Vacunas 2014 - Vall d`Hebron

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VACUNAS 2014
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Magda Campins Martí
Fernando A. Moraga Llop
Magda Campins Martí Fernando A. Moraga Llop
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TosTétanos
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A Hepatitis B Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión Tétanos Neumococo Gripe Papiloma Rotavirus Haemophilus influenzae Fiebre amarilla Fiebre tifoidea
Meningococo Poliomielitis Varicela Cólera BCG Encefalitis japonesa Encefalitis centroeuropea Carbunco Peste Viruela Difteria Tétanos Tos ferina Hepatitis A
Cómo citar este libro:
Campins Martí M, Moraga Llop FA, editores. Vacunas 2014. Barcelona: Gráficas Campás;
2014.
El contenido de esta obra refleja las opiniones, los criterios, las conclusiones o los hallazgos
propios de los autores. Cualquier producto mencionado deberá ser utilizado de acuerdo con
la ficha técnica del fabricante.
Vacunas 2014
ISBN: 978-84-617-2418-5
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida,
transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las
fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información,
sin el permiso escrito de los titulares del Copyright.
© Copyright: Magda Campins Martí y Fernando A. Moraga Llop, 2014
Impreso en España
Vacunas 2014
Magda Campins Martí
Fernando A. Moraga Llop
Autores
Andrés Antón Pagarolas
Servicio de Microbiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universitat Autònoma
de Barcelona, Barcelona
Javier Arístegui Fernández
Unidad de Infectología Pediátrica,
Hospital de Basurto,
Universidad del País Vasco, Bilbao
Comité Asesor de Vacunas de la
Asociación Española de Pediatría
Mª Pilar Arrazola Martínez
Servicio de Medicina Preventiva,
Hospital Universitario
12 de Octubre,
Universidad Complutense,
Madrid
Saúl Barreales Soto
Centro de Vacunación de Adultos,
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Clínic de Barcelona,
Universitat de Barcelona, Barcelona
José María Bayas Rodríguez
Centro de Vacunación de Adultos,
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Clínic de Barcelona,
Universitat de Barcelona, Barcelona
Magda Campins Martí
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universitat Autònoma
de Barcelona, Barcelona
Francisco Javier Carrillo de
Albornoz y Piquer
Servicio de Vacunas,
Consejería de Sanidad y Consumo,
Ciudad Autónoma de Ceuta
José Ramón de Juanes Pardo
Servicio de Medicina Preventiva,
Hospital Universitario
12 de Octubre,
Universidad Complutense,
Madrid
Josep E. de la Flor Brú
Pediatría, Centro de Atención
Primaria Vila Vella,
ABS Sant Vicenç dels Horts-1,
Institut Català de la Salut,
Barcelona
Javier Díez Domingo
Área de Investigación en Vacunas,
FISABIO-Salud Pública, Valencia
María Garcés-Sánchez
Pediatría, Centro de Salud Nazaret,
Área de Investigación en Vacunas,
FISABIO-Salud Pública, Valencia
V
Autores
Víctor García Álvarez
Centro de Vacunación de Adultos,
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Clínic de Barcelona,
Universitat de Barcelona, Barcelona
Manuel García Cenoz
Servicio de Epidemiología,
Prevención y Promoción
de la Salud, Sección de Vigilancia
de Enfermedades Transmisibles,
Instituto de Salud Pública
de Navarra, Pamplona
José García-Sicilia López
Presidente
de la Sociedad de Pediatría
de Madrid y Castilla-La Mancha,
Madrid
Francisco Giménez Sánchez
Unidad de Infectología Pediátrica,
Complejo Hospitalario
Torrecárdenas, Almería
Instituto Balmis de Vacunas,
Almería
VI
Mireia Jané Checa
Subdirecció General de Vigilància i
Resposta a Emergèncias
de Salut Pública,
Departament de Salut,
Generalitat de Catalunya,
Barcelona
Marta López Rojano
Centro de Medicina Fetal
y Neonatal Barcelona,
Hospital Clínic-Hospital Sant Joan
de Déu, Universitat de Barcelona,
Barcelona
Asunción Mejías Montijano
Center for Vaccines and Immunity,
The Research Institute at
Nationwide Children’s Hospital,
Columbus, Ohio, USA
Gloria Mirada Masip
Servei Regional a Lleida
de l’Agència de Salut Pública
de Catalunya,
Departament de Salut,
Generalitat de Catalunya, Lleida
Laura Gimferrer Arriaga
Servicio de Microbiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universitat Autònoma de
Barcelona, Barcelona
Fernando A. Moraga Llop
Presidente
de la Societat Catalana de Pediatria,
Barcelona
Anna Goncé Mellgren
Centro de Medicina Fetal
y Neonatal Barcelona,
Hospital Clínic-Hospital Sant Joan
de Déu, Universitat de Barcelona,
Barcelona
Laura Oliveras Puig
Centro de Vacunación de Adultos,
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Clínic de Barcelona,
Universitat de Barcelona, Barcelona
Autores
Susana Otero Romero
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universitat Autònoma
de Barcelona, Barcelona
Xavier M. Pérez Porcuna
Pediatría,
Consultori Sant Julià de Vilatorta,
ABS Santa Eugènia de Berga,
Institut Català de la Salut,
Barcelona
Tomàs Pumarola Suñer
Servicio de Microbiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universitat Autònoma
de Barcelona, Barcelona
Octavio Ramilo Rodríguez
de Robles
Center for Vaccines and Immunity,
The Research Institute at
Nationwide Children’s Hospital,
Columbus, Ohio, USA
José Ángel Rodrigo Pendás
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universitat Autònoma
de Barcelona, Barcelona
Rosa Rodríguez Fernández
Unidad de Lactantes,
Hospital Infantil Gregorio Marañón,
Madrid
César Tolosa Tribiño
Presidente del Tribunal Superior
de Justicia de Cantabria, Santander
Luis C. Urbiztondo Perdices
Secció de Prevenció
de Malalties Infeccioses,
Agència de Salut Pública
de Catalunya,
Departament de Salut,
Generalitat de Catalunya,
Barcelona
Sonia Uriona Tuma
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universitat Autònoma
de Barcelona, Barcelona
Salomé Valencia Aguirre
Centro de Vacunación de Adultos,
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Clínic de Barcelona,
Universitat de Barcelona, Barcelona
Josep Vaqué Rafart
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universitat Autònoma
de Barcelona, Barcelona
Alba Vilajeliu i Balaguè
Centro de Vacunación de Adultos,
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Clínic de Barcelona,
Universitat de Barcelona, Barcelona
Luz María Vilca Yengle
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universitat Autònoma
de Barcelona, Barcelona
VII
Índice
Prólogo
A.J. García Rojas.......................................................................... 1
Situación actual de las enfermedades inmunoprevenibles
n Erradicación de la poliomielitis. ¿Se conseguirá?
F. Giménez Sánchez....................................................................... 5
n ¿Hay riesgo de reaparición de la rabia en España?
F.J. Carrillo de Albornoz y Piquer................................................... 13
n Brotes epidémicos en 2013
M.P. Arrazola Martínez y J.R. de Juanes Pardo.............................. 27
Cambios en el calendario vacunal 2014 en Cataluña
n Situación de las enfermedades inmunoprevenibles en Cataluña
M. Jané Checa............................................................................... 45
n Vacunación frente a la hepatitis A en el calendario
de vacunaciones de Cataluña
L.C. Urbiztondo Perdices................................................................ 49
n Vacunación frente a la tos ferina en la embarazada
A. Vilajeliu, A. Goncé, M. López, S. Valencia, V. García y J.M. Bayas. 67
n Nueva pauta de vacunación frente al meningococo C
J. Díez Domingo............................................................................ 85
n Vacunación frente al meningococo B, ¿para cuándo?
M. Garcés-Sánchez........................................................................ 95
IX
Índice
Las vacunas en la práctica clínica
n Las vacunas en la sociedad actual
J. García-Sicilia López.................................................................. 109
n Novedades en vacunología 2013-2014
F.A. Moraga-Llop.......................................................................... 127
n Impacto de la vacunación frente a la varicela
en Navarra, 2005-2013
M. García Cenoz........................................................................... 139
n ¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
A propósito de las vacunas de la varicela y del meningococo B
C. Tolosa Tribiño........................................................................... 153
Progresos en vacunología. Nuevas vacunas
n Gripe estacional 2013-2014 y actualidad de los virus gripales
no estacionales
J. Vaqué Rafart............................................................................. 173
n Vacunas antigripales tetravalentes
T. Pumarola, A. Antón y L. Gimferrer............................................. 187
n Vacuna frente al virus respiratorio sincitial: ¿dónde estamos?
R. Rodríguez, O. Ramilo y A. Mejías.............................................. 199
n Nueva vacuna combinada hexavalente
J. Arístegui Fernández................................................................... 213
n Vacuna frente al herpes zóster
M. Campins Martí........................................................................ 229
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
n Rotavirus, parotiditis y vacuna antineumocócica 13-valente
J.E. de la Flor Brú......................................................................... 245
n Varicela, rotavirus, tos ferina, virus del papiloma humano y gripe
X.M. Pérez Porcuna....................................................................... 253
Aspectos prácticos de las vacunaciones
n Seguridad vacunal
G. Mirada, L. Oliveras, S. Barreales y J.M. Bayas.......................... 267
X
Índice 
Taller de investigación en vacunas
n Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás
y L.M. Vilca Yengle........................................................................ 287
Historia de la vacunología. Se publicaba hace 41 años
n Presentación
F. Giménez Sánchez....................................................................... 309
n Active search operations for smallpox – an Ethiopian experience
C.A. de Quadros, K.L. Weithaler and J Siemon............................... 313
XI
Vacunas 2014
A.J. García Rojas
Prólogo
Es evidente que pocas, muy pocas, actividades de la medicina han conseguido tantos resultados en la prevención de las enfermedades como la
aplicación sistemática y masiva de las vacunas a la población general, y
probablemente ninguna otra actividad biomédica haya salvado más vidas.
Las vacunas se han configurado como una de las herramientas más
eficaces, efectivas y eficientes de las que dispone el sistema sanitario. Así,
junto a las mejores condiciones de vida, la aparición de los antibióticos, las
medidas de desinfección, desinsectación y desratización, etc., las vacunas
han contribuido decisivamente al cambio del patrón epidemiológico de presentación de las enfermedades en los países desarrollados.
A pesar de este éxito indudable, tanto para la población general como
para muchos profesionales sanitarios la vacunación puede terminar asociándose a calendarios oficiales que, al ser aplicados rutinariamente, terminan por no visualizarse como una actividad preventiva de alto valor. Esto
incluso tiene un reflejo en cómo se maneja la información. Para la población, la vacunación incluida en los calendarios oficiales se asume de una
manera natural, pero se perciben con más dificultad los beneficios de otras
vacunas, salvo en situaciones de crisis o de alarma social. Otro tanto pasa
con el sistema sanitario, que en ocasiones las considera como un gasto que
hay que controlar y del cual hay que demostrar sus bondades, de manera
más contundente que con otras actividades sanitarias, antes de su introducción y su financiación.
La incorporación de los programas nacionales de vacunación en todo el
mundo ha representado, por tanto, uno de los avances más importantes en
el control de las enfermedades transmisibles.
1
Prólogo
La evolución de la investigación en vacunología pareció estancarse durante décadas, con una lenta innovación en posibles nuevas vacunas. En
los últimos años, esta importante herramienta preventiva ha cobrado la
vigencia y la importancia que los profesionales sanitarios siempre le habíamos dado. Además, las políticas vacunales a desarrollar en determinados
ámbitos geográficos deben basarse en un conocimiento exhaustivo de la
enfermedad sobre la que se pretende intervenir, y de como esta se distribuye en dicho ámbito. Y tal información nos la suministra la epidemiología.
Por tanto, es indispensable actualizar permanentemente nuestros conocimientos en todo lo referente a este apasionante y dinámico mundo de la
vacunología, desde las diferentes aristas que lo engloban. Cualquier foro
que contribuya a aportar recomendaciones y pautas, favorezca la calidad
técnica de nuestros profesionales y facilite, en suma, la mejora en la oferta
de servicios, no puede más que producirnos una enorme satisfacción.
Una de las ofertas formativas más sólidas y con más amplia tradición
en el mundo de las vacunas es el curso dirigido por la Dra. Magda Campins
Martí y el Dr. Fernando Moraga Llop, que en la presente edición cumple
su XVIII aniversario. Este curso tiene la brillantez de incluir los desafíos
pendientes en el mundo de la vacunas, sus fortalezas y también sus debilidades, y además de enriquecernos consigue hacer que debatamos, desde la
tranquilidad, el sosiego y la reflexión profesional. Es por ello que me produce una íntima satisfacción prologar este libro que recoge las ponencias
presentadas en el curso Vacunas 2014, que sin lugar a dudas se convertirá
en un instrumento valiosísimo para todos los profesionales sanitarios relacionados, o no, con esta práctica.
Las Palmas de Gran Canaria, 9 de octubre de 2014
Amós José García Rojas
Presidente de la Asociación Española de Vacunología
2
Situación actual
de las enfermedades
inmunoprevenibles
F. Giménez Sánchez
Erradicación
de la poliomielitis.
¿Se conseguirá?
La poliomielitis es una enfermedad altamente contagiosa que puede llegar
a producir un cuadro de parálisis fláccida irreversible e incluso la muerte.
En 1988, la asamblea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció el objetivo de la erradicación mundial de la poliomielitis para el año
2000. A pesar de no haberlo logrado, en ese momento el número total de
casos en todo el mundo ascendía a 350.000 en 125 países distintos y en
el año 2012 se detectaron solo 223 casos, lo que representa un descenso
mayor del 99%. De hecho, desde hace más 10 años no se detecta circulación
del virus salvaje de la poliomielitis de tipo 2, y los casos detectados de este
se deben a virus derivados de la cepa vacunal.
Para conseguir el certificado de erradicación de la poliomielitis en las
distintas regiones de la OMS es necesario cumplir ciertas condiciones:
•• Que todos los países del área demuestren ausencia de transmisión del
poliovirus salvaje durante al menos 3 años consecutivos.
•• Presencia de una vigilancia epidemiológica estandarizada.
•• Implementación de medidas de contención por parte de los laboratorios
que guardan poliovirus de acuerdo con el plan global.
V igilancia epidemiol ó gica
de la poliomielitis
La vigilancia epidemiológica de la poliomielitis está basada en dos aspectos fundamentales:
5
Erradicación de la poliomielitis. ¿Se conseguirá?
•• Vigilancia de la parálisis aguda flácida:
–– Comunicación de casos.
–– Transporte de muestras de heces para análisis.
–– Aislamiento e identificación de poliovirus.
–– Determinación del origen de la cepa.
•• Vigilancia medioambiental: análisis de aguas residuales.
En el año 1994, la oficina regional de la OMS de las Américas fue la primera en obtener el certificado de erradicación de la poliomielitis. La siguieron el Oeste del Pacífico en 2000 y Europa en 2002, y más recientemente
la del Sudeste Asiático, que obtuvo la certificación el 27 de marzo de 2014.
Por lo tanto, tienen pendiente la certificación de erradicación las regiones de
África y del Mediterráneo Oeste.
