Peculiaridades de la meningoencefalitis por Angiostrongylus

REVISIÓN
Peculiaridades de la meningoencefalitis por
Angiostrongylus cantonensis en América
A.J. Dorta-Contreras a, F.A. Núñez-Fernández b, O. Pérez-Martín c, M. Lastre-González c,
M.E. Magraner-Tarrau d, R. Bu-Coifiú Fanego a, E. Noris-García a, B. Padilla-Docal a,
M.T. Interián-Morales d, J.F. Martínez-Delgado f, E. Sánchez-Zulueta e
PECULIARIDADES DE LA MENINGOENCEFALITIS POR ANGIOSTRONGYLUS CANTONENSIS EN AMÉRICA
Resumen. Introducción. Hace 25 años se informó por primera vez en Cuba y en el hemisferio occidental de la aparición de
una enfermedad emergente: la meningoencefalitis eosinofílica producida por larvas del helminto Angiostrongylus cantonensis. Objetivo. Recopilar de forma resumida la experiencia acumulada y los aportes al estudio de esta zoonosis realizados a lo
largo de estos años en el hemisferio occidental. Desarrollo y conclusiones. Se recogen las evidencias iniciales, los aportes a
la parasitología y la malacología, los estudios experimentales y moleculares en la esfera de la inmunología y la neuroinmunología, los hallazgos clinicopatológicos en niños y adultos enfermos con las particularidades de la enfermedad en nuestro
medio, con especial acento en los aportes científicos nunca antes comunicados. Se documentan el testimonio, los principales
aportes y hallazgos, entre los cuales se encuentran los estudios malacológicos, el papel de la inmunoglobulina E y los mecanismos involucrados en el sistema nervioso central, los patrones de síntesis intratecal de inmnoglobulinas y los elementos clínicos que brinda en niños y adultos. [REV NEUROL 2007; 45: 755-63]
Palabras clave. América. Angiostrongylus cantonensis. IgE. Moluscos autóctonos. Síntesis intratecal. Subclases de IgG.
INTRODUCCIÓN
Hace 25 años se informó por primera vez en Cuba y en el hemisferio occidental de la aparición de una enfermedad emergente: la meningoencefalitis eosinofílica producida por larvas
del helminto Angiostrongylus cantonensis [1-6].
Después, esta enfermedad y el parásito que la ocasiona se
han notificado en diversas partes del hemisferio occidental, especialmente el área del Caribe y el sur de Estados Unidos [7-13].
También existen condiciones propicias para la manifestación de
la enfermedad en otras partes de Centro y Sudamérica, donde
hay presencia de los hospederos intermediarios [14].
Este trabajo pretende recopilar de forma resumida la experiencia acumulada y los aportes al estudio de esta zoonosis realizados a lo largo de estos años para que pueda servir de material de consulta a los especialistas no solamente de nuestro hemisferio, pues, debido al desarrollo de las comunicaciones y la
globalización, muchas personas de otras latitudes han sufrido
esta enfermedad [10,11].
PRIMERA COMUNICACIÓN
El parásito que la ocasiona, denominado A. cantonensis (Chen,
1935), existía en otras regiones, como el Sudeste asiático, donde se habían detectado fundamentalmente todos los hospederos
Aceptado tras revisión externa: 31.10.07.
a
Laboratorio Central de Líquido Cefalorraquídeo (LABCEL). Facultad de
Ciencias Médicas Doctor Miguel Enríquez. b Departamento de Parasitología.
Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri (IPK). c Subdirección de Investigaciones. Instituto Finlay. d Hospital Pediátrico San Miguel del Padrón. e Hospital General Calixto García. Ciudad Habana. f Instituto Superior de Ciencias Médicas de Villa Clara. Santa Clara, Cuba.
Correspondencia: Dr. Alberto Juan Dorta Contreras. Laboratorio Central
de Líquido Cefalorraquídeo (LABCEL). Facultad de Ciencias Médicas
Doctor Miguel Enríquez. Apartado Postal 10049. CP 11000 Ciudad Habana, Cuba. E-mail: [email protected]
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que cerraban el ciclo de vida; por tanto, era una enfermedad exótica para las Américas. Sin embargo, no solamente se informó
de la enfermedad, sino que se encontraron todas las evidencias de
su establecimiento definitivo.
En un libro de reciente publicación [15], se recogen en el
capítulo inicial los testimonios de quienes hicieron posible la
comunicación inicial y su posterior publicación en una revista
de alto impacto.
Sin embargo, resulta interesante conocer que las primeras
evidencias en Cuba de la presencia del A. cantonensis las observó el Dr. Joaquín Pascual la década de los setenta. Después, el
Dr. Roberto Plana Bouly estudió varios pacientes con la enfermedad, y ya en el año 1977, en la Jornada Nacional de Pediatría, hace la presentación de un paciente.
