marcadores biológicos de envejecimiento
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MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTO CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA 2009-2010 TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO Nº 3 I.S.S.N.- 1988-7469 Título: Taller del Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: enero de 2010 Marcadores biológicos de envejecimiento Dra. María José Fernández Andreu. Residente de Bioquímica Clínica. Dra. Laura Rodelgo Jiménez. Residente de Análisis Clínicos. Dra. Guadalupe Ruiz Martín. Facultativo Especialista de Área. Dr. Ernesto Fernández Rodríguez. Jefe de Servicio.Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud de Toledo 1. INTRODUCCIÓN Hoy en día las enfermedades crónico-degenerativas se presentan con mayor frecuencia debido al aumento de la vida media de la población. El estudio de los procesos involucrados en el envejecimiento reviste gran importancia para la prevención y control de estas enfermedades. Se sabe que la edad cronológica de una persona no es representativa de su edad “real”, la llamada edad biológica, por lo que se están buscando diferentes biomarcadores de envejecimiento para caracterizar esta edad biológica, los cuales, podrían utilizarse para identificar individuos con alto riesgo de desarrollar enfermedades asociadas a la edad. Los avances significativos que se han dado en el campo de la Patología Clínica han logrado una mayor precisión en la apreciación de características inherentes a las constantes fisiológicas del cuerpo humano en sus diversas etapas de la vida. El empleo de disciplinas como la Cronobiología y la Cronobiomedicina ha permitido la obtención de datos relevantes sobre variaciones en la concentración de diversos analitos corporales conforme transcurre la vida del ser humano. La Cronobiología es la ciencia que por métodos estadísticos mide e interpreta los fenómenos biológicos y sus interacciones para determinar y cuantificar sus componentes cíclicos y rítmicos. La aplicación clínica de la Cronobiología es la Cronobiomedicina (1). - 314 - La sustitución de los llamados valores normales por los que se expresan ahora como valores de referencia de algunos marcadores biológicos ha permitido una mejor evaluación de la edad biológica comparada con la edad cronológica. La aplicación metodológica de estudios bioquímicos a grandes grupos de población con un enfoque epidemiológico, permite la obtención de sólidas bases de datos que proporcionan una mejor comprensión de los procesos fisiológicos evolutivos del envejecimiento y lo que de ello se deriva. 2. ENVEJECIMIENTO El envejecimiento es un fenómeno universal que afecta a todos los seres vivos y que se manifiesta en todos los aparatos y sistemas del organismo a través de una serie de eventos en cascada. Se trata de un fenómeno progresivo e irreversible que se inicia a nivel celular por la suma de factores intrínsecos y extrínsecos que, finalmente, afecta a todas las estructuras y procesos del sistema en conjunto. El proceso es lento, silencioso y progresivo durante mucho tiempo, hasta el momento en el que se manifiesta a través de una serie de síntomas y signos que pueden ser estudiados en los laboratorios mediante la determinación de los denominados biomarcadores de envejecimiento. En la Gerontología moderna se reconoce que el envejecimiento (1, 2): • No es sinónimo de enfermedad. • Es un proceso continuo a lo largo de toda la vida. • Es un síndrome, es decir, un conjunto de signos y síntomas. A su vez, prolongar la esperanza de vida depende de factores tales como: la prolongación de la salud (nutrición, ejercicio, estrés, evitar toxicomanías, etc.), la prevención y curación de las enfermedades (vacunación, seguridad e higiene, etc.) y - 315 - la reducción de la velocidad del envejecimiento. Los factores que más influyen en la esperanza de vida son los factores generales sobre la salud: higiene, alimentación… El aumento de la longevidad se debe más a una disminución en las enfermedades infecciosas que a una reducción en la velocidad del envejecimiento. Hoy en día es posible la curación de un mayor número de enfermedades, sin embargo, aún no se ha logrado revertir el proceso del envejecimiento, el cuál representa una reducción significativa de la vitalidad y de la salud (1). 