnicas conductuales) para conseguir disminuciones de peso es más eficaz que intervenciones aisladas en adultos obesos15. CONSUMO DE ALCOHOL Algunos estudios han demostrado una asociación entre consumo vino o de cerveza y disminución del RCV y de enfermedad cardiovascular. El mayor efecto protector se produce con la ingesta de 25g/d de alcohol en hombres y 10 gr/d en mujeres. Se recomienda aconsejar a la población general y a los pacientes que han tenido una enfermedad cardiovascular que 15
continúen con el consumo de alcohol, si previamente presentaban un patrón de consumo de alcohol bajo o moderado . www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 12 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Bibliografía 1. Organización Mundial de la Salud. Prevención de las enfermedades cardiovasculares: Guía de bolsillo para estimación y el manejo del riesgo cardiovascular. Ginebra 2008. 2. Fourth Joint Task of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Executive summary. September 2007, Volume 14, Supplement 2. 3. Indicadores Básicos Argentina 2005. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Organización Panamericana de la Salud. 4. Rudich V, Schargrodsky HE. Impacto de la reducción del Colesterol en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica. 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Available from: www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 14 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias ANEXO 1: TABLAS DE ESTIMACION DEL RIESGO CARDIOVASCULAR DE LA OMS PARA CONTEXTOS DONDE SE PUEDE DOSAR EL COLESTEROL PLASMATICO. 2008. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 15 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias ANEXO 2: TABLAS DE ESTIMACION DEL RIESGO CARDIOVASCULAR DE LA OMS PARA CONTEXTOS DONDE NO SE PUEDE DOSAR EL COLESTEROL PLASMATICO. 2008. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 16 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 17 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Síntesis de colesterol El colesterol proviene de 2 fuentes: Una tercera parte de la dieta y el resto es sintetizado en las células, fundamentalmente en hígado y una pequeña cantidad en intestino. La síntesis de colesterol comienza con la acetil coenzima A de la cual obtiene todos sus átomos de carbono, y luego de una cascada de reacciones se produce la 3‐hidroxi‐3‐metil‐glutaril‐coenzima A (HMG‐CoA), que por acción de la enzima HMG‐CoA reductasa produce mevalonato, un precursor del colesterol. Metabolismo de las lipoproteínas Los lípidos insolubles en medio acuoso, colesterol y triglicéridos, son transportados en sangre merced a su interacción con proteínas específicas denominadas apoproteínas, formando macromoléculas esféricas compuestas por un núcleo lipídico de triglicéridos y ésteres de colesterol, y una capa superficial, donde se encuentran los fosfolípidos, el colesterol libre y las apoproteínas. Las apoproteínas aportan estabilidad estructural, y además ejercen funciones de ligandos en la interacción con receptores de lipoproteínas o como cofactores en procesos enzimáticos que regulan el metabolismo lipoproteico. Existen cuatro clases principales de lipoproteínas plasmáticas que varían en densidad de acuerdo con la concentración alcanzada por sus diferentes componentes lipídicos y proteicos: los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las de intermedia densidad (IDL) y las de alta densidad (HDL). El colesterol LDL representa el 60 – 70% del colesterol sérico y es la lipoproteína con mayor poder aterogénico. Este hecho la convierte en el objetivo primario de la terapia hipolipemiante. El colesterol HDL representa el 20 – 30% del colesterol total sérico, y existe evidencia de un efecto protector de estas partículas frente a la aterosclerosis. Las VLDL son lipoproteínas ricas en triglicéridos, pero contienen entre un 10 y un 15% del colesterol sérico. Algunas de estas partículas, principalmente los remanentes de VLDL, parecen poseer cierto potencial aterogénico, similar a las LDL. Los remanentes de VLDL consisten en partículas de VLDL parcialmente degradadas y son relativamente ricos en esteres de colesterol. Aunque las IDL son lipoproteínas remanentes del metabolismo, en la práctica se las incluye dentro de la fracción LDL. Los quilomicrones son también partículas ricas en colesterol y se forman en el intestino a partir de las grasas de la dieta. Los remanentes de quilomicrones probablemente tengan cierto potencial aterogénico. En la tabla 4 se presentan las características de las diferentes lipoproteínas. LIPOPROTEINA DENSIDAD DE FLOTACION (g/ml) MAYOR CONSTITUYENTE LIPIDICO RAZON
TG:COL APOPROTEINAS SITIO DE SINTESIS QUILOMICRONES Y REMANENTES <0.94 Triglicéridos y colesterol de la dieta 10 a 1 AI, AII, AIV, B48, CI, CII, CIII, E Intestino VLDL 0.94‐1.006 5 a 1 B100, E, CI, CII, CIII Hígado IDL 1.006‐1.019 1 a 1 B100, E, CII, CIII Producto del catabolismo de las VLDL LDL 1.019‐1.063 Esteres de colesterol NS B100 Producto del catabolismo de las VLDL HDL 1.063‐1.21 Fosfolípidos, esteres de colesterol NS AI, AII, E, CI, CII, CIII Intestino, hígado, plasma Triglicéridos endógenos Triglicéridos
endógenos y esteres de colesterol Tabla 4. Características de las principales lipoproteínas plasmáticas. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 18 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Quilomicrones: Se sintetizan en la mucosa del intestino a partir de los triglicéridos y el colesterol incorporados en la dieta. Son las lipoproteínas de mayor tamaño, y las únicas que flotan en la superficie de un tubo con plasma que haya permanecido en reposo durante 12 horas. Su flotabilidad se debe a su gran contenido en grasas (98%), de las que el 85% son triglicéridos de la dieta. En individuos normales, los quilomicrones permanecen en el plasma por 3 a 6 horas luego de la ingestión de una comida rica en grasas. Las apoproteínas de los quilomicrones incluyen algunas que son sintetizadas por las células de la mucosa intestinal (B48, AI y AIV) y otras que adquiere desde las HDL (E, CI, CII, y CIII) luego de que ingresan a la circulación. Los quilomicrones alcanzan la circulación sistémica a través del conducto torácico, y son metabolizados en plasma por la lipoproteína lipasa (LPL), una hidrolasa de triglicéridos. Los ácidos grasos resultantes son reutilizados por los tejidos adyacentes. La interacción de los quilomicrones y la LPL requiere apo‐CII como cofactor. La ausencia de LPL o apo‐CII resulta en hipertrigliceridemia severa y pancreatitis en la infancia. Los fosfolípidos de superficie y las apoproteínas pequeñas (AI, AII, C) son transferidos a las HDL, y los quilomicrones remanentes que contienen apo‐B48 y apo‐E son captados por receptores específicos de los hepatocitos, donde los esteres de colesterol son hidrolizados y el colesterol es eliminado por la bilis, oxidado en ácidos biliares o vertido de nuevo al plasma en las lipoproteínas. Las alteraciones hereditarias de la apo‐E impiden la aclaración de los remanentes de quilomicrones del plasma, aumentando los niveles de triglicéridos y remanentes ricos en colesterol en plasma (hiperlipoproteinemia tipo III). Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): Se producen en el hígado cuando la producción de triglicéridos está estimulada por un flujo incrementado de ácidos grasos libres, o por el incremento de su síntesis hepática de novo. Las VLDL son lo suficientemente grandes como para causar turbidez del plasma, pero a diferencia de los quilomicrones, no flotan en su superficie. Sus principales apoproteínas (apo‐B100, apo‐E, y apo‐ CI, II y III) son sintetizadas por el hígado e incorporadas a las VLDL, aunque también ganan apo‐E y apo‐C a partir de las HDL del plasma. En el plasma, las VLDL son catabolizadas por la LPL en los lechos capilares. Cuando la hidrólisis de los triglicéridos está próxima a ser completada, los remanentes de las VLDL, ahora denominados IDL se liberan de los capilares y reingresan a la circulación, donde tienen dos posibles destinos: aproximadamente la mitad es captada por el hígado a través de receptores de apo‐B48 y apo‐E, la otra mitad se transforma en LDL por hidrólisis mediante la LPL y una lipasa hepática, que remueven los restos de triglicéridos de las partículas. Las apo‐E y apo‐C se redistribuyen a las HDL. Virtualmente todas las partículas de LDL en el plasma se forman a partir de las VLDL. Lipoproteínas de baja densidad (LDL): Son las principales portadoras de colesterol en el plasma humano, la mayoría deriva del catabolismo de las VLDL y tienen una vida media de 2 días. La aclaración de las LDL del plasma es mediada principalmente por receptores de LDL en el hígado. La apo‐B100, la única apoproteína de las LDL, es el ligando que permite la interacción de éstas con su receptor. Dentro de las células, la apo‐B100 es metabolizada y los ésteres de colesterol son hidrolizados, el colesterol libre es utilizado por la célula y tiene la capacidad de inhibir la actividad de la HMG‐CoA reductasa, enzima que limita la velocidad de síntesis del colesterol. La expresión de receptores de LDL en el hígado remueve cerca del 75% de las LDL del plasma, en consecuencia, la manipulación de la expresión de éste receptor es el mecanismo más efectivo para modular los niveles plasmáticos de colesterol LDL. La regulación de la expresión de este receptor es parte del complejo proceso por el cual las células regulan su contenido de colesterol libre. Las LDL se vuelven aterogénicas cuando se oxidan, un requisito para la captación de éstas por los macrófagos. Este proceso lleva a la formación de las células espumosas en las lesiones ateromatosas de las paredes arteriales. A pesar de la existencia de un gran cuerpo de evidencia que demuestra que la oxidación de las LDL es un requisito para la aterogénesis, los ensayos clínicos no han podido demostrar la utilidad de los agentes antioxidantes en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Lipoproteínas de alta densidad (HDL): El metabolismo de las HDL es complejo debido a los múltiples mecanismos por los cuales las partículas de HDL son modificadas en el plasma y por los que son sintetizadas. Las HDL se forman en el hígado y el intestino, pero parte de sus componentes lipídicos y proteicos derivan del catabolismo plasmático de los quilomicrones y las VLDL. La apo‐AI es la apoproteína más importante de estas lipoproteínas y su concentración plasmática es un predictor inverso de riesgo de enfermedad cardiovascular más importante que la concentración de colesterol HDL. En el hígado y el intestino se sintetizan y liberan HDL “nacientes” que contienen apo‐AI y fosfolípidos. Estas partículas discoidales circulan en plasma y adquieren colesterol no esterificado a partir de las membranas celulares o los tejidos, como por ejemplo, de los macrófagos de las paredes arteriales, a través de la interacción con ciertos receptores que ligan apo‐AI. Así, el colesterol libre puede ser transferido de los tejidos a la partícula de HDL. Estos receptores facilitan la transferencia del exceso de colesterol de las células a las HDL, y también la captación de los ésteres de colesterol desde las HDL a las células hepáticas, sin internalizar ni degradar las lipoproteínas. Luego de que la partícula de HDL naciente adquiere colesterol libre, éste es esterificado por la enzima lecitina‐colesterol‐