Las primeras experiencias del A. cantonensis realizadas en
el Instituto de Medicina Tropical ‘Pedro Kourí’ en Cuba se producen a partir de 1980. En esta fecha se pudo identificar la presencia de este parásito en Cuba, lo que, a su vez, constituía también la primera notificación en el continente americano [5]. En
los estudios realizados, además, se pudo cerrar el ciclo natural
en el laboratorio, sistematizar el estudio de los hospederos intermediarios existentes en nuestro medio, identificar los primeros hospederos intermediarios [2,3], plantear las primeras hipótesis de su introducción al país, y estudiar los primeros casos de
meningoencefalitis eosinofílica en Cuba por A. cantonensis, e
incluso presenciar el parásito en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
de un enfermo [1].
A partir de entonces quedó abierto un amplio campo para
las investigaciones epidemiológicas, clínicas, métodos de diagnóstico y tratamiento para la meningoencefalitis eosinofílica
producida por A. cantonensis en las nuevas condiciones.
SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA EN AMÉRICA
Si bien la bibliografía recoge que en el año 1981 se informó del
primer caso en Cuba, no es menos cierto que existían evidencias
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desde años anteriores, pero se hacía difícil creer que una enfermedad tropical del Sudeste asiático pudiera aparecer al otro lado del mundo.
De hecho, tendría que ocurrir en el medio natural el ciclo de
vida del parásito. Los moluscos típicos, como Achatina fulica,
no se habían introducido en nuestro continente en ese tiempo,
aunque ya se habían descrito en Brasil [14,16]. La introducción
de esta especie con fines comerciales ha motivado la preocupación de científicos de su país [14], aunque se habla de una baja
capacidad de transmisión de la enfermedad [17].
Fue una tarea de parasitólogos y malacólogos cubanos demostrar la existencia de moluscos, muchos de ellos endémicos,
que eran capaces de cerrar el ciclo vital del parásito y de caracterizar el nematodo, como veremos más adelante [2,3].
Pero la enfermedad se había producido y los niños fueron
las primeras personas afectadas [1]. La vía de ingestión fue accidental, porque no existe en el Caribe tradición alguna de consumo de moluscos crudos. Esto era también un elemento en
contra de la existencia de la enfermedad.
Pero la enfermedad o la evidencia del parásito que la produce se notificaron en los años siguientes: en Puerto Rico en 1986
[8]; en la República Dominicana en 1992 [12]; en Jamaica en
1996 [9]; y, por último, en Haití en 2003 [7], aunque desde 1997
se pronosticaba [18]. Sin embargo, no se ha demostrado su presencia en Barbados [19].
Tampoco en Cuba se informa de epidemias de esta enfermedad, pero en todo el Caribe existen las condiciones propicias para ello. Todo parece indicar que las epidemias de este tipo se
confunden con epidemias de meningoencefalitis víricas por la
sintomatología, como veremos también más adelante.
Aunque no se han publicado brotes propiamente en América, sí se han comunicado brotes en Europa procedentes de viajeros que retornaban del Caribe [9-11] y en turistas europeos
que visitaron la zona [20,21].
También se ha ido extendiendo la evidencia de la parasitosis
más al norte, como Nueva Orleans [13]. Resulta interesante observar que en Estados Unidos no se ha descrito en enfermos, pero sí en la vida salvaje [22], en animales domésticos [23] y en
primates no humanos [24] en el sur del país.
Todo parece indicar, por todos los elementos anteriores, que
existe un subregistro de esta parasitosis que, si bien no ha afectado en su gran mayoría a la salud pública, sí ha producido fallecimientos, la mayoría de adultos, pero, recientemente, también de un niño [25].
Por todo lo anterior, estimamos necesario que los países del
área donde se han comunicado los casos iniciales y los que tengan otras evidencias estén alerta ante la propagación de esta enfermedad.
Es necesario, también, un trabajo de educación sanitaria, a
fin de que nuestros pobladores no vean a los moluscos terrestres
como animales inofensivos, sino como potenciales transmisores
de la enfermedad, y en la necesidad de lavar bien los alimentos
antes de consumirlos, sobre todo las frutas y vegetales que se
consumen crudos, y lavar también las manos.
PARASITOLOGÍA
El nematodo A. cantonensis vive habitualmente en las arterias
pulmonares de las ratas (Rattus rattus, R. norvegicus) y es una
de las causas más frecuentes de meningitis eosinofílica en el
hombre. Cuando un huésped no habitual (incluyendo al hom-
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bre) es infectado, la larva del parásito migra al cerebro, pero en
contraste con su hospedero, no alcanza su desarrollo hasta la
madurez sexual.
Los helmintos de la superfamilia Metastrongyloidea constituyen un grupo de nematodos con bolsa copulatriz, que están
formados por cerca de 180 especies clasificadas dentro de 45
géneros. Todos parasitan a mamíferos, la mayoría de ellos habita en los pulmones de sus hospederos definitivos y, con muy
pocas excepciones, sus hospederos intermediarios son gasterópodos.
Se han descrito al menos 20 especies del género Angiostrongylus en roedores, carnívoros e insectívoros a nivel mundial; pero sólo dos de ellos afectan al hombre: A. cantonensis,
que afecta al sistema nervioso central (SNC) y algunas veces a
los pulmones, y A. costaricensis, que habita las arterias mesentéricas y causa la angiostrongiliasis abdominal en la América
tropical [26].
