Biología Esencial del Trasplante de Precursores Hematopoyéticos

ESCUELA DE EXCELENCIA EN TRASPLANTE DE
PRECURSORES HEMATOPOYETICOS
EQUIPO:

Marco Villena Lazo. Médico asistente del Departamento de Medicina Oncológica
(Coordinador General)

Shirley Quintana Truyenque. Médico asistente del Departamento de Medicina
Oncológica

Marivel Valentín Rojas. Médico asistente del Departamento de Especialidades Médicas
(Hematología)

Liliana Torres Ajalla Enfermera Jefe de la Unidad de SEPIN-TAMO

Nathaly Poma Nieto. Médico Residente del Departamento de Medicina Oncológica

Mariana Serrano Cardoso. Médico Residente del Departamento de Medicina Oncológica
ESCUELA DE EXCELENCIA EN TRASPLANTE DE
PRECURSORES HEMATOPOYETICOS

DOCENTES
Médicos y Enfermeras del INEN que laboran dentro del programa de TAMO

PARTICIPANTES
Médico asistentes y residentes, Enfermeras, personal de salud vinculado a la atención de pacientes
dentro del programa TAMO.

CERTIFICADOS
Se entregarán certificados a las/los participantes que cumplan por lo menos con el 90% de asistencia y
permanencia. Además de haber aprobado las evaluaciones teóricas respectivas.

HORAS DE CAPACITACIÓN: Teoría: 40 horas

FECHA: Sábados, entre el periodo 20 de junio 2015 y 02 de julio 2016.

HORARIO: 10 - 12 HRS.

LUGAR: Auditorio INEN

COSTO: Gratuito

AUSPICIO ACADÉMICO: Colegio Médico del Perú / Universidad Cayetano Heredia
BIOLOGIA ESENCIAL DEL
TRASPLANTE DE
PRECURSORES
HEMATOPOYETICOS
MC. Marco Villena Lazo
Médico Oncólogo Clínico
Coordinador General de la Escuela de Excelencia en Trasplante de Precursores Hematopoyéticos.
Coordinador de Medicina Oncológica para el Programa TAMO
Medicina Oncológica - INEN
SELECCIÓN DEL PACIENTE QUE PUEDE BENEFICIARSE
DE UN TRASPLANTE DE PRECURSORES
HEMATOPOYETICOS
SELECCIÓN APROPIADA DEL DONANTE
COLECTA DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS
INFUSION DE PRECURSORES
HEMATOPOYETICOS
INTRODUCCIÓN

Conocimiento adicional en Medicina Humana – Medicina Interna

Principios inmunológicos y hematológicos
Datos experimentales 50 años atrás

OBJETIVO:

Conocimientos esenciales de la ciencia del trasplante

Base biológica de algunos factores que determinan resultado final
COMPONENTES
CELULARES DEL
TRASPLANTE
LINAJES CELULARES DE LARGA VIDA
CELULAS MADRE
(STEM CELL)
HEMATOPOYETICAS
CD 34+
(Marcador de superficie celular)

Establecen la hematopoyesis de por
vida

Regeneran el sistema inmune
– Células dendríticas (incluy. Células de
Langerhans)
– Macrófagos tisulares
– Células B
– Células T
– Células NK
CELULAS MADRE (STEM CELL)
HEMATOPOYETICAS
 La primera evidencia de SC formadoras de sangre se identificó en 1945 a partir de
estudios en personas expuestas a dosis altas de radiación.
 Luego de duplicar la enfermedad por radiación en ratones (Jacobson 1948), se
encontró que se podían rescatar de la muerte con trasplante de médula ósea de
donantes saludables. En ese momento no se sabían que factor era el que
rescataba a la médula (Células?? Citoquinas??)
 En 1961 Till & McCulloch demostraron la repoblación de la médula de un ratón
irradiado a partir de “unidades formadoras de colonias” aisladas en el bazo
(incluso una sola célula).
Las SC pueden renovarse a si
mismas
Las SC pueden dar origen a todos
los tipos de células sanguíneas
1961: Se prueba la existencia concreta
de las Stem Cells Hematopoyéticas
1961 - Biophysicst Dr. James
Till and haematologist Ernest
McCulloch at the Ontario
Cancer Institute published
(accidental) findings in the
journal "Radiation Research"
proving the concrete existence
of stem cells - the race for
innovation begins!
STEM CELL / CELULAS PROGENITORAS
o PRECURSORAS HEMATOPOYETICAS

Las STEM CELL
generan células
intermedias antes de
madurar o diferenciarse
completamente. La
célula intermedia se
llama PROGENITORES
o PRECURSORES.

Los PRECURSORES
están
COMPROMETIDOS
con la diferenciación y
parcialmente
diferenciados.
ORIGEN: MEDULA OSEA
CELULAS MADRE (STEM CELL)
MESENQUIMALES
TIPOS DE STEM CELL
HEMATOPOYETICAS

En los seres humanos hay SC Hematopoyéticas en la médula ósea,
sangre circulante, hígado y bazo.