En la actualidad, la circulación del virus salvaje solo existe en tres países: Nigeria, Pakistán y Afganistán, donde puede afectar a niños que habitan las comunidades más pobres y marginadas del mundo. Estos tres
países lanzaron durante el año 2012 planes de acción de urgencia. Aunque
han sido muchos los progresos que se han conseguido en los últimos años,
en algunas zonas se ha generado una fuerte oposición, con asesinatos de
trabajadores sanitarios (la mayoría de ellos eran mujeres) en Nigeria y
Pakistán, que pone en peligro los avances obtenidos. Esto ha llevado a que
se incluyan estrategias específicas destinadas a mejorar la seguridad de los
trabajadores sanitarios y a prevenir este tipo de actos. No obstante, no se
han observado nuevos casos en la tercera área endémica situada en la zona
sur de Afganistán. Sin embargo, se han detectado brotes esporádicos fuera
de estos países endémicos, con más de 180 casos reportados en Somalia y
el brote de Siria coincidiendo con el conflicto armado y unas bajas coberturas vacunales. Por otra parte, la detección de la circulación del virus de la
poliomielitis salvaje en el sur de Israel ha llevado a este país a reintroducir
la vacuna de la poliomielitis oral ante el peligro de la extensión del virus.
En los últimos años, viajeros procedentes de países donde la poliomielitis
permanece endémica han introducido poliovirus en países que ya estaban
libres de esta enfermedad. Concretamente, se han detectado casos en 23
países de la región europea de la OMS, donde el certificado de eliminación
de la poliomielitis se obtuvo en 2002, así como en China en 2011, donde se
había certificado en el año 2000.
6
F. Giménez Sánchez
Durante el año 2013 se detectaron 406 casos de poliomielitis en todo el
mundo, de los cuales 160 fueron en países endémicos (Pakistán, Afganistán y Nigeria) y 246 por brotes importados en países sin circulación autóctona del virus (Camerún, Somalia, Kenia, Etiopía y Siria) (Fig. 1). Hasta el
25 de marzo de 2014 se habían detectado 47 casos de manera global (41 en
países endémicos y tan solo seis casos importados) (Tabla 1).
Los tres países endémicos han realizado grandes progresos durante el último año. En Nigeria se ha pasado de 53 casos detectados en 2013 a un solo
caso hasta el 25 de marzo de 2014. Este país ha tenido grandes obstáculos
para la vacunación en los últimos años debido a los mensajes lanzados por
algunos dirigentes regionales en contra de la inmunización, acusando a Occidente de emplear las campañas para esterilizar a la población o diseminar
el virus del sida. Por otra parte, algunos grupos terroristas han identificado
a los trabajadores sanitarios implicados en la erradicación de la poliomielitis
como objetivos relacionados con la amenaza occidental. Este hecho ha requerido un gran esfuerzo para trabajar con la comunidad y los estamentos
oficiales con el fin de establecer las medidas necesarias para poder continuar
con las inmunizaciones de una manera segura.
406 casos
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160 en países endémicos
(Pakistán, Afganistán,
Nigeria)
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246 en brotes
(Camerún, Somalia,
Kenia, Etiopía, Siria)
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Wild Polio Virus Type 1
Endemic countries
Infected countries
Figura 1. Situación de la poliomielitis en 2013 (datos de la OMS).
7
Erradicación de la poliomielitis. ¿Se conseguirá?
Tabla 1. Casos de poliomielitis en 2013-2014 (www.polioeradication.org).
Año 2014 hasta la fecha
Año 2013 hasta la fecha
Total
hasta
Fecha de los
marzo de casos más
2014
recientes
WPV1
WPV3
W1W3
Total
WPV1
WPV3
W1W3
Total
Pakistán
36
–
–
36
5
–
–
5
93
07/03/2014
Afganistán
4
–
–
4
1
–
–
1
14
22/02/2014
Iraq
1
–
–
1
–
–
–
0
0
10/02/2014
Guinea Ecuatorial
1
–
–
1
–
–
–
–
–
28/01/2014
Nigeria
1
–
–
1
10
–
–
10
53
01/02/2014
Camerún
3
–
–
3
–
–
–
0
4
31/01/2014
Somalia
–
–
–
0
–
–
–
0
194
20/02/2014
Siria
–
–
–
0
–
–
–
0
25
17/02/2014
Etiopía
1
–
–
1
–
–
–
0
9
5/01/2014
Kenia
–
–
–
0
–
–
–
0
14
14/07/2013
Total
47
0
0
47
16
0
0
16
406
Total en
los países
endémicos
41
0
0
41
16
0
0
16
160
Total del brote
6
0
0
6
0
0
0
0
246
Países
En Afganistán los avances también han sido importantes, de tal manera que desde el año 2004 no se detectaban niveles tan bajos de circulación del poliovirus tipo 1, y el tipo 3 no se detecta desde 2010. En la zona
sur del país se ha logrado controlar la circulación de la enfermedad, y en
el último año solo se han detectado casos en la zona del este fronteriza con
Pakistán, debido a los casos originados en zonas tribales de este país. Por
otra parte, se han realizado grandes progresos en la vigilancia epidemiológica y la vacunación, sobre todo en el área de la frontera con Pakistán.
En este país se detectaron 93 casos en 2013 y, hasta el momento, 36 casos
en 2014 (datos del 25 de marzo de 2014), con una importante disminución del tipo 1 y ausencia del tipo 3 desde hace más de 1 año. Sin embargo,
los ataques a trabajadores sanitarios relacionados con la vacunación en
este país han puesto en peligro el control de la enfermedad. La utilización
de un médico trabajando en una campaña de vacunación contra la hepatitis B por parte de la CIA en su búsqueda de Bin Ladem hizo que algunos
grupos identificaran las campañas vacunales como una forma de espionaje de Occidente en su lucha contra Al Quaeda. Esto ha supuesto un enorme
esfuerzo llevado a cabo en esa zona trabajando con la sensibilización y la
integración en las iniciativas de las comunidades residentes en las áreas de
conflicto.
8
F. Giménez Sánchez
Los conflictos armados entorpecen enormemente el control de la poliomielitis por la dificultad para llevar a cabo labores de vigilancia y vacunación. Así, en el año 2013 se detectó en Siria un brote con 25 casos de
una cepa importada de Pakistán, el cual parece actualmente controlado.
La existencia de estos brotes epidémicos importados en países donde no
existía circulación del virus desde hacía años demuestra que ningún país
está exento del riesgo de reintroducción de la enfermedad, por lo que es
necesario continuar una vigilancia epidemiológica adecuada y mantener
unas altas coberturas vacunales que impidan la circulación del virus. Así
lo demuestra el brote importado de Pakistán a China, con 44 casos detectados y una respuesta para el control con 43 millones de dosis de vacuna
oral administradas. Por otra parte, en Israel se ha descrito la detección del
virus salvaje en muestras obtenidas residuales en ausencia de casos clínicos
detectados, lo que ha llevado a este país a incluir una dosis de vacuna oral
dentro de su calendario de inmunizaciones.
La vacunación oral de la poliomielitis resulta imprescindible para interrumpir la transmisión, y no debe sustituirse hasta que se haya comprobado la ausencia de circulación del virus. Las razones de su sustitución
por la inactivada están relacionadas con la existencia de casos de poliomielitis paralítica asociados a la vacuna (uno por cada 2,7 millones de dosis
administradas) y la posibilidad de brotes de poliomielitis causados por el
poliovirus derivado de la vacuna en áreas con bajos niveles de inmunización, así como brotes originados por poliovirus derivados de la vacuna en
pacientes con inmunodeficiencias, que pueden presentar una prolongada
excreción del virus vacunal (más de 6 meses). Sin embargo, la sustitución
por la vacuna inactivada puede tener riesgos si no se realiza de manera
adecuada y con unos altos niveles de inmunización. Así, en estos casos
podría darse una emergencia del virus circulante derivado de la vacuna,
con un riesgo de brotes de poliomielitis de entre el 65% y el 90%, con disminución a partir de 1 o 2 años tras la sustitución. Por otra parte, es posible
la reintroducción inadvertida de virus de la poliomielitis por importación,
o por virus procedentes de la fabricación de vacunas o de laboratorios de
diagnóstico o investigación.
En relación con la vacuna de virus inactivados, en la actualidad se están
realizando numerosos estudios con el objetivo de facilitar su inclusión en
los calendarios vacunales tras la eliminación de la circulación del virus. Así,
se investiga la posibilidad de reducir el número de dosis mediante administración intradérmica o en dosis fraccionadas, establecer un calendario con
9
Erradicación de la poliomielitis. ¿Se conseguirá?
menos dosis (p. ej., dos dosis separadas 6 meses), utilizar adyuvantes que
permitan reducir la cantidad de antígeno requerida en la vacuna, y por
último facilitar el proceso de producción en los países con bajos recursos.
Estudios recientes están investigando la posibilidad de fabricar vacunas inactivadas obtenidas a partir de la cepa vacunal Sabin utilizada originariamente para la producción de la vacuna oral.
Iniciativa para la erradicaci ó n
de la poliomielitis
Los problemas y las dificultades encontradas en la última década han
llevado a la Iniciativa para la erradicación de la poliomielitis a lanzar un
nuevo plan estratégico que pretende impulsar lo que se ha llamado «fin de
juego» (end-game), que fue propuesto por la OMS en enero de 2013. Este
nuevo plan incluye la integración en otros programas de salud, la eliminación de los virus salvaje y vacunal, tiene en cuenta la inseguridad de los
países endémicos y está basado en una mejora de las inmunizaciones sistemáticas sin olvidar las campañas vacunales (Tabla 2). Se incluyen cuatro
objetivos con un cronograma según el cual en el año 2014 debería lograrse
la interrupción de la circulación del virus salvaje y en 2016 la eliminación
del poliovirus de tipo 2 de las vacunas orales disponibles. Estas acciones
podrían dar lugar a la obtención de la certificación de la erradicación de la
poliomielitis en las dos regiones de la OMS donde todavía no se ha conseguido, de manera que la erradicación global podría conseguirse en 2018
(Fig. 2). Por último, el plan incluye las acciones a seguir en un escenario
global tras la erradicación.
Por lo tanto, el año 2014 es un momento clave para la consecución
de la erradicación global de la poliomielitis, porque en el momento actual
existen unos niveles altos de inmunidad que permiten la rotura de las ca-
Tabla 2. Plan estratégico para la erradicación de la poliomielitis (end-game; OMS,
enero de 2013).
•Integración de programas de la poliomielitis dentro de otros programas (salud
maternoinfantil, nutrición, inmunizaciones…).
•Eliminación de los virus salvaje y vacunal: eliminación del tipo 2 de la vacuna oral e
introducción de la vacuna inactivada.
•Tener en cuenta la inseguridad y las características de los países endémicos.
•Mejorar las inmunizaciones sistemáticas.
10
F. Giménez Sánchez
Last WPV
case
2013
Objective 1:
Poliovirus
Detection and
Interruption
Objective 2:
Strengthening
Immunization Systems
and OPV Withdrawal
2014
2015
Wild poliovirus interruption
Strengthen immunization
systems
Address prerequisites for OPV2
cessation
Last OPV2
use
2016
Global
certification
bOPV
cessation
2018
2019
2017
Outbreak response (especially cVDPVs)
Complete IPV
introduction and
OPV2 withdrawal
IPV and OPV in
routine immunization
Objective 3:
Containment and
Certification
Finalize long-term containment
plans
Complete containment
and certification globally
Objective 4:
Legacy Planning
Legacy Plan:
Consultation & Development
Legacy planning implementation
Figura 2. Plan de la OMS para la erradicación de la poliomielitis. Fuente: www.polioeradication.org
denas de transmisión, llegando a los valores más bajos de la historia. Si
ahora descendieran los niveles de inmunidad, aparecerían de nuevo brotes
epidémicos. Así pues, la estrategia basada solo en el control y no en la erradicación podría llevar de nuevo a la aparición de 200.000 casos al año, y
hacer casi imposible la erradicación en las próximas décadas.
C onclusió n
La erradicación de la poliomielitis es posible gracias a los grandes esfuerzos realizados en los últimos años, sobre todo en países como Nigeria, Afganistán y Pakistán, todavía endémicos, donde se han encontrado
obstáculos relacionados con los conflictos armados y situaciones ajenas
a las inmunizaciones. No obstante, la existencia de brotes importados
desde estos países alerta sobre la necesidad de intensificar y reforzar los
sistemas de vigilancia epidemiológica y de vacunación donde estos no
sean adecuados. Según el nuevo plan estratégico de la OMS, el año 2014
podría ser el momento definitivo en que se diera el último paso hacia la
erradicación total de la poliomielitis, un hito histórico para la humanidad
y el mejor legado que puede dejarse a las generaciones futuras.
11
Erradicación de la poliomielitis. ¿Se conseguirá?
BIBL I O G RA F ÍA
–– Anis E, Kopel E, Singer SR, Kaliner E, Moerman L, Moran-Gilad J, et al. Insidious reintroduction of wild poliovirus into Israel, 2013. Euro Surveill. 2013;18:pii=20586.
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12
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MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:335-8.
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of a poliomyelitis outbreak in Xinjiang, China. N Engl J Med. 2013;369:1981-90.
Notes from the field: outbreak of poliomyelitis — Somalia and Kenya, May 2013. MMWR.
Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:484.
Polio eradication & endgame strategic plan 2013-2018. Geneva: Polio Eradication Initiative, 2013. Disponible en: http://www.polioeradication .org/Portals/0/Document/Resour
ces/StrategyWork/PEESP_EN_US .pdf
Progress towards polio eradication, 2010. Geneva: Polio Eradication Initiative. Disponible
en: http://www.polioeradication.org/Aboutus/Progress.aspx
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Thompson KM, Tebbens RJ. Eradication versus control for poliomyelitis: an economic
analysis. Lancet 2007;369:1363-71.
F.J. Carrillo de Albornoz y Piquer
¿Hay riesgo de reaparición
de la rabia en España?
IN TRODU C C I Ó N
En los seres humanos, la rabia es casi siempre mortal después del desarrollo de síntomas clínicos (1), es una amenaza potencial para más de 3300
millones de personas y se estima que provoca más de 55.000 muertes cada
año (2).
La exposición al virus de la rabia se produce de manera desproporcionada en los niños. Son menores de 16 años aproximadamente el 30% al 50%
de las personas que reciben tratamiento tras la exposición (3).
A pesar de ello, se considera que es una de las enfermedades más olvidadas en los países en vías de desarrollo (4), con escasos datos fiables en
muchas regiones del mundo, debido a la infradeclaración (5) y a la falta de
vigilancia adecuada.
La incidencia de la rabia podría ser 20 veces mayor de lo que se indica
en los informes oficiales en Asia, y 160 veces lo indicado en los informes
oficiales en África (3).
Más del 95% de los casos de rabia en humanos se concentran en Asia
(especialmente en India y China) y en África, y la Organización Mundial
de la Salud (OMS) ha clasificado estas regiones como de alto riesgo. La mayoría de los casos en seres humanos que se infectan de rabia se producen
tras una mordedura o un arañazo transdérmico de un animal infectado
(1), y las mordeduras de perros y de murciélagos infectados son la fuente
de infección más frecuente (2). Los perros causan el 99% de las infecciones
13
¿Hay riesgo de reaparición de la rabia en España?
por rabia en seres humanos, y son el principal vector animal del virus de
la rabia en Asia, África y América Latina.
Los seres humanos se consideran hospedadores finales del virus de la
rabia, mientras que su reservorio es el conjunto de animales por el que
circulan las distintas variantes del virus.
La transmisión de la rabia también puede producirse cuando material
infeccioso entra en contacto directo con las mucosas de la víctima o con
heridas frescas de la piel, o por inhalación de virus aerosolizados en cuevas
con murciélagos o en laboratorios.
Después de la exposición al virus de la rabia a causa de una mordedura
o de un arañazo, el virus inoculado se transporta al sistema nervioso central (SNC) a través de las neuronas periféricas. Tras alcanzar el cerebro, el
virus se multiplica y difunde rápidamente a multitud de tejidos (1).