Hasta el momento, otras especies, como A. malaysiensis y
A. mackerrasae, ambas con ciclos de vida casi idénticos al de A.
cantonensis, no se han encontrado en humanos. En forma experimental, se ha encontrado que A. malaysiensis puede causar enfermedad neurológica en monos [26,27].
CLASIFICACIÓN TAXONÓMICA
Filo: nematoda; clase: nematoda; orden: Strongylida; superfamilia: Metastrongyloidea; género: Angiostrongylus; especie: cantonensis.
Probablemente, los parásitos del género Angiostrongylus evolucionaron con sus hospederos definitivos, miembros del género
Rattus o especies de roedores muy relacionadas [26,27].
Actualmente, el parásito está considerado por muchos autores como miembro del subgénero Parastrongylus, que incluye
un grupo de especies que afectan a roedores de todo el mundo
[26,27].
CICLO DE VIDA
Los parásitos adultos viven habitualmente en las arterias pulmonares de las ratas y otros roedores (hospederos definitivos
habituales). Las hembras ponen huevos, que eclosionan y producen larvas de primer estadio (L1) en las ramas terminales de
las arterias pulmonares. Estas larvas L1 migran hacia la faringe,
para ser deglutidas y eliminadas en las heces.
En el medio exterior, las larvas L1 invaden un hospedero intermediario (caracoles o babosas), en el que sufren dos mudas
larvarias, por un período aproximado de dos semanas, hasta llegar a convertirse en larvas de tercer estadio (L3), que resultan
infectivas para los hospederos definitivos (mamíferos). Cuando
los hospederos definitivos ingieren el molusco o sus secreciones
infectantes, las larvas L3 migran al cerebro, donde van a sufrir
dos mudas larvarias más, hasta llegar a convertirse en larvas de
quinto estadio (L5) o adultos jóvenes, lo que ocurre aproximadamente en cuatro semanas. Estos adultos jóvenes regresan al
sistema venoso para llegar a las arterias pulmonares, donde, después de otras dos semanas, alcanzan la madurez sexual y pueden empezar a depositar huevos (Fig. 1).
Existes varias especies de animales que pueden actuar como
hospederos paraténicos o de transporte, después de ingerir caracoles o babosas (hospederos intermediarios habituales) infectados. Transportan en sus organismos las larvas L3, por lo que, al
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MENINGOENCEFALITIS POR A. CANTONENSIS
Hombre
(hosp. definitivo accidental)
Ratas
Larvas L1
(hosp. definitivo habitual)
Caracoles y babosas
(hosp. intermediarios)
Figura 1. Ciclo de vida de Angiostrongylus cantonensis.
Tabla. Listado de las especies de moluscos que se han encontrado infectados de forma natural con Angiostrongylus cantonensis en Cuba [2,3,18,19].
Especies de caracoles terrestres
Bradybaena similaris
Bradybaena similaris honkonensis
Emoda sagrayana a
Eutudora jimenoi a
Chondropoma pictum arangoi a
Farcimen (Farcimen) tortum
Helicinia adspersa
Jeanneretia bicincta a
ser ingeridos por un hospedero definitivo, pueden cerrar el ciclo
de vida del parásito en la naturaleza. Dentro de estos hospederos paraténicos se han descrito varias especies de planarias, ranas, camarones de agua dulce y cangrejos.
Los humanos, al igual que otros mamíferos, son hospederos
definitivos accidentales. Pueden adquirir la infección por la ingestión de caracoles o babosas crudas, vegetales contaminados
con las secreciones de los moluscos u otros animales (hospederos paraténicos), como cangrejos terrestres o camarones. Aunque este ciclo se completa en los hospederos definitivos habituales (ratas y otros roedores), en los humanos y en otros mamíferos, la migración de los parásitos va a detenerse en el cerebro
y más raramente en los pulmones, donde los parásitos morirán,
por lo que el ciclo nunca se cierra en ellos.
MALACOLOGÍA
Una de las investigaciones más importantes ha radicado en el
estudio de los moluscos autóctonos que de forma natural sirven
como hospederos intermediarios.
Varias especies de moluscos se han encontrado infectados
en forma natural con Angiostrongylus cantonensis en Cuba (Tabla). Algunas de estas especies tienen una amplia distribución,
mientras que otras son endémicas, y algunas presentan un alto
grado de endemicidad, con una localización geográfica reducida a pequeñas áreas del territorio cubano, lo que demuestra que
este parásito está ampliamente distribuido en su fauna malacológica [2,3,28,29].
A pesar de lo mucho que se ha aprendido en las últimas
décadas sobre la infección con A. cantonensis tanto en América como en el mundo, existen muchas cuestiones aún sin resolver. Entre ellas podemos mencionar la falta de métodos eficaces y efectivos para el diagnóstico y el tratamiento de esta
zoonosis, así como una posible subestimación del papel que
puede desempeñar esta infección parasitaria en la salud pública humana.
Oleacina solidula
Polymita picta a
Rhitidopoma sp.
Rumina decollada
Subulina octona
Succinea spp.
Tetrentodron (Cilindricoptis) sp.