2.1. Teorías del envejecimiento Durante el envejecimiento existen cambios moleculares, genéticos, celulares, tisulares, orgánicos, sistémicos, corporales y mentales; este proceso implica una pérdida en la eficiencia a todos los niveles. Lo más importante en el proceso de envejecimiento es encontrar los factores involucrados en su desencadenamiento y determinar hasta qué punto pueden ser controlados. En Biología existe un proceso denominado senescencia en el que se asume que las células normales sólo pueden llevar a cabo un número predeterminado de divisiones antes de morir. La senescencia culmina en la apoptosis, la cual ha sido definida como muerte celular programada. Se piensa que ésta es la base del envejecimiento mediante la cual las células acumulan daños diversos de tipo bioquímico, tóxico, isquémico, radiactivo, etc…, que afectan su genoma alterando su capacidad de crecer, diferenciarse y desarrollarse (1, 2). Existen dos teorías principales para explicar el envejecimiento. Una, lo define como una consecuencia de un programa (responsable de un calendario biológico), comenzando con el desarrollo, el crecimiento y la maduración, y terminando con la senescencia. La otra, propone que el daño o error producido en el envejecimiento es - 316 - debido a factores medioambientales que dañan el sistema y causan errores gradualmente. Resulta difícil decantarse por una de estas dos teorías de envejecimiento, ya que no parecen ser totalmente independientes (3). 3. MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTO “Un biomarcador de envejecimiento de la población es un parámetro biológico que, en ausencia de enfermedad, pueda predecir mejor la capacidad funcional en edades avanzadas que la edad cronológica”. La Federación Americana para la Investigación del Envejecimiento ha propuesto los siguientes criterios para un biomarcador de envejecimiento (4): 1. Debe predecir la tasa de envejecimiento mejor que la edad cronológica. 2. Debe controlar un proceso básico del envejecimiento, y no los efectos de la enfermedad. 3. Debe poderse medir sucesivas veces sin producir daño en las personas. 4. Debe actuar tanto en seres humanos como en animales de laboratorio (roedores), de este modo, puede probarse en animales antes de ser validado en los seres humanos. Aún no se ha identificado el mejor biomarcador de envejecimiento. El análisis de un único biomarcador para describir el complejo proceso del envejecimiento resulta imposible, puesto que muchos factores influyen en los marcadores. Por lo tanto, se debe utilizar un conjunto de marcadores para determinar la edad biológica. Dentro de los marcadores biológicos de envejecimiento se pueden incluir los antropométricos (peso, talla e índice de masa corporal del individuo), psicológicos, fisiológicos (tensión arterial, frecuencia cardíaca, capacidad respiratoria y capacidad visual y auditiva), bioquímicos, inmunológicos y genéticos. - 317 - En este tema vamos a tratar los marcadores bioquímicos, inmunológicos y genéticos más relevantes. 3.1. Marcadores bioquímicos 3.1.1. Marcadores de estrés oxidativo En la década de los 50, D. Harman postuló que las especies reactivas de oxígeno (ROS) eran la causa fundamental del proceso de envejecimiento. La teoría de los radicales libres propone que la producción intracelular de ROS generados principalmente por la cadena respiratoria mitocondrial, origina un daño acumulativo y al azar en las macromoléculas biológicas que conduce a una disminución de las funciones vitales y al envejecimiento (5). Las principales dianas de la acción perjudicial de los radicales libres son las proteínas, las membranas y los ácidos nucleicos, en particular el ADN, incluido el ADN mitocondrial. • Oxidación de los ácidos nucleicos Uno de los principales marcadores del daño oxidativo de los ácidos nucleicos es la 8- hidroxi-2´-deoxiguanosina (8-OHdG) que se forma cuando las ROS actúan sobre la deoxiguanina del ADN. La 8-OHdG altera la expresión génica, ya que inhibe la metilación, y ejerce un efecto mutagénico al unirse a la adenosina en lugar de a la citosina durante la replicación del ADN, lo que produce la conversión GC→AT (la mutación espontánea más frecuente). Los niveles de 8-OHdG están inversamente relacionados con el periodo de vida media de los mamíferos y aumentan con la edad, especialmente en el ADN mitocondrial (ADNm). El ADNm presenta una velocidad de mutación elevada debido a que sus mecanismos de reparación son limitados y a que las mitocondrias son la principal fuente - 318 - generadora de radicales libres. Este hecho condujo a la teoría mitocondrial del envejecimiento que propone que la acumulación de mutaciones perjudiciales en el ADNm a lo largo de la vida es una de las causas del envejecimiento humano (3). • Oxidación proteica La reacción de las proteínas con las ROS puede alterar su estructura y, por lo