Muerte Celular

• Clásicamente se reconocen 2 tipos de muerte celular:
necrosis y muerte celular programada (ej.apoptosis)
• La muerte celular programada requiere energía en forma
de ATP.
• La necrosis es el resultado final de una catástrofe
bioenergética producto de la depleción de ATP que se
caracteriza por la inducción de inflamación local.
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Necrosis
La aparición morfológica de la necrosis es
consecuencia de la desnaturalización de las
proteínas intracelulares y la digestión
enzimática de la célula con daños mortales.
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Necrosis
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Ca2+
Calpainas
Catepsinas
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Necrosis
En la necrosis, la célula es digerida por sus propias
enzimas lisosomales activadas en el citoplasma
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•
Dilatación de las organelas.
•
Ruptura de la membrana
plasmática.
•
Liberación del contenido
citoplasmático.
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Necrosis - Ultraestructura
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Morfología del Citoplasma en la Necrosis
• Aumento de eosinofilia: pérdida de RNA y
desnaturalización proteica.
• Vacuolización: Espacios en el citoplasma por la digestión
enzimática de las organelas.
• Figuras de mielina (ultraestructura): masas de
fosfolípidos originadas por la lesión de las membranas.
• Calcificación: degradación de los fosfolípidos y
saponificación con calcio.
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Cambios Citoplasmáticos en la Necrosis
Sección de hígado
de un paciente
intoxicado con
paracetamol
Eosinofilia
Vacuolisación
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Morfología del Núcleo en la Necrosis
• Picnosis: condensación de la cromatina en una masa basófila
sólida (también sucede en la apoptosis).
• Cariorrexis: el núcleo picnótico se fragmenta.
• Cariolisis: desaparece la basofilia de la cromatina por
degradación del DNA. Finalmente el núcleo desaparece . La
célula anucleada remanente se ve como una masa
homogénea y eosinófila.
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Cambios Nucleares en la Necrosis
Riñón necrótico
Picnosis (P)
Cariorrexis (C)
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Aspectos Macroscópicos de la Necrosis
• Coagulación: El tejido aparece firme. Isquemia. La
desnaturalización proteica incluye a las enzimas hidrolíticas.
• Licuefacción: El tejido tiene aspecto semilíquido. En el
encéfalo, la relativa falta de proteínas extracelulares provoca
una rápida pérdida de la arquitectura.
• Caseificación: El tejido presenta consistencia blanda.
Granuloma. Masa proteinácea amorfa rodeada de margen
inflamatorio neto.
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Necrosis por Coagulación
Área de infarto renal
A pesar de la disolución del
material nuclear, la
arquitectura del glomérulo y
los túbulos se reconoce
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Necrosis por Coagulación
A: Infarto renal; B: Imagen microscópica del margen del infarto. N: riñón
normal; I: células necróticas del infarto.
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Necrosis por Licuefacción
Fase de licuefacción en un infarto
cerebral
No se conserva la arquitectura tisular.
Se ven restos celulares eosinófilos
F: células fagocíticas
H: Pigmentos de hemosiderina
(producto catabólico de
homoglobina)
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• Las hidrolasas se activan y degradan los componentes
citoplasmáticos y nucleares.
• Liberación masiva de materiales intracelulares y aflujo
masivo de calcio.
• Diseminación de enzimas celulares potencialmente
destructivas al espacio extracelular con daño de tejidos
adyacentes.
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La Necrosis Induce Inflamación Local
• Las células necróticas son incapaces de mantener la
integridad de la membrana y sus contenidos se extravasan
y estimulan la inflamación en el tejido circundante.
• Las enzimas que digieren las células necróticas derivan de
los lisosomas de las células moribundas y de los lisosomas
de los leucocitos que son atraídos como parte de la
reacción inflamatoria.
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Infiltrado Inflamatorio en Pancreatitis
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La liberación a la circulación periférica de proteínas
intracelulares a través de la membrana celular
degradada proporciona un medio de detectar la
lesión y muerte celular específica del tejido utilizando
muestras de suero sanguíneo.
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• Las enzimas específicas del corazón y las proteínas que
se liberan del músculo necrótico pueden detectarse en
sangre tan pronto como 2 horas después de la muerte
de la célula miocárdica.
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• Músculo cardíaco:
Isoforma específica de la enzima creatinquinasa
Proteína contráctil troponina.
• Hígado
Hepatocito: Transaminasas
Vías biliares: Forma termorresistente de la enzima
fosfatasa alcalina
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• Se llama muerte celular programada a aquella que es
controlada genéticamente. Implica cambios en la expresión
génica. Necesita energía (ATP).
• La apoptosis es el mecanismo mas estudiado de muerte
celular programada.
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Se describió en 1972 por su morfología distintiva.
El nombre proviene del griego antiguo y significa hojas
cayendo del árbol.
Sin apoptosis, 2 toneladas de hueso y 16 km de intestino
estarían acumulados en el organismo a los 80 años de edad.
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Apoptosis
Constituye un mecanismo intrínseco
de suicidio celular, el que es regulado
por una variedad de caminos de
señalización intracelular.
La morfología principal es la
contracción del citoplasma y el
núcleo con la formación de cuerpos
apoptoticos siempre rodiados de
membrana plasmática
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• Condensación del citoplasma y
la cromatina,
• Fragmentación de la célula
formando cuerpos
apoptóticos.
