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Terapéutica
Terapéutica farmacológica y embarazo
en enfermedades autoinmunitarias sistémicas
J.M. Plaza Nicolau y A. Unzurrunzaga Díaz
Servicio de Enfermedades Autoinmunes. Hospital Clínic. Barcelona. España.
Puntos clave
dosis del fármaco minimiza la exposición del neonato al AINE.
No hay datos suficientes acerca de los inhibidores selectivos de
la COX-2, por lo que deben evitarse durante la gestación.
• El segundo y el tercer mes del primer trimestre
de gestación representan el período de mayor
riesgo para la aparición de anomalías
congénitas asociadas a fármacos.
• Los estudios realizados no han objetivado
teratogenicidad asociada a la mayoría de
antiinflamatorios no esteroideos, aspirina,
glucocorticoides, hidroxicloroquina, azatioprina,
ciclosporina y gammaglobulinas intravenosas.
• Los anticoagulantes orales atraviesan la
placenta y son teratogénicos, por lo que están
contraindicados entre las semanas 6.a y 13.a
de gestación.
• La ciclofosfamida, el metotrexato y el
micofenolato de mofetilo están contraindicados
durante todo el embarazo y la lactancia.
A continuación se describen los fármacos más usados en las
enfermedades autoinmunitarias y sus efectos en distintos aspectos del embarazo. En general, se considera que el segundo
y el tercer mes del primer trimestre de gestación representan
el período de mayor riesgo para la aparición de anomalías congénitas asociadas a fármacos. En la tabla I se resumen sus
compatibilidades con la gestación y los riesgos asociados.
Antiinflamatorios no esteroideos
Los efectos no deseados de los antinflamatorios no esteroideos
(AINE) durante la gestación son esencialmente los mismos que se
han descrito en la población general y se centran principalmente
en la afectación digestiva, pero en mujeres embarazadas se ha observado que hay mayor riesgo de abortos. El tratamiento con inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (COX) en el último trimestre de embarazo se asocia a gestaciones más prolongadas.
Los estudios realizados no han objetivado teratogenicidad,
pero se ha observado constricción del ductus arteriosus, disminución del flujo renal fetal y oligohidramnios asociados a la
mayoría de AINE (excepto aspirina, 100 mg/día), por lo que
deben retirarse en la semana 32 de gestación.
La presencia de metabolitos de AINE en la leche materna y su
significado no son aspectos bien conocidos en humanos. La lactancia del recién nacido previa a la administración materna de la
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Antiagregantes y anticoagulantes
Los anticoagulantes orales atraviesan la placenta y son teratogénicos, por lo que están contraindicados entre la 6.ª y la 13.ª
semanas de gestación; la heparina de bajo peso molecular sería la alternativa más segura y, además, es compatible con la
lactancia. La aspirina a dosis antiagregante plaquetaria es segura durante el embarazo y la lactancia.
Con relación al parto, hay que tener en cuenta el riesgo de
hemorragia asociado a este grupo de fármacos, aunque en la
actualidad no parece necesario retirar el tratamiento con aspirina previo al éste.
Glucocorticoides
Las complicaciones específicas durante el embarazo comprenden la rotura prematura de membranas y el incremento del riesgo de diabetes gestacional. Los estudios acerca de teratogenicidad únicamente sugieren de forma controvertida que la exposición a hidrocortisona y prednisona en el período temprano del
embarazo puede incrementar el riesgo de fisuras labiales y palatinas, aunque se trata de una complicación muy poco frecuente.
Las infecciones, las cataratas y la supresión de la glándula suprarrenal en neonatos de madres tratadas con altas dosis de glucocorticoides durante la gestación son complicaciones muy raras.
La exposición a corticoides fluorados puede causar anomalías en el desarrollo neurológico del feto, por lo que su uso en
el tratamiento del bloqueo cardíaco fetal es controvertido.
La lactancia no se afecta por dosis moderadas de corticoides (prednisona < 30 mg/día). A altas dosis, debe considerarse retrasar la lactancia 4 h tras la administración del fármaco.
Antipalúdicos
Los antipalúdicos (cloroquina e hidroxicloroquina) tienen una larga vida media y tienden a acumularse en tejidos pigmentados con
melanina, pero suspender el tratamiento en la concepción no reduce el riesgo de depósito en los tejidos pigmentados fetales. Dado que la exposición a hidroxicloroquina durante la gestación y en
los primeros años de edad no se asocia a afectación visual, auditiva, electrocardiográfica, del crecimiento u otras alteraciones del
desarrollo, se considera el antipalúdico de elección en gestantes y
lactancia. La exposición a altas dosis de cloroquina se ha asociado
a malformaciones en el oído interno y degeneración retiniana.