La evolución temporal del desarrollo clínico de la rabia es muy variable,
con síntomas que se presentan entre menos de 1 semana y hasta 1 año
después de la exposición. Ha habido casos en que la clínica de la rabia ha
tardado más de 1 año en desarrollarse. La evolución se ve influida por diversos factores, entre ellos la cantidad de virus inoculado, el grado de inervación en el sitio de entrada y la proximidad de la mordedura al SNC (1). El
periodo de incubación antes del desarrollo de síntomas es habitualmente de
20 a 90 días, pero como ya se ha indicado, puede ser muy variable.
La clínica de la rabia progresa de forma aguda de una fase prodrómica
no específica parecida a la gripe hasta una fase neurológica aguda. Los
síntomas iniciales incluyen la aparición de fiebre y con frecuencia dolor,
prurito o parestesia en el sitio de la herida; luego, a medida que el virus
se propaga a través del SNC, se desarrolla una encefalomielitis progresiva
fatal.
La rabia sigue habitualmente una de dos evoluciones clínicas:
•• La rabia furiosa, que se caracteriza por un estado de vigilia, hiperactividad, desorientación, alucinaciones, agitación e hidrofobia.
•• La rabia paralítica, en la que predomina la parálisis, y como síntomas
adicionales se producen una progresión ascendente de la paresia muscular flácida, fasciculaciones musculares, paresia bilateral de los músculos
faciales y afectación de los esfínteres. La enfermedad generalmente sigue
un curso más prolongado que la forma furiosa.
Cuando aparecen los síntomas clínicos, la rabia casi siempre es mortal.
La muerte normalmente se produce por parada cardiorrespiratoria al cabo
de pocos días del inicio de la parálisis (1).
14
F.J. Carrillo de Albornoz y Piquer
El diagnóstico clínico de la rabia puede resultar difícil en un paciente que
no recuerde la exposición a un animal rabioso y si ha pasado largo tiempo
entre esta y el inicio de los síntomas.
La rabia se diferencia de muchas otras enfermedades infecciosas en que
la infección con síntomas clínicos puede prevenirse mediante la vacunación
a tiempo, incluso después de la exposición al agente infeccioso, siguiendo
los protocolos de la OMS, que comprenden asimismo:
•• Lavar y enjuagar la herida
•• Administrar productos biológicos antirrábicos (inmunoglobulina antirrábica [RIG] y vacuna contra la rabia).
Ha habido algunos casos aislados de recuperación de la rabia con síntomas clínicos tras una intervención médica intensiva. Únicamente seis
casos han sido bien documentados, y todos menos uno desarrollaron síntomas clínicos a pesar de recibir la vacuna contra la rabia antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, según los informes
de los casos, la profilaxis se aplicó de manera inadecuada, ya que no se
administró RIG. Uno de los pacientes había recibido la vacuna contra la
rabia previamente a la exposición, pero no recibió vacunación antirrábica
alguna tras la exposición al virus de la rabia aerosolizado. Otro paciente
no recibió la vacuna, pero fue tratado con fármacos antivirales durante un coma inducido mediante fármacos (protocolo de Milwaukee). Este
protocolo de tratamiento en investigación se ha continuado aplicando,
aunque en muy pocos casos con éxito. Estos casos ponen de manifiesto
la necesidad de seguir cuidadosamente las recomendaciones de la OMS
para la profilaxis postexposición a fin de prevenir el desarrollo de la clínica
de la rabia (6).
ETIOLOGÍ A
El microorganismo causante de la rabia es un virus de la familia Rhabdoviridae. Dentro de este grupo, dos son los géneros que pueden infectar al
hombre y otros animales: Lyssavirus y Vesiculovirus. En el género Lyssavirus se incluyen el virus de la rabia y otros virus relacionados morfológicamente y serológicamente.
La utilización de anticuerpos monoclonales permite identificar en el género Lyssavirus, en función de los antígenos de superficie presentes, más de
80 serotipos, de los cuales seis tienen interés para el hombre:
15
¿Hay riesgo de reaparición de la rabia en España?
•• Serotipo I (cepa prototipo CVS [challenge virus standard]): incluye la mayor parte de las cepas naturales y de laboratorio del mundo. Se ha aislado en mamíferos terrestres y en murciélagos insectívoros hematófagos,
y constituye el principal agente productor de la rabia humana.
•• Serotipo II (cepa prototipo virus del murciélago de Lagos): se encuentra
principalmente en murciélagos frugívoros de África, y se cree que no es
patógeno para la especie humana.
•• Serotipo III (cepa prototipo virus mukola): presente en las musarañas y
con menos frecuencia en los perros; también se han descrito algunos
casos en el hombre.
•• Serotipo IV (cepa prototipo virus Duvenhage): aislado en murciélagos
insectívoros africanos y en el hombre, presenta comunidad antigénica
con el serotipo I.
•• Serotipo V (cepa prototipo EBL1 [European bat Lyssavirus 1]): aislado en
murciélagos europeos de la especie Eptesicus serotinus y en el hombre,
está emparentado filogénicamente con el serotipo IV.
•• Serotipo VI (cepa prototipo EBl2 [European bat Lyssavirus 2]): propio del
género de murciélagos Myotis y filogénicamente cercano al serotipo I.
Los anticuerpos monoclonales no solo diferencian rápidamente las cepas salvajes de las cepas vacunales o de los virus relacionados con la rabia,
sino que también demuestran especificidades antigénicas para el virus de la
rabia en función del área geográfica y del reservorio animal.
EP IDEM IO L O G ÍA
La rabia es una enfermedad zoonótica que se transmite generalmente mediante la mordedura de animales a personas, y está provocada por el virus
de la rabia. En los seres humanos, la rabia es casi siempre mortal como
consecuencia del desarrollo de los síntomas clínicos (7). Supone una amenaza potencial para más de 3300 millones de personas, y se estima que
causa más de 55.000 muertes al año (8). La exposición al virus de la rabia
se produce en una proporción muy superior en los niños; aproximadamente el 30% al 50% de las personas que reciben tratamiento después de la
exposición son menores de 16 años. A pesar de ello, la rabia se considera
una de las enfermedades más olvidadas en los países en vías de desarrollo
(4), con escasos datos fiables sobre la rabia humana en muchas regiones
del mundo debido a la infradeclaración y a la falta de vigilancia adecuada.
16
F.J. Carrillo de Albornoz y Piquer
La incidencia de la rabia podría ser 20 veces mayor de lo que se indica
en los informes oficiales en Asia, y 160 veces mayor de lo indicado en los
informes oficiales en África.
Más del 95% de los casos de rabia en seres humanos se concentran
en Asia y África (4). En Asia, aproximadamente 32.000 personas mueren
cada año a causa de la rabia (3), y en África se producen 24.000 muertes
anuales.
En América Latina, el número de casos ha descendido drásticamente en
los últimos 30 años y actualmente suponen menos del 1% de los casos de
rabia humana en todo el mundo.
La rabia canina continúa extendida en perros vagabundos en Asia, África y algunas partes de América Latina. La OMS ha clasificado estas regiones como de alto riesgo.
Desde el año 1987 hasta mayo de 2013, en España ha habido una serie
de casos:
•• En la Península y las islas hay acumulados 28 casos de murciélagos
portadores del virus de la rabia, pero no otros animales. Así pues, puede
afirmarse que hay rabia aérea y no terrestre.
•• En la Ciudad Autónoma de Ceuta se han encontrado 26 animales rabiosos (23 perros y tres gatos).
•• En la Ciudad Autónoma de Melilla la situación es más complicada, con
un total de 75 animales con rabia (73 perros y dos caballos).
Posteriormente se ha producido el caso conocido como «el perro de Toledo», que se agrega a los de la Península y las islas. También han seguido
apareciendo diferentes casos en murciélagos y otros animales, hasta quedar la situación, a fecha de 5 de febrero de 2014, tal como aparece en la
Tabla 1.
Cabe destacar que en tres comunidades autónomas de España (Galicia,
País Vasco y Cataluña) no es obligatoria la vacunación antirrábica en animales, lo cual supone un grave riesgo para la salud pública.
RESERVORIO S Y V E C T O R ES A N I M A L E S
DEL V IRU S DE L A RA B I A
La clasificación del riesgo de rabia en las distintas regiones se basa en las
especies de animales hospedadores en las que se mantiene el virus de la
17
¿Hay riesgo de reaparición de la rabia en España?
Tabla 1. Casos de rabia animal en España desde 1987 hasta el 5 de febrero de 2014.
Norte de África
Años
Península e islas
Ceuta
Melilla
Total
1987
2 murciélagos
6 (3 perros, 3 gatos)
2 perros
10
1988
0
1 perro
3 perros
4
1989
5 murciélagos
0
1 perro
6
1990
0
0
6 perros
6
1991
0
5 perros
3 perros
8
1992
0
5 perros
7 perros
12
1993
0
1 perro
4 perros
5
1994
1 murciélago
0
2 perros
3
1995
0
0
6 (5 perros y 1 gato)
6
1996
0
1 perro
0
1
1997
0
0
5 (4 perros y 1 caballo)
5
1998
0
3 perros
4 perros
7
1999
4 murciélagos
0
3 perros
7
2000
5 murciélagos
0
2 perros
7
2001
0
0
9 perros
9
2002
1 murciélago
0
7 (6 perros y 1 caballo)
8
2003
0
0
1 perro
1
2004
0
0
0 (1 perro importado de Marruecos)
0
2005
0
0
1 perro
1
2006
0
1 perro
0
1
2007
2 murciélagos
0
0
2
2008
1 murciélago
1 perro
0 (1 perro importado de Marruecos)
2
2009
1 murciélago
1 perro
2 perros
4
2010
2 murciélagos
0
2 perros
4
2011
2 murciélagos
0
0
2
2012
2 murciélagos
1 perro
0 (1 perro importado de Marruecos)
3 perros
6
2013
0 (1 perro importado de Marruecos)
0
4 perros
0 (1 perro importado de Marruecos)
1 zorro
6
2014
1 murciélago
2 perros
2
Total
29 murciélagos
18
26
(23 perros y 3 gatos)
80
(76 perros, 1 gato,
2 caballos y 1 zorro)
135
F.J. Carrillo de Albornoz y Piquer
rabia en un país o una zona (p. ej., perros, murciélagos y otros animales
silvestres) y en la disponibilidad de datos fiables sobre la vigilancia de laboratorio en las especies reservorio.
El reservorio del virus de la rabia es el conjunto de animales en el que
circulan las distintas variantes del virus. En todas las zonas continentales
del mundo existen reservorios animales de la rabia (9), pero en las distintas
regiones las diversas variantes del virus se adaptan a los mamíferos hospedadores.
Algunos países de regiones que son muy enzoóticas con respecto a la
rabia pueden estar declarados «sin rabia». Sin embargo, se ha descrito que
en varios de estos países considerados sin rabia se produjeron casos relacionados con el virus de la rabia en sus poblaciones de murciélagos en el
año 2006 (p. ej., Australia y el Reino Unido). Y este es también el caso de
algunos otros países europeos.
Además, una de las principales preocupaciones es la continua amenaza
de la reintroducción de la rabia de una zona infectada a una zona sin ella, a
causa de la pasividad, la inestabilidad política o la falta de financiación o de
campañas de control. Por ejemplo, Bali se consideró libre de rabia hasta que
se produjo un brote a finales de noviembre de 2008. Durante este brote, los
casos en seres humanos se trataron de un modo deficiente debido a la falta
de conocimientos sobre la rabia entre los profesionales sanitarios, y en los
animales la rabia se extendió entre la población canina a través de un gran
número de perros semisalvajes sin vacunar.
TRAN SMIS I Ó N DE L A RA B I A
Los seres humanos se consideran huéspedes finales del virus de la rabia,
ya que es poco probable que actúen como especie reservorio, por lo que
no contribuyen a su transmisión. Las muertes de personas por rabia son
la consecuencia desafortunada de los procesos patógenos en animales infectados por la rabia, que incluyen cambios de comportamiento con una
mayor agresividad o mordeduras, con lo que aumenta la transmisión del
virus.
La mayoría de los humanos se infectan con el virus de la rabia tras una
mordedura o un arañazo de un animal infectado, a través del cual el virus
de la rabia se inocula por vía transdérmica a partir de la saliva del animal
infectado. La rabia puede transmitirse asimismo a los seres humanos tras
una lamedura de una membrana mucosa o por arañazos transdérmicos
contaminados con material infeccioso.
19
¿Hay riesgo de reaparición de la rabia en España?
Los seres humanos también pueden contraer la rabia tras la inhalación
de virus de la rabia aerosolizados en cuevas con muchos murciélagos o en
laboratorios. La transmisión entre humanos por mordeduras es muy rara,
pero en ocasiones se han comunicado casos de rabia tras el trasplante de
órganos infectados, entre ellos córneas.
ESTRAT E G IA S PA RA L A P RE VE N CI Ó N
DE L A RA B I A E N L O S H UM A N O S
Profilaxis postexposición
El objetivo inmunológico principal de la profilaxis postexposición con la
vacuna de la rabia es neutralizar y destruir el virus inoculado en el cuerpo
inmediatamente después de la exposición, para prevenir el desarrollo de la
infección con síntomas clínicos.
Las recomendaciones de la OMS para la profilaxis posterior a la exposición dependen del tipo de contacto con el animal presuntamente rabioso.
La profilaxis postexposición consta en general de tres componentes: el
tratamiento de la herida (lavado completo durante al menos 15 minutos
con jabón, agua, detergente, yoduro de povidona u otra sustancia antiviral), la administración de la vacuna y la administración de RIG (10).
El régimen intramuscular recomendado para pacientes no vacunados
consiste en cuatro o cinco dosis de la vacuna antirrábica de cultivo celular
y la administración simultánea de RIG con la primera dosis (1). La inyección intramuscular debe administrarse en el músculo deltoides (o en la
parte anterolateral del muslo en los niños menores de 2 años). El régimen
de cinco dosis consiste en una dosis en los días 0, 3, 7, 14 y 28 (pauta de
Essen, Fig. 1), mientras que en el régimen de cuatro dosis se administran
dos el día 0 (en cada músculo deltoides) y luego una dosis en los días 7 y
21 (pauta de Zagreb, Fig. 2).
Una alternativa para las personas expuestas sanas y plenamente inmunocompetentes que reciben atención por heridas más inmunoglobulina
antirrábica de alta calidad, más vacunas contra la rabia precalificadas por
la OMS, es un régimen de Essen modificado de cuatro dosis postexposición
que consiste en una dosis intramuscular los días 0, 3, 7 y 14. La pauta
recomendada para las personas vacunadas (es decir, que han recibido profilaxis posterior o previa a la exposición con vacunas de cultivos celulares)
consiste en un régimen intramuscular de dos dosis en los días 0 y 3, o bien
la administración intradérmica de dos dosis con una única inyección de
0,1 ml de la vacuna en los días 0 y 3, sin ninguna indicación de RIG (1).
20
F.J. Carrillo de Albornoz y Piquer
Standard WHO intramuscular regimen (Essen)
Dose: one i.m. dose (1 ml PCEC) into deltoid
1
Vaccination dose
2
3
4
5
5 vials
5 visits
Immune protection
x1
x1
x1
x1
x1
day 0
d3
d7
d 14
d 28
Rabies immunoglobulin
Figura 1. Pauta de Essen.
Reduced multi-site intramuscular regimen (Zagreb)
Dose: one i.m. dose (1 ml PCEC) per site into deltoid (2-1-1)
Vaccination dose
1
2
3
4 vials
3 visits
Immune protection
x1
x1
day 0
d7
x1
d 14
d 21
Rabies immunoglobulin
Figura 2. Pauta de Zagreb.