tanto, su función. Uno de los principales marcadores de la oxidación proteica es la formación de grupos carbonilo que se generan por la oxidación de las cadenas laterales de varios aminoácidos, principalmente lisina, arginina, prolina y treonina. Las proteínas que están ligeramente oxidadas son degradadas por el sistema proteosomal (complejo multienzimático de elevado peso molecular presente en el citosol y en el núcleo de las células eucarióticas). Sin embargo, las proteínas fuertemente oxidadas forman agregados y entrecruzamientos covalentes que las hacen muy resistentes a la proteólisis, acumulándose en las enfermedades y en el proceso de envejecimiento (3). • Peroxidación lipídica La peroxidación de los lípidos de las membranas celulares conduce a cambios en las propiedades biológicas de éstas que son responsables de la inactivación de determinados receptores de membrana o enzimas. Los productos de la peroxidación lipídica se utilizan como biomarcadores del daño oxidativo. Uno de los principales marcadores son los F2-isoprostanos, isómeros químicamente estables de la prostaglandina F2 producidos por peroxidación no enzimática del ácido araquidónico (ácido graso esencial). Además, la peroxidación lipídica genera otros productos como el malondialdehido (MDA) y el 4-hidroxi-2-nonenal (HNE) que forman aductos con proteínas y ácidos nucleicos que son citotóxicos y mutagénicos. La concentración - 319 - plasmática de MDA y HNE aumenta con la edad, lo cual indica que el proceso oxidativo se acelera durante el envejecimiento (6). Los antioxidantes, entre los que se incluyen nutrientes como las vitaminas A, C y E y enzimas como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutation peroxidasa, protegen nuestras células de este daño oxidativo que deteriora tejidos y órganos. 3.1.2. Glicación de proteínas La glicación de proteínas (Reacción de Maillard) está estrechamente relacionada con el estrés oxidativo. Los hidratos de carbono, como la glucosa o la fructosa, pueden reaccionar no enzimáticamente con los grupos –NH2 de las proteínas, particularmente con los grupos amino de la cadena lateral de lisina, arginina e histidina, para formar bases de Schiff. Estos aductos se reorganizan para formar los compuestos de Amadori, más estables, y representan un primer paso en el proceso de glicación. En pasos posteriores, reacciones de deshidratación, condensación, oxidación y ciclación conducen a la formación de los productos finales de glicación avanzada (AGEs) tales como la carboximetil-lisina (CML) y la pentosidina (7). Los efectos patológicos de los AGEs están relacionados con su capacidad de formar enlaces covalentes de entrecruzamiento con las proteínas del torrente sanguíneo y de los tejidos, con lo cual se modifica la función biológica de éstas. Otro fenómeno importante que ocurre durante la glicación de proteínas es la formación de radicales libres de oxígeno altamente reactivos que promueven el estrés oxidativo, y que activan la respuesta inflamatoria celular e inician la respuesta del sistema inmune. Además, las proteínas glicadas pueden quelar y activar iones metálicos como el cobre y el hierro, los cuales conservan su actividad oxidativa–reductora y continuarán - 320 - promoviendo la glicación de proteínas. Es bien sabido que la acumulación de AGEs se correlaciona con la edad. Los AGEs contribuyen a la reducción de la actividad motora, la disminución del poder mental y de la respuesta inmune, acelerando el proceso de envejecimiento (3). 3.1.3. Marcadores hormonales Varias hormonas participan en el proceso de envejecimiento, de las cuales los estrógenos, la testosterona, la hormona del crecimiento (GH) y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son las más relevantes. Los cambios relacionados con la edad que se producen en los niveles de estas hormonas y en su unión a receptores específicos afectan a la función de células y tejidos (3). Así, la secreción de GH disminuye durante el envejecimiento (aproximadamente un 14% cada diez años después de los 20-25 años) y los receptores de GH son menos sensibles a la GH con el envejecimiento. Esta disminución de la GH es responsable de la obesidad relacionada con la edad y de la pérdida de masa muscular y mineral ósea. Muchos de los efectos de la GH están mediados por el factor-1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), que se produce en el hígado como resultado de la estimulación de la GH y actúa en el músculo esquelético aumentando el crecimiento muscular. La combinación de la disminución de la función de la hormona liberadora de GH (GHRH), de la