SC Hematopoyéticas de LARGA VIDA.
– Proliferan durante toda la vida (¿?)
– Cada día se dividen entre el 8-10%.
– Altos niveles de telomerasa.

SC Hematopoyéticas de VIDA CORTA.
– Proliferan por un periodo corto (probablemente pocos meses)
– Se diferencian en precursores linfoides y mieloides.
CELULAS MADRE (STEM CELL)
HEMATOPOYETICAS
HSCP: Stem Cell Hematopoyética
Proliferativa de VIDA LARGA
HSC: Stem Cell Hematopoyética DE
VIDA CORTA
LPC: Célula Precursora Linfoide
MPC: Célula Precursora Mieloide
CELULAS MADRE
(STEM CELL)
HEMATOPOYETICAS
CELULAS MADRE (STEM CELL)
HEMATOPOYETICAS
CD
34
• Las Stem Cell Hematopoyéticas
tienen un problema de identidad.
• Las SC con habilidad de replicación
constante son muy raras.
• Hay varios tipos de SC.
• Las SC lucen como cualquier otra
célula.
• MARCADORES de superficie celular
(herramienta imperfecta).
 Células verdaderas SC
 Precursores de vida corta
 NO SC.
¿QUÉ DEBE SER CAPAZ DE HACER UNA
“VERDADERA” STEM CELL?

Es capaz de replicarse! De AUTO-RENOVARSE

La autorenovación debe ser infinita mientras viva el
organismo.

La terapia basada en SC hematopoyética debería basarse
en estas SC con capacidad de replicación constante.

A la fecha NO ES POSIBLE distinguir SC de renovación
ilimitada o de larga vida, de aquellas de vida corta cuando
son removidas de la sangre periférica o de la médula ósea.
CELULAS MADRE (STEM CELL)
HEMATOPOYETICAS
“NO hay un set de marcadores inequívocos de SC
hematopoyéticas a la fecha”
¿DÓNDE Y EN QUE CANTIDAD ESTAN LAS
VERDADERAS STEM CELL
HEMATOPOYETICAS?
MEDULA OSEA:
• 1 de 10,000 son
SC de larga vida.
• Resto:
progenitores,
estromales,
maduros o en
maduración, etc.
Sangre Periférica:
• Se colectan células CD34+
• Sólo el 5-20% son SC de
larga vida.
• Resto: progenitores,
células blancas en varios
estadios de maduración,
etc.
Cordón umbilical:
• La mayoría de bancos
de CU prefieren
unidades grandes de
más de 70ml para
obtener por lo menos
3x107/kg células
nucleadas.
• Unidades con
compatibilidad 5/6 –
6/6 requieren TNC >3 ×
107/kg o CD34+ >1 ×
105/kg..
LINAJES CELULARES DE LARGA VIDA
LINFOCITOS T PreTímicos
CD3 +, CD 7+,
CD38+, CD1a+ ????
(Marcadores de superficie celular)

Responsables de la memoria
inmunológica.

Requieren maduración en el TIMO del
húesped para repoblar el
compartimiento de linfocitos T.
Proceso normal de diferenciación de
células T intratímico
El 98% de los timocitos mueren
durante el proceso de selección
positiva o negativa
Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010 126, 1226-1233.e1DOI: (10.1016/j.jaci.2010.07.029)
Copyright © 2010 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Terms and Conditions
LINAJES CELULARES DE VIDA CORTA

Células sin o con poca capacidad de producir un prendimiento y
proliferar pero con efecto inmediato sobre el trasplante.
 Linfocitos B (Reactivación de EBV, Reacciones por incompatibilidad
ABO)
 Linfocitos T post Tímicos (Responsables del EICH y el prendimiento)
 Células NK (Promueven el prendimiento)
 Células Mesenquimales Estromales (Efecto inmunomodulador)
¿Qué hay en nuestra bolsa de
precursores?
CONTENIDO
CELULAR DEL
TRASPLANTE
ANIDAMIENTO,
PRENDIMIENTO y
RECONSTITUCION DE
LA HEMATOPOYESIS
ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS
1.
Luego de la infusión endovenosa los progenitores
circulan y se acumulan en los pulmones para luego
“ANIDAR” (homing) dentro de las 24 horas a los lugares
de hematopoyesis.
2.
Pasaje a través del endotelio de los sinusoides y
establecimiento en el nicho de las stem cells.
3.
Dentro del nicho los progenitores pueden proliferar y
establecer focos de hematopoyesis y autoreplicarse.
ANATOMIA DEL HUESO Y LA MEDULA
OSEA
ANATOMIA DE LA MEDULA OSEA
ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS
¿SECUESTRO PULMONAR?
Acondicionamiento
(QT y/o RT)
ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS
ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS
ANIDAMIENTO DE LOS
PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS
LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS EN EL NICHO
TRENDS in Immunology Vol.26 No.8 August 2005
Interaccio
nes entre
el nicho y
la sangre
periférica
Moléculas que regulan las interacciones
entre el nicho y las SC hematopoyéticas
¿¿¿TIEMPO DE RECUPERACION???
RECONSTITUCION DE
LA INMUNIDAD
LA RECUPERACION DE LA INMUNIDAD

