TESIS DOCTORAL PESTICIDAS Y CÁNCER VESICAL
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MENU SALIR UNIVERSIDAD DE MÁLAGA. FACULTAD DE MEDICINA Dpto. de Anatomía Patológica (Prof. Dr. Alfredo Matilla) TESIS DOCTORAL PESTICIDAS Y CÁNCER VESICAL: ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS Y ANATOMOPATOLÓGICOS SALVADOR PELÁEZ DOMÍNGUEZ Málaga, 1998 MENU SALIR D. Alfredo Matilla Vicente, Catedrático Numerario de Anatomía Patológica de la Facultad de Medicina de Málaga. D. Salvador Oña Compán, Doctor en Medicina y Cirugía, Jefe de Medicina Preventiva del Hospital Comarcal de la Axarquía, Málaga. Dña. Isabel Hierro Martín, Doctora en Medicina y Cirugía, Médico Adjunto Responsable de la Unidad de Anatomía Patológica del Hospital Comarcal de Antequera, Málaga. CERTIFICAN: Que Don Salvador Peláez Domínguez, ha realizado personalmente y bajo nuestra dirección el trabajo de Tesis Doctoral "PESTICIDAS Y CÁNCER VESICAL. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS Y ANATOMOPATOLÓGICOS", que ha concluido con todo aprovechamiento, habiendo los que suscriben revisado esta Tesis y estando conforme con su presentación para ser juzgada. Málaga, octubre de 1998 MENU SALIR A Toñi y a Salva MENU SALIR AGRADECIMIENTOS Son muchas las personas que de una forma u otra han contribuido a que éste trabajo de Tesis Doctoral haya llegado a buen puerto. A todas ellas, y que a continuación paso a citar, quiero expresar mi más sincera gratitud. Quiero expresar mi más sincero agradecimiento a los Directores de mi Tesis Doctoral, Profesor D. Alfredo Matilla Vicente, Catedrático de Anatomía Patológica de la Facultad de Medicina de Málaga; Dr. D. Salvador Oña Compán, Jefe de la Unidad de Medicina Preventiva del Hospital Comarcal de la Axarquía; y Dra. Dña. Isabel Hierro Martín, Médico Adjunto Responsable de la Unidad de Anatomía Patológica del Hospital Comarcal de Antequera, por su orientación, enseñanza y continuo apoyo. Al Dr D. Carlos María de San Román Teran, Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Comarcal de la Axarquía, por su permanente interés en la docencia e investigación, y por su continuo estímulo para que este trabajo llegara a su fín. A los Dres D. José Carnero Bueno, D. Victor Baena González, D. Miguel Hoyos López y D. José Luis Ruiz Domínguez, del Servicio de Urología del Hospital Comarcal de la Axarquía, por su ayuda y colaboración en la recogida de los casos. Al Dr D. José A. Varela Fernández y a la Dra Dña Rosa Mª Algarra García, del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Comarcal de la Axarquía, y al Departamento de Anatomía Patológica de la Facultad de Medicina de Málaga, por su ayuda en la preparación histopatológica de los casos. A la Escuela Andaluza de Salud Pública, especialmente a los Profesores D. Emilio Perea-Milla López y D. Alberto Fernández Ajuria, por sus consejos y asesoramiento en el desarrollo del estudio. MENU SALIR A D. Miguel Olea Bueno y Dña Aranzazu Guzmán Moral, por su permanente disponibilidad y colaboración, durante todo el periodo que duró el estudio. Por último, a los pacientes, quienes son los verdaderos protagonistas de este trabajo, y sin los cuales, todo habría sido diferente. MENU SALIR ABREVIATURAS Y SIGLAS ADN: Ácido desoxirribonucleico CCT: Carcinoma de células transicionales CIS: Carcinoma in situ DDT: Diclorodifeniltricloroetano p,p´-DDE: Diclorodifenildietiletileno FAO: Organización de la Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación IARC: Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer IC: Intervalo de confianza LH: Linfoma de Hodgkin LNH: Linfoma no-Hodgkin ME: Microscopia electrónica NCI: Instituto Nacional del Cáncer NTP: Programa Nacional de Toxicología OR: Odds ratio RR: Riesgo relativo RTU: Resección transuretral SMR: Razón de mortalidad estandarizada STB: Sarcomas de tejidos blandos UICC: Unión Internacional contra el Cáncer micra MENU SALIR La meta de todo esfuerzo médico es la prevención, y si esto falla, la curación, y si esto falla también, la mejora. John Willian Ballantine MENU SALIR ÍNDICE MENU SALIR I. INTRODUCCIÓN .................................................................................. 1 A. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA OCUPACIÓN............. 3 1. EXPOSICIÓN OCUPACIONAL Y CÁNCER ................................... 5 2. PESTICIDAS Y CÁNCER ............................................................... 8 2.1. Introducción ............................................................................. 8 2.2. Plaguicidas y salud ................................................................. 10 2.3. Cáncer ..................................................................................... 12 B. EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER VESICAL ....................................... 16 C. ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS .......................................................... 17 D. MORFOPATOLOGÍA DEL CARCINOMA VESICAL Y LESIONES RELACIONADAS.................................................................................... 26 1.CARACTERÍSTICAS ANATOMOPATOLÓGICAS DE LA VEJIGA URINARIA ....... 26 2. LESIONES PRENEOPLÁSICAS DEL UROTELIO .......................................... 28 3. CARCINOMA DE CÉLULAS TRANSICIONALES ........................................... 31 3.1. Patrones histológicos de crecimiento ............................................... 31 3.2. Gradación citológica ......................................................................... 32 3.3. Carcinoma "in situ" ........................................................................... 36 E. DISEMINACIÓN LOCOREGIONAL. ESTADIFICACIÓN................... 37 II. PLANTEAMIENTO DEL TEMA. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .......... 45 III. MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................. 48 A. ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO ........................................................... 49 1. ÁMBITO DEL ESTUDIO ........................................................................... 49 2. DISEÑO ................................................................................................ 51 3. RECOGIDA DE LOS DATOS .................................................................... 52 B. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO ....................................................... 60 MENU SALIR C.VARIABLES ANALIZADAS ................................................................... 64 1.Variables cuantitativas ........................................................................... 64 2. Variables cualitativas ............................................................................ 64 D. ESTUDIO ESTADÍSTICO .................................................................... 69 IV. RESULTADOS ................................................................................... 70 A. CORRELACIÓN ENTRE FACTORES EPIDEMIOLÓGICOS Y CÁNCER VESICAL ................................................................................ 71 1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO Y UNIVARIANTE ................................................. 71 1.1. Antecedentes de neoplasias en familiares y cáncer vesical ............ 72 1.2. Antecedentes de consumo de tabaco y cáncer vesical ................... 73 1.2.1. Tiempo de tabaquismo ................................................................ 74 1.2.2. Tipo de tabaco .............................................................................. 75 1.3. Ingesta de alcohol y cáncer vesical ................................................. 76 1.4. Historia de litiasis y cáncer vesical .................................................. 77 1.5. Antecedentes de infecciones urinarias y cáncer vesical .................. 78 1.6. Consumo de edulcorantes artificiales y cáncer vesical ................... 79 1.7. Consumo de café y cáncer vesical ................................................... 80 1.8. Consumo de té y cáncer vesical ....................................................... 81 1.9. Consumo de grasas y cáncer vesical ............................................... 82 1.10. Consumo de fritos y cáncer vesical ................................................ 83 1.11. Consumo de carne y cáncer vesical ............................................... 84 1.12. Consumo de verduras y cáncer vesical ......................................... 85 1.13. Consumo de frutas y cáncer vesical ................................................ 86 1.14. Consumo de zanahoria y cáncer vesical ......................................... 87 1.15. Consumo de leche y cáncer vesical ................................................ 88 1.16. Consumo de especias y cáncer vesical .......................................... 89 1.17. Utilización de pesticidas y cáncer vesical ....................................... 90 1.18. Tiempo de utilización de pesticidas ................................................ 91 1.19. Tiempo de uso de pesticidas y cáncer vesical ............................... 92 MENU SALIR 1.20. Frecuencia de uso de pesticidas y cáncer vesical .......................... 93 2. ANÁLISIS MULTIVARIANTE ...................................................................... 94 B. CORRELACIÓN ENTRE LA EXPOSICIÓN A PESTICIDAS Y LAS VARIABLES HISTOPATOLÓGICAS.............................................. 96 1. Patrón de crecimiento ........................................................................ 96 2.Grado histológico ................................................................................. 97 3. Estadio histológico .............................................................................. 99 4. Tipo de infiltrado inflamatorio ............................................................. 101 5. Magnitud del infiltrado inflamatorio .................................................... 102 6. Infiltrado crónico, grado y estadio ...................................................... 103 V. DISCUSIÓN ...................................................................................... 104 A. ANÁLISIS DE LOS ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS .................... 109 1. Edad, sexo y cáncer vesical ............................................................. 109 2. Antecedentes familiares de cáncer vesical ...................................... 109 3. Infecciones urinarias y cáncer vesical ............................................ 110 4. Litiasis renal y cáncer vesical .......................................................... 110 5. Sacarina y cáncer vesical ................................................................ 111 6. Ingesta de bebidas (café, té, alcohol) y cáncer vesical ................... 112 7. Tabaco y cáncer vesical .................................................................. 114 8. Factores dietéticos y cáncer vesical ................................................ 115 9. Pesticidas y cáncer vesical ............................................................. 117 B. ANÁLISIS DE LOS ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS: GRADO Y ESTADIO .......................................................................... 120 VI. CONCLUSIONES ......................................................................... 126 VII. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................... 129 MENU SALIR I. INTRODUCCIÓN MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Desde la época de Hipócrates, se sabe que la salud humana depende de una interrelación entre la herencia y el ambiente, de ahí la importancia que los griegos de la antigüedad atribuían al agua, al aire, los alimentos, el ejercicio y la ocupación1. La Medicina Ambiental abarca el estudio y tratamiento de los efectos sobre la salud atribuibles a factores de riesgo extrínsecos, especialmente a los producidos por los agentes físicos y químicos. La importancia de la Medicina Ambiental radica en el hecho de que, en principio, las enfermedades relacionadas con el ambiente son prevenibles, y por tanto, el objetivo prioritario consistirá en identificar las causas de enfermedad y eliminarlas del mismo, o al menos, aminorar sus efectos. Si junto a ello, consideramos que dichos factores de riesgo tienen la particularidad de que pueden afectar a poblaciones enteras, se entiende que todos los esfuerzos encaminados a la protección contra ellos, sean de importancia vital para la salud pública. Los avances logrados en el siglo pasado en el control de las enfermedades infecciosas, permitieron una disminución de la mortalidad debida a tales procesos, quedando reemplazadas por los padecimientos crónicos y cáncer, atribuibles en su mayoría a determinados hábitos dietéticos, estilos de vida y a los efectos nocivos de los agentes físicos y químicos del ambiente en general. Este cambio se ha ido produciendo al mismo tiempo que la sociedad ha incrementado el grado de percepción de los efectos perjudiciales que tienen tales agentes, y reclama, cada vez con más insistencia, la salud como un derecho. Sin embargo, pese a este aumento de la preocupación de la sociedad sobre la relación fuerzas ambientales/enfermedad, no es hasta una época relativamente reciente cuando los médicos han tomado conciencia de la magnitud del problema, y de la importancia que su aportación mediante un sistema de vigilancia epidemiológica continuada, puede contribuir al diagnóstico de una variedad de procesos, que no siempre se han considerado dentro de su campo de actuación: la Medicina Ambiental y Ocupacional.2 Uno de los elementos básicos de la Medicina Ambiental es el conocimiento de los patrones y las vías de exposición humana. La valoración de la exposición es de suma importancia para evaluar el riesgo. Sin exposición no hay riesgo. Para ello nos basaremos en el interrogatorio, el cual puede revelar una amplia gama de exposiciones potenciales que requieran investigación3. El interrogatorio debe cubrir 2 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos tres objetivos: 1) la identificación de síntomas y su evolución temporal, 2) exposiciones potenciales y 3) factores de riesgo. En condiciones ideales, el médico siempre deseará identificar a un agente específico o una mezcla de agentes que provoca síntomas o enfermedad, sin embargo, esto no siempre es posible. En muchos casos de exposición, la relación entre el agente y el efecto es tan obvia, con una cronología tan estrechamente enlazada, que no hay lugar para cuestionarse su relación. Si bien, en otras situaciones dicha relación es menos evidente. En este sentido, varios conceptos tienen importancia para valorar asociaciones causales entre un agente o exposición y los efectos sobre la salud : 1.-Atribuibilidad: Cuando varios factores pueden ser la causa de una enfermedad particular, a menudo es difícil precisar la contribución de cada uno de ellos. No consiste en adjudicar simplemente el 50% del riesgo al factor A y otro 50% al B, porque las causas no son aditivas por necesidad. Así, en el caso del trabajador con antecedentes de exposición intensa al asbesto y tabaquismo, ambos factores contribuyen al cáncer de pulmón resultante. Existe entre ambos factores una interacción sinérgica, de modo que si el individuo no ha sido fumador, el riesgo de cáncer pulmonar se reduciría a 92%, en tanto que si no ha sido un trabajador de asbesto, se hubiera observado una reducción del 83% del riesgo4. Por consiguiente, es posible atribuir este último porcentaje a la exposición a dicho material. 2.-Concordancia: Se utiliza para describir la situación en la cual un agente tiene un efecto similar en especies animales distintas. Así, la beta-naftilamina causa cáncer vesical tanto en animales como en seres humanos. 3.-Plausibilidad biológica: Un efecto atribuido a un agente o exposición particular debe ser similar a los efectos que se sabe dependen de ese agente o de agentes parecidos al mismo. A. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA OCUPACIÓN El lugar de trabajo constituye un ambiente singular, en el cual las personas pueden estar expuestas a concentraciones elevadas de agentes tóxicos. Asimismo, los trabajadores constituyen grupos bien definidos, de los cuales se conoce la naturaleza y magnitud de las exposiciones, siendo idóneos para llevar a cabo determinados estudios epidemiológicos. Por tanto, las enfermedades inducidas por 3 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos el ambiente con frecuencia se han observado primero en poblaciones laborales, siendo un primer aviso para el resto de la población , ya que las enfermedades ocupacionales no se limitan al lugar de trabajo, al poder liberararse sustancias tóxicas hacia el ambiente comunitario y contaminar el aire, el agua potable o la cadena alimenticia.5 Las enfermedades ocupacionales se diagnostican con menor frecuencia de lo que se debiera, atribuyéndose de manera incorrecta a otras causas. Ello, es debido a una serie de hechos como son : 1.- La mayoría de los padecimientos ocupacionales no difieren clínica ni anatomopatológicamente de otros padecimientos crónicos de origen no ocupacional. 2.- Existencia de un periodo de latencia prolongado entre la exposición ocupacional y la aparición de la enfermedad. 3.- Falta de formación adecuada de los médicos en relación a esta materia. Si consideramos que en Nueva York se estima que se producen entre 2000 a 3000 muertes anuales de cáncer inducidos por la ocupación,6 y que durante el año 1982 tan sólo se diagnosticaron tres casos de cáncer atribuibles a actividades ocupacionales, en los cuales las personas recibieron compensación económica, podemos hacernos una idea de la infravaloración en el diagnóstico de estas enfermedades. Por consiguiente, todos los médicos en general, y especialmente los que nos dedicamos a la labor asistencial como tarea principal en nuestro quehacer diario, debemos marcarnos como meta a alcanzar, el poder llegar a diagnosticar adecuadamente las enfermedades inducidas por la ocupación.2,7 Dicho esfuerzo, no sólo servirá para tratar y compensar a un enfermo en particular, sino lo que es más importante, llevará implícito la aplicación de medidas intervencionistas de Salud Pública, con la finalidad de prevenir el proceso en aquellos trabajadores que hayan de estar o hayan estado expuestos a los mismos agentes o sustancias.8 4 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Las enfermedades ocupacionales pueden afectar a cualquier sistema u órgano9. El National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) emitió una lista de las 10 categorías más importantes de tales padecimientos 10,11(Tabla I). Tabla I.- Lista del NIOSH de las diez principales enfermedades y lesiones relacionadas con el trabajo 1.-Neumopatia ocupacionales : asbestosis, silicosis, neumoconiosis, asma ocupacional, cáncer pulmonar, etc. 2.-Trastornos de la reproducción: infertilidad, teratogénesis, aborto espontáneo,etc. 3.- Lesiones musculoesqueléticas : cervical, espalda, extremidades, etc. 4.- Lesiones traumáticas : amputación fracturas, etc. 5.- Enfermedades cardiovasculares : hipertensión, angina, infarto miocardio, etc. 6.- Neurotoxicidad : encefalitis, psicosis, neuropatías periféricas, etc. 7.- Déficit audición : secundario al ruido 8.- Enfermedades de la piel : dermatosis, quemaduras, etc. 9.- Trastornos psicológicos : neurosis, trastornos de la personalidad, etc. 10.-Cánceres ocupacionales: leucemia, mesotelioma, cáncer nasal, pulmonar, hepático, vesical,etc. A.1. EXPOSICIÓN OCUPACIONAL Y CÁNCER La primera observación de que algunos cánceres estaban asociados a exposiciones ocupacionales fue realizada por Sir Percival Pott, quién, en 1775 observó una elevada incidencia de cáncer de escroto entre los deshollinadores. En 1895, Rhen informó sobre tres casos de cáncer de vejiga urinaria entre 45 trabajadores en una fábrica de anilinas.12 En un principio se creyó erróneamente que la causa era la anilina, pero estudios posteriores en otros países demostraron que los agentes causantes eran la naftilamina y la benzidina. Desde entonces, muchas exposiciones ocupacionales han sido identificadas como carcinogénicos seguros o probables. En 1987, la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) publicó una monografía en la que se recogía todas las evaluaciones sobre la carcinogenicidad humana de más de 700 agentes químicos, grupos de agentes químicos, procesos industriales, exposiciones ocupacionales y hábitos 5 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos culturales13. Los agentes químicos o, alternativamente, las condiciones de exposición se clasificaron en los siguientes grupos : • Grupo 1 : Carcinógenos para el hombre • Grupo 2A : Probablemente carcinógenos para el hombre • Grupo 2B : Posiblemente carcinógenos para el hombre • Grupo 3 : No clasificables en cuanto a su carcinogenicidad para el hombre • Grupo 4 : Probablemente no carcinógenos para el hombre Para que un agente químico se clasifique en el grupo 1, se requiere una evidencia suficiente de carcinogenicidad en el hombre. Es decir, cuando se haya observado una relación positiva entre la exposición al agente y el cáncer en estudios en los que el azar, los sesgos y los factores de confusión pueden ser excluidos con una seguridad razonable. Para los agentes clasificados en el grupo 2A, el requisito es una evidencia limitada para el hombre y suficiente para los animales de experimentación. En el año 1987, tan solo 17 agentes o compuestos usados en el ámbito ocupacional se pudieron clasificar en el grupo 1.13,14 Si consideramos el gran número de agentes en los que existe evidencia de carcinogenicidad en el animal, resulta sorprendente, que la lista de carcinógenos humanos sea tan limitada. Probablemente varios hechos expliquen tal situación. El principal de todos radica en los problemas inherentes de los estudios epidemiológicos sobre el cáncer ocupacional, tales como patrones de exposición mixtos, poblaciones expuestas pequeñas, falta de datos de exposición disponibles y bajos niveles de exposición. Otra razón es que, muchas de las sustancias químicas que son carcinógenos animales, sólo se usan bajo condiciones de laboratorio, o quizás, en un número reducido de pequeñas empresas, por lo que los estudios epidemiológicos son difícilmente realizables. Las estimaciones de la fracción de cánceres atribuibles a exposiciones ocupacionales varían ampliamente de 4 a 38%.15 Incluso la más baja de estas estimaciones sugiere que en Estados Unidos se puede atribuir 17000 muertes por cáncer al año a exposiciones en el lugar de trabajo.15 Si además consideramos que en algunos tipos de cánceres, el tiempo de latencia entre el inicio de la exposición y 6 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos la manifestación de la enfermedad es extremadamente prolongado (como ocurre en el caso del mesotelioma inducido por el asbesto, de 30 y hasta de 40 años), dicha fracción de muertes atribuibles a determinadas sustancias, continuará en aumento, aunque se realice una prevención eficaz a futuras exposiciones. Esta particularidad del largo periodo de latencia entre el inicio de una exposición y la manifestación de la enfermedad, es quizás, el factor aislado que causa más problema en los estudios epidemiológicos sobre las causas del cáncer relacionadas con el trabajo. Asimismo, el largo periodo de latencia observado para muchos carcinógenos, tiene la consecuencia práctica de que los estudios epidemiológicos sobre el cáncer deben ser por lo general retrospectivos. El principal inconveniente de los enfoques retrospectivos, es la pérdida de calidad de los datos de exposición y de otros datos informativos de interés. Un periodo de latencia prolongado, significa también, que los métodos epidemiológicos no sirven para la detección de nuevos carcinógenos, porque las sustancias químicas introducidas recientemente se dispersarían en el medio ambiente ocupacional, o incluso general, durante varias décadas antes de ser clasificadas como carcinógenos. Por ello, el requisito de evidencia epidemiológica como prueba final de la carcinogenicidad de algunas sustancias químicas presenta serias dificultades. Debido a ésto, algunos países consideran a los agentes químicos listados en las categorías 2A, e incluso algunos de los del 2B de la IARC, como carcinógenos demostrados. La rotación de los trabajadores es otro problema parcialmente conectado con el largo intervalo de tiempo entre la primera exposición y la manifestación del cáncer. Una elevada rotación complica el seguimiento de aquellos que han cambiado de empleo o que se han jubilado, además de inducir periodos de exposición cortos para una gran proporción de la cohorte. Sin embargo, la situación es diferente si los datos se analizan mediante un enfoque de casos y controles. En este caso, las diferencias de exposición se convierten en un recurso y es hasta ventajoso incluir individuos no expuestos en la base del estudio. De todos modos, la cuestión clave es, a igual que en todos los estudios sobre cáncer, garantizar datos de exposición precisos y detallados, que no siempre es factible, al tratarse de datos retrospectivos, siendo probable que se produzcan clasificaciones erróneas. 7 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Las exposiciones ocupacionales concurrentes o consecutivas a varias sustancias químicas, junto con las exposiciones no ocupacionales, complican también al diseño del estudio y la interpretación de los resultados. La mayoría de los trabajadores presentan estos patrones de exposición y, ya que el periodo de tiempo de interés es largo, establecer tales patrones suele resultar complejo . De nuevo, un diseño de casos y controles tiene un potencial mayor que un estudio basado en el censo, porque se pueden dedicar mayores esfuerzos a esclarecer la exposición de la muestra cuando ésta no implica a toda la base poblacional. De cualquier forma, a veces es difícil o imposible solucionar las cuestiones tratadas hasta ahora, porque son inherentes a la naturaleza del problema. Por ello, puede que incluso se tenga que abandonar un estudio, al no haber posibilidad alguna de solucionar cuestiones tales como la ausencia de datos de exposición o una rotación elevada. A.2. PESTICIDAS Y CÁNCER A.2.1. Introducción Las cosechas se ven afectadas por diferentes plagas, así como por la actividad competitiva de las malas hierbas. Durante los últimos tres decenios, la lucha contra las plagas y malas hierbas por medios químicos destinadas a reducir las pérdidas, se han implantado en todo el mundo. Una gran variedad de insecticidas, fungicidas, molusquicidas, bactericidas, herbicidas y fumigantes, han cobrado especial importancia en la agricultura, principalmente en los países desarrollados, pero también en los que aún están en desarrollo. Las pérdidas agrícolas causadas por las plagas son grandes. En América del Norte, Europa y Japón, se calcula que son del orden del 10-30% , y mucho mayor en los países en desarrollo,16 pudiendo llegar al 40% y a veces al 75% de pérdidas. Los datos disponibles de varios países revelan la existencia de una correlación (aunque no directamente proporcional) entre el empleo de plaguicidas y el rendimiento de las cosechas. La mayoría de los pesticidas (plaguicidas), son productos químicos que se utilizan en la agricultura para combatir plagas, malas hierbas o enfermedades de las plantas. Según la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la 8 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Alimentación (FAO)17, un plaguicida es cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a prevenir, destruir o controlar cualquier plaga. El término abarca a aquellas sustancias que se utilizan como reguladoras del crecimiento de las plantas, desfoliantes, desecantes, agentes para evitar la caída prematura de las fruta, y las sustancias aplicadas a los cultivos antes o después de la cosecha para proteger el producto contra la deterioración durante el almacenamiento y el transporte. El empleo de productos químicos inorgánicos para destruir insectos se remonta a los tiempos de Grecia y la Roma clásicas. Homero ya alude a la utilidad del azufre quemado como fumigante, y Plinio el Viejo recomienda el arsénico como insecticida. En el siglo XVI, los chinos empleaban cantidades pequeñas de arsenicales como agentes insecticidas, y en el siglo XIX se utilizaron tanto el pelitre como el jabón para combatir los insectos. A mediados del siglo XIX se inician los primeros estudios científicos sobre el empleo de productos químicos para proteger las cosechas. En 1867, se empezó a utilizar el verde de París, forma impura del arsénico de cobre, y en 1913 se introdujo el primer tratamiento organomercurial de las semillas en Alemania.18,19 Durante los años comprendidos entre la Primera y Segunda Guerra Mundial, tanto el número como la complejidad de los productos químicos utilizados para proteger las cosechas, experimentaron un aumento espectacular.A lo largo de la Segunda Guerra Mundial, se descubrió en Suiza la capacidad insecticida del diclorodifeniltricloroetano (DDT), y en Alemania se obtenían diversos compuestos insecticidas organofosforados19. En 1945 en Gran Bretaña se descubrieron los primeros carbamatos herbicidas , y durante el mismo año en EEUU y Alemania se empezó a utilizar un nuevo insecticida organoclorado, el clordano. En los años que siguieron la Segunda Guerra Mundial (1950-1955) se empezó a usar en EEUU herbicidas derivados de la urea, e hizo su aparición el malatión. Durante los decenios siguientes se comercializaron muchos plaguicidas nuevos, basado en un conocimiento más completo de los mecanismos biológicos y bioquímicos, muchos más eficaces que los antiguos y a dosis menores, como son las sulfonilureas herbicidas y los nuevos fungicidas sistémicos, tales como el metalaxilo y el triadimefón. 9 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.2.2. Plaguicidas y salud Hasta la década de los 90 eran pocos los datos epidemiológicos disponibles que evaluasen los efectos de los plaguicidas sobre la salud humana. 