Profilaxis preexposición
La profilaxis previa a la exposición simplifica el cuidado tras la exposición
al eliminar la necesidad de RIG (que puede no estar fácilmente disponible) y
disminuir el número de dosis necesarias de la vacuna. Sin embargo, no elimina la necesidad de atención médica tras una posible exposición a la rabia.
La profilaxis previa a la exposición puede proporcionar inmunidad
cuando la profilaxis postexposición se demora, así como a aquellas personas que se encuentran en riesgo continuo, frecuente o aumentado de
exposición a la rabia como resultado de su lugar de residencia o trabajo (1),
21
¿Hay riesgo de reaparición de la rabia en España?
Tabla 2. Características de las vacunas contra la rabia disponibles en España.
Vacuna antirrábica Merieux®
Vacuna antirrábica Rabipur®
Inactivada
Inactivada
Cultivo células diploides humanas (no huevo)
Cultivo células fibroblásticas de pollo (sin huevo)
Uso hospitalario
Uso hospitalario
Cepa Wispar Pickman Moore (animal)
Cepa Flury LEP (humana)
Beta-propiolactona
Beta-propiolactona
Liofilizada
Liofilizada
Albúmina humana y trazas de neomicina
Poligelina, sales, azúcar
1 ml
1 ml
Potencia: >2,5 UI
Potencia: >2,5 UI
Sí intercambiable
Sí intercambiable
No límite de edad
No límite de edad
como viajeros a países con rabia enzoótica, veterinarios y cuidadores de
animales, y trabajadores de laboratorios de diagnóstico o de instalaciones
de investigación. Los niños que visitan o viven en áreas afectadas por la
rabia presentan un especial riesgo (1).
El régimen de profilaxis previa a la exposición recomendado por la OMS
consiste en tres dosis por vía intramuscular de vacuna antirrábica de cultivo celular, en los días 0, 7 y 21 o 28.
Actualmente contamos con dos vacunas de última generación, ambas
producidas en cultivos celulares (Tabla 2). En ocasiones, debido a la falta de
existencias, puede solicitarse otra vacuna a través del servicio de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad, que es de igual manejo que
las otras.
Principios del uso de la inmunoglobulina antirrábica
Con el fin de neutralizar y eliminar el virus de la rabia, los títulos de anticuerpos neutralizantes del virus de la rabia (RVNA) deben elevarse tan
rápido como sea posible. La administración de RIG tras cualquier herida
proporciona inmunidad pasiva y protección adicional ante la enfermedad
al principio de la pauta de tratamiento, hasta que el sistema inmunitario
del paciente puede comenzar a producir sus propios anticuerpos gracias a
la vacunación, y es de particular importancia en los pacientes con heridas
graves o múltiples (11).
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F.J. Carrillo de Albornoz y Piquer
La administración de la vacuna contra la rabia es necesaria para estimular una respuesta inmunitaria adaptable (activa), que consiste en RVNA
dirigidos contra la proteína G del virus de la rabia. Casi siempre se produce
un título detectable de RVNA transcurridos unos 7 a 14 días desde la vacunación primaria.
Inmunoglobulina antirrábica
La RIG humana (HRIG) está reconocida por la OMS como el producto preferido para la administración como parte de la profilaxis postexposición
contra la rabia, ya que presenta un aclaramiento relativamente lento. Sin
embargo, cabe señalar que la HRIG es escasa y está disponible principalmente en los países industrializados. Cuando la HRIG no se encuentra disponible o no es accesible, la OMS sugiere la utilización de inmunoglobulina
antirrábica equina (ERIG). Si bien los preparados más modernos de ERIG
están muy purificados, son de origen heterólogo y comportan un pequeño
riesgo de reacciones anafilácticas, que una prueba previa en la piel no predice. Por este motivo, los médicos deben estar preparados para tratar una
reacción anafiláctica tras su administración (1).
La RIG debe administrarse sólo una vez, preferentemente cuando se inicia la profilaxis postexposición, o lo más pronto posible después de haberla
iniciado. La RIG está indicada únicamente hasta 7 días después de la administración de la vacuna contra la rabia, ya que se supone que tras este
tiempo se ha producido una respuesta inmunitaria activa y la RIG podría
interferir en ella. La dosis de HRIG para la inmunización pasiva es de 20
UI/kg de peso corporal, mientras que la de ERIG es de 40 UI/kg de peso
corporal. Toda la RIG, o tanta como sea posible, debe administrarse en la(s)
zona(s) de la herida o alrededor de ella(s). Deben evitarse las inyecciones
múltiples en la zona de la herida. Para permitir una administración efectiva y segura en todas las heridas, la RIG puede diluirse para aumentar el
volumen disponible. Si queda RIG, se inyectará por vía intramuscular en
un sitio alejado de la zona de administración de la vacuna.
En las personas previamente vacunadas (es decir, personas a las que se
ha administrado un ciclo completo de vacuna producida en cultivos celulares [CCV] como profilaxis previa o posterior a la exposición) se aplicará
una pauta intramuscular de dos dosis, en los días 0 y 3, o una pauta intradérmica de dos dosis con una inyección única de 0,1 ml de la vacuna en
los días 0 y 3, y en estos casos no está indicada la RIG (1). A las personas
inmunodeprimidas (entre ellas los pacientes con infección por el virus de
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¿Hay riesgo de reaparición de la rabia en España?
la inmunodeficiencia humana o sida) con exposiciones de las categorías II
o III se les debe administrar por vía intramuscular cinco dosis de la vacuna
(los días 0, 4, 7, 14 y 28), junto con el tratamiento de las heridas y la infiltración con HRIG en la zona de la herida. Se determinará la respuesta de
los RVNA a las 2 a 4 semanas de la vacunación para valorar la necesidad
de una dosis adicional de vacuna (1).
Dosis de recuerdo de vacuna
La OMS recomienda realizar pruebas serológicas cada 6 meses a las personas en riesgo continuo, y cada año a aquellas en frecuente situación de
riesgo. Debe administrarse una dosis de recuerdo si el valor de RVNA es
<0,5 UI/ml en las personas con un riesgo alto o continuo de exposición
a la rabia. Alternativamente, las dosis de recuerdo pueden administrarse
en los intervalos recomendados oficiales sin pruebas serológicas previas, en
función del riesgo percibido. Teniendo en cuenta los valores satisfactorios
de anticuerpos observados a largo plazo con la vacuna de la rabia, si no
pueden realizarse pruebas serológicas debido a consideraciones económicas
o a que las instalaciones médicas son inaccesibles, sería aconsejable una dosis de refuerzo 1 año después de la vacunación primaria y luego una dosis
cada 5 años (12).
No requieren dosis de recuerdo las personas que viven o viajan a zonas
de riesgo alto que han recibido una serie primaria completa de profilaxis
previa o posterior a la exposición con una CCV.
GRU P O S DE R IES G O
Viajeros
La OMS recomienda la profilaxis previa a la exposición para los viajeros con
una gran exposición al aire libre en zonas rurales de alto riesgo donde el
acceso inmediato a la atención médica apropiada (las CCV y la RIG actuales)
puede ser limitado, independientemente de la duración de la estancia. Las
recomendaciones de la OMS indican asimismo que los viajeros deben ser
advertidos sobre el riesgo de la rabia, y aconsejan evitar el contacto con animales en libertad de movimiento, de granja, salvajes o en cautividad. Una
guía más detallada para los viajeros de la OMS, el libro Viajes Internacionales
y salud, explica que la vacunación previa a la exposición debería proporcionarse a todas las personas que viven o viajan a países o zonas de riesgo (13).
24
F.J. Carrillo de Albornoz y Piquer
Sin embargo, tanto para los viajeros como para las personas que viven
en zonas de alto riesgo, los consultorios médicos regionales pueden no
cumplir con la práctica médica recomendada. Se conoce que las prácticas
locales incluyen, para tratar las mordeduras de animales, la aplicación de
rapé, pimiento rojo, ajo o cúrcuma, lo cual puede constituir un problema
importante si se retrasa o se impide que se utilicen estrategias eficaces de
vacunación.
Un estudio realizado en Filipinas indicó que la causa principal de muerte
por rabia humana eran las consultas a curanderas locales en lugar de recibir la profilaxis postexposición en un hospital (14).
La profilaxis previa a la exposición se aconseja para los niños que viven
o visitan países o zonas de riesgo, pues constituyen un blanco fácil para
los animales rabiosos.
Si una persona sufre una mordedura de un animal u otro contacto con
un animal presuntamente rabioso en países o áreas de riesgo, es recomendable la profilaxis postexposición. En estas circunstancias, las personas deben obtener consejo médico competente y seguir los protocolos de la OMS,
con la administración de la vacuna o la RIG bajo supervisión directa de un
médico (13).
Veterinarios y otras personas en riesgo continuo
de exposición a la rabia
Varias organizaciones recomiendan la profilaxis previa a la exposición para
los veterinarios, entre ellas la OMS y el Advisory Committee on Immunization Practices (1). La Asociación Mundial Veterinaria (WVA) ha emitido
una declaración de posición con respecto a la rabia, en la cual, además de
reconocer el papel que han de desempeñar los veterinarios en la eliminación del riesgo que la rabia representa para la salud humana, se indica que
los veterinarios y los auxiliares de veterinaria tienen potencialmente un
mayor riesgo de exposición al virus de la rabia. Como resultado de ello, la
WVA recomienda que estos profesionales tengan prioridad para recibir
la vacunación contra el virus de la rabia, especialmente en aquellas zonas
donde la enfermedad tiene una alta prevalencia.
BIBLIOGRAF Í A
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¿Hay riesgo de reaparición de la rabia en España?
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(Consultado el 12 de noviembre de 2012.) Disponible en: http://whqkubdic.who.int/
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12.Chiron Behring Vaccines Pvt. Ltd. Rabipur. Summary of product characteristics. 2002.
13.World Health Organization. International travel and health. 2011. (Consultado el 12 de
noviembre de 2012.) Disponible en: http://www.who.int/ith/en/
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M.P. Arrazola Martínez y J.R. de Juanes Pardo
Brotes epidémicos en 2013
IN TRODU C C I Ó N
«Brote» se define como la ocurrencia de un mayor número de casos de
una determinada enfermedad que los esperados. Para su detección se usa
el «índice epidémico», que es la razón entre los casos presentados en la
semana correspondiente y los casos que se esperan o prevén (mediana del
quinquenio anterior) para la misma semana. Cuando el índice epidémico
tiene un valor entre 0,76 y 1,24 se considera que la incidencia es normal;
si es ≤0,75, la incidencia de la enfermedad es baja, y si es ≥1,25 la incidencia es alta. En enfermedades de baja incidencia (menos de 150 casos al
año) este índice no es de utilidad, pues pequeñas oscilaciones en el número
de casos producen grandes variaciones en él. Para estas enfermedades se
usa un cálculo especial: el promedio de los casos notificados en los 5 años
anteriores en la semana actual, las 2 semanas precedentes y las 2 semanas
siguientes (1).
Las causas que pueden condicionar la aparición de un brote son variadas, pero siempre suponen la presencia de factores que intensifican o
alteran algún eslabón de la cadena epidemiológica: aparición de un agente
nuevo, incremento de la dosis infectiva o de la virulencia del agente, introducción de nuevas vías de transmisión o cambios en la susceptibilidad del
huésped (2).
A continuación se revisan los brotes epidémicos relevantes de enfermedades inmunoprevenibles ocurridos durante el año 2013. Las principales
limitaciones son la falta de información científica adecuada (infradeclaración o sobredeclaración, falta de homogeneidad, datos dispares) o la falta
27
Brotes epidémicos en 2013
de difusión de esta (datos no publicados, retraso en publicación), lo que
complica su accesibilidad, y por el contrario, el exceso, en algunos casos,
de información no especializada.
Como fuentes de información principales se han consultado los informes
y publicaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS, www.who.
int; Euro Surveillance, Weekly Epidemiological Record), del European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC, www.ecdc.eu.int), de los
Centers for Disease Control and Prevention (CDC, www.cdc.gov; Morbidity and Mortality Weekly Report), del Instituto de Salud Carlos III–Centro
Nacional de Epidemiología (Boletín Epidemiológico Semanal), las Alertas Sanitarias Especializadas del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (Subdirección General de Sanidad Exterior), los informes epidemiológicos de las comunidades autónomas y revistas especializadas (3).
SARA M P IÓ N
En el año 2013, en la Región Europea de la OMS, 38 estados miembros
han declarado 31.685 casos, lo que supone un incremento del 17% respecto a 2012, año en que se declararon 27.134 casos, y del 337% cuando se
comparan con los 7247 casos registrados en este mismo ámbito en el año
2007.
Los 28 países de esta Región que forman la Unión Europea declararon el
34% de los casos, y Georgia (con una tasa de incidencia de 1830 casos por
millón de habitantes) y Turquía (98 casos por millón de habitantes) han
sido los países que han registrado una mayor incidencia. Se han notificado
casos en todos los grupos de edad, pero un tercio de ellos se registraron en
personas de 20 o más años de edad (4).
En 2013, los países de la Unión Europea y el Espacio Económico Europeo han declarado al European Surveillance System – TESSy 10.271 casos
de sarampión, aproximadamente un 25% más que en 2012, cuando se
notificaron 8230 casos, pero una cifra baja si se compara con los 30.567
casos registrados en 2011 y los 30.264 de 2010.
Los Países Bajos (24%), Italia (22%), el Reino Unido (18%), Alemania
(17%) y Rumanía (10%) son los países que más casos han declarado. La
tasa de notificación más alta ha correspondido a niños menores de 1 año
(134,6 casos por millón), seguidos de los de 1 a 4 años de edad (78,1 casos
por millón) y los adolescentes de 10 a 14 años de edad (70,3 casos por
millón).
28
M.P. Arrazola Martínez y J.R. de Juanes Pardo
El antecedente vacunal se ha registrado en 9708 casos; de estos, el
88,2% (8561 casos) no estaban vacunados, el 8,1% (783 casos) habían
recibido una dosis de vacuna frente al sarampión, el 0,1% (7 casos) habían recibido dos o más dosis, y en el 3,6% (35 casos) el número de dosis
era desconocido. La proporción de casos no vacunados fue alta en todos los
grupos de edad; en los niños de 1 a 4 años de edad, grupo diana de los programas de vacunación infantil, el 80% de los casos no estaban vacunados.
Aunque la reducción en el número de casos es un logro importante, sólo
11 de los países que declaran al ECDC (Croacia, Chipre, Finlandia, Grecia,
Hungría, Islandia, Latvia, Luxemburgo, Portugal, Eslovaquia y Eslovenia)
han cumplido el objetivo de eliminación del sarampión para Europa, con
una incidencia de menos de un caso por millón de habitantes en los últimos
12 meses (5).
Brote de sarampión en los Países Bajos
Desde el 12 de mayo y hasta el 31 de diciembre de 2013 se han declarado
2543 casos de sarampión en los Países Bajos (incidencia de 151,6 casos por
millón de habitantes). El 95% correspondieron a personas no vacunadas y
un 58% fueron en niños de 4 a 12 años de edad. La mayoría de los casos
han ocurrido en protestantes ortodoxos (91,7%). Quince eran trabajadores
sanitarios (10 no estaban vacunados y tres sólo habían recibido una dosis)
(6).
En 2012, la cobertura vacunal con triple vírica en los Países Bajos fue
del 96% para la primera dosis (a los 14 meses de edad) y del 93% para la
segunda (a los 9 años de edad). Sin embargo, hay grupos en que las coberturas son especialmente bajas, como ocurre con los protestantes ortodoxos
(donde según algunos estudios estaría alrededor del 60%).
Se definió como principal grupo de riesgo para padecer sarampión y sus
complicaciones el de los niños de 6 a 14 meses de edad que vivían en zonas
con coberturas vacunales con triple vírica inferiores al 90%. A los padres de
estos niños se les envió por correo desde el registro del programa de vacunación una invitación para vacunarlos.
