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BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
Capítulo 1.
12.Introducción
Control de laalexpresión
estudio de
génica
la biología celular y molecular
Capítulo 12
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Control de la expresión génica
12.1 Control de la expresión génica en bacterias
12.2 Control de la expresión génica en organismos
eucariotas: estructura y función del núcleo celular
12.3 Aspectos generales de la regulación génica en
organismos eucariotas 12.4 Control de la
transcripción
12.5 Control del procesamiento del RNA
12.6 Control de la traducción
12.7 Control postraduccional: determinación de la
estabilidad de las proteínas
PERSPECTIVA HUMANA:
Aberraciones cromosómicas y
enfermedades humanas
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.1 Cinética de la inducción de
galactosidasa β en E. coli. Cuando se agrega
un galactósido β como la lactosa a un cultivo
de estas bacterias, la producción de mRNA
para generar la enzima galactosidasa β
comienza de manera muy rápida, cerca de
un minuto después de la aparición de la
proteína, cuya concentración se incrementa
con rapidez. La remoción del inductor
conduce a una caída súbita del nivel del
mRNA, lo que refleja su pronta degradación.
Luego, los niveles de la enzima se estabilizan
porque ya no se sintetizan nuevas moléculas.
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.2 Organización de un operón bacteriano. Las enzimas que conforman una vía
metabólica son codificadas por una serie de genes estructurales que residen en un
ordenamiento continuo dentro del cromosoma bacteriano. Todos los genes estructurales de un
operón se transcriben en un mRNA continuo, que se traduce en polipéptidos separados. La
transcripción de los genes estructurales es controlada por una proteína represora que se
sintetiza a partir de un gen regulador. Cuando se une al sitio operador del DNA, la proteína
represora bloquea el movimiento de la RNA polimerasa de los genes promotores a los
estructurales.
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.3 Regulación génica por medio de operones.
Los operones inducibles y los reprimibles trabajan con
un principio semejante: si el represor es capaz de
unirse al operador, los genes se apagan; si el represor
se inactiva o no puede unirse al operador, los genes se
expresan. (a) En un operón reprimible, como el trp, el
represor, por sí mismo, es incapaz de unirse al
operador y los genes estructurales que codifican las
enzimas se transcriben de manera activa. Las enzimas
del operón trp catalizan una serie de reacciones que
resultan en la síntesis de triptófano. (1) Cuando este
aminoácido es abundante, actúa como correpresor al
unirse al represor inactivo y (2) cambia su forma, lo
cual le permite unirse al operador, impidiendo la
transcripción de genes estructurales. Por lo tanto,
cuando la concentración de triptófano es elevada, el
operón es reprimido, lo cual restringe la producción
excesiva de dicho aminoácido. (4) Cuando la cantidad
de triptófano es baja, las moléculas represoras carecen
de un correpresor y, en consecuencia, no logran unirse
al operador permitiendo así la transcripción (5) y la
traducción (6) de las enzimas (7) necesarias para
sintetizar triptófano (8).
(a)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.3 Regulación génica por medio de
operones. (Continuación) (b) En un operón
inducible, (1) el inductor (en este caso el
disacárido lactosa) se une a la proteína represora
y (2) impide su unión con el operador (O). (3) Sin
el represor en su camino, la RNA polimerasa se
une al promotor (P) y transcribe los genes
estructurales. Por lo tanto, cuando la
concentración de lactosa es alta, el operador se
induce y las enzimas necesarias para la digestión
del azúcar codificadas por el operón lac se
transcriben y se traducen (4). Conforme se
metaboliza el azúcar (5), su concentración
disminuye, lo que ocasiona que las moléculas
inductoras unidas se disocien del represor, el cual
entonces readquiere su habilidad para unirse al
operador e impedir la transcripción (6). De esta
forma, cuando la concentración del inductor es
baja, el operón se reprime e impide la síntesis de
enzimas innecesarias.
(b)
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Figura 12.4 Secuencia nucleotídica de las regiones de control del operón lac. El sitio de unión
para la subunidad σ de la RNA polimerasa (pág. 432) es una región de baja afinidad en el operón
lac. La transcripción del operón es muy ineficiente excepto en presencia de un complejo entre el
cAMP y la proteína CRP. Puesto que la concentración de cAMP es inversamente proporcional a los
niveles de glucosa, el operón lac no se activará a menos que los niveles de glucosa sean bajos. El
sitio de inicio de la transcripción se define como +1, que se encuentra alrededor de 40
nucleótidos corriente arriba del sitio en que la traducción se inicia. Las regiones donde hay
simetría de secuencia en el sitio CRP y el operador se indican mediante la línea roja horizontal.
(Imagen tomada de R. C. Dickson et al., Science 187:32, 1975; © derechos reservados 1975, Reimpresa con autorización
de la American Association for the Advancement of Science.)
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Figura 12.5 El núcleo celular. (a) Micrografía electrónica de un núcleo de célula HeLa en
interfase. La heterocromatina (pág. 498) es evidente alrededor de la superficie interna de la
envoltura nuclear. Pueden verse dos nucléolos prominentes y algunos grumos de cromatina
diseminados en el nucleoplasma. (b) Esquema que muestra algunos de los principales
componentes del núcleo. (a: imagen tomada de Werner W. Franke, Int. Rev. Cytol. (Supl.) 4:130, 1974., con
autorización de Elsevier.)
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Figura 12.6 La envoltura nuclear. (a) Dibujo esquemático que muestra la membrana doble, el
complejo del poro y la lámina nucleares y la continuidad de la membrana externa con el retículo
endoplásmico (ER) rugoso. Ambas membranas de la envoltura nuclear contienen su propio
complemento distintivo de proteínas. Los filamentos de actina y los filamentos intermedios del
citoesqueleto están conectados a la membrana nuclear externa por proteínas fibrosas (nesprinas). (b)
Micrografía electrónica de un corte de una porción de la envoltura nuclear de una célula de raíz de
cebolla. Nótense la doble membrana (NM) con un espacio interpuesto, el complejo del poro nuclear
(NPC) y la heterocromatina relacionada (HC) que no se extiende en la región de los poros nucleares.
(b: imagen tomada de Werner W. Franke et al., J. Cell Biol, 91:47S, 1981, fig. 8 reproducida con autorización de the
Rockefeller University Press.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.7 La lámina nuclear. (a) Núcleo de una célula humana cultivada que se tiñó con anticuerpos fluorescentes par revelar la
lámina nuclear (rojo), que se encuentra en la superficie interna de la envoltura nuclear. Una proteína que al parecer es parte de
una matriz nuclear (o andamio nuclear) está teñida de verde. (b) Micrografía electrónica de una envoltura nuclear desecada y
congelada, sombreada con metales, de un ovocito de Xenopus que se extrajo con Tritón X-100, un detergente no iónico. La lámina
se ve como una malla más bien continua con filamentos con orientación casi perpendicular entre ellos. El recuadro muestra un
área bien conservada de la cual se eliminaron los poros nucleares en forma mecánica. (c) Estas micrografías muestran los núcleos
de fibroblastos que se cultivaron a partir de un paciente con HGPS (hilera inferior) y de un sujeto sano (hilera superior). Las células
se tiñeron para mostrar la proteína lámina A (columna izquierda) y el DNA (columna media), o se muestran en estado vivo con un
microscopio óptico con contraste de fases (columna derecha). El núcleo celular del paciente con HGPS es anormal por la presencia
de una proteína lámina A truncada en la lámina nuclear. (a, imagen tomada de H. Ma, A. J. Siegel y R. Berezney, J. Cell Biol.
146:535, 1999, fig. 2. Reproducida con autorización de the Rockefeller University Press; b: imagen tomada de U. Aebi, J. Cohn, L.
Buhle y L. Gerace, Nature 323:561, 1986. Reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Limited; c: Imagen tomada de
Anna Mattout et al., por cortesía de Joseph Gruenbaum, Curr. Opin. Cell Biol. 18:338, 2006, con autorización de Elsevier.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.8 Movimiento de materiales a través del poro nuclear. (a) Micrografía electrónica de la
frontera entre el citoplasma y el núcleo de un ovocito de rana tomado minutos después de la
inyección de partículas de oro cubiertas con una proteína que en condiciones normales se encuentra
en el núcleo. Se observa que estas partículas pasan a través del centro del poro nuclear (flechas) en su
ruta desde el citoplasma hacia el núcleo. (b) A mayor magnificación puede verse que las partículas de
oro se organizan en un arreglo lineal dentro de cada poro. (c) Micrografía electrónica de un corte de la
envoltura nuclear de una célula de insecto que muestra el movimiento de material granular (al
parecer se trata de una subunidad ribosómica) a través del poro nuclear. (a y b: cortesía de C. M. Feldherr;
c: tomada de Barbara J. Stevens y Hewson Swift, J Cell Biol, 31:72, 1966. Reproducida con autorización de the
Rockefeller University Press.)