20 Ello resulta realmente sorprendente si se tiene en cuenta la enorme toxicidad y el riesgo que entrañan algunos de estos productos para la salud. De diversos modos, y en mayor o menor grado, diferentes grupos de población pueden estar expuestos a los plaguicidas. Algunas exposiciones son deliberadas (suicidios y homicidios), y otras son accidentales (Figura1). Exposición no intencional (dérmica, oral, respiratoria) Exposición intencional (a partir del agua, del aire, de los alimentos) Exposición no profesional (a partir del agua, del aire de los alimentos) Exposición profesional A corto plazo Suicidios Homicidios A largo plazo A corto plazo A largo plazo Figura 1. Tipos de exposición a los plaguicidas 10 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Davis et al.21 describen diferentes categorías de exposición a los plaguicidas, representando en un triángulo la población expuesta (Figura2). Suicidios e intoxicaciones colectivas, personas que preparan, mezclan o aplican plaguicidas o que participan en la recolección Personas que fabrican, preparan, mezclan o aplican plaguicidas o que participan en la recolección Todos los grupos de población Exposición muy grave, única y a corto plazo Exposición grave a largo plazo Exposición leve a largo plazo La anchura de triángulo indica el volumen aproximado de los grupos expuestos Figura 2. Grupos de población con riesgo de exposición a los plaguicidas Entre los efectos producidos por los plaguicidas en la salud, se encuentran los efectos agudos (a corto plazo) y los crónicos (a largo plazo). Únicamente una pequeña proporción de la población, suele estar expuesta a una dosis lo suficientemente elevada para provocar efectos agudos graves; sin embargo, en un número mayor de sujetos pueden aparecer efectos crónicos. El estudio epidemiológico de los grupos sometidos a dosis bajas resulta difícil, porque los efectos crónicos no suelen estar asociados específicamente a la exposición, y tanto ésta como los niveles de dosis resultan a menudo difíciles de evaluar. Por otro lado, si consideramos que los efectos que se buscan suelen ser poco frecuentes, cualquier estudio epidemiológico de cohortes en aquellos grupos sometidos a dosis bajas de plaguicidas, tendrá una serie de limitaciones inherentes 11 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos a este tipo de estudios, como son, un coste elevado, dificultad en su ejecución, necesidad de un tamaño muestral elevado para obtener resultados significativos y las pérdidas en el seguimiento. No ocurre lo mismo con los estudios de casos y controles, los cuales cuentan con una serie de ventajas entre las que se incluyen, el ser menos costosos que los estudios de seguimiento, tener corta duración, ser aplicables a enfermedades raras y permitir el análisis de varios factores de riesgo para una determinada enfermedad. Por ello, constituyen una buena alternativa22 a la situación a la que nos estamos refiriendo. Los individuos que reciben dosis muy altas suelen pertenecer a grupos bien definidos (personas que utilizan los plaguicidas en condiciones muy primitivas, sin equipo de protección apropiado y sin la formación necesaria, sujetos que tratan de suicidarse con estos compuestos, o personas expuestas accidentalmente por consumo de alimentos o bebidas fuertemente contaminadas). Existen estudios epidemiológicos en estos grupos, en los que se describen con detalle los efectos agudos observados en este tipo de intoxicaciones. Por lo que respecta a las consecuencias sobre la salud de la exposición a largo plazo de los plaguicidas, los estudios se han centrado en concreto a los efectos sobre la reproducción, neurotoxicidad y cáncer. A.2.3. Cáncer Muchos estudios dirigidos a identificar una posible conexión entre plaguicidas y cáncer se han publicados. Los agentes específicos a los que se prestó más atención fueron los herbicidas fenoxiácidos, clorofenoles, dioxinas, arsenicales y organoclorados tales como el DDT, que han sido el objetivo de diferentes estudios epidemiológicos realizados en Estados Unidos, Nueva Zelanda, Gran Bretaña y Suiza.23 Las investigaciones de la carcinogenicidad de los pesticidas se han centrado fundamentalmente en las ocupaciones agrícolas.24 En Estados Unidos, el Instituto Nacional del Cancer (NCI) y el Programa Nacional de Toxicología (NTP), de 47 pesticidas analizados desde 1991, encontraron evidencia de carcinogenicidad en 23 de ellos,25 de los cuales, 18 también fueron evaluados por la IARC. Nueve se clasificaron en el grupo de suficiente evidencia de carcinogenicidad, y la otra mitad en el grupo de limitada evidencia. La mayoría de los países prohiben los pesticidas 12 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos si hay suficiente evidencia de carcinogenicidad en las exposiciones ocupacionales de los seres humanos, sin embargo, la evidencia de carcinogenicidad en los animales de experimentación es la principal razón para prohibir a un pesticida, pese a que la cantidad investigada es del orden de 1-2 veces superior a la exposición en humanos. Algunos estudios sugieren que los agricultores pueden tener un riesgo mayor para desarrollar determinados tipos cánceres, y la cuestión es conocer si los pesticidas juegan algún papel en ello, concretamente tumores cerebrales, cáncer de testículo, leucemias, mieloma, linfoma de Hodgkin (LH) y no-Hodgkin (LNH)26-31, entre otros. Esto no significa que el contacto con pesticidas sea de forma concluyente el factor causal. De hecho, algunos autores encuentran una asociación significativa entre el contacto con determinadas aves y el desarrollo de leucemias y linfomas, por lo que existe la posibilidad de una interacción con otros agentes etiológicos no conocidos, que pudieran ser determinados tipos de virus; 32 o como más recientemente se ha sugerido, que los rayos ultravioletas producirían un daño en el funcionamiento del sistema inmune,33 que sería responsable de la mayor incidencia de LNH en los agricultores expuestos, como se desprende de algunos estudios,34,35 aunque no en todos.36 1) La principal fuente de información del riesgo carcinogénico de los pesticidas procede de los estudios de casos y controles realizados en sujetos con exposición ocupacional a dichas sustancias: a) Herbicidas: La exposición a herbicidas fenoxiácidos y clorofenoles se han asociado a un riesgo mayor para desarrollar sarcomas de tejidos blandos (STB),37-41 LNH,42,43-50 y ocasionalmente con LH.51 En un estudio, el incremento del riesgo para STB se relacionó con las dioxinas contaminantes.40 En dos estudios caso-control anidados,41 los trabajadores expuestos a herbicidas fenoxiácidos y sus contaminantes, presentaron un mayor riesgo para desarrollar STB y LNH. En dos trabajos realizados en Italia,52,53 la atrazina (herbicida ampliamente utilizado en el mundo) se asoció a tumores ováricos, y en uno americano, se encontró una débil asociación con LNH,46,49 que no se objetivó en otros.182 Sathiakumar et al.55 publicaron una revisión de todos los estudios epidemiológicos realizados sobre este herbicida y las triazinas en general, y concluyeron que aunque una débil asociación 13 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos con los LNH se había objetivado en algunos de ellos, no se podía descartar que fuera fruto de la casualidad o de posibles factores de confusión. Por lo que respecta a la asociación de estos herbicidas con otros tipos de neoplasias, los trabajos realizados eran escasos y de resultados imprecisos. b) Compuestos Organoclorados: De ellos, el DDT ha sido el más ampliamente investigado. Se ha asociado a LNH,56,57 leucemias,58,59 enfermedad de Hodgkin,48,60 mieloma múltiple61 y STB,37,39,62 aunque no en todos los estudios.40 Tanto el DDT como sus metabolitos, también se han relacionado con un aumento del riesgo para el cáncer de mama;63,64 no obstante, en un estudio casocontrol anidado65 (el más amplio publicado hasta la actualidad), los niveles séricos de p,p´-diclorodifenildietiletileno (p,p´-DDE) que fueron medidos años antes del desarrollo del tumor, dieron valores negativos. Recientemente se ha encontrado una débil asociación con el cáncer de páncreas.66 Blair et al.,67 en un trabajo sobre el lindano, un insecticida que causa cáncer en animales de experimentación, y que se había asociado en algunos estudios a LNH, no encontraron una relación clara con el desarrollo del mismo, aunque los autores concluyen que alguna implicación no se puede descartar. Soliman et al.,68 encontraron mayores niveles de organoclorados en sujetos con cáncer colorectal que en el grupo control, aunque al tratarse de un estudio piloto, dichos resultados deben ser contrastados con otros que sean realizados en una población mayor. La exposición a pentaclorofenoles generalmente se acompaña de exposición a otros clorofenoles. Diferentes estudios,69,70 no encontraron una asociación con STB, aunque en uno,40 la exposición a pentaclorofenol durante los cinco años anteriores al diagnóstico, se asoció a un riesgo cuatro veces superior para desarrollar este tipo de tumores. c) Insecticidas Organofosforados: Han sido asociados a LNH71 y leucemia.58 Otros estudios, también de casos y controles, hallaron un riesgo incrementado para presentar tumores cerebrales en niños de una población de sujetos que utilizaban pesticidas (en general) en sus labores domésticas.72 2) Los estudios de cohortes, también han suministrado alguna información sobre pesticidas y cáncer, habiéndose realizados en diferentes grupos ocupacionales, la mayoría de ellos relacionados con la agricultura. Así, en algunos de ellos, la 14 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos incidencia y mortalidad global por cáncer fue más baja de la esperada.32,42,73 Trabajos recientes apoyan tales hallazgos.74-76 En Suecia, en mujeres granjeras, la incidencia de cáncer estuvo reducida en su totalidad, especialmente para cáncer de mama y de cuello uterino;75 sin embargo, la incidencia de LNH fue mayor en el sur del país, dónde el uso de pesticidas está más extendido. Un estudio canadiense,77 en operadores que median las tierras tratadas con pesticidas, encontró un exceso de riesgo a morir por LNH. Otros,76,78-80 sin embargo, no objetivaron un mayor riesgo. Un incremento de mortalidad para mieloma múltiple y leucemia se encontró en granjeros franceses,81 pero no en otros estudios.82 La mayoría de los estudios de cohortes encuentran una disminución del riesgo para cáncer de pulmón en granjeros, agricultores y aplicadores de pesticidas;76,79 aunque algunos trabajos previos83,84 habían hallado un exceso de mortalidad por este tipo de cáncer en aplicadores de pesticidas. La incidencia de cáncer de próstata es mayor en granjeros en algunos estudios,29,85 pero no en todos.76,80,83 También se ha encontrado asociación entre la exposición a pesticidas y el cáncer testicular en algunos trabajos,86,87 pero no en otros;76,78,88,89 cáncer de hígado,90 melanoma91 y tumores oculares.92 Pese a las consideraciones previamente enumeradas, es escasa la información referente a la implicación de algún pesticida en particular. Un mayor riesgo para linfomas malignos se objetivó en trabajadores de industrias de herbicidas fenoxiácidos92-94 y en aplicadores de pesticidas del mismo grupo, en una compañía cuidadora de césped.95 La exposición a disulfuro de carbono, metilbromuro, dibromuro de etileno y DDT, se ha asociado con un exceso de mortalidad para LNH y leucemias.96 La exposición ocupacional a insecticidas organoclorados combinados con otros, se ha relacionado con un incremento del riesgo para cáncer de pulmón,56,83 linfomas malignos,56,96 mieloma múltiple, leucemia, cáncer de páncreas y cáncer de piel.56 Una mayor mortalidad por tumores cerebrales se objetivó en algunos,97,98 pero no en todos los estudios.99 Los contaminantes de los pesticidas (dioxinas y furanos), también han sido objeto de consideración, habiéndose relacionado con un aumento de la mortalidad global por cáncer,100-102 además de para algunos en particular. 15 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Existe menos evidencia de la relación de los pesticidas con neoplasias de otra localización, y específicamente con las del tubo digestivo y sistema urinario. En lo referente al cáncer de vejiga, un mayor riesgo para sujetos expuestos a pesticidas fue observado en el estudio nacional del cáncer de vejiga,103 y en uno de cohorte realizado en Florida,104 pero ninguno de los hallazgos fue significativo. Akdas et al.105 encuentran una asociación y además significativa (p< 0.001) en aquellos sujetos que han utilizado fertilizantes artificiales e insecticidas y el cáncer de vejiga. Asimismo, LaVecchia et al.106 objetivaron una fuerte asociación entre la exposición a herbicidas y el riesgo a padecer dicha neoplasia, concluyendo que encuentran una evidencia epidemiológica estadísticamente significativa de que tal exposición constituye un factor independiente en el riesgo a desarrollar cáncer vesical. B. EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER VESICAL El cáncer de vejiga representa entre el 2% al 4% aproximadamente de todos los tumores malignos, constituyendo un importante problema de salud de distribución mundial.107 No obstante, la incidencia del carcinoma vesical muestra importantes variaciones geográficas y raciales en diferente zonas del mundo. Geográficamente, las mayores frecuencias son recogidas en Europa Occidental y EEUU, con bajas frecuencias en Europa Oriental y en muchas áreas de Asia. Su incidencia es mayor en paises industrializados que en regiones subdesarrolladas (salvo aquellas áreas de esquistosomiasis endémica), y es más prevalente en el medio urbano que en el rural,107-109 debido probablemente a la influencia de los factores carcinógenos ocupacionales y ambientales en el desarrollo del mismo. En los EEUU representa aproximadamente el 6% de todos los cánceres, el 2% de todos los nuevos casos entre los varones, y el 2,3 % entre las mujeres. En este país, aproximadamente 49.000 personas lo desarrollan y 9.700 mueren de la enfermedad.109-111 Las tasas de incidencia ajustadas de cáncer de vejiga en España en varones, oscilan entre 14.2 y 22.8.112 El Libro Blanco de la Oncología Española112 calculó para España una incidencia durante 1986 de 7773 casos, lo que supondría 19.5 nuevos casos por cada 100.000 habitantes y año. En la provincia de Málaga, la tasa bruta es de 52.95% y la tasa ajustada de 41.85%, representando durante los últimos años el segundo cáncer más frecuente en varones.113 16 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos La gran mayoría (93%) son carcinomas de células transicionales (CCT), 2% son carcinomas de células escamosas y 1% son adenocarcinomas. Afecta fundamentalmente a hombres blancos, siendo más raro entre los asiáticos, los hispanos y los indios y negros americanos. En la mayoría de los grupos raciales la razón de masculinidad es al menos 3:1, aproximándose a 4:1 entre los blancos.110,114 El riesgo de desarrollar la enfermedad a lo largo de la vida es de un 3% entre los varones blancos, de aproximadamente un 1% entre las mujeres blancas y los varones negros y de un 0.5% entre las mujeres negras.109 El predominio masculino es observado en todos los grupos de edad. El rango de edad de los pacientes con carcinoma de vejiga se extiende desde la primera a la décima década, pero más de dos tercios (80%) están incluidos en el rango de 50 a 79 años, siendo rara la enfermedad antes de los 40 años, con sólo un caso manifestado en la primera década, y menos de 100 casos informados en pacientes de 30 o más jóvenes. Solo esporádicamente es familiar.108,115-117 C. ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS El gran interés actual por los factores etiológicos del carcinoma vesical es debido principalmente a la fuerte asociación de esta neoplasia con factores ambientales, incluyendo ocupacionales, ya que la aminoración de los mismos contribuirá al control de la enfermedad. Diferentes estudios epidemiológicos realizados en distintas partes del mundo, en su mayoría del tipo de casos y controles, han aportado datos acerca de la relación existente entre diferentes hábitos y exposiciones y esta neoplasia. El cáncer vesical es probablemente el cáncer humano donde se han definido más factores etiológicos y más grupos de riesgo. Actualmente se estima que entre el 18 y el 35% de los carcinomas de vejiga en varones son resultado de la exposición a carcinógenos ocupacionales y del hábito de fumar tabaco. Para algunos de estos factores, las pruebas son circunstanciales y a veces controvertidas, para otros, en particular para los carcinógenos ocupacionales, las pruebas son muy evidentes. La definición de un carcinógeno humano hasta el presente ha sido imprecisa y los factores carcinogénicos han sido categorizados en términos de 1) actividad carcinogénica demostrada en modelos animales, 2) grado de riesgo de las poblaciones humanas expuestas, y 3) aceptación de los datos por la comunidad 17 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos científico/médica. Así un factor será considerado como carcinógeno establecido cuando: pueda inducir cáncer en los animales; un número significativo de individuos expuestos hayan desarrollado cáncer; y no existan factores mitigadores conocidos o sospechados que pudieran poner en duda la validez de los datos. En base a estos preliminares, las sustancias y condiciones ambientales que han sido implicados en la etiología del carcinoma vesical, pueden ser divididas en tres categorías: 1) establecidas, 2) sospechadas, y 3) teóricas. En la primera se incluyen productos como la beta-naftilamina, 4-aminobifenil, clornafazina y tabaco. En la segunda categoría se incluyen aquellos factores que no cumplen todos los criterios de una sustancia establecida, pero que en general ha sido asociado con un riesgo incrementado en los estudios epidemiológicos, si bien dicho riesgo ha sido insuficientemente documentado o lo suficientemente bajo, como para presuponer que otros factores desconocidos pudieran estar implicados. Entre ellos se encuentra la esquistosomiasis, ciclofosfamida, fenacetina, irritación crónica, etc. Sustancias teóricas que podrían causar cáncer de vejiga incluyen químicos con estrecha relación estructural con carcinógenos probados, agentes que sólo causan cáncer en animales de experimentación y factores asociados con cáncer en casos aislados, como son el café, sacarina, radiaciones, dieta rica en grasas y aceites, déficit de vitaminas, nitrosaminas e infecciones del tracto urinario. Carcinógenos Químicos En 1895 Rhen,12 cirujano alemán, observó tres casos de cáncer vesical en trabajadores de las industrias de tinturas, estableciendo el nexo entre dicho tumor y determinadas sustancias químicas. En 1938 Hueper et al. descubrieron la acción carcinógena de la 2-naftilamina en un modelo canino, presumiéndose que dicha sustancia fue la causa del carcinoma vesical en los trabajadores de la industria de tinturas. Diferentes estudios epidemiológicos han demostrado la relación entre las neoplasias vesicales y las aminas aromáticas.118,119 Son los agentes etiológicos más frecuentemente implicados en la génesis del cáncer vesical, siendo las más conocidas la 2-naftilamina, la benzidina y el 4-aminobifenil. Estas sustancias químicas son oxidadas y conjugadas con ácido glucurónico en el hígado, y excretadas con la orina, dónde la mayoría de los expertos postulan posteriores 18 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos modificaciones químicas, originando metabolitos con acción carcinógena para el urotelio.120 Las interacciones moleculares exactas en general, permanecen desconocidas, pero un tiempo de latencia de 5 a 50 años se requiere para que los individuos susceptibles expuestos desarrollen clínica. El tiempo de exposición a estos agentes guarda una estrecha relación con el riesgo de padecer el cáncer vesical, habiéndose calculado que para trabajadores en industrias de colorantes el riesgo es de 1.7 veces mayor de lo habitual para sujetos con menos de 10 años de exposición, 8.5 para sujetos con 10 a 29 años y de 10.5 para aquellos con más de 29 años de exposición. El riesgo relativo oscila entre el 2.9 y el 6.59, con una latencia media para el desarrollo del tumor de 18 años (si bien se han descrito casos con periodos cortos de exposición), y un riesgo máximo a los 40 años.121 Además de las aminas aromáticas, otras sustancias químicas se han relacionado con los tumores vesicales, como son los analgésicos del tipo de la fenacetina,122 la ciclofosfamida y otros quimioterápicos,123 y los hidrocarburos policíclicos y derivados (nitropirenos) en la industria del petróleo. Otros compuestos químicos son carcinógenos vesicales en modelos animales, pero no se disponen de pruebas convincentes acerca de su efecto en el ser humano. Este es el caso de las nitrosaminas, que producen cáncer vesical en los animales, y se detectan en la orina en algunas infecciones urinarias.124 Diferentes estudios epidemiológicos y experimentales muestran una asociación entre infecciones urinarias y neoplasia vesical,125 que pudiera estar en relación con la formación de nitrosaminas u otros carcinógenos, o con la proliferación celular secundaria al proceso inflamatorio. De cualquier forma, el papel de las nitrosaminas en el hombre es incierto. Tabaquismo Diversos estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto la asociación entre el hábito de fumar tabaco y cáncer vesical, dependiente de la cantidad de cigarros/ año y tiempo de consumo, con un riesgo relativo de 2 a 10.118,119,126 Aunque la vinculación no es tan estrecha como ocurre en el carcinoma pulmonar, se estima que en los países industrializados, el tabaco es responsable del 25% al 60% de las neoplasias vesicales.127 Un estudio epidemiológico realizado en 19 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos España128 en 115 enfermos de cáncer vesical, puso de manifiesto que 38(33%) eran no fumadores, y 77 (67%) eran fumadores. De éstos, fumaban más de 20 cigarrillos al día, 51 sujetos (66%) ; entre 10 y 20 cigarrillos, 20 sujetos ; y menos de 10 cigarrillos, 6 sujetos. En relación al tipo de tabaco, el riesgo es mayor para el tabaco negro que para el rubio, así como para los sujetos que inhalan el humo. Para los fumadores pasivos y otras formas de consumo de tabaco (pipa, tabaco masticable o aspirado), así como el uso de filtro y el tabaco bajo en nicotina, el riesgo es escaso.129-133 El mecanismo por el cual actúa el tabaco no está totalmente aclarado, pero estaría relacionado con las sustancias químicas vehiculadas en el humo del cigarrillo, entre las que se encuentran los hidrocarburos policíclicos aromáticos, las aminas aromáticas y los aldehidos insaturados.118,119 La nicotina y sus metabolitos, así como las nitrosaminas específicas del tabaco, no parecen inducir neoplasias vesicales en el hombre o en los animales. Café El papel desempeñado por las bebidas que contienen cafeína, sobre todo el café, en la génesis de los tumores vesicales ha sido controvertido según los distintos estudios.134-136 Algunos trabajos, indican que el riesgo es mínimo o nulo. Entre los factores sobreañadidos que pueden crear confusión al analizar la asociación entre consumo de café y cáncer vesical se encuentran el hábito de fumar, la exposición ocupacional y la dieta, cuyo grado de control difiere según los diversos estudios. Un trabajo realizado en Mataró por González et al.137 en 58 enfermos y 116 controles, no mostró incremento alguno de riesgo en bebedores de café, un riesgo de 2.3 veces mayor para fumadores, un riesgo ocupacional de 5.5 (industrias de tintes y textiles), y un efecto multiplicativo del tabaco y la ocupación de 11.7. Hasta el momento actual, las investigaciones experimentales no avalan la carcinogénesis de la cafeína, y las evaluaciones a largo plazo han sido negativas. Esquistosomiasis y otras infecciones En 1911 Ferguson estableció la relación entre el cáncer vesical y la infección por Schistosoma haematobium. Posteriormente, otros estudios confirmaron dicha asociación.119,138 20 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos El mecanismo por el cual se produce la carcinogénesis no está del todo aclarado, si bien se piensa que la proliferación celular que ocurre asociada al proceso inflamatorio, podría dar lugar a la aparición de errores genéticos espontáneos que favorecerían la aparición de una neoplasia. Además de ello, el fenómeno inflamatorio y la exposición a agentes ambientales podrían generar tóxicos urinarios, como serían determinados tipos de nitrosaminas, incluyéndo la Nbutil-N-(4-hidroxibutil) nitrosamina (BBN),138 carcinógena en roedores y perros. Las infecciones bacterianas recurrentes también se han relacionado con el cáncer vesical, sobre todo en mujeres, aunque no se sabe si realmente son causa o consecuencia de la neoplasia.139-141 La infección bacteriana conduce a la producción de nitrosaminas, consideradas como carcinógenas. Este mecanismo explicaría el mayor riesgo de cáncer vesical que presentan los pacientes parapléjicos, como se desprende de algunos estudios.142 Litiasis renal Se ha relacionado la presencia de litiasis renal y cáncer vesical a través de la irritación, lo que produciría en primer lugar una reacción a cuerpo extraño de la mucosa, seguido de metaplasia epidermoide, para finalizar en la neoplasia. De igual modo, y por el mismo mecanismo, se produciría en aquellos sujetos portadores de catéteres permanentes. En ambas situaciones, las infecciones serían frecuentes, las que favorecerían el desarrollo del cáncer por los mecanismos previamente reseñados. Los resultados de diferentes estudios encaminados a clarificar dicha relación, han evidenciado una escasa asociación.139,140 Edulcorantes artificiales Por lo que concierne a estas sustancias, y específicamente a la sacarina, su posible relación con el cáncer vesical ha sido objeto de intensa polémica. Los datos disponibles en la actualidad indican que es carcinógena en animales de laboratorio, actuando como promotor de la hiperplasia del urotelio, aunque en los estudios realizados en seres humanos, si bien apuntan hacia un mayor riesgo, no suele alcanzar valores de significación estadística.134,143 21 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Exposición ocupacional Además del contacto con tinturas referido por Rhen 12, existen muchas otras actividades laborales que se acompañan de un mayor riesgo de cáncer vesical, aunque a veces no se identifiquen agentes específicos144-150 (Tabla II). Tabla II.-Ocupaciones asociadas a mayor riesgo de cáncer vesical Obreros textiles Carniceros Pintores Trabajadores cemento Pintores artísticos Barreneros Metalúrgicos Jardineros Carpinteros Escritores Conductores de camiones Telefonistas Conductores de taxis Obreros industria química Trabajadores en industria de cuero Arquitectos Trabajadores en industrias de tinturas Petroleros Taladradores Mineros Perforadores Electricistas Trabajadores en industria de goma Peluqueros Limadores de metales Procesadores de aluminio De todas ellas, son las actividades que utilizan tintes, caucho, productos textiles y pintura, las que han mostrado la relación más consistente. Se estima que del 20% al 25% de los casos, la enfermedad se debe a exposición ocupacional .144 Dieta Por lo que respecta a la dieta, tanto en el hombre como en los modelos animales, ésta influye en la tasa de carcinoma vesical, pero el nexo no está del todo clarificado. Algunos trabajos encuentran un aumento del riesgo a padecer cáncer vesical en aquellos sujetos con determinados hábitos dietéticos, tales como consumir pocas verduras, o el excesivo consumo de carnes y grasas.151 En cambio, aquellos sujetos 22 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos que consumen más vitamina A o carotenos, presentan una menor incidencia de cáncer vesical.152,153 Este hallazgo, está avalado en cierta medida por los estudios experimentales, y constituye la base del empleo de retinoides como quimiopreventivos potenciales en los portadores de carcinomas papilares. Además de lo reseñado, otros hábitos dietéticos se han descrito, bien como protectores (consumo de leche),154 o como favorecedores (consumo de picantes y especias).155 Otros factores relacionados Diversos agentes o procesos han sido objeto de atención, en el sentido de que podrían aumentar o disminuir la incidencia de cáncer vesical : En los años 50, se relacionó el triptófano y sus metabolitos aromáticos con un riesgo aumentado para padecer cáncer vesical.156 Posteriormente, otras investigaciones no lo corroboraron,157 recomendando estudios experimentales y epidemiológicos encaminados a ello.157 Se ha descrito una asociación entre cáncer vesical y existencia de queratosis palmar, como se comprueba en algún estudio.158 Se piensa que bajo una predisposición genética, actuaría algún agente ambiental desconocido. Algunos estudios han puesto de manifiesto la asociación entre determinados tipos de cánceres y el consumo de agua clorada, especialmente cáncer colorectal y vejiga,159,160 aunque limitaciones metodológicas de algunos de ellos aconsejan que dicha información se tome con cierta precaución. También se indicó que el consumo de agua contaminada con pesticidas aumentaba el riesgo de cáncer vesical, pero no se identificó ni la sustancia química ni el proceso responsable.161 Poco es conocido acerca del papel de los virus o el de los procesos infecciosos que pudieran ser transmitidos a través del contacto venéreo. 