Entre otras medidas de control implementadas se incluyeron el ofrecimiento de la vacuna, a través de los medios de comunicación, a todos los
niños ortodoxos desde los 6 meses y hasta los 19 años de edad no vacunados y a todos los no vacunados desde los 14 meses hasta los 19 años de
edad, la vacunación de los contactos de 6 o más meses de edad (valorando
29
Brotes epidémicos en 2013
la administración de gammaglobulina polivalente en los contactos menores de 6 meses), y la revisión de la inmunidad frente al sarampión de los
sanitarios, para vacunar a los susceptibles (7).
Sarampión en los Estados Unidos
En los Estados Unidos el sarampión autóctono fue eliminado en el año
2000, pero el virus continúa siendo importado por viajeros internacionales
desde regiones donde todavía circula. Desde el 1 de enero hasta el 24 de
agosto de 2013 se registraron 159 casos de sarampión, de los cuales 157
eran casos importados o relacionados con un caso importado y dos tuvieron una fuente desconocida. De los 42 casos índice importados (19 viajeros
a los Estados Unidos y 23 ciudadanos estadounidenses al regresar a su
país), 21 procedían de países de la Región Europea de la OMS. La mayoría
de los casos (n = 131) ocurrieron en personas no vacunadas, y de estos, 92
alegaron objeciones filosóficas a la vacunación.
Los brotes más importantes han sido uno que ha afectado a miembros de una comunidad de judíos ortodoxos en Nueva York (58 casos a
partir de un viajero procedente de Londres), otro en Carolina del Norte (23
casos, la mayoría miembros de una misma comunidad religiosa; el caso
índice fue un viajero procedente de India) y un tercero en Texas, con 20
casos en miembros de una comunidad evangelista (el caso índice fue un
viajero procedente de Indonesia).
Los CDC recomiendan la vacunación con triple vírica de todos los niños
a los 12-15 meses y a los 4-6 años de edad. En los adultos no inmunizados indican una dosis de vacuna, salvo en los profesionales sanitarios, que
deberían recibir dos dosis. También aconsejan que toda persona de 6 o más
meses de edad sin evidencia de inmunidad frente al sarampión reciba la
vacuna triple vírica antes de viajar fuera del país (8).
RU B ÉO L A
En el año 2013, en la Región Europea de la OMS fueron declarados 39.367
casos por 21 estados miembros. El 98% se registraron en Polonia (n =
38.585; incidencia de 1007 casos por millón de habitantes), lo que supone
un incremento del 33% respecto a 2012, año en que se declararon 29.601
casos.
En el mismo periodo, los países de la Unión Europea y el Espacio Económico Europeo han declarado al European Surveillance System – TESSy
30
M.P. Arrazola Martínez y J.R. de Juanes Pardo
38.847 casos de rubéola, aproximadamente un 42% más que en 2012,
cuando se notificaron 27.276 casos (5).
Rubéola en Polonia
En los últimos años Polonia ha sido uno de los países que más casos de
rubéola ha notificado al European Surveillance System – TESSy; en 2013
ha declarado 38.585 casos (incidencia de 1001,3 casos por millón de habitantes), frente a los 6259 del año 2012 (5).
Según un informe de los casos registrados de enero a abril de 2013 (n =
21.283; incidencia de 55,2 por 100.000 habitantes), la razón hombre:mujer
es de 10:1. El 81% de los casos eran hombres de 15 a 29 años de edad, siendo el grupo más afectado el de los hombres de 15 a 19 años de edad (n =
12.220; 1044,9 casos por 100.000 habitantes), seguido del de 20 a 24
años de edad (n = 4000; 286,8 casos por 100.000) y el de 25 a 29 años de
edad (n = 992; 61,1 casos por 100.000).
En el 72% de los casos (n = 15.237) se registró el antecedente vacunal:
un 10% (n = 1502) habían sido vacunados frente a la rubéola con una dosis y un 2% (n = 234) habían recibido dos o más dosis de vacuna.
La amplia circulación del virus de la rubéola entre los adultos incrementa el riesgo de síndrome de rubéola congénita, del cual entre enero y abril
se detectaron dos casos.
Este brote refleja la historia de la política de inmunización frente a la
rubéola en Polonia. La vacuna se introdujo en el calendario de vacunación
infantil en 2004, con dos dosis de vacuna triple vírica a los 13-15 meses y
10 años de edad (hasta entonces, y desde 1989, solo se vacunaba frente a
la rubéola a las adolescentes a los 13 años de edad).
Como medida de control de este brote se consideró la necesidad de vacunar a los adultos jóvenes para frenar la transmisión del virus y prevenir la
aparición de más casos de síndrome de rubéola congénita (9).
Rubéola en Japón
En junio de 2012 se inició en Tokyo un gran brote de rubéola que, como
en el caso de Polonia, fue consecuencia de la política vacunal frente a la
rubéola. En 1976 se incluyó en Japón la vacuna en el calendario nacional
de vacunación para las niñas de 12 a 15 años de edad, y en 1995 se amplió la vacunación a todos los niños de 12 a 90 meses de edad. En 2006 se
31
Brotes epidémicos en 2013
añadió una segunda dosis de vacuna frente a la rubéola y el sarampión a
los 5 a 6 años de edad, y después de un brote importante de sarampión
en 2007 se realizó una campaña de repesca dirigida a niños y jóvenes de
12-13 y 17-18 años de edad con vacuna bivalente frente a la rubéola y el
sarampión (10).
Del 1 de enero al 1 de mayo de 2013 se habían registrado 5442 casos (incidencia de 55,2 por 100.000 habitantes), 4213 casos en hombres
(77,4%) y 1229 casos en mujeres (22,6%). Por edad, el grupo más afectado
fue el de 30 a 39 años (n = 1727 casos; 31,7%), seguido del de 20 a 24 años
(n = 1535 casos; 28,2%). El antecedente vacunal se registró en 1904 casos
(35%), y de ellos 1566 (82%) no estaban vacunados.
Desde octubre de 2012 hasta el 1 de mayo de 2013 se detectaron 10
casos de síndrome de rubéola congénita (seis de las madres no habían sido
vacunadas y en cuatro se desconocía el antecedente vacunal). A pesar de
haber identificado a los hombres adultos (20-39 años) como principal grupo afectado en este brote, los esfuerzos de vacunación se han dirigido a las
mujeres en edad fértil y sus parejas, en un intento de reducir la incidencia
de síndrome de rubéola congénita, lo que no ha sido suficiente para cortar
el brote (hasta diciembre de 2013 se registraron 14.357 casos).
Los CDC, ante estos brotes en Polonia y Japón, aconsejaron a las mujeres embarazadas susceptibles que evitaran viajar a estos países, especialmente durante las primeras 20 semanas de gestación (11).
PARO T IDIT IS
En España se declararon 13.884 casos de parotiditis en 2013 (en 2012
fueron 8511), con una tasa de aproximadamente 30 casos por 100.000
habitantes y brotes de distinta magnitud en varias comunidades autónomas (1).
Parotiditis en Madrid
En la Comunidad de Madrid, desde el 1 de enero hasta el 9 de julio de 2013
se notificaron 1465 casos (44,63 por 100.000 habitantes; índice epidémico
de 4,78), lo que supone una cifra 3,41 veces mayor que en el mismo período de 2012 (hasta el 1 de julio de 2012 se habían declarado 415 casos). El
57,5% de los casos tenían edades comprendidas entre los 15 y los 32 años
(con un importante incremento a partir de los 15 años de edad), y el 56,7%
eran hombres (12,13).
32
M.P. Arrazola Martínez y J.R. de Juanes Pardo
Este incremento de los casos significa que en la población hay un número importante de personas susceptibles a la infección por el virus, que
permite su circulación.
En la Comunidad de Madrid, la vacuna triple vírica que contenía la cepa
Rubini (Triviraten®, Berna) se suministró de forma masiva entre noviembre de 1996 y mayo de 1999. Ya en 2007, con motivo de un brote de parotiditis, se recomendó la revisión del estado de vacunación frente a la parotiditis de las personas nacidas entre el 1 de enero de 1995 y el 31 de diciembre
de 1998, y entre el 1 de enero de 1985 y el 31 de diciembre de 1988, que
habían recibido esta vacuna, para administrarles una tercera dosis de vacuna triple vírica. En febrero de 2013, para controlar el brote se recomendó
nuevamente revisar y completar, cuando procediera, la vacunación con
triple vírica, haciendo hincapié en las personas de esas cohortes en quienes
no estuviera documentada la administración de dos dosis de vacuna frente
al sarampión, la rubéola y la parotiditis con las cepas Jeryl Lynn, Urabe o
RIT 4385, o un total de tres dosis de vacuna triple vírica (14).
C ÓLERA
Se estima que se producen entre tres y cinco millones de casos de cólera al
año y unas 100.000 muertes anuales por esta causa.
El brote más importante de los últimos años se inició en Haití en octubre del año 2010. Desde el inicio de la epidemia y hasta diciembre de 2013
se registraron 693.875 casos de cólera, de los cuales 387.820 fueron hospitalizados (55,9%) y 8482 fallecieron. Se han notificado casos oficialmente
en los 10 departamentos de Haití. La tasa de letalidad acumulada continúa
siendo del 1,2%, con variaciones que oscilan entre el 4,4% en el departamento de Sud Est y el 0,6% en Port-au-Prince. En el año 2013 se declararon
58.608 casos y 601 muertes, con un promedio mensual de 5066 casos y
36 defunciones, y un promedio semanal de 1140 casos y 9 defunciones.
El promedio mensual de casos y defunciones de 2013 es menor en comparación con lo registrado en 2011 (29.167 casos y 243 defunciones) y en
2012 (8429 casos y 77 defunciones). Cuatro departamentos (Artibonite,
Centre, Nord y Ouest) han registrado casos por encima del promedio mensual durante todo este año, y dos departamentos (Artibonite y Ouest) concentran el 52% de todos los casos registrados en el país durante 2013. La
propagación de la epidemia se ha desacelerado en comparación con lo observado en 2010 y 2011, pero la tasa de infección varía con las condiciones
33
Brotes epidémicos en 2013
del tiempo, con un notable aumento del número de casos en la temporada
de lluvias (entre mayo y noviembre) (15,16).
Aunque desde el inicio del brote ha aumentado el número de personas
con acceso a agua potable, el cólera sigue expandiéndose por Haití. Por ello,
mejorar las infraestructuras de abastecimiento de agua y saneamiento sigue siendo fundamental para reducir la transmisión. En junio de 2012, la
OPS/OMS, UNICEF, los CDC y otros socios fundaron la Coalición Regional
de Agua y Saneamiento para Eliminar el Cólera en La Española, para apoyar
a los gobiernos de Haití y República Dominicana en el desarrollo de planes
nacionales de eliminación del cólera, y actualmente está trabajando para
movilizar recursos para la implementación de estos planes (17).
Haití, con el apoyo de esta Coalición, ha realizado con éxito una campaña piloto de vacunación contra el cólera (se ha utilizado Shanchol®, una
vacuna oral bivalente de Vibrio cholerae con los serogrupos O1 y O139
inactivados, con una pauta de dos dosis administradas con un intervalo
de 14 días en personas de 1 o más años de edad), y ha completado un inventario sobre la infraestructura de agua y saneamiento que proporciona
la base para mejoras específicas, que tratan de coordinar la vacunación
con la mejora del abastecimiento de agua y hacer campañas de vacunación sobre todo en zonas donde otras medidas han tenido un impacto limitado. Es importante monitorizar la efectividad de estas campañas para
aumentar el conocimiento sobre la utilidad y la eficiencia de la vacuna
frente al cólera (18-20).
En relación con el brote de Haití, en la República Dominicana se confirmó un primer caso de cólera el 15 de noviembre de 2010 en una persona procedente de Haití. Desde entonces y hasta diciembre de 2013 se
han registrado 31.271 casos sospechosos de cólera, con 462 muertes. En
2013 se declararon 1907 casos y de ellos 41 defunciones, con un promedio
mensual de 173 casos y 4 muertes. En comparación con el mismo periodo del año anterior, en 2013 se ha notificado un 75% menos casos que en
2012 (7703 casos), pero la tasa de letalidad ha sido del 2,1%, más alta que
la registrada en 2012 (0,8%) y en 2011 (1,7%). El cólera ha afectado fundamentalmente a las poblaciones con mayor vulnerabilidad social: áreas
rurales, áreas urbanas marginales e inmigrantes (15,21).
En Cuba, desde agosto de 2012 hasta diciembre de 2013 se han registrado 678 casos de cólera y tres muertes. Las provincias más afectadas han
sido Camagüey, Granma, Guantánamo, Habana y Santiago de Cuba. Ha
habido varios casos en turistas (15,22).
34
M.P. Arrazola Martínez y J.R. de Juanes Pardo
En México, de septiembre a diciembre de 2013 se registraron 187 casos
de infección, con un fallecimiento, en los estados de Hidalgo, Veracruz, México, San Luis de Potosí y Distrito Federal. En el estado de Hidalgo, donde
se ha registrado el 86% de los casos confirmados, la investigación realizada
determinó que el agua del río era la fuente de contaminación. Las autoridades de salud de México han reforzado las actividades de vigilancia epidemiológica nacional y han realizado acciones para asegurar el acceso a agua
potable y saneamiento básico. También se han desarrollado campañas de
sensibilización, sobre todo en torno al consumo de agua y alimentos seguros. Ha sido la primera transmisión local de cólera registrada en México
desde la epidemia de 1991-2001. El perfil genético de las cepas aisladas en
los casos actuales en México presenta una gran similitud (>95%) con la
cepa que está circulando actualmente en Haití, República Dominicana y
Cuba, y es diferente de la cepa que había estado circulando en México hace
más de una década (15,23).
En África, también en el año 2013 se han registrado 49.465 casos de cólera y 1197 muertes (tasa de letalidad del 2,4%), con brotes importantes en
la República Democrática del Congo (26.944 casos y 491 muertes), Angola
(6655 casos y 86 muertes), Nigeria (6600 casos y 229 muertes), Mozambique (1869 casos y 19 muertos), Congo (1624 casos y 221 muertes) y
Burundi (1557 casos y 17 muertos) (24).
HEPATITIS A
La hepatitis A es una infección de distribución universal, altamente endémica en todos los países en desarrollo, relacionada con unas condiciones
higiénico-sanitarias deficientes. En los países desarrollados pueden producirse brotes, generalmente causados por el consumo de alimentos contaminados.
En 2013 se han registrado brotes de hepatitis A vinculados a frutas del
bosque congeladas (principalmente fresas y frambuesas) en los países nórdicos, Italia y los Estados Unidos.
Hepatitis A en los Países Nórdicos
Dinamarca, Finlandia, Noruega y Suecia han registrado un brote epidémico de hepatitis A, en el cual, desde octubre de 2012 hasta junio de 2013, se
han declarado 103 casos (66 en Dinamarca, 17 en Suecia, 13 en Finlandia
35
Brotes epidémicos en 2013
y 7 en Noruega). El intervalo de edad de los casos fue de 4 a 76 años (mediana: 24 años).
Un estudio de casos y controles identificó frutas del bosque congeladas
(especialmente fresas) como la causa probable del brote, por lo que se recomendó hervir todas las frutas del bosque congeladas antes de su consumo,
y a finales de mayo de 2013 una cadena de supermercados en Dinamarca,
Noruega y Suecia retiró voluntariamente fresas congeladas procedentes de
Egipto y Marruecos envasadas en Bélgica (25).