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Figura 12.9 Micrografías electrónicas de
barrido del complejo de poro nuclear de
envolturas nucleares aisladas de un
ovocito de anfibio. (a) Cara citoplásmica
de la envoltura nuclear que muestra el
anillo citoplásmico periférico de un
complejo de poro nuclear. (b) Cara
nuclear de la envoltura que muestra una
apariencia semejante a una canasta en la
parte interna de la porción del complejo.
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Figura 12.9 Micrografías electrónicas de
barrido del complejo de poro nuclear de
envolturas nucleares aisladas de un ovocito
de anfibio. (Continuiación ) (c) Cara nuclear
de la envoltura que muestra la distribución
de los NPC y los sitios donde las porciones
intactas de la lámina nuclear (NEL) se
retienen. En todas estas micrografías las
envolturas nucleares aisladas se fijaron,
deshidrataron y cubrieron con metales.
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
(Imagen tomada de M. W. Goldberg y T. D. Allen, J. Cell
Biol. 119:1431, 1992, figuras 1-3; reproducidas con
autorización de the Rockefeller University Press.)
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Figura 12.10 Modelo de un complejo de poro
nuclear (NPC) de vertebrado. (a) Representación
tridimensional de un NPC de vertebrado tal como
se sitúa en la envoltura nuclear. Esta elaborada
estructura consiste en varias partes, que incluyen
un andamiaje que fija al complejo a la envoltura
nuclear, un anillo citoplásmico y uno nuclear, una
canasta nuclear y ocho filamentos citoplásmicos.
Las nucleoporinas recubren el conducto, con sus
dominios con FG desordenados extendidos hacia
la abertura formando una malla hidrófoba. (b)
Reconstrucción tridimensional de parte de un
complejo de un poro nuclear en que se advierte el
sitio que ocupan moléculas individuales de
nucleoporinas dentro de la estructura. Las
nucleoporinas FG se señalan en verde. Muchas
nucleoporinas transmembrana atraviesan la
membrana del poro y forman un anillo exterior
que ancla al NPC a la cubierta nuclear. (b: imagen
tomada de Javier Fernandez-Martinez y Michael P.
Rout, Curr. Opin. Cell Biol. 21:604,2009, con
autorización de Elsevier.)
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Figura 12.11 Importación de proteínas del citoplasma al núcleo. (a) Pasos propuestos de la importación de proteínas al
núcleo. Las proteínas que portan una señal de localización nuclear (NLS) se unen a un receptor heterodimérico (importina
α/β) (paso 1) para formar un complejo que se relaciona con los filamentos citoplásmicos (paso 2). El complejo integrado
por el receptor y su carga se mueve a través del poro nuclear (paso 3) y al interior del nucleoplasma donde interactúa con
la molécula Ran-GTP y se disocia (paso 4). La subunidad de importina β, en relación con la molécula Ran-GTP, se
transporta de nuevo al citoplasma, donde esta última se hidroliza (paso 5). Después Ran-GDP se transporta de nuevo al
núcleo, donde se convierte en Ran-GTP. En cambio, la importina α se lleva de regreso al citoplasma. (a: imagen basada en
un Modelo de M. Ohno et al., Cell 92:327, 1998; Cell by Cell Press. Reproducida con autorización de Cell Press en formato
de libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.11 Importación de proteínas del citoplasma al núcleo. (Continuación) (b) La nucleoplasmina es una proteína
presente en grandes concentraciones en el nucleoplasma de los ovocitos de Xenopus. Cuando las partículas de oro se
cubren con nucleoplasmina y se inyectan dentro del citoplasma de los ovocitos de dicho organismo, puede verse que
se unen a los filamentos citoplásmicos (CF) que se proyectan desde el anillo externo del complejo del poro nuclear.
También se observa que varias partículas transitan a través del poro nuclear (NP) hacia el núcleo. (b: imagen tomada de
W. D. Richardson et al., Cell 52:662, 1988; con autorización de Cell Press, cortesía de A. D. Mills.)
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Figura 12.12 Organización de la cromatina en nucleosomas. (a) Esquema que muestra la estructura de una partícula
de nucleosoma central y una molécula de histona H1 relacionada. La partícula central misma consiste en alrededor de
1.8 vueltas (146 pares de bases) de DNA superenrollado en forma negativa alrededor de las ocho moléculas de histona
nuclear (dos de cada una de las moléculas H2A, H2B, H3 y H4). La histona de unión H1 se adhiere cerca de los sitios
donde el DNA entra y sale del nucleosoma. Se muestran dos posiciones alternas de la molécula de H1. (b) Micrografía
electrónica de fibras de cromatina liberadas del núcleo de una célula de Drosophila. Las partículas centrales de
nucleosoma miden cerca de 10 nm de diámetro y se conectan mediante cadenas cortas de DNA de unión, que miden
alrededor de 2 nm de diámetro. (b: cortesía de Oscar L. Miller, University of Virginia.)
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Figura 12.13 Estructura de un nucleosoma. (a) Representación esquemática de una partícula central de nucleosoma con su octámero de histonas
compuesto de cuatro heterodímeros (dos H3/H4 y dos H2A/H2B). (b) Estructura cristalográfica de una partícula central de nucleosoma, vista a
través del eje central de la superhélice de DNA, en que se observa la posición de cada una de las ocho histonas en el octámero central. Las histonas
están organizadas en cuatro complejos diméricos. Cada dímero de histonas se une a 27 a 28 pares de bases de DNA, con contactos que se
producen en el sitio en que el surco menor de DNA queda enfrente de las histonas. (c) Modelo esquemático simplificado de la mitad de una
partícula nuclear de nucleosoma que muestra una vuelta de la súper hélice de DNA (73 pares de bases) y cuatro moléculas de histona centrales,
que se presentan en colores diferentes, como lo indica la clave. Cada histona central consta de: (1) una región globular, conocida como “pliegue de
histonas”, que consiste en tres hélices α (representadas por los cilindros) y (2) una cola amino terminal extendida y flexible (indicada por la letra N)
que se proyecta fuera del disco de histonas más allá de la doble hélice de DNA. Los puntos intermitentes de interacción entre las moléculas de
histona y el DNA se indican con ganchos de color blanco. Las líneas punteadas señalan la porción más externa de las colas de las histonas. Éstas
carecen de una estructura terciaria definida y por lo tanto, no aparecen en las estructuras obtenidas por rayos X que se muestran en el apartado b.
(a: imagen tomada de C. David Allis, et al., Epigenetics, figura 3.5, pág. 30, derechos de autor 2007. Reimpresa con autorización de Cold Spring
Harbor Laboratory Press; b: imagen tomada de Karolin Luger y Timothy J. Richmond, et al., Nature 389:251, 1997, figura 1. Reimpresa con
autorización de Macmillan Publishers Limited; c: redibujada de D. Rhodes; © 1997 por Macmillan Publishers Limited.)
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Figura 12.14 Fibra de 30 nm. (a)
Micrografía electrónica de una fibra de
cromatina de 30 nm liberada del núcleo
después de lisar una célula en una
solución de sales hipotónicas. (b) En el
modelo de “zigzag”, el DNA de unión se
encuentra en un estado extendido recto
que salta de forma alternante entre
partículas centrales consecutivas, que
se organizan en pilas adyacentes de
nucleosomas. La porción inferior de la
figura muestra cómo las dos pilas de
nucleosomas se pliegan en una
estructura helicoidal de orden superior.
(c) En el modelo de “solenoide”, el DNA
de unión se curva suavemente al
conectar partículas centrales
consecutivas, que se organizan en una
sola estructura helicoidal continua que
contiene unos seis a ocho nucleosomas
por vuelta. En estos modelos, el
octámero de histonas se muestra en
naranja, el DNA en azul y la histona H1
de unión en amarillo. (a: cortesía de
Barbara Hamkalo y Jerome B. Rattner; b
y c: imágenes tomadas de Sepideh
Khorasanizadeh, Cell 116:262, figura 3a,
3b, 2004, con autorización de Elsevier.)
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Figura 12.15 Asas de cromatina: un nivel superior de la estructura de la cromatina. Micrografía
electrónica de un cromosoma mitótico que se trató para remover histonas. El cromosoma desprovisto
de histonas muestra asas de DNA unidas por sus bases a una proteína residual de andamiaje. (Imagen
tomada de James R. Paulson y U. K. Laemmli, Cell 12:823, 1977; con autorización de Elsevier.)