23 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos En el modelo de carcinogénesis desarrollado por Cohen162 y colaboradores, se establecen varios principios básicos: 1) el cancer resulta de errores genéticos en células normales, 2) la carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas que requiere más de un evento genético, y 3) que la probabilidad de ocurrencia de un evento genético por división celular es una cantidad finita, por lo tanto, una división celular incrementada aumentará la probabilidad de evento genético. Basados en este modelo ellos postulan que un agente físico o químico dado puede producir cáncer por cualquiera de las dos vías; aumentando la probabilidad de evento genético por división (genotóxicos), o aumentando el número de divisiones (agentes no genotóxicos). Las investigaciones dirigidas al conocimiento de estos agentes (estudios epidemiológicos que tratan de identificar los factores relacionados con carcinoma vesical en poblaciones de alto riesgo, y estudios experimentales con animales de laboratorio o líneas celulares) arrojan una serie de agentes implicados en la carcinogénesis vesical que actuarían, probablemente por uno de los dos mecanismos indicados anteriormente, produciendo una amplia gama de alteraciones genéticas. A pesar de las dificultades para definir los factores etiológicos y patogénesis del cáncer humano, se han realizado diversos progresos. Las teorías actuales sugieren que la carcinogénesis es un proceso complicado que requiere al menos tres fases: iniciación, promoción y progresión.163,164 La mayoría de los agentes etiológicos implicados probablemente actúen en una sola fase y requieran cofactores o determinadas condiciones para completar el proceso carcinogénico. El papel de los oncogenes en la regulación de este proceso está siendo ampliamente explorado.165,166 Aunque a menudo son ignorados en los estudios científicos, los factores del huésped son probablemente esenciales para prevenir el desarrollo del cáncer, así como para limitar la diseminación de la enfermedad establecida. Numerosos estudios tanto en humanos como en animales de experimentación han indicado que la mayoría de los carcinomas se originan en un generalizado "cambio de campo" donde el epitelio en su totalidad está implicado en el proceso carcinogénico, representando las neoplasias visibles endoscópicamente sólo los componentes más floridos,167,168 estando el urotelio continuamente en riesgo de desarrollar nuevas lesiones. Entre los datos que han suscitado el concepto de "cambio de campo" en el 24 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos urotelio se encuentra el hecho de que el carcinoma vesical es a menudo múltiple, así como el hallazgo en numerosas investigaciones, por medio de secciones gigantes de vejigas enteras,169 biopsias seleccionadas múltiples,170 y en modelos de experimentación animal; de combinaciones de carcinoma in situ (CIS)/displasia con carcinoma papilar o más frecuentemente invasivo.171,172 Si estas lesiones representan cánceres incipientes o crecimientos atróficos o truncados no está claro, pero su presencia parece identificar a los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad invasiva o "recidivante", así como mortalidad relacionada con la enfermedad.167,168,173 Una aportación adicional a la idea de "cambio de campo" es la observación de que estas anomalías de la mucosa plana, incluyendo el CIS, no se restringen al urotelio vesical, y pueden verse en uréteres, uretra y ductos prostáticos periuretrales como una anomalía difusa o focal.174,175 Sin embargo, el fenómeno de "cambio de campo" puede no acontecer en la patogénesis de todos los casos de cáncer de vejiga. La implantación de células tumorales viables después de injuria tisular puede jugar también un papel en la patogénesis de estos tumores, tal como lo apoyan la evidencia clínica y diversos estudios.176-178 Un aspecto importante cuando consideramos la etiopatogénesis del cáncer vesical es recordar que verdaderas fases tempranas en la carcinogénesis vesical son extremadamente difíciles de detectar y casi todos nuestros conocimientros resultan de la observación de eventos relativamente tardíos del proceso, así pequeñas neoplasias son denominadas formas "tempranas", el CIS es considerado una enfermedad preinvasiva que ha sido "cogida" en fase precoz, y la displasia se describe como un precursor de malignidad, cuando todos estos cambios pueden representar, con mucha probabilidad, un intento parcialmente exitoso del huésped para limitar la enfermedad.167 25 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos D. MORFOPATOLOGÍA DEL CARCINOMA VESICAL Y LESIONES RELACIONADAS D.1.CARACTERÍSTICAS ANATOMOPATOLOGÍCAS DE LA VEJIGA URINARIA Histologicamente, la vejiga urinaria madura está tapizada por un epitelio característico que los primeros observadores denominaron transicional por su apariencia intermedia entre los epitelios escamoso y glandular. El término preferido actualmente para el tapizamiento mucoso de la vejiga (y todo el tracto urinario inferior y pelvis renal) es el de urotelio. El urotelio humano comprende de tres a siete capas de células, con dos subtipos celulares importantes.179 La capa superficial está compuesta de células altamente especializadas , y mucho mayores que las células de las capas más profundas, a las que cubre a modo de sombrilla. Estas células superficiales o "umbrella" tienen un amplio citoplasma eosinofílico, que puede contener y secretar pequeñas cantidades de mucina. El núcleo es a menudo múltiple. Por este hecho, las células superficiales tienen frecuentemente una cantidad incrementada de ADN, siendo normal que un pequeño porcentaje de células uroteliales normales exhiban un pico 4c en los histogramas de ADN.180 La cromatina de las células superficiales es granular fina y uniformemente distribuida, con nucleolo poco aparente en estado de reposo. Con ME, estas células exhiben una compleja morfología incluyendo: 1) una unidad de membrana asimétrica, trilaminar, en la cual la lámina externa es más gruesa que la lámina interna; 2) invaginaciones de la membrana de superficie formando vesículas intracelulares; 3) aparato de Golgi prominente; y 4) una serie de uniones intercelulares incluyendo zónulas ocludens, máculas ocludens y máculas adherentes.181 Aunque estas estructuras parecen estar designadas a mantener una barrera al paso de agua, en distintos estados patológicos el urotelio está a menudo denudado, sin significativa filtración de orina a la sangre, por lo que deben existir otros mecanismos para evitar la difusión de orina.182 Las células uroteliales subyacentes son mucho más pequeñas y más uniformes que las células superficiales. Sus citoplasmas contienen abundante glucógeno, por lo que a menudo se observan claros en las preparaciones histológicas. Sus núcleos son ovalados, orientados con el eje mayor perpendicular a las superficies basal y 26 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos luminal, y situados centralmente en la célula. La cromatina es muy fina y uniformemente distribuida y sus nucleolos están estrechamente desmosomas, adosadas, probablemente con para inconspícuos. Las células uroteliales algunas facilitar, interdigitaciones junto con las y escasos invaginaciones intracelulares de las membranas de superficie, el aplanamiento celular durante la distensión de la vejiga . Estudios de índices de ADN indican que pocas células están en fase de síntesis en un momento dado, habiéndose estimado que el "turnover" del urotelio normal ocurre a una velocidad media de una vez al año.183 El urotelio reposa sobre una lámina basal y ambos son soportados por una lámina propia compuesta de tejido conectivo laxo, escasos fascículos de músculo liso y muy pocos leucocitos. Aunque una capa circunferencial de muscular submucosa bien definida (muscularis mucosae) ha sido observada en humanos , este hecho es inusual. Ro et al., 184 hicieron una evaluación histológica del músculo en la lámina propia en 100 piezas de cistectomia, encontrando tres patrones de distribución: 1) fibras musculares formando una capa continua -verdadera muscularis mucosae- en 3 casos, 2) una capa discontinua o interrumpida en 20 casos, y 3) haces de fibras musculares lisas delgados dispersos, que no forman una capa obvia en 71 casos. En 6 casos no se evidenciaron fibras musculares en las secciones examinadas. Excepto en la región del trígono, donde la mucosa está estrechamente adherida a la muscular subyacente, todas las regiones de la vejiga mostraron una localización y distribución de las fibras musculares similar. Otra interesante observación de estos autores es la presencia en la mitad superior de la lámina propia de grandes vasos que la recorren en toda su longitud, paralelamente a la mucosa, de forma continua o interrumpida. Cuando las fibras musculares están presentes, están asociadas con estos vasos. Este hecho nos permite definir el nivel correspondiente a la muscularis mucosae cuando no se observan haces musculares, lo cual tiene gran importancia para el estadiaje y tratamiento de las neoplasias de vejiga, ya que existen datos que apoyan un comportamiento más agresivo para aquellas neoplasias que sobrepasan el nivel de la muscularis mucosae/plexo vascular superficial, con un pronóstico semejante a los que infiltran la muscular propia.185 27 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos La muscular propia de la vejiga humana madura ( músculo detrusor) consiste en gruesos haces musculares lisos entrelazados de forma compleja, con la finalidad de conseguir un completo vaciado de la vejiga, y no se dispone en capas distintivas, como el músculo de los órganos derivados del intestino primitivo.167 Estos haces pueden ser fácilmente distinguidos de las fibras aisladas de la lámina propia en resecciones transuretrales -RTU-186 La muscular del cuello de la vejiga y área periuretral superior es más uniforme, apreciándose como haces musculares dispuestos de forma regular y densamente empacados en material de RTU.187 Solo la superficie superior de la vejiga está recubierta por peritoneo, formando una serosa que se refleja anteriormente en la pared abdominal y posteriormente en el recto o útero. El resto de la vejiga externamente se mezcla con el tejido fibroadiposo adyacente. D.2. LESIONES PRENEOPLÁSICAS DEL UROTELIO En la vejiga urinaria, pocas lesiones precursoras han sido establecidas. Ningún precursor es conocido para las lesiones no epiteliales. El urotelio puede mostrar gran número de lesiones proliferativas y metaplásicas. La mayoría de estas lesiones no tienen mayor asociación con la transformación neoplásica que el urotelio normal. La hiperplasia de células transicionales y la displasia, son las lesiones más ampliamente aceptadas como lesiones precursoras potenciales. Se describe la hiperplasia como un engrosamiento del urotelio con más de siete capas. Dependiendo de la existencia o no de atipia asociada, la hiperplasia puede ser dividida en hiperplasia simple e hiperplasia atípica, la cual entraría en el grupo de las displasias.188 La hiperplasia simple se describe como un engrosamiento del urotelio sin anomalías nucleares significativas.189 Esta lesión tiene lugar como el cambio patológico inicial en muchos de los modelos experimentales de carcinogénesis en vejiga. En contraste a estos modelos , en vejigas humanas la hiperplasia es focal, más que difusa, y la lesión se observa más frecuentemente en el urotelio adyacente a un carcinoma papilar, o en pacientes con historia previa de carcinoma papilar. En estos casos la hiperplasia puede representar un estadio temprano en el desarrollo de un subsiguiente carcinoma papilar. De hecho, el límite entre una lesión hiperplásica con alguna evidencia temprana de papilas y el 28 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos carcinoma papilar es impreciso. Ayala y Ro188 exigen un eje fibrovascular definido, sumado al crecimiento papilar, para hacer el diagnóstico de CCT papilar. La displasia es una bien reconocida, pero pobremente definida, entidad, con características que cubren el espectro desde el urotelio reparativo/reactivo/regenerativo, hasta el carcinoma in situ. En determinadas situaciones experimentales, la displasia puede ser mostrada como lesión precursora de carcinoma invasivo, pero se desconoce si esta lesión en humanos es una condición premaligna o una forma abortada, ya que toda la información sobre esta condición ha sido obtenida de pacientes evaluados por cáncer vesical.167 Diversos estudios sugieren que la presencia de displasia en zonas adyacentes a un tumor papilar no invasivo es una indicación de que probablemente el urotelio entero esté en un estado inestable, donde es más factible el desarrollo de un carcinoma vesical invasivo,188,190,191 y consideran que la frecuencia de asociación entre lesiones displásicas y subsecuente carcinoma invasivo es suficientemente alta como para sugerir que la displasia es un factor de riesgo significativo, siendo prudente colocar a estos pacientes en una categoría de alto riesgo y realizar estrecho seguimiento. Histológicamente, la mayoría de los autores definen la displasia como una lesión urotelial plana, no invasiva, en la que el número de capas celulares puede variar (pero la hiperplasia no es frecuente), y en la que se conservan las células superficiales. En dicha lesión se valoran básicamente los mismos parámetros que en la gradación de los CCT De acuerdo con el grado de alteración de estos parámetros se intentó subdividir la displasia en leve, moderada, severa y carcinoma in situ,192 pero la gran dificultad de distinguir entre displasia leve y urotelio normal, y la displasia severa y el carcinoma "in situ" indujo a la simplificación en displasia urotelial y CIS193 Murphy,167 recoge los parámetros que definen la displasia y las diferencias con el CIS y el urotelio reactivo en la siguiente tabla (Tabla III). 29 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Tabla III.- Aspectos microscópicos diferenciales entre el cárcinoma in situ, la displasia urotelial y los cambios reactivos. PARAMETROS CIS DISPLASIA REACTIVO Capas celulares Variable Variable Variable Infiltrado mucosa Ausente Ausente Variable Polarización Anormal Lig. anormal Lig. anormal Citoplasma Homogéneo Homogéneo Vacuolado N:C Incrementada Lig. increm. Normal / Lig. incr. -Posición Excéntrico Excéntrico Normal - Bordes Pleomórficos Mellado/plisado Regulares -Cromatina -Distribución Grosera Irregular Fina Uniforme Fina Uniforme Nucleolo Grande Peq. /ausente Grande Mitosis Variable Variable Variable Núcleo: 30 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos D.3. CARCINOMA DE CÉLULAS TRANSICIONALES Las neoplasias epiteliales comprenden más del 95% de todos los tumores primarios de la vejiga urinaria. Estas neoplasias están casi totalmente representadas por el CCT. Sin embargo es ya bien conocida la versatilidad del urotelio por lo que en estados no neoplásicos así como en situaciones neoplásicas, el epitelio transicional puede transformarse en epitelio escamoso y cúbico-glándular, siendo posible encontrar carcinomas escamosos y adenocarcinomas (además de las variantes infrecuentes propias de todos los órganos), considerando como tales sólo aquellos casos que no contengan o hayan sido precedidos por CCT.194 El CCT es, con diferencia, la neoplasia más común de la vejiga ( 76-92%), seguido del carcinoma escamoso (2-7%), adenocarcinoma (0,5-2%) e indiferenciados (menos del 1%); siendo por ello la más ampliamente estudiada y sobre la que se han considerado las clasificaciones de gradación. De otro lado es manifiesta la heterogeneidad y diferencias de comportamiento de estas neoplasias,195 lo que hace imprescindible subcategorizarlas para posibilitar su adecuado manejo clínico. D.3.1. Patrones histológicos de crecimiento Aunque es obvia la importancia del examen macroscópico del patrón de crecimiento tumoral, la información ofrecida por el examen histológico adquiere mayor relevancia. El patrón de crecimiento debe determinarse por estudio de las secciones histológicas con lupa o al microscopio a bajos aumentos,196 distinguiéndose cinco formas principales de crecimiento en los CCT: 1) Papilar, con crecimiento hacia la luz de la vejiga de excrecencias finas de tejido conectivo y vasos recubiertas por epitelio. A veces estos ejes son más gruesos y contienen más tejido conectivo, o incluso arrastran fibras musculares, hechos que deben tenerse en cuenta en el momento de evaluar el estadio. Los carcinomas papilares suelen ser CCT (70% de ellos), pero también pueden ser adenocarcinomas y mucho más raramente carcinomas escamosos (verrugosos).197 31 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 2) Invertido, en vejiga este patrón de crecimiento se correlaciona con el papiloma invertido, considerado como benigno, pero no debemos olvidar que hay carcinomas que junto al patrón papilar habitual tienen áreas de crecimiento invertido, y que en ocasiones pueden haber áreas de crecimiento hacia dentro, que incluso lleguen a ser de aspecto polipoide.198,199 3) Sólido, con crecimiento en el interior de la pared vesical. Este patrón sugiere, a veces, una fusión de papilas preexistentes, pero muchas veces parece denotar un rápido desarrollo desde el mismo momento de su aparición. 4) Mixto, con combinación de las dos modalidades anteriores; y 5) No papilar y no infiltrantre (plano), en el cual el tumor permanece limitado a la superficie mucosa, es decir, el carcinoma "in situ". D.3.2. Gradación citológica La estratificación en grados histológicos del cáncer vesical ha sido sólo útil para los CCT. Las lesiones son gradadas en función del grado en el cual ellas recapitulan el urotelio normal, tanto en su patrón epitelial como en sus características celulares. Con ello se pretende identificar subgrupos con distintos comportamientos biológicos, siendo los grados más bajos los menos agresivos. Broders (1922) fue el primero en señalar la importancia pronóstica del grado tumoral, utilizandolo inicialmente en el carcinoma de cervix y , posteriormente, en los tumores vesicales, entre otros. El estableció cuatro grados en base al porcentaje de atipias celulares en relación al urotelio normal: entre 0 y 25% de atipias, grado I; entre 25 y 50%, grado II; entre 50 y 75%, grado III; y más del 75% de atipias grado IV. En la clasificación de la OMS,200 "se consideran como signos de anaplasia diversas anormalidades epiteliales, que pueden presentarse en su totalidad o por separado en una misma pieza; entre ellas figura el aumento de la celularidad, la aglomeración de núcleos, los trastornos de la polaridad celular, la falta de diferenciación desde la base a la superficie, el polimorfismo, la irregularidad en el tamaño de las células, las variaciones en la forma y en la estructura cromatínica de los núcleos, las figuras mitósicas desplazadas o anormales y las células gigantes". El método propuesto comprende tres grados. El grado 1 incluye los tumores que presentan la anaplasia celular mínima compatible con el diagnóstico de malignidad, 32 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos mientras que el grado 3 se aplica a los tumores que muestran la máxima anaplasia celular. El grado 2 comprende los tumores situados entre ambos extremos. Los parámetro sugeridos por Koss,179 son parecidos; se basan en el espesor epitelial, la presencia de células superficiales y anormalidades nucleares (agrandamiento nuclear e hipercromasia). Murphy,201,202 analiza las diferentes clasificaciones y encuentra grandes similitudes entre los sistemas usados, lo que facilita una aproximación flexible entre ellos, requiriendo sólo que los términos y usos estén bien definidos. Basándose en los criterios de la OMS, con leves variaciones, recoge los parámetros que estratifican a los CCT en tres grados como se resumen en la siguiente tabla (Tabla IV). Tabla IV.- Aspectos microscópicos diferenciales entre los tres grados de carcinoma de células transicionales de vejiga PARAMETROS GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 Hiperplasia (>7 capas) Variable Variable Variable Capa de células superficiales Preservada Variable Ausente Citoplasma claros Variable Ausente Ausente.Frec vacuolas Tamaño nuclear Discreto incremento Incremento Marcado incremento Leve Leve Prominente Discretamente anormal Anormal Ausente Presente Variable Pleomorfismo Polarización nuclear Concentración de nucleolos Cromatina Ausente Fina. Regular Fina. Regular Nucleolo Pequeño o ausente Pequeño o ausente Mitosis Raras Variable Grosera Prominente Variable 33 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Si bien, el mismo autor,203 propone más recientemente una clasificación de los CCT en dos grados, reconociendo el papiloma de células transicionales como grupo independiente, y estratifica las características de los mismos en base a la configuración arquitectural, distribución de las células y características nucleares (Tabla V). Tabla V.- Aspetos diferenciales, según Murphy203 entre el papiloma y el carcinoma (de bajo y alto grado) PAPILOMA CARCINOMA Bajo Grado Alto Grado Patrón de crecimiento -Papilar -Nodular +++ O ++ + Distribución celular -Uniforme -Agrupadas +++ O +++ O O +++ + ++ +/+ +++ + +++ + Características nucleares -Pleomorfismo -Cromatina: . fina . grosera -Nucleolo grande + +++ O +/- + +++ La clasificación que tiende a utilizarse más actualmente es la de la OMS, aceptada por la UICC, que establece tres grados, según los parámetros antes señalados, incluyendo además el papiloma de células transicionales. Conviene recordar que la adopción de estos criterios, aún siendo "arbitrarios, se justifica por la necesidad de conseguir una reproductividad que permita comparar los resultados del tratamiento.200 Como su nombre indica, el papiloma de células transicionales se caracteriza por un crecimiento endofítico, y una apariencia más polipoide que papilar. Característicamente las células de los nidos se distribuyen periféricamente en 34 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos empalizada y carecen de atipia. Casi en todos los casos el epitelio es transicional, aunque se han descrito con metaplasia escamosa y glandular, siendo necesario en estos casos distinguirlos de los excepcionales hamartomas vesicales.204 Aunque se discute su origen, la mayoría de los autores lo consideran como una neoplasia benigna, pero se ha de ser muy cuidadoso ya que existen casos de carcinoma con crecimiento invertido,199 siendo decisiva las características citológicas de la lesión; y por otro lado la presencia de un papiloma invertido no descarta la posible aparición de un carcinoma urotelial sincrónico o asincrónico (30% de los casos).205 Hay una falta de criterios uniformes y universalmente aceptados para el diagnóstico de anaplasia en los tumores vesicales. Resultado de ello es la disparidad observada en la gradación de los CCT donde unos autores llaman "carcinoma" de células transicionales grado 1 a la misma lesión que otros denominan "papiloma". Otro problema, aún más frecuente en la práctica, es la distinción entre grado 1 y grado 2, ya que las principales discrepancias entre las distintas clasificaciones estriban en la definición de lesiones papilares grado 1, así como en la variable interpretación de las neoplasias grado 2.206 Mientras para algunos autores el grado 1 de lesión papilar sólo presenta engrosamiento del epitelio, sin significativa anormalidad celular,207,208 para otros el grado 1 se aplica a tumores que tienen, como define la OMS, "el menor grado de anaplasia compatible con el diagnóstico de malignidad".200,202 Otro desacuerdo en las distintas clasificaciones es la subdivisión en tres o cuatro grados. Esta diferencia, no obstante, como manifiesta Mostofi y Davis209 es fácilmente solucionable, ya que los grados 3 y 4 tienen una evolución similar. Otras controversias derivan de la heterogeneidad tumoral. En ocasiones una neoplasia determinada puede contener una mezcla de elementos con distinto grado de diferenciación. Cuando se advierte este fenómeno, unos autores194 refieren en el diagnóstico los diferentes grados observados, mientras que otros clasifican el tumor atendiendo a los elementos de menor diferenciación celular, aún tratándose de pequeños focos,168,202 y algunos proponen realizar una media de los valores obtenidos tras analizar de forma sistematizada toda la superficie de la preparación dando un valor a cada campo.210 Independientemente de las diferencias de clasificación, la valoración es subjetiva, por lo que pueden obtenerse diferentes resultados en un mismo tumor al ser gradado por distintos patólogos, o por el mismo 35 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos patólogo en distintos momentos. Como señala Ooms et al,211 aún utilizando el mismo sistema de grados, se aprecian importantes variaciones, intra e interindividuales. Ooms en 57 muestras de RTU, encontró variabilidad intraindividual en casi el 50% de los casos. Las diferencias interindividuales se ponen de manifiesto cuando se examinan las distintas series, apreciándose una gran variación en la distribución de los casos en cada uno de los grupos ( aún utilizando el mismo sistema de tres grados). Unos autores reconocen sólo los muy bien diferenciados como de bajo grado y los muy anaplásicos como de alto grado, con lo cual el grado intermedio comprende la gran mayoría de los casos. En otras estadísticas la distribución de los grados es homogénea.212 Otras series presentan como grupo dominante el más agresivo, siendo la forma intermedia el grupo más reducido.202 D.3.3. Carcinoma "in situ" Este término se reserva para las lesiones planas y no papilares, por lo que su detección depende de la presencia de un alto grado de atipia celular. Nagy et al.189 definen a esta lesión como un urotelio con anormalidades nucleares correspondientes a los cambios del CCT grado 3 de diferenciación de la OMS. El carcinoma "in situ" (CIS) puede definirse como una neoplasia urotelial plana, no invasiva, compuesta por células anaplásicas que reemplazan todo el grosor de la mucosa.188 Daly213 lo define como la "presencia focal o difusa de células malignas dentro del revestimiento urotelial-cáncer intraurotelial". En este sentido, señala que cambios idénticos pueden observarse, focal o difusamente, en el urotelio de lesiones planas o papilares. Este concepto es muy discutible y en confrontación con los conceptos clásicos de cambio "in situ" y de heterogeneidad intratumoral.El CIS vesical puede ser un proceso focal, en cuyo caso el tratamiento es conservador, o puede ser un proceso difuso o multicéntrico que requiera terapia radical.188,214 Es difícil de localizar cistoscópicamente ya que la mucosa puede aparecer normal, pero a veces se ve rojiza (por denudación del epitelio), con un punteado amarillento ligeramente elevado (nidos de von Brunn repletos de células neoplásicas) o aterciopelada (carcinoma in situ" de apariencia pseudopapilar). 215 Es una lesión que puede extenderse ampliamente dentro de la vejiga y a las estructuras adyacentes: nidos de Von Brunn o de cistitis quística/ glandular, uretra 36 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos prostática y conductos prostáticos, uretra peneana, vagina, vulva y uréteres; así como a mucosas no uroteliales tales como la mucosa de las vesiculas seminales y el epitelio de los conductos eyaculadores.216 En cualquier caso puede presentar un patrón de extensión difuso o pagetoide y aparecer de forma aislada -CIS primario- o, más frecuentemente, asociado a carcinomas invasivos -CIS secundario-. El significado de la forma primaria no es bien conocido. Supone solo un 1-3% de las neoplasias vesicales.217 Puede representar un precursor de enfermedad invasiva de alto grado. En este sentido, Melamedet al.218 estimaron que un tercio de los casos evolucionaron hacia carcinoma invasivo, y Murphy202 encuentra dicha progresión en el 55% de los casos , ocurriendo habitualmente a los 5 años del diagnostico. También podrían significar una forma "exitosa" de adaptación de la vejiga a agentes carcinógenos; en esta linea Murphy et al.192 señalan la escasa proporcion de progresión, su lenta evolución y la frecuente asociación de CIS con otras neoplasias vesicales. Aunque es una enfermendad seria, su curso es impredecible, ya que puede persistir sin invasión muchos años después del diagnóstico; la regresión espontánea no ha sido documentada. La aneuploidia ha sido informada en prácticamente todos los casos evaluados de CIS, hallazgo que no suele encontrarse en las displasias leves/moderadas. Estudios inmunohistoquímicos para determinar la presencia de isoantígenos ABH, muestran que estos antígenos sanguíneos habitualmente están ausentes, estando presentes los precursores más primitivos de los mismos (Ag T). E. DISEMINACIÓN LOCOREGIONAL. ESTADIFICACIÓN La capacidad para aumentar su masa, penetrar en los tejidos y extenderse a través de los planos tisulares y espacios vasculares es una de las características definidora de malignidad. El estadio tumoral es la evidencia del nivel que el potencial neoplásico de crecimiento e invasión ha alcanzado. Desde los trabajos de Jewett y Strong,219 la importancia del nivel de invasión de la pared vesical ha sido repetidamente confirmada. En la mayoría de los estudios en cáncer de vejiga, el estadio ha sido el factor pronóstico aislado más importante.220-222 37 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Los tumores uroteliales de la vejiga urinaria pueden extenderse por diseminación lateral intraepitelial, por vía canalicular y por invasión directa de la pared.223 1) Diseminación intraepitelial y canalicular La diseminación intraepitelial puede realizarse de modo semejante a como acontece en la enfermedad de Paget, es decir, mediante emigración lateral de elementos neoplásicos aislados, o en pequeños grupos a partir de un foco de carcinoma in situ o invasor171 ; o bien, puede llevarse a cabo por expansión de células tumorales directamente aprovechando un plano de clivaje.223 Esta forma de diseminación tiene un gran interés, no sólo por la posible afectación de importantes zonas (como son las de los uréteres terminales, el trígono, el cuello vesical, la uretra, los conductos prostáticos, etc.), que conllevaría a alteraciones morfofuncionales del aparato urinario, sino también por la repercusión que tiene en la evolución tumoral y en el tratamiento a seguir. Por otro lado, hay que recordar que no toda la masa visible corresponde exactamente a la extensión del tumor, por lo que es preciso el estudio de la mucosa vesical en el área peritumoral y a distancia, pues es frecuente la existencia de lesiones asociadas, bien en forma de proliferaciones atípicas, bien en forma de carcinoma in situ. La diseminación por vía canalicular constituye una ruta potencial para la siembra intravesical, y representa una explicación alternativa para el origen multicéntrico de los tumores uroteliales. Esta forma de diseminación se basa en la pérdida de cohesión de las células tumorales y de, la consecuente, siembra sobre una mucosa irritada por maniobras para la observación endoscópica; se trata, no obstante, de un mecanismo debatido, pues aunque ha sido demostrado en tumores de vías uroteliales altas, existen dudas de su participación como forma de propagación de los tumores de vejiga, a pesar de haber sido comprobado experimentalmente.178 2) Invasión directa en profundidad El tumor invade progresivamente la pared vesical, desde la mucosa hasta la adventicia, afectando finalmente a los tejidos y órganos vecinos (uretra, próstata, vesículas seminales, útero, vagina, rectosigma y pared abdominal). 38 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 2.1.- Patrones del margen invasivo La invasión en profundidad de la pared vesical se realiza atendiendo a dos patrones, que Jewett224 expresó como invasión «en bloque» e invasión «tentacular». La forma de invasión «en bloque» (o de límites precisos) se caracteriza porque el tumor progresa en un amplio frente, como una masa más o menos compacta, en la que las células tumorales mantienen un grado de cohesividad; se presenta sobre todo en tumores papilares. La forma «tentacular» se caracteriza porque la invasión se lleva a cabo a modo de proyecciones digitiformes o de elementos aislados, que se insinúan entre las estructuras normales; este tipo de crecimiento se advierte preferentemente en los carcinomas invasivos no papilares. Algunos tumores exhiben patrones mixtos.225 Tanto en una como en otra forma de penetración parietal, el grado de profundidad alcanzado está en función del estadio evolutivo del tumor y es un dato de extraordinario valor pronóstico. 2.2.- Establecimiento del estadio patológico de invasión En los órganos tubulares, como la vejiga, la determinación del estadio de invasión es bastante sencilla, pero ha de tenerse presente que los niveles que se determinen representan variaciones biológicamente significativas, ya que la terapéutica se suele fundamentar en ellos. En la vejiga, los primeros en correlacionar el estadio con el pronóstico fueron Jewett y Strong en 1946,219 cuya clasificación fue modificada en 1952 por Marshall;226 los criterios básicos de estos autores fueron utilizados parcialmente en 1974, y posteriormente ratificados en 1978 y 1987 por la UICC168 en su clasificación del TNM de vejiga. Los sistemas de estadiaje de mayor aceptación en este campo son las clasificaciones de Jewett-Strong (modificada por Marshall) y el sistema TNM, siendo este último método el utilizado mayoritariamente. La correspondencia entre ambas clasificaciones se expresa en la tabla VI 39 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Tabla VI.- Sistemas de estadificación del cáncer vesical UICC/AJC JEWETT-STRONG Características TO - No Tumor Tis 0 Carcinoma in situ Ta 0 Tumor papilar no infiltrante T1 A Invasión lámina propia T2 B1 Invasión muscular superficial T3a B2 Invasión muscular profunda T3b C Invasión grasa perivesical T4a D1 Invasión vísceras contiguas T4b D1 Invasión pared pelviana N0 - No inv. ganglios linfáticos N1 D1 Afectación ganglio linfático homolateral único N2 D1 Afectación ganglionar contralateral, bilateral o múltiple N3 D1 Masa fija de pared pelviana separada del tumor primario N4 D2 Afectación ganglio linfático yuxtarregional M D2 Metástasis a distancia UICC/AJC: Sist.TNM; Jewett-Strong: modificación de Marshall La clasificación TNM basada en la fase evolutiva puede hacerse desde el punto de vista clínico o desde el anatomopatológico. El establecimiento del estadio clínico (T) se realiza por medio de la palpación bimanual bajo anestesia del paciente, y mediante la urografía intravenosa. Sin embargo, la clasificación definitiva o postquirúrgica (T) necesita de la intervención del patólogo, el cual precisará hasta donde ha llegado la infiltración neoplásica: mucosa Tis o Ta, lámina propia T1, capa muscular superficial T2, capa muscular profunda T3a, adventicia T3b, y órganos adyacentes u otras estructuras T4, representados en el siguiente esquema: 40 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos P e r M. Profunda M. Superficial Lám. Propia Mucosa i c i s t o pTis 0 p T a p 1 T A p 2 T B1 p 3 T p 4 T D 2.3.