GH y del IGF-1 se denomina somatopausia (8). La DHEA es una hormona esteroidea producida por las glándulas suprarrenales que actúa como precursor de las hormonas sexuales: estrógenos y testosterona. En el ser humano, aproximadamente la mitad de las hormonas sexuales se producen en las gónadas y el resto son sintetizadas en los tejidos periféricos a partir de la DHEA. En las mujeres posmenopáusicas, la DHEA es casi la única fuente de hormonas - 321 - sexuales. La DHEA y su sulfato (DHEAS) son las hormonas esteroideas más abundantes del torrente sanguíneo. Los niveles en sangre de DHEA alcanzan un pico a la edad de 25-30 años y descienden hasta un valor entre un 10-20% de este nivel a los 80 años de edad. En pacientes, principalmente mujeres, con limitaciones funcionales en su vida diaria los niveles de DHEAS son bajos. La administración de suplementos de DHEA en pacientes ancianos no parece tener ningún beneficio ni ningún efecto adverso sobre la densidad mineral ósea, la composición de grasa muscular, el rendimiento físico, la resistencia a la insulina o la calidad de vida (9). Como es bien sabido, la concentración de estrógenos disminuye drásticamente durante la menopausia. Esta disminución en la concentración sérica de estrógenos produce una serie de cambios tales como el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares, la rápida pérdida de masa ósea, labilidad emocional y la atrofia de los tejidos sensibles a estrógenos. El riesgo de enfermedades cardiovasculares en mujeres premenopáusicas es inferior al de los hombres, pero durante el período posmenopáusico este riesgo aumenta y se iguala al de los hombres de igual edad y con los mismos factores de riesgo. A su vez, las concentraciones de LDL y colesterol aumentan y las de HDL disminuyen contribuyendo a este aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Aunque la utilización de la terapia de reemplazo hormonal parece aumentar la longevidad en mujeres posmenopáusicas, tanto sus riesgos como sus beneficios deben tenerse en cuenta antes de recomendar este tratamiento (10). El envejecimiento se asocia también con cambios en la producción de esteroides gonadales, tanto en mujeres como en hombres. El término andropausia se utiliza para describir el descenso gradual y progresivo de los niveles de testosterona que se - 322 - produce con la edad. Las características clínicas asociadas con la reducción de los niveles de testosterona en hombres de edad avanzada incluyen aumento de la masa grasa, pérdida de masa ósea y muscular, fatiga, depresión, anemia, falta de libido, disfunción eréctil, resistencia a la insulina y mayor riesgo cardiovascular. Se ha demostrado que el aumento de la testosterona libre, pero no el de la testosterona total, está asociado con mortalidad por enfermedad cardíaca isquémica y enfermedades respiratorias. La testosterona se ha utilizado en hombres de edad avanzada para restaurar la virilidad y la fuerza muscular. La ingesta de testosterona eleva la presión arterial y disminuye las concentraciones de HDL séricas, aumentando el riesgo cardiovascular. Estos peligrosos efectos secundarios se observan también en los atletas que usan anabólicos andrógenos y otros esteroides para mejorar el rendimiento deportivo (10). 3.2. Marcadores inmunológicos/inflamación La teoría inmunológica del envejecimiento está basada en la importancia del sistema defensivo para la supervivencia de los individuos y en que es uno de los sistemas que sufre un mayor deterioro con la edad. El estudio del envejecimiento en el sistema inmune utilizando animales de laboratorio no es extrapolable a la población, ya que los animales en estado salvaje o los seres humanos están expuestos a un mayor número de antígenos (11). • Inmunidad innata celular: fagocitos y actividad NK La inmunidad innata celular es llevada a cabo por los fagocitos y las células natural killer (NK). El envejecimiento se acompaña de un aumento en la adherencia de las células fagocíticas al endotelio vascular, y a otros tejidos, y de una disminución en la siguiente etapa del proceso fagocítico, la quimiotaxis. Todo lo cual es consecuencia - 323 - de un aumento en la expresión de las moléculas de adhesión, tales como la molécula de adhesión celular vascular circulante 1 (cVCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular circulante 1 (cICAM-1), y contribuye a aumentar el riesgo de infecciones en los individuos ancianos (11). Las células responsables de la actividad NK son células linfoides que reconocen y destruyen células infectadas por virus y células tumorales sin necesidad de