Hepatitis A en Italia
Desde enero de 2013 se detectó un incremento inusual de los casos de hepatitis A en el norte de Italia, y hasta el 31 de mayo se habían declarado
352 casos (70% más que en el mismo periodo del año anterior). El mayor
incremento de casos se registró en siete regiones del norte de Italia (Trento
y Bolzano, Emilia-Romaña, Lombardía, Friuli Venezia Giulia, Piamonte y
Véneto), que notificaron 193 casos (55%). La edad media de los afectados
fue de 35 años (intervalo: 2-63 años; mediana: 39 años), y 23 casos (12%)
se registraron en menores de 14 años. Fueron hospitalizadas 159 personas
(la mayoría de 35 a 54 años de edad). Hasta el 31 de mayo no se habían
registrado casos de fallo hepático agudo ni muertes por esta causa. Cuatro
casos habían recibido una dosis de vacuna frente a la hepatitis A en las 3
semanas previas al inicio de los síntomas, por lo que no fueron considerados fallos vacunales.
En mayo de 2013, Alemania, los Países Bajos y Polonia informaron a través del Epidemic Intelligence Information System – Food- and Water-borne
Diseases and Zoonoses (EPIS-FWD) de 15 casos de infección por el virus
de la hepatitis A relacionados con unas vacaciones de esquí en las provincias de Trento y Bolzano.
Como factor de riesgo se identificó el consumo de una mezcla de frutas
del bosque congeladas realizada en Italia, con materia prima procedente de
Bulgaria, Canadá, Polonia y Serbia (en una muestra de la mezcla se detectó
virus de la hepatitis A) (26).
Hepatitis A en los Estados Unidos
Desde marzo y hasta julio de 2013 se declararon 162 casos de hepatitis A
en 10 estados: 79 en California, 28 en Colorado, 23 en Arizona, 11 en Nuevo México, 8 en Hawai, 6 en Nevada, 3 en Utah, 2 en Wisconsin, 1 en New
36
M.P. Arrazola Martínez y J.R. de Juanes Pardo
Hampshire y 1 en New Jersey. Seis de los casos confirmados fueron casos
secundarios. El intervalo de edad fue de 1 a 84 años; 94 casos (58%) tenían
entre 40 y 64 años de edad y 11 fueron en personas de 18 años o menores
(6,8%). Setenta y una personas (44%) fueron hospitalizadas, pero no se
registraron fallecimientos. Ningún caso había sido vacunado previamente.
Como fuente de infección se identificaron unas semillas de granada procedentes de Turquía, que formaban parte de una mezcla de frutas congeladas que fue retirada del mercado en junio de 2013 (27).
MEN IN GO C O C O
Enfermedad por meningococo del serogrupo W135 en Chile
En 2013 se confirmaron 87 casos de enfermedad meningocócica por serogrupo W135 en Chile, cifra que supera los 60 casos declarados en el año
2012. De las 15 regiones del país, hubo casos en 11 de ellas, pero la Metropolitana concentró el 68% del total (59 casos).
Con relación a las características de los casos, el intervalo de edad fue de
1 mes a 96 años (mediana: 41 años). Aunque en octubre de 2012 se inició
una campaña de vacunación frente al meningococo W135 con la vacuna
tetravalente (ACYW135) dirigida a niños de 9 meses a 5 años de edad, en
2013 se confirmaron cuatro casos en este grupo de edad que no habían
sido vacunados. Un 52% de los pacientes fueron mujeres (45 casos). Según
diagnóstico clínico, predominó la meningococemia (54%; 47 casos). Se registraron 20 defunciones, lo que representa una tasa de letalidad del 23%,
superior a la esperada para la enfermedad (10% a 15%) (28).
En enero de 2014, la vacuna antimeningocócica tetravalente se ha incluido en el Programa Nacional de Inmunizaciones (29).
Enfermedad por meningococo del serogrupo B
en los Estados Unidos
En la Universidad de Princeton (New Jersey) se declararon ocho casos
de enfermedad meningocócica por el serogrupo B entre los meses de marzo
y noviembre de 2013, y en la Universidad de Santa Bárbara (California)
hubo cuatro casos en noviembre de 2013; no se registraron fallecimientos.
En marzo de 2014, un estudiante de la Universidad Drexel (Philadelphia)
falleció por enfermedad meningocócica por serogrupo B; la semana previa
a la aparición de la clínica había estado en contacto con estudiantes de
Princeton (30,31).
37
Brotes epidémicos en 2013
Para controlar estos brotes, además de educación sanitaria (sobre la enfermedad, la transmisión y las medidas de prevención) se han desarrollado
campañas de vacunación frente al meningococo B (Bexsero®; en adolescentes y adultos se recomiendan dos dosis con un intervalo de al menos 1 mes)
dirigidas a estudiantes de pregrado, estudiantes graduados que viven en
dormitorios universitarios y miembros de la comunidad universitaria con
condiciones médicas específicas (p. ej., asplenia funcional o anatómica, o
ciertas inmunodeficiencias).
En la Universidad de Princeton, la primera dosis se administró durante
el mes de diciembre a 5471 personas (94% de los aproximadamente 5800
miembros de la comunidad universitaria que se consideraron población
diana), y durante los meses de enero y febrero de 2014 se administró la
segunda dosis a 4709 personas (el 86% completaron la pauta vacunal). En
la Universidad de Santa Bárbara, la primera dosis de vacuna se administró
entre el 24 de febrero y el 7 de marzo de 2014, y se vacunaron más de 9000
personas; la segunda dosis se programó para los días 7 a 11 de abril.
Enfermedad por meningococo del serogrupo C
en hombres homosexuales
En la ciudad de Nueva York, desde agosto de 2010 a febrero de 2013 se
registraron 22 casos de enfermedad meningocócica por serogrupo C en
hombres homosexuales (con una edad media de 34 años y 12 de ellos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]), siete de los
cuales fallecieron (cinco infectados por el VIH). En 2012 la incidencia estimada de enfermedad meningocócica por serogrupo C en hombres homosexuales de 18 a 64 años de edad fue de 12,6 por 100.000 personas, frente
a 0,16 entre hombres no homosexuales del mismo grupo de edad. En septiembre de 2012, el Departamento de Salud de Nueva York recomendó la
vacunación de los hombres homosexuales infectados por el VIH residentes
en la ciudad, especialmente si habían tenido contacto sexual con personas localizadas por Internet o mediante aplicaciones de teléfono móvil, y
posteriormente la amplió a los no infectados por el VIH con los mismos
comportamientos de riesgo. Para la difusión de la campaña se utilizaron
Internet y aplicaciones de teléfonos móviles para localizar contactos de los
casos, se enviaron mensajes por correo electrónico y teléfono móvil, y se
publicaron avisos en Internet y en bares y clubs de ambiente para informar
a la comunidad homosexual sobre el brote y la necesidad de vacunación.
38
M.P. Arrazola Martínez y J.R. de Juanes Pardo
Sin embargo, fue la publicación de la información en los medios de comunicación convencionales (periódicos y televisión) lo que provocó un mayor
incremento en el número de vacunas administradas (32-34).
Entre octubre de 2012 y mayo de 2013 se declararon cinco casos de
enfermedad invasiva por meningococo C en hombres homosexuales en
Berlín, con tres muertes (ninguno estaba infectado por el VIH). Ninguno
de los casos ni de los contactos que pudieron ser investigados había viajado
a Nueva York. Se estimó una incidencia de enfermedad meningocócica por
serogrupo C en hombres homosexuales de 3,8 casos por 100.000, frente a
0,8 casos por 100.000 en adultos jóvenes en general (20 a 24 años).
También se han detectado casos de enfermedad meningocócica por serogrupo C en hombres homosexuales durante el año 2013 en Bélgica (un
caso), París (tres casos; no infectados por el VIH) y Los Ángeles (cuatro casos). Aunque no se ha demostrado la transmisión del meningococo C desde la comunidad homosexual de Nueva York a las distintas comunidades
europeas de homosexuales, la cronología de aparición de los casos permite
sospechar una relación y ello puede ser reflejo del incremento de viajes y
contactos internacionales de este colectivo.
En respuesta a estos brotes, el ECDC elaboró un informe sobre evaluación del riesgo de brotes en la Unión Europea, con recomendaciones para
su control. Además de la educación sanitaria y la quimioprofilaxis a los
contactos (difíciles de identificar en muchas ocasiones, pues se había establecido la relación de forma anónima a través de aplicaciones de teléfonos
móviles y redes sociales), la vacunación es una buena opción para controlar los brotes de enfermedad meningocócica por serogrupo C, aunque
en estas circunstancias es complicado identificar la población en riesgo.
Por ello, Francia ha establecido la recomendación de la vacunación frente
al meningococo C para toda la comunidad homosexual y Alemania está
considerando hacerlo.
C ON C LU SI Ó N
En las últimas décadas se ha avanzado considerablemente en el control
de las enfermedades prevenibles por vacunación en todo el mundo, pero
todavía queda mucho por hacer: en los países en desarrollo, facilitar el acceso de la población, sobre todo de los niños, a vacunas seguras y eficaces;
y en los países industrializados, mantener una vigilancia epidemiológica
estrecha que permita detectar bolsas de susceptibles y contrarrestar, con la
39
Brotes epidémicos en 2013
evidencia científica sobre los beneficios y la seguridad de la vacunación, la
influencia, cada vez mayor, de las ideas negativas sobre las vacunas.
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42
Cambios en el
calendario vacunal 2014
en Cataluña
M. Jané Checa
Situación de las enfermedades
inmunoprevenibles
en Cataluña
Este año 2014 se ponen en marcha una serie de cambios en el calendario
vacunal de Cataluña. Algunos de ellos, como la incorporación de la vacuna de la tos ferina en las gestantes, ya se están llevando a cabo con buena
aceptación. Estas modificaciones, que han afectado principalmente a las
vacunas del meningococo C, de la hepatitis A y de la tos ferina, se han basado en un análisis de la evidencia epidemiológica de Cataluña y han sido
aprobadas por el Consell Assessor de Vacunes (CAV). Así, cabe recordar
que las diferentes actuaciones de vigilancia en salud pública permiten dar
apoyo a la planificación de los programas y políticas realizadas, y también
dar una respuesta rápida a alertas y emergencias en salud pública.
En la cartera de servicios de vigilancia epidemiológica disponemos de
diferentes sistemas y líneas de actuación que nos ayudan a priorizar las actuaciones en el campo de las enfermedades inmunoprevenibles, como son
los sistemas de notificación basados en el de Enfermedades de Declaración
Obligatoria o en el Sistema de Notificación Microbiológica de Cataluña,
en la respuesta rápida a alertas y emergencias gracias a la declaración de
enfermedades de forma urgente y a la notificación de brotes, así como la
ayuda mediante sistemas centinela o estudios ad hoc que se han llevado a
cabo en el control de programas específicos en Cataluña, como el del Plan
de Vigilancia e Información de las Infecciones Respiratorias Agudas en Cataluña (PIDIRAC), por citar un ejemplo. Gracias a todo ello se han podido
analizar aspectos de las tendencias epidemiológicas de las enfermedades
45
Situación de las enfermedades inmunoprevenibles en Cataluña
que hoy tratamos, en concreto en Cataluña, y que han llevado a aprobar
por parte del CAV las modificaciones del calendario vacunal actual.
En los siguientes capítulos veremos brevemente la situación actual de
estas enfermedades y los cambios aprobados. Respecto a la hepatitis A, se
instauró la vacunación de grupos de riesgo en el año 1995, y posteriormente, en 1998, la vacuna de las hepatitis A y B en preadolescentes. La tasa
de incidencia ha ido disminuyendo desde la incorporación de esta vacuna,
hasta ser de 0,99 por 100.000 habitantes en el año 2013, aunque en 2009
se observó un brote en el colectivo de hombres que tienen sexo con hombres
en el cual se alcanzaron tasas de incidencia que superaron los 7 casos por
100.000 habitantes. Por grupos de edad, las mayores tasas de incidencia
se observan entre los 5 y 9 años, con 10 casos por 100.000 niños de esta
edad en el año 2012; este repunte de 2012 se observa prácticamente en todos los grupos de edad. Si comparamos el número de casos importados en
viajeros, considerando tanto los residentes en Cataluña que van de visita a
sus países de origen como los inmigrantes procedentes de zonas endémicas,
observamos un significativo mayor número en los menores de 12 años,
en concreto 118 casos en los últimos 5 años en menores de 12 años frente
a 64 en mayores de esta edad. En cuanto al número de brotes declarados,
se ponen de manifiesto una reducción y una estabilización, alrededor de
16, en los últimos años. En el año 2014 se propone un cambio vacunal en
Cataluña, incorporando una dosis de vacuna contra la hepatitis A a los 12
meses y los 6 años, y dos dosis a los 12 años.
En el caso de la tos ferina se observa una reemergencia de la enfermedad
en países con coberturas vacunales muy altas, como Francia, Alemania,
Canadá, Holanda y los Estados Unidos. Esto se debe a una serie de posibles
factores: la inmunidad frente a la enfermedad no tiene una duración indefinida; una cobertura vacunal alta favorece la disminución de la circulación
del microorganismo y, por tanto, la probabilidad de tener refuerzos naturales de la inmunidad (efecto booster), hecho que produce un aumento de
las personas susceptibles a la infección; la inmunidad generada por las vacunas acelulares puede tener una duración menor que la obtenida con la de
células enteras; una mayor sensibilidad en la detección gracias a la mejora
de las técnicas diagnósticas como la reacción en cadena de la polimerasa;
y una mayor sensibilización de los profesionales a la hora de notificar la
enfermedad. En 2011 se observó una tasa que multiplicaba por 5 la del
año anterior y que alcanzaba los 20,9 casos por 100.000 habitantes; desde entonces se mantiene alta con tendencia a la baja, situándose en 2013
46
M. Jané Checa
en 11,7 por 100.000 habitantes. El grupo de edad más afectado es el de
los menores de 1 año, y entre estos, más del 80% de los casos corresponden
a menores de 6 meses. En 4 años (2009-2012) ha habido nueve muertes
de menores de 1 año y un aumento de la morbilidad, con un mayor número de casos hospitalizados y defunciones. El CAV aprueba la vacunación
en embarazadas desde inicios del año 2014.
En cuanto al número de casos de enfermedad meningocócica C, se observa una reducción significativa desde la implantación de la vacuna en el
calendario sistemático en el año 2000, con sólo tres casos en el año 2013.
El grupo de edad con más incidencia son los mayores de 19 años. Desde
el año 2008 no ha habido brotes asociados al meningococo C debido a la
respuesta inmediata de las actuaciones postexposición a través de las unidades de vigilancia epidemiológica territoriales y del Servicio de Urgencias
de Vigilancia Epidemiológica de Cataluña. En 2014, el CAV propone añadir
una nueva dosis de vacuna antimeningocócica C a los 12 años de edad,
quedando el calendario con una dosis a los 2, 6 y 15 meses y a los 12 años
de edad en Cataluña.
A lo largo del tiempo, los diferentes cambios en el calendario vacunal
han desempeñado un papel muy importante en el control de estas enfermedades. La vigilancia epidemiológica es esencial para observar el comportamiento de las enfermedades inmunoprevenibles, detectar cualquier problema y recomendar cambios en el calendario de vacunación. La vigilancia
y el control de las infecciones se contempla de forma prioritaria en el Plan
Interdepartamental de Salud Pública de Cataluña.
47
L.C. Urbiztondo Perdices
Vacunación frente a
la hepatitis A en el calendario
de vacunaciones de Cataluña
IN TRODU C C I Ó N
La hepatitis A es una enfermedad viral muy contagiosa que está producida
por el virus de la hepatitis A (VHA), un virus RNA monocatenario positivo no capsulado. El VHA es la única especie del género Hepatovirus de la
familia Picornaviridae. Hay un único serotipo en todo el mundo, aunque
se han identificado varios genotipos y subgenotipos, lo que ha permitido
incrementar la capacidad para investigar brotes de hepatitis A y definir de
una forma más precisa las vías de transmisión.