- Problemas en la interpretación del estadio Ninguna clasificación es perfecta y, por eso, hay una serie de problemas en el momento de su aplicación, lo cual hace discrepar a los patólogos en la asignación del estadio T. Prueba de la subjetividad de esta valoración son las incidencias por estadios tan variables de unas series a otras. Y así, en un trabajo de Abel et al,227 encuentran que hasta un 15% de los casos eran asignados a una categoría diferente de la reportada inicialmente, cuando se valoraba por un patólogo de una manera continuada en una misma sesión. En consecuencia, se hace difícil comparar resultados de tratamiento y/o pronóstico de diferentes centros, especialmente cuando se estudia una serie reducida de pacientes. Para una adecuada valoración de la invasión de la lámina propia es esencial una clara identificación de la membrana basal,200,227 que puede ser difícil de visualizar en 41 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos los cortes convencionales teñidos con hematoxilina y eosina. Tilman228 encuentra útiles las tinciones de PAS y plata metenamina, para demostrar la invasión estromal incipiente. El uso actual de inmunotinciones para componentes de la membrana basal (tales como laminina, colágeno tipo IV y colágeno tipo V) puede ayudar a definir esta estructura en los casos de invasión inicial e incrementar la adecuada asignación de categoría Ta/T1.229 La base de los carcinomas de bajo grado puede tener los "márgenes protruyentes" que se extienden en la lámina propia y pueden comprimir la muscular subyacente. Estos márgenes no son considerados por algunos autores como signo de invasión,230 en tanto que otros lo refieren como una forma de invasión de la lámina propia.188 Debido a la fragmentación e incorrecta orientación, puede resultar difícil valorar la infiltración de la lámina propia en las biopsias de las neoplasias papilares bien diferenciadas, en este sentido, los nidos celulares localizados en la submucosa pueden ser falsas imágenes de infiltración (producto de la compresión de la membrana basal o bien corresponder a una auténtica invasión; por ello, algunos autores recomiendan que sólo deben valorarse como crecimiento infiltrante a los pequeños nidos de menos de 20 células, de borde angulosos y con atipia celular más prominente que en el tumor papilar, o a la presencia de células neoplásicas aisladas en el corion, siendo más evidente la invasión en las zonas de bifurcación papilar, donde hay más tejido conectivo.188,231 Por otro lado, como señalan Jordan et al.232 también puede resultar problemático, en ciertos casos, distinguir entre ejes papilares (patrón papilar) de finos septos conectivo vasculares (patrón nodular) en áreas de invasión tisular. En la valoración de la infiltración muscular debe considerarse la posible existencia de una muscularis mucosae, que no ha de confundirse con la muscular propia (sobreestadiando entonces al paciente); para ello puede ayudar el escaso grosor de los haces de la muscularis que aparecen en compañía de grandes vasos sanguíneos del plexo vascular superficial. 42 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos En otro orden de cosas es difícil dilucidar, con las muestras obtenidas a través de la resección transuretral, si el tumor infiltra sólo la porción superficial de la capa muscular propia, o si ya alcanza la zona profunda de la misma, por ello es preferible expresarlo como T2/T3, lo que equivale a considerar unificados ambos estadios.233 Otros autores opinan, sin embargo, que, dado que se empiezan a aplicar terapéuticas diferenciadas, se podría considerar que un tumor está en estadio T3 si la evidencia de la invasión es masiva y extensa, mientras que correspondería a un estadio T2 si, la invasión muscular sólo es focal y mínima.194 Otro de los problemas que no resuelve la clasificación de la UICC es la valoración de la afectación prostática (T4), ya que aunque si se contempla el caso de que el carcinoma vesical invada directamente la próstata, no ocurre lo mismo en aquellos casos en que la afectación se produce intraepitelialmente y/o a través de los conductos parauretrales prostáticos sin que se demuestre rotura de sus basales.194 A pesar de las consideraciones realizadas, y de que algunos autores hayan demostrado con microscopía electrónica que hay un subestadiaje con la microscopía óptica convencional, la realidad es que la clasificación por estadios del sistema TNM resulta de gran utilidad en la práctica médica y, por ello, es recomendable su uso. 3) Invasión vascular linfática y sanguínea La invasión vascular linfática tiene lugar a través de los canalículos linfáticos superficiales (L1) de la lámina propia, o profundos (L2) de la muscular y de la adventicia. Ciertos autores estiman que la permeación linfática está presente en alrededor del 40% de los tumores invasivos en muscular, en comparación con aproximadamente un 7% en los tumores superficiales.188 La invasión de los vasos linfáticos suele ser un parámetro que no se busca, quizás por la dificultad que en la práctica se plantea de dilucidar entre la auténtica permeación capilar y las falsas imágenes proporcionadas por la retracción de los tejidos; sin embargo, la aplicación de técnicas inmunohistoquímicas, tales como lectinas (Ulex europeus), factor VIII, laminina y colágeno IV pueden ayudar en esta tarea.234 La ausencia de invasión linfática se expresa como L0 en la clasificación TNM y cuando no se observan linfáticos evidentes («convincentes») en las muestras se indica como Lx. 43 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos La invasión vascular sanguínea es un tipo de extensión relativamente rara, aún cuando se estime que puede existir en estadios precoces del desarrollo tumoral. Tanto la invasión vascular linfática como sanguínea no se correlacionan exactamente con el grado de penetración en la pared vesical, puesto que puede darse el caso de invasión únicamente superficial (de la lámina propia) en coexistencia con metástasis a distancia; conviene por tanto advertir que la determinación del estadio de infiltración tumoral en la pared vesical no se modifica en razón de la profundidad de la invasión vascular. 44 MENU SALIR II. PLANTEAMIENTO DEL TEMA. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Es conocido que el cáncer vesical presenta una mayor prevalencia en áreas urbanas y en zonas o países industrializados, aunque existen diferencias en cuanto a la incidencia entre diferentes áreas de una misma región, lo que apoyaría el probable papel de factores ambientales aún no bien conocidos. En el caso de una provincia como Málaga, con escaso índice de industrialización, no hay una plausible relación entre procesos químicos tradicionales y la aparentemente alta incidencia de este tipo de tumores, llamando la atención que, en una zona dónde el turismo, servicios y agricultura constituyen las principales fuentes de empleo para la población, se registre una elevada incidencia de cáncer vesical, que excede a lo esperado, considerando la tendencia nacional.113 Diferentes estudios han fallado para demostrar una relación entre trabajo en agricultura y neoplasias vesicales, lo cual podría ser atribuido a la ausencia de relación, o a la dificultad de precisar la exposición que una actividad “abierta” como la agrícola presenta. Sin embargo, los plaguicidas, sí han sido relacionados de forma positiva con determinadas neoplasias, como son los LNH, SPB y cáncer de testículo entre otras;145,146,147 lo cual permite pensar que pueden tener relación con otros tipos de neoplasias aún no establecidas. Las consideraciones precedentes plantean las siguientes hipótesis de trabajo: 1º. Hipótesis conceptual: Los pesticidas están relacionados con un aumento de la incidencia de algunas neoplasias. 2º. Hipótesis operativa: Los sujetos con exposición laboral a pesticidas presentan un riesgo mayor de padecer cáncer de vejiga con respecto a los sujetos no expuestos. Para dar respuesta a ello, se ha realizado un estudio caso-control en la comarca de la Axarquía malagueña, durante un periodo de dos años, en el que se ha recogido una muestra de 96 casos de cáncer vesical, y 96 controles procedentes de la misma población que los casos, propugnándose los objetivos siguientes: 46 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 1º. Conocer el grado de asociación que existe entre el uso de pesticidas y la incidencia del CCT de vejiga urinaria y, en su caso, medir la fuerza de la asociación. 2º. Realizar una comparación patobiológica (microestadiaje y grado cito-histológico) entre los carcinomas de vejiga de los sujetos expuestos a pesticidas y los no expuestos. 3º. Conocer si existe y, en caso de que exista, medir la fuerza de la asociación entre: a) cáncer vesical y antecedentes de litiasis renal. b) cáncer vesical e infección urinaria. c) cáncer vesical y consumo de edulcorantes artificiales. 4º. Analizar si determinados hábitos dietéticos y tóxicos (tabaquismo y alcohol), actúan, bien como protectores o como favorecedores, en el desarrollo del carcinoma vesical. 47 MENU SALIR III. MATERIAL Y MÉTODOS MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A. ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO A.1. ÁMBITO DEL ESTUDIO El estudio se llevó a cabo en la comarca de la Axarquía malagueña, situada en el extremo oriental de la provincia de Málaga. Posee una extensión de 110000 hectáreas, extendiéndose de Oeste a Este desde el límite Suroccidental de la provincia de Granada hasta el valle del río Campillos. Por el Norte, su delimitación viene determinada por las Sierras de Tejera y Almijara , y por el Sur con las aguas del Mediterráneo. La población estimada según el último censo realizado es de unos 110.000 habitantes, en gran parte dedicadas a actividad agraria. a) Sector agrario: La inmensa mayoría de la comarca y sus habitantes dependen de actividades agrarias. Tan solo el sector costero, con un moderado desarrollo turístico, encuentra en esta actividad una importante fuente de ingresos y de empleo. Para el conjunto de los municipios del interior, el modo de vida de sus gentes se basa casi exclusivamente en la agricultura. El sector primario ocupa a casi el 65% de su población activa. Sin embargo, los otros dos sectores, industria y servicios, dan empleo a un porcentaje muy bajo de población activa.235 En los municipios más próximos al litoral (o mejor comunicados con él), el porcentaje de personas que trabajan en la agricultura experimenta un descenso, dando paso a un incremento de los otros sectores. El 40,9% de la población activa agraria de los municipios del interior, y el 46,05% de los del litoral, tienen más de 40 años y casi un 25% supera los 50 años.235 La mayoría de los trabajadores lo hacen por cuenta ajena (82,6% del litoral, 85,6% en el interior); lo que refleja el carácter minifundista de la zona, pues no se trata de jornaleros en sentido estricto, sino de pequeños propietarios que trabajan como jornaleros, de cuya actividad obtienen lo principal de sus ingresos. El escaso porcentaje de trabajadores por cuenta propia (12,8% en el interior, 10% en el litoral), traduce a su vez el reducido número de explotaciones familiares viables o al menos capaces de mantener a la familia.235 Así pues, la estructura del sector primario es un fiel reflejo de la dinámica demográfica de la comarca, que ha desembocado en un envejecimiento de la 49 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos población y de la existencia de una agricultura familiar muy escasamente cualificada. Características todas ellas que, junto al bajo nivel de instrucción que presenta la población, contribuyen a mantener la agricultura de la zona en un cierto estado de postración, pese a los notables avances experimentados en el sector hortícola, sobre todo si se le compara con la de otros ámbitos geográficos del litoral mediterráneo andaluz. b) Sector industrial: Tanto en el interior como en la costa, la rama del sector industrial que domina con mayoría aplastante es la construcción, con un 84,8% del sector secundario en el interior y un 75,35% en la costa; y dentro de la rama de la construcción, un alto porcentaje son peones. El resto de los sectores industriales apenas si tienen incidencia en el poco desarrollado sector secundario (sectores de alimentación y bebidas con el 5,8% en los municipios costeros y el 6,53% en el interior ; y mecánicas con el 8,77% y el 1,94% de la población activa respectivamente). Por último, solo cabe destacar el 3,53% de la población industrial del interior ocupada en la rama textil y de confección.235 c) Sector terciario: En los municipios del interior comprende al 17% de la población activa, y en ocasiones ronda el 10 ó el 11%, correspondiendo los porcentajes más altos a las profesiones liberales y a los técnicos de grado medio y superior. En los municipios del litoral, este sector lo constituye el 32,6% de la población activa, siendo la hostelería la rama mayoritaria del sector, con un 23,1%.235 La atención sanitaria de la comarca depende de siete Zonas Básicas de Salud y de un Hospital que constituye el centro de referencia.. Dicho Hospital entró en funcionamiento en el año 1985, dispone de 205 camas, y tiene un Servicio de Urología en dónde son atendidos la gran mayoría (si no todas) de las neoplasias vesicales. 50 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.2. DISEÑO Tipo de estudio: El estudio es del tipo caso-control, centrado en el Hospital Comarcal de la Axarquía, dónde existe un Servicio de Urología en el que son asistidos los casos de neoplasias vesicales. Sujetos de estudio: La población de estudio la forman tanto los casos de carcinoma transicional de vejiga urinaria, como los sujetos controles, residentes ambos en la comarca de la Axarquía malagueña. Tamaño de la muestra: Considerando que estamos estudiando una exposición relacionada con la neoplasia vesical, en el supuesto teórico de aumentar el riesgo, y asumiendo que la proporción de sujetos expuestos en la población es del 30% ; si queremos dar al estudio una potencia del 90%, con un error alfa de 0.05%, y aceptando una Odds Ratio de 3; en base a que la relación caso/control es de 1:1, el número de casos del estudio es de unos 100 aproximadamente. Definición de caso: Se incluyeron los casos incidentes de neoplasias transicionales de vejiga (Código de Topografía 188.0 y Morfología 8120-3 de la CIE. 9ª Rev. M.C.) de cualquier edad y de ambos sexos, residentes en el área del estudio. Asimismo, se recogieron casos prevalentes, diagnosticados dentro de un plazo de tiempo no superior a los dos años previos a la fecha de inicio del estudio, para evitar pérdida de información y diluir el factor de relación posible supervivencia/exposición. Todos los casos diagnosticados dentro del periodo que comprende el estudio, eran remitidos por el urólogo a la persona responsable de su realización, y requerían confirmación histopatológica procedente del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital. Definición de control: Por cada caso se escogió un control, de origen hospitalario, procedente del resto de los Servicios del Hospital distintos al de Urología, de igual sexo y fecha de hospitalización que los casos, seleccionados de forma aleatoria a partir del Registro de Admisión Hospitalaria. Se excluyeron como controles a aquellos pacientes con diagnóstico principal de neoplasia de cualquier 51 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos tipo y localización, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e historia de hematuria, por la posible relación de estos procesos con los factores de estudio. A.3. RECOGIDA DE LOS DATOS Los datos fueron recogidos en un cuestionario confeccionado por el programa informático Epi Info del C.D.C. de Atlanta (USA) (v.5.01), que incluía los campos correspondientes a la historia ocupacional, consumo de tabaco, café y alcohol, antecedentes de neoplasias en familiares, exposición a medicamentos, utilización de edulcorantes artificiales, hábitos dietéticos y antecedentes de litiasis renal e infecciones urinarias, entre otros. Las entrevistas fueron realizadas por la misma persona, previamente entrenada para ello antes de iniciar el estudio, y desconocedora del estado de la situación caso o control del sujeto a entrevistar. La duración del estudio ha sido de dos años, con inicio el día 1 de junio de 1994 y finalización el día 30 de mayo de 1996. Cuestionario Número de Historia: < > Fecha de entrevista: <dd/mm/yy> Encuestador: <A > Caso: <Y> Fecha de diagnóstico: <mm/dd/yy> Control: <Y> Diagnóstico: <A Estadio: __________ > ____________________________________________________________ DATOS DE FILIACION Apellidos: <A > 52 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Nombre: <A > Fecha de nacimiento: <mm/dd/yy> Estado: <A> Edad: Profesión: <A Sexo: <A> > Tiempo residiendo en el área: años Teléfono de contacto: < > Dirección: <A> ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD <Y> ¿Ha padecido alguna de las siguientes enfermedades? Cistitis <Y> Gonorrea: <Y> Litiasis renal: <Y> Sífilis: <Y> Herpes genital: <Y> Condiloma acuminado: <Y> Queratosis palmar: <Y> Otras enfermedades de las vias urinarias: HISTORIA FAMILIAR Antecedentes de neoplasias en familiares de 1er grado (padres y hermanos):<Y> Tipo de neoplasia Parentesco: TN1 _______________ __________ TN2 _______________ __________ 53 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos TN3 _______________ __________ TN4 _______________ __________ HISTORIA DE EXPOSICION A) Medicamentos.- ¿Consume medicamentos habitualmente? <Y> Nonbre del medicamento Nombre genérico Tiempo(años) NM1 _______________ _______________ < > NM2 _______________ _______________ < > NM3 _______________ _______________ < > NM4 _______________ _______________ < > NM5 _______________ _______________ < > B) Tabaco: <Y> Tipo de tabaco: Exfumador: <Y> (durante cuántos años fumó): cigarro rubio: <Y> light: <Y> pipa: <Y> cigarro negro: <Y> puro: <Y> filtro: <Y> 54 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Duración: años Cantidad(número de paquetes año): Si fumador de pipa: número de pipas/año: Si fumador de puros: número de puros/año: ¿inhala el humo habitualmente?: <Y> C) Bebidas.- C1.-Café (expresado en tazas/semana): Café puro : <Y> Descafeinado : Té : C2.-Alcohol(expresado en gramos/día): <Y> D) Edulcorantes Artificiales: <Y> E) Factores Dietéticos: Cola : Dosis : Dosis(comprimidos/semana): Bebe agua de : < > Consumo habitual de: Leche (vasos por semana) Carne (filetes por semana) Fruta (piezas por semana) Vegetales (platos por semana) Zanahoria (piezas por semana) Fritos (platos por semana) Grasas (platos por semana) 55 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Especias : <Y> F) Historia Ocupacional.- F1.- DATOS DEL TRABAJO Situación actual: Trabaja <Y> Parado <Y> Jubilado <Y> Baja Lab. <Y> TRABAJOS REALIZADOS EN LOS ULTIMOS 20 AÑOS: Tipo de trabajo Permanencia Tiempo desde que en el mismo cesó hasta ahora (meses) (meses) TT1 ______________ < > < > Código < > TT2 ______________ < > < > < > TT3 _____________ < > < > < > TT4 _____________ < > < > < > TT5 _____________ < > < > < > TT6 _____________ < > < > < > Describa en cuál trabajo ha empleado la mayor parte de su actividad laboral, aunque no sea el último realizado. 56 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos F2.- EXPOSICIONES EXPOSICION TIPO TIEMPO (años) T = Trabajo H = Hobby O = Ocasional Tinte <A> Caucho <A> Goma <A> Cola <A> Cuero <A> Textil <A> Metal/polvo de Metal <A> Polvo de Piedra <A> Resina de Plástico <A> Solventes/Benceno <A> Gases Tóxicos <A> Carbón <A> Fibra de Vidrio <A> Cemento <A> Pintura <A> Papel <A> Cuero <A> Alquitrán <A> Aminas aromáticas <A> (naftilamina, magenta, bencidina, auramina, anilinas, ortotoluidina) Asbesto <A> 57 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Zinc <A> Aluminio <A> Nitratos <A> Insecticidas <A> PESTICIDAS <A> ____________________________________________________________ EXPOSICION A PESTICIDAS: Tipo de sustancia/s usada/s Número de años usándola: Dejó de usarla/s <Y> Hace: (meses) Frecuencia de uso: Tiempo/vez (en horas) : < > ## veces por semana ## veces por mes ## veces por año Condiciones de uso: Campo abierto <Y> Invernadero: <Y> Manipulación y Transporte: Protección: <Y> <Y> ____________________ Tipo: ________________________________________ 58 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Episodios de intoxicacines agudas: <Y> Tóxico de la intoxicación: ______________________________ Leve (no ingreso hospitalario) : (veces) Grave(ingreso hospitalario) : (veces) Vía de absorción: Inhalación <Y> Ingestión <Y> Cutánea <Y> F3.- EXPOSICION PROFESIONAL Industria Química <Y> Exposición (años) especificar: -------------------------Tinte Caucho Textil Fotografía Tipografía Refinería Asfaltado Pinturas Mobiliario Aislamiento Agricultura Jardinería Carpintería 59 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos B. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO Para el estudio histopatológico se utilizaron las muestras de RTU pretratamiento de los 96 pacientes con CCT, que fueron fijadas en formol tamponado al 10%, incluidas de forma rutinaria en parafina y teñidas con hematoxilina y eosina. De cada caso se estudiaron entre 1 y 9 preparaciones, de las que se eligió una muestra representativa de las características tumorales. Las variables estudiadas, respecto a las características citológicas de la población tumoral determinantes del grado, se categorizaron en tres grupos (Tabla VII). En todos los casos se valoró de forma sistemática: 1) Persistencia de células superficiales. Estas células se identificaron por la disposición paralela del núcleo a la membrana basal y su citoplasma eosinófilo amplio, tanto en la superficie tumoral como en el centro de los nidos infiltrantes. Se consideró valor 1 para estas células cuando estaban presentes en más del 50% de la neoplasia, valor 2 en menos del 50% y valor 3 cuando no existían. 2) Polaridad nuclear. Considerando como signo de diferenciación la conservación de la normal perpendicularidad del eje mayor del núcleo con respecto a la membrana basal, se aplicó el valor 1 a aquellas neoplasias que la preservaban en más del 70%, valor 2 entre el 70 y el 25% y valor 3 en menos del 25%. 3) Concentración nuclear. Valorada como tal la pérdida del espacio internuclear o cuando se observaron, de forma generalizada, al menos cuatro núcleos superpuestos en la zona suprabasal. A su presencia en más de 1/3 de la neoplasia se adjudicó valor 3, si los agrupamientos se observaron en menos de 1/3 valor 2 y si eran inexistentes valor 1. 4) Tamaño nuclear. Se valoró en este apartado el incremento del tamaño nuclear, midiendo los dos ejes nucleares con ocular micrometrado, en los 10 núcleos de mayor tamaño de 10 campos de las zonas más indiferenciadas del tumor, evitando las zonas de corte tangencial. Cuando las medias de los diámetros mayores eran menores o iguales a 15 micras se consideró valor 1, entre 15 y 30 valor 2 y si era mayor de 30 valor 3. 60 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 5) Anisocariosis. Con esta variable se estudió la variabilidad en el tamaño nuclear y/o irregularidad del contorno nuclear. Núcleos homogéneos: (1), variabilidad moderada en tamaños y forma: (2) y severa: (3). 6) Cromatina nuclear. En este apartado se evaluó la distribución y características de la misma: distribución homogénea y grano fino (1), heterogénea y grumosa (2) y grano grosero más reforzamiento de la membrana nuclear (3). 7) Presencia de nucléolo/s. Evaluados de 1 a 3; si eran ocasionales o ausentes (1), aparecían en menos del 50% de las células (2), se observaban en más del 50% de las células o se evidenciaban macronucleolos (3). 8) Indice mitósico. Se contabilizaron el número de mitosis por 10 campos de gran aumento, incluyendo las mitosis atípicas, en al menos tres «sets» de diez campos. Se consideraron sólo las mitosis en las que todavía era reconocible la membrana citoplasmática de la célula y no se identificaba una carioteca nítida; también se desestimaron las células con citoplasma muy acidófilo, sugestivo de degeneración celular. Los tumores se clasificaron en tres grupos, según el número de mitosis por 10 campos de gran aumento (CGA): <10(1), 10-30(2) y >30(3). 9) Grado histológico. Todos los tumores fueron clasificados en tres y dos grados de malignidad, para lo cual se tuvieron en cuenta las variables citadas anteriormente. En la clasificación en tres grados, el tumor fue incluido en el grado 1 cuando el sumatorio obtenido estaba comprendido entre 8 y 11; se consideró grado 2 cuando al menos la mitad de las variables tenían valor 2 entre 12 y 19, pasando al grado 3 cuando la mitad de las variables era de puntuación 3 (20-24). En la categorización en dos grados el tumor fue considerado de alto grado de malignidad cuando los valores de estos parámetros era mayor o igual a 14. 61 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Tabla VII.- Caracteristicas citológicas consideradas para la categorización del grado de la neoplasia. VARIABLES 1 PUNTO 2 PUNTOS 3 PUNTOS Células superficiales > 50% < 50% Ausentes Polaridad nuclear > 70% 70-25% Concentración nuclear Ausente < 1/3 sup.cel. Tamaño nuclear <15 m 15-30 m > 30 m Anisocariosis Leve Moderado Severo Cromatina Fina Grosera Nucléolo/s < 10% 10-50% Indice mitósico < 10 10-30 < 25% > 1/sup.cel. groser+ref mb >50%,macronucleolo > 30 CGA Otras características evaluadas fueron : 10) Patrón arquitectural. Se estudió la presencia de papilas (ejes conectivovasculares finos tapizados por células transicionales), de un crecimiento sólido difuso o un patrón de crecimiento mixto. 11) Profundidad de invasión. Se siguió el esquema de estadiaje de la UICC, si bien se subdividieron los tumores infiltrantes de la lámina propia en tres grupos: T1A -lámina propia superficial-, T1B - alcanza el nivel del plexo vascular superficial -, T1C -rebasa el nivel del plexo vascular superficial-. En el manejo estadístico se reagruparon en dos categorías: superficiales - Ta, T1A y CIS- y profundos -T1B a T4-. Se clasificaron como Tx cuando con el material disponible no era posible precisar el nivel de invasión. 12) Invasión vascular y/o linfática. Solamente se evaluó como tal la presencia de nidos tumorales irregulares, con atipia nuclear alta, situadas en luces que mostraban tapizamiento endotelial y adheridas a su pared. 62 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 13) Presencia de necrosis, identificada por citoplasmas densamente eosinófilos con núcleos en cariorrexis o sin ellos, acompañada de infiltrado inflamatorio agudo. Tan sólo se consideró positiva si estaba presente en al menos el 15% de la masa tumoral. 14) Inflamación asociada. Se consideró tanto el tipo de inflamación (de predominio neutrofílico, linfocitario y mixto), como el grado de la misma (levemoderada y severa). 15) Respuesta estromal. La presencia de una marcada reacción desmoplásica (haces hialinos homogéneos, con escasa densidad nuclear e infiltrado inflamatorio) o el depósito de un material basófilo laxo, fue interpretada como la reacción del tejido a la presencia de la neoplasia. 16) Estado de la mucosa adyacente. Se valoró en la mucosa plana adyacente a los tumores, la presencia de carcinoma «in situ», displasia o hiperplasia. 17) Diferenciación escamosa. Se identificó por la presencia de citoplasmas eosinofílicos amplios y núcleos ovales grandes. También se consideraron la alineación celular, la presencia de puentes intercelulares y la producción de queratina. Los tumores se clasificaron por la presencia o ausencia de la misma . 18) Diferenciación glandular. Determinada por la formación de luces bien conformadas, tapizadas por células cúbicas o cilíndricas de tipo transicional o glandular. No se catalogaron de esta manera la presencia ocasional de células productoras de mucinas. 19) Cambio microquístico. Tan sólo se tuvo en cuenta su presencia de forma difusa. Se caracterizó como luces celulares bien definidas con material eosinofílico denso en su interior que le confería un aspecto «en diana». 63 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos C. VARIABLES ANALIZADAS Para el estudio estadístico se consideraron las siguientes variables (epidemiológicas y anatomopatológicas), y con la categorización que a continuación se describe: 1. Variables cuantitativas: 1.1. Edad 1.2. Tabaco: -tiempo de consumo (en años) -número de cigarrillos/día 1.3. Pesticidas: - tiempo de uso (en años) 2. Variables cualitativas: 2.1. Sexo: dos categorías 0 - varón 1 - mujer 2.2. Antecedentes de neoplasias en familiares: si/no 2.3. Tabaco: dos categorías 0 - no fumador/fumador leve: < 10 cigarrillos/día 1 - fumador excesivo: > 10 cigarrillos/día 2.4. Tiempo de tabaquismo: cinco categorías 0 - (0-14 años) 1 - (15-29 años) 2 - (30-44 años) 64 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 3 - (45-54 años) 4 - (>55 años) 2.5. Tipo de tabaco: dos categorías 0 - tabaco negro 1 - tabaco rubio o mixto 2.6. Ingesta de alcohol: tres categorías 0 - no bebedor 1 - bebedor leve-moderado: < 80 gr alcohol/día 2 - bebedor excesivo: > 80 gr alcohol/día 2.7. Historia de litiasis renal: si/no 2.8. Antecedentes de infecciones urinarias : si/no 2.9. Consumo de edulcorantes artificiales : si/no 2.10. Consumo de café: tres categorías 0 - no consumo 1 - leve-moderado: < 7 tazas/semana 2 - excesivo: > 7 tazas/semana 2.11. Consumo de té: si/no 2.12. Consumo de grasas: tres categorías 0 - no consumo 1 - leve/moderado: < 4 veces/semana 2 - excesivo: > 4 veces/semana 65 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 2.13. Consumo de fritos: tres categorías 0 - no consumo 1 - leve/moderado: < 7 veces/semana 2 - excesivo > 7 veces/semana 2.14. Consumo de carne: tres categorías 0 - no consumo 1 - leve/moderado: < 3 veces/semana 2 - excesivo: > 3 veces/semana 2.15. Consumo de verduras: tres categorías 0 - no consumo 1 - leve/moderado: < 7 veces/semana 2 - excesivo: > 7 veces/semana 2.16. Consumo de frutas: tres categorías 0 - no consumo 1 - leve/moderado: < 7 piezas/semana 2 - excesivo: > 7 piezas/semana 2.17. Consumo de zanahoria: tres categorías 0 - no consumo 1 - leve/moderado: < 2 veces/semana 2 - excesivo: > 2 veces/semana 2.18. Consumo de leche: tres categorías 0 - no consumo 66 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 1 - leve/moderado: < 7 vasos/semana 2 - excesivo: > 7 vasos/semana 2.19. Consumo de especias: si/no 2.20. Pesticidas: utilización de pesticidas: si/no 2.21. Tiempo de uso de pesticidas: cuatro categorías: 0 - no uso 1 - (1-5 años) 2 - (6-15 años) 3 - (>15 años) 2.22. Frecuencia de uso de pesticidas: tres categorías 0 - no uso 1 - < 6 veces/año 2- > 6 veces/año 2.23. Pesticidas (protección): si/no 2.24. Patrón de crecimiento: tres categorías 0 - Papilar 1 - Sólido 2 - Mixto 2.25. Grado histológico1 (Grado1): tres categorías 0 - G1 (Grado 1) 1 - G2 (Grado 2) 2 - G3 (Grado 3) 67 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 2.26. Grado histológico2 (Grado2): dos categorías 0 - BG (Bajo Grado) 1 - AG (Alto Grado) 2.27. Estadio: seis categorías 0 - Ta 1 - T1A 2 - T1B 3 - T2/3 4 - T4 5 - Tx 2.28. Tipo de infiltrado inflamatorio: cuatro categorías 0 - no inflamación 1 - agudo 2 - crónico 3 - mixto 2.29. Magnitud del infiltrado inflamatorio: cuatro categorías 0 - no inflamación 1 - leve 2 - moderada 3 - severa 68 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos D. ESTUDIO ESTADISTICO Las variables cuantitativas se describen mediante el índice de centralización media aritmética, acompañada de un índice de dispersión o error estándar de la media. Las variables cualitativas se describen mediante frecuencias relativas, es decir el cociente entre el número de casos que cumplen la característica entre el número total de pacientes estudiados. Para las variables cuantitativas se ha utilizado el test de la T de Student y la U de Mann-Whitney de comparación de medias, dependiendo si cumplían o no los criterios de normalidad. Para las variables cualitativas, la prueba estadística utilizada ha sido el test no paramétrico de la Chi cuadrado mediante tablas de contingencia 2 x 2, calculando la Odds Ratio (OR) y sus intervalos de confianza (IC) a un nivel de significación del 95%. En aquellas variables que estaban agrupadas en varias categorías (distintos niveles de exposición), se aplicó el test de la Chi cuadrado de tendencia de Mantel y Haenszel,236 con objeto de analizar si existía una relación dosis-respuesta entre la variable resultado y las predictoras. El análisis multivariante nos permite conocer el efecto de cada uno de los posibles factores de riesgo para el cáncer vesical, medir la fuerza de la asociación (OR) y controlar el efecto de confusión de los otros factores relacionados. El método elegido para este análisis es el de Regresión Logística no condicional.237 A igual que en el análisis univariante, se estimaron las OR con sus correspondientes IC al 95%, mediante el método de la máxima verosimilitud, ajustando en el modelo por aquellas variables que en el análisis simple habían mostrado asociación y de forma significativa. Los programas informáticos utilizados para la realización del análisis estadístico han sido: Epiinfo del CDC de Atlanta (USA)(v.5.01) y SSPS (v. 5.0.1). 