aciltransferasa (LCAT). El colesterol esterificado se mueve al núcleo de la partícula, y a medida que ésta se carga de colesterol www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 19 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias se torna esférica y menos densa. A medida que aumenta el contenido de ésteres de colesterol de la partícula de HDL, éstos se intercambian con triglicéridos derivados de otras partículas lipoproteicas (quilomicrones, VLDL, LDL). El colesterol transferido desde las HDL es luego metabolizado como parte de la lipoproteína aceptora. Los triglicéridos que fueron incorporados a las HDL son hidrolizados en el hígado por la lipasa hepática; este proceso genera partículas más pequeñas y esféricas, que recirculan y reinician el proceso. Las HDL son lipoproteínas que disminuyen el riesgo cardiovascular. Este efecto protector puede explicarse por su participación en el transporte inverso de colesterol, aunque también se han involucrado mecanismos no directamente relacionados al transporte de colesterol desde los tejidos periféricos al hígado, como ciertos efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antiagregantes, anticoagulantes y profibrinolíticos. 26. Figura 4. Tamaño relativo y composición química porcentual de las diferentes lipoproteínas plasmáticas (Tomado de Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16º edition. 2005. Mc Graw Hill Medical Publishing Division). www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 20 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias DROGAS UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS • Inhibidores de la HMG‐CoA reductasa o “estatinas” • Secuestrantes de ácidos biliares o “resinas de intercambio iónico” • Acido nicotínico o niacina • Activadores del receptor activado por proliferador de peroxisomas α o “fibratos” (derivados del acido fíbrico) • Inhibidores de la absorción de colesterol INHIBIDORES DE LA HIDROXI‐METIL‐GLUTARIL‐COENZIMA A REDUCTASA O ESTATINAS La primera estatina, llamada mevastatina, fue aislada de un hongo, el Penicillium citrinum, y su capacidad de inhibir la biosíntesis de colesterol fue identificada en el año 1976 por Endo y colaboradores. Estudios posteriores realizados por Brown y Goldstein (quienes luego ganaron un premio Nobel por el descubrimiento del receptor de LDL), establecieron que las estatinas actúan a través de la inhibición competitiva de la HMG‐CoA reductasa. Mevastatina no pudo ser utilizada en la clínica por su toxicidad. Sin embargo, investigadores de Merck desarrollaron posteriormente la primera estatina aprobada para su uso en seres humanos, denominada lovastatina, que fue aislada de Aspergillus terreus. Actualmente se dispone de cinco drogas pertenecientes a este grupo. Pravastatina y simvastatina son derivados modificados químicamente a partir de lovastatina. Atorvastatina, fluvastatina, y rosuvastatina son compuestos sintéticos estructuralmente diferentes. Mecanismo de acción: Por su analogía estructural con la HMG‐CoA, las estatinas se convierten en eficaces inhibidores competitivos y reversibles de la HMG‐CoA reductasa. De hecho, la afinidad de las estatinas por la enzima es varias miles de veces mayor que la de su sustrato natural. Al reducir la conversión de HMG‐CoA a mevalonato, estas drogas disminuyen la biosíntesis intracelular hepática del colesterol y disminuyen su depósito celular. La inhibición de la síntesis hepática de colesterol resulta en un aumento en la expresión del gen de los receptores para LDL y de la expresión de éstos en la superficie de los hepatocitos, a la vez que se reduce la degradación de estos receptores. El mayor número de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas se traduce en una mayor capación de las partículas de LDL de la sangre, reduciendo así sus niveles plasmáticos. Algunos estudios sugieren que las estatinas podrían reducir los niveles de LDL a través del aumento en la aclaración plasmática de sus precursores, las VLDL y las IDL, y de una disminución de la producción hepática de VLDL. Debido a que estas partículas lipoproteicas son ricas en apo‐E, el incremento del número de receptores de LDL (que reconocen a apo‐E y apo‐B100 como ligandos) inducido por las estatinas, aumenta la aclaración de estos precursores de LDL. La reducción de la síntesis hepática de VLDL podría deberse a la menor cantidad de colesterol intracelular disponible, mecanismo que también estaría involucrado en la capacidad de las estatinas para disminuir los niveles plasmáticos de triglicéridos. • Efecto sobre los niveles de colesterol LDL: Las estatinas disminuyen el colesterol LDL entre un 20 y un 55%, dependiendo de la dosis y la estatina utilizada (de acuerdo a varios estudios controlados, las dosis equipotentes de las diferentes estatinas son 5 mg simvastatina = 15 mg lovastatina o pravastatina = 40 mg de fluvastatina; 20 mg simvastatina = 10 mg atorvastatina y 20 mg atorvastatina = 10 mg rosuvastatina). El efecto máximo sobre los niveles de colesterol plasmático se alcanzan en 7 a 10 días. Estas drogas son eficaces en la mayoría de los pacientes con colesterol LDL elevado. La excepción son los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, ya que ambos alelos del gen del receptor de LDL codifican receptores disfuncionales; en estos pacientes, la respuesta parcial observada es debida a una reducción en la síntesis hepática de VLDL. • Efecto sobre los niveles de triglicéridos: En aquellos pacientes con cifras de triglicéridos superiores a 250 mg/dl, el porcentaje de reducción de éstos es similar al de las LDL (entre un 35 y un 45% con dosis altas de simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina). En cambio, aquellos pacientes con triglicéridos por debajo de 250 mg/dl no consiguen reducciones mayores al 25%, independientemente de la estatina y la dosis utilizadas. Similares reducciones sobre los niveles de triglicéridos se consiguen con fibratos o niacina, aunque la acción sobre los niveles de colesterol LDL es menor. • Efecto sobre los niveles colesterol HDL: En pacientes con niveles reducidos de colesterol HDL (<35 mg/dl), las estatinas pueden diferir en su efecto sobre éstos. La simvastatina, por ejemplo, a dosis altas de 80 mg, incrementa los niveles de colesterol HDL más que una dosis comparable de atorvastatina. Sin embargo, se necesitan más www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 21 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias estudios para conocer si los efectos de las estatinas sobre los niveles de HDL en aquellos pacientes con HDL bajas, son clínicamente significativos. Potenciales efectos cardioprotectores independientes de la reducción en los niveles de colesterol LDL (“pleiotrópicos”) Aunque las estatinas ejercen su mayor efecto sobre la reducción del riesgo cardiovascular a través del mejoramiento del perfil lipídico, se les ha atribuido en los últimos años una multitud de efectos protectores sobre la enfermedad cardiovascular que son independientes de la reducción de las cifras de colesterol plasmático. Sin embargo, los mecanismos a través de los cuales ejercen estos efectos aún no han sido bien establecidos, y se desconoce si estos efectos pleiotrópicos son un efecto de clase, e incluso si son biológica o clínicamente relevantes. Función endotelial: La hipercolesterolemia altera el proceso por el cual el endotelio regula el tono arterial. La terapia con estatinas acentúa la producción endotelial de oxido nítrico, lo que lleva a una mejora en la función endotelial. No obstante, similares resultados se han observado luego de la disminución de los niveles de LDL por aféresis. Estabilidad de la placa ateromatosa: La vulnerabilidad de la placa a la ruptura es de mayor relevancia clínica que el grado de estenosis que causa. Las estatinas pueden afectar la estabilidad de la placa de varias maneras. Modelos animales e in vitro demostraron que reducen la infiltración monocitaria en la pared arterial, y la secreción de metaloproteínas por los macrófagos, que debilitan la capa fibrosa de la placa aterosclerótica. También parecen inhibir la proliferación de células musculares lisas y acelerar la apoptosis celular. Aún se discute si estos efectos pueden ser beneficiosos o dañinos cuando ocurren in vivo, ya que la menor proliferación muscular y la apoptosis acelerada podrían retardar la hiperplasia inicial y la reestenosis, pero también podrían debilitar la capa fibrosa y desestabilizar la lesión. Inflamación: Las estatinas disminuyen los niveles de proteína C reactiva, un marcador independiente de inflamación y predictor de alto riesgo cardiovascular, independientemente del grado de reducción del colesterol. Sin embargo, todavía no queda claro si la PCR es sólo un marcador de inflamación o contribuye a la patogénesis de la enfermedad aterosclerótica. Oxidación de las lipoproteínas: La oxidación de las LDL parece jugar un rol fundamental en la captación del colesterol por los macrófagos, y en la citotoxicidad dentro de las lesiones. Las estatinas parecen reducir la susceptibilidad de las lipoproteínas a la oxidación in vivo. Coagulación: Las estatinas reducen la agregación plaquetaria. Además, tienen efectos variables sobre los niveles de fibrinógeno, efectos cuya significación clínica deberá ser determinada. Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, la absorción intestinal de las estatinas varía entre el 20 y el 98%. La ingestión de comidas influye muy variablemente en su absorción. Todas las estatinas, excepto simvastatina y lovastatina, se administran como un hidroxiácido, que es la forma que inhibe la actividad de la HMG‐CoA reductasa. Simvastatina y lovastatina se administran como lactonas inactivas, que deben ser transformadas en el hígado a sus formas activas como hidroxiácidos. Pravastatina y rosuvastatina son moléculas hidrofílicas, mientras que las demás varían en su lipofilia. Estas drogas luego de absorbidas, sufren un gran metabolismo de primer paso hepático, lo que hace que la biodisponibilidad de las mismas sea baja, entre un 5 y un 30%. En el plasma circulan unidas a proteínas en más del 90%, con excepción de pravastatina, que muestra una unión a proteínas del 50%. Luego de la administración oral, alcanzan el pico de concentración plasmática en 1 a 4 horas. La vida media plasmática de las estatinas es también de 1 a 4 horas, con excepción de atorvastatina y rosuvastatina, que tienen una vida media más prolongada, de unas 20 horas. Este hecho puede explicar su mayor eficacia hipolipemiante. Dada la variación circadiana de la actividad de la HMG‐CoA reductasa, que hace que la biosíntesis hepática de colesterol sea máxima entre la medianoche y las dos de la madrugada, esta corta semivida hace que, salvo estas dos últimas, las estatinas sean más efectivas cuando se administran a última hora de la noche. Todas las estatinas, con excepción de la pravastatina, son metabolizadas en hígado por enzimas del citocromo P450 casi en su totalidad. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina son metabolizadas por la enzima CYP3A4, mientras que fluvastatina se metaboliza hasta en un 80% por CYP2C9, aunque también participan CYP3A4 y otras. Téngase en cuenta que la enzima CYP3A4 metaboliza numerosos fármacos, lo que puede originar interacciones de importancia. Más del 70% de los metabolitos son excretados por bilis y eliminados con las heces. Una proporción variable de éstos pueden ser eliminados por orina, de acuerdo a la hidro o lipofilia de la molécula. Pravastatina prácticamente no sufre metabolismo hepático y se excreta en su mayor parte por orina como droga activa. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 22 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS DE LAS ESTATINAS CARACTERISTICA LOVASTATINA SIMVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA ROSUVASTATINA