La hepatitis A es una de las enfermedades prevenibles por vacunas
más frecuentes en el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud
(OMS), cada año se registran aproximadamente 1,4 millones de casos en
todo el mundo, pero considerando la subdeclaración estima que al año se
producen más de 100 millones de infecciones y más de 35.000 muertes
debidas a esta enfermedad.
Las manifestaciones clínicas de la infección pueden ser muy variables,
desde una ausencia total de síntomas hasta una hepatitis fulminante que
puede ser mortal. Los síntomas son comunes con otras hepatitis virales
y típicamente incluyen malestar, cansancio, anorexia, vómitos, molestias
abdominales y diarrea; con menos frecuencia aparecen fiebre, cefalea, artralgia y mialgia. También son típicos el aumento de las enzimas hepáticas,
el aspecto oscuro de la orina (coluria), el color claro de las heces (acolia) y
la ictericia.
49
Vacunación frente a la hepatitis A en el calendario de vacunaciones de Cataluña
Generalmente el curso de la enfermedad es autolimitado y se resuelve
por completo en más del 99% de los casos. A diferencia de las hepatitis B
y C, la hepatitis A no causa hepatopatía crónica y rara vez es mortal, pero
puede producir síntomas debilitantes y hepatitis fulminante que tiene una
alta letalidad.
Hay una gran correlación entre la edad y la expresión clínica de la infección: en los niños pequeños la infección suele ser asintomática, mientras
que los niños mayores y los adultos habitualmente tienen síntomas, que
normalmente son más intensos conforme aumenta la edad. A partir de
los 40 años de edad la letalidad es superior al 2%, y en los mayores de 60
años es de alrededor del 4%. El pronóstico es peor en las personas de edad
avanzada y las que padecen una enfermedad hepática crónica. La infección
confiere inmunidad permanente.
EPIDEM IO L O G ÍA
La principal vía de transmisión del VHA es la fecal-oral. La infección se
produce cuando una persona susceptible ingiere alimentos o bebidas contaminados por heces de una persona infectada, o a través del contacto directo
con personas infectadas.
La transmisión se produce con mayor frecuencia entre los contactos
cercanos, sobre todo en el hogar. Los niños desempeñan un papel clave en
la transmisión del VHA debido a que muchos presentan infecciones asintomáticas y actúan como fuente de infección para las demás personas.
También pueden ocurrir brotes y casos esporádicos por la exposición a
alimentos o agua contaminados con materia fecal. No solo los alimentos
crudos pueden transmitir el VHA, sino también los cocinados si la cocción
es insuficiente para matar el virus o si la comida ha sido contaminada después de la cocción, como ocurre comúnmente en los brotes asociados con
manipuladores de alimentos. El virus puede resistir 60º C durante 1 hora
y también la congelación, y puede persistir un tiempo prolongado en las
heces y el suelo. Los brotes hídricos de hepatitis A son poco frecuentes en
los países desarrollados con suministros de agua y saneamiento en buen
estado.
El VHA puede transmitirse mediante relaciones sexuales (por vía fecaloral), y también se ha descrito la transmisión por vía parenteral asociada
a transfusión de sangre o de derivados procedentes de un donante en fase
de viremia.
50
L.C. Urbiztondo Perdices
Tabla 1. Clasificación de la endemicidad de la hepatitis A según los criterios de la
OMS. (Fuente: WHO position paper on hepatitis A vaccines – June 2012. Wkly Epidemiol Rec. 2012;87:261-76.)
Endemicidad
Alta
Intermedia
Baja
Muy baja
IgG anti-VHA
Edad (años)
>90%
>50%
>50%
<50%
<50%
10
15
30
15
30
Toda persona no infectada anteriormente o no vacunada puede contraer
la hepatitis A. Quienes viven en lugares donde el saneamiento es deficiente
tienen más riesgo de infectarse. La transmisión del VHA por otros mecanismos, como la vía sexual o la vía sanguínea, es globalmente mucho
menos frecuente, pero en países de baja endemia puede tener una relativa
importancia asociada a factores de riesgo como la inyección de drogas o
las relaciones sexuales con una persona que tenga una infección aguda por
el VHA.
La infección por el VHA tiene una distribución mundial, con un grado de endemia variable que depende fundamentalmente de las condiciones
higiénico-sanitarias existentes en los diferentes países (Tabla 1).
Zonas con altas tasas de infección
En los países en desarrollo con condiciones de saneamiento y prácticas de
higiene deficientes, la mayoría de los niños (>90%) han sufrido la infección
antes de los 10 años de edad. Puesto que la mayor parte de las infecciones
por VHA se producen en la primera infancia, cuando las manifestaciones
clínicas suelen ser leves o inaparentes, y que la infección proporciona inmunidad para toda la vida, la población adulta es inmune y por lo tanto
hay pocos casos graves y escasa mortalidad por hepatitis A. En estas áreas
la morbilidad es escasa y los brotes epidémicos son raros.
Zonas con niveles intermedios de infección
Cuando mejoran las condiciones de vida, en los países en desarrollo, con
economías en transición y donde las condiciones de saneamiento son variables, los niños suelen escapar a la infección en la primera infancia. La
endemia disminuye a un grado intermedio debido a la mejora de las condi51
Vacunación frente a la hepatitis A en el calendario de vacunaciones de Cataluña
ciones económicas y de saneamiento. Paradójicamente, puede haber mayores tasas de morbilidad porque la infección se presenta en grupos de mayor
edad y pueden aparecer grandes epidemias.
Zonas con bajos niveles de infección
Los países más desarrollados, donde las condiciones de saneamiento e higiene son buenas, tienen una baja endemia y las tasas de infección son mínimas. Puede haber morbilidad entre adolescentes y adultos pertenecientes
a grupos de alto riesgo, por ejemplo consumidores de drogas inyectables,
hombres homosexuales y personas que viajan a zonas de alto riesgo, y en
poblaciones aisladas, como las comunidades religiosas cerradas.
SITUAC I Ó N DE L A HE PAT I T I S A
EN CATALU ÑA Y EN E S PA Ñ A
En la actualidad, el grado de endemia en España es bajo, con una tasa anual
de incidencia de hepatitis A en torno a los cuatro a cinco casos por 100.000
habitantes, con excepción de Ceuta y Melilla, que por sus características
geográficas presentan incidencias bastante superiores.
Según los datos declarados por las comunidades autónomas a la Red
Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE) en el periodo 2003-2009,
la incidencia declarada ha aumentado desde una tasa bruta de 1,81 por
100.000 en el año 2003 a 5,28 en 2009. En esos mismos años, Cataluña
declaró una tasa bruta de 3 y 3,78, respectivamente (Tabla 2).
No obstante, hay que ser prudentes al interpretar los datos de incidencia, ya que la proporción de casos declarados respecto a la realidad probablemente es muy heterogénea en las distintas comunidades autónomas, y
el aumento progresivo de la incidencia puede deberse, al menos en parte,
a la mejora en la declaración. No obstante, es interesante observar que según los datos del Conjunto Mínimo Básico de Datos, en el mismo periodo
la tasa de hospitalización por hepatitis A también ha experimentado un
aumento progresivo, pasando de 1,65 pacientes hospitalizados por hepatitis A por 100.000 habitantes en 2003 a 4,3 en 2009, con el grupo de edad
de 20 a 39 años como el que presenta una mayor incidencia, aunque el de
40 a 59 años muestra una tendencia claramente ascendente.
Para comprender mejor la situación de la hepatitis A en nuestro país
probablemente son más útiles los estudios seroepidemiológicos, que detec52
L.C. Urbiztondo Perdices
Tabla 2. Incidencia de hepatitis A por comunidades autónomas entre 2003 y 2009. Datos de la Red
Nacional de Vigilancia Epidemiológica. (Fuente: Informe del Centro Nacional de Epidemiología.)
2003
2004
2005
2006
2007
Andalucía
0,77
1,13
2,55
6,7
3,69
Aragón
1,15
1,38
1,45
2
1,27
3,47
3,53
Asturias
0,85
0,47
0,47
1,04
1,71
2
2,01
Baleares
0,33
2,65
0,62
0,81
2,86
0,87
1,8
Canarias
0,76
0,8
0,47
0,72
2,98
3,52
3,3
Cantabria
0,74
1,1
1,09
5,04
2,68
0,89
5,11
Castilla-La Mancha
2,27
0,98
4,56
2,85
1,25
3,09
4,32
Castilla y León
0,33
0,97
3,17
1,06
0,65
1,67
2,4
Cataluña
3
2,42
1,7
3,06
1,88
3,18
3,78
Comunidad Valenciana
1,13
2,16
4,24
3,44
2,13
7,85
5,29
Extremadura
0,66
2,53
5,14
0,93
2,14
4,74
2,41
Galicia
0,41
0,85
0,44
0,77
0,18
1,47
2,77
Comunidad de Madrid
4,06
3,8
2,88
2,91
2,44
5,38
5,4
Región de Murcia
0,96
1,95
2,83
2,24
3,16
2,67
4,33
Navarra
1,93
4,85
3,25
1,86
2,85
3,48
4,77
País Vasco
2,68
1,76
4,71
6,6
1,85
2,46
8,05
La Rioja
2,45
2,41
3,72
2
1,64
3,56
2,56
Ceuta
8,4
12,62
29,57
29,71
18,5
54,43
77,9
Melilla
35,93
22,37
5,95
35,62
14,83
20,77
28,22
1,81
1,98
2,64
3,42
2,27
5,03
5,28
Total España
2008
10,1
2009
9,44
tan la presencia de anticuerpos IgG anti-VHA y permiten conocer el grado
de seroprevalencia según la edad, por lo que son más adecuados que las
tasas de incidencia para describir la situación en un país. El último estudio
seroepidemiológico estatal, publicado en el año 2000 con muestras obtenidas en 1996 de todas las comunidades autónomas excepto Cataluña, mostró que la prevalencia de anticuerpos aumenta en función de la edad: hasta
los 14 años la seroprevalencia de anticuerpos era muy baja y luego ascendía hasta los 25 años. A partir de esta edad, la población con anticuerpos
va aumentando desde el 40% hasta el 90% que se detectó a los 39 años.
En Cataluña, los estudios seroepidemiológicos de los años 1989, 1996 y
2002 también mostraron un aumento de la prevalencia de anticuerpos en
función de la edad, y además permiten observar un efecto cohorte con un
mayor número de individuos susceptibles con el paso del tiempo, como
puede verse en la Figura 1.
53
Vacunación frente a la hepatitis A en el calendario de vacunaciones de Cataluña
100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 015-24
1989
1996
2002
25-34
35-44
45-54
55-64
>64
Edad (años)
Figura 1. Prevalencia de anticuerpos anti-VHA en Cataluña según los datos de los estudios
seroepidemiológicos de los años 1989, 1996 y 2002.
La encuesta de seroprevalencia del País Vasco de 2011 proporciona datos
más recientes que confirman el aumento en función de la edad. El grado de
inmunidad frente al VHA fue muy bajo hasta los 24 años de edad (menos
del 10%), pero aumentó con rapidez a partir de dicha edad hasta alcanzar
un 38% en el grupo de 30-39 años y un 76% en el de 40-59 años.
En resumen, la situación en España es buena, pero conviene recordar
que la disminución de la infección se produjo fundamentalmente a partir
del último tercio del siglo pasado, asociada al desarrollo general del país.
Esto se pone de manifiesto en la distribución de los sujetos susceptibles,
cuya proporción disminuye conforme aumenta la edad, de tal manera que
las personas de mayor edad son en su mayoría inmunes porque se infectaron en la infancia, mientras que la población más joven es fundamentalmente susceptible. Con el paso del tiempo, cohortes con un número
de susceptibles cada vez mayor van alcanzando edades en las cuales la
infección por el VHA presenta más morbilidad y mortalidad, lo que hace
previsible incluso un incremento de la carga de enfermedad a pesar del bajo
riesgo de infección.
P REVENC I Ó N
La hepatitis A es una infección fuertemente correlacionada con factores socioeconómicos. Los métodos más eficaces para luchar contra ella consisten
en mejorar el saneamiento y vacunar a la población. Un abastecimiento
54
L.C. Urbiztondo Perdices
suficiente de agua potable segura y una evacuación apropiada de las aguas
residuales de la comunidad, junto con prácticas de higiene personal tales
como el lavado regular de las manos, permiten reducir la propagación del
virus.
Irónicamente, la disminución de la infección conlleva un incremento del
número de personas susceptibles que tienen riesgo de contraerla. Se produce un efecto paradójico, ya que al comenzar a disminuir la infección se
hace más visible la enfermedad. La vacunación ha demostrado ser extraordinariamente eficaz para evitar esto a corto y largo plazo.
La inmunoprofilaxis pasiva también es una medida de prevención eficaz
tanto en circunstancias de preexposición como de postexposición. Pese a su
utilidad, su uso ha disminuido debido a las ventajas de la vacunación, en
especial si se tiene en cuenta la limitación temporal de la protección pasiva.
RECOMEN DAC I O NE S DE VACUN ACI Ó N
Las estrategias de intervención recomendadas para la prevención y el control de la enfermedad deben tener en cuenta el grado de endemia y el patrón
epidemiológico en la población sobre la que se pretende actuar.
Vacunación de grupos de riesgo
En los países de baja endemicidad, la circulación del virus es escasa y el
riesgo de contraer la infección o la enfermedad es relativamente bajo. En
la mayoría de estos países las recomendaciones oficiales o de otras instituciones aconsejan vacunar a los grupos de población con mayor riesgo
de contraer la enfermedad, de presentar complicaciones si la contraen o de
transmitirla a otras personas. Entre estos grupos habitualmente se incluyen los viajeros a países de endemicidad alta o intermedia, las personas que
requieren tratamientos de por vida con hemoderivados (como los hemofílicos), las personas con hepatopatías crónicas, las personas con infección
crónica por los virus de la hepatitis B o C, los hombres que practican sexo
con hombres, las personas con factores ocupacionales (como las que trabajan con primates o con aguas residuales), los usuarios de drogas inyectadas
o no inyectadas, y los manipuladores de alimentos.
Esta estrategia de vacunación ofrece beneficios individuales a los vacunados, pero hay poca evidencia de que tenga éxito para lograr elevadas
coberturas en los grupos diana y sea efectiva para reducir la incidencia de
la infección en la población general.
55
Vacunación frente a la hepatitis A en el calendario de vacunaciones de Cataluña
Vacunación universal
La inclusión de la vacuna contra la hepatitis A en los calendarios de vacunación es todavía poco habitual, aunque varios países, entre ellos Argentina, China, Israel y los Estados Unidos, la han introducido como inmunización sistemática de los niños. Hay que tener en cuenta que la planificación
de programas de inmunización a gran escala debe incluir evaluaciones económicas detenidas, y contemplar métodos alternativos de prevención, por
ejemplo la mejora del saneamiento y la educación sanitaria para favorecer
la higiene.
En los países de alta endemia la vacunación no se considera una prioridad; en estos lugares, el saneamiento es la mejor medida de control de la
infección. En las zonas de endemia intermedia, donde la mayoría de la población adulta es inmune pero ha disminuido el riesgo de infección en la
infancia, la vacunación infantil puede ser una estrategia ideal que permita
mantener bajo el porcentaje de susceptibles e incluso llegar a una situación de poca endemia manteniendo inmune a la mayoría de la población.