69 MENU SALIR IV. RESULTADOS MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A. CORRELACIÓN ENTRE FACTORES EPIDEMIOLÓGICOS Y CÁNCER VESICAL A.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO Y UNIVARIANTE Se tabularon 96 casos, de los cuales 92 eran varones y 4 mujeres. La edad media de los casos fue de 69.5 años (EE = 0.8) y la de los controles 67.2 años (EE = 1), ajustándose a una distribución normal (Figura 3 y 4). E 100 D 90 A D 80 70 60 50 40 30 N= 96 96 controles casos Figura 3 50 40 30 20 10 Std. Dev = 9,10 Mean = 68,4 N = 192,00 0 35,0 45,0 40,0 55,0 50,0 65,0 60,0 75,0 70,0 85,0 80,0 EDAD DE LOS CASOS Y CONTROLES Figura 4 71 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.1. Antecedentes de neoplasias en familiares y cáncer vesical El 38.5% (37/96) de los casos y el 32.2 % (31/96) de los controles tenían antecedentes familiares de neoplasias (OR = 1.3 IC = 0.7 - 2.4). ANTNEOFA SI NO CASOS 37 59 96 CONTROLE 31 65 96 TOTALES 68 124 192 p< 0.36 (Test de la Chi cuadrado) Tabla VIII ANTECEDENTES DE NEOPLASIAS EN FAMILIARES 65 70 59 60 50 37 40 31 casos (n=96) controles (n=96) 30 20 10 0 1 2 (1): sí (2): no Figura 5 72 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.2. Antecedentes de consumo de tabaco y cáncer vesical El 90.6% de los casos (87/96) tenían antecedentes de tabaquismo excesivo en relación al 79% de los controles (76/96). La OR fue de 2.5 (IC = 1.09 - 5.9) para los casos en relación a los controles. TABACO No/Leve Excesivo CASOS 9 87 96 CONTROLE 20 76 96 TOTALES 29 163 192 p< 0.03 (Test de la Chi cuadrado) Tabla IX TABACO Y CÁNCER VESICAL 87 90 76 80 70 60 50 casos (n=96) 40 20 controles (n=96) 20 30 9 10 0 1 2 (1):no fumador/fumador leve (2): fumador excesivo Figura 6 73 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.2.1. Tiempo de tabaquismo (en años) El 26.04% (25/96) de los casos y el 16.6% (16/96) de los controles referían llevar más de 55 años fumando, siendo la OR = 3.3 comparados con los que no habían fumado o llevaban menos de 15 años fumando (8.3% de los casos y 17.7% de los controles). Entre 45 y 54 años lo referían el 40.6% (39/96) de los casos y el 31.2% (30/96) de los controles (OR = 2.7); entre 30 y 44 años, el 17% (17/96) de los casos y el 25% (24/96) de los controles; entre 15 y 29, el 7.2% (7/96) de los casos y el 9.3% (9/96) de los controles. Tabla X.- Odds Ratios para las diferentes categorías TIEMPO DE TABAQUISMO casos controles OR valor 17 1 95% IC* 0-14 (años) 8 15-29 (años) 7 9 1.6 0.4 - 6.04 0.44 NS 30-44 (años) 45-54 (años) 17 39 24 30 1.5 2.7 0.5 - 4.2 1.05 - 7.2 0.44 0.03 NS S >55 (años) 25 16 3.3 1.1 - 9.4 0.02 S de Tendencia : 7.05 (p<0.007) categoría de referencia * Intervalo de Confianza TIEMPO DE TABAQUISMO (en años) 45 40 35 30 25 casos (n=96) controles(n=96) 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 (1):0-14 (2):15-29 (3):30-44 (4):45-54 (5)>55 Figura 7 74 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.2.2. Tipo de tabaco El 86.6% (78/90) de los casos y el 75.8% (66/87) de los controles fumaban tabaco negro. El antecedente de consumo de tabaco rubio o mixto, lo tenían el 13.3% (12/90) de los casos y el 24.1% de los controles (21/87). La OR de los fumadores de tabaco negro comparados con los de rubio o mixto, fue de 2.07 (IC = 0.9 - 4.8). TIPO DE TABACO Negro Rubio o Mixto CASOS 78 12 90 CONTROLES 66 21 87 TOTALES 144 33 177 p< 0.06 (Test de la Chi cuadrado) Tabla XI TIPO DE TABACO 78 80 66 70 60 50 40 casos (n=90) controles (n=87) 30 21 12 20 10 0 1 2 (1):tabaco negro (2): tabaco rubio o mixto Figura 8 75 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.3. Ingesta de alcohol y cáncer vesical El 47.9% (46/96) de los casos y el 44.7% (43/96) de los controles consumían alcohol de forma leve-moderada. El antecedente de consumo excesivo lo tuvieron el 35.4% (34/96) de los casos y el 34.3% (33/96) de los controles. Tabla XII.- Odds Ratios para las diferentes categorías CONSUMO DE ALCOHOL casos controles OR valor 20 1 95% IC* No bebedor 16 Leve-moderado 46 43 1.3 0.6 - 2.9 0.46 NS Excesivo 34 33 1.2 0.5 - 2.9 0.54 NS de Tendencia : 0.25 (p< 0.61) categoría de referencia * Intervalo de Confianza INGESTA DE ALCOHOL Y CÁNCER VESICAL 50 46 43 45 40 34 35 33 30 25 20 casos (n=96) controles (n=96) 20 16 15 10 5 0 1 2 3 (1): no bebedor (2): leve-moderado (3): excesivo Figura 9 76 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.4. Historia de litiasis y cáncer vesical Los antecedentes de litiasis, con historia de cólicos nefríticos expulsivos, se registraron en el 30.2% de los casos (29/96) y en el 15.6% de los controles (15/96) . La OR fue de 2.3 para los casos respecto a los controles (IC = 1.1 - 4.7). LITIASIS SI NO CASOS 29 67 96 CONTROLE 15 81 96 TOTALES 44 148 192 p <0.01 (Test de la Chi cuadrado) Tabla XIII H IS T O R IA D E L IT IA S IS Y C Á N C E R V E S IC A L 81 90 80 67 70 60 50 40 casos (n= 96 ) co ntro les (n = 9 6) 29 30 15 20 10 0 1 2 (1 ): sí (2): n o Figura 10 77 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.5. Antecedentes de infecciones urinarias y cáncer vesical Antecedentes de infecciones urinarias se declararon en el 6.2% de los casos (6/96) y en el 9.3% de los controles (9/96) . La OR fue de 0.6 (IC = 0.2 - 1.8). INFECCIONES SI NO CASOS 6 90 96 CONTROLES 9 87 96 TOTALES 15 177 192 p< 0.42 (Test de la Chi cuadrado) Tabla XIV INFECCIONES URINARIAS Y CÁNCER VESICAL 90 87 90 80 70 60 50 casos (n=96) controles (n=96) 40 30 20 6 9 10 0 1 2 (1): sí (2): no Figura 11 78 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.6. Consumo de edulcorantes artificiales y cáncer vesivcal Los antecedentes de consumo de edulcorantes artificiales (sacarina), se recogieron en el 25% (24/96) de los casos y en el 20.8% (20/96) de los controles. La OR de los casos en relación a los controles fue de 1.2 (IC = 0.6 - 2.4). SACARINA SI NO CASOS 24 72 96 CONTROLES 20 76 96 TOTALES 44 148 192 p< 0.49 (Test de la Chi cuadrado) Tabla XV CONSUMO DE SACARINA Y CÁNCER VESICAL 76 72 80 70 60 50 40 30 casos (n=96) controles (n=96) 24 20 20 10 0 1 2 (1): sí (2): no Figura 12 79 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.7. Consumo de café y cáncer vesical El 18.7% (18/96) de los casos y el 16.6% (16/96) de los controles consumían café de forma leve-moderada, siendo la OR de 1.4 (IC = 0.6 - 3.3). El antecedente de consumo excesivo lo tuvieron el 54.1% (52/96) de los casos y el 48.9% (47/96) de los controles, con una OR de 1.4 (IC = 0.7 - 2.6). Tabla XVI.- Odds Ratios para las diferentes categorías CONSUMO DE CAFÉ casos controles OR valor 33 1 95% IC* No consumo 26 Leve-moderado 18 16 1.4 0.6 - 3.3 0.40 NS Excesivo 52 47 1.4 0.7 - 2.6 0.30 NS de Tendencia : 0.95 (p< 0.32) categoría de referencia * Intervalo de Confianza CONSUMO DE CAFÉ Y CÁNCER VESICAL casos controles 60 52 47 50 40 30 33 26 18 20 16 10 0 1 2 3 (1): no consumo (2): consumo leve-moderado (3):consumo excesivo Figura 13 80 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.8. Consumo de té y cáncer vesical El 6.2% (6/96) de los casos consumían té, frente al 11.4% (11/96) de los controles. La OR fue de 0.5 (IC = 0.1 - 1.4). TÉ SI NO CASOS 6 90 96 CONTROLE 11 85 96 TOTALES 17 175 192 p< 0.21 (Test de la Chi cuadrado) Tabla XVII CO NSUM O DE TÉ Y CÁNCER VESICAL 90 85 90 80 70 60 50 casos (n=96) controles (n=96) 40 30 20 6 11 10 0 1 2 (1): sí (2): no Figura 14 81 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.9. Consumo de grasas y cáncer vesical El 54.1% (52/96) de los casos y el 84.3% (81/96) de los controles no consumían grasas o lo hacían de forma leve-moderada, El antecedente de consumo excesivo se registró en el 45.8% (44/96) de los casos y en el 15.6% (15/96) de los controles. La OR fue de 4.5 (IC = 2.3 - 9.03). No/ Leve- Moderado ( GRASAS Excesivo Total CASOS 52 44 96 CONTROLES 81 15 96 TOTALES 133 59 192 p< 0.0000 (Test de la Chi cuadrado) ( : categoría de referencia Tabla XVIII CONSUMO DE GRASAS Y CÁNCER VESICAL 70 63 60 48 44 50 40 casos (n=96) 30 controles (n=96) 18 15 20 10 4 0 1 2 3 (1):no consumo (2):leve-moderado (3): excesivo Figura 15 82 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.10. Consumo de fritos y cáncer vesical El 58.3% (56/96) de los casos y el 62.5% (60/96) de los controles no consumían fritos o lo hacían de forma leve-moderada, El antecedente de consumo excesivo se registró en el 41.6% (40/96) de los casos y en el 37.5% (36/96) de los controles. La OR fue de 1.1 (IC = 0.6 - 2.1). No/ Leve-Moderado ( Excesivo Total FRITOS CASOS 56 40 96 CONTROLES 60 36 96 TOTALES 116 76 192 p< 0.55 (Test de la Chi cuadrado) ( : categoría de referencia TABLA XIX CONSUMO DE FRITOS Y CÁNCER VESICAL 60 60 56 50 40 36 40 casos (n=96) controles (n=96) 30 20 10 0 1 2 (1): no consumo/leve-moderado (2): excesivo Figura 16 83 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.11. Consumo de carne y cáncer vesical El 62.5% (60/96) de los casos y el 64.5% (62/96) de los controles consumían carne de forma leve-moderada, siendo la OR de 0.8 (IC = 0.2 - 2.7). El 31.2% (30/96) de los casos y el 30.2% (29/96) de los controles lo hacían de forma excesiva (OR = 0.9 IC = 0.2 - 3.1). Tabla XX.- Odds Ratios para las diferentes categorías CONSUMO DE CARNE casos controles OR valor 5 1 95% IC* No consumo 6 Leve-moderado 60 62 0.8 0.2 - 2.7 0.73 NS Excesivo 30 29 0.9 0.2 - 3.1 0.82 NS de Tendencia : 0.00 (p< 1) categoría de referencia * Intervalo de Confianza CONSUMO DE CARNE Y CÁNCER VESICAL 70 60 62 60 50 40 30 29 casos (n = 96) controles (n = 96) 30 20 10 6 5 0 1 2 3 (0): no consumo (1): consumo leve-moderado (2): consumo excesivo Figura 17 84 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.12. Consumo de verduras y cáncer vesical El 73.9% (71/96) de los casos y el 67.7% (65/96) de los controles consumían verdura de forma leve-moderada, siendo la OR de 0.7 (IC = 0.2 - 1.9 ). El antecedente de consumo excesivo lo registramos en el 14.5% (14/96) de los casos y en el 25% (24/96) de los controles (OR = 0.4 IC = 0.1 - 1.1 ). Tabla XXI.- Odds Ratios para las diferentes categorías CONSUMO DE VERDURAS casos controles OR valor 7 1 95% IC* No consumo 11 Leve-moderado 71 65 0.7 0.2 - 1.9 0.47 NS Excesivo 14 24 0.4 0.1 - 1.1 0.09 NS de Tendencia : 3.61 (p< 0.05) categoría de referencia * Intervalo de Confianza CONSUMO DE VERDURAS Y CÁNCER VESICAL 80 71 65 70 60 50 40 24 30 20 casos (n = 96) controles (n = 96) 14 11 7 10 0 1 2 3 (0): no consumo (1): consumo leve-moderado (2): consumo excesivo Figura 18 85 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.13. Consumo de frutas y cáncer vesical El 45.8% (44/96) de los casos y el 21.8% (21/96) de los controles no consumían frutas o lo hacían de una forma leve-moderada. El antecedente de consumo excesivo lo tuvieron el 54.1% (52/96) de los casos y el 78.1% (75/96) de los controles. LA OR fue de 0.3 (IC = 0.1 - 0.6). No/ Leve-Moderado( Excesivo Total FRUTAS CASOS 44 52 96 CONTROLES 21 75 96 TOTALES 65 127 192 p< 0.0006 (Test de la Chi cuadrado) ( : categoría de referencia Tabla XXII C O N SU M O DE FRUT AS Y C ÁN CER VE SICAL 75 80 70 60 52 50 41 40 casos (n=96) controles (n=96) 30 19 20 10 3 2 0 1 2 3 (0): no consum o (1): consum o leve-m oderado (3): consum o excesivo Figura 19 86 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.14. Consumo de zanahoria y cáncer vesical El 29.1% (28/96) de los casos y el 36.4% (35/96) de los controles consumían zanahoria de forma leve-moderada, siendo la OR de 0.5 (IC = 0.2 -1.02). El antecedente de consumo excesivo lo tuvieron el 18.7% (18/96) de los casos y el 29.1% (28/96) de los controles, con una OR de 0.4 (IC = 0.2 - 0.8 ). Tabla XXIII.- Odds Ratios para las diferentes categorías CONSUMO DE ZANAHORIA casos controles OR 95% IC* valor No consumo 50 33 1 Leve-moderado 28 35 0.5 0.2 - 1.02 0.05 S Excesivo 18 28 0.4 0.2 - 0.8 0.02 S de Tendencia : 5.95 (p< 0.01) categoría de referencia * Intervalo de Confianza S: significativo CO NSU M O DE ZANA H O RIA Y C ÁNCER VESICA L 50 50 45 40 35 33 35 28 30 28 25 18 20 casos (n=96) controles (n=96) 15 10 5 0 1 2 3 (1): no consum o (2):consum o leve m oderado (3): consumo excesivo Figura 20 87 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.15. Consumo de leche y cáncer vesical El 44.7% de los casos (43/96) y el 63.5% (61/96) de los controles tenían antecedentes de consumo de leche excesivo. No consumían, o lo hacían de forma leve-moderada, el 55.2% (53/96) de los casos y el 36.4% (35/96) de los controles. La OR fue de 0.4 ( IC = 0.2 - 0.8). No/Leve-Moderado ( Excesivo LECHE CASOS 53 43 96 CONTROLES 35 61 96 TOTALES 88 104 192 p< 0.009 (Test de la Chi cuadrado) (categoría de referencia Tabla XXIV CONSUMO DE LECHE Y CÁNCER VESICAL 70 60 61 53 43 50 35 40 casos (n=96) controles (n=96) 30 20 10 0 1 2 (1):no/leve-moderado (2): excesivo Figura 21 88 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.16. Consumo de especias y cáncer vesical El 36.1% (26/72) de los casos consumían especias frente al 19.7 (16/81) de los controles, siendo la OR = 2.2 (IC = 1.1 - 4.7). ESPECIAS SI NO CASOS 26 46 72 CONTROL 16 65 81 TOTALES 42 111 153 p< 0.02 (Test de la Chi cuadrado) Tabla XXV CONSUMO DE ESPECIAS Y CÁNCER VESICAL 65 70 60 46 50 40 casos controles 26 30 16 20 10 0 1 2 (1): no (2): sí Figura 22 89 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.17. Utilización de pesticidas y cáncer vesical El 58.3% de los casos (56/96) referían utilizar o haber utilizado pesticidas en comparación con el 40.6% de los controles (39/96), siendo la OR = 2.04 (IC = 1.1 3.6). PESTICIDAS SI NO CASOS 56 40 96 CONTROLES 39 57 96 TOTALES 95 97 192 p< 0.01( (Test de la Chi cuadrado) Tabla XXVI UTILIZACIÓN DE PESTICIDAS Y CÁNCER VESICAL casos (n=96) 60 controles (n=96) 57 56 50 40 39 40 30 20 10 0 1 (1): sí (2): no 2 Figura 23 90 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.18.Tiempo de utilización de pesticidas (en años) La media en años de utilización de pesticidas en los controles fue de 5 años (EE = 0.9), y la de los casos de 10.3 (EE = 1.2). Test de Mann-Witney U p< 0.001 60 T I 50 E M 40 P O 30 D 20 E 10 U S 0 O -10 controles casos Figura 24 91 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.19.Tiempo de uso de pesticidas y cáncer vesical El 41.6% de los casos (40/96) y el 59.3% de los controles (57/96) no habían tenido contacto con pesticidas. El 9.3% (9/96) de los casos y el 15.6% (15/96) de los controles, los habían utilizado durante un periodo de 1 a 5 años (OR = 0.8 IC = 0.3 2.1). Entre 6 y 15 años, el 22.9% de los casos (22/96) y el 13.5% de los controles (13/96) (OR = 2.4 IC = 1.08 - 5.3), y en un periodo superior a los 15 años el 26.04% (25/96) de los casos y el 11.4% (11/96) de los controles (OR = 3.2 IC = 1.4 7.3). Tabla XXVII.- Odds Ratios para las diferentes categorías TIEMPO DE USO (EN AÑOS) CASO CONTROL OR 95% IC* valor p No uso 1-5 años 40 9 57 15 1 0.8 0.3 - 2.1 0.7 NS (‡) 6-15 años 22 13 2.4 1.08 - 5.3 0.03 (S) † > 15 años 25 11 3.2 1.4 - 7.3 0.004 (S) † de tendencia: 10.53 (p<0.001 * Intervalo de Confianza (†) significativo (‡) no significativo categoría de referencia Figura 25 TIEMPO DE UTILIZACIÓN DE PESTICIDAS (en años) casos (n=96) controles (n=96) 57 60 50 40 40 30 25 22 20 15 13 11 9 10 0 1 2 3 4 (1):no exposición (2):< 5 años (3): 5-15 años (4): >15 años 92 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.1.20. Frecuencia de uso de pesticidas y cáncer vesical EL 19.7% (19/96) de los casos y el 18.7% (18/96) de los controles referían una frecuencia de utilización de pesticidas menor de 6 veces al año (OR = 1.5 IC = 0.7 - 3.2). Un uso superior lo registramos en el 38.5% (37/96) de los casos y en el 21.8% (21/96) de los controles (OR = 2.5 IC = 1.2 - 4.9). Tabla XXVIII.- Odds Ratios para las diferentes categorías FRECUENCIA DE USO CASO CONTROLE OR 95% IC* valor p No uso 40 57 1 < 6 veces/año 19 18 1.5 0.7 - 3.2 0.29 NS (‡) > 6 veces/año 37 21 2.5 1.2 - 4.9 0.007 (S) † de tendencia: 7.36 (p< 0.006) categoría de referencia (†) significativo (‡) no significativo * Intervalo de Confianza Figura 26 FRECUENCIA DE USO DE PESTICIDAS Y CÁNCER VESICAL casos (n=96) controles (n=96) 57 60 50 40 37 40 30 19 20 21 18 10 0 1 2 3 (1): no (2): poco (3): bastante 93 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A.2. ANÁLISIS MULTIVARIANTE Después de descartar la existencia de interacción entre la variable principal (exposición a pesticidas) y el resto de las variables analizadas, se construyó un modelo multivariante en el que quedaron incluidas aquellas que en el análisis univariante demostraron asociación con la variable resultado (ser caso o control), con objeto de controlar la confusión intervariables. Tabla XXIX.- Modelo multivariante sin los factores dietéticos incluidos OR 95% IC* valor p TIEMPO DE USO DE PESTICIDAS 0 AÑOS 1 TIEMPO DE USO DE PESTICIDAS 0.6 0.2-1.8 0.46 NS (‡) 1-5 AÑOS TIEMPO DE USO PESTICIDAS 2.2 0.9-5.2 0.06 S (†) 6-15 AÑOS TIEMPO DE USO PESTICIDAS 3.2 1.3-7.5 0.007 S (†) > 15 AÑOS EDAD (<65 años , >65 años) 3.1 1.5-6.1 0.001 S (†) TABACO(<10 cigarros/día 2.8 1.1-7.05 0.02 S (†) 2.6 1.2-5.7 0.01 S (†) >10 cigarros/día) LITIASIS de tendencia: 10.53 (p< 0.001) categoría de referencia († ) significativo (‡) no significativo * Intervalo de Confianza De igual forma, con la finalidad de considerar todas las posibles variables de 94 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos confusión, se construyó otro modelo multivariante en el que incluimos los factores dietéticos que en el análisis univariante se habían comportado como factores de riesgos o factores de protección : Tabla XXX.- Modelo multivariante con los factores dietéticos incluidos OR 95% IC* valor p TIEMPO DE USO DE PESTICIDAS 1 0.7 0.4 - 4 0.59 NS (‡) 1-5 AÑOS TIEMPO DE USO PESTICIDAS 1.8 0.7 - 4.8 0.18 NS (‡) 6-15 AÑOS TIEMPO DE USO PESTICIDAS 3.5 1.3 - 9.5 0.008 S (†) > 15 AÑOS EDAD (<65 años , >65 años) 3.2 1.5 - 6.8 0.001 S (†) TABACO (<10 cigarros/día 2.8 1.05 - 7.5 0.03 S (†) LITIASIS 3.1 1.3 - 7.2 0.006 S (†) GRASAS ( excesivo) 3.5 1.6 - 7.7 0.001 S (†) 0.56 0.2 - 1.2 0.16 NS (‡) 0.34 0.1 - 0.8 0.02 S (†) 0.40 0.1 - 0.8 0.01 S (†) TIEMPO DE USO DE PESTICIDAS 0 AÑOS >10 cigarros/día) no consumo-leve/moderado ZANAHORIA (leve/moderado) no consumo ZANAHORIA (excesivo) no consumo FRUTAS ( excesivo) no consumo-leve/moderado categoría de referencia († ) significativo (‡) no significativo * Intervalo de Confianza 95 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos B.CORRELACIÓN ENTRE LA EXPOSICIÓN A PESTICIDAS Y LAS VARIABLES HISTOPATOLÓGICAS B.1. Patrón de crecimiento El 82.1% (46/56) de los expuestos y el 70% (28/40) de los no expuestos padecieron carcinomas de tipo papilar. De tipo sólido o mixto, lo presentaron el 17.8% (10/56) de los expuestos, y el 30% (12/40) de los no expuestos. PATRÓN DE CRECIMIENTO (1): papilar (2): sólido (3): mixto 6 3 4 6 no expuestos 2 expuestos 6 28 1 46 0 10 20 30 40 50 Figura 27 96 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos B.2. Grado histológico Con el sistema de gradación en tres grados, el 39.2% (22/56) de los expuestos y el 35% (14/40) de los no expuestos presentaron un grado histológico I. Un grado II se obtuvo en el 37.5% (21/56) de los expuestos y el 45% (18/40) de los no expuestos, y un grado III histológico en el 23.2% (13/56) de los expuestos y el 20% (8/40) de los no expuestos (Figura 28). GRADO HISTOLÓGICO Y CÁNCER VESICAL 25 22 21 20 18 14 15 13 10 8 expuestos (n=56) no expuestos (n=40) 5 0 1 2 3 (1):Grado 1 (2):Grado 2 (3): Grado 3 Figura 28 Cuando consideramos una gradación en alto y bajo grado, el 64.2% (36/56) de los expuestos y el 50% (20/40) de los no expuestos tuvieron un bajo grado histológico. Un alto grado lo presentaron el 35.7% (20/56) de los expuestos y el 50% (20/40) de los no expuestos. La OR de los expuestos a pesticidas para tener un bajo grado fue de 2.6 ( IC = 1.3 - 5.2 ) y de 1.4 ( IC = 0.6 - 3.06 ) para tener un alto grado 97 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos (Tabla XXXI)(Fig.29). GRADO HISTOLÓGICO Y EXPOSICIÓN A PESTICIDAS 40 36 35 30 25 20 20 20 20 expuestos (n=56) no expuestos (n=40) 15 10 5 0 1 2 (1): Bajo Grado (2): Alto Grado Figura 29 Los sujetos menores de 65 años, presentaron un riesgo mayor para padecer carcinomas de bajo grado (OR = 3.4 IC = 0.9 - 12.9 ) que de alto grado ( OR = 1.2 IC = 0.2 - 5.2 ). En los mayores de 65 años, el riesgo fue también mayor para los de bajo grado ( OR = 2.3 IC = 1.04 - 5.4 ) que para los de alto grado ( OR = 1.5 IC = 0.6 - 3.6), pero menor que en los sujetos menores de 65 años. No se encontró ninguna variación al controlar por consumo de tabaco (Tabla XXXI). 98 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Tabla XXXI.- Exposición a pesticidas y riesgo para bajo y alto grado histológico, considerando la edad GRADO HISTOLÓGICO Caso exp/ Caso no exp/ OR 95% IC* valor p Control Control no Bajo Grado (todos) 36/39 20/57 2.6 1.3 - 5.2 0.005 S († ) Alto Grado (todos) 20/39 20/57 1.4 0.6 - 3.06 0.31 NS (‡) Bajo Grado (< 65 año) 9/17 4/26 3.4 0.9 - 12.9 0.06 S († ) Alto Grado (< 65 años) 4/17 5/26 1.2 0.2 - 5.2 0.78 NS (‡) Bajo Grado (> 65 años) 27/22 16/31 2.3 1.04 - 5.4 0.03 S († ) Alto Grado (> 65 años) 16/22 15/31 1.5 0.37 NS (‡) 0.6 - 3.6 (†) significativo (‡) no significativo * Intervalo de Confianza B.3. Estadio histológico El 81.4% (44/54) de los expuestos y el 69.2% (27/39) de los no expuestos presentaron tumores superficiales (Ta, T1A) . En el 18.5% (10/54) de los expuestos y en el 30.7 % (12/39) de los no expuestos se identificaron cánceres más invasivos (T1B, T2/3). El riesgo asociado (OR) a los pesticidas para presentar tumores superficiales fue de 2.3 ( IC = 1.2 - 4.4 ), y de 1.2 ( IC = 0.4 - 3.09 ) para los tumores profundos. En sujetos menores de 65 años, el riesgo fue superior para los tumores superficiales (OR = 2.7 IC = 0.7 - 9.6 ) que para los profundos ( OR = 1.5 IC = 0.3 6.9 ). En los mayores de 65 años, el riesgo fue también mayor para los superficiales (OR = 2.2 IC = 1.04 - 4.8 ) que para los profundos ( OR = 1.05 IC = 0.3 - 3.4 ), aunque menor que en los de edad inferior a los 65 años (Tabla XXXII)(Fig.30). No se modificaron los riesgos asociados para los diferentes tipos de tumores al controlar por consumo de tabaco. 99 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Tabla XXXII.- Exposición a pesticidas y riesgo para tumores superficiales y profundosa Caso exp/ Caso no exp/ OR 95% IC* valor p ESTADIO Control Control no HISTOLÓGICO Superficiales (todos) 44/39 27/57 2.3 1.2 - 4.4 0.006 S († ) Profundos (todos) 10/39 12/57 1.2 0.4 - 3.09 0.67 NS (‡) Superficiales (< 65 9/17 5/26 2.7 0.7 - 9.6 0.11 NS (‡) Profundos (< 65 años) 4/17 4/26 1.5 0.3 - 6.9 0.58 NS (‡) Superficiales (> 65 35/22 22/31 2.2 1.04 - 4.8 0.03 S († ) Profundos (> 65 años) 6/22 8/31 1.0 0.92 NS (‡) 0.3 - 3.4 (†) significativo (‡) no significativo * Intervalo de Confianza (a) 3 casos excluidos del análisis (PTx) ESTADIO HISTOLÓGICO Y EXPOSICIÓN A PESTICIDAS 44 45 40 35 27 30 25 20 10 15 12 expuestos (n=54) no expuestos (n=39) 10 5 0 1 2 (1): superficiales (2): profundos Figura 30 100 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos B.4. Tipo de infiltrado inflamatorio El 34.3% (33/96) de los casos tenían un infiltrado de tipo crónico. De ellos, el 75.7% (25/33) habían estado expuestos a pesticidas (OR = 4.5 IC = 1.8 - 11.1). Un infiltrado de tipo mixto lo tuvieron el 20.8% (20/96) de los casos, en los que el 45% (9/20) habían estado expuestos (OR = 1.1 IC = 0.4 - 3.1). Ningún infiltrado se identificó en el 43.7% (42/96) de los casos, 50% (21/42) en los no expuestos y 50% (21/42) en los expuestos (OR = 1.4 IC = 0.7 - 3.03 ) (Tabla XXXIII)(Fig.31). Tabla XXXIII.- Exposición a pesticidas y tipo de infiltrado inflamatorioa Caso exp/ Caso no exp/ OR 95% IC* valor p Control exp Control no 21/39 21/57 1.5 0.7 - 3.1 0.24 NS (‡) INFILTRADO INFLAMATORIO Ninguno Crónico 25/39 8/57 4.5 1.8 - 11.1 0.0009 S († ) Mixto 9/39 11/57 1.1 (†) significativo (‡) no significativo 0.4 - 3.1 0.71 NS (‡) (a) 1 caso excluido del análisis (agudo) * Intervalo de Confianza TIPO DE INFILTRADO INFLAMATORIO 25 25 21 21 20 15 11 9 10 8 expuestos no expuestos 5 0 1 2 3 (1): ninguno (2):crónico (3): mixto Figura 31 101 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos B.5. Magnitud del infiltrado inflamatorio En el 32.2 % (31/96) de los casos la magnitud del infiltrado fue moderado, en los que el 70.9% (22/31) habían estado expuestos a pesticidas (OR = 3.5 IC = 1.4 8.59). Un infiltrado severo lo constató el 14.5% (14/96) de los casos, en igual proporción los expuestos y los no expuestos (OR = 1.4 IC = 0.4 - 4.4) (Tabla XXXIV)(Fig.32). Tabla XXXIV.- Exposición a pesticidas y magnitud del infiltrado inflamatorio Caso exp/ Caso no exp/ OR 95% IC* valor p Control exp Control no 6/39 3/57 2.9 0.6 - 12.3 0.14 NS (‡) MAGNITUD DEL INFILTRADO Leve Moderado Severo 22/39 9/57 3.5 1.4 - 8.5 0.004 S († ) 7/39 7/57 1.4 0.4 - 4.4 0.50 NS (‡) (†) significativo (‡) no significativo * Intervalo de Confianza MAGNITUD DEL INFILTRADO INFLAMATORIO 25 21 22 21 20 15 expuestos 9 10 7 6 5 7 no expuestos 3 0 1 2 3 4 (1): no (2): leve (3): moderado (4): severo Figura 32 102 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: Aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos B.6. Infiltrado crónico, grado y estadio El 51.5% (17/33) de los casos con infiltrado inflamatorio crónico lo fueron de alto grado, y el 48.4% (16/33) de bajo grado. En relación al estadio, el 72.7% (24/33) fueron superficiales y el 27.2% (9/33) profundos (Fig.33). INFILTRADO CRÓNICO, GRADO Y ESTADIO S 25 20 AG BG 15 P grado histológico estadio histológico 10 5 0 1 2 (1): AG: Alto Grado BG: Bajo Grado (2) S: Superficiales P: Profundos Figura 33 103 MENU SALIR V. DISCUSIÓN MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Los estudios de casos y controles, se enmarcan dentro de los estudios observacionales, de tipo analítico, en los que se compara un grupo de individuos que padecen la enfermedad (casos), con otro grupo que no la padecen (controles). La frecuencia con la que aparecen los factores presuntamente relacionados con el resultado, constituye el objeto de comparación entre los dos grupos. Debido a que se busca "hacia atrás", a partir de una enfermedad o trastorno, la posible causa del mismo, a veces, se califican a estos estudios de "retrospectivos", denominación que puede inducir a confusión, ya que actualmente, los términos "retrospectivos" y "prospectivos" se usan cada vez más para indicar simplemente el periodo de recogida de los datos respecto a la fecha actual. Desde su introducción hace 30 años,238 el diseño de casos y controles ha experimentado un auge en popularidad e importancia, constituyendo actualmente una herramienta crucial en la investigación epidemiológica. Pese a ello, muchos todavía, consideran este tipo de estudios inferior a los de seguimiento o de cohortes . Entre sus ventajas, se encuentran: - Muy eficientes. - Útiles en enfermedades poco frecuentes. - Constituyen un buen diseño para enfermedades de largo periodo de incubación. - Permiten estudiar exposiciones poco frecuentes, siempre que estén fuertemente asociadas a la enfermedad. - Permiten evaluar múltiples factores de riesgo para una sola enfermedad. - Duración relativamente corta. - Permiten estimar el riesgo relativo de padecer una enfermedad en relación a una exposición. Entre sus inconvenientes, se describen: 105 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos - Es frecuente la introducción de errores sistemáticos (sesgos), tanto en la selección de los grupos, como en la recogida de la información. - A veces es difícil establecer la secuencia temporal entre exposición y enfermedad. - No son idóneos para estudiar más de una enfermedad simultáneamente. - No permiten calcular la incidencia o prevalencia de la enfermedad. En teoría, un estudio de casos y controles completamente libre de sesgos, debe merecer la misma consideración que uno de cohorte, asimismo libre de sesgos, para inferir si una exposición es causa de una enfermedad. En la práctica, los primeros, son más susceptibles de acumular los diferentes tipos de sesgos, lo que reduce su utilidad en el proceso de inferencia causal. Ello es debido, no a una limitación inherente al propio método, sino a los problemas que se presentan en su aplicación. De hecho, de los nueve criterios establecidos por Hill239 para establecer relaciones de causalidad, sólo el de temporalidad, es más favorable al estudio de cohorte como base para establecer una inferencia causal. Por tanto, una de las limitaciones de los estudios de casos y controles, es la probabilidad de introducir sesgos, debido a que se realizan después de haberse desarrollado la enfermedad. Para evitar este problema y aumentar la validez del estudio (ausencia de sesgos), hacen su aparición los estudios anidados (estudios de casos y controles realizados dentro de una cohorte), con la finalidad de evitar incluir en el estudio a toda la población.239 En ellos, los casos se comparan con los controles a medida que van surgiendo, evitándose tener que evaluar a todos los individuos.241 Este tipo de diseño híbrido, conserva la eficiencia de un estudio de casos y controles, y reúne las ventajas de un estudio de cohorte. Se puede decir, que cuando un estudio caso-control se encuentra anidado dentro de una cohorte definida, y la información obtenida es la adecuada, dicho estudio es una forma eficiente de estudiar la cohorte, y por tanto, tiene la misma validez que uno de seguimiento. 106 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos En nuestro estudio, si consideramos a la población de la Axarquía como una cohorte definida, de la que van surgiendo los casos que acuden al Hospital (el único de referencia en la zona), los cuales se comparan con una muestra de sujetos que son representativos de la población de la cual proceden los casos (o base del estudio, y que en caso de enfermar acudirían al mismo Hospital), se podría considerar como un estudio anidado dentro de una cohorte, si bien, no cumple estrictamente todos los requisitos de este tipo de diseño por las siguientes consideraciones: 1) No puede asegurarse que se incluyeran todos los casos "incidentes" que aparecieron durante el periodo del estudio, aunque sí la gran mayoría, al existir un único Hospital referencia en la comarca. 