ABSORCION, % 31 60‐85 35 98 30 20 EXTRACCION >70 80‐90 66 68 >70 90 HEPATICA, % UNION A 95 95 50 >99 >98 90 PROTEINAS BIODISPONIBILIDAD, <5 <5 17 10 a 35 12 75 % EFECTO DE LOS ALIMENTOS ↑50% No ↓30% ↓30% ↓13% No SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD EXCRECION RENAL, 30 13 60 6 2 10 % SEMIVIDA 2,5 a 3 2 a 3 1 a 3 0,5 a 2 11 a 30 20 PLASMATICA (h) METABOLITOS Si Si No No Si Si ACTIVOS RANGO DE DOSIS 10 a 80 5 a 80 5 a 40 20 a 80 10 a 80 5 a 80 (mg) DOSIS 40 20 40 80 10 5 a 10 EQUIPOTENTES (mg) Tabla 5. Características farmacocinéticas de los inhibidores de la HMG‐CoA reductasa. Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones: • Hepatotoxicidad: En estudios contra placebo, la incidencia de elevación de las transaminasas hepáticas tres veces por encima de su valor normal fue de hasta un 3% en los pacientes tratados con estatinas, contra un 1,1% en los pacientes del grupo placebo, sin embargo, no se registraron casos de insuficiencia hepática. El riesgo de elevación de las transaminasas parece ser dosis dependiente. Desde el año 1987 al año 2000 se reportaron a la FDA unos 30 casos de insuficiencia hepática asociada con estatinas, lo que representa una incidencia de un caso por millón de personas‐año de uso. Por esta razón se recomienda realizar dosajes de transaminasas hepáticas (AST y ALT) antes de comenzar el tratamiento y periódicamente. • Miopatía: Es el efecto adverso de mayor significación clínica asociado al uso de las estatinas. Entre 1987 y 2001, la FDA registro 42 muertes por rabdomiólisis asociada al uso de estatinas, lo que representa una incidencia de un caso por millón de prescripciones. En un ensayo clínico se registró una incidencia de elevación de la creatinfosfoquinasa por encima de diez veces el límite superior normal (habitualmente el punto de corte para definir la rabdomiólisis por estatinas) de 0,17% entre los pacientes tratados con estatinas, contra 0,13% entre los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de los pacientes con elevación de la CPK reportaron síntomas musculares. A pesar de que la incidencia de miopatía es baja (aproximadamente 0,01%), el riesgo de miopatía y rabdomiólisis se incrementa proporcionalmente con las concentraciones plasmáticas de la droga. En consecuencia, cualquier factor que las eleve, eleva también el riesgo de miopatía (edad >80 años, insuficiencia hepática o renal, enfermedad multisistémica, especialmente la diabetes mellitus, hipotiroidismo no tratado, superficie corporal pequeña). El uso concomitante de otras drogas que aumentan la cantidad de droga en plasma puede asociarse con miopatía o rabdomiólisis. En este sentido, las interacciones más comunes ocurren con fibratos, especialmente gemfibrozil (38%), ciclosporina (4%), digoxina (5%), warfarina (4%), antibióticos macrólidos (3%), antifúngicos azólicos (1%), amiodarona, niacina (raro), antirretrovirales inhibidores de la proteasa. Una variedad de mecanismos farmacocinéticos explican el aumento de riesgo de miopatía por el uso concomitante de alguna de estas drogas www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 23 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias •
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junto con estatinas. Gemfibrozil, por ejemplo, inhibe tanto la captación de las estatinas como hidroxiácidos por el hepatocito como su transformación por enzimas del citocromo P450 y glucuronidasas hepáticas. La coadministración de gemfibrozil prácticamente duplica las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina según un estudio de Schneck (2004). Otros fibratos, en especial fenofibrato, no interfieren con la glucuronidación de las estatinas y se asocian por tanto a un menor riesgo de miopatía cuando son administrados concomitantemente con estatinas. La miopatía por estatinas puede ocurrir meses o incluso años después del inicio de la terapia, y cursa con intensas mialgias, que comienzan en los brazos y muslos y se extienden a todo el cuerpo, junto con astenia y fatiga. Si el paciente sigue tomando la droga, los síntomas continúan y el cuadro puede progresar a rabdomiólisis con mioglobinuria, insuficiencia renal y muerte. Los niveles plasmáticos de CPK se encuentran típicamente elevados, hasta más de diez veces el valor del límite superior de la normalidad. Tan pronto como se sospeche, se debe retirar la estatina o cualquier otra droga que pueda contribuir a la miopatía y dosar los niveles plasmáticos de CPK, tomar una muestra de orina para detectar la presencia de mioglobina y monitorear la función renal. Debido a que la miopatía rara vez ocurre en ausencia de terapia hipolipemiante combinada, el dosaje rutinario de CPK no está recomendado a menos que las estatinas se utilicen con alguna de las drogas que predisponen a la miopatía. Otros efectos adversos: Más frecuentes: Dolor abdominal, estreñimiento, nauseas, vómitos. Menos frecuentes: Cefalea, erupción, vértigo, visión borrosa, disgeusia, insomnio (Algunos efectos adversos derivados de su acción a nivel de sistema nervioso central pueden evitarse utilizando compuestos hidrofílicos como la pravastatina). Contraindicaciones: Embarazo y lactancia, niños, insuficiencia hepática, elevación inexplicada de las transaminasas, insuficiencia renal severa o pacientes en hemodiálisis (puede requerir ajuste de dosis). SECUESTRANTES DE ACIDOS BILIARES O RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO Las dos resinas comercializadas, colestiramina y colestipol (este último no disponible en Argentina), están entre las drogas hipolipemiantes más antiguas y probablemente las más seguras, ya que no se absorben en el intestino, y por tanto no presentan reacciones adversas a nivel sistémico. Debido a que las estatinas son las drogas más eficaces en monoterapia, las resinas se suelen utilizar en combinación con éstas cuando se quiere lograr una mayor reducción en las cifras de colesterol. Mecanismo de acción: Las resinas de intercambio iónico son moléculas grandes cargadas positivamente que se fijan a los ácidos biliares cargados negativamente. Debido a su gran tamaño no pueden ser absorbidas y se excretan con las heces. Normalmente, más del 95% de los ácidos biliares son reabsorbidos, y la interrupción de este proceso por su unión a las resinas reduce el pool de ácidos biliares, con lo que se incrementa la síntesis hepática de los mismos. Como resultado, el contenido hepático de colesterol se reduce, lo que estimula la producción de receptores de LDL. Como sucede con las estatinas, el aumento en el numero de receptores de LDL aumenta proporcionalmente la aclaración de partículas de LDL del plasma y reduce los niveles plasmáticos de colesterol LDL; sin embargo, este efecto es parcialmente contrarrestado por un aumento en la biosíntesis hepática de colesterol debido a la regulación en alza de la HMG‐CoA reductasa, que aumenta su actividad. La inhibición de esta enzima por las estatinas incrementa sustancialmente la eficacia hipolipemiante de las resinas. El incremento en la producción de ácidos biliares inducido por las resinas, se acompaña habitualmente de un incremento en la biosíntesis hepática de triglicéridos, que puede llegar a ser significativa en pacientes con hipertrigliceridemia. • Efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas: La reducción del colesterol LDL obtenida con las resinas es dosis dependiente, y oscila entre 12 y 18% en dosis habituales. Con dosis máximas (24 gr de colestiramina, 30 gr de colestipol), la reducción puede llegar hasta un 25%, aunque suelen tolerarse poco por los efectos adversos. En pacientes con triglicéridos normales, éstos pueden elevarse transitoriamente y luego retornar a los valores basales. El colesterol HDL se incrementa entre un 4 y un 5%. La combinación de resinas con estatinas o niacina puede lograr reducciones del colesterol LDL de hasta un 60%. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 24 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones: • Son generalmente drogas muy seguras, ya que al no absorberse, no llegan a la circulación sistémica. Ambas se presentan en forma de un polvo que debe ser suspendido en agua y beber la suspensión que suele ser bastante desagradable. Los efectos adversos más frecuentes son distensión abdominal y dispepsia. Estos síntomas pueden reducirse si se suspende el polvo en agua varias horas antes de la ingestión. La constipación es también un efecto adverso frecuente, que a veces requiere el uso de algún laxante. • Interacciones: Las resinas se unen e interfieren con la absorción de muchas drogas: tiazidas, furosemida, propranolol, tiroxina, digoxina, warfarina y algunas estatinas, pero el efecto de las resinas sobre la absorción de la mayoría de las drogas no se ha estudiado, por lo que se recomienda administrar cualquier droga una hora antes o 3 a 4 horas después de la toma de colestiramina o colestipol. • Contraindicaciones: Pacientes con hipertrigliceridemia. Indicaciones: 1. En casos de hipercolesterolemia con triglicéridos normales. 2. Enfermedades obstructivas de las vías biliares que cursan con prurito por acumulación de sales biliares en la piel. Las resinas se pueden utilizar para reducir el prurito. 3. Tras resecciones amplias de intestino delgado, cuando se ha resecado el sitio de absorción de sales biliares, estas pueden llegar al colon y producir diarrea osmótica. Las resinas, al fijar las sales biliares, evitan la acción irritante de éstas sobre el colon. Dosificación: La dosis diaria de colestiramina es de 20 – 25 gramos al día, repartidos en 2 o 3 tomas, preferiblemente con las comidas. La dosis máxima es de 32 gramos al día. Se recomienda comenzar el tratamiento con dosis bajas y luego ir aumentando semanalmente de acuerdo a la tolerancia del paciente. Se presenta comercialmente en forma de un polvo contenido en sobres con 4 gramos por dosis. ACIDO NICOTINICO O NIACINA Niacina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, que a dosis elevadas afecta favorablemente todos los parámetros lipídicos. Es el agente más eficaz para elevar los niveles de colesterol HDL. También disminuye los triglicéridos y el colesterol LDL. Mecanismo de acción: En el tejido adiposo, inhibe la lipólisis de los triglicéridos por la lipasa intracelular sensible a hormonas, lo que reduce el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, y disminuye así la biosíntesis hepática de triglicéridos. También puede ejercer cierto efecto sobre la lipólisis a través de la inhibición de la adenilciclasa adipocitaria y sobre la diacilglicerol acetiltransferasa 2, una enzima que participa en la síntesis de triglicéridos. En el hígado reduce la síntesis de triglicéridos al inhibir tanto su síntesis como la esterificación de ácidos grasos, efecto que estimula la degradación de apo‐B. La reducción de la biosíntesis hepática de triglicéridos reduce la producción hepática de VLDL, lo que contribuye a la disminución de los niveles de colesterol LDL. También incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa, que promueve el aclaramiento de quilomicrones y VLDL. La niacina aumenta además los niveles de colesterol HDL a través de la disminución del aclaramiento hepático de apo‐AI, más que de un aumento de su síntesis. El efecto neto de la niacina sobre los monocitos y los macrófagos es la reducción del colesterol intracelular mediado por HDL. • Efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas: La niacina, en dosis de 2 a 6 gramos por día, reduce los niveles de triglicéridos en un 35 a 50%, los niveles de colesterol LDL en un 25%, e incrementa las concentraciones plasmáticas www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 25 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias de colesterol HDL hasta un 30 a 40%. La terapia combinada con estatinas puede descender el colesterol LDL hasta en un 60%. Propiedades farmacocinéticas: Se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal. La concentración plasmática máxima se alcanza en 30 a 60 minutos y tiene una vida media de 60 minutos, por lo que debe ser administrada 2 a 3 veces por día. En dosis bajas es metabolizada por el hígado casi completamente, y solo se encuentra un metabolito, el acido nicotinúrico, en orina. A dosis mayores, una mayor proporción de la droga se excreta en orina sin cambios, como acido nicotínico. Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones: • Los dos efectos adversos más importantes de la niacina, y que limitan la tolerabilidad del medicamento, son el flushing y la dispepsia. El flushing es el enrojecimiento con sensación de calor de la cara y la parte superior del tronco, habitualmente se asocia a prurito y está mediado por la liberación brusca de prostaglandinas. Es una reacción que aparece al inicio de la terapia o con los incrementos de dosis, y habitualmente muestra fenómeno de tolerancia luego de 1 o 2 semanas de tratamiento con dosis estables de niacina, aunque puede recurrir si se saltean tan solo una o dos dosis, o cuando la droga se toma junto con bebidas calientes o que contengan etanol. Para minimizar el flushing se debe comenzar el tratamiento con dosis bajas (100 a 250 mg dos veces por día) y es recomendable ingerir la droga luego de una comida. También se puede aliviar tomando una aspirina por día. Otras reacciones dermatológicas incluyen sequedad de la piel y acantosis nigricans, que puede manejarse con lociones que contengan acido salicílico. • Otras reacciones frecuentes son la dispepsia, nauseas, vómitos y diarrea, que pueden disminuir si la droga se toma luego de una comida. • La reacción adversa más grave es la hepatotoxicidad, que se manifiesta con la elevación de las transaminasas hepáticas e hiperglucemia. Tanto la niacina regular o cristalina, como las formas de liberación sostenida que fueron desarrolladas para disminuir el flushing y el prurito, han sido asociadas a toxicidad hepática severa, incluso se reportaron casos de falla hepática fulminante con formas de liberación sostenida. La hepatotoxicidad es más probable en pacientes que toman niacina de liberación sostenida en dosis mayores a 2 gramos por día y se manifiesta inicialmente como un síndrome gripal, con astenia y mialgias. Las transaminasas hepáticas se elevan, y disminuyen los niveles de albumina, colesterol total y LDL. La hepatotoxicidad inducida por niacina puede ocurrir tempranamente luego del inicio de la terapéutica o varios años después. • La droga también puede elevar las concentraciones plasmáticas de acido úrico y reactivar una enfermedad gotosa, por lo que la gota es una contraindicación relativa al uso de niacina. Asimismo puede elevar las cifras de glucemia ya que produce insulinoresistencia, y empeorar el control de la diabetes. • Contraindicaciones: Embarazo (es teratogénica) y lactancia. Insuficiencia hepática. Historia de úlcera péptica (puede reactivarla). Diabetes mellitus. Gota. • Interacciones: El uso de niacina concomitantemente con una estatina puede causar miopatía, por esto, la dosis de la estatina no debe superar el 25% de su dosis máxima y se debe instruir al paciente a suspender la terapia si aparecen mialgias o astenia. La niacina está indicada para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, especialmente si además el paciente tiene niveles bajos de colesterol HDL. También puede ser utilizada para disminuir los niveles de colesterol LDL, aunque la eficacia de las estatinas en este sentido ha demostrado ser superior. Existen dos formas de presentación disponibles del acido nicotínico. La forma regular o cristalina se refiere a las tabletas que se disuelven rápidamente luego de la ingestión y las de liberación sostenida son aquellas preparaciones que continuamente liberan niacina durante 6 a 8 horas luego de la ingestión. La dosis máxima, tanto de la niacina regular, como de la de liberación sostenida, es de 6 gramos al día. La dosis de inicio de la niacina cristalina es de 100 mg dos veces al día, con las principales comidas. Esta dosis puede incrementarse paulatinamente de a 100 o 200 mg, hasta una dosis total de 1,5 o 2 gramos al día (dosis mayores incrementan www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 26 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias el riesgo de hepatotoxicidad). Luego de 2 a 4 semanas de haber alcanzado una dosis estable, y cada 3 a 6 meses desde entonces, se recomienda dosar transaminasas, albumina sérica, glucemia en ayunas y acido úrico. ACTIVADORES DEL RECEPTOR ACTIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMAS α O FIBRATOS En 1962, Thorp y Waring, reportaron que el clorofenoxiisobutirato reducía los niveles lipídicos en ratas. En 1967, el éster del clorofenoxiisobutirato, llamado clofibrato, fue aprobado para su uso en los Estados Unidos, y pronto se convirtió en la droga hipolipemiante mas prescripta. Su uso declinó dramáticamente luego de que un informe de la OMS de 1978 reportó que, a pesar de una reducción en las cifras de colesterol total de un 9%, el tratamiento con clofibrato no reducía los eventos cardiovasculares fatales, aunque sí el riesgo de infartos no fatales. La mortalidad total fue asimismo significativamente más alta en el grupo tratado con clofibrato, efecto debido aparentemente a varias causas, incluyendo la colelitiasis. El uso de clofibrato fue virtualmente abandonado luego de estos resultados, sin embargo, éste, junto con otros dos fibratos, gemfibrozil y fenofibrato, permanecieron en el mercado. Ensayos posteriores con gemfibrozil reportaron reducciones del riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales en hombres y mujeres, sin un incremento en la morbimortalidad. Mecanismo de acción: A pesar de haber sido ampliamente estudiados, el mecanismo por el cual los fibratos disminuyen los niveles de lipoproteínas continúan siendo inciertos. Estudios recientes sugieren que muchos de los efectos de los fibratos sobre los lípidos sanguíneos están mediados por su interacción con el receptor activado por proliferador de peroxisomas α (PPAR α), que regula la transcripción genética. Los fibratos se unen al PPAR α y, a través de de la estimulación de la oxidación de los ácidos grasos, el incremento en la síntesis de lipoproteína lipasa, y la reducción en la expresión de apo‐CIII, disminuyen las cifras de triglicéridos en sangre. La mayor actividad de la LPL acentúa el aclaramiento de triglicéridos, y la menor producción hepática de apo‐CIII, que inhibe la LPL, acelera en forma indirecta el proceso lipolítico, e incrementa el aclaramiento plasmático de VLDL. El incremento de los niveles de colesterol HDL mediado por los fibratos es también resultado de su unión a PPAR α y la estimulación de la expresión de apo‐AI y apo‐AII. Los niveles de colesterol LDL pueden permanecer inalterados, disminuir o incluso elevarse, sobre todo en pacientes con hipertrigliceridemia. • Efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas: En pacientes con hipertrigliceridemia leve (menos de 400 mg/dl), el tratamiento con fibratos reduce los niveles de triglicéridos hasta en un 50% e incrementa las concentraciones de colesterol HDL en un 15 a 20%. Los niveles de colesterol LDL pueden permanecer sin alteraciones o incluso elevarse. Los agentes de segunda generación, como fenofibrato, bezafibrato, y ciprofibrato, pueden disminuir los niveles de colesterol LDL en hasta un 20%. En pacientes con hipertrigliceridemia mas marcada ocurre una caída similar en los niveles de triglicéridos, pero es más frecuente observar una disminución en la concentración de colesterol LDL hasta un 30%. Propiedades farmacocinéticas: Todos los fibratos se absorben bien cuando se administran por vía oral, alcanzando una biodisponibilidad mayor al 90%. La absorción es mejor si se ingiere con alimentos. La concentración plasmática máxima se alcanza en 1 a 4 horas y más del 95% de estas drogas circulan unidas a la albúmina (pudiendo incluso, desplazar otras drogas de su unión a proteínas), y tienen un volumen de distribución muy elevado, alcanzando concentraciones mayores a las plasmáticas en hígado, riñones, intestino, placenta. Las vidas medias difieren sustancialmente entre los compuestos, variando entre 1 hora para gemfibrozil, a 20 horas para fenofibrato. Los fibratos son excretados principalmente como conjugados glucurónidos, entre un 60 y un 90% se excretan por orina. Menores cantidades se excretan con la materia fecal. Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones: • Los efectos adversos gastrointestinales son los más frecuentes y ocurren hasta en un 5% de los pacientes, aunque rara vez obligan a la suspensión del medicamento. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 27 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias •
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Todos los fibratos incrementan la litogenicidad de la bilis, lo que hace duplicar la incidencia de enfermedad biliar obstructiva. Este efecto fue demostrado particularmente en el caso del clofibrato. Si bien con los otros compuestos se tiene menos experiencia, también se aprecia un aumento de la litogenicidad. Todos ellos producen un síndrome miopático reversible, que puede ocurrir hasta en un 5% de los pacientes tratados con una combinación de fibratos y altas dosis de estatinas. El riesgo es mayor con gemfibrozil que con los otros compuestos, mientras que fenofibrato parece ser más seguro en este sentido. Por esto, los pacientes que toman esta combinación deberían ser instruidos sobre los potenciales signos y síntomas de enfermedad muscular y ser controlados cada 3 meses, determinando los niveles de CPK hasta que se logren estabilizar las dosis de ambos fármacos. Otros efectos adversos menos frecuentes: Rash, urticaria, alopecia, fatiga, cefalea, impotencia y anemia. Se han reportado también incrementos leves en las transaminasas y la fosfatasa alcalina. Interacciones: Desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a proteínas, por lo que debe controlarse el tiempo de protrombina cuando se combinan ambos medicamentos. Contraindicaciones: Embarazo y lactancia. Niños. Insuficiencia renal. Insuficiencia hepatica. •
INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE COLESTEROL Ezetimibe es el primer compuesto aprobado para descender los niveles de colesterol total y LDL a través de la inhibición de la absorción del mismo por los enterocitos en el intestino delgado. Logra descensos de los niveles de colesterol LDL de alrededor de un 18%, y se utiliza en combinación con estatinas. Mecanismo de acción: Datos recientes indican que ezetimibe inhibe un transportador específico de colesterol en los enterocitos yeyunales, pero no afecta a la absorción de triglicéridos. En seres humanos, ezetimibe reduce la absorción de colesterol en un 54%, precipitando un incremento compensatorio en la síntesis hepática de colesterol. La consecuencia de inhibir la absorción intestinal de colesterol es la reducción de la incorporación de colesterol a los quilomicrones. Los quilomicrones con bajo contenido en colesterol reducen el aporte de colesterol al hígado, esto estimularía la expresión de genes que codifican receptores de LDL y la biosíntesis de colesterol. La mayor expresión de receptores hepáticos de LDL incrementa el aclaramiento plasmático de estas partículas. Los niveles de triglicéridos en ayunas se reducen en un 5%, y los niveles de colesterol HDL aumentan en un 1 a 2%. • Efecto sobre las lipoproteínas plasmáticas: La máxima eficacia de ezetimibe para reducir las cifras de colesterol LDL se encuentra entre un 15 y un 20% cuando se utiliza en monoterapia. • Combinación de ezetimibe con estatinas: Las acciones del ezetimibe son complementarias a las de las estatinas. Las estatinas, al inhibir la biosíntesis de colesterol, incrementan su absorción intestinal. Ezetimibe, al inhibir la absorción intestinal de colesterol, incrementa su biosíntesis hepática. Es así que la combinación de ezetimibe con estatinas previene el incremento de la síntesis hepática de colesterol inducido por el ezetimibe, y el aumento en la absorción intestinal debido al uso de estatinas. Esta combinación aporta una reducción adicional del 15 al 20% en las cifras de colesterol LDL. Propiedades farmacocinéticas: Ezetimibe es una molécula insoluble en agua, lo que imposibilita realizar estudios de biodisponibilidad. Luego de su ingestión, es glucuronizado en el epitelio intestinal, se absorbe y entra en la circulación enterohepática. Cerca de un 70% se elimina por heces, y un 10% en la orina. Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones: Dado que su experiencia de uso es muy limitada, la información sobre sus efectos adversos es escasa. En los ensayos clínicos con ezetimibe en combinación con una estatina, alrededor de un 4% de los pacientes tratados presentaron mialgias, una tasa que no ha sido diferente de la registrada en los tratados con una estatina sola. Sin embargo, se han publicado algunos casos de miotoxicidad asociados a su uso en pacientes que ya recibían una estatina, y en los que ésta era bien tolerada. En los ensayos con ezetimibe en monoterapia, la incidencia de elevación de las CPK de más de 10 veces los valores normales fue de 0,2% con ezetimiba, en comparación con 0,1% con placebo. Desde su comercialización en Alemania se han notificado www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 28 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias cinco casos de mialgia, cuatro de elevación de las CPK y seis de mialgia con elevación de CPK; algunos pacientes tomaban también una estatina, pero no habían presentado alteraciones con la estatina sola. En cuanto a los trastornos hepáticos, un 1,3% de los pacientes tratados con ezetimiba más una estatina presentaron un aumento de las transaminasas de como mínimo tres veces el valor normal, en comparación con 0,4% con placebo más una estatina. Su seguridad en el embarazo no ha sido establecida. La administración conjunta con fenofibrato o ciclosporina puede producir un aumento de la concentración plasmática de ezetimibe. La colestiramina puede disminuir la concentración de ezetimibe. Bibliografía • Florez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacología Humana. Cuarta edición. 2004. Editorial Masson. • Anónimo. Ezetimiba: Efectos adversos musculares y hepáticos. Butlletí Groc 2005; 18 (2): 7. • Goodman and Gillman´s. The pharmacological basis of therapeutics. 11th edition. 2006. Mc Graw Hill. • Formulario Terapéutico Nacional 2005. Comisión de Medicamentos de la República Argentina. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 29 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias RESUMENES DE ARTICULOS 1. PREVENCION PRIMARIA Thavendiranathan P, Akshay B, et al. Prevención primaria de enfermedades cardiovasculares con estatinas: Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados (Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta‐analysis of randomized controlled trials). Arch Intern Med 2006; 166: 2307‐2313. Introducción: Mientras que el rol de los inhibidores de la HMG‐CoA reductasa (estatinas) en la prevención secundaria de la morbimortalidad cardiovascular está bien establecido, su valor en prevención primaria es menos claro. Para aclarar el rol que juegan las estatinas en el tratamiento de pacientes sin enfermedad cardiovascular establecida, se llevo a cabo un metaanálisis de ensayos clínicos controlados. Métodos: Se realizó una búsqueda de ensayos clínicos controlados publicados entre 1966 y 2005 en las bases de datos de MEDLINE, EMBASE, Cochrane, y del American College of Physicians Journal Club. Se incluyeron ensayos clínicos con un seguimiento superior a 1 año, con un 80% o más de la muestra en prevención primaria y en los que hubiera habido al menos 100 eventos cardiovasculares. Para cada ensayo se extrajeron datos demográficos, de perfil lipídico, de eventos cardiovasculares y eventos adversos. Se calcularon los riesgos relativos resultantes con sus intervalos de confianza al 95% usando un modelo de efectos aleatorios. Resultados: Se incluyeron 7 ensayos clínicos (WOSCOP 1995, AFCAPS/TexCAPS 1998, PROSPER 2002, ALLHAT‐LLT 2002, ASCOT‐LLA 2003, HPS 2003, CARDS 2004) con un total de 42.848 pacientes, de los cuales el 90% no tenia historia de enfermedad cardiovascular. El seguimiento medio fue de 4,3 años. La terapia con estatinas redujo el riesgo relativo de eventos coronarios mayores, eventos cerebrovasculares mayores y revascularización en 29,2% (IC95% 16,7 ‐ 39,8, p=0,001), 14,4% (IC95% 2,8 – 24,6, p=0,02), y 33,8% (IC95% 16,9 – 45,5, p=0,001) respectivamente, pero la reducción en el RR de mortalidad por enfermedad coronaria (22,6%) o mortalidad total (8%) fueron no significativas. No se observaron incrementos en los casos de cáncer, o elevación de enzimas hepáticas o musculares. Conclusión: En pacientes sin enfermedad cardiovascular, las estatinas reducen la incidencia de eventos coronarios y cerebrovasculares mayores y la necesidad de revascularización, pero no la mortalidad por enfermedad coronaria ni la mortalidad total. Mills E, Rachlis B, et al. Prevención primaria de eventos y mortalidad cardiovasculares con estatinas: Un metaanálisis de más de 65.000 pacientes (Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta‐
analysis involving more than 65,000 patients). J Am Coll Cardiol. 2008; 52(22): 1769‐81. Introducción: El rol de las estatinas está bien establecido para la prevención secundaria de eventos y mortalidad cardiovasculares, sin embargo, se sabe menos sobre su papel en la prevención de la enfermedad cardiovascular en prevención primaria. Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar la efectividad de los inhibidores de la HMG‐CoA reductasa en la prevención primaria de eventos cardiovasculares. Métodos: Se llevo a cabo una búsqueda bibliográfica de 10 bases de datos electrónicas (MEDLINE, EMBASE, Cochrane CENTRAL, AMED, CINAHL, TOXNET, Development and Reproductive Toxicology, Hazardous Substances Databank, PsychINFO and Web of Science) desde el inicio del estudio hasta mayo de 2008. Se incluyeron ensayos clínicos con una duración de al menos 12 meses, predominantemente en prevención primaria (al menos 50% de los pacientes). Dos revisores independientes extrajeron los datos de los ensayos clínicos en duplicado. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 30 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Resultados: Se incluyeron 20 ensayos clínicos con atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, y pravastatina. No se encontraron ensayos clínicos en prevención primaria que cumplieran con los criterios de inclusión con rosuvastatina o simvastatina. Sobre 19 de ellos (n=63.899) se encontró un RR para mortalidad por todas las causas de 0,93 (IC95% 0,87 – 0,99, p=0,03). Dieciocho ensayos clínicos (n=54.469) evaluaron la mortalidad cardiovascular (RR= 0,89, IC95% 0,81 – 0,98, p=0,01), y diecisiete (n=53.371) encontraron un RR de 0,85 (IC95% 0,77 – 0,95, p=0,004) para los eventos cardiovasculares mayores y de 0,77 (IC95% 0,63 – 0,95, p=0,01) para el infarto de miocardio. La incidencia de cáncer o de rabdomiólisis no fue superior a la del grupo control en 10 ensayos clínicos. Conclusiones: Los autores concluyen que las estatinas tienen un claro papel en la prevención primaria de muertes o eventos clínicos significativos de origen cardiovascular y esperan que sus resultados centren el debate en criterios clínicos y farmacoeconómicos para iniciar el tratamiento. Añaden que los beneficios, riesgos y costes de un tratamiento para toda la vida deberían ponderarse cuidadosamente con otras estrategias preventivas, como la aspirina. Terminan reclamando la necesidad de disponer de evidencia que permita conocer si existen diferencias entre las distintas estatinas. Como limitaciones de su metaanálisis exponen el posible sesgo de publicación, no haber encontrado ningún ensayo con simvastatina que cumpliera sus criterios o no haber podido examinar la diferencia de efectos adversos entre las distintas estatinas por falta de estudios. Jackson PR, Wallis EJ, Haq IU, Ramsay LE. Estatinas en prevención primaria: A qué nivel de riesgo son seguras? (Statins for primary prevention: at what coronary risk is safety assured?) Br J Clin Pharmacol 2001; 52:439‐446. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Antecedentes: Los inhibidores de la HMG‐CoA reductasa se utilizan cada vez con mayor frecuencia para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en pacientes con niveles elevados de colesterol plasmático, pero con un bajo riesgo absoluto de enfermedad coronaria. Este estudio utiliza los resultados de ensayos clínicos para explorar los límites de la seguridad, en términos absolutos, de la utilización de estatinas en estos pacientes. Objetivos: Analizar los resultados de los ensayos clínicos con estatinas en prevención primaria para explorar la relación beneficio/riesgo en pacientes dislipémicos con riesgo coronario bajo. Métodos: Se identificaron los principales ensayos clínicos con estatinas en esta población y se incluyeron los resultados sobre mortalidad global; de forma paralela se identificaron los factores de riesgo coronario basal de la población estudiada. Para cada ensayo, se comparó la reducción de la mortalidad global asociada al tratamiento con estatinas, con el riesgo basal de la población reclutada mediante un método estadístico "robusto". Resultados: La línea de regresión que describió la correlación entre el beneficio en términos de reducción de la mortalidad, y el riesgo de la población mostró que el uso de estatinas podría estar asociado a un aumento de la mortalidad de un 1% a los 10 años. Este resultado sería lo suficientemente importante para "neutralizar" los efectos beneficiosos de las estatinas sobre la mortalidad coronaria en pacientes con un riesgo de acontecimientos coronarios inferior a un 13% a los 10 años. Conclusiones: Los autores concluyen que no se ha demostrado que las estatinas sean seguras, en términos absolutos, en pacientes dislipémicos pero con bajo riesgo coronario. En estos pacientes, se debería calcular el riesgo absoluto antes de iniciar tratamiento con estos fármacos. 