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Figura 12.16 Niveles de organización de la
cromatina. Moléculas de DNA desnudas
embobinadas alrededor de las histonas para
formar nucleosomas, que representan el
nivel más bajo de organización de la
cromatina. Los nucleosomas se organizan en
fibras de 30 nm, que a su vez se ensamblan
en dominios de asas. Cuando las células se
preparan para la mitosis, las asas se
compactan aún más y forman los
cromosomas mitóticos (fig. 14.13).
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Figura 12.17 Heterocromatina facultativa: el cromosoma X inactivo. (a) La inactivación del cromosoma X en el núcleo
de las células de una mujer aparece como una estructura heterocromática teñida con tono oscuro, llamada corpúsculo
de Barr (flechas). (b) La inactivación aleatoria de cualquiera de los cromosomas X en diferentes células durante el
desarrollo temprano del embrión crea un mosaico de manchas de tejido y es responsable por los patrones de color de
los gatos calicó. Cada mancha comprende los descendientes de una sola célula que estuvo presente en el embrión al
momento de la inactivación. Los parches son evidentes en los gatos calicó, que son heterocigotos y tienen un alelo
para el color negro que reside en uno de los cromosomas X y un alelo para el color naranja en el cromosoma
homólogo. Esto explica por qué casi no existen gatos calicó machos: todas las células en el macho tienen un alelo
negro o naranja. (Las manchas blancas de este gato se deben a un diferente gen autosómico que determina el color del
pelaje.) (c) Este gato fue clonado del que se muestra en el apartado b. Ambos son genéticamente idénticos pero tienen
distintos patrones de pelaje, un hecho que refleja la naturaleza aleatoria del proceso de desactivación de los
cromosomas X. (a: cortesía de E. G. (Mike) Bertram; b y c: cortesía del College of Veterinary Medicine and Biomedical
Sciences, Texas A&M University.)
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Figura 12.18 Modificaciones de las histonas y su código. Las colas amino terminales de las histonas que van más allá del DNA en los nucleosomas
pueden ser modificadas por enzimas para lograr la adición covalente de grupos metilo, acetilo y fosfato. Los primeros se agregan a los residuos de
lisina (K) o arginina (R); los acetatos, a los residuos de lisina, y los fosfatos a las serinas (S). La ubicuitina, una proteína pequeña, se puede agregar a
alguno de los residuos de lisina en el centro (en vez de en la cola) de H2A y H2B. Cada residuo de lisina tiene agregados de uno a tres grupos metilo
y cada arginina puede tener uno o dos. Las modificaciones anteriores alteran la afinidad de las histonas por proteínas interactuantes que controlan
la actividad transcriptiva de la cromatina, lo cual fue el punto de partida del concepto de un “código de histonas”. Se ha observado ampliamente
que la acetilación de las lisinas culmina en la activación de la transcripción. Los efectos de la metilación dependen en gran medida de cuál de estos
residuos se modifique. Por ejemplo, la metilación de la lisina 9 de la histona H3 (i. e., H3K9) suele estar presente en la heterocromatina y se vincula
con la represión transcripcional, como se expone en el texto. La metilación de H3K27 y H4K20 también se relaciona fuertemente con represión
transcripcional, mientras que la metilación de H3K4 y H3K36 se vincula con la activación. Tal como hay enzimas que agregan cada uno de estos
grupos, también hay moléculas (desacetilasas, desmetilasas y fosfatasas) que los retiran en forma específica. (Imagen tomada de C. David Allis et
al., Epigenetics, figura 3.6, página 31, derechos de autor 2007. Reimpresa con autorización de Cold Spring Harbor Press.)
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Figura 12.19 Ejemplos de proteínas que se unen en forma selectiva con residuos H3 o H4
modificados. Cada una de las proteínas unidas tiene una actividad que altera la estructura o la
función de la cromatina, o ambas. Existe una complejidad agregada que no se muestra en este
dibujo, puesto que las modificaciones en un residuo de histona pueden influenciar eventos en
otros residuos, fenómeno conocido como comunicación cruzada. Por ejemplo, la unión de la
proteína de heterocromatina HP1 o H3K9 se bloquea por la fosforilación del residuo de serina
adyacente (H3S10), lo que casi siempre ocurre durante la mitosis. (Imagen tomada de T. Kouzarides,
Cell 128:696, 2007; Cell by Cell Press. Reproducida con autorización de Cell Press con formato de reutilización en un
libro/libro de texto a través del copyright Clearance Center.)
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Figura 12.20 Demostración experimental de una correlación entre la actividad transcripcional
y la acetilación de las histonas. Este frotis de cromosomas en metafase se marcó con
anticuerpos fluorescentes contra la histona H4 acetilada, que emite fluorescencia verde. Es
evidente que todos los cromosomas, excepto el X desactivado, se tiñen de forma intensa con el
anticuerpo contra la histona acetilada. (Imagen tomada de P. Jeppesen y B. M. Turner, portada de la revista
Cell vol. 74, no. 2, 1993; con autorización de Elsevier, cortesía de Peter Jeppesen.)
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Figura 12.21 Modelo que muestra cómo los RNA pequeños
controlan la formación de heterocromatina. Estudios
recientes sugieren que los RNA no codificadores participan en
la formación de la heterocromatina. En este modelo, los RNA
se transcriben de ambas cadenas de secuencias de DNA
repetidas (paso 1). Los RNA forman moléculas de cadena doble
(paso 2) que se procesan mediante la endonucleasa Dicer y
otros componentes de la maquinaria de la RNAi (pág. 457) para
formar un siRNA guía de cadena sencilla y un complejo
proteínico relacionado (paso 3). En el paso 4, el complejo
siRNA-proteína atrajo a la enzima SUV39H1 y el siRNA se unió
con un segmento complementario de un RNA naciente. Una
vez ahí, la enzima es capaz de agregar grupos metilo al residuo
K9 de las histonas centrales H3, lo que sustituye a los grupos
acetilo que se habían unido con los residuos H3K9. (Los grupos
acetilo, característicos de las regiones transcritas de
eucromatina, se retiran por mecanismos enzimáticos de los
residuos de lisina por acción de una desacetilasa, que no se
muestra.) En el paso 5, los grupos acetilo ya se sustituyeron
por grupos metilo, que sirven como sitios de unión para la
proteína HP1 (paso 6). El elemento límite en el DNA previene la
diseminación de la formación de heterocromatina a las
regiones adyacentes de la cromatina. Una vez que HP1 se une
con las olas de histona, la cromatina puede empacarse en
estructuras más compactas de mayor orden mediante la
interacción entre las moléculas de proteína HP1 (paso 7). La
enzima SUV39H1 también puede unirse con colas de histona
metiladas (que no se muestran) para que nucleosomas
adicionales se metilen. En el paso 8 ya se formó una región de
heterocromatina muy compacta.
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Figura 12.22 Cromosomas mitóticos y cariotipos
humanos. (a) Procedimiento utilizado a fin de
obtener preparaciones de cromosomas mitóticos
para observaciones microscópicas de leucocitos de
sangre periférica.
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Figura 12.22 Cromosomas mitóticos y cariotipos humanos. (Continuación) (b) Fotografía de un grupo de cromosomas
mitóticos obtenidos de una célula humana en proceso de división. El DNA de cada cromosoma se hibridó con una
variedad de sondas unidas de manera covalente a dos o más colorantes fluorescentes. Diferentes cromosomas se unen
en distintas combinaciones con estos colorantes y en consecuencia emiten luz de diferentes longitudes de onda. El
espectro de emisión de los diversos cromosomas se convierte en combinaciones distintas de colores con un programa
de computadora. Los cromosomas homólogos pueden identificarse mediante su color y tamaño. (c) Cromosomas
teñidos de un varón humano ordenados en un cariotipo. Los cariotipos se preparan para obtener una fotografía de
cromosomas liberados de un solo núcleo. Cada cromosoma se corta de la fotografía y los homólogos se acomodan en
pares de acuerdo con su tamaño, como se muestra. (b: imagen tomada de E. Schröck et al. cortesía de Evelyn Schrock y
Thomas Ried, Science 273:495, 1996; © derechos reservados 1996, reimpresa con autorización de la American
Association for the Advancement of Science; c: tomada de CNRI/Science Photo Library/Photo Researchers.)
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Perspectiva Humana Figura 1 Efecto de la
inversión. El entrecruzamiento entre un
cromosoma normal (púrpura) y uno que
contiene una inversión (naranja) suele
acompañarse de la formación de un asa. Los
cromosomas que resultan del
entrecruzamiento contienen duplicaciones y
deficiencias, que se muestran en los
cromosomas en la primera división meiótica
en la parte inferior de la figura.