2) Se incluyeron casos "prevalentes", con la finalidad de aumentar el tamaño muestral y acortar el periodo de estudio. Como sabemos, la prevalencia está condicionada por la duración de la enfermedad,242 que a su vez está influida por el tratamiento y la curación, así como por la mortalidad asociada con la enfermedad, de manera que un grupo de casos prevalentes no es representativo de un grupo de casos incidentes (falacia de Neyman). Ello, le restaría validez al estudio en caso de que la supervivencia estuviera asociada a la exposición. Para minimizar este posible sesgo, se incluyeron únicamente los casos prevalentes que hubieran sido diagnosticados en los dos años anteriores a la fecha de comienzo del mismo. La selección de los controles constituye el gran reto de los estudios de casos y controles. Deben proceder de la misma población que está en riesgo de padecer la enfermedad o el trastorno que se estudia. El objetivo es que proporcionen una estimación de la frecuencia de exposición que se observaría en los casos si no existiera asociación entre el factor de estudio y el efecto.242 Wacholder et al.244-246 propusieron unos principios para guiar esta selección, con el objetivo de reducir los sesgos: 1) Principio de la base del estudio: combatir sesgos de selección. 2) Eliminación de las fuentes de confusión: combatir sesgos de confusión. 3) Principio de la exactitud comparable: combatir sesgos de información. 4) Eficiencia: obtener la máxima información con el menor coste. 107 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos En relación al tipo de controles, se han utilizado diversas fuentes: hospitalarios, registros de mortalidad, amigos o vecinos, y personas de la población general; cada uno con sus ventajas e inconvenientes. Wacholder et al. 245 sugirieron varias razones para utilizar controles hospitalarios: 1) seleccionar controles cuyos patrones de referencia fueran similares a la de los casos y que presumiblemente provinieran de la misma base del estudio, 2) obtener información de calidad similar, y 3) por razones de conveniencia. Además, este tipo de controles suelen ser más colaboradores (con lo que disminuye el número de no respuesta), y tienden a recordar mejor su historia de exposición. Por estas razones, y porque los casos son hospitalarios, la elección de los controles cayó en registros hospitalarios frente a los poblacionales. En cuanto al número necesario de controles por caso, su finalidad es aumentar la potencia del estudio como indicaron Gail et al.247 Ahora bien, cuando la potencia del estudio bajo asignación equitativa (1:1) es extremadamente alta o baja (mayor de 0.9 ó menor de 0.1), no es útil aumentar el número de controles. En la primera situación no se añade suficiente potencia al estudio, y en la segunda, la potencia es ya tan baja que la ganancia resulta insignificante en relación con el coste. En nuestro estudio, se calculó el tamaño muestral bajo asignación 1:1, para una potencia de 0.9, asumiendo una prevalencia de exposición a pesticidas en la población del 30%. Se emparejó únicamente con la variable sexo. Last248 definió el emparejamiento como el proceso de configurar un grupo de estudio y un grupo control comparable con respecto a factores extraños. Aunque su finalidad es reducir la confusión, puede incluso introducirla dónde no existía previamente.240 Además, se corre el riesgo del sobre el emparejamiento, situación que se produce al hacerse muy parecidos los casos y los controles, lo que sesgará la odds ratio hacia el 1, con lo que se dificulta encontrar asociaciones. Actualmente la confusión es preferible controlarla en la etapa del análisis multivariante. 108 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos A. ANÁLISIS DE LOS ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS A.1. Edad, sexo y cáncer vesical Se recogieron 96 casos, de los cuales 92 fueron varones y 4 mujeres. La edad media de los casos fue de 69.5 años y de 67.2 la de los controles. Como ya es un hecho ampliamente conocido en la epidemiología del cáncer vesical,249 afectó fundamentalmente a varones mayores, ocurriendo el 77.08% de los casos por encima de los 65 años (OR = 2.7 IC = 1.4 - 5.08), y la incidencia aumentó con la edad (Figura 2). El excesivo riesgo de cáncer vesical en varones en relación a las mujeres ocurre en todas las partes del mundo y en todos los grupos de edad.250 Una posible explicación a ello, sería una mayor exposición a carcinógenos ambientales en los varones, o el mayor consumo de tabaco por parte de estos. Hartge P et al.,126 aún en ausencia de exposición al tabaco, riesgos ocupacionales e infecciones urinarias, continúan encontrando una mayor incidencia en varones (de 4.1 a 11), aunque hay que señalar, como los mismos autores reconocen, que no se tuvieron en consideración todos los posibles factores presuntamente relacionados con el cáncer vesical que pudieran explicar dicha diferencia, entre ellos, la dieta.152,251 Otros posibles factores responsables que se han señalado, son, un mayor estasis urinario en los hombres secundario a lesiones prostáticas,252 factores hormonales,253 y diferencia en la concentración de la orina.254 En este sentido, la ingesta líquida ha sido objeto de algunos estudios con diferentes resultados en cuanto a su asociación con el cáncer vesical. En varios estudios caso-control de base poblacional realizados en Dinamarca,255 Alemania256 y en Washington,257 el volumen conjunto del café, té, cerveza y bebidas no alcohólicas, se relacionó con un moderado aumento del riesgo. En otro, llevado a cabo en Utah,258 la ingesta total de líquidos no tuvo ninguna relación con el riesgo a desarrollar cáncer vesical. A.2. Antecedentes familiares de cáncer vesical Los antecedentes familiares de cáncer vesical como factor de riesgo para cáncer 109 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos vesical, ha sido referido por algunos autores.259,260 En nuestro estudio, los antecedentes de neoplasias (en general), lo referían algo más frecuentemente los casos que los controles (OR = 1.3 IC = 0.7 - 2.4 ), si bien, tal diferencia la computamos como no significativa. A.3. Infecciones urinarias y cáncer vesical La asociación entre los antecedentes de infecciones urinarias y cáncer vesical es muy controvertida. Algunos estudios de casos y controles, 125,141,256,259 han encontrado un incremento del riesgo, y especialmente cuando las infecciones tienen lugar en los cinco años previos al diagnóstico del cáncer.261 Gónzalez et al.139 en un estudio realizado en 12 hospitales de España, encuentran un mayor riesgo en aquellos sujetos que presentaron infecciones urinarias en los cuatro años anteriores al diagnóstico, y no lo encuentran, cuando las infecciones tuvieron lugar por encima de los cinco años. Se sugieren dos posibles mecanismos por los cuales las infecciones podrían actuar: uno directo, por la formación de nitrosaminas, favorecido por la colonización bacteriana a partir de precursores nitratos,142,262 y otro indirecto, mediante un incremento de la absorción y/o exposición a carcinógenos presentes en la orina. Una explicación alternativa, es que la infección sea una consecuencia y no la causa del desarrollo del tumor, que es la conclusión a la que llegan González et al. en su trabajo.139 En nuestro estudio, no sólo no encontramos asociación, sino que el riesgo fue menor cuando existían antecedentes de infecciones, aunque no fue significativo (OR = 0.6 IC = 0.2 - 1.8). No se pudo introducir en el análisis la fecha en la que tuvieron lugar las infecciones, por no disponer de dicha información. A.4. Litiasis renal y cáncer vesical La litiasis urinaria (renal, ureteral y vesical) como factor de riesgo potencial para cáncer vesical, ha sido objeto de consideración en diferentes estudios con resultados contradictorios. La Vecchia et al.141 y González et al.139 no encuentran 110 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos ninguna asociación. En contraposición, Kjaer SK et al.,140 hallan un riesgo superior en mujeres con antecedentes de litiasis renal (OR = 3.7 IC = 1.2 - 12.1), pero no para litiasis vesical. Chow et al.263 en un estudio de cohorte de pacientes hospitalizados por litiasis renal o ureteral que fueron seguidos durante 25 años, encuentran un mayor riesgo para desarrollar cáncer ureteral y vesical, que se duplicó en aquellos casos con un diagnóstico asociado de infección urinaria. Kantor et al.125 no objetivan ninguna relación con la litiasis renal, y sí con la vesical (OR = 1.8). En nuestro estudio, el antecedente de litiasis renal caracterizado por episodios de cólicos nefríticos con expulsión de cálculos, lo tuvieron más frecuentemente los casos que los controles, con un riesgo asociado de 2.3 (IC = 1.1 - 4.7). No hubo interacción entre la litiasis y cistitis, como otros autores han encontrado.263 Se puede argumentar, que los casos recuerdan mejor su historia previa que los controles (sesgo de memoria), lo cual puede llevar a una sobreestimación del factor de riesgo estudiado. Sin embargo, consideramos, que aunque esta posibilidad no se puede descartar taxativamente, al ser los controles de tipo hospitalario (ingresados por otras patologías distintas), dicho sesgo, es menor que si hubieran sido controles poblacionales. A este respecto, igual podría haber ocurrido con las infecciones urinarias, y como vimos previamente, no sólo no se objetivó un mayor riesgo, sino todo lo contrario. A.5. Sacarina y cáncer vesical La relación entre la ingestión de sacarina y el desarrollo de cáncer vesical ha sido motivo de controversia. En las ratas hembras, la administración de estos edulcorantes desde el nacimiento y durante toda la vida, se asociaba a mayor incidencia de neoplasias vesicales, cuyo mecanismo patogénico sería la precipitación de cristales con silicatos citotóxicos para el urotelio, que llevaría a la proliferación crónica y al desarrollo de tumores.264 En los seres humanos, los estudios epidemiológicos publicados hasta la actualidad, han dado resultados contradictorios, aunque en su mayoría, no han encontrado ninguna asociación. Howe et al.265 en un estudio caso-control de 480 111 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos hombres y 152 mujeres realizado en tres provincias en Canadá, encontraron un riesgo relativo de 1.6 en hombres, el cual se incrementó con el aumento de la exposición; sin embargo, los hallazgos en las mujeres dieron una asociación negativa, con un riesgo relativo de 0.6. Mommsen et al.,266 en contraposición, objetivaron que el riesgo era mayor en mujeres. Akdas et al.134 en su estudio sobre 194 pacientes también hallan una asociación positiva , aunque al ser la muestra pequeña, no descartan que se deba al azar. Otros estudios,155,251,267,268 realizados con posterioridad, entre los que se incluyen un metaanálisis269 realizado en el año 1993, no encuentran ninguna asociación. En nuestro estudio, de igual modo que en la mayoría de los publicados, los sujetos con antecedentes de consumo de edulcorantes artificiales (sacarina), no presentan un mayor riesgo de desarrollar cáncer vesical (OR = 1.2 IC = 0.6 - 2.4 ). De todo lo expuesto, se pueden realizar diversas interpretaciones. Una de ellas sería que, la exposición mantenida a los edulcorantes artificiales no es carcinógena para los seres humanos. Una segunda interpretación sería que, podría ser carcinógena, pero de forma tan débil que dificultaría percibir sus efectos. Finalmente, se podría argumentar, de que aún no ha transcurrido el suficiente tiempo desde su introducción en la década de los 60 para que sus efectos carcinógenos comiencen a notarse. De hecho, se han observado periodos de latencia de hasta 30 a 50 años en ocupaciones de riesgo claramente relacionadas con el cáncer vesical.121 Por consiguiente, y a tenor de todo lo reseñado, no hay evidencia actual de que el consumo de sacarina incremente el riesgo para desarrollar cáncer vesical. A.6. Ingesta de bebidas (café, té, alcohol) y cáncer vesical A.6.1. Café: Desde que Cole et al.270 en 1971 publicaron los resultados de un estudio caso-control de la asociación entre el consumo de café y el cáncer del tracto urinario inferior, numerosos estudios epidemiológicos se han llevado a cabo con la finalidad de examinar dicha relación.134-137,261,262,271,272 Viscoli et al.273 en un metaanálisis realizado en al año 1993 sobre 35 estudios de casos y controles publicados entre 1971 y 1992, concluyen que, de la información disponible no se desprende el que haya una asociación clínicamente importante entre el consumo de 112 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos café y el desarrollo de cáncer del tracto urinario inferior, en hombres o en mujeres. Momas et al.155 encuentran una clara relación dosis-respuesta entre el café consumido durante toda la vida y el cáncer vesical, a igual que Marrett et al.274 Escolar Pujolar et al.275 en un estudio multicéntrico realizado en nuestro país, también analizan el consumo de café durante toda la vida, encontrando una asociación positiva, pero en no fumadores y en varones. Como señalaron Viscoli et al.,273 la disparidad existente entre las distintas publicaciones puede ser debida al tipo de café consumido, que la mayoría de los autores no tienen en consideración. En el trabajo de Momas et al.,155 únicamente los que consumían café normal tuvieron un riesgo superior a 1 (OR = 1.4 IC = 0.8 -2.7); mientras que los consumidores de otros tipos de café no presentaron mayor riesgo para tener cáncer vesical, aunque al tener estas categorías un número reducido de individuos, hacen concluir a los autores de que no pueden extraer conclusiones firmes. En nuestro trabajo, encontramos un riesgo superior a 1, tanto para los consumidores leves-moderados (OR = 1.4 IC = 0.6 - 3.3) como para los excesivos (OR = 1.4 IC = 0.7 - 2.6), comparados con los no consumidores; aunque, en ninguno de los dos grupos, fue significativo. Las OR permanecieron muy similares al ajustar por el tabaco (1.4 y 1.3 respectivamente) . No analizamos la ingesta de café durante toda la vida, al no tener recogido el número de años de consumo. De lo anteriormente expuesto se puede concluir, que actualmente no existe una clara evidencia, ni a favor ni en contra, de la existencia de una asociación entre el consumo de café y el cáncer vesical. A.6.2. Té: A igual que con el consumo de café, su relación con el cáncer vesical no está clara, si bien, se ha estudiado menos que el anterior. La Vecchia et al.152 objetivaron un menor riesgo (OR = 0.49) en aquellos sujetos que tomaban té, sugiriendo que podría ser debido al efecto diurético de las teofilinas, con disminución de la concentración orina, que llevaría a un menor contacto de la misma con la mucosa vesical, previniendo el desarrollo del tumor, como algún otro autor ha hipotetizado.276 Los mismos autores,152 señalaron que dicho hallazgo había que tomarlo con precaución, debido a que la asociación no fue significativa en el análisis multivariante. Además, otros estudios, encuentran resultados opuestos.257,277 113 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Nosotros, a igual que La Vecchia et al.,152 encontramos que el té se comportó como un factor de protección para el desarrollo de cáncer vesical (OR = 0.5 IC = 0.1 - 1.4 ), aunque no fue significativo (p<0.21). A.6.3. Alcohol: La mayoría de los estudios publicados no encuentran ninguna relación entre el alcohol y el cáncer vesical.152,257,277-279 Momas et al.155 en su estudio, en el que tienen en cuenta la ingesta de alcohol durante toda la vida, encontraron mayor riesgo en los sujetos con mayor consumo, y señalaron algunas razones que podrían ser las responsables de que no se evidencie ninguna relación, sobre todo el hecho de que al ser los casos una población de edad avanzada que en muchas ocasiones han reducido su ingesta habitual de alcohol, al infravalorarla, introducirían un sesgo hacia el efecto nulo. En nuestros casos, no se encontró ninguna asociación, ni en los que consumían menos de 80 g/día (OR = 1.3 IC = 0.6 - 2.9) ni en los de más de 80 g/día (OR = 1.2 IC = 0.5 - 2.9), aunque no se realizó el análisis considerando la ingesta durante toda la vida, al no disponer de dicha información. A.7. Tabaco y cáncer vesical El riesgo de tener cáncer vesical en los fumadores de más de 10 cigarrillos/día, fue de 2.5 veces superior (OR = 2.5 IC = 1.09 - 5.9) que los no fumadores o fumadores de menos de 10 cigarrillos /día , y aumentó con la duración del tabaquismo (TablaX). Los fumadores de tabaco negro tuvieron un riesgo de 2.06 mayor que los de tabaco rubio o mixto (OR = 2.07 IC = 0.9 - 4.8). Nuestros resultados, son consistentes con lo ya conocido. La evidencia del vínculo entre el tabaco y el cáncer vesical está más que probada, como se desprende de los numerosos estudios epidemiológicos publicados,280,281 aunque la fuerza de la asociación varía en un rango de 1.4 a 7.3 en los diferentes estudios realizados.129-131,133,261,282-284 Además, es manifiesto el gradiente del riesgo con respecto al número de cigarrillos fumados al día, años de tabaquismo y grado de inhalación del humo.131,283-285 Sin embargo, existen diferencias en cuanto al riesgo (OR), que es mayor en países del área Mediterránea, 114 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos tales como España133-137, Italia286,287 y Grecia,288 comparados con USA y Gran Bretaña; habiéndose sugerido, que ello puede ser debido al mayor consumo de tabaco negro que se produce en dichos países, el cual ha mostrado ser dos veces más carcinogénico que el tabaco rubio en algunos estudios,131,287,289 aunque no en todos.133 Ello, puede ser explicado por la mayor concentración de aminas aromáticas (arilaminas) en el humo del primero.290,291 De hecho, se encuentran mayores niveles séricos de 4-aminobifenilo-Hb adductos, así como mayor excreción urinaria de mutágenos, en los fumadores de tabaco negro comparados con los fumadores de tabaco rubio.290,292 El mecanismo por el que el tabaco iniciaría el proceso de carcinogénesis, no está totalmente aclarado. Probablemente sea multifactorial, en el que estarían implicados genes supresores,293,294 alteraciones cromosómicas295 y diferencias fenotípicas de acetilación. 290,296 A.8. Factores dietéticos y cáncer vesical La exposición ocupacional a aminas aromáticas y el tabaquismo constituyen los dos factores de riesgo ampliamente aceptados para el cáncer vesical.282,297,298 Sin embargo, no bastan para poder explicar las diferencias, tanto en incidencia como en mortalidad, que se producen por este tumor entre las diferentes regiones del mundo. Por tanto, es posible, que otros factores distintos intervengan en la carcinogénesis vesical. Junto a las infecciones y la litiasis, ya referidas en secciones previas, la implicación de los factores dietéticos, bien sean como favorecedores o como protectores, en el desarrollo de esta neoplasia, ha sido objeto de bastantes estudios. Además, ello es consistentemente plausible, si se considera que la gran mayoría de las sustancias o metabolitos se excretan por la orina y entran en contacto directo con la mucosa vesical. La mayoría de los trabajos publicados que analizan esta asociación, encuentran un incremento del riesgo en el consumo de grasas,153, 299,300 y algo menos, con el de fritos153,301 y con el de carnes,151 aunque otros autores,152,154 no encuentran ninguna asociación. En el nuestro, ni el consumo de fritos ni el de carne, se asoció a un incremento 115 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos del riesgo; pero el mayor consumo de grasas, se acompañó de aumento del riesgo para tener cáncer vesical, que fue de 4.5 veces superior (OR = 4.5 IC = 2.3 - 9.03) para la categoría de consumo excesivo comparada con la de no consumo/consumo leve-moderado. Se agruparon las dos categorías inferiores en una única categoría, al tener una de ellas (la de nivel más bajo), un número muy reducido de casos. Es de resaltar, el riesgo tan elevado encontrado, bastante superior al referido en otros estudios (OR = 2.2 en el de Riboli E et al.300, OR = 1.7 en el de Steineck G et al.153), aunque consideramos que estos hallazgos hay que interpretarlos con precaución, dado la amplitud del intervalo de confianza. Pensamos, que si el riesgo existe, probablemente sea menor, más en concordancia con los últimos resultados o estudios señalados. Hay que tener en cuenta, que la medida del consumo se basó en un cuestionario, y por tanto, sujeto a errores en la medición. Con objeto de evitar o minimizar este factor, se recomienda convertir los datos sobre frecuencia de las comidas en contenido de nutrientes específicos por medio de tablas de composición de alimentos.302 La dieta pobre en verduras, frutas, leche y ß-carotenos, se ha asociado a un menor riesgo a desarrollar cáncer vesical en diferentes estudios epidemiológicos, 152,154,299,301,303,304 aunque no en todos,251,300,305 señalándose a la Vitamina A como la responsable de la acción protectora contra la carcinogénesis vesical, lo cual es biológicamente plausible si se considera su función reguladora sobre la diferenciación celular del tejido epitelial.306 Además, un efecto debido los los ßcarotenos independientemente de la Vitamina A, no se puede descartar.307 En nuestro estudio, tanto la mayor ingesta de verduras (OR = 0.7 IC = 0.2 - 1.9) de la categoría consumo leve-moderado frente a la de no consumo, (OR = 0.3 IC = 0.1 1.1) de la categoría consumo excesivo frente a la de no consumo); como la de frutas (OR = 0.3 IC = 0.1- 0.6 ), leche (OR = 0.4 IC = 0.2 - 0.8) de la categoría consumo excesivo frente a la de no consumo/leve-moderado; así como, la de zanahoria (OR = 0.5 IC = 0.2 - 1.02) de la categoría consumo leve-moderado frente a la de no consumo, (OR = 0.4 IC = 0.2 - 0.8) de la categoría consumo excesivo frente a la de no consumo, se comportaron como factores protectores en el desarrollo de cáncer vesical. Cuando se incluyeron en un mismo modelo de regresión logística todas las 116 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos variables que en el análisis univariante habían resultado ser significativa, con objeto de analizar la interrelación entre ellas y controlar la confusión, no se encontró interacción, permaneciendo los coeficientes muy similares por lo que respecta al consumo de grasas, leche y frutas, y se modificó el de las verduras, y algo menos el de consumo de zanahoria, aunque éste último, continuó siendo un factor de protección. Como señala La Vecchia,152 la inferencia del papel que desempeñan los nutrientes en la carcinogénesis vesical debe de ser asumido con bastante prudencia, no sólo porque la información disponible generalmente es limitada, sino además, por los problemas metodológicos en la construcción de los modelos estadísticos en lo referente a la dieta y enfermedad. Momas et al.155 basándose en el hallazgo de un mayor riesgo en personas que han nacido o viven en una zona cercana al Mediterráneo, lo cual podría ser indicativo del papel que alguna costumbre regional, como es la dieta, tuviera en la carcinogénesis, junto a que un mayor consumo de especias se asoció significativamente con el riesgo de presentar cáncer vesical (OR = 3.6, IC al 95% = 2.2 - 5.9), sugieren, que tales sustancias pueden explicar las diferencias geográficas encontradas en el área Mediterránea. Además, es concebible que las especias pueden irritar y consecuentemente modificar el epitelio vesical. A igual que Momas et al., encontramos un riesgo mayor en los sujetos que consumían especias (OR = 2.2 IC = 1.1 - 4.7). Como ellos mismos apuntan, tal hipótesis debe ser objeto de más investigación, mediante la realización de estudios bien diseñados, dónde se incluyan el tipo , frecuencia de ingesta y la cantidad. A.9. Pesticidas y cáncer vesical Pocos estudios han encontrado una relación entre los pesticidas y el cáncer vesical. Zham et al.103 en el estudio nacional sobre cáncer de vejiga realizado en 10 áreas geográficas de Estados Unidos en el año 1986, encontraron un riesgo de 2.3 mayor de presentar cáncer vesical en aquellos sujetos que habían estado en contacto con pesticidas, si bien, dicho incremento no fue significativo (IC = 0.6 - 8.2). Blair et al.83 que investigaron la mortalidad en una cohorte de aplicadores de pesticidas en Florida, con objeto de evaluar la exposición crónica a dichas 117 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos sustancias, encontraron un porcentaje superior de muertes al esperado, aunque no fue significativo. Akdas et al.105 en un estudio caso-control sobre 194 pacientes diagnosticados de cáncer vesical, encontraron una diferencia significativa entre los casos y los controles en relación a la utilización de fertilizantes artificiales e insecticidas (p<0.01), aunque no hacen mención a la OR ni al IC. La Vecchia et al.106 encuentran una fuerte asociación con la exposición a herbicidas (RR = 4.1 IC = 1.2 13.9) independientemente de la historia ocupacional en Agricultura, concluyendo que dicho estudio proporciona una evidencia (y significativa) del papel de los herbicidas en el riesgo de cáncer vesical. Recientemente, Viel et al.,308 encuentran que la mortalidad por cáncer de vejiga en granjeros en Francia es menor que en la población general (SMR = 0.96 IC = 0.85 - 1.08); sin embargo, observan una asociación con la exposición a pesticidas en trabajadores de los viñedos (RR = 1.1 IC = 1.07 - 1.2), sugiriendo que ello puede explicar el gradiente sur-norte que se observa en Francia en cuanto a la mortalidad por este tumor, debido a que los viñedos se encuentran preferentemente en el sur. En nuestro estudio, los sujetos que tenían antecedentes de contacto con pesticidas, presentaron un riesgo de 2.04 veces superior para tener cáncer vesical comparados con los que no lo referían. Desde los primeros estudios de casos y controles, los datos sobre las exposiciones pasadas se han obtenido principalmente de entrevistas, registros y cuestionarios autoadministrados,309 y cada vez se utilizan más las entrevistas asistidas por ordenadores. Actualmente, la encuesta constituye la fuente principal de datos en la mayoría de este tipo de estudios, reflejando la relativa facilidad con la que se pueden obtener dichos datos y la riqueza de la información obtenida (detalle sobre varias exposiciones, periodo e intensidad de la exposición). Aunque los marcadores biológicos son objeto de un creciente interés en epidemiología, pocos estudios de casos y controles (menos del 9%) los utilizan para evaluar la exposición, debido a la dificultad de identificar marcadores de exposición que puedan predecir el riesgo a enfermar mejor que las mediciones tradicionales.310 Nosotros, utilizamos como medida de la exposición la duración (en años) en contacto con pesticidas, así como la frecuencia de su utilización. Al no poder introducir en el modelo de regresión logística ambas variables como continuas, se agruparon en categorías. 118 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Cuando se tuvo en consideración, además, el tiempo de exposición en años (como una medida de la dosis recibida), el riesgo aumentó conforme mayor fue aquél, siendo la OR = 2.4 (IC = 1.08 - 5.3) para los que habían utilizado pesticidas entre 6 y 15 años, y OR = 3.2 (IC = 1.4 - 7.3) para los que lo utilizaron más de 15 años, ambos comparados con los que no referían contacto (Tabla XXVII). Cuando se introdujo en el modelo multivariante aquellas variables que en el análisis univariante habían mostrado asociación con la variable resultado (cáncer vesical), y por tanto, podrían actuar como factores de confusión, los riesgos asociados a desarrollar cáncer vesical con respecto al tiempo de exposición se mantuvieron similares a los objetivados en el análisis univariante: OR = 2.2 (IC = 0.9 - 5.2), OR =3.2 (IC = 1.3 7.5) respectivamente. Independientemente del tiempo de exposición, los sujetos que más frecuentemente utilizaron pesticidas, presentaron mayor riesgo a tener cáncer vesical (OR = 2.5 IC = 1.2 - 4.9). Se construyó un segundo modelo multivariante en el que, además de las variables anteriores, estuvieran incluidos los factores dietéticos, pese a que éramos conscientes de la complejidad que se introducía para el análisis. Tan sólo se obtuvo pequeñas variaciones en los riesgos encontrados en el primer modelo, y por lo que respecta a la variable principal, el riesgo a tener cáncer vesical, continuó siendo mayor conforme aumentó el tiempo de exposición, aunque fue significativo sólo para los que utilizaron pesticidas más de 15 años (OR = 3.5 IC = 1.3 - 9.5 p<0.008). Es de resaltar, pese a las recomendaciones realizadas por parte de la industria comercializadora de estos productos y de las autoridades sanitarias en lo referente a la manipulación y utilización de los mismos, la ausencia de medidas de protección llevadas a cabo durante la aplicación de los mismos por parte de la población expuesta (10.7% de los casos y 15.3% de los controles). Consideramos que hay que ser cautos a la hora de la interpretación de estos resultados, debido a las siguientes consideraciones: 1.- La mayoría de las exposiciones ocurrieron en el pasado y fueron múltiples, sin poder especificar una relación causal con algún pesticida en particular. Aunque a los sujetos expuestos se les preguntó sobre los productos que utilizaron con mayor frecuencia, no siempre se pudo recoger esta información, debido al uso alternante 119 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos de los mismos, y fundamentalmente al tiempo transcurrido desde la exposición. 2.- Muchos de los pesticidas utilizados en épocas pasadas, actualmente han sido retirados del mercado y sustituidos por nuevos productos, bastante más seguros. 3.