2. PREVENCION SECUNDARIA Eficacia y seguridad del tratamiento hipolipemiante: un metaanálisis prospectivo de datos de 90.056 participantes de 14 ensayos clínicos con estatinas (Efficacy and safety of cholesterol‐lowering treatment: prospective meta‐analysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins). For the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The Lancet 2005; 366: 1267–78. Antecedentes: Resultados de ensayos clínicos previos han mostrado que las intervenciones para bajar las concentraciones de colesterol LDL pueden reducir significativamente la incidencia de enfermedad coronaria y otros eventos vasculares mayores en un amplio rango de individuos. Sin embargo, cada ensayo por separado tuvo un poder limitado para evaluar ciertas variables de resultado en particular o los resultados en ciertos grupos de individuos. Métodos: Se llevó a cabo un metaanálisis de datos de 14 ensayos clínicos con estatinas (n=90.056) (en prevención primaria y secundaria). Se obtuvieron estimadores ponderados de las diferentes variables de resultado por cada mmol/l de reducción en las concentraciones de colesterol LDL. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 31 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Resultados: Durante una media de seguimiento de 5 años, hubieron 8.186 muertes, 14.348 individuos tuvieron un evento vascular mayor, y 5.103 desarrollaron cáncer. Las diferencias medias de colesterol LDL a 1 año fueron de 0,35 a 1,77 mmol/l (media 1,09). Hubo una reducción proporcional del 12% en la muerte por todas las causas por cada mmol/l de reducción en el colesterol LDL (RR 0,88 IC95% 0,84‐0,91; p=0,0001). Esto refleja una reducción del 19% en la mortalidad coronaria (RR 0,81 IC95% 0,76‐0,85; p=0,0001) y disminuciones no significativas en la mortalidad vascular no coronaria y en la mortalidad no vascular. Hubo disminuciones en las tasas de infarto de miocardio o muerte coronaria (RR 0,77 IC95% 0,74‐0,8; p=0,0001), en la necesidad de revascularización coronaria (RR 0,76 IC95% 0,73‐0,8; p=0,0001), en el ictus fatal o no fatal (RR 0,83 IC95% 0,78‐0,88; p=0,0001) y una reducción del 21% en la combinación de cualquier evento vascular mayor (RR 0,79 IC95% 0,77‐
0,81 ; p=0,0001). La reducción proporcional en los eventos vasculares mayores difirió significativamente de acuerdo a la reducción absoluta lograda en las cifras de colesterol LDL. Estos beneficios fueron significativos ya dentro del primer año, pero fueron mayores en los años subsiguientes. Considerando todos los años, la reducción de cerca de un quinto por cada mmol/l de reducción en el colesterol LDL se traduce en 48 eventos cardiovasculares mayores menos por cada 1000 pacientes en prevención secundaria, comparado con 25 eventos cardiovasculares mayores menos por cada 1000 pacientes en prevención primaria. No hubo evidencia de que las estatinas incrementen la incidencia de cáncer (RR 1). Interpretación: La terapia con estatinas puede reducir de manera segura la incidencia a 5 años de eventos coronarios mayores, revascularización coronaria e ictus en cerca de un quinto por cada mmol/l de reducción en el colesterol LDL independientemente del perfil lipídico inicial u otras características de los pacientes. El beneficio absoluto depende fundamentalmente del riesgo absoluto individual para tales eventos y de la reducción absoluta de colesterol LDL lograda. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de considerar la terapia prolongada con estatinas en los pacientes en alto riesgo de cualquier tipo de evento cardiovascular mayor. Heart Protection Study (HPS): Descenso del colesterol con simvastatina en 20.536 individuos de alto riesgo: Un ensayo clínico controlado con placebo (MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high‐risk individuals: a randomised placebo controlled trial). For the Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet 2002; 360: 7–22. Antecedentes: A través de todo el rango de colesterol LDL en poblaciones occidentales, el descenso de su concentración plasmática está asociado con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular. En estas poblaciones por lo tanto, la reducción del colesterol LDL puede reducir el desarrollo de enfermedad cardiovascular, independientemente del nivel de colesterol basal. Métodos: 20.536 adultos del Reino Unido de entre 40 y 80 años, con enfermedad coronaria, otra enfermedad arterial oclusiva o diabetes fueron aleatorizados a recibir 40 mg de simvastatina por día o placebo durante un periodo de seguimiento de 5 años. El análisis se realizo por intención de tratar. Las variables de valoración primarias fueron la mortalidad y los eventos vasculares fatales y no fatales. Además se evaluaron el cáncer y otras causas mayores de morbilidad. Resultados: La mortalidad por todas las causas se redujo significativamente (1.328 [12,9%] muertes entre 10.269 individuos aleatorizados a simvastatina versus 1.507 [14,7%] entre 10.267 aleatorizados a placebo, p=0,0003), debido a una reducción proporcional altamente significativa de un 18% en la incidencia de mortalidad coronaria (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%], p=0,00005), una tendencia hacia la reducción en otras muertes vasculares (194 [1,9%] vs. 230 [2,2%], p=0,07) y una reducción no significativa en las muertes de causa no vascular. Hubo reducciones significativas de cerca de un 25% en las tasas del primer evento para el infarto de miocardio no fatal o la muerte coronaria (898 [8,7%] vs. 1.212 [11,8%], p<0,00001), para el ictus fatal o no fatal (444 [4,3%] vs. 585 [5,7%], p<0,00001) y para la revascularización coronaria o no coronaria (939 [9,1%] vs. 1.205 [11,7%], p<0,00001). Para la ocurrencia del primer evento vascular mayor, hubo una reducción significativa del 24% (IC95% 19‐28) en la incidencia de tales eventos (2.033 [19,8%] vs. 2.585 [25,2%], p<0,00001). Durante el primer año, la reducción en la tasa de eventos vasculares mayores no fue significativa, pero si lo fue los años subsiguientes. La reducción proporcional en la tasa de eventos fue similar y significativa en cada subcategoría de participantes estudiada: aquellos sin enfermedad coronaria diagnosticada pero que tuvieran enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica o diabetes, en hombres y mujeres, en individuos menores de 70 años al ingreso al estudio y, lo más notable, también en aquellos con colesterol LDL menor a 116 mg/dl o colesterol total menor a 193 mg/dl. Los beneficios de simvastatina fueron adicionales a los de otros tratamientos “cardioprotectores”. El exceso anual de riesgo de miopatía con este régimen fue de 0,01%. No hubieron eventos adversos significativos sobre la incidencia de cáncer u hospitalización por causas no vasculares. Interpretación: La adición de simvastatina a los tratamientos existentes produce beneficios adicionales en un amplio rango de pacientes de alto riesgo, independientemente de su nivel inicial de colesterol. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 32 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias La adición de 40 mg de simvastatina al día a la terapia habitual reduce el riesgo de infarto de miocardio, ictus y revascularización en aproximadamente un 25%. Por tanto, entre individuos de alto riesgo, el uso de simvastatina por un periodo de 5 años podría prevenir entre 70 y 100 de estos eventos vasculares mayores por cada 1000 individuos tratados. La magnitud de este beneficio depende fundamentalmente del riesgo cardiovascular absoluto de estos individuos, más que de sus concentraciones de colesterol plasmático. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevención de eventos coronarios y cerebrovasculares con atorvastatina en pacientes hipertensos con concentraciones de colesterol normal. (ASCOT‐LLA): Un ensayo clínico controlado, randomizado y multicéntrico (Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower‐than‐average cholesterol concentrations, in the Anglo‐Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT‐LLA): a multicentre randomised controlled trial). Lancet 2003; 361:1149‐58. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org. Antecedentes: Disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol en personas de riesgo cardiovascular elevado mejora su pronóstico. Sin embargo, ningún estudio ha evaluado el efecto beneficioso de la disminución del colesterol en la prevención primaria de la cardiopatía isquémica en pacientes hipertensos convencionalmente no considerados dislipémicos. Métodos: De 19.342 pacientes con hipertensión (de 40 a 79 años, con por lo menos tres factores de riesgo cardiovascular adicionales) 10.305 con concentraciones de colesterol total de 6,5 mmol/l o menos, fueron aleatorizados a atorvastatina (10 mg al día) o placebo. Se planificó un seguimiento promedio de 5 años, sobre la base de una variable principal consistente en infarto de miocardio no mortal y cardiopatía isquémica mortal. El análisis fue por intención de tratar. Resultados: Tras un seguimiento mediano de 3,3 años se detuvo el tratamiento. En este momento se habían registrado 100 acontecimientos primarios en el grupo tratado con atorvastatina, comparado con 154 en el tratado con placebo (RR 0,64, IC95% 0,5‐0,83, p=0,0005). Este efecto beneficioso ya era visible al cabo de un año de seguimiento (las curvas de Kaplan Meyer se separan desde el principio, y siguen separándose con el paso del tiempo). No se observó heterogeneidad significativa en los resultados en el análisis de subgrupos preespecificados en el protocolo. También resultaron reducidos de manera significativa el ictus mortal y no mortal (89 con atorvastatina, 121 con placebo; RR 0,73, IC95% 0,56‐0,96, p=0,024), la totalidad de los acontecimientos cardiovasculares (389 comparado con 486; RR 0,79, IC95% 0,69‐0,9, p=0,0005) y la totalidad de los acontecimientos coronarios (178 comparado con 247; RR 0,71, IC95% 0,59‐0,86, p=0,0005). Se registraron 185 fallecimientos en el grupo atorvastatina, por 212 en el grupo placebo (RR 0,87, IC95% 0,71‐1,06, p=0,16). Atorvastatina dio lugar a una disminución de la concentración plasmática de colesterol de alrededor de 1,3 mmol/l al cabo de 12 meses, y de 1,1 mmol/l al cabo de tres años. Interpretacion: Las reducciones de la incidencia de acontecimientos cardiovasculares mayores obtenidas con atorvastatina son importantes, dado el corto período de seguimiento. Estos resultados pueden tener implicaciones en futuras guías de práctica clínica sobre hipolipemiantes. [Los resultados tal como están presentados son impresionantes. De todos modos, la cuantía absoluta del efecto beneficioso es ridícula: si se toma atorvastatina durante 5 años, la probabilidad de estar libre de IAM pasa de 95% a 97%. No habiéndose observado una reducción significativa de la mortalidad, cabe preguntarse si se habría observado una diferencia en la mortalidad al cabo de 5 años (la mortalidad no era la variable principal). Por otra parte, si disminuyeron los acontecimientos cardiovasculares pero no se modificó la mortalidad, ¿hubo algún incremento compensador de otras causas de muerte? Cuestiones adicionales: (a) (Relacionada con la anterior) Respecto al cáncer, en la Discusión se dice que no se encontraron diferencias en la mortalidad por cáncer; no obstante, no se da información sobre nuevos diagnósticos de cáncer, que hubiera sido más apropiado con un seguimiento de sólo 3,3 años. (b) Aunque el Resumen no dice nada de esto, en la figura 5 se puede apreciar que en mujeres (18,8% de las participantes) la atorvastatina no tuvo ningún efecto protector. (c) Análogamente, y de manera sorprendente, tampoco hubo efecto significativo en los pacientes diabéticos (24,5% de los participantes). (d) En