B
Anakinra
No datos
Sí
No
Sí
No datos
No datos
No datos
No datos
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No
Sí
No
No datos
No datos
No datos
No datos
No datos
No datos
No
Dismorfología facial
No
No
Sí
Sí
No
Datos insuficientes
No
Sí
No datos
No datos
No datos
No datos
No datos
No datos
No datos
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No datos
No
No
No
Raros
Embriopatía. Malformaciones del SNC
Abortos espontáneos
No datos
No datos
No datos
No datos
No datos
No datos
No datos
1 caso de múltiples anormalidades
Hiperpotasemia e insuficiencia renal
Alteraciones inmunitarias transitorias
Anormalidades cromosómicas. Citopenia
Citopenia
Anomalías congénitas esporádicas
Alteraciones inmunitarias transitorias
Datos insuficientes
Ninguno
No a dosis recomendadas
No a dosis recomendadas
Anormalidades en el desarrollo neurológico
Anormalidades en el desarrollo neurológico
Sí
No
No datos
No datos
No datos
No datos
Sí
Sí
Sí
No datos
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No datos
Sí
Sí
Sí
No datos
No datos
Sí
Sí
Secreción
en leche
materna
Aceptada
Aceptada
No
No
No
No
No
No
Aceptada
No
Posible
Posible
No
No
No
No
Aceptada
Aceptada
Aceptada
No
No
Aceptada
Posible para
algunos AINE
Lactancia
No
No
No datos
No datos
No datos
No datos
No
No datos
No datos
No datos
No estudiado
No
En varones y mujeres
Oligospermia a altas dosis
No
No estudiado
En varones
No estudiado
No estudiado
No estudiado
No estudiado
No estudiado
Inhibición de la rotura
del folículo
Infertilidad
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; FDA: Food and Drugs Administration; SNC: sistema nervioso central.
aClasificación FDA: categoría A: los estudios en mujeres no han demostrado riesgo para el feto en el primer trimestre o más tarde; categoría B: los estudios en animales no han demostrado riesgo para el feto, pero no hay estudios en mujeres
embarazadas; categoría C: los estudios en animales han demostrado riesgo para el feto pero no hay estudios en mujeres embarazadas. Los fármacos deberían administrarse solamente si el beneficio potencial lo justifica; categoría D: hay evidencia
de riesgo para el feto en humanos, pero el beneficio del uso del fármaco en mujeres embarazadas es aceptable a pesar del riesgo; categoría X: los estudios en animales o humanos han demostrado anormalidades fetales y el riesgo del uso del
fármaco en mujeres embarazadas no es justificable por el posible beneficio. El fármaco está contraindicado en mujeres embarazadas o que quieran estarlo.
bCategoría B/C en el primer trimestre, categoría D en el tercer trimestre.
cAlteración descrita, aunque la frecuencia de aparición es muy baja.
D
B
Adalimumab
Anticoagulantes
B
Infliximab
B
B
Etanercept
B
A
Inmunoglobulinas
Heparina bajo peso
D
Micofenolato
Alefacept
C
Tacrolimus
C
C
Ciclosporina
Rituximab
X
D
Ciclofosfamida
Azatioprina
Sí
Sí
No
Sí
Sí
Fisuras oralesc
Constricción del ductus
Reducción del flujo renal
Efectos adversos fetales o neonatales
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Metotrexato
X
D
Leflunomida
C
B
Sulfasalazina
Sí
Sí
Sí
No
Retraso
del crecimiento
intrauterino
No
Teratogenicidad
humana
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Hidroxicloroquina
C
C
C
Dexametasona
Cloroquina
C
Prednisona
Betametasona
Sí
B/C-Db
AINE
Sí
Transporte
transplacentario
FDAa
Efecto de AINEs, glucocorticoides e inmunodepresores en el embarazo, lactancia y reproducción
Fármaco
Tabla I.
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Terapéutica farmacológica y embarazo en enfermedades autoinmunitarias sistémicas
J.M. Plaza Nicolau y A. Unzurrunzaga Díaz
Fármacos inmunosupresores
El fármaco se excreta en muy pequeñas concentraciones en
la leche materna y no hay datos acerca de los efectos que pudiera tener en el lactante, pero la lactancia parece segura.
Azatioprina
Diferentes series concluyen que el riesgo de malformaciones
congénitas con el uso de la azatioprina durante el embarazo es
similar al descrito en la población general, por lo que es el inmunodepresor de elección durante el embarazo. El fármaco se
excreta en la leche materna, pero se desconocen sus efectos
en el lactante, por lo que la lactancia no se aconseja.