inmunización o activación previas. Hay estudios que ponen de manifiesto una clara asociación entre el descenso en la actividad NK en ancianos y el aumento en la incidencia de enfermedades infecciosas. Una buena actividad NK puede ser un biomarcador de envejecimiento saludable y de longevidad, mientras que el deterioro en esta función podría predecir una morbilidad y mortalidad asociadas a infecciones. • Inmunidad adquirida: linfocitos La inmunidad adquirida consta de un componente humoral (anticuerpos) y un componente celular (linfocitos T y B). Con la edad se produce un descenso en el porcentaje y el número de células T vírgenes y un aumento recíproco de las células T maduras, probablemente como consecuencia de la involución tímica asociada a la edad. Además, se aprecia una menor capacidad linfoproliferativa en respuesta a un antígeno. Los cambios que se producen en los linfocitos B con la edad son menores que los que se observan en las células T. Se observa, al igual que en los linfocitos T, un descenso en su capacidad proliferativa, una modificación en la producción de anticuerpos (disminuyendo los neoanticuerpos y aumentando la producción de autoanticuerpos) y el descenso de algunas poblaciones celulares, como las células dendríticas plasmacitoides con la consecuente reducción en la producción de - 324 - interferón alfa (IFN-α) (11). • Citocinas Las modificaciones en la producción de citocinas podrían justificar las alteraciones asociadas a la edad en la función de los linfocitos. Las citocinas más relevantes como marcadores de envejecimiento son la interleucina 2 (IL-2), la interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). La IL-2 experimenta un claro descenso en su producción y liberación con el envejecimiento, paralelo a la disminución de la linfoproliferación en respuesta a diferentes mitógenos o diversos antígenos. La IL-6 es una glucoproteína que en situaciones fisiológicas es producida fundamentalmente por las células del sistema inmunológico, las células del endotelio vascular y los adipocitos. La IL-6 en situaciones de inflamación aguda promueve la expansión y la activación de las células T y la activación de las células B, así como la síntesis de reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva y el fibrinógeno. El aumento de esta citocina con la edad, junto con otros factores proinflamatorios y de estrés oxidativo, puede contribuir al desarrollo de muchas enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento. El TNF-α es una citocina proinflamatoria que estimula la proliferación de células normales, tiene una actividad reguladora contra las células tumorales e induce procesos inflamatorios, antivirales e inmunorreguladores. Los niveles de esta citocina aumentan durante el envejecimiento e implican una mayor mortalidad asociada a procesos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares o demencia en personas centenarias (11). - 325 - 3.3. Marcadores genéticos Los telómeros son regiones en los extremos de los cromosomas que contienen 5-15 kb de repeticiones (TTAGGG)n. Estas regiones protegen al ADN contra la degradación y la recombinación, apoyando así la estabilidad cromosómica. Los individuos nacen con largos telómeros, siendo el envejecimiento el resultado de una disminución de esta longitud. De hecho, en la mayoría de las células somáticas (con la excepción de las células madre) los telómeros se acortan durante la división celular, debido a la dificultad de sintetizar ADN en esta región por las ADN polimerasas. Los telómeros pierden su capacidad protectiva cuando se acortan demasiado. Además del acortamiento de los telómeros dependiente de la división celular, el estrés oxidativo puede inducirlo también (12). Las células madre embrionarias no tienen este problema porque contienen la telomerasa, una transcriptasa inversa con su propio componente de ARN que puede sintetizar ADN en los extremos de los cromosomas (13). Las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) se utilizan a menudo para medir la longitud de los telómeros en los seres humanos, ya que son de fácil acceso y la sangre puede tomarse repetidas veces. La longitud de los telómeros de las PBMCs disminuye en los seres humanos un promedio de 20-60 pb por año de edad. Los estudios transversales sugieren que la longitud de los telómeros de las PBMCs es un marcador biológico de envejecimiento. Lamentablemente, los estudios longitudinales no demuestran este resultado (12). También se han estudiado diversos marcadores genéticos de vulnerabilidad al deterioro cognitivo en el envejecimiento. Existen diversos