• Remoción de las células
muertas por fagocitosis
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• Miembros de la familia del
TNF se unen al receptor de
muerte iniciando una cascada
de señalización intracelular
que activa la caspasa 8, un
iniciador central de la
apoptosis, la cual finalmente
activa a la caspasa 3, el
ejecutor clave de la apoptosis.
RECEPTOR DE MUERTE
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• El daño celular detectado por la
familia Bcl2 conduce a la
permeabilización de la
membrana mitocondrial
promoviendo la liberación de
proteínas apoptóticas que
activan la caspasa 9 (iniciadora),
la que finalmente activa la
caspasa ejecutora 3
CAMINO MITOCONDRIAL
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• Activación de caspasas.
• Destrucción del citoesqueleto.
• Activación de DNAsas.
• Fragmentación del DNA. Múltiplos de 180 a 200 pares
de bases. (Corrida electroforetica en gel de agarosa)
• Trasposición de fosfatidilserina a la capa externa de la
membrana plasmática. (marcación con anexina V)
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Las alteraciones bioquímicas en la membrana celular permiten
el reconocimiento precoz de la célula apoptótica por los
macrófagos tisulares.
La respuesta apoptótica dispone de las células lesionadas, con
afectación mínima del tejido circundante.
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Apoptosis en Situaciones Patológicas
• Lesión del DNA.
• Acumulación de proteínas mal plegadas.
• Infecciones virales. Los linfocitos T inducen apoptosis de las
células infectadas
• Rechazo celular a los trasplantes, mediada por linfocitos T.
• Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras
obstrucción de un conducto (páncreas, parótida, riñón).
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Apoptosis en Glándulas del Cólon
Paciente con trasplante de
médula ósea que presenta
enfermedad del injerto
(células inmunes del
donante atacan los tejidos
del huesped
A: Cuerpos apoptoticos
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• Más del 50% de las neoplasias tienen defectos en la
maquinaria molecular de apoptosis.
• Entre los más caracterizados están el incremento de la
expresión de las proteínas anti-apoptoticas BCL2 y las
mutaciones en el gen supresor de tumor TP53.
• El gen TP53, llamado el “guardián del genoma”, inicia la
apoptosis en respuesta al daño del DNA.
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• Muchos agentes quimioterapeuticos inducen apoptosis en
las células tumorales.
• El inhibidor de la tirosin-quinasa (imatinib – Gleevec)
induce la expresión de miembros pro-apoptoticos de la
familia BCL2 .
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Única forma de trafico de membranas que entrega
macromoléculas y organelas del citoplasma a los
lisosomas para su degradación.
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• La autofagia es un proceso en el cual las células
generan energía y metabolitos mediante la digestión
de sus propias organelas y macromoléculas.
• La autofagia permite la sobrevida a las células
privadas de nutrientes o de factores de crecimiento.
Sin embargo, si esta situación se prolonga, la célula
finalmente muere.
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Cytoplasmic components including organelles
Lysosome
Preautophagosomal
structure
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Isolation
membrane
Autophagosome
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Autolysosome
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•
Ocurre a niveles basales en varios tejidos
(cerebro, hígado).
•
Recambio fisiológico de componentes
citoplasmáticos.
•
Desarrollo, la diferenciación y la
remodelación del tejido.
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• Se induce durante el
ayuno o por la falta
de factores de
crecimiento.
• Insulina e IGF
inhiben la autofagia
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Beclin1
LC3 (MAP1 light chain 3) es un marcador altamente específico de autofagia.
Beclin1 gen supresor de tumor necesario para el proceso de autofagia
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• La autofagia fue relacionada a muchos procesos patológicos.
• El hallazgo de estructuras autofágicas en esos procesos
patológicos relacionó la autofagia con la muerte celular.
• La muerte celular relacionada a autofagia parece ocurrir
primariamente en el desarrollo, en procesos homeostáticos que
requieren eliminación masiva de células, en un proceso
patológico o en respuesta a agentes antineoplásicos.
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• No se rompe la membrana plasmática.
• Degradación temprana de las organelas
citoplasmáticas.
• Preservación del citoesqueleto.
• Independiente de caspasas.
• Ausencia de cromatina condensada.
• Utiliza la maquinaria lisosomal endógena.
• Presencia de autofagosomas.
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• Cancer
• Enfermedades hepáticas
• Miopatías
• Enfermedades
neurodegenerativas
• Diabetes tipo II
• Infarto de miocardio.
• Infecciones
• Pancreatitis
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• Respuesta celular a la excesiva producción de proteínas (Estrés
de RE) que conduce a proteínas no plegadas que se acumulan
en el RE .
• Esta mediada por proteínas que residen en la membrana del
RE.
• Los dominios del lumen captan las alteraciones en el
plegamiento proteico.
• Los dominios citoplasmáticos activan vías de señalización que
reducen los niveles de proteínas mal plegadas en la célula.
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• Las chaperonas reconocen y protegen a las proteínas plegadas
o semiplegadas y las guían hacia las organelas.
• Las chaperonas reparan proteínas mal plegadas.
• Las proteínas mal plegadas son marcadas para su degradación
en el proteasoma.
• Los acúmulos de proteínas mal plegadas desencadenan
autofagia.
Reparación celular
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Si persiste la generación de proteínas mal plegadas:
•Se afecta el flujo autofágico y conduce a necrosis o
apoptosis
•Se activa la caspasa 12 (residente en el RE) y se
desencadena apoptosis.
Muerte celular
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