la Introducción, los autores definen el ASCOT como un ensayo "independiente, iniciado por el investigador y conducido por el investigador, diseñado para comparar dos estrategias antihipertensivas para la prevención de acontecimientos coronarios en más de 18.000 hipertensos sin historia de cardiopatía isquémica". (e) Sólo seis líneas sobre efectos adversos al final de Resultados: "Los números de acontecimientos adversos graves y las tasas de alteraciones de la función hepática no mostraron diferencias entre los pacientes asignados a atorvastatina o placebo. Se registró un caso no mortal de rabdomiólisis en un hombre tratado con atorvastatina que había bebido gran cantidad de alcohol y había padecido recientemente una enfermedad febril". (f) Es importante prestar atención a la población, porque su definición va a ser presumiblemente ampliada por la campaña de promoción de atorvastatina: debían presentar bien PAS>160 (la media real fue de 164,2), PAD>90 (media real de 95,0), o ambas, más por lo menos dos de los siguientes: hipertrofia ventricular izquierda, otras alteraciones preespecificadas del ECG, diabetes de tipo 2 (BMI medio de 28,6), arteriopatía periférica, antecedente de ictus o www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 33 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias crisis isquémica transitoria, sexo masculino (81,1%), 55 años o más (66,3% de 60 años o más), microalbuminuria o proteinuria, hábito tabáquico (33%), ratio CT/HDL de 6 o más (el valor inicial del colesterol HDL fue de 1,3 mmol/litro, inferior a los valores medios en la población española, de 1,4 para hombres y 1,5 para mujeres), o historia familiar de cardiopatía isquémica prematura. Desgraciadamente, excepto los valores que se han indicado aquí, en el artículo no se informa sobre la distribución de los factores de riesgo de la población participante, por lo que resulta muy difícil hacerse una idea de su pronóstico]. Bloomfield Rubins H, Robins S, Collins D, et al. Gemfibrozil para la prevención secundaria de la enfermedad coronaria en hombres con niveles bajos de colesterol HDL Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high‐density lipoprotein colesterol). For the Veterans Affairs High‐density lipoprotein cholesterol Intervention Trial (VA‐HIT) Group. N Engl J Med 1999; 341:410‐8. Antecedentes: Aunque esta generalmente aceptado que el descenso de los niveles de colesterol LDL elevados en pacientes con enfermedad coronaria es beneficioso, existen pocos datos para guiar las decisiones acerca de la terapia en pacientes cuya alteración lipídica primaria son los niveles bajos del HDL. Métodos: Se llevó a cabo un ensayo clínico doble ciego comparando gemfibrozil (1.200 mg/día) con placebo en 2.531 hombres con enfermedad coronaria, un nivel de colesterol HDL igual o menor a 40 mg/dl y de colesterol LDL de 140 mg/dl o menos. La variable principal de resultado fue la ocurrencia de infarto de miocardio no fatal o muerte de causa coronaria. Resultados: El seguimiento medio fue de 5,1 años. Al primer año, la media de colesterol HDL fue un 6% más alto, la media de triglicéridos un 31% más bajo, y el colesterol total un 4% más bajo en el grupo de gemfibrozil que en el grupo placebo. Los niveles de colesterol LDL no difirieron significativamente entre los grupos. Ocurrió un evento primario en 275 de los 1.267 pacientes asignados a placebo (21,7%) y en 219 de los 1.264 pacientes asignados a gemfibrozil (17,3%). La reducción global en el riesgo de un evento fue de 4,4%, y la RRR del 22% (IC95% 7‐35, p=0,006). Se observo una reducción del 24% en la variable combinada de muerte de origen coronario, infarto de miocardio no fatal e ictus (p<0,001). No hubo diferencias significativas en las tasas de revascularización coronaria, hospitalización por angina inestable, muerte por cualquier causa o cáncer. Conclusiones: La terapia con gemfibrozil resulta en una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad coronaria y HDL bajo. Estos hallazgos sugieren que la tasa de eventos coronarios se puede reducir elevando los niveles de colesterol HDL y reduciendo los de triglicéridos, sin modificar los niveles de colesterol LDL. 3. COMPARACION ENTRE ESTATINAS Zhou Z, Rahme E, Pilote L. Son las estatinas creadas iguales? Evidencia de ensayos clínicos randomizados con pravastatina, simvastatina y atorvastatina para la prevención de la enfermedad cardiovascular (Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention). American Heart Journal 2006; 151:273‐81. Antecedentes: La eficacia relativa de las diferentes estatinas en la prevención cardiovascular a largo plazo continua siendo poco clara. Métodos: Utilizando comparaciones indirectas ajustadas, se compararon 3 estatinas (pravastatina, simvastatina y atorvastatina) basándose en ensayos clínicos publicados en prevención cardiovascular a largo plazo. Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura publicada entre 1980 y 2004. Se incluyeron en la revisión ensayos clínicos de las tres estatinas controlados con placebo, que hayan evaluado las enfermedades cardiovasculares o la muerte como variable de resultado, que hayan incluido más de 1.000 participantes y con una duración mayor a un año. Los ensayos fueron agrupados de acuerdo a la estatina en estudio. Se calculo un RR conjunto de cada grupo de ensayos utilizando un modelo de efectos aleatorios. Las comparaciones directas ajustadas usando los RR conjuntos se hicieron entre estatinas con respecto a outcomes específicos. Resultados: Ocho ensayos controlados con placebo cumplieron los criterios de inclusión, cuatro con pravastatina (n=25.572), dos con simvastatina (n=24.980), y dos con atorvastatina (n=13.143). Todos los ensayos tuvieron el mismo grado de reducción de lípidos en sangre. Hubo una heterogeneidad mínima en los tamaños de los efectos entre los ensayos. Las comparaciones ajustadas no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre las estatinas sobre la reducción de la enfermedad coronaria fatal y el infarto de miocardio no fatal (simvastatina versus pravastatina: RR 0,93, IC95% 0,84‐1,03; atorvastatina versus simvastatina: RR 0,84, IC95% 0,66‐1,08; atorvastatina versus pravastatina: RR 0,79, IC95% 0,61‐1,02). No www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 34 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias se pudieron detectar diferencias en cuanto a la incidencia de ictus fatal o no fatal, todas las muertes cardiovasculares o muerte por todas las causas. Conclusión: La evidencia derivada de los ensayos clínicos que comparan estatinas con placebo sugiere que pravastatina, simvastatina y atorvastatina, utilizadas a las dosis habituales, no difieren significativamente en sus efectos a largo plazo sobre la prevención de enfermedad o muerte cardiovascular. 4. PROTECCION CONTRA EL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR Corvol, JC, Bouzamondo, A, Sirol, M, Hulot JS, et al. Efectos de la terapia hipolipemiante sobre la prevención del ictus: Un metaanálisis de ensayos clinicos controlados (Differential Effects of Lipid‐Lowering Therapies on Stroke Prevention A Meta‐
analysis of Randomized Trials). Arch Intern Med. 2003; 163:669‐676. Antecedentes: Estudios previos sugieren que los inhibidores de la HMG‐CoA reductasa (estatinas), pero no otras terapéuticas hipolipemiantes, pueden reducir la incidencia de ictus en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria. Objetivo: Investigar la amplitud y las fuentes de heterogeneidad de los efectos de la terapia hipolipemiante sobre la prevención del ictus. Métodos: Se realizó una búsqueda de la literatura publicada desde 1966 hasta 2001, y luego se llevo a cabo un metaanálisis incluyendo ensayos clínicos randomizados en prevención primaria y secundaria de enfermedad coronaria con estatinas, otras drogas que no fueran estatinas u otras intervenciones no medicamentosas, y que hubieran reportado datos sobre la incidencia de ictus. Resultados: El metaanálisis (38 ensayos clínicos, 83.161 pacientes, seguimiento medio 4,7 años) mostró una RRR del 17% sobre el riesgo de ictus con la terapia hipolipemiante (p<0,001), sin heterogeneidad significativa entre ensayos ni entre subgrupos, considerando el tipo de prevención (primaria o secundaria) o el tipo de terapia hipolipemiante. Los efectos más sustanciales fueron obtenidos con estatinas (RRR 26%). El análisis de regresión mostró una correlación significativa entre la RRR de ictus y los niveles de colesterol total (al inicio, al final, y la diferencia entre ambos). Conclusión: La terapia hipolipemiante reduce la incidencia de ictus en pacientes coronarios, especialmente cuando el colesterol total se reduce a menos de 232 mg/dl, lo que podría explicar los mejores resultados obtenidos con estatinas. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 35 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Paciaroni M, Hennereci M, Agnelli G, Bogousslavsky J. Estatinas y prevención del ictus (Statins and stroke prevention). Cerebrovasc Dis 2007; 24(2‐3):170‐82. PMID: 17596685 [PubMed ‐ indexed for MEDLINE] A lo largo de la década pasada, las estatinas han demostrado reducir significativamente la incidencia de eventos coronarios en prevención primaria y secundaria. Ensayos clínicos recientes han demostrado que las estatinas reducen significativamente el riesgo de ictus en pacientes con enfermedad vascular. En un metaanálisis de 90.056 pacientes conducido por The Cholesterol Treatment Trialist´s Collaborators se encontró que las estatinas reducen el riesgo del primer ictus (de cualquier tipo) en un 17% por cada mmol/l de descenso del colesterol LDL. Durante un promedio de tratamiento de 5 años la reducción en la incidencia de ictus fue de cerca de un sexto por mmol/l de descenso del colesterol LDL, lo que representa 8 ictus menos por cada 1000 pacientes tratados entre aquellos con enfermedad coronaria preexistente al inicio, comparado con 5 ictus menos por cada 1000 pacientes tratados sin historia de enfermedad vascular. Se desconoce si estos hallazgos pueden ser debidos a la reducción del colesterol o a los efectos pleiotrópicos de las estatinas. En la prevención secundaria del ictus, el estudio Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) encontró que el tratamiento con atorvastatina reduce el riesgo de eventos cerebrovasculares recurrentes en pacientes con ictus o accidente isquémico transitorio recientes, pero sin historia de enfermedad cardiaca. Combinando los resultados de pacientes sin historia de enfermedad cardiaca del SPARCL y el HPS en un mini‐metaanálisis, al compararse con placebo las estatinas se asociaron con una diferencia escasamente no significativa en el riesgo de ictus recurrente (OR 0,87, IC95% 0,75‐