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Perspectiva Humana Figura 2 Translocación. Esta micrografía muestra un grupo de
cromosomas humanos en los que el cromosoma 12 (azul brillante) intercambió piezas con el
cromosoma 7 (rojo). El cromosoma afectado se tiñó con fluorescencia por hibridación in situ
con fragmentos largos de DNA que son específicos para uno de los dos cromosomas. El uso de
estos “medios de tinción” hace muy evidente cuando un cromosoma cambió piezas con otro
cromosoma. (Cortesía de Lawrence Livermore Laboratory, de una técnica desarrollada por Joe Gray y Dan Pinkel.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Perspectiva Humana Figura 3 Translocación y evolución. Si los dos únicos cromosomas de
simio que no tienen una contraparte en los humanos se fusionaran hipotéticamente, formarían
el cromosoma humano número 2, banda por banda.
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.23 Telómeros. (a) Hibridación in situ con una sonda de DNA que contiene la secuencia TTAGGG, que se localiza en los telómeros de
los cromosomas humanos. (b) Demostración de que ciertas proteínas se unen de manera específica al DNA telomérico. Estos cromosomas se
prepararon a partir de un núcleo meiótico de una célula de levadura y se incubaron con la proteína RAP1, que después se localizó en los
telómeros mediante un anticuerpo fluorescente anti-RAP1. Las áreas azules indican la tinción de DNA, las áreas amarillas representan el
anticuerpo marcado dirigido contra RAP-1 y las rojas muestran el RNA teñido con yoduro de propidio. Los humanos poseen una proteína
telomérica homóloga llamada hRAP1. (a: imagen tomada de J. Meyne, en R. P. Wagner, Chromosomes: A Synthesis, Wiley, 1993. © 1993.
Reimpresa con autorización de Wiley-Liss, Inc., una subsidiaria de John Wiley & Sons, Inc.; b: imagen tomada de Franz Klein et al., J Cell Biol
117:940, 1992, cortesía de Susan M. Gasser. Mediante autorización de derechos reservados de la Rockefeller University Press.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.24 El problema de la replicación final y la función de la telomerasa. (a) Cuando se replica el DNA de un
cromosoma (paso 1), los extremos 5’ de las cadenas recién sintetizadas (rojo) contienen un segmento corto de RNA
(verde), que había funcionado como cebador para la síntesis del DNA agregado. Una vez que se retira este RNA (paso
2), el extremo 5’ del DNA se vuelve más corto en relación con la generación previa. Los extremos 5’ de cada punta del
cromosoma se procesan además por actividad de nucleasas (paso 3), lo que aumenta la longitud de los extremos
colgantes de cadena sencilla. (b) El extremo colgante de cadena sencilla no permanece como extensión libre, sino que
invade la cadena doble, como se muestra aquí, desplazando una de las cadenas y formando un asa. Ésta es un sitio de
unión para un complejo de proteínas específicas que tapan el telómero, regulan su longitud y protegen los extremos de
los cromosomas.
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.24 El problema de la replicación final y
la función de la telomerasa. (Continuación) (c)
Mecanismo de acción de la telomerasa. La enzima
contiene una molécula de RNA que es
complementaria al extremo de la cadena rica en G,
que se extiende más allá de la cadena con
abundantes residuos C. El RNA de telomerasas se
une con el extremo sobresaliente de la cadena rica
en G (paso 1). Y luego sirve como plantilla para la
adición de nucleótidos al extremo 3’ de la cadena
(paso 2). Después de sintetizar un segmento de
DNA, el RNA de telomerasa se desliza al extremo
nuevo de la cadena en elongación (paso 3) y sirve
como plantilla para la incorporación de nucleótidos
adicionales (paso 4). La brecha en la cadena
complementaria se llena con las enzimas de
replicación polimerasa α-primasa (fig. 13.21). (La
secuencia TTGGGG mostrada en este dibujo es la
del protista ciliado Tetrahymena, en el que se
descubrió la telomerasa.) (c: tomada de C. W.
Greider y E. H. Blackburn, reimpresa con
autorización de Nature 337:336, 1989; copyright
1989, Nature by Nature Publishing Group.
Reproducida con autorización de Nature Publishing
Group en formato de libro de texto vía copyright
Clearance Center.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.25 Importancia de la telomerasa en
el mantenimiento de la integridad
cromosómica. Los cromosomas de esta
micrografía provienen de una célula de un
ratón que carece de un gen funcional para la
enzima telomerasa. Los telómeros aparecen
como manchas amarillas después de la
hibridación in situ con una sonda telomérica
fluorescente. Puede verse que algunos
cromosomas pierden sus telómeros por
completo y que diferentes cromosomas se
fusionan uno con otro en sus extremos. Este
evento produce cromosomas con más de un
centrómero, lo que conduce a rotura
cromosómica durante la división celular. La
inestabilidad genética resultante de la pérdida
de un telómero puede ser la causa principal de
que las células se conviertan en cancerosas.
(Imagen tomada de Maria A. Blasco, et al., cortesía de
Carol W. Greider, Cell, Vol. 91, cubierta #1, 1997; con
autorización de Elsevier.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.26 Dinámica del telómero durante el crecimiento normal y el anormal. Las células germinativas expresan
telomerasa y conservan largos los telómeros. A diferencia de ello, muchas de las demás no expresan dicha enzima.
Conforme se acortan los telómeros cesa la proliferación celular e inicia un estado de senectud replicativa, que según se
piensa, contribuye al envejecimiento normal. Las células en tal situación pueden permanecer vivas durante largo
tiempo en cultivo y si se les estimula por diversos mecanismos (tratamiento con algunas proteínas virales o eliminando
el inhibidor p21 de crecimiento) recuperan su capacidad de proliferar y dividirse durante un periodo extendido. Sin
embargo, finalmente los telómeros en tales células se acortan en gran medida, lo cual hace que surja inestabilidad del
genoma y muerte de la célula. Dicho segundo periodo de detención del crecimiento se conoce como crisis. Las células
capaces de reactivar las telomerasas pueden superar las crisis y tornarse inmortales (en general son capaces de causar
cáncer, página 751). (Adaptada con autorización de Osterhage y Friedman, JBC 284:16061. copyright 2009. Journal of
Biological Chemistry by American Society for Biochemistry & Molecular Biol. Reproducida con autorización de
American Society for Biochemistry y Molecular B1 en el formato de reproducción como texto por medio de Copyright
Clearance Center.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.27 Cada cromosoma mitótico tiene un centrómero cuyo sitio está marcado por una
hendidura distinta. Micrografía electrónica de barrido de un cromosoma mitótico. El centrómero
(C) contiene secuencias de DNA muy repetidas (DNA satélite) y una proteína que contiene una
estructura denominada cinetocoro que sirve como sitio para la unión de los microtúbulos del
huso acromático durante la mitosis y la meiosis (que se estudian en el cap. 14). (Imagen tomada de
Jerome B. Rattner, Bioess 13:51, 1991. Este material se utiliza con autorización de John Wiley & Sons.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.28 Territorios cromosómicos. (a) Tres y (b) todos los 23 pares de cromosomas
humanos se detectaron por medio de fluorescencia en los análisis de hibridación in situ similar
a la descrita en la figura 12.22b que permite la diferenciación de cada cromosoma humano,
que se representa por un color identificable. Se observó que cada cromosoma ocupaba un
territorio peculiar y preciso dentro del núcleo. (Imagen tomada de Michael R. Hubner y David L. Spector, (a)
cortesía de Irina Solovei: (b) cortesía de Irina Solovei y Andreas Bolzer, Annual Review of Biophysics, volumen 39;471,
fig. 1, 2010. Reimpresa con autorización de Annual Reviews, Inc.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.29 Sitio que ocupan cromosomas específicos dentro de un núcleo en interfase.
Micrografía del núcleo de un linfocito de humano (color azul) sometido a hibridación in situ con
fluorescencia de doble marcado para visualizar los cromosomas 18 y 19, de color verde y rojo,
respectivamente. El último, que contiene una cantidad de genes codificadores de proteínas
mayor que el primero, tiende a tener una posición más central dentro del núcleo de la célula.
(Con autorización de Jenny A. Croft et al., Wendy A. Bickmore, J. Cell. Biol. 145:1119, 1999, fig. 1. Reproducida con
autorización de the Rockefeller University Press.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.30 Puede haber interacciones entre genes situados a distancia como respuesta a estímulos
fisiológicos. (a) Dos células derivadas de una línea de cáncer mamario no tratadas con hormonas. Los
territorios de los cromosomas 2 y 12, a los que se puso una marca fluorescente en todas las células, se
sitúan en forma independiente uno del otro en el núcleo. (b) Dos de los mismos tipos de células
cancerosas mamarias visualizadas 60 min después del tratamiento con estrógenos. Las interacciones
entre los territorios de los cromosomas 2 y 21 ya son evidentes. El examen cuidadoso muestra la
localización del locus TFF1 (en verde) en el cromosoma 21 y del locus GREB1 en el cromosoma 2 (en
rojo). En este estudio, casi la mitad de las células tratadas con hormonas presentaron interacciones entre
dos alelos (o sea, ambos alelos TFF1 en interacción con los alelos GREB1) como se muestra aquí.