Lamentablemente, la falta de recursos hace poco factible generalizar esta
medida. En los países con baja endemia, en los cuales la infección está controlada desde hace años, la mayoría de los adultos jóvenes son susceptibles
y la vacunación infantil sistemática no puede cambiar esta condición. De
todos modos, la vacunación infantil proporciona protección indirecta a los
adultos, ya que en muchas ocasiones son los niños quienes propagan la
infección a los adultos, por ejemplo desde el medio escolar a la familia.
La vacunación universal contra la hepatitis A debe plantearse teniendo
en cuenta las limitaciones de captación y adherencia a la vacunación de
los grupos de riesgo, así como la poca influencia de estos planes sobre la
incidencia global de la enfermedad. Además, la infección es de reservorio
humano y no hay portadores crónicos, por lo que es potencialmente erradicable.
Un argumento adicional a favor de la introducción de la vacunación
universal en los países de baja endemia es la gran movilidad de las personas
en el mundo actual tan globalizado. La vacunación se recomienda a todas
las personas susceptibles que vayan a viajar o a trabajar en países con endemia de hepatitis A alta o intermedia, que son todos los del mundo excepto los de Europa occidental, los Estados Unidos, Canadá, Australia, Nueva
Zelanda y Japón. Si se tiene en cuenta la susceptibilidad de los niños y de
los jóvenes, y la probabilidad de que viajen a países de riesgo, surge la cuestión de si es más adecuado plantear la vacunación de la hepatitis A como
prevención para los viajeros internacionales o como vacunación universal.
56
L.C. Urbiztondo Perdices
Recomendaciones de vacunación en España
En la mayoría de las comunidades autónomas de España, la vacunación se
aplica sólo de forma selectiva y únicamente tres de ellas tienen incluida la
vacuna de forma universal. Cataluña inició la vacunación contra la hepatitis A en el año 1998 como programa piloto con vacuna combinada contra
las hepatitis A y B (VHA+B) en los adolescentes; Ceuta lo hizo en el año
2000 frente al VHA a los 15 y 24 meses de edad, y con VHA+B en adolescentes; y Melilla empezó en el año 2000 con la vacuna frente al VHA a los
12 y 18 meses de edad, y con VHA+B a los 13 años de edad.
Todas las comunidades autónomas vacunan a los grupos de riesgo:
•• Viajeros a zonas endémicas.
•• Pacientes con hepatopatía crónica o hepatitis por VHB o VHC.
•• Pacientes hemofílicos.
•• Pacientes candidatos a trasplante de órganos.
•• Familiares o cuidadores de pacientes con hepatitis A.
•• Personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana.
•• Varones homosexuales que tengan contactos sexuales múltiples.
•• Usuarios de drogas por vía parenteral.
•• Manipuladores de alimentos, personal que trabaja en guarderías infantiles, hospitales e instituciones asistenciales, o en otras situaciones de
riesgo ocupacional.
VACU N AS F R E NTE A L A HE PAT I T I S A
Tras conseguirse con éxito la propagación del VHA en cultivos celulares
en 1979, se han desarrollado varias vacunas contra la hepatitis A y en la
actualidad hay dos tipos de vacunas disponibles en el mundo. La mayoría
de los países utilizan vacunas inactivadas, pero también hay vacunas atenuadas que se usan básicamente en China y de manera esporádica en India.
Vacunas inactivadas
Se obtienen a partir de virus propagados en cultivos celulares inactivados
con formaldehído. La mayoría están adyuvadas con hidróxido de alumi57
Vacunación frente a la hepatitis A en el calendario de vacunaciones de Cataluña
nio, aunque también se ha desarrollado una vacuna adyuvada con virosomas que actualmente no está comercializada.
Las vacunas inactivadas antihepatitis A se presentan como vacunas
monovalentes y también en forma de vacunas combinadas con otros antígenos, como por ejemplo los del virus de la hepatitis B o los de la fiebre
tifoidea.
Las vacunas monovalentes manufacturadas en Occidente están autorizadas para su utilización a partir de los 12 meses de edad. La mayoría de
los fabricantes disponen de una presentación para uso en adultos y otra
con la mitad de carga antigénica para uso pediátrico, incluidos los adolescentes. La pauta recomendada es de dos dosis administradas por vía intramuscular, separadas al menos 6 meses. No obstante, el intervalo entre las
dos dosis es flexible y en ciertas circunstancias puede alargarse; las fichas
técnicas de las vacunas contemplan esta posibilidad y aceptan intervalos
entre la primera y la segunda dosis que oscilan entre 18 meses y 10 años.
En todo caso, si se supera el intervalo autorizado en la ficha técnica no es
necesario volver a iniciar la vacunación, pues la evidencia proporcionada
por estudios de seguimiento de larga duración indica que una dosis de vacuna induce anticuerpos y memoria duradera, de modo que una segunda
dosis administrada mucho tiempo después actúa como recuerdo. Es una
buena práctica completar la pauta vacunal con el mismo producto, pero
no hay ningún inconveniente si la primera y la segunda dosis son de vacunas diferentes, ya que todas las inactivadas se consideran intercambiables.
Después de una pauta completa de vacunación con dos dosis no se recomiendan dosis de recuerdo adicionales. Aunque se desconoce la duración
de la protección (debido al tiempo transcurrido desde los primeros ensayos
clínicos, realizados a principios de los años 1990), se considera que persistirá al menos durante décadas y posiblemente toda la vida.
Inmunogenicidad, eficacia y efectividad
Todas las vacunas antihepatitis A inactivadas son extraordinariamente inmunógenas: se obtiene una respuesta protectora en prácticamente el 100%
de los vacunados inmunocompetentes. La eficacia ya fue demostrada en
un ensayo clínico realizado en Tailandia a principios de la década de 1990
en un área de alta incidencia, donde se obtuvo una eficacia del 95% (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 82-99%). La efectividad también se ha
demostrado en diversos programas de inmunización; por ejemplo, en distintas poblaciones de Norteamérica se consiguieron reducciones del 94% al
58
L.C. Urbiztondo Perdices
97% en la incidencia de hepatitis A tras 6 a 10 años desde la introducción de
los programas. Otros programas de vacunación, como los de Plugia (Italia)
y North Queensland (Australia), han logrado reducciones de la incidencia
entre el 90% y el 97%.
Vacunación con una sola dosis
La experiencia obtenida con la vacunación de los viajeros ha demostrado
que, en las personas menores de 45 años, la vacunación con una sola dosis
antes de partir proporciona protección frente a la infección. Dos semanas
después de la primera dosis tienen anticuerpos el 97% de los niños y jóvenes vacunados, y al mes prácticamente el 100%. Además, la vacunación
con una dosis única ha demostrado tener éxito para controlar los brotes
de hepatitis A.
En 2003 se realizó un ensayo clínico en Nicaragua para valorar la eficacia de una dosis única de vacuna antihepatitis A. Se incluyeron 239 niños
seronegativos de 1,5 a 11 años de edad, y la eficacia a partir de las 6 semanas de la vacunación fue del 100% (IC95%: 79,8-100%).
En 2005, Argentina inició un programa de vacunación en los niños de 12
meses de edad con una única dosis de vacuna inactivada, y en el año 2007,
con una cobertura del 95%, la incidencia de hepatitis A había descendido más
de un 80% en todos los grupos de edad. Seis años después del inicio del programa no se han detectado casos de hepatitis A entre los vacunados.
Seguridad
Las vacunas antihepatitis A han demostrado una seguridad excelente. Las
reacciones adversas observadas tras la vacunación son leves y transitorias,
y las más comunes son enrojecimiento, edema y dolor en el lugar de la
inoculación, y con menos frecuencia fiebre, cefalea y malestar.
VACU N AC I Ó N C O NTRA L A H E PAT I T I S A
EN EL CAL ENDA R I O DE CATA LUÑ A D E 2 0 1 4
El nuevo calendario de vacunaciones de Cataluña, publicado el 1 de julio
de 2014, recomienda la vacunación contra la hepatitis A con una pauta de
dos dosis administradas a los 12 meses y a los 6 años de edad. Aunque no
se realizará catch up, la vacunación a los 6 años se inicia este mismo año,
por lo que durante 5 años será la primera dosis que recibirán los niños a
59
Vacunación frente a la hepatitis A en el calendario de vacunaciones de Cataluña
esta edad, que recibirán la segunda a los 11 años de edad, ya que hasta que
las cohortes vacunadas a estas edades alcancen los 11 años se mantendrá
la vacunación contra la hepatitis A en el ámbito escolar de los alumnos que
cursen sexto curso de educación primaria, dando de este modo continuidad
a la vacunación contra la hepatitis A de los preadolescentes de 11-12 años
de edad que se inició el curso 1998-1999 mediante el programa piloto de
vacunación contra las hepatitis A y B con vacuna combinada.
Antecedentes de la vacunación contra la hepatitis A en Cataluña
En 1995, una vez comercializada la vacuna antihepatitis A inactivada en
España, el comité de expertos en vacunaciones del Departamento de Salud
de la Generalitat de Cataluña, después de revisar la literatura científica disponible, las políticas vacunales seguidas en otros países y los da­tos epidemiológicos de Cataluña, recomendó ini­cialmente la vacunación selectiva de
los individuos suscepti­bles pertenecientes a grupos riesgo. Posteriormente,
en 1998, la disponibilidad de vacunas combinadas VHA+B, junto con el
hecho de que desde el curso 1991-1992 se vacunaba contra la hepatitis B
en sexto de primaria, hizo que se revisaran las estrategias de vacunación
y se decidió poner en marcha un programa piloto de vacunación contra
las hepatitis A y B, ya que para ello simplemente era necesario sustituir
la vacuna antihepatitis B monovalente por la nueva vacuna combinada
VHA+B, la infraestructura a utilizar sería la del programa de vacunación antihepatitis B de los escolares y toda la logística necesaria ya estaba
funcionando con resultados satisfactorios, pues las coberturas superaban
el 90%. La decisión se tomó también considerando que el posible impacto
sobre la comunidad de la vacunación antihepatitis A selectiva de los grupos
de riesgo se preveía muy limitado teniendo en cuenta las dificultades de
captación, y además porque los datos disponibles en aquel momento sobre
la epidemiología descriptiva y la seroepide­miología de la hepatitis A en
Cataluña hacían prever que la vacunación universal de los preadolescentes
se traduciría a corto y medio plazo en una reducción impor­tante de la incidencia de la enfermedad, ya que la mayor inci­dencia de casos se daba en
adolescentes y adultos jóvenes. De este modo se pudo iniciar la vacunación
universal con un coste bastante bajo (sólo el del diferencial de precio entre
la vacuna combinada VHA+B y la vacuna monovalente antihepatitis B).
El programa se planteó inicialmente para un periodo de 3 años, que se prorrogaron debido a los resultados favorables que mostraba y finalmente se
60
L.C. Urbiztondo Perdices
80
2010
70
2009
60
2008
Casos
50
2007
2006
40
2005
30
20
10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84 87 90
Edad (años)
Figura 2. Incidencia declarada de hepatitis A por edades. Cataluña, 2005-2010.
consideró conveniente mantenerlo hasta el curso escolar 2013-2014, dado
que ese sería el último en recibir alumnos susceptibles a la hepatitis B, pues
esta vacuna se introdujo en el año 2002 en el calendario de vacunaciones
sistemáticas a los 2, 4 y 6 meses de edad.
El programa de vacunación universal de los preadolescentes frente a la
hepatitis A y B se ha evaluado periódicamente. Las coberturas vacunales
conseguidas han sido altas, superiores al 90%. La efectividad y el impacto
frente a la hepatitis A han sido también muy importantes: se ha reducido en un 97% la incidencia de casos en las cohortes vacunadas, sin haber detectado fallos vacunales, pero además se han observado reducciones
importantes en las no vacunadas, probablemente como consecuencia de
la inmunidad de grupo proporcionada por la vacunación universal. En la
Figura 2 puede verse gráficamente la drástica reducción de la incidencia en
las cohortes vacunadas (12 a 20 años de edad).
Nueva estrategia de vacunación
Una vez finalizado el programa piloto de vacunación contra las hepatitis A
y B se hacía necesario replantear la estrategia de vacunación antihepati61
Vacunación frente a la hepatitis A en el calendario de vacunaciones de Cataluña
tis A. Básicamente había tres opciones: dejar de vacunar, continuar vacunando en sexto de primaria con vacuna antihepatitis A monovalente o
adelantar la edad de vacunación al segundo año de vida. El consejo asesor
de vacunaciones propuso continuar la vacunación para no desaprovechar
los logros conseguidos gracias a la vacunación sistemática realizada desde
1998, y además aconsejó avanzar la edad de vacunación para disminuir
los casos que se producen entre el año y los 11 años de edad. También
consideró conveniente conseguir vacunar a todas estas cohortes en un periodo de tiempo limitado, aunque la posibilidad de realizar una repesca era
prácticamente irrealizable debido a los condicionamientos presupuestarios.
Las excepcionales características de la vacuna antihepatitis A posibilitan realizar una pauta vacunal con dos dosis separadas por un intervalo
de 5 años. Esto ha permitido la elección de una estrategia de vacunación
mediante la cual toda la población de edad comprendida entre los 12 meses
y los 12 años habrá recibido al menos una dosis de vacuna en un plazo de
5 años. De este modo, en un tiempo bastante corto se logrará que no haya
Edad (años)
Año
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
2014
1
1
2
2015
1
1
2
2016
1
1
2
2017
1
1
2
2018
1
1
2
2019
1
1
1
2020
1
1
1
2021
1
1
1
2022
1
1
1
2023
1
1
1
2024
1
1
0
Año
Vacunados con una dosis de hepatitis A
Vacunados con dos dosis de hepatitis A
Vacunados con tres dosis de VHA+B
Figura 3. Estrategia de vacunación antihepatitis A. Cataluña 2014-2024. En cifras, las dosis que se administran cada año y a qué edad.
62
L.C. Urbiztondo Perdices
cohortes susceptibles sin necesidad de realizar un gran consumo de vacunas en un periodo de tiempo reducido, como el que requeriría una repesca.
En la Figura 3 se muestra la planificación de la vacunación antihepatitis A para Cataluña desde 2014 hasta 2024. La estrategia adoptada consiste en vacunar con una pauta de dos dosis, a los 12 meses y a los 6 años de
edad, tal como recomienda el nuevo calendario de vacunaciones. Durante
los próximos 5 años se continuará vacunando a los escolares en sexto de
primaria con una pauta de dos dosis separadas al menos 6 meses, porque
llegarán a este curso sin vacunar. Desde el año 2019 y hasta el año 2023,
los alumnos que lleguen a sexto ya habrán sido vacunados con una dosis
a los 6 años de edad correspondiente al calendario, y por tanto en la escuela
sólo será necesario administrar una dosis para garantizar la inmunidad a
largo plazo. Finalmente, a partir del año 2024 llegarán ya vacunados con
dos dosis, por lo que podrá finalizar la estrategia de vacunación escolar y
se mantendrá únicamente la pauta sistemática establecida en el calendario.
C onclusiO NE S
A finales del año 2018, la población de Cataluña de entre 1 y 31 años de
edad será inmune a la hepatitis A:
•• Los mayores de 16 años, porque ya habrán sido vacunados en la escuela
con la vacuna combinada VHA+B.
•• Los de 12 a 16 años de edad habrán recibido dos dosis de vacuna antihepatitis A en sexto de primaria.
•• Los de 7 a 11 años de edad habrán recibido una dosis a los 6 años y recibirán la segunda en la escuela.
•• Los menores de 7 años habrán recibido la primera dosis al año de edad y
recibirán la segunda a los 6 años de edad, de acuerdo con el calendario.
En 2024, cuando finalice la estrategia que acabamos de describir, estarán vacunados los nacidos en Cataluña a partir de 