LA RECUPERACION COMPRENDE LA RECONSTITUCION
DE UNA FAMILIA DIVERSA DE CELULAS Y MOLECULAS:
 El sistema inmune INNATO (Granulocitos, mononucleares
fagocíticos y las células NK)
 El sistema inmune ADAPTATIVO (Linfocitos B y T, células
presentadoras de antígenos)
RECUPERACION DE LA RESPUESTA
INNATA
• Tanto en el trasplante autólogo como en el alogénico, LAS CÉLULAS NK
son las primeras en alcanzar niveles sanguíneos normales incluso antes
del primer mes luego del TPH
 Hay una producción eleva de factores de crecimiento linfocitario: IL12, IL-15 que estimulan la neogénesis de NK a partir de CD34+.
• Las células presentadoras de antígenos (CPA): MONOCITOSMACRÓFAGOS, CÉLULAS DENDRÍTICAS y CÉLULAS DE LANGERHANS
empiezan a recuperarse del TPH a las pocas semanas y se completa
alrededor de los 6 meses.
RECUPERACION DE LA RESPUESTA
INMUNE ADAPTATIVA

La reconstitución de los LINFOCITOS T de manera inmediata se da
a través de la transfusión de células T post-tímicas (compartimiento
de células de memoria T). De manera tardía por los precursores
CD34+ que maduran a dicha estirpe y van al timo del receptor.
 Los linfocitos CD8+ se recuperan antes que los CD4+ (deficiencia de inmunidad
celular).
 Los linfocitos maduros del injerto proliferan rápidamente (factores de
crecimiento IL-2. IL-12, Il-15 e IL-18 en respuesta a linfopenia)

La memoria inmune puede tardar varios meses y en promedio logra
cierto grado de competencia al año del TPH.
RECUPERACION DE LA RESPUESTA
INMUNE ADAPTATIVA

La inmunidad humoral (anticuerpos) – LINFOCITOS B
 La reconstitución de la producción de anticuerpos derivado de los nuevos
precursores B del injerto es LENTA.
 Los niveles de inmunoglobulinas alcanzan rangos normales entre los 6 -12
meses.
 La IgA es la más lenta en tiempo de recuperación.
 Los pacientes que desarrollan EICH crónico tardan más en recuperarse.
RECUPERACION INMUNE LUEGO DEL TPH
BASE MOLECULAR DE
LA ALOREACTIVIDAD
LA BASE DE LAS REACCIONES
ALOINMUNES

La ALOINMUNIDAD describe las interacciones inmunes entre
individuos genéticamente distintos. Debido a nuestra diversidad
genética:


Todos los injertos tienen el potencial de generar respuestas que lleven a Efectos Injerto
contra Huésped (EICH o GvHD) o Efectos injerto contra la enfermedad (GvL).
El reconocimiento alogénico comprende:
 INMUNIDAD ADAPTATIVA: Linfocitos T (CD3+)
 INMUNIDAD INNATA: Células NK (CD56+, CD16+)
LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

Los linfocitos T interactúan con los antígenos de otro individuo.
RECEPTOR DE CELULAS
T con COMPLEJO HLA
clase I DE LAS CPA

Los linfocitos T se activan, proliferan, se expanden en clonas
CD4+ y CD8+ (helper y efectoras)
X
REACCION INFLAMATORIA
INMUNE
LINFOCITOS T DE MEMORIA
LA RESPUESTA INMUNE INNATA

Los linfocitos NK NO necesitan expandirse o clonarse para actuar.
RECEPTOR KIR con
COMPLEJO HLA (MIC
A/B) clase I DE LOS
OBJETIVOS

Señales
inhibitorias
con células
propias
Interacción KIR
con HLA-C
Los linfocitos se ACTIVAN y destruyen su objetivo por lisis
(perforinas, granzimas).
Los grupos KIR son heredados de
manera distinta que los HLA
(puede haber incompatibilidad
incluso en TPH idéntico)
NK reconocen
predominantemente células
hematopoyéticas !!!
NO CAUSAN EICH!!. Pueden
destruir CPA del huésped, las
células neoplásicas (LMA), el
residuo hematopoyético del
huésped
BASES DE LA ALOREACTIVIDAD EN
CELULAS T Y NK
¡MUCHAS GRACIAS!
Los invitamos a nuestra siguiente reunión:
11. 07. 2015
TEMA: Indicaciones y resultados en TPH I (LLA, LMA, LMC, LLC)