genes candidatos cuyas variaciones parecen modular algún aspecto del funcionamiento cognitivo, estructura o actividad cerebral en el envejecimiento. Estas variaciones genéticas son, entre - 326 - otras, las de los genes codificantes para apolipoproteínas E (APOE) y C1 (APOC1) y enzima convertidora de angiotensina I (ACE) (14). Aunque existen importantes diferencias interindividuales, el envejecimiento cognitivo se caracteriza por un declive en las funciones superiores especialmente la capacidad de aprendizaje y las funciones ejecutivas. Además, la alteración de la memoria puede ser un signo precoz de envejecimiento patológico, comportando un mayor riesgo de desarrollar demencia. La apolipoproteína E (APOE) es uno de los principales constituyentes de las LDL y participa en el transporte y distribución del colesterol y otros lípidos. El gen de la APOE se encuentra en el cromosoma 19 (19q23) y existen tres alelos comunes (ε2, ε3, ε4), dando lugar a tres isoformas de la proteína (E2, E3 y E4) con distinta secuencia de aminoácidos en las posiciones 112 y 158. La presencia del alelo ε4 parece influir negativamente sobre la memoria a la vez que favorecer la presencia de cambios cerebrales estructurales y funcionales próximos a la enfermedad de Alzheimer (EA) en las personas sanas de edad avanzada. En cambio, el alelo APOE ε2 podría ser un factor protector para la demencia en el envejecimiento (14, 15). El gen de la apolipoproteína C1 (APOC1) se encuentra en la misma región que el gen APOE. Este gen presenta un polimorfismo en su región promotora dando lugar a dos alelos (A y B). Los estudios de asociación indican que la presencia del alelo APOC1 A con o sin la coexistencia del alelo ε4 es un factor de riesgo genético para la EA (14). La enzima convertidora de la angiotensina (ACE) forma parte del sistema reninaangiotensina (RAS) asociado a patología vascular. Esta enzima promueve la transformación de angiotensina I a angiotensina II, potente vasoconstrictor e inhibidor de la liberación de la acetilcolina. Se ha identificado un polimorfismo en el - 327 - gen que codifica para la ACE, caracterizado por la presencia o ausencia de un fragmento de 287 pares de bases en el intrón 16 del cromosoma 17 (17q23). La presencia del alelo D (ausencia del fragmento) se ha asociado con enfermedades cardiovasculares, hipertensión arterial (HTA), patología cerebrovascular y demencia tipo Alzheimer (14). Un resumen de los posibles biomarcadores de envejecimiento discutidos en esta revisión se presenta en la Tabla 1 (3): Tabla 1. Biomarcadores de envejecimiento. Proceso biológico subyacente Posible biomarcador Cambio con la edad Validado en estudios ________________________________ Cultivo celular/ Humanos Animales ___________________ Transversal Longitudinal 8-OHdG (ADN) MDA HNE Grupos carbonilo (proteínas) Aumento Aumento Aumento Aumento + + + + + + + - - Glicación de proteínas CML Pentosidina Aumento Aumento + + + + - Inflamación IL-6 Aumento + + + Telómeros Longitud de los telómeros Disminución + + - Hormonas Hormona del crecimiento IGF-1 DHEA Estrógenos Testosterona Disminución Disminución Disminución Disminución Disminución + + + + + + + + + + - Estrés oxidativo + + - 4. CONCLUSIÓN En conclusión, los biomarcadores de envejecimiento son urgentemente necesarios. Desgraciadamente, la mayoría de los marcadores mencionados están relacionados no sólo con la edad, sino también con las enfermedades y, por tanto, ninguno de estos marcadores se puede considerar como un biomarcador de envejecimiento «exclusivo». Como la edad es un importante factor de riesgo en muchas enfermedades degenerativas, estos marcadores pueden ser utilizados para identificar - 328 - a las personas con alto riesgo de desarrollar enfermedades asociadas a la edad, lo cual puede ayudar a instaurar un tratamiento precoz de dichas enfermedades. 5. BIBLIOGRAFÍA 1. Terrés Speziale AM. Importancia de los marcadores biológicos en cronobiomedicina. Rev. Mex. Patol. Clin. 2001;48(2):54-64. 2. Terrés Speziale AM. Homo longevus: El paradigma del envejecimiento sano. Rev. Mex. Patol. Clin. 2005;52(1):27-39. 3. Simm A, Nass N, Bartling B, Hofmann B, Silber RE and Navarrete Santos A. Potential biomarkers of ageing. Biol. Chem. 2008;389:257–65. 4. Jonson TE. Recent results: Biomarkers of aging. Exp. Gerontol. 2006;41:1243– 46. 5. Gruber J, Schaffer S, Halliwell B. The mitochondrial free radical theory of ageing--where do we stand?. Front. Biosci. 2008;13:6554-79. 6. Gil L, Siems W, Mazurek B, Gross J, Schroeder P, Voss P et al. 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