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.30 Puede haber interacciones entre genes situados a distancia como respuesta a
estímulos fisiológicos. (Continuación) (c) Un dibujo que ilustra cómo los genes en diferentes
regiones del mismo (A y B) o en distintos cromosomas (C y D), pueden reunirse en el núcleo. En
algunos casos, secuencias de DNA de loci distantes pueden influir en la actividad de transcripción
de otras regiones, y en otros casos estos genes distantes sólo comparten una conjunto común de
proteínas participantes en el proceso de transcripción. (a y b: imágenes tomadas de Qidong Hu et al.,
cortesía de Michael G. Rosenfeld, Proc. Nat’l Acad Sci. U.S.A. 105; 19200, 2008, figs. 2b y 2c. Copyright National Academy
of Sciences, U.S.A.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.31 Compartimentalización nuclear de la
maquinaria de procesamiento de los mRNA celulares.
(a) Núcleo de una célula teñido con anticuerpos
fluorescentes dirigidos contra uno de los factores que
participan en el procesamiento del mRNA. La
maquinaria de procesamiento del mRNA se localiza en
alrededor de 30 a 50 sitios discretos, o “motas”. La
célula que se muestra en esta micrografía se infectó con
un citomegalovirus, cuyos genes (que se muestran
como puntos verdes) se transcriben cerca de uno de
estos dominios. (b) Las células cultivadas se
transfectaron con un virus y la transcripción se activó
mediante la adición de AMP cíclico. Las imágenes se ven
en varios periodos después de la activación
transcripcional. El sitio de transcripción del genoma viral
en esta célula se indica mediante flechas. Este sitio se
reveló al final del experimento por hibridación del RNA
viral a una sonda marcada con fluorescencia (indicado
por la flecha blanca en la cuarta imagen). Factores de
corte y empalme de pre-mRNA (naranja) forman un
rastro de motas en la dirección de los genes que se
transcriben. (a: imagen tomada de Tom Misteli y David
L. Spector, Curr. Opin. Cell Biol. 10:324, 1998, con
autorización de Elsevier; b: imagen reimpresa con
autorización de Tom Misteli, Javier F. Caceres y David L.
Spector, Nature 387:525, 1997; reimpresa con
autorización de Macmillan Publishers Limited.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.32 La clonación de animales
demuestra que el núcleo retiene un
complemento íntegro de información genética.
En este experimento, un huevo enucleado de
oveja de una cepa se fusionó con una célula de
glándula mamaria de una hembra de otra cepa.
El ovocito activado se desarrolló en una oveja
sana. Como todos los genes del producto recién
nacido se derivaron de núcleo trasplantado (lo
que se demostró mediante marcadores
genéticos), este experimento confirma el
concepto generalizado de que las células
diferenciadas retienen toda la información
genética originalmente presente en el cigoto.
[La dificultad primaria en los experimentos de
trasplante nuclear suele presentarse cuando el
núcleo de una célula somática (no germinativa)
se coloca de manera repentina en el citoplasma
de un huevo hasta cierto punto inactivo. Para
evitar dañar el núcleo donador, las células
cultivadas se llevaron a un estado de reposo
(llamado G0) mediante la reducción drástica del
contenido de suero en el medio de cultivo.]
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.33 Regulación de genes
eucariotas. Los controles del nivel
transcriptivo operan al “escoger” los
genes por transcribir y la frecuencia de
tal fenómeno; los controles de nivel de
procesamiento operan al seleccionar las
zonas de los transcritos primarios que
se volverán parte del conjunto de mRNA
celulares. Los controles de nivel de
traducción regulan el hecho de que sea
traducido un mRNA particular o no, y en
caso de que se le traduzca, la frecuencia
del fenómeno y el tiempo que durará.
Los controles del nivel postraduccional
son los que rigen la longevidad de las
proteínas específicas
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.34 Demostración experimental de la
expresión específica de tejido de un gen que
participa en la diferenciación celular del músculo.
La transcripción del gen de miogenina se activa de
modo específico en aquellas partes de este
embrión de ratón de 11.5 días de edad (el miótomo
de los somitas) que darán lugar al tejido muscular.
La fotografía muestra un embrión de ratón
transgénico que contiene la región reguladora del
gen de miogenina localizada corriente arriba de un
gen de galactosidasa β bacteriana, que actúa como
un reportero. Por lo general, el gen de
galactosidasa β se emplea para vigilar la expresión
de tejidos específicos de un gen, porque la
presencia de la enzima generada se revela con
facilidad mediante la producción de la coloración
azul en una prueba histoquímica sencilla. La
activación de la transcripción, que resulta de
factores transcripcionales que se unen a la región
reguladora del gen de la miogenina, se indica con
las células teñidas de azul. (Imagen tomada de T. C.
Cheng et al., cortesía de Eric N. Olson, J. Cell Biol.
119:1652, 1992. Reproducida con autorización de
the Rockefeller University Press.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.35 Micromatriz de DNA y análisis de la expresión génica. (a)
Pasos en la construcción de una micromatriz de DNA. Preparación de
los cDNA (p. ej., los DNA que representan los mRNA que se encuentran
en una célula) usados en el experimento que se muestra en los pasos 1
a 3. La preparación de las micromatrices de DNA se ilustra en los pasos
a,b y c. La mezcla de cDNA se incuba con el chip en el paso 4 y en el
paso 5 se muestra un resultado hipotético. La intensidad del color de
cada mancha es proporcional al número de cDNA unidos. (b)
Resultados de un experimento realizado con una mezcla de cDNA que
representan los transcritos de mRNA de células de levadura en
presencia de glucosa (cDNA marcados con verde) y tras la depleción de
glucosa (cDNA marcados con rojo). Las áreas que exhiben fluorescencia
amarilla corresponden a genes que se expresan bajo ambas
condiciones de cultivo. El recuadro inferior derecho muestra un
acercamiento de una pequeña porción de la micromatriz. Los detalles
de este experimento se revisan en el texto. (c) Esquema que muestra
los cambios de las concentraciones de glucosa y etanol en el medio y
de la densidad celular durante el experimento. Al principio las células
de levadura consumen glucosa, y entonces generan el etanol por
fermentación y por último dejan de crecer después que ambas fuentes
de energía química se agotan. (d) Cambios en la expresión de genes
que codifican las enzimas del ciclo del TCA durante el curso del
experimento. Cada línea horizontal describe el nivel de expresión de un
gen particular en diferentes periodos. Los nombres de los genes se
presentan a la derecha (véase la fig. 5.7 para las enzimas). Los cuadros
rojos indican el más alto nivel de expresión génica y los verdes el nivel
más bajo. Se observa que la expresión de genes que codifican las
enzimas del ciclo del TCA se induce conforme las células comienzan a
metabolizar etanol y se reprime cuando éste se agota.
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Figura 12.35 Micromatriz de DNA y análisis de la
expresión génica. (Continuación) (c: cortesía de Patrick O.
Brown. Véase Joseph Derisi et al., Science 278:680, 1997,
y Tracy L. Ferea y Patrick O. Brown, Curr. Opin. Gen.
Develop. 9:715, 1999. Current Opinion in Genetics &
Development by Elsevier Ltd. Reproducida con
autorización de Elsevier Ltd. Con formato de reutilización
en un libro/libro de texto a través del copyright Clearance
Center.)
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Figura 12.36 Perfiles de transcripción para
personalizar el tratamiento contra el cáncer
mamario. Se utilizaron micromatrices y
secuenciación de RNA para explorar los perfiles
de expresión génica en 76 tumores con
receptores de estrógenos y 53 que no los
tenían. Cada columna de los pequeños pozos
dentro de la micromatriz señala los resultados
de una mujer con cáncer. Los datos de mujeres
con receptores se presentan en la izquierda, y
sin ellos en la derecha. Se identificaron 179
genes en total (señalados en la columna a la
derecha de la micromatriz) que se expresan de
manera diferencial entre los dos grupos. La
capacidad de decidir un retrato molecular de
tumores que mejorarán con la hormonoterapia
permitirá personalizar el tratamiento contra el
cáncer de mama. (Imagen tomada de Zhifu Sun et al.,
por cortesía de E. Aubrey Thompson, PLoS ONE 6:
e17490, 2011.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.37 Control combinatorio de la transcripción. La transcripción del gen Oct4 exige la
participación de múltiples factores de transcripción que se unen corriente arriba del sitio de
inicio de la transcripción. Oct4 es el gen más importante (es decir, casi indispensable) para
conservar el estado pluripotencial de células madre embrionarias. Obsérvese que el factor de
transcripción Oct4 interviene para regular la transcripción del gen Oct4. (Imagen tomada de Ng,
Huck-Hui; Surani, M. Azim, Nature Cell Biology 13:490, 2011. Nature Cell Biology by Nature Publisihng Group.