Tetrentodron (Scalaricoptis) filiola a
Tetrentodron (Tetrentodron) perdidoensis a
Viana regina a
Zacchrysia auricoma a
Especies de caracoles acuáticos
Pomacea paludosa
Especies de babosas
Veronicella cubensis
a
Especies con un grado muy alto de endemismo.
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EL SER HUMANO COMO HUÉSPED ACCIDENTAL.
ESTUDIOS EXPERIMENTALES EN ANIMALES
Los helmintos, parásitos multicelulares y, por ello, dotados de
múltiples mecanismos de escape, han sido los responsables de la
aparición evolutiva de la inmunoglobulina E (IgE). Este anticuerpo presenta varias características que lo diferencian de las
demás clases, como su capacidad citotrópica. Ésta permite que
su vida media, de días en la sangre, se incremente a tres a cuatro
meses al unirse a receptores específicos en los mastocitos y los
basófilos. Estas células intervienen en los procesos alérgicos,
por lo que muchos piensan que ésta es su función fundamental.
No obstante, los macrófagos, los eosinófilos y las plaquetas presentan también receptores para la IgE, lo que explica sus participaciones en las defensas contra los helmintos [30,31], particularmente A. cantonensis.
Un factor a tener en cuanta en las infecciones (microorganismos unicelulares) e infestaciones (helmintos) es la comunidad
antigénica entre hospedero y huésped. Esto se traduce en la permisibilidad de los hospederos para los huéspedes [32,33]. Así,
existen hospederos intermediarios, definitivos y accidentales, en
los que los parásitos van a tener diferentes comportamientos.
En los intermediarios, como son los moluscos para A. cantonensis, éste evoluciona desde larvas L1 hasta L3, que repre-
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Figura 2. Reibergrama para las clases mayores de inmunoglobulinas. Se muestra el patrón de síntesis intratecal en 20 niños con meningoencefalitis
eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis en el momento de la recuperación clínica a los ocho días de la primera punción lumbar diagnóstica. Durante la primera punción no hay síntesis intratecal de inmunoglobulinas (reproducido con permiso de Elsevier).
sentan las formas infestantes para los hospederos definitivos o
intermediarios. En los definitivos, como las ratas para A. cantonensis, las L3 ascienden hasta el SNC y evolucionan hasta L5 y
adultos jóvenes, y desde allí descienden a las arterias pulmonares. Aquí producen huevos que se embrionan y maduran hasta
larvas L1, que se excretan por las heces. Para que A. cantonensis logre cerrar su ciclo es necesario que encuentre un microambiente no hostil, tanto de respuesta específica como de inespecífica, en el hospedero definitivo. En los hospederos accidentales
ocurre la infestación; pero el parásito es incapaz de completar
su ciclo de vida [34] y la respuesta del hospedero es capaz de
producir enfermedad inmune [35].
La respuesta inmune se consideró por mucho tiempo que
era sólo la respuesta adquirida; pero hoy sabemos que la respuesta innata también es parte de la respuesta inmune. Ésta es
esencial para el control inicial del crecimiento parasitario, particularmente frente a los microorganismos de multiplicación rápida (virus y bacterias), propiedad que no ocurre en los helmintos. No obstante, la respuesta innata sigue desempeñando un papel importante para iniciar la respuesta inmune y sirve de puente hacia la respuesta adquirida. En ella se incluyen todos los mecanismos inespecíficos de defensa que no requieren un contacto
previo para su inducción, sino que siempre están listos para actuar. Las células fágicas son parte esencial de la respuesta innata. Entre ellas se encuentran los macrófagos y los polimorfonucleares, particularmente los eosinófilos.
Los eosinófilos son leucocitos normalmente minoritarios,
que, frente a las helmintiasis y los estadios alérgicos, se incrementan significativamente y pueden llegar a producir enfermedad. Los eosinófilos producen determinadas sustancias, entre
las que se encuentran proteínas catiónicas, como la neurotoxina
derivada del eosinófilo. La inhospitalidad del hospedero accidental desencadena un enfrentamiento hospedero-huésped. En
el hospedero se produce una respuesta exagerada, que lleva a
una meningitis e incluso a una meningoencefalitis, ambas eosinofílicas, y a nivel histopatológico se observa la desaparición de
las células de Purkinje [35,36].
En países endémicos de A. cantonenesis, como lo es Cuba
[29], ante un LCR con presencia de esosinófilos y trastornos
neurológicos, lo primero en que debemos pensar es en una angiostrongiliasis. Es frecuente pensar en una laboratoriopatía en
758
vez de en una helmintiasis. Estas infestaciones, observadas más
frecuentemente en niños pequeños, pueden ponerse en contacto
con secreciones de los moluscos terrestres (babosas o caracoles), que eliminan en ellas las L3 infestivas. En ocasiones, éstas
pueden ser deglutidas por los niños, produciéndose infestaciones masivas que, ante un inadecuado diagnóstico y tratamiento,
pueden ser fatales.
La causa de la muerte no es, como muchos piensan, el daño
directo causado por A. cantonensis, pues llegan más larvas al
SNC de los hospederos definitivos (ratas) que al de los accidentales (curieles) [35]. Por el contrario, es la respuesta exagerada
desencadenada por el hospedero accidental la que induce la enfermedad. Ésta se basa fundamentalmente en la producción de
IgE específica, que es capaz de matar las larvas de Angiostrongylus con la ayuda de las células fágicas, principalmente los
eosinófilos [35,36]. Éstos descargan su contenido, principalmente la neutotoxina, que parece ser, en definitiva, la principal
responsable de los daños observados. Éstos cursan con un síndrome neurotóxico con características del fenómeno de Gordon
(ataxia, temblor, parálisis y pérdida de peso). A nivel histológico, este fenómeno se caracteriza por la pérdida de las células de
Purkinje. Al comparar el cerebelo de curieles animales no permisibles (accidentales) con los de ratas (definitivos) infestadas
con Angiostrongylus, se observa la pérdida y/o alteración de dichas células, que cursan con incrementos de IgE específica y
eosinófilos, tanto periféricas como en el SNC en los curieles.
Adicionalmente, la eosinofilia es sólo dependiente de la dosis
infectiva en los curieles y no en las ratas. La efectividad de la
IgE específica y de los eosinófilos contra las L3 infectivas, al
menos in vitro, con citotoxicidades más tempranas y superiores
en los curieles con respecto a las ratas, también la demostramos
nosotros. Se corresponden con evidencias in vivo de larvas dañadas rodeadas de eosinófilos en el SNC de curieles y de larvas
intactas en las ratas en dicho sistema, lo que corrobora la efectividad del sistema planteado in vivo [35].
En el humano, hospedero también accidental, A. cantonensis no evoluciona al estadio adulto, y se pueden observar larvas
L4 o L5 en cortes histológicos, generalmente rodeadas de gran
cantidad de eosinófilos, lo que corrobora los resultados obtenidos por nosotros en otros animales accidentales. En infestaciones masivas humanas mortales, pueden encontrarse escasos pa-
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MENINGOENCEFALITIS POR A. CANTONENSIS
Figura 4. Reibergrama para la IgE [48]. La forma del reibergrama varía de acuerdo con las características moleculares de la inmunoglobulina y su difusión a través de la
barrera sangre/LCR. Los valores de síntesis intratecal de
IgE indican la alta respuesta observada en los cuatro pacientes estudiados (reproducido con permiso de Elsevier).
Figura 3. Reibergramas para las subclases de IgG. Nótese que los reibergramas para la
IgG1, IgG2 y IgG4 son iguales que el notificado para la IgG. Para la IgG3 se ha notificado un
reibergrama diferente, debido a sus características moleculares [47]. Cada punto ploteado
indica los valores de cada paciente. Si el punto queda colocado por encima de la línea hiperbólica más fuerte, significa que el paciente tiene síntesis intratecal de la subclase de
IgG correspondiente. Esta línea delimita la síntesis intratecal de la inmunoglobulina derivada de la sangre. Los valores de Q albúmina (Qalb)indican la situación de la barrera sangre/LCR. Obsérvese que los 10 niños estudiados con meningoencefalitis eosinofílica debido a Angiostrongylus cantonensis tienen predominantemente síntesis intratecal de IgG1 +
IgG2 (reproducido con permiso de Elsevier).
rásitos adultos jóvenes en las arterias pulmonares, rodeados también de granulomas eosinofílicos.
ESTUDIOS NEUROINMUNOLÓGICOS
La primera notificación de la presencia del A. cantonensis en
Cuba y en las Américas significó un reto para todos los investigadores asociados a la inmunología y, especialmente, para los
que trabajaban en las áreas donde fue encontrado el parásito.
De esta manera, se fueron comunicando los primeros estudios
neuroinmunológicos que se realizaron en Cuba con los métodos
más actuales con que se contaba en esos momentos [37-39].
En 1987 surge la fórmula de Reiber y Felgenhauer, que revolucionó la neuroinmunología. Desde muy temprano valoramos en su justa medida esta forma novedosa de evaluar la síntesis intratecal de las inmunoglobulinas y la implementamos en
nuestro medio [40-42].
Más tarde, con su perfeccionamiento y fundamentación basados en la teoría de la difusión molecular/flujo del LCR [43,
44], nos fuimos apropiando de esta fórmula y su carta clínica
conocida como reibergrama [45,46], y propusimos nuevos reibergramas para la síntesis intratecal de las subclases de IgG y
para la IgE [47,48].
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Patrones de síntesis intratecal de las
inmunoglobulinas mayores en niños
con meningoencefalitis por A. cantonensis
En 1998 se describieron por primera vez en el
mundo los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas para una enfermedad parasitaria que
afectaba el SNC. Fue precisamente la enfermedad producida por
el A. cantonensis [49].
Se estudiaron en esa oportunidad 24 niños con meningoencefalitis eosinofílica producida por el helminto.
En la fase aguda de la enfermedad no se encontró síntesis intratecal de inmunoglobulinas mayores, de acuerdo con los datos
que fueron aportados por el reibergrama en la mayoría de los niños afectados.
Sin embargo, a los ocho días de efectuada la primera punción lumbar diagnóstica, se pudo detectar fácilmente dos tipos
de patrones de síntesis: una síntesis intratecal de tres clases, síntesis intratecal de IgG, IgA e IgM, en 18 pacientes, y otro patrón
de síntesis caracterizado por dos clases de inmunoglobulinas,
IgG + IgA, en cinco pacientes. Los otros dos pacientes no mostraron síntesis de inmunoglobulinas mayores (Fig. 2).
Estos resultados se han corroborado en trabajos posteriores
[50], lo que demuestra que existe cierta regularidad en el patrón
de síntesis de estas clases de inmunoglobulinas cuando el paciente está afectado por las larvas L3 del parásito.
Esta notificación tuvo un interesante impacto en la comunidad que estudia la inmunología de las enfermedades producidas
por parásitos, especialmente la relacionada con la tripanosomiasis africana [51,52].
759
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Síntesis intratecal de subclases de IgG
El reibergrama se describió por primera vez para las clases principales de inmunoglobulinas, o sea, para la IgG, IgA e IgM.
Existía el inconveniente de que cuando se evaluaba la síntesis intratecal de las subclases de IgG no se tomaban en cuenta
las masas moleculares de éstas, por lo que posteriormente fue
necesario diseñar los reibergramas de acuerdo con las características moleculares de estas proteínas [47].
El patrón de respuesta de subclases de IgG encontrado en
pacientes con meningoencefalitis eosinofílica por A. cantonensis dado por los nuevos reibergramas se describió recientemente [53] (Fig. 3). Si peculiar es la síntesis intratecal de inmunoglobulinas mayores en esta patología, la síntesis de subclases de
IgG es, definitivamente, un hallazgo.
En general, se observa síntesis intratecal de IgG1 + IgG2 en
seis de los diez pacientes estudiados. En un paciente esta síntesis estuvo, además, acompañada de IgG3, y, en otro, de IgG4,
mientras que dos pacientes no presentaban síntesis de ninguna
subclase de IgG.
Al revisar la bibliografía consultada, encontramos que, en
general, el abordaje de la síntesis de subclases para otras enfermedades parasitarias se realizó con diferentes métodos. Generalmente se mide la concentración de subclase de IgG específica contra el parásito; nosotros calculamos la síntesis local de
subclases de IgG en respuesta a la infección del SNC.
En la filariasis se presenta una respuesta de IgG1 + IgG2, pero la respuesta dominante por encima del 95% de los casos fue
de IgG4 [54], asociada a la cronicidad de la infección.
En la infección del SNC por el A. cantonensis, no se llega
a la cronicidad porque las larvas L3 mueren en el LCR y, cuando la ingestión de larvas no es masiva, el paciente se recupera
con tratamiento sintomático, como en una meningoencefalitis
producida por enterovirus.
Otra de las observaciones que reafirman la ausencia de síntesis de IgG4 en la meningoencefalitis eosinofílica producida
por A. cantonensis podría deberse a que se ha descrito una síntesis intratecal de IgE [55]. Bajo ciertas condiciones, la IgG4 interfiere en la respuesta mediada por IgE por bloqueo de esta última, aunque la especificidad del epítopo sea diferente y los receptores (CD32 y CD16) presentes en los eosinófilos y macrófagos se enlacen a la IgE y no a IgG4 [56].
Aunque aún se debate en el campo de la parasitología el
efecto protector de la IgG4, existen evidencias experimentales
de que antisueros provenientes de ratas donantes inmunes protegen a las ratas receptoras contra el A. cantonensis, y el suero
transferido suprime la producción de anticuerpos contra el nematodo en las ratas receptoras [56,57].
El patrón de síntesis intratecal de subclases de IgG puede
contribuir al diagnóstico de las meningoencefalitis eosinofílicas
producidas por A. cantonensis.
Biosíntesis intratecal de IgE
El reibergrama para la evaluación de la síntesis intratecal de
IgE lo describimos hace varios años [48] ante la necesidad de
aprovechar sus ventajas para el estudio intratecal de esta clase
de inmunoglobulina, que tiene mucha importancia en las enfermedades parasitarias que afectan el SNC.
Como se había hecho para las subclases de IgG, se estudiaron las características moleculares de esta inmunoglobulina para ver si se adaptaba al de alguna proteína para la cual ya estaba
descrita su correspondiente gráfica de las razones.
760
La IgE tiene características peculiares que la distinguen de
las otras inmunoglobulinas. Tiene una vida media de tres días
y se eleva en enfermedades alérgicas, como dermatitis atópica y
asma. En enfermedades por parásitos, se encuentra igualmente
un aumento notorio de la IgE sérica, y también en casos aislados de mielomas IgE aparecen concentraciones extremadamente altas. Un gran número de inmunodeficiencias innatas, en especial aquéllas del sistema celular, presenta una concentración
elevada de IgE, al igual que en el estadio final de una infección
por HIV. La IgE tiene un valor importante en el diagnóstico de
las inmunodeficiencias.
Al compararse con la IgG1, la IgG3 y la IgA, se comprueba
que tanto por su masa molecular como por la masa molecular de
su cadena pesada, la asociación porcentual de carbohidratos y su
radio hidrodinámico, la IgE guarda más similitud biofísica con
la IgA y la IgG3 que con el resto de las moléculas analizadas, de
ahí que podamos hacer uso del reibergrama calculado para la
IgA para la determinación de la síntesis intratecal de IgE.
Este reibergrama para la IgE puede usarse en combinación
con los reibergramas de las inmunoglobulinas mayores y las
subclases de IgG, y conserva las ventajas que tiene este método,
ya que permite evaluar la síntesis intratecal, conocer la funcionabilidad de la barrera sangre/LCR, y encontrar patrones de síntesis intratecal típicos para una enfermedad dada y relacionarla
con otras enfermedades de un solo vistazo.
El resultado no depende del volumen de LCR extraído, y
puede trabajar con LCR lumbar, ventricular y cisternal, y las razones que se calculan no dependen del método analítico empleado en la cuantificación, siempre que se haga en la misma
corrida analítica y por el mismo método; también puede trabajar
en cualquier rango de Q albúmina.
También puede verse la fracción intratecal sintetizada dada
por las líneas discontinuas percentiles por encima de la línea hiperbólica más fuerte (Qlim). Esta línea hiperbólica, con trazo
más oscuro, delimita dos zonas. En la zona superior a ésta, hay
síntesis intratecal y, en la zona inferior de esta línea, sólo hay difusión molecular proveniente de la sangre.
Cuando se aplicó el reibergrama para la evaluación de la
síntesis intratecal de IgE en pacientes con meningoencefalitis por
A. cantonensis [50] (Fig. 4), se encontró en todos los pacientes
síntesis intratecal de esta inmunoglobulina. Tanto en suero como en LCR, la IgE total se incrementó.
Los valores de IgE en LCR fueron más de 100 veces mayores que el valor esperado en este líquido biológico por el paso
de esta proteína por difusión a través de la barrera sangre/LCR,
por lo que se observa una intensa síntesis intratecal de IgE.
Yen y Chen, en 1991 [58], encontraron valores elevados de
anticuerpos de clase IgE anti-A. cantonensis en casos de meningoencefalitis por este parásito.
Una diferencia entre estos últimos resultados y los nuestros
es que nosotros detectamos IgE total producida en el cerebro.
La otra diferencia es que al medir la IgE específica anti-A. cantonensis en el LCR, se mide no solamente la IgE específica producida en el LCR, sino que también la que ha pasado por difusión proveniente de la sangre.
La síntesis de IgE tiene una fuerte relación con la eosinofilia
en el LCR. La IgE intratecal interactúa con las larvas en el LCR.
Entonces, las neurotoxinas de los eosinófilos se liberan y producen el daño cerebral [34].
Odashima et al, en 2002 [59], encontraron IgE en pacientes
con neurocisticercosis humana, y Magalhaes-Santos et al [60],
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MENINGOENCEFALITIS POR A. CANTONENSIS
en 2003 encontraron también esta proteína elevada en pacientes
con esquistosomiasis.
En nuestras observaciones, todo indica que la IgE es la inmunoglobulina que más se eleva en la meningoencefalitis eosinofílica por A. cantonensis. Esto puede ayudar a corroborar el diagnóstico de esta enfermedad, junto con las evidencias clínicas.
Todo parece indicar que la síntesis intratecal de IgE podría
llegar a ser un marcador temprano de neuroparasitosis.
Recientemente, se ha estudiado el rol de la molécula de adhesión intercelular tipo 1 soluble en pacientes con esta enfermedad [61], lo que indica un camino hacia la explicación de la fisiopatología de la enfermedad.
Hallazgos en niños
A diferencia de las afectaciones por este parásito en otras latitudes, las noticias que se tienen de esta enfermedad en las Américas corresponden a los estudios realizados por autores cubanos
y, en estos pacientes, la meningoencefalitis no ha ocasionado
muerte alguna. Probablemente se deba a la ingestión accidental
de pocas larvas L3, ya que no existen hábitos alimentarios de
consumo de moluscos crudos.
Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo de 58 niños
diagnosticados con meningoencefalitis eosinofílica por A. cantonensis en el período comprendido entre los años 1977-2005
en el Hospital Pediátrico Docente San Miguel del Padrón, en
Ciudad de la Habana [15].
Se estudiaron detalladamente sus manifestaciones clínicas,
resultado de los exámenes complementarios de sangre y LCR
en el momento del ingreso, y al 95% de los niños se les realizó
una segunda punción lumbar a los ocho días, que permitió describir los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas,
además del citoquímico.
En esta serie predominó el sexo masculino (62%) y el grupo
de edad de 1-6 años (57%). El 78% de pacientes procedía del
área rural. Los síntomas más frecuentes fueron fiebre (100%),
en ocasiones prolongada, vómitos (96,5%) y cefalea (68,9%).
Los signos clínicos más frecuentes fueron convulsiones, toma motora y rigidez de la nuca.
La complicación inmediata más frecuente fue el edema cerebral y la mediata fue la parálisis de pares craneales (III par).
La pleocitosis global promedio del LCR fue de 500 células,
con presencia de eosinofilia en la primera punción lumbar del
60,4% de los pacientes y en el 100% de los pacientes en la segunda punción lumbar.
En el 89,6% de los pacientes se confirmó eosinofilia en la
sangre periférica. La velocidad de sedimentación globular fue
moderadamente acelerada en el 72,4% de los casos.
El 20,6% de los pacientes correspondientes a los primeros
años de estudio recibió tratamiento antiparasitario.
La evolución clínica fue satisfactoria en el 100% de los casos, con una estancia hospitalaria entre 15 y 30 días.
También se ha publicado un trabajo procedente de la región
central de Cuba donde se recoge la revisión de 30 niños con meningoencefalitis eosinofílica por este parásito [62]. La enfermedad se presentó en dos lactantes, y el grupo predominante
fue el de 1-4 años. El medio rural, las malas condiciones ambientales y el último trimestre del año fueron hechos frecuentes.
La presentación habitual de nuestros pacientes fue un síndrome
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meníngeo con eosinófilos entre 17-100% en el LCR. Las pruebas malacológicas realizadas sugirieron la presencia del parásito en caracoles como hospederos intermediarios.
La complicación principal fue el edema cerebral. En el
96,7% de los pacientes, la evolución fue satisfactoria, y la estancia promedio fue de 3-4 días. No hubo fallecidos. Los autores llegaron a la conclusión de que la enfermedad se comportó
como una meningitis de evolución subaguda, autolimitada, que
se presenta a cualquier edad en los niños, favorecida por condiciones higiénicas inadecuadas.
Situación en adultos
Se revisó una casuística de 26 adultos con meningoencefalitis
eosinofílica por A. cantonensis publicada en Cuba hasta 2006,
procedentes de dos estudios realizados en Ciudad de la Habana
y Santa Clara, ambos en Cuba [63,64].
Se estudiaron detalladamente las manifestaciones clínicas,
la evolución, el resultado de exámenes de LCR y sangre, y el tratamiento.
La cefalea constituyó el síntoma más frecuente y correspondió al 96,6% de los casos, seguida de la fiebre (71,4%) y los vómitos (30,6%). Los signos más recurrentes fueron la rigidez nucal (55%), la parálisis de pares craneales (30,6%) y el papiledema (30,4%).
En el LCR predominó la celularidad < 500 células/mm3, la
eosinofilia entre 50-75% de las células del LCR, y la proteinorraquia fue leve. Se demostró eosinofilia en sangre periférica en
la totalidad de los pacientes. La complicación inmediata más
frecuente fue el edema cerebral.
El 65,3% de los casos se trató con un antiparasitario, y el
38,4% sólo tuvo tratamiento sintomático.
La evolución fue satisfactoria en el 77% de los casos, cuando se detectó y trató adecuadamente la hipertensión intracraneal por edema cerebral.
A diferencia de los niños que han padecido esta enfermedad, en adultos sí se han producido fallecimientos.
La necropsia de los seis pacientes fallecidos (23%) mostró
una grave hipertensión intracraneal por edema cerebral, con presencia de larvas de A. cantonensis. Todos los pacientes con déficit motor y evolución hacia el coma fallecieron, por lo que estos signos se consideraron de mal pronóstico.
CONCLUSIONES
Hemos pretendido, en apretada síntesis, documentar el testimonio de los principales aportes y hallazgos a lo largo de estos últimos 25 años para que sirvan de material de consulta y de formación a los nuevos profesionales de la salud que no conocen
esta enfermedad o que no se ha manifestado aún en su ámbito.
Además, se recogen nuevos conocimientos en el campo de la
neurología tropical, que se han aplicado a otras enfermedades
parasitarias que afectan el SNC de millones de personas del
Tercer Mundo, principalmente de África. Ayuda a una mejor
comprensión de los procesos fisiopatológicos de las enfermedades infecciosas del SNC en los niños y aporta nuevos conocimientos en este campo, así como precisa las características típicas de la respuesta del patrón de síntesis por el agente biológico que la produce.
761
A.J. DORTA-CONTRERAS, ET AL
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PECULIARITIES OF MENINGOENCEPHALITIS CAUSED BY ANGIOSTRONGYLUS CANTONENSIS IN AMERICA
Summary. Introduction. 25 years ago was first reported in Cuba and in the western hemisphere an emergent disease: eosinophilic
meningoencephalitis due to Angiostrongylus cantonensis larvae. Aim. To collect in a summary form the accumulated
experience and the findings of the study of this parasitosis during the period in the Western hemisphere. Development and
conclusions. There have been collected the first evidences, the parasitological and malacological findings, the experimental
and molecular studies on immunology and neuroimmunology, the clinic-pathological findings in children and adults with the
particularities of this diseases in our environment with special emphasis in the never-before scientific findings reported. It has
been documented the testimony, the main findings among the malacological studies, the role of the immunoglobulin E and the
mechanism involved in the central nervous system, the intrathecal synthesis patterns of immunoglobulins and the clinical
elements in children and adults. [REV NEUROL 2007; 45: 755-63]
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