- Aunque se intentó medir la exposición mediante tiempo y frecuencia de la utilización, no podemos descartar posibles errores de medición, en base a que el instrumento de medida basado en un cuestionario es susceptible de ello; y pese a que se intentó minimizar al máximo el posible sesgo de recuerdo, es una eventualidad a tener presente. A pesar de estas consideraciones, creemos que este estudio aporta alguna evidencia de que el contacto con pesticidas aumenta el riesgo de desarrollar cáncer vesical, como han sugerido otros estudios realizados en otras áreas geográficas, lo que en parte justificaría la relativa alta incidencia de cáncer vesical en nuestra comarca de actividad, como ya comentamos, mayoritariamente agraria. Por ello, consideramos que son necesarios más estudios tendentes a clarificar dicha asociación, en los que evalúen la exposición, a ser posible, a productos específicos. B. ANÁLISIS DE LOS ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS: GRADO Y ESTADIO. El CCT de vejiga aunque a menudo ha sido contemplado como un único tipo de neoplasia, constituye un grupo heterogéneo que engloba lesiones de muy distinto comportamiento patobiológico. De las diversas observaciones clínicas, se infiere, que el cáncer vesical engloba dos tipos o grupos principales: 1) tumores superficiales (Ta, T1 y CIS), y 2) tumores profundos o invasivos (T2-T4), cada uno con una historia natural diferente, y probablemente también, con distintos factores de riesgo en su producción.311 Hasta la fecha actual, los mecanismos asociados al desarrollo y progresión del tumor no son conocidos; de ahí, la importancia de los estudios epidemiológicos, los cuales pueden contribuir a descubrir que factores de riesgo pueden estar implicados en ello. 120 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Brooks et al.,312 utilizando datos de 1415 cánceres vesicales procedentes del Registro de cáncer de Missouri, analizaron la relación existente entre exposiciones ocupacionales y el consumo de tabaco, con respecto al grado y estadio de la enfermedad. No encontraron ninguna asociación entre el tabaquismo y el grado histológico en su estudio, aunque los casos con enfermedad más avanzada tenían más probabilidad de ser fumadores. Los casos con alto grado, ocurrieron más frecuentemente en aquellas ocupaciones consideradas de alto riesgo, especialmente para los sujetos de edad por debajo de 60 años. Tampoco hubo asociación entre la ocupación y los estadios más avanzados, excepto en los menores de 60 años. Este estudio, no incluyó a un grupo control con el que comparar el mayor riesgo asociado a los factores analizados. Además, las ocupaciones que fueron consideradas de alto riesgo, han mostrado una evidencia variable en cuanto a su relación con el cáncer vesical, y en concreto, con algún agente carcinógeno en particular. A ello hay que añadir, que investigaciones posteriores pusieron de manifiesto una mala clasificación histológica de los tumores que se incluyeron en el estudio.313 Hayes et al.314 en un estudio de casos y controles, analizan el riesgo del tabaco y la exposición ocupacional a aminas aromáticas (cuya relación con el cáncer vesical ya ha sido evidenciada en anteriores estudios) para desarrollar tumores superficiales o invasivos. Con respecto al tabaco, encuentran que el riesgo es mayor, tanto para cánceres superficiales (OR=2.6 95% IC = 1.7 - 4.1) como para los invasivos (OR= 1.7 95% IC = 1.1 - 2.5), aunque el riesgo fue superior para los superficiales, salvo en los sujetos más jóvenes (< 60 años), que tuvieron formas más invasivas (OR = 4.3 95% IC = 1.2 - 15). En otros estudios, también se ha asociado el tabaco con tumores más avanzados,315,316 pero no en todos.317 El riesgo asociado a la exposición ocupacional a las aminas aromáticas también estuvo incrementado, tanto para los superficiales (OR=1.7 95% IC = 0.8 - 3.3) como para los profundos (OR=1.5 95% IC = 0.8 - 3.0), y dependió de la edad, con disminución del riesgo para ambos tipos de tumores en sujetos de más edad (> 75 años). Para los individuos menores de 60 años, la OR fue mayor para tumores invasivos, mientras que para los de edad comprendida entre 60-74 años, ocurrió lo contrario. Otros trabajos sobre exposición ocupacional y cáncer no encuentran ninguna relación con tumores más avanzados. 316,318 121 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos Hayes et al.314 concluyen que, excepto para sujetos jóvenes, sus resultados no sustentan la hipótesis de que el consumo de tabaco o las exposiciones ocupacionales se asocien a cánceres más invasivos. En este trabajo, los autores no llegan a analizar el grado histológico. Briggs et al.319 analizaron la edad como factor predictor en el curso evolutivo de estos tumores, y encontraron que en sujetos con carcinoma de células transicionales de tipo superficial de edad superior a 65 años, la probabilidad a presentar un alto grado histológico es de más de 3 veces (OR = 3.4 95% IC = 1.2 - 9.6) que en los de edad comprendida entre 50-64 años, sugiriendo que en dicho grupo de edad existe un incremento del riesgo a tener tumores que, pese a ser superficiales, tienden a presentar un curso evolutivo agresivo. Sturgeon et al.316 además de examinar la asociación con el tabaco y la ocupación, consideraron otros factores de riesgo que se han relacionado con el cáncer vesical. Una historia de infecciones urinarias y de litiasis vesical, se asoció a tumores con estadios más avanzados. El consumo excesivo de edulcorantes artificiales, con tumores de alto grado pobremente diferenciados. La ingesta de café y los antecedentes familiares de cáncer vesical, no se asociaron ni con el grado ni con el estadio histológico. Nosotros, analizamos si la exposición ocupacional a pesticidas se asocia a diferencias en riesgos, tanto para el grado como para el estadio tumoral. Los casos con antecedentes de exposición, presentaron un riesgo incrementado, tanto para cánceres de bajo grado ( OR = 2.6 IC = 1.3 - 5.2 ) como para los de alto grado ( OR = 1.4 IC = 0.6 - 3.06 ), si bien, el riesgo fue mayor para los de bajo grado. El riesgo se mantuvo en la misma dirección en los sujetos menores y mayores de 65 años, aunque se incrementó para los de bajo grado en los menores de 65 años ( OR = 3.4 IC = 0.9 - 12.9 ). No se produjo ninguna modificación en los riesgos asociados al introducir en el modelo el consumo de tabaco. Con relación al estadio, los casos expuestos a pesticidas también presentaron un riesgo mayor para tener tumores superficiales ( OR = 2.3 IC = 1.2 - 4.4 ) y tumores profundos ( OR = 1.2 IC = 0.4 - 3.09), con riesgo mayor para los superficiales. A igual que con el grado histológico, el riesgo se mantuvo en la misma dirección en los sujetos menores y mayores de 65 años, y no se modificó al ajustar por el tabaco. 122 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos La carcinogénesis suele ser un proceso multifactorial, cuya historia natural consta de múltiples etapas con largos periodos de latencia, que serían, las de iniciación, promoción y progresión.163,164 Los agentes iniciadores suelen producir alteraciones irreversibles en el DNA celular, y son los responsables del inicio del proceso de la transformación neoplásica; mientras que los promotores, inducen tumores a partir de células iniciadas, favoreciendo la proliferación. La promoción es reversible en tanto no se ha desarrollado el tumor, y requiere un periodo prolongado de exposición continuada al agente promotor, lo que explica la existencia del periodo y el efecto acumulativo de los carcinógenos en la génesis del cáncer vesical. Por otro lado, la promoción puede ser modulada por factores ambientales como la dieta, edad, sexo y equilibrio hormonal. El estadio de progresión, se caracteriza por cambios en la estructura del genoma de la célula, entre los que se incluyen translocación, amplificación, inestabilidad cariotípica y delecciones cromosómicas, que darían lugar a la activación de oncogenes (a partir de protooncogenes) o alteraciones de genes supresores. Por otro lado, existe una clara relación entre alteraciones del sistema inmunitario y el desarrollo de neoplasias. El sistema inmunitario se encarga de ejercer un continuo control sobre la producción en el organismo de células malignas. La evidencia que apoya la existencia de una vigilancia inmunológica para la represión de los tumores, se basa en la alta incidencia de los mismos en enfermos inmunodeprimidos o inmunodeficientes. Dicho sistema, es el encargado de producir una respuesta inmunitaria en caso de crecimiento tumoral, que a veces es insuficiente. Los tumores establecidos muestran con frecuencia una infiltración extensa por células del sistema inmunitario (linfocitos, células plasmáticas, macrófagos), en los que a menudo, se ven signos funcionales o fenotípicos de activación. En el caso del cáncer vesical, los resultados de diversos estudios han tratado de demostrar la existencia de una respuesta local al tumor por parte del huésped, que se traduciría en el tipo de infiltrado inflamatorio observado.320-323 La existencia de un infiltrado de tipo crónico se ha relacionado con tumores vesicales menos invasivos, y se ha asociado a un mejor pronóstico.320,323 Mihatsch et al.324 encuentran una supervivencia media de 26.1 meses en pacientes con este tipo de infiltrado, y de 123 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 14.8 meses en los que no la tenían. Mostofi et al.325 señalan que es esencial diferenciar los casos en los que la infiltración está íntimamente relacionada con el tumor, de aquellos otros, en los que es un evento acompañante o incluso preexistente. En nuestro estudio, en los casos que se acompañaron de la presencia de un infiltrado inflamatorio de tipo crónico, hubo diferencias importantes entre los expuestos y los no expuestos (OR = 4.5 IC = 1.8 - 11.1 ), a favor de los primeros. Lo mismo ocurrió en cuanto a la magnitud del mismo, con un predominio del infiltrado moderado en los casos que habían estado expuestos a pesticidas ( OR = 3.5 IC = 1.4 - 8.5 ). El hallazgo de que los casos expuestos a pesticidas tuvieran mayor probabilidad de presentar un infiltrado crónico que los no expuestos, se correlacionó con que en ellos, fuera también más probable tener cánceres menos invasivo (72.7% frente al 27.2%), pero no con el grado histológico (48.4 frente al 51.5%). Otros autores,314 no hallaron ninguna correlación entre la intensidad del infiltrado inflamatorio crónico, con el grado y el estadio. Sin embargo, los pacientes con alto grado o estadios más avanzados, tuvieron mayor proporción de recidiva y de mortalidad. La misma tendencia la presentaron los pacientes cuyos tumores tenían un infiltrado leve. En nuestros casos expuestos a pesticidas con infiltrado moderado, el 59% (13/22) tuvieron cánceres superficiales, y el 40.9% (9/22) profundos. Hubo menos diferencias en cuanto al grado histológico (45.4% para los de bajo grado, y 54.5% para los de alto grado). La existencia del infiltrado inflamatorio crónico en los casos expuestos con mayor frecuencia que en los no expuestos, podría interpretarse como una respuesta inmunitaria por parte del huésped al desarrollo del tumor. Según el modelo de carcinogénesis propuesto por Cohen,162 un agente (físico o químico) puede producir cáncer por dos mecanismos: 1) alterando el genoma celular (genotóxicos), y 2) estimulando la proliferación celular (no genotóxicos). En el caso de los pesticidas, se podría postular, que la exposición crónica a algunas de estas sustancias, actuaría como irritante, estimulando la proliferación del urotelio (comportándose como agentes no genotóxicos); y sería la responsable de una respuesta por parte del sistema inmunitario, evidenciada en nuestro estudio por la mayor probabilidad de 124 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos que los casos expuestos tuvieran el infiltrado inflamatorio crónico anteriormente aludido. Esta respuesta inflamatoria, a su vez, podría ser la explicación de que en los expuestos fueran más frecuentes los cánceres menos invasivos, como muestran nuestros resultados, al actuar como barrera defensiva del huésped. De cualquier forma, lo anteriormente enunciado, no es más que una hipótesis que debe ser objeto de futuras investigaciones. 125 MENU SALIR VI. CONCLUSIONES MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 1ª) En nuestro medio (la Axarquía), el carcinoma de células transicionales (CCT) de vejiga es más frecuente en varones y en sujetos mayores de 65 años. La mayor incidencia tiene lugar entre los 65 y 75 años de edad. 2ª) Los antecedentes de litiasis renal se asociaron con un mayor riesgo para padecer cáncer vesical. No se encontró ninguna asociación ni con los antecedentes de infecciones urinarias ni con la ingesta de sacarina. 3ª) Sobre la relación existente entre los hábitos dietéticos y tóxicos (tabaquismo y alcohol) y cáncer vesical, encontramos que: a) El consumo de tabaco (particularmente el tabaco negro) se asocia a un riesgo mayor. Tal riesgo es dosis-dependiente. b) No encontramos ninguna relación entre cáncer vesical e ingesta de alcohol y café. c) La ingesta de té se acompaña de una disminución del riesgo, aunque no es significativo. d) El consumo de grasas y una dieta rica en especias aumentan el riesgo de padecer cáncer vesical; mientras que una alimentación rica en frutas, verduras, leche y en carotenos, se comportan como factores de protección. 4ª) Los sujetos con exposición ocupacional a pesticidas presentaron mayor riesgo para desarrollar cáncer vesical. El riesgo aumenta sustancialmente conforme se incrementa el tiempo de exposición. 5ª) En los sujetos con exposición a pesticidas registramos una mayor frecuencia de tumores de más bajo grado y menos invasivos que en aquellos no expuestos, los cuales se asocian más habitualmente a fenómenos de inflamación crónica. 127 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez/Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 6ª) Consideramos que nuestras conclusiones deben ser interpretadas con la debida precaución, a tenor de las limitaciones inherentes del estudio, sobre todo teniendo en cuenta que las exposiciones tuvieron lugar en el pasado, y es probable que muchas de estas sustancias no se utilicen en la actualidad. En cualquier caso, para clarificar definitivamente la asociación entre pesticidas y cáncer vesical, estimamos necesarios el desarrollo de más estudios epidemiológicos (en los que se analicen además, grupos químicos específicos), y que vayan acompañados de la aplicación de técnicas biomoleculares. 128 MENU SALIR VII. BIBLIOGRAFÍA MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 1. Hunter D. The Diseases of Occupations. Boston, Little Brown, 1969, pp 10-12 2. Institute of Medicine : Role of the Primary Care Physician in Occupational and Environmental Medicine. Washington, DC, National Academy Press, 1988 3. Goldman RH, Peters JM. The occupational and environmental health history. JAMA 1981 ; 246 : 2931-2936 4. Saracci R. Interaction and synergism. Am J Epidemiol 1980; 112 : 465-466 5. Landrigan PJ. Testimony before the Committtee on Labor and Human Resources, United States Senate, Oversight Hearing on the Occupational Safety and Health Act: The Burden of Occupational Disease in the United States. Washington, DC, April 18, 1988 6. Markowitz S, Landrigan PJ. The magnitude of the occupational disease problem : An investigation in New York State. Toxicol Ind Health 1989; 5 : 9-30 7. American College of Physician. The Role of the Internist in Occupational Medicine. Philadelphia, American College of Physicians, 1984 8. Rutstein DD, Mullan RJ, Frazier TM, et al. Sentinel health events (occupational) : A basis for fhysician recognition and public health surveillance. Am J Public Health 1983; 73 :1054-1062 9. Levy BS, Wegman DH (eds) . Occupational Health-Recognizing and Preventing Work-Related Diseases, de 2. Boston, Little Brown, 1988 10.National Institute for Occupational Safety and Health . Proposed National Strategies for the Prevention of Leading Work-Related Diseases and InjuriesPart 1. Washington, DC, Association of Schools of Public Health, 1986 11. National Institute for Occupational Safety and Health . Proposed National Strategies for the Prevention of Leading Work-Related Diseases and InjuriesPart 2. Washington, DC ; Association of Schools of Public Health, 1988 12. Rhen L. Blasengeschuwuelste bei Fuchssinarbeitern. Arch Klin Chir 1895; 50 :588-600 13. IARC « Monographs on the evaluation of carcinogenic risk to humans, Suppl.7» , Overall evaluations of carcinogenity : an updating of IARC monographs volumes 1 to 42 (Lyon ; IARC, 1987) 14. Vainio H. Occupational cancer prevention. J Cancer Res Clin Oncol 1987; 113 :403-412 130 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 15. National Institute for Occupational Safety and Health . Proposed National Strategies for the Prevention of Leading Work-Related Diseases and InjuriesPart 1. Washington, DC, Association of Schools of Public Health, 1988 16. Edwards CA. Agrochemicals as environmental pollutants. En : van Hofste B y Ekström G, ed. Control of pesticide applications and residues in food. A guide and directory. Upsala, Swedish Science Press, 1986 , pp. 1-19 17. Código Internacional de Conducta para la Distribución y Utilización de Plagicidas. Roma, Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación 1986, pp 31 18. World Health Organization and United Nation´s Environment Programme (WHO and UNEP). Public Health Impact of Pesticides Used in Agriculture. Geneve, Switzerland: WHO, 1990; ISBN 92 4 156139 4. 19. Hassall KA. The Chemistry of Pesticides: Their Metabolism, Mode of Action and Uses in Crop Protection. Weinheim, Germany: Verlag Chemie, 1982 20. Hayes WJ Jr. Pesticides studied in man. Baltimore, Williams and Wilkins Co, 1982 21. Davis JE et al. Minimizing occupational exposure to pesticides : epidemiological overview. Residue reviews 1980, 75 : 7-20 22. Zielhuis RL. Epidemiological toxicology of pesticide exposures : report of an international workshop. Arch Environ Health 1972; 25 : 399-405 23. Dich J, Zahm SH, Hanberg A, Adami HO. Pesticides and cancer.Cancer Causes Control 1997; 8: 420-443 24. Sharp DS et al. Delayed health hazards of pesticide exposure. Ann Rev Public Health 1986; 7 : 41-71 25. Selkirk JK, Soward SM, eds. Compendium of Abstracts from Long-Term Cancer Studies Reported by the National Toxicology Program of the National Institute of Environmental Health Sciences from 1976 to 1992. Bethesda, MD (USA): US Dept. of Health and Human Services, 1993, Environmental Health Perspectives Supplement (EHP), Suppl. 1: 101 26. Viel JF, Challier B, Pitard A, Pobel D. Brain cancer mortality among French farmers: the vineyard pesticide hypothesis. Arch Environ Health 1998; 53(1): 6570 27. Wiklund K, Dich J, Holm LE, Eklund G. Risk of cancer in pesticide applicators in Swedish agriculture. Br J Ind Med 1989; 46 : 809-814 28. Alavanja MC, Rush GA, Stewart P, Bcair A. Proportionate mortality study of workers in the grain industry. JNCI 1987; 78 : 247-252 131 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 29. Blair A, Zahm SH. Cancer among farmers. Occup Med 1991; 6 : 335-354 30. Cantor KP, Blair A. Farming and mortality from multiple myeloma : a casecontrol study with the use of death certificates . JNCI 1984; 72 : 251-255 31. Zhong Y, Rafnsson V. Cancer incidence among Icelandic pesticide users. Int J Epidemiol 1996; 25(6): 1117-1124 32. Pearce N, Reif JS. Epidemiologic studies of cancer in agricultural workers. Am J Ind Med 1990; 18 : 133-8 33. McMichael AJ, Giles GC. Have increases in solar ultraviolet exposure contributed to the rise in incidence of non-Hodgkin´s lymphoma? Br J Cancer 1996; 73: 945-950 34. Adami J, Frisch M, Yuen J, Glimelius B, Melbye M. Evidence of an association between non-Hodgkin´s lymphoma and skin cancer. Br Med J 1995; 310: 14911495 35. Bentham G. Association between incidence of non-Hodkin´s lymphoma and solar ultraviolet radiation in England ans Wales. Br Med J 1996; 312: 1128-1131 36. Hartge P, Devesa SS, Grauman D, Fears TR, Fraumeni JF Jr. Non-Hodgkin´s lymphoma and sunlight. JNCI 1996; 88: 298-300 37. Hardell L, Sandström A. Case-control study: soft-tissue sarcomas and exposure to phenoxyacetic acids or chlorophenols. Br J Cancer 1979; 39: 711717 38. Wingren G, Fredrikson M, Noorlind Brage H, et al. Soft tissue sarcoma and occupational exposures. Cancer 1990; 66: 806-811 39. Hardell L, Eriksson M. The association between soft-tissue sarcomas and exposure to phenoxyacetic acids. A new case-referent study. Cancer 1988; 62: 652-656 40. Eriksson M, Hardell L, Adami HO. Exposure to dioxins as a risk factor for soft tissue sarcoma: A population based case-control study. JNCI 1990; 82: 486-490 41. Kogevinas M, Kauppinen T, Winkelmann R, et al. Soft tissue sarcoma and non-Hodgkin´s lymphoma in workers exposed to phenoxy herbicides, chlorophenols, and dioxins: Two nested case-control studies. Epidemiology 1995; 6: 396-402 42. Morrison HI, Wilkins K, Semenciw R et al. Review. Herbicides and Cancer JNCI 1992; 84 : 1866-1874 132 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 43. Zham SH, Blair A. Pesticides and non-Hodgkin´s lymphoma. Cancer Res 1992; 52(Suppl 1): 5485-5488 44. Hardell L. Malignant lymphoma of histiocytic type and exposure to phenoxyacetic acids or chlorophenols. Lancet 1979; 1: 55-56 45. Hardell L, Eriksson M, Lenner P, Lundgren E. Malignant lymphoma and exposure to chemicals, especially organic solvents, chlorophenols and phenoxy acids: A case-control study. Br J Cancer 1981; 43: 169-176 46. Hoar SK, Blair A, Holmes FF, et al. Agricultural herbicide use and risk of lymphoma and soft-tissue sarcoma. JAMA 1986; 256: 1141-1147 47. La Vecchia C, Negri E, D´Avanzo B, Franceschi S. Occupation and lymphoid neoplasms. Br J Cancer 1989; 60: 385-388 48. Persson B, Dahlander AM, Fredriksson M, et al. Malignant lymphomas and occupational exposures. Br J Ind Med 1989; 46: 516-520 49. Zham SH, Weisenburger DD, Babbitt PA, et al. A case-control study of nonHodgkin´s lymphoma an the herbicide 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D) in eastern Nebraska. Epidemiology 1990; 1: 349-356 50. Hardell L, Eriksson M, Degerman A. Exposure to phenoxyacetic acids, chlorophenols, or organic solvents in relation to histopathology, stage, and anatomical localization of non-Hodgkin´s lymphoma. Cancer Res 1994; 54: 2386-2389 51. Zham SH, Weisenburger DD, Saal RC, Vaught JB, Babbitt PA, Blair A. The role of agricultural pesticide use in the development of non-Hodgkin´s lymphoma in women. Arch Environ Health 1993; 48: 353-358 52. Donna A, Betta PG, Robutti F, et al. Ovarian mesothelial tumors and herbicides: a case-control study. Carcinogenesis 1984; 5: 941-942 53. Donna A, Crosignani P, Robutti F, et al. Triazine herbicides and ovarian epithelial neoplasm. Scand J Work Environ 1989; 15: 47-53 54 . Zham SH, Weisenburger DD, Cantor KP, Holmes FF, Blair A. Role of the herbicide atrazine in the development of non-Hodgkin´s lymphoma. Scand J Work Environ Health 1993; 19: 108-114 55. Sathiakumar N, Delzell E. A review of epidemiologic studies of triazine herbicides and cancer. Crit Rev Toxicol 1997; 27(6): 599-612 56. International Agency for Research on Cancer. DDT and Associated Compounds (Review). Occupational Exposures in Insecticide Application, and Some Pesticides. Lyon, France: IARC, 1991; IARC Monogr Eval Carcinog Risks Humans, Vol. 53: 179-249 133 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 57. Rothman N, Cantor KP, Blair A, et al. A nested case-control study of nonHodgkin lymphoma and serum organochlorine residues. Lancet 1997; 350(9073): 240-244 58. Brown LM, Blair A, Gibson R, et al. Pesticide exposures and other agricultural risk factors for leukemia among men in Iowa and Minnesota. Cancer Res 1990; 50: 6585-6591 59. Flodin U, Fredriksson M, Pearson B, Axelson O. Chronic lymphatic leukemia and engine exhausts, fresh wood, and DDT: a case-referent study. Br J Ind Med 1988; 45: 33-38 60. Persson B, Fredriksson M, Olsen K et al. Some occupational exposures as risk factors for malignant lymphomas. Cancer 1993; 72: 1773-1778 61. Eriksson M, Karlsson M. Occupational and other environmental factors and multiple myeloma: A population based case-control study. Br J Ind Med 1992; 49: 95-103 62. Eriksson M, Hardell L, Berg NO, Möller T, Axelson O. Soft-tissue sarcomas and exposure to chemical substances: A case-referent study. Br J Ind Med 1981; 38: 27-33 63. Falck F, Ricci A Jr, Wolff MS, et al. Pesticides and polychlorinated biphenyl residues in human breast lipids and their relation breast cancer. Arch Environ Health 1992; 47: 143-146 64. Wolff MS, Toniolo PG, Lee EW, et al. Blood levels of organochlorine residues and risk of breast cancer. JNCI 1993; 85: 648-652 65. Krieger N, Wolff MS, Hiatt RA, et al. Breast cancer and serum organochlorines: a prospective study among white, black, and Asian women. JNCI 1994; 86: 589-599 66. Fryzek JP, Garabrant DH, Harlow SD, et al. A case-control study of selfreported exposures to pesticides and pancreas cancer in southeastern Michigan. Int J Cancer 1997; 72(1): 62-67 67. Blair A, Cantor KP, Zahm SH. Non-hodgkin's lymphoma and agricultural use of the insecticide lindane. Am J Ind Med 1998; 33(1): 82-87 68. Soliman AS, Smith MA, Cooper SP et al. Serum organochlorine pesticide levels in patients with colorectal cancer in Egypt. Arch Environ Health 1997; 52(6): 409-415 69. Smith AH, Pearce NE, Fisher DO, et al. Soft tissue sarcoma and exposure to phenoxyherbicides and chlorophenols in New Zealand. JNCI 1984; 73: 11111117 134 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 70. Pearce NE, Smith AH, Howard JK, et al. Non-Hodgkin´s lymphoma and exposure to phenoxyherbicides, chlorophenols, fencing work, and meat works employment: A case-control study. Br J Ind Med 1986; 43: 75-83 71. Cantor KP, Blair A, Everett G, et al. Pesticides and other agricultural risk factors for non-Hodgkin´s lymphoma among men in Iowa and Minnesota. Cancer Res 1992; 52: 2447-2455 72. Pogoda JM, Preston-Martin S. Household pesticides and risk of pediatric brain tumors. Environ Health Perspect 1997; 105(11): 1214-1220 73. Maroni M, Fait A. Health effects in man from long-term exposure to pesticides. A review of the 1975-1991 literature. International Centre for Pesticide Safety. Toxicology 1993; 78: 1-104, 151-174 74. Faustini A, Forastiere F, Dibetta L, et al. Cohort study of mortality among farmers and agricultural workers. Med Lav 1993; 84: 31-41 75. Wiklund K, Dich J. Cancer risks among female farmers in Sweden. Cancer Causes Control 1994; 5: 449-457 76. Wiklund K, Dich J. Cancer risks among male farmers in Sweden. Eur J Cancer Prev 1995; 4: 81-90 77. Morrison HI, Semenciv RM, Wilkins K, Mao Y, Wigle DT. Non-Hodgkin´s lymphoma and agricultural practices in the prairie provinces of Canada. Scand J Work Environ Health 1994; 54: 2386-2389 78. Blair A, Zahm SH, Pearce NE, Heineman EF, Fraumeni JF Jr. Clues to cancer etiology from studies of farmers. Scand J Work Environ Health 1992; 18: 209-15 79. Ronco G, Costa G, Lynge E. Cancer risk among Danish and Italian farmers. Br J Ind Med 1992; 49: 220-225 80. Pukkala E, Notkola V. Cancer incidence among Cancer Causes Control 1997; 8: 25-33 Finnish farmers, 1979-93. 81. Viel JF, Richardson ST. Lymphoma, multiple myeloma and leukemia among French farmers in relation to pesticide exposure. Soc Sci Med 1993; 37: 771-777 82. Semenciw RM, Morrison HI, Riedel D et al. Multiple myeloma mortality and agricultural practices in the prairie provinces of Canada. JOM 1993; 35(6): 557561 83. Blair A, Grauman DJ, Lubin JH, Fraumeni JF Jr. Lung cancer and other causes of death among licensed pesticide applicators. JNCI 1983; 71(1): 31-37 135 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 84. MacMahon B, Monson RR, Wang HH, Zheng T. A second follow-up of mortality in a cohort of pesticides applicators. J Med 1988; 30: 429-432 85. Dich J, Wiklund K . Prostate cancer in pesticide applicators in Swedish agriculture. Prostate 1998; 34(2): 100-112 86. Mills PK, Newell GR, Jhonson DE. Testicular cancer associated with employment in agriculture and oil and natural gas extraction. Lancet 1984; i: 207210 87. Wiklund K, Dich J, Holm LE. Testicular cancer among agricultural workers and pesticide applicators in Sweden. Scand J Work Environ Health 1986; 12: 630631 88. Olsen JH, Jensen OM. Occupation and risk of cancer in Denmark: an analysis of 93.810 cancer cases, 1970-1979. Scand J Work Environ Health 1987; 13(Suppl 1): 1-91 89. Dich J, Wiklund K, Holm LE. Testicular cancer in pesticide applicators in Swedish agriculture (Letter). Scand J Work Environ Health 1996; 22: 66 90. Figa-Talamanca I, Mearelli I, Valente P. Mortality in a cohort of pesticide applicators in a urban setting. In J Epidemiol 1993; 22(4): 674-676 91. Torchio P, Lepore AR, Corrao G, et al. Mortality study on a cohort of Italian licensed pesticide users. Sci Total Environ 1994; 149(3): 183-191 92. Fingerhut MA, Halperin WE, Marlow DA et al. Cancer mortality in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. N Engl J Med 1991; 324: 212218 93. Lynge E. Cancer in phenoxy herbicide manufacturing workers in Denmark, 1947-87-an update. Cancer Causes Control 1993; 4: 261-272 94. Hooiveld M, Heederik DJ, Kogevinas M, et al. Second follow-up of a Dutch cohort occupationally exposed to phenoxy herbicides, chlorophenols, and contaminants. Am J Epidemiol 1998; 147(9): 891-901 95. Zahm SH. Mortality study of pesticide applicators and other employees of a lawn care service company. J Occup Environ Med 1997; 39(11): 1055-1067 96. Alavanja MCR, Blair A, Masters MN. Cancer mortality in the US flour industry. JNCI 1990; 82: 840-848 97. Delzell E, Grufferman S. Mortality among white and non-white farmers in North Carolina, 1976-1978. Am J Epidemiol 1985; 121: 391-402 98. Alavanja MCR, Blair A, Merkle S, Teske J, Eaton B. Mortality among agricultural extension agents. Am J Ind Med 1988; 14: 167-176 136 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 99. Cantor KP, Booze CF. Mortality among aerial pesticide applicators and flight instructors: a reprint. Arch Environ Health 1991; 46: 110-116 100. Flesch-Janys D. Analyses of exposure to polychlorinated dibenzo-p-dioxins, furans, and hexachlorocyclohexane and different health outcomes in a cohort of former herbicide-producing workers in Hamburg, Germany. Teratog Carcinog Mutagen 1997; 17(4-5): 257-264 101. Kogevinas M, Saracci R, Winkelmann R, et al. Cancer incidence and mortality in women occupationally exposed to chlorophenoxy herbicides, chlorophenols, and dioxins. Cancer Causes Control 1993; 4(6): 547-553 102. Kogevinas M, Becher H, Benn T, et al . Cancer mortality in workers exposed to phenoxy herbicides, chlorophenols, and dioxins. An expanded and updated international cohort study. Am J Epidemiol 1997; 145(12): 1061-1075 103. Zham SH, Hartge P, Hoover R. The national bladder cancer study : Employment in the chemical industry. JNCI 1987 ; 79(2): 217-222 104. Smith EM, Miller ER, Woolson RF, Brown CK. Bladder cancer risk among auto and truck mechanics and chemically related occupations. Am J Pub Hlth 1985 ;75 : 881-883 105. Akdas A, Kirkali Z, Bilir N. Epidemiological case-control study on the etiology of bladder cancer in Turkey. Eur Urol 1990; 17 : 23-26 106. La Vecchia C, Negri E, D´Avanzo B and Franceschi S. Occupation and the risk of bladder cancer. Int J Epidemiol 1990; 19(2) : 264-268 107. Young RH (ed). Pathology of the urinary bladder. N. York, Churchill Livingstone, 1989 108. Petersen RO. Urinary bladder. En: Urologic pathology. Philadelphia, JB Lippincott,1992: 260-394 109. Silverman DT, Hartge P, Morrison AS, Devesa SS. Epidemiology of bladder cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1992; 6: 1-30 110. Silverberg E. Statistical and epidemiologic data on urologic cancer. Cancer 1987; 60: 692-717 111. Boring CC, Squires TS, Ton T, Montgomery S. Cancer statistics, 1994. CA Cancer J Clin 1994; 44:7-26 137 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 112. Martinez C. Aproximación a la epidemiología del cáncer en España. En: Comisión de Sociedades Oncológicas para la planificación oncológica en España. Libro blanco de la Oncología en España. Barcelona, Ed. JIMS, 1988: 19-47 113. Calvo F, Oña S, Bautista J. Memoria de actividades 1994. Málaga, Junta Provincial de Málaga de la Asociación Española Contra el Cáncer, 1994. 