Reproducida con autorización de Nature Publishing Group en formato de texto por copyright Clearance Center).
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Figura 12.38 Interacciones entre factores de transcripción unidos a diferentes sitios en la
región reguladora de un gen. Esta imagen describe la estructura terciaria de dos factores de
transcripción, NFAT-1 (verde) y AP-1 (cuyas dos subunidades se muestran en rojo y azul) unidos
al DNA corriente arriba de un gen de citocina que participa en la respuesta inmunitaria. La
interacción cooperativa entre estas proteínas altera la expresión del gen de citocina. Las barras
grises trazan la dirección de la hélice de DNA, que se dobla como resultado de la interacción
proteína-proteína. (Imagen tomada de Tom K. Kerppola, Structure 6:550, 1998, con autorización de Elsevier.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.39 Conversión fenotípica inducida por la expresión anormal de un solo factor de
transcripción. La pata de la mosca de la fruta tiene un ojo totalmente formado que se
desarrolló como consecuencia de la expresión forzada del gen eyeless dentro de las células del
primordio de la pata durante el desarrollo del insecto. (Cortesía de Walter Gehring, Universitat Basel.)
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Figura 12.40 Interacción entre un factor de
transcripción y su secuencia de DNA blanco.
Un modelo de la interacción entre dos
dominios de unión al DNA del receptor
dimérico de glucocorticoide (GR) y el DNA
blanco. Las dos hélices α, una de cada
subunidad del dímero, se extienden de
manera simétrica en los dos surcos mayores
adyacentes del DNA blanco. Los residuos en
el dímero GR que son importantes para las
interacciones entre los dos monómeros
están coloreados de verde. Los cuatro iones
de cinc (dos por monómero) se muestran
como esferas púrpuras. (Imagen reimpresa con
autorización de T. Härd et al., cortesía de Robert
Kaptein, Science 249:159, 1990; © derechos
reservados, 1990, reimpresa con autorización de la
American Association for the Advancement of Science.)
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Figura 12.41 Factores de transcripción con
dedos de cinc. (a) Modelo del complejo
formado por una proteína con cinco dedos
de cinc (llamados GLI) y DNA. Cada uno de
estos dedos de cinc es de color diferente; el
DNA se muestra en azul oscuro; los cilindros
y los listones destacan las hélices α y las
láminas β, respectivamente. El recuadro
muestra la estructura de un solo dedo de
cinc. (b) Modelo del TFIIIA unido al DNA del
gen RNA 5S. Este factor se requiere para la
transcripción de dicho gen mediante la RNA
polimerasa III. (a: imagen tomada de Nikola
Pavletich y Carl O. Pabo, Science 261:1702, 1993; ©
derechos reservados, 1993, reimpresa con autorización
de la American Association for the Advancement of
Science; b: imagen tomada de K. R. Clemens et al., Proc
Nat’l Acad Sci USA 89:10825, 1992.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.42 Factores de transcripción con la estructura básica hélice-asa-hélice (bHLH). (a) MyoD,
un factor transcripcional dimérico que participa en la activación de la diferenciación muscular, es una
proteína bHLH que se une al DNA por una asociación de su región básica. El sitio de unión a 14 pares
de bases en el DNA se muestra en azul. La región básica de cada monómero de MyoD se representa
en rojo, mientras que la región hélice-asa-hélice se muestra en café. Las bases de DNA unidas
mediante el factor de transcripción se indican en amarillo. (b) Esquema del complejo dimérico MyoD
en la misma orientación que en el apartado a. Las hélices α se representan como cilindros. (Imagen
tomada de P. C. M. Ma et al., cortesía de Carl O. Pabo, Cell 77:453, 1994; con autorización de Cell Press. Reproducido
en el formato como libro de texto, de copyright Clearance Center.)
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Figura 12.43 Modificación de las especificidades de unión al DNA de factores de transcripción
específicos por medio de la dimerización. En este modelo de una proteína HLH, tres diferentes
factores de transcripción diméricos que reconocen distintos sitios de unión al DNA pueden
formarse cuando dos subunidades se vinculan en combinaciones diferentes. El genoma
humano codifica alrededor de 118 monómeros bHLH distintos, que podrían generar miles de
factores de transcripción diméricos desiguales.
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Figura 12.44 Regulación de la transcripción del gen PEPCK de la rata. La transcripción del gen
mencionado, a semejanza de otros, es controlada por una combinación de factores de
transcripción que interactúan con secuencias de DNA específicas situadas en una región
reguladora corriente arriba de la región codificadora del gen. En el área mencionada está un
elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE), que al unirse con su receptor, estimula la
transcripción a partir del promotor. Dentro de la región reguladora están incluidos sitios de
unión para el receptor de hormona tiroidea (señalada con las siglas TRE), proteína que se une a
AMP cíclico producido en respuesta a la hormona glucagon (señalada por las siglas CRE-1) y a la
insulina, otra hormona (señalada por IRE). Se observa que también otros factores de
transcripción se unen a sitios reguladores de la región corriente arriba del gen PEPCK. (Imagen
tomada de S. E. Nizielski et al., J. Nutrition 126:2699, 1996; © American Society for Nutritional Sciences.)
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Figura 12.45 Identificación de secuencias promotoras necesarias para la transcripción. La línea 1 muestra la
secuencia nucleotídica de una cadena del promotor del gen PEPCK. Se ilustran las cajas TATA, CAAT y GC. Las otras
cinco líneas muestran los resultados de experimentos en los que las regiones de los promotores se eliminaron (lo que
se indica mediante recuadros negros). El nivel de transcripción del gen PEPCK que se observa en cada uno de estos
casos se indica a la derecha. Las deleciones que remueven las tres cajas o parte de ellas causan una marcada
disminución en el nivel de transcripción, en tanto que las deleciones que afectan otras regiones tienen poco o ningún
efecto. (Como se revisó en el capítulo 11, muchos promotores de mamíferos carecen de uno o más de estos
elementos, inclusive la caja TATA. Los promotores que carecen de la caja TATA a menudo tienen un elemento
conservado en una posición corriente abajo del sitio de inicio, llamado elemento promotor corriente abajo o DPE.)
(Datos tomados de los estudios de Richard W. Hanson y Daryl K. Granner y colaboradores.)
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Figura 12.46 Uso de la inmunoprecipitación de
cromatina (ChIP) para identificar el sitio de
unión de factores de transcripción a escala
global. Los pasos se describen en el texto.
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Figura 12.47 Activación de un gen por una hormona esteroidea. La hormona cortisol, un
glucocorticoide, entra a la célula desde el líquido extracelular (paso 1), se difunde a través de la
bicapa lipídica (paso 2) y entra al citoplasma, donde se une al receptor de glucocorticoides
(paso 3), lo que ocasiona su translocación hacia el núcleo, donde actúa como factor
transcripcional y se une al elemento de respuesta a glucocorticoides (ERG) del DNA (paso 4). El
repceptor de glucocorticoides se une a la GRE como un dímero, que activa la transcripción del
DNA (paso 5) y a la síntesis de proteínas específicas en el citoplasma (paso 6).
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Figura 12.48 Estrategia por la que activadores de la transcripción unidos a sitios distantes pueden
influir en la expresión génica. Los activadores transcripcionales que se unen a los potenciadores
corriente arriba influyen en la expresión génica al interactuar con coactivadores. Aquí se muestran
cuatro tipos distintos de dichas moléculas; dos de ellos, marcados como “complejo modificador de
histonas” y “complejo de remodelación de la cromatina”, actúan mediante la alteración de la estructura
de la cromatina. Los otros dos, marcados como “TAF” y “mediador”, actúan en componentes de la
maquinaria de transcripción basal que se ensambla en el promotor nuclear. Estos diferentes tipos de
coactivadores se revisan en las secciones siguientes.
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.49 Las modificaciones de las histonas pueden actuar como señales de regiones de
cromatina transcritas. La figura muestra la localización selectiva de modificaciones de histonas
dentro de la cromatina de genes transcritos con base en el análisis del genoma completo de
levaduras. La acetilación de la histona y la metilación de H3K4 se localiza sobre todo en la
región promotora de los genes activos y disminuye mucho en la porción transcrita del gen,
mientras que la metilación de H3K36 presenta un patrón de localización inverso. TSS, sitio de
inicio de transcripción.