1.01, p=0,07) y una diferencia significativa en la ocurrencia de eventos vasculares mayores (OR 0,78, IC95% 0,68‐0,78, p=0,0001). 5. SEGURIDAD Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, et al. Eventos adversos relacionados a las estatinas: un metaanálisis (Statin‐related adverse events: a meta‐analysis). Clin Ther 2006; 28: 26‐35. Antecedentes: La frecuencia absoluta de eventos adversos entre estatinas y placebo son bajas en los ensayos clínicos, haciendo dificultosa la interpretación y aplicación de los datos. Objetivos: La intención de este metaanálisis fue sintetizar los datos de eventos adversos observados en ensayos clínicos prospectivos para facilitar su interpretación clínica. Métodos: Se revisaron las bases de datos de MEDLINE, EMBASE y la Colaboración Cochrane para la búsqueda de ensayos clínicos que utilizaran alguna estatina como monoterapia en prevención primaria y secundaria cardiovascular. Resultados: Se analizaron dieciocho ensayos clínicos que incluyeron 71.108 personas (36.062 que recibían estatinas y 35.046 que recibían placebo). La terapia con estatinas incrementó el riesgo de cualquier evento adverso en un 39% (OR 1,39, IC95% 1,09‐1,8; p=0,008; NND=197) comparado con placebo. Por otro lado, las estatinas se asociaron con una reducción del 26% del riesgo relativo de cualquier evento cardiovascular (OR 0,74, IC95% 0,69‐0,8; p<0,001; NNT=27). Tratar a 1000 pacientes con una estatina prevendría 37 eventos cardiovasculares con un “costo” de 5 eventos adversos. Los eventos adversos serios (elevaciones de la CPK mayores a 10 veces el límite superior de la normalidad) son infrecuentes (NND=3400) y la rabdomiólisis, aunque grave, es rara (NND=7428). Atorvastatina se asoció al mayor riesgo de eventos adversos, y fluvastatina al riesgo más bajo. Simvastatina, lovastatina y pravastatina tuvieron OR similares para eventos adversos. Los eventos adversos no urgentes, como mialgias o la elevación de las transaminasas fueron responsables de cerca de dos tercios de los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos. Conclusiones: La terapia con estatinas se asocia con un mayor riesgo de eventos adversos comparado con placebo, pero con beneficio clínico sustancial. Seguridad del tratamiento agresivo con estatinas. Anónimo. Med Lett Drugs Ther 2004; 46:93‐5. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Las nuevas recomendaciones sobre el tratamiento de las dislipemias se orientan hacia una progresiva mayor utilización de las estatinas, y a dosis superiores. La miopatía y la rabdomiólisis son dosis‐dependientes. Esta última parece que se presenta con la misma frecuencia para los diferentes tipos de estatinas. Dado que el cuadro puede presentarse sin signos de alarma previos, en pacientes que consumen dosis altas o con factores de riesgo, se recomienda una vigilancia estricta. Por otra parte, la sospecha de que estos fármacos pueden provocar la aparición de determinados tipos de cáncer en humanos, tal www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 36 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias como se ha visto en determinadas especies animales, no ha sido confirmada por la mayoría de resultados disponibles, aunque se recomienda un seguimiento a largo plazo. Ezetimibe: efectos adversos musculares y hepáticos. Anónimo. Butlletí Groc 2005; 18:8. Fragmento de Butlletí Groc. Disponible en: http://.icf.uab.es/informacion/boletines/bg Ezetimibe es un nuevo fármaco hipolipemiante con un mecanismo de acción diferente al de los demás hipocolesterolemiantes. El pasado mes de febrero la Agencia canadiense alertó sobre el riesgo de mialgia, rabdomiólisis, hepatitis, pancreatitis, y trombocitopenia en pacientes tratados con ezetimibe, por lo que decidió incluir esta información en la ficha técnica. En marzo la agencia francesa informó que se habían notificado algunos casos de rabdomiólisis. Hace un año la FDA norteamericana incluyó el riesgo de litiasis biliar y de colecistitis en la ficha técnica, así como reacciones de hipersensibilidad como angioedema y erupción cutánea. Ezetimibe inhibe la absorción intestinal del colesterol y de otros esteroles de origen vegetal, procedentes de la dieta y de la bilis, y el fabricante afirma que no inhibe la absorción de los triglicéridos ni la de las vitaminas liposolubles. En cambio las estatinas reducen la síntesis hepática del colesterol y favorecen su aclaramiento del plasma. Las resinas reducen el colesterol plasmático porque favorecen su oxidación para formar ácidos biliares. Ezetimibe está autorizado para la hipercolesterolemia primaria, (en combinación con una estatina o en monoterapia), en la hipercolesterolemia familiar homocigótica (en combinación con una estatina), y en la hipercolesterolemia familiar. Dado que su experiencia de uso es muy limitada, la información sobre sus efectos adversos es escasa. En los ensayos clínicos con ezetimibe en combinación con una estatina, alrededor de un 4% de los pacientes tratados presentaron mialgias, una tasa que no ha sido diferente de la registrada en los tratados con una estatina sola. Sin embargo se han publicado algunos casos de miotoxicidad asociados a su uso en pacientes que ya recibían una estatina, y en los que ésta era bien tolerada. En los ensayos con ezetimibe en monoterapia, la incidencia de elevación de las CPK de más de 10 veces los valores normales fue de 0,2 % con ezetimibe, en comparación con 0,1 % con placebo. Desde su comercialización en Alemania se han notificado cinco casos de mialgias, cuatro de elevación de las CPK, y seis de mialgia con elevación de CPK; algunos pacientes tomaban también una estatina, pero no habían presentado alteraciones con la estatina sola. En cuanto a los trastornos hepáticos, un 1,3% de los pacientes tratados con ezetimibe mas una estatina presentaron un aumento de las transaminasas de cómo mínimo tres veces el valor normal, en comparación con 0,4% de placebo mas una estatina. En Alemania se han notificado cinco casos de hepatitis y diez de aumento de transaminasas. Hasta ahora no se ha demostrado que sea eficaz en la prevención de acontecimientos cardiovasculares, ni hay ensayos clínicos comparativos con resinas o fibratos. En pacientes con hipercolesterolemia, la adición de ezetimibe al tratamiento con una estatina (simvastatina o atorvastatina) reduce más el colesterol LDL que la estatina sola, aunque su efecto en monoterapia es inferior al de la estatina. Además, la adición de ezetimibe a la estatina no se ha mostrado más segura, y es más cara que aumentar la dosis de estatina. Con los datos disponibles ezetimibe se debería considerar sólo en pacientes con sitosterolemia familiar, y en la hipercolestorelemia homocigótica familiar, cuando hay que añadir un segundo hipolipemiante a una estatina, y no son adecuadas otras opciones como las resinas. Dado que ezetimibe es un fármaco nuevo, hay que limitar su uso a los pocos pacientes en los que pueda ser necesaria, y estar alerta a la posibilidad de efectos adversos. La notificación de sospechas de reacciones adversas permitirá conocer mejor su perfil de seguridad a largo plazo. 6. ANCIANOS Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatina en ancianos con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular (PROSPER): un ensayo clínico randomizado. Lancet 2002; 360:1623‐1630. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Antecedentes: Aunque en individuos de edad mediana las estatinas reducen la mortalidad coronaria y la morbimortalidad vascular cerebral, su eficacia y seguridad en pacientes de edad avanzada no han sido establecidas de manera definida. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto beneficioso del tratamiento con pravastatina en una cohorte de hombres y mujeres de edad avanzada con enfermedad cardiovascular o ictus o elevado riesgo de ellos. Métodos: Se llevó a cabo un ensayo clínico controlado en el que se asignaron 5.804 pacientes (2.804 hombres) de entre 70 a 82 años con historia de enfermedad vascular o alto riesgo de ella, a pravastatina (40 mg al día, n=2.891) o placebo (n=2.913). www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 37 Curso Libre de Farmacología II Dislipemias Las concentraciones iniciales de colesterol fueron de 4,0 mmol/l a 9,0 mmol/l. El seguimiento medio fue de 3,2 años y la variable primaria fue una compuesta de muerte de origen coronario, infarto de miocardio no mortal, e ictus mortal o no. El análisis fue por intención de tratar. Resultados: La pravastatina dio lugar a una disminución de la concentración de colesterol de un 34%, y redujo la variable primaria a 408 acontecimientos, comparados con 473 con placebo (RR 0,85, IC95%, 0,74‐0,97, p=0,014). También se registró una reducción de la tasa de mortalidad coronaria e infarto de miocardio no mortal (RR 0,81, IC95%, 0,69‐0,94, p=0,006). El riesgo de ictus no se modificó (RR 1,03, IC95%, 0,81‐1,31, p=0,8), pero el riesgo de crisis isquémicas transitorias fue de 0,75 (IC95%, 0,55‐1,00, p=0,051). Los diagnósticos de cáncer fueron más frecuentes en el grupo tratado con pravastatina (RR 1,25, IC95%, 1,04‐1,51, p=0,02). La incorporación de este resultado a un metaanálisis de todos los ensayos con pravastatina y estatinas no mostró un incremento global de la incidencia de cáncer. La mortalidad por cardiopatía isquémica se redujo en un 24% (p=0,043) en el grupo aleatorizado a pravastatina. La pravastatina no tuvo ningún efecto significativo sobre la función cognitiva ni sobre la incapacidad. Interpretacion: La pravastatina administrada durante 3 años redujo el riesgo de cardiopatía isquémica en pacientes de edad avanzada. Los resultados del ensayo PROSPER permiten por lo tanto ampliar a las personas de edad avanzada la estrategia terapéutica actualmente utilizada en personas de edad mediana. [Los participantes fueron de Escocia, Irlanda y Países Bajos, de modo que no pueden considerarse representativos de la población mediterránea. La incidencia de efectos adversos notificados fue similar en ambos grupos; no hubo casos de rabdomiólisis, pero hubo 36 casos de mialgia en el grupo pravastatina, por 32 en el grupo placebo. En la Discusión los autores advierten que la tasa de IAM fue la esperada, pero la de ictus fue de la mitad de la esperada, y por eso se redujo el poder estadístico para detectar una diferencia, de modo que no descartan que las estatinas tengan también un efecto preventivo del ictus. Los análisis de subgrupos revelan que todos ellos obtienen el mismo grado de efecto beneficioso del uso de pravastatina, excepto los grupos según el nivel inicial de colesterol HDL: los individuos con los niveles más bajos de HDL parecen ser los que obtienen mayor efecto beneficioso. Llama la atención que los resultados no se expresen en número de pacientes que es necesario tratar (NNT)]. 7. OTRAS CUESTIONES Ezetimibe: Un hipocolesterolemiante sin evidencia clínica demostrada. Anónimo. Prescrire 2004; 24:405. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org El ezetimibe es un hipocolesterolemiante que inhibe la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles relacionados. En dos ensayos controlados con placebo en pacientes con hipercolesterolemia, el ezetimibe reduce las concentraciones de colesterol total (en un 13%) y de LDL (en un 18%), pero no se conoce la traducción clínica de estos efectos en términos de morbimortalidad cardiovascular. Los ensayos con la combinación de ezetimibe con una estatina muestran un efecto aditivo sobre las LDL, aunque el efecto de ezetimibe solo no ha sido superior al de la estatina sola. Se han descrito casos de trastornos hepáticos y musculares, pero faltan datos sobre su toxicidad a largo plazo. En conclusión, en ausencia de evaluación del ezetimibe sobre variables clínicas, en ausencia de ensayos comparativos con otros hipolipemiantes con eficacia clínica demostrada, a falta de datos sobre sus efectos adversos a largo plazo, se debería proseguir su evaluación antes de recomendarse su uso. Elaboración: Eugenio Cecchetto, Jorge Aguirre, Claudia Roitter, Ana López, Adelaida García, Jorgelina Bernet, María de la Cruz Plaza Díaz, Natalia Castelari. Centro de Farmacoepidemiología y Uso Racional de Medicamentos. Escuela de Salud Pública. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. www.cfe‐fcm.unc.edu.ar 38