114. Morrison AS, Cole P, Maclure KM. Epidemiology of urologic cancers. En: Javadpour N (ed). Principles and management of urologic cancer, 2nd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1983 115. Francis RR. Carcinoma of the bladder. J Urol 1961; 85: 552-563 116. Maltry EJ. Carcinoma of the bladder. J Urol 1968; 99: 165-173 117. Kishi K, Hirota T, Matsumoto K et al. Carcinoma of the bladder: A clinical and pathological analysis of 87 autopsy cases. J Urol 1981; 125: 36-45 118. Clayson DB, Cooper EH. Cancer of the urinary tract. Adv Cancer Res 1970 ; 13 : 271 119. Price JM. Etiology of bladder cancer. In Maltry E (ed). Benign and Malignant Tumors of the Urinary Bladder. Flushing NY, Medical Examination Publishing 1971 : 189-251 120. Kadlubar FF, Miller JA, Miller EC. Guanyl O-arylamination and O-arylation of DNA by the carcinogen N-hydroxy-1-naphtylamine. Cancer Res 1978; 38: 36283634 121. Hoover R, Cole P. Temporal aspects of occupational bladder carcinogenesis. N Engl J Med 1973; 288: 1040-1043 122. Johansson S, Wahlqvist L. Tumours of urinary bladder and ureter associated with abuse of phenacetin-containing analgesics. Acta Pathol Microbiol Scand 1977, 85 : 768 123. Levine LA, Richie JP. Urological complications of cyclophosphamide. J Urol 1989; 141 : 1063 124. Radomski JL, Greenwald D, Hearn WL, et al. Nitrosamine formation in bladder infections and its role in the etiology of bladder cancer. J Urol 1978 ; 120 : 48 125. Kantor AF, Hartge P, Hoover R, et al. Urinary tract infections and risk of bladder cancer. Am J Epidemiol 1984, 119 (4): 510-515 126. Hartge P, Harvey EB, Lineham WM, et al. Unexplained excess risk of bladder cancer in men. J Natl Cancer 1990; 82 : 1636-1640 138 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 127. Morrison AS, Buring JE, VerhoeK WG et al. An international study smoking and bladder cancer. J Urol 1984; 131 : 650 of 128. Martinez Piñero, JA. Tumores vesicales. Ponencia al Congreso Nacional de Urología. Actas de la Asociación Española de Urología 1970; 3 : 1 129. Clavel J, Cordier S, Baccon- Gibod L, Hemon D. Tobacco and bladder cancer in males : increased risk for inhalers and smokers of black tobacco. Int J Cancer 1989; 44 : 605-610 130. Burch JD, Rohan TE, Howe GR, et al. Risk of bladder cancer by source and type of tobacco exposure : a case-control study Int J Cancer 1989; 44 : 622-628 131. D´Avanzo B, Negri E, La Vecchia C et al. Cigarette smoking and bladder cancer . Eur J Cancer 1990; 26(6) : 714-718 132. De Stefani E, Correa P, Fierro L et al. Black tobacco , mate, and bladder cancer. A case -control study from Uruguay. Cancer 1991; 67 : 536-540 133. López Abente G, González CA, Errezola M et al. Tobacco smoke inhalation pattern , tobacco type and bladder cancer in Spain . Am J Epidemiol 1991; 134 : 830-839 134. Stensvold I, Jacobsen BK. Coffee and cancer: a prospective study of 43000 Norwegian men and women. Cancer Causes Control 1994; 5(5): 401-408 135. D´Avanzo B, La Vecchia C, Franceschi S et al. Coffee consumption and bladder cancer risk. Eur J Cancer 1992; 28A : 1480-1484 136. Clavel J, Cordier S. Coffee consumption and bladder cancer risk. Int J Cancer 1991; 47 : 207-212 137. González CA, López-Abente G, Errezola M, et al. Occupation, tobacco, use, coffee, and bladder cancer in the county of Mataró (Spain). Cancer 1985; 55: 2031-2034 138. El-Bolkainy MN. Schistosomiasis and bladder cancer. In Bryan GT, Cohen SM (eds) : The Pathology of Bladder cancer. Boca Raton, Florida, CRC Press, 1983 : 57-90 139. González CA, Errezola M, Izarzugaza I et al. Urinary infection, renal lithiasis and bladder cancer in Spain. Eur J Cancer 1991; 27(4) : 498-500 140. Kjaer SK, Knudsen JB, Sorensen BL, Moller Jensen O. The Copenhage case-control study of bladder cancer. Review of the role of urinary tract infection Acta Oncol 1989; 28 : 631-636 139 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 141. La Vecchia C, Negri E, D´Avanzo R et al. Genital and urinary tract diseases and bladder cancer. Cancer Res 1991; 51(2) : 629-631 142. Heidelberg FRG. Increased urinary nitrosamine excretion in paraplegic patients Carcinogenesis 1991; 12 : 943-946 143. Silverman DT, Hartge P, Morrison as, Devesa SS. Epidemiology of bladder cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1992; 1 : 1-30 144. Silverman DT, Levin LI, Hoover RN, Hartge P. Occupational risk of bladder cancer in the United States. I : White men. JNCI 1989; 81: 1472-1480 145. Kunze L, Chang-Claude J, Frentzel-Heyme R. Life style and occupational risk factors for bladder cancer in Germany. A case-control study. Cancer 1992; 69 : 1776-1790 146. Silverman DT, Levin LT, Hoover RN. Occupational risks of bladder cancer in the United States. II : Nonwhite men. JNCI 1989; 81: 1480-1483 147. Zheng W, Mc Laughlin JK, Gao YT et al. Bladder cancer and occupation in Shangai, 1980-1984. Am J Ind Med 1992; 21 : 877-885 148. Yamaguchi N, Watanabe S, Okubo T, Takahashi K. Word-related bladder cancer risks in male Japanese workers : estimation of attributable fraction and geographical correlation analysis. Jpn J Cancer Res 1991; 82 : 624-631 149. Anton-Culver H, Lee-Feldstein A, Taylor TH. Occupation and bladder cancer risk. Am J Epidemiol 1992; 136 : 89-94 150. Frumin E, Velez H, Bingham E et al. Occupational bladder cancer in textile dyeing and printing workers : six cases and their significance for screening programs. J Occup Med 1990; 32 : 887-890 151. Mills PK, Beeson WL, Phillips RL, Fraser GE. Bladder cancer in a low risk population : results from the Adventist Health Study. Am J Epidemiol 1991; 133 : 230-239 152. La Vecchia C, Negri E, Decarli A, et al. Dietary factors in the risk of bladder cancer. Nutr Cancer 1989; 12(1) : 93-101 153. Steineck G, Hagman U, Garhardsson M, Norell SE. Vitamin A supplements, fried foods, fat and urothelial cancer. A case referent study in Stockholm in 1985-87. Int J Cancer 1990; 45(6) : 1006-1011 154. Chyou PH, Nomura AM, Stemmermann GN. A prospective study of diet, smoking, and lower urinary tract cancer. Am J Epidemiol 1993; 3(3): 211-216 140 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 155. Momas I, Jean-Pierre D, Bernard F et al. Relative importance of risk factors in bladder carcinogenesis: some new results about Mediterranean habits. Cancer Causes Control 1994; 5: 326 - 332 156. Birt DF, Julius AD, Hasegawa R, et al. Effect of L-tryptophan excess and vitamin B6 deficiency on rat urinary bladder cancer promotion. Cancer Res 1987; 47 : 1244 157. Di Silverio F, Bizzarri M, Chiappini L et al. Etiology of bladder cancer. Minerva Med 1985; 76 : 691-704 158. Cuzick J, Babiker A, De Stavola BL et al. Palmar keratoses in family members of individuals with bladder cancer. J Clin Epidemiol 1990; 43 : 1421-1426 159. Flaten TP. Chlorination of drinking water and cancer incidence in Norway. Int J Epidemiol 1992; 21 : 6-15 160. Morris RD, Audet AM, Angelillo IF et al. Chlorination, chlorination by-products, and cancer : a meta-analysis. Am J Public Health 1992; 82 : 955-963 161. Cantor KP, Hoover R, Hartge P, et al. Bladder cancer, drinking water source and tap water consumption : A case-control study. JNCI 1987; 6 : 1269 162. Cohen SM, Ellwein LB. Genetic errors, cell proliferation, and carcinogenesis. Cancer Res 1991; 51: 6493-6505 163. Pitot HC. Chemicals and cancer. Hosp Practice 1983; 18:101 164. Farber E, Sarma DSR. Hepatocarcinogenesis: A dynamic cellular perspective. Lab Invest 1987; 56: 4 165. Peehl DM, Stamey TA. Oncogenes: a review with relevance to cancers of the urogenital tract. J Urol 1986; 135(5): 897-904 166. Kirschenbaum A, Droller MJ. Update on oncogenes and relevance in urology. Urology 1987; 29(2):121-130 167. Murphy WM. Disease of de urinary bladder, urethra, ureters, and renal pelves. En: Murphy WM (ed). Urological Pathology. 1th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1989; 34-146 168. U.I.C.C. Manual of clinical oncology. 4ª edicción. 1987:17 169. Soto EA, Friedell GH, Tiltman AJ. Bladder cancer as seen in giant histologic sections. Cancer 1977; 39: 447-55 141 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 170. Wallace DMA, Hindmarsh JR, Webb, et al. The role of multiple mucosal biopsies in the management of patients with bladder cancer. Br J Urol 1979; 51: 535 171. Farrow G, Utz D, Rife L. Morphological and clinical observations of patients with early bladder cancer treated with total cystectomy. Cancer Res 1976; 36: 2495-2501 172. Murphy WM, Nagy GK, Rao MK, et al. “Normal” urothelium in patients with bladder cancer. A preliminary report from the National Bladder Cancer Collaborative Group A. Cancer 1979; 44: 1050 173. Cut SJ, Heney NM, Friedell GH. Longitudinal study of patients with bladder cancer: factors associated with disease recurrence and progression. En: Bonney WW, Prout GR (ed). AUA Monographs Volumen 1, Bladder cancer. Baltimore, Williams and Wilkins, 1982: 35-46 174. Utz DC, Farrow GM. Carcinoma in situ of the urinary tract. Urol Clin North Am 1984; 11: 735-740 175. Rosai J. Urinary tract. En: Ackerman´s surgical pathology (7th ed.). San Louis, C.V. Mosby, 1989: 904-922 176. Boyd PJR, Burnand KG. Site of Bladder-tumor recurrence. Lancet 1974; 12901299 177. Burnand KG, Boyd PJR, Mayo ME, Shuttleworth KED, Lloyd-Davis RW. Single dose intravesical thio-TEPA as an adjuvant to cystodiathermy in the treatment of transitional cell bladder carcinoma. Br J Urol 1976; 48: 55-59 178. Soloway MS, Masters S. Urothelial susceptibility to tumour cell implantation. Influence of cauterization. Cancer 1980; 46: 1158-1165 179. Koss L. Tumors of urinary bladder. Fasciculo 11, (2ª serie). Atlas of tumor pathology. Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1975, 1985; pp 9-79, y suplemento del fasciculo 11, pp 514-541 180. Tribukait B. Clinical DNA flow cytometry. Med Oncol Tumor Pharmacother 1984; 1(4): 211-224 181. Hicks RM. The function of de Golgi complex in transitional epithelium. Syntesis of the thick cell membrana. J Cell Biol 1966; 30: 623-628 182. Spicer SS, Ge ZH, Siegel GJ. Evidence for the blood-urine barrier depending on urothelium and carbonic anhydrase positive fibroblast. Lab Invest 1987; 57: 535-539 183. Hainau B, Dombernowsky P. Histology and cell proliferation in human bladder tumors. Cancer 1974; 33: 115-119 142 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 184. Ro JY, Ayala AG, El-Naggar A. Muscularis mucosa of urinary bladder. Importance for staging and treatment. Am J Surg Pathol 1987; 11: 668-673 185. Younes M, Hall R, Sussman J, True L. Significance of muscularis mucosa in staging bladder carcinoma. Abstract 641. Annual Meeting. United States and Canadian Academy of Pathology, 1989:108 186. Maizels M. Normal development of the urinary tract . En: Walsh PC, Gittes RF, Perimutter AD, Stamey TA (eds). Campbell's Urology. 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986 187. Kissane JM. Development and estructure of the urogenital system. En: Murphy WM (ed). Urological Pathology. 1th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1989 188. Ayala A, Ro J. Premalignant lesions and transicional cell carcinoma of the urinary bladder. En: Young R (ed). Pathology of the urinary bladder. New York, Churchill Livingstone, 1989: 60-102 189. Nagy G, Frable W, Murphy W. Classification of premalignant urothelial abnormalities: A Delphy study of the National Bladder cancer Collaborative Group A. En: Sommers S, Rosen P (eds). Pathology Annual, vol 17. Norwalk, Appleton Century Crofts, 1982: 219-233 190. Koss LG. Mapping of urinary bladder: its impact on the concepts of bladder cancer. Hum Pathol 1979; 10: 533-548 191. Smith G, Elton R, Beynol L, ET AL. Prognostic significance of biopsy results of normal-looking mucosa in cases of superficial bladder cancer. Br J Urol 1983; 55: 665 192. Murphy WM, Soloway MS. Developing carcinoma (dysplasia) of de urinary bladder. En: Sommers SC, Rosen PP (eds). Pathology Annual, vol 17, part I. Norwalk, Edit Appleton Century Crofts, 1982: 197-217 193. Friedell G, Hawkius I, Nagy G. Urinary bladder. En: Henson D, AlboresSaavedra J (eds). The pathology of incipient neoplasia. Philadelphia, WS Saunders Co., 1986: 295-331 194. Algaba F. Valoración anatomo-patológica de las neoplasias malignas de la vejiga urinaria. Act Fund Puigvert 1989; 8: 77-102 195. Kaye KW, Lange PH. Mode of presentation of invasive bladder cancer: reassessment of the problem. J Urol 1982; 128: 31-33 196. Pugh R. The pathology of cancer the bladder. Cancer 1973; 32: 1.267-1.274 143 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 197. Algaba F. Carcinoma Urotelial. En: Atlas de patología de los tumores urogenitales. Barcelona, Pulso Ediciones,S.A., 1991, pp 85-186 198. Mostofi FK. Pathology and spread of carcinoma of the urinary bladder. En: Johnson DE, Samuels ML (eds). Cancer of the genitourinary tract. New York, Raven Press, 1979 199. Paulsen J, Metwallin, Wu B, Nochomowitz L. Transicional cell carcinoma of bladder with features of inverted papilloma. Mod Pathol 1988; 1: 71-87 200. Mostofi FK, Sobin L, Torloni H. Histological typing of urinary bladder tumours. International histological classification of tumours nº 10. OMS. Ginebra, 1973 201. Murphy WM. Current topics in the pathology of bladder cancer. En: Sommers S, Rosen P (eds). Pathology Annual, parte I. Norwalk, Appleton Century Crofts, 1983: 1-25 202. Murphy WM. Current topics in bladder cancer. Short Course # 52. United States and Canadian Academy of Pathology. Handout, 1988 203. Murphy WM, Beckwith JB, Farrow GM. Atlas of Tumor Pathology. Serie 3ª, Fascículo 11. Tumors of the Kidney, Bladder, and Related Urinary Structures. Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1994: 193-288 204. Young RH (ed). Pathology of the urinary bladder. N. York, Churchill Livingstone, 1989 205. Lausten GS, Anagnostaki L, Thomsen OF. Inverted papilloma of the upper urinary tract. Eur Urol 1984; 10(1): 67-70 206. Pauwels R, Schapers R, Smeets F, Debruyne A, Gersaedts J. Grading in superficial bladder cancer. (1) Cytogenetic classification. Br J Urol 1988; 61: 135-139 207. Bergkvist A, Ljunqvist A, Morberger G. Classification of bladder tumours based on the cellular pattern: preliminary report of clinical pathological study of 300 cases with a minimum follow-up of eight years. Acta Chir Scand 1985; 130: 371-378 208. Koss LG. Tumors of de urinary bladder. En: Atlas of Tumors Pathology. Fascicle 11, 2nd series. Washington, DC, Armes Forces Institute of Pathology, 1975: 1-7 209. Mostofi FK, Davis C. Pathology of tumors of bladder. En Jovadpour N (ed). Principles and management of urologic cancer. Baltimore, Williams & Wilkins,1983. 144 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 210. Colpaert C, Goovaerts G, Buyssens N. Factors influencing the subjective grading of bladder cancer. Virchows Arch A 1987; 411: 479-484 211. Ooms E, Anderson W, Alons C, ET AL. Analysis of the performance of pathologists in the grading of bladder tumors. Hum Path 1983; 14: 140-143 212. Cutler SJ, Heney NM, Friedell GH. Longitudinal study of patients with bladder cancer: factors associated with disease recurrence and progression. En: Bonney WW, Prout GR (ed). AUA Monographs Volumen 1, Bladder cancer. Baltimore, Williams and Wilkins, 1982: 35-46 213. Daly JJ. Carcinoma-in-situ of the urothelium. Urol Clin N Am 1976; 3: 87-105 214. Prout G, Griffin P, Daly J. The outcome of conservative treatment of carcinoma in situ of the bladder. J Urol 1987; 138: 766 215. Boon ME, Ooms ECM. Carcinoma in situ of transitional cell epithelium: clinical and pathological consideration. En: Fenoglio-Preiser CM, Wolff M, Rike F (eds). Progress in surgical pathology, vol. VIII. Berlin, Springer-Verlag, 1988: 153-168 216. Ro JY, Ayala AG, El Naggar A, Wishnow K. Seminal vesicle involvement by in situ and invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Am J Surg Pathol 1987; 11: 951-958 217. Algaba F. Carcinoma in situ aislado de la vejiga urinaria. Act Fund Puigvert 1989; 8: 155-169 218. Melamed MD, Voutsa NG, Grabstald H. Natural history and clinical behaviour of in situ carcinoma of the urinary bladder. Cancer 1964; 17: 1533-1539 219. Jeweet HJ, Stromg GH. Infiltrating carcinoma of the bladder: Relation of depth of penetration of the bladder wall to incidence of local extension and metastases. J Urol 1946; 55: 366-372 220. Cifuentes Delatte L, De La Peña EG, Navarrete RV. Survival rates of patients with bladder tumours: An experience of 1744 cases (1950-1978). Br J Urol 1982; 54: 267-274 221. Abel PD. Prognostic indices in transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 1988; 62: 103-109 222. Lipponen PK, Eskelinen MJ, Kiviranta J, Pesonen E. Prognosis of transitional cell bladder cancer: A multivariate prognostic score for improved prediction. J Urol 1991; 146: 1535-1540 223. Weinstein R. Intravesical dissemination and invasion of urinary bladder carcinoma. En: Bonney W, Prout G (eds). Bladder Cancer. AUA monographs. Vol I. Baltimore, Williams & Wilkins, 1982: 27-34 145 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 224. Jewett H, Eversole S. Carcinoma of the bladder: characteristic modes of local invasion. J Urol 1960; 83: 895-897 225. Farrow G. Histopathology and cytopathology of bladder cancer. En: Jovadpour N, Barsky S (eds). Surgical Pathology of urological diseases. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987: 154 226. Marshall V. The relation of the preoperative estimate to the pathologic demonstration of the extent of vesical neoplasms. J Urol 1952; 68: 714 227. Abel PD, Henderson D, Bennett MK, Hall RR, Williams G. Differing interpretations by pathologists of the pT category and grade of transitional cell cancer of the bladder. Br J Urol 1988; 62: 339-342 228. Tilman A. The identification and significance of early stromal invasion in papillary carcinomas of the urinary bladder. J Pathology 1977; 122: 91-94 229. Wick M, Zarbo R, Hitchcock C. Special technique for the pathologic analysis of lesions of the urinary bladder. En: Young R (ed). Pathology of the urinary bladder. Nueva York, Churchill Livingstone, 1989: 285-349. 230. Brawn PN. Interpretation of bladder biopsies. En: Biopsy Interpretation Series. New York, Raven Press, 1984: 1-21 231. Tommasini-Degna A, Negri R. Neoplasic invasion of the conective stalks in transitional cell papillary tumors of the bladder. Urol Res 1987; 15: 31-34 232. Jordan AM, Weingarten J, Murphy WM. Transitional cell carcinoma of ther urinary bladder: Can biological potential be predicted from histological grading? Cancer 1987; 60: 2766-2774 233. Chisholm G, Hindmarsh J, Howatson A, et al .TNM (1978) in bladder cancer: Use and abuse. Br J Urol 1980; 52: 500-505 234. Ordoñez N, Brooks T, Thompson S, Batsakis J. Use of Ulex Europeus Aggutining I in the identification of lymphatic and blood vessel invasion in previously stained microscopic slides. Am Surg Pathol 1987; 11: 543-550 235. Justicia SA.(ed). La Axarquia Malagueña y la costa oriental. Dos espacios agrarios contrapuestos. Málaga, Editorial Arguval, 1988 236. Mantel N. Chi-square tests with on degree of freedom: extensions of the Mantel-Haenszel procedure. J Am Stat Assoc 1963; 58: 690-700 237. Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research , vol I. Analysis of case-control studies. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1980: 192-246 238. Cole P. The evolving case-control study. J Chronic Dis 1979, 32: 15-27 146 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 239. Hill AB. The environment and disease : association or causation?. Proc R Soc Med 1965; 58: 295-300 240. Rothman KJ. Modern Epidemiology. Boston: Little-Brown, 1986 241. Wachholder S, Boivin JK. External comparisons with the case-control design. Am J Epidemiol 1987; 126: 1198-1209 242. Mac Mahon, Pugh TF. Epidemiology.Boston: Little Brown and Company, 1970 243. Schlesselman J. Case-control studies: design, conduct, analysis. Oxford University Press, 1982 244. Wacholder S, McLaughlin JK, Silverman DT et al. Selection of controls in case-control studies: I, Principles. Am J Epidemiol 1992; 135: 1019-1028 245. Wacholder S, Silverman DT, McLaughlin JK, et al. Selection of controls in case-control studies:II, Types of controls. Am J Epidemiol 1992; 135: 10291041 246. Wacholder S, Silverman DT, McLaughlin JK, et al. Selection of controls in case-control studies: III, Design options. Am J Epidemiol 1992; 135: 1042-1050 247. Gail M, Williams R, Byar DP et al. How many controls?. J Chronic Dis 1976; 29: 723-731 248. Last JM. A dictionary of epidemiology. 2ª ed. New York: Oxford University Press; 1988 249. Wynder EL, Goldsmith R. The epidemiology of bladder. Cancer 1977; 40: 1246-1268 250. Muir C, Waterhause J, Mack T et al. Cancer in Five Continents, vol V. IARC Sci Publ No. 88 Lyon: IARC, 1987 251. Risch HA, Burch JD, Miller AB, et al. Dietary factors and the incidence of cancer of the urinary bladder. Am J Epidemiol 1988; 127: 1179-1191 252. Dunham LJ, Rabson AS, Stewart HL et al. Rates, interview, and pathology study of cancer of the urinary bladder in New Orleans, Louisiana. J Natl Cancer Inst 1968; 41: 683-709 253. Loar E, Schiffman Z, Braustein JD, et al. Androgen receptors in transitional cell carcinoma of the bladder. J Urology 1985, 133: 267 254. Braver DJ, Mondan M, Chêtrit A et al. Drinking, micturition habits, and urine concentration as potential risk factors in urinary bladder cancer. JNCI 1987, 78: 437 - 440 147 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 255. Jensen OM, Wahrendorf J, Knudsen JB, et al. The Copenhagen case-control study of bladder cancer II. Effect of coffee and other beverages. Int J Cancer 1986, 37: 651-657 256. Claude J, Kunze E, Frentzel-Beyme K, et al. Life-style and occupational risk factors in cancer of the lower urinary tract. Am J Epidemiol 1986, 124: 578-589 257. Bruemmer B, White E, Vaughan TL, Cheney CL. Fluid intake and the incidence of bladder cancer among middle-aged men and women in a threecounty area of western Washington. Nutr Cancer 1997, 29(2): 163-168 258. Slattery ML, West DW, Robison LM. Fluid intake and bladder cancer in Utah. Int J Cancer 1988, 42(1): 17-22 259. Kunze E, Claude J, Frentzel-Beyme R. Life-style and occupational risk factors for bladder cancer in Germany. A case-control study. Cancer 1992; 69 (7): 1776-1790 260. Kramer AA, Graham S, Burnett WS, Nasca P. Familial aggregation of bladder cancer stratified by smoking status. Epidemiology 1991; 2(2):145-148 261. Howe GR, Burch JD, Miller AB, et al. Tobacco use, occupation, coffee, various nutrients, and bladder cancer. J Natl Cancer Inst 1980; 64: 701-713 262. Radomski JL, Greenwald D, Hearn WL et al. Nitrosamine formation in bladder infections and its role in the etiology of bladder cancer. J Urol 1978; 120: 48-50 263. Chow WH, Lindblad P, Gridley G et al. Risk of urinary tract cancers following kidney or ureter stones. J Natl Cancer Inst 1997; 89(19): 1453-1457 264. Price JM, Biawa CG, Oser BL, et al. Bladder tumors in rats fed cyclohexylamine or high doses of a mixture of cyclamate and saccharin. Science 1970; 167: 1131-1132 265. Howe GR, Burch JD, Milller AB, et al. Artificial sweeteners and human bladder cancer. Lancet 1977; 2(8038): 578-581 266. Mommsen S, Aagaard J, Sell A. A case-control study of female bladder cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1983; 19(6): 725-729 267. Morrison AS, Buring J. Artificial sweeteners and cancer of the lower urinary tract. N Engl J Med 1980; 302: 537-541 268. Wynder EL, Stellman SD. Artificial sweetener use and bladder cancer. A casecontrol study. Science 1980; 207: 1214-1216 269. Elcock M, Morgan RW. Update on artificial sweeteners and bladder cancer. Regul Toxicol Pharmacol 1993; 17(1): 35-43 148 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 270. Cole P. Coffee drinking and cancer of the lower urinary tract. Lancet 1971: i: 1335-1337 271. Morrison AS, Buring JE, Verhoek WG, et al. Coffee drinking and cancer of the lower urinary tract. JNCI 1982; 68: 91-94 272. Donato F, Boffetta P, Fazioli R et al. Bladder cancer, tobacco smoking, coffee and alcohol drinking in Brescia, northern Italy. Eur J Epidemiol 1997; 13(7): 795800 273. Viscoli CM, Lachs MS, Horwitz RI. Bladder cancer and coffee drinking: a summary of case-control research. Lancet 1993; 341: 1432-1437 274. Marrett LD, Walter SD, Meigs JW. Coffee drinking and bladder cancer in Connecticut. Am J Epidemiol. 1983; 117: 113-127 275. Escolar Pujolar A, Gonzalez CA, Lopez-Abente G et al. Bladder cancer and coffee consumption in smokers and non-smokers in Spain. Int J Epidemiol 1993; 22(1): 38-44 276. Parkash O, Kiesswetter H. The role of urine in the etiology of cancer of the urinary bladder. Urol Int 1976; 31(5): 343-348 277. Brownson RC, Chang JC, Davis JR. Occupation, smoking, and alcohol in the epidemiology of bladder cancer. Am J Public Health 1987; 77(10): 1298-1300 278. Thomas DB, Uhl CN, Hartge P. Bladder cancer and alcoholic beverage consumption. Am J Epidemiol 1983; 118: 720-727 279. Bravo MP, Calero JDR, Conde M. Bladder cancer and the consumption of alcoholic beverages in Spain. Eur J Epidemiol 1987; 3: 365-369 280. US Department of Health and Human Services: The health consequences of smoking: 25 years of progress. A report of the Surgeon General. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control, Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health. DHHS Publication No (CDC) 89-8411, 1989 281. US Department of Health and Human Services: The health benefits of smoking cessation. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control, Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health. DHHS Publication No (CDC) 89-8416, 1990 149 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 282. Hartge P, Silverman D, Hoover R et al.Changing cigarette habits and bladder cancer risk: a case-control study. JNCI 1987; 78: 1119-1125 283. Bedwani R, el-Khwsky F, Renganathan E et al. Epidemiology of bladder cancer in Alexandria, Egypt: tobacco smoking. Int J Cancer 1997; 73(1): 64-67 284. Momas I, Daures JP, Festy B, Bontoux J, Gremy F. Bladder cancer and black tobacco cigarette smoking. Some results from a French case-control study. Eur J Epidemiol 1994; 10(5): 599-604 285. Vineis P, Esteve J, Terracini B. Bladder cancer and smoking in males: types of cigarettes, age at start, effect of stopping and interaction with occupation. Int J Cancer 1984; 34: 165-170 286. Vineis P, Esteve J, Hartge P, et al. Effects of timing and type of tobacco in cigarettes-induced bladder cancer. Cancer Res 1988; 48: 3849-3852 287. Rebelakos A, Trichopoulos D, Tzonou A, et al. Tobacco smoking , coffee drinking, and occupation as risk factors for bladder cancer in Greece. JNCI 1985; 75: 455-461 288. Iscovich J, Castelletto R, Esteve J, et al. Tobacco smoking, occupational exposure and bladder cancer in Argentina. Int J Cancer 1987; 40: 734-740 289. Bartsch H, Malaveille C, Friesen M, Kadlubar FF, Vineis P. Black (aircured) and blond (flue-cured) tobacco cancer risk. IV: Molecular dosimetry studies implicate aromatic amines as bladder carcinogens. Eur J Cancer 1993; 29 A(8): 1199-1207 290. Wynder EL, Augustine A, Kabat GC, et al. Effect of the type of cigarette smoked on bladder cancer risk. Cancer 1988; 61: 622-627 291. Vineis P, Pirastu R. Aromatic amines and cancer. Cancer Causes Control 1997;(8)3: 346-355 292. Martone T, Airoldi L, Magagnotti C, et al. 4-Aminobiphenyl-DNA adducts and p53 mutations in bladder cancer. Int J Cancer 1998; 75(4): 512-516 293. Zhang ZF, Sarkis AS, Cordon-Cardo C et al. Tobacco smoking, occupation, and p53 nuclear overexpression in early stage bladder cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(1): 19-24 294. Pacchioni D, Martone T, Ghisolfi G, et al. Tobacco smoke, recurrences, and p53/bcl-2 expression in bladder cancer. Carcinogenesis 1997; 18(8): 1659-1661 295. Zhang ZF, Shu XM, Cordon-Cardo C, et al. Cigarette smoking and chromosome 9 alterations in bladder cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6(5): 321-326 150 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 296. Vineis P. Epidemiological models of carcinogenesis: the example of bladder cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1992; 1(2): 149-153 297. Matanoski GM, Elliott EA. Bladder cancer epidemiology. Epidemiol Rev 1981 3: 203 - 229 298. Decarli A, Peto J, Piolatto G and La Vecchia C. Bladder cancer mortality of workers exposed to aromatic amines: analysis of models of carcinogenesis. Br J Cancer 1985; 51: 707 -712 299.Vena JE, Graham S, Freudenheim J, Marshall J et al. Diet in the epidemiology of bladder cancer in western New York. Nutr Cancer 1992; 18(3): 255-264 300. Riboli E, Gonzalez CA, Lopez-Abente G, Errazola M et al. Diet and bladder cancer in Spain: a multi-centre case-control study. Int J Cancer 1991; 49(2): 214-222 301. Bruemmer B, White E, Vaughan TL, Cheney CL. Nutrient intake in relation to bladder cancer among middle-aged men and women. Am J Epidemiol 1996; 144 (5): 485-495 302. Willett W. Nutrional epidemiology. New York, Oxford University Press; 1990: 20-33 303. Mettlin C, Graham S. Dietary risk factors in human bladder cancer. Am J Epidemiol 1979; 110: 255-263 304. Middleton B, Byers T, Marshall J, Graham S. Dietary Vitamin A and cancer. A multisite case-control study. Nutr Cancer 1986; 8: 107-116 305. Paganini-Hill A, Chao A, Ross RK, et al. Vitamin A, beta-carotene and the risk of cancer: a prospective study. JNCI 1987; 79: 443-448 306. Sporn MB, Roberts AB. Role of retinoids in differentiation and carcinogenesis. Cancer Res 1983; 43: 3034-3040 307. Peto R, Doll R, Buckley JD, et al. Can dietary beta-carotene materially reduce human cancer rates. Nature 1981; 290: 201-218 308. Viel JF, Challier B. Bladder cancer among French farmers: does exposure to pesticides in vineyards play a part?. Occup Environ Med 1995; 52: 587-592 309. Armstrong BK, White E, Saracci R. Principles of exposure measurement in epidemiology. New York. Oxford University Press; 1992 151 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 310. Steenland K, Tucker J, Salvan A. Problems in assessing the relative predictive value of internal markers versus external exposure in chronic disease,epidemiology. Cancer Epidemiol Biomark Prev 1993; 2: 487-491 311. Whitmore WF. Bladder cancer screening in high risk groups. Proceedings of the international conference on bladder cancer screening in high-risk groups. (Schulte PA, Halperin WA, Ward EM, Ruder AM, eds.). J Occup Med 1990; 32: 940 312. Brooks DR, Geller AC, Chang J, Miller DR. Occupation, smoking, and the risk of high-grade invasive bladder cancer in Missouri. Am J Ind Med 1992; 21: 699713 313. Lynch CF, Platz CE, Jones MP, Gazzaniga JM. Cancer registry problems in classifying bladder cancer. JNCI 1991; 83: 429-433 314. Hayes RB, Friedell GH, Zham SH, Cole P. Are the known bladder cancer riskfactors associated with more advanced bladder cancer ? Cancer Causes Control 1993; 4 : 157-162 315. Thompson IM, Peek M, Rodriguez FR. The impact of cigarette smoking on stage, grade and number of recurrences of transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1987; 137: 401-403 316. Sturgeon SR, Hartge P, Silverman DT et al. Associations between bladder cancer risk factors and tumor stage and grade at diagnosis. Epidemiology 1994; 5(2): 218 -225 317. Moller Jensen O, Wahrendorf J, Blettner M, Knudsen JB, Sorensen BL. The Copenhagen case-control study of bladder cancer: role of smoking in invasive and non-invasive bladder tumors. J Epidemiol Commun Health 1987; 41: 30-36 318. Ward E, Carpenter A, Markowitz S, Roberts D, Halperin W. Excess bladder cancer in workers exposed to ortho-toluidine and aniline. JNCI 1991; 83: 501506 319. Briggs NC, Young TB, Gilchrist KW, Vaillancourt AM, Messing EM. Age as a predictor of an aggressive clinical course for superficial bladder cancer in men. Cancer 1992; 69(6): 1445 - 1451 320. Tsujihashi H, Uejima S, Akiyama T, Kurita T. Immunohistochemical detection of tissue-infiltrating lymphocytes in bladder tumors. Urol Int 1989; 44(1): 5-9 321. Fujimoto Y, Hasegawa Y, Kato N, et al. The study of infiltrating lymphocytes in the tissues of bladder carcinoma. Hinyokika Kiyo 1983; 29(9): 1037-1045 322. Stober U. Influence of T-lymphocytes in bladder cancer on appearance and infiltration of recurrences. Urologe (A) 1978; 17(5): 296-302 152 MENU SALIR Salvador Peláez Domínguez: Pesticidas y cáncer vesical: aspectos epidemiológicos y anatomopatológicos 323. Jones LW, O`Toole C. Lymphocyte response to transitional cell carcinoma: peripheral cytotoxicity and local tumor infiltration. J Urol 1977; 118(6): 974-977 324. Mihatsch MJ, Rist M, Romppanen T, Rutishauser G. Prognostic significance of peritumoural inflammation in invasive urothelial bladder carcinoma. Urol Res 1979; 7(2): 97-102 325. Mostofi FK, Sesterhenn I. Plenary lecture: lymphocytic infiltration in relationship to urologic tumors. Natl Cancer Inst Monogr 1978; 49: 133-141 153