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.50 Modelo que describe la activación de la
transcripción. Los factores de transcripción, como el receptor de
glucocorticoides (GR), se unen al DNA y reclutan coactivadores, lo
que facilita el ensamble del complejo de preiniciación de la
transcripción. El paso 1 de este esquema muestra una región de
un cromosoma que se encuentra en un estado reprimido a causa
de la vinculación de este DNA con desacetilasas de histonas. En el
paso 2 el GR se une al GRE y se recluta al coactivador CBP. Éste
contiene una subunidad con actividad de acetiltransferasa de
histonas (HAT). Estas enzimas transfieren grupos acetilo de un
donador acetilCoA a los grupos amino de residuos específicos de
lisina. Como resultado, las histonas de las partículas nucleares del
nucleosoma en las regiones a ambos lados de la caja TATA se
acetilan. En el paso 3 las histonas acetiladas reclutan el complejo
de remodelación de la cromatina SWI/SNF. Los dos coactivadores
CBP y SWI/SNF juntos convierten la estructura de la cromatina en
un estado más abierto y accesible. En el paso 4 el factor TFIID se
une a la región abierta del DNA. Aunque no se menciona en el
texto, una de las subunidades de TFIID (llamada TAFII250 o TAF1)
también posee actividad de acetiltransferasa de histonas, como lo
indica la flecha roja. Juntos, CBP y TFII250 modifican nucleosomas
adicionales para permitir el inicio de la transcripción. En el paso 5
los nucleosomas remanentes del promotor se acetilan, la RNA
polimerasa II se une al promotor y la transcripción está lista para
iniciar.
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Figura 12.51 Remodelación de la cromatina.
En la vía 1, un nucleosoma clave se desliza a
lo largo del DNA, lo cual expone el sitio de
unión de la caja TATA y permite que el
complejo de preiniciación se ensamble. En la
vía 2, el octámero de histonas de un
nucleoso ma se ha reorganizado. Aunque la
caja TATA no se encuentra por completo libre
de su vinculación con las histonas, ahora es
capaz de unirse a las proteínas del complejo
de preiniciación. En la vía 3, los dímeros
H2A/H2B ordinarios de un nucleosoma se
han intercambiado por dímeros H2AZ/H2B.
En la vía 4, el octámero de histonas se ha
desensamblado y se ha perdido por
completo del DNA.
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Figura 12.52 Paisaje de nucleosomas en los genes de levaduras. La parte superior de la ilustración muestra una región típica de DNA
en la vecindad de un gen que se transcribe de manera activa mediante un complejo de RNA polimerasa II. Las posiciones de consenso
de los nucleosomas se ilustran con los óvalos grises. La porción inferior de la ilustración muestra la distribución de los nucleosomas a
lo largo del DNA, la altura de la línea refleja la probabilidad de que un nucleosoma se encuentre en ese sitio. La región 5’ del gen tiene
la arquitectura de cromatina más definida. Existe una probabilidad muy alta de que la región promotora carezca de nucleosomas (una
región libre de nucleosomas o NFR) limitada por dos nucleosomas muy bien posicionados a ambos lados del sitio de inicio de la
transcripción (luz verde); estos dos nucleosomas se identifican como +1 y -1 en la parte superior de la figura. Los nucleosomas
subsiguientes cercanos al extremo 5’ de la región transcrita también tienden a estar bien posicionados, como indican las
localizaciones distintivas de estos nucleosomas en la parte superior del dibujo. También se ve un nucleosoma presentado por la
polimerasa conforme transcribe el gen. El sombreado verde corresponde a la región de cromatina con niveles altos de la variante
H2A.Z de histona, la acetilación intensa de las histonas, la metilación de H3K4 y una alta probabilidad de posición de un nucleosoma.
(Imagen tomada de Cizhong Jiang y B. Franklin Pugh, Nature Revs. Gen. 10:164, 2009; © copyright 2009, Macmillan Magazines
Limited, adaptada a partir de T. N. Mavrich et al., Genome Res. 18:1074, 2008.)
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Figura 12.53 Modelo de la represión
transcripcional. Las colas de las histonas de
la cromatina activa se acetilan. Cuando un
represor transcripcional se une a su sitio de
unión de DNA recluta un complejo
correpresor (p. ej., SMRT/N-CoR o CoREST) y
una actividad relacionada con HDAC. La
HDAC elimina los grupos acetilo de las colas
de histona. Una proteína distinta (SUV39H1)
que contiene actividad de metiltransferasa
de histonas agrega grupos metilo al residuo
K9 de las colas de las histonas H3. La pérdida
de grupos acetilo y la adición de grupos
metilo en conjunto conducen a la
inactivación de la cromatina y al
silenciamiento de genes.
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Figura 12.54 Cambios en los niveles de metilación del DNA durante el desarrollo de mamíferos. El DNA de un cigoto
se encuentra muy metilado. El genoma sufre una desmetilación global durante la división. De manera interesante, el
DNA heredado del padre se somete a desmetilación en un estadio temprano y por un mecanismo diferente al del
heredado de la madre. Después de la implantación, el DNA se somete a metilación nueva (de novo), que se mantiene
en las células somáticas (no germinales) en un nivel alto durante el resto del desarrollo y la vida adulta. En cambio, el
DNA de las células germinales primordiales, que da origen a los gametos en el adulto, se desmetila después. El DNA de
las células germinales se metila en los estadios tardíos de la formación de los gametos. (Basada en una figura de R.
Jaenisch, Trends Genetics 13:325, 1997; derechos reservados 1997, Trends in Genetics by Elsevier Ltd., en formato de
libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Figura 12.55 Actuación de un lncRNA como mediador de la represión de la transcripción. En el paso 1 se efectúa la
transcripción del lncRNA HOTAIR a partir de un segmento del locus HOKC, situado en el cromosoma humano 12. En el
paso 2, el RNA de HOTAIR ha adoptado una estructura secundaria que le permite interactuar con complejos proteínicos
específicos que actuarán en el locus HOXP situado en el cromosoma humano 2. El extremo 3’ del lncRNA se une de
manera específica al complejo correpresor CoREST, que está unido a la enzima LSD1 que separa los grupos metilo de los
residuos H3K4 de los nucleosomas y como resultado se remueve una marca epigenética activa en términos de la
transcripción. Mientras tanto, el extremo 5’ de HOTAIR se liga específicamente al complejo PRC2 (un complejo de
proteínas del grupo Polycomb) que posee una subunidad enzimática que agrega grupos metilo a los residuos H3K27, que
constituye una marca epigenética represora en la transcripción. A causa de la desmetilación de H3K4 y la metilación de
H3K27, en la transcripción el locus HOXD queda reprimido y adopta una conformación compacta (paso 3).
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Figura 12.56 Corte y empalme alternativo del gen de la fibronectina. El gen de la fibronectina
consiste en diferentes exones que se muestran en la parte superior del dibujo (los intrones se
presentan en negro y no están dibujados a escala). Dos de estos exones codifican porciones del
polipéptido llamadas EIIIA y EIIIB, que se incluyen en las proteínas producidas por los
fibroblastos pero se excluyen en las proteínas que se sintetizan en el hígado. La diferencia se
debe al corte y empalme alternativos; estas porciones de pre-mRNA que codifican esos dos
exones se eliminan de los transcritos en las células hepáticas. Los sitios donde los exones se
pierden se indican con una flecha en el mRNA hepático.
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Figura 12.57 Un ejemplo más complejo de empalme alternativo. Muchos de los genes eucariotas son susceptibles de
corte y empalme alternativos. El gen Dscam de Drosophila ilustra la diversidad de proteínas que pueden ser generadas
por el empalme alternativo de transcritos provenientes de un solo gen. La línea superior indica la organización del premRNA y del DNA genómico. Dicho gen tiene 24 exones, pero un transcrito primario particular contiene sólo una de las
múltiples posibilidades correspondientes a cada uno de los cúmulos de exones 4, 6, 9 y 17. La línea media indica la
maduración en mRNA con el exón escogido de cada uno de los cuatro cúmulos que se muestran con un color diferente.
La línea inferior muestra la estructura de dominios de la proteína codificada. Los exones 4 y 6 codifican segmentos de
dos de los dominios Ig de la proteína; el exón 9 codifica una región diferente de Ig y el exón 17 codifica el dominio
transmembrana de las proteínas. El gen Dscam, al combinar todas las posibilidades codifica 38 111 posibles mRNA. En
comparación, todo el genoma de la mosca de la fruta tiene 14 000 genes. (Con autorización de D. L. Black, Cell
103:368;2000. fig. 1: Cell by Cell Press. Reproducida con autorización de Cell Press en formato de libro de texto vía
copyright Clearance Center.)
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Figura 12.58 Mecanismos del corte y empalme alternativos.
(a) Los cambios en la secuencia del sitio de empalme 5’ afectan la
formación de pares con el snRNA U1, situación que también
afecta la cinética de empalme, al permitir que los sitios con
mejores “compatibilidades” con U1 recluten el empalmosoma en
un sitio de empalme 5’, sobre otros. En la figura se señalan
posibles sitios de empalme 5’ como lo indican los dos
dinucleótidos de GU. La línea negra ancha señala los segmentos
del transcrito que serán ligados después de la separación de la
sección intermedia. En el esquema superior el aparato de corte y
empalme ha reconocido al segundo de los dos posibles sitios de
empalme 5’. En el esquema central se produjo un cambio en la
secuencia en la región del segundo sitio posible 5’ (señalado por
el rectángulo negro) y el aparato de empalme reconoce ahora el
primer sitio. En el esquema inferior, se introdujo un segundo
cambio de la secuencia en la región del primer sitio posible de
empalme 5’, de modo que el aparato de empalme termina por
ignorar este sitio y utilizar el otro como región de empalme 5’. (b)
También se pueden reprimir o activar sitios de empalme de
potencias diferentes, según la unión cercana de proteínas que
tienden a inactivar (proteínas SR) o reprimir (proteínas hnRNP)
los sitios de empalme. Las proteínas SR se unen a sitios
específicos dentro de exones o intrones llamados potenciadores
de corte y empalme de exones o intrones (ESE e ISE) señalados
en color azul pálido. Las proteínas hnRNP se unen a otros sitios
en los exones o intrones llamados silenciadores del corte y
empalme de exones e intrones (ESS e ISS), señalados con color
rojo pálido. La unión de tales proteínas regula la selección del
sitio de empalme al identificar si componentes de empalme
(como U2AF, snRNP U1, y snRNP U2) se unen o no a un sitio
particular en el pre-mRNA. (b: con autorización de Hartmann y J.
Valcarcel, Curr. Opin. Cell Biol. 21:377-386, 2009, fig 2.
Reproducida con autorización de Elsevier Ltd, en el formato de
libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Figura 12.59 Modelo del mecanismo de la activación de la traducción de los mRNA después de la
fecundación de un ovocito de Xenopus. De acuerdo con este modelo, los RNA mensajeros se
mantienen en el citoplasma en estado inactivo mediante una combinación de sus colas de poli(A)
cortas y una proteína inhibidora unida llamada Maskin. Ésta se adhiere por un lado a CPEB (una
proteína que se fija a secuencias en la UTR 3’ de mRNA específicos) y por el otro a la proteína de
unión al capuchón eIF4E. Tras la fecundación, la CPEB se fosforila, lo que desplaza a Maskin y genera
dos cambios en el mRNA. La versión fosforilada de CPEB recluta otra proteína CPSF, que a su vez
recluta a la polimerasa de poli(A) (PAP), una enzima que agrega residuos adenosina a la cola de
poli(A). Ésta sirve como sitio de unión para moléculas PABP, lo que ayuda a atraer eIF4G, un factor de
iniciación necesario para la traducción. Como resultado de estos cambios, el mRNA puede traducirse.
(Reimpresa con autorización de R. D. Mendez & J. D. Richter, Nature Reviews Mol. Cell Biol. 2:524, 2001, © copyright
2001, Nature Reviews Molecular Cell Biology by Nature Publishing Group. Reproducida con autorización de Nature
Publishing Group en formato de libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.60 Control de la UTR 5’
del mRNA de ferritina. Cuando las
concentraciones de hierro son
bajas, una proteína represora que
se une a dicho elemento, llamada
proteína reguladora de hierro (IRP),
se une a una secuencia específica
de la UTR 5’ del mRNA de ferritina,
denominada elemento de
respuesta al hierro (IRE), que se
pliega en un asa. Cuando hay hierro
disponible, se une a la IRP, cambia
su conformación y ocasiona que se
disocie del IRE, lo que permite la
traducción del mRNA para formar
ferritina.
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Figura 12.61 Localización citoplásmica
de los mRNA. (a) Esquema que ilustra
los tres estadios de la vida de la mosca
de la fruta: el huevo, la larva y el adulto.
Se muestran los segmentos del tórax y
el abdomen. (b) Localización del mRNA
de bicoid en el polo anterior de un
estadio temprano de segmentación
mediante hibridación in situ. (c)
Localización del mRNA de oskar en el
polo posterior en un estadio
comparable al que se muestra en el
apartado (b). En ambos la localización
de los RNA desempeña una función
importante en el desarrollo del eje
anteroposterior de la mosca de la fruta.
(b: cortesía de Daniel St Johnston; c: cortesía de
Antoine Guichet y Anne Ephrussi, Embl,
Heidelberg Germany)
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Figura 12.61 Localización citoplásmica de los mRNA. (Continuación) (d) Localización del mRNA
de actina β (rojo) cercano a los extremos de migración de los fibroblastos. Esta es la región
celular donde se utiliza la actina durante la locomoción (véase la fig. 9.71). (d: Imagen tomada de V.
M. Latham, et al., cortesía de Robert H. Singer, Curr. Biol. 11:1010, 2001, fig. 4D, con autorización de Elsevier.)
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Figura 12.62 Degradación de mRNA en
células de mamíferos. (a y b) Las fases
señaladas en estos esquemas se describen
en el texto.
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Figura 12.62 Degradación de mRNA en células de mamíferos. (Continuación) (c) Micrografía
por fluorescencia en que se advierten los cuerpos P (amarillo) en el citoplasma de las células
HeLa. Los cuerpos P son revelados como el sitio de localización de GFP-DCP1, una proteína que
interviene en la eliminación del capuchón de los mRNA. Los núcleos están señalados en rojo.
(Con autorización de F. Tritschler et. al., Nature Revs. Mol. Cell Biol. 11:380, 2010; cuadro 1. Reimpresa con
autorización de Macmillan Publishers Ltd. Por cortesía de D. Lazaretti, Max Planck Institute, Tuebingen.)
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Figura 12.63 Silenciamiento de genes mediado por miRNA. Los miRNA, como parte del complejo proteínico miRNP
que se ilustra en la figura 11.37, se unen a elementos secuenciales de la UTR 3’ de mRNA específicos. Suprimen la
expresión génica después de la transcripción al inducir la desadenilación y la degradación de mRNA (esquema de la
esquina superior izquierda) que inhibe el comienzo de la traducción (esquema de la esquina izquierda inferior) al inhibir
la elongación de la traducción (esquina derecha inferior) o tal vez al activar la degradación de los péptidos recién
formados (esquina derecha superior). Algunos pares formados por mRNA y miRNA pueden ser almacenados en los
cuerpos P citoplásmicos y, con la depresión al separar los miRNA, salen de ellos y reanudan la traducción. ORF (marco
de lectura abierto) corresponde, al segmento codificador de aminoácidos de mRNA. (Con autorización de W. Filipowicz,
et al., Nat. Revs Gen 9, 109, 2008, fig. 3. Nature Reviews Genetics by Nature Publishing Group reproducida con
autorización de Nature Publishing Group en formato de libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Capítulo 12. Control de la expresión génica
Figura 12.64 Estructura y función del proteasoma. (a) Micrografía electrónica de alta resolución de un proteasoma aislado de Drosophila.
(b) Modelo de un proteasoma basado en microscopia electrónica de alta resolución y cristalografía de rayos X. Cada uno de estos
componentes consiste en dos grandes capuchones en el extremo de un núcleo en forma de túnel que está formado por cuatro anillos
apilados. Cada uno de éstos consta de siete subunidades que se dividen en dos clases: tipo α y tipo β. Los dos anillos internos se componen
de subunidades β, que rodean una cámara central. Las subunidades se dibujaron en colores diferentes porque son polipéptidos similares
pero no idénticos. Tres de las siete subunidades β de cada anillo tienen actividad proteolítica, las otras cuatro son inactivas en células
eucariotas. (Las células procariotas también poseen proteasomas, pero tienen una estructura más simple, y todas las subunidades β son
activas.) Los dos anillos externos se componen de subunidades α sin actividad enzimática que forman una abertura estrecha (de alrededor
de 13 Å) a través de la cual los polipéptidos no plegados se introducen para llegar a la cámara central, donde se degradan. (c) Pasos de la
degradación de las proteínas por medio del proteasoma. En el paso 1 la proteína que se degrada se une de manera covalente a un grupo de
moléculas de ubicuitina. La unión de éstas requiere la participación de tres enzimas distintas (E1, E2 y E3) en un proceso que no se explica
en el texto. En el paso 2 la proteína poliubicuitinada se une al capuchón del proteasoma. La cadena de ubicuitina se elimina y el polipéptido
no plegado penetra en la cámara central (paso 3), donde se degrada por efecto de la actividad catalítica de las subunidades β (pasos 4 y 5).
(a: cortesía de H. Hölzl y Wolfgang Baumeister, J. Cell Biol. 150:126, 2000; reproducida con autorización de the Rockefeller University Press.)