Metotrexato
El metotrexato es un antagonista del ácido fólico, el cual es necesario para el desarrollo del tubo neural durante el primer trimestre de la gestación. Se ha observado una mayor prevalencia de
malformaciones congénitas en fetos expuestos a metotrexato durante el embarazo, sobre todo si esta exposición tiene lugar durante el primer trimestre de gestación. Durante el tratamiento con
metotrexato es necesario asegurar una anticoncepción eficaz y si
se produjese el embarazo se administrará ácido folínico durante el
primer trimestre. Dado que los metabolitos activos del metotrexato pueden persistir en las células en los 3 meses siguientes al término del tratamiento, cuando se planea un embarazo, se recomienda la suspensión de éste con 3 meses de antelación. El metotrexato se excreta en la leche y la lactancia está contraindicada..
Micofenolato de mofetilo
A pesar de la escasa información de la que se dispone, se ha observado un mayor riesgo de malformaciones congénitas y pérdidas fetales respecto a la población general, por ello está contraindicado su uso durante el embarazo. Se debe asegurar la anticoncepción en mujeres en edad fértil durante el tratamiento y hasta
6 semanas tras la suspensión de éste. Se desconoce la excreción
del fármaco en leche materna y la lactancia no se recomienda.
Fármacos biológicos
Antagonistas de factores tisulares
Los más frecuentemente utilizados son los antagonistas del
factor de necrosis tumoral (etanercept, infliximab y adalimumab) y el rituximab. A pesar de que los datos de los que se
dispone hasta el momento sugieren que estos fármacos no son
teratogénicos, esta información es muy escasa, por lo que su
uso durante el embarazo y la lactancia están contraindicados.
Inmunoglobulinas intravenosas
Ciclofosfamida
Administrada durante el primer trimestre de gestación, se ha
observado una mayor tasa de malformaciones congénitas y pérdidas fetales tempranas. Administrada en el segundo y tercer
trimestres, se ha asociado a retraso del crecimiento, alteración
del desarrollo neurológico y supresión de la hematopoyesis. Por
todo ello y por excretarse en la leche materna, está contraindicado su uso durante el embarazo y lactancia. Su utilización previa al embarazo no se ha relacionado con un mayor riesgo de
malformaciones, pero el intento del mismo se debe posponer
hasta pasados 3 meses desde la finalización del tratamiento.
La experiencia clínica de la que se dispone sugiere que es un
fármaco seguro, sin que se hayan observado efectos adversos
en fetos expuestos, por lo que se puede utilizar durante el embarazo y la lactancia. J
Errores habituales
• Los AINE pueden producir constricción del ductus arteriosus, disminución del flujo renal fetal y oligohidramnios,
por lo que deben retirarse en la semana 32 de gestación.
• Hay que tener en cuenta el riesgo de hemorragia en
Ciclosporina
No se ha observado un mayor riesgo de malformaciones congénitas en fetos expuestos a ciclosporina, por lo que su uso
durante el embarazo es seguro. La ciclosporina puede dar lugar a insuficiencia renal, hipertensión y preeclampsia. Dado
que durante el embarazo aumenta el volumen de distribución,
las concentraciones maternas del fármaco pueden disminuir,
por lo que se recomienda monitorizar las concentraciones del
fármaco. La ciclosporina se excreta en la leche, pero la lactancia parece segura.
No se ha observado un mayor riesgo de malformaciones congénitas, por lo que se puede utilizar durante el embarazo. El bajo
peso al nacer así como los partos prematuros son los problemas más habituales. El desarrollo de hipertensión y toxemia en
el embarazo son menos frecuentes respecto a pacientes tratadas con ciclosporina. Se ha descrito insuficiencia renal discreta
e hiperpotasemia transitoria en el neonato, por lo que se recomienda controlar la función renal y el potasio en éste.
JANO 27 DE ABRIL-3 DE MAYO 2007. N.º 1.649
• Los antipalúdicos (cloroquina e hidroxicloroquina) tienen una larga vida media y tienden a acumularse en
tejidos pigmentados con melanina, pero suspender
el tratamiento en la concepción no reduce el riesgo
de depósito en los tejidos pigmentados fetales.
• Se debe asegurar la anticoncepción en mujeres en
edad fértil durante el tratamiento con ciclofosfamida,
metotrexato y micofenolato de mofetilo y hasta 6 semanas tras la suspensión de éste.
Tacrolimus
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el parto asociado a los anticoagulantes y antiagregantes, aunque en la actualidad no parece necesario
retirar el tratamiento con aspirina previo a éste.
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Bibliografía recomendada
Li DK, Liu L, Odouli R. Exposure to non-esteroidal anti-inflammatory
drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based
cohort study. BMJ. 2003;327:368-73.
Mahadevan U, Kane Sandborn WJ, et al. Intentional infliximab use
during pregnancy for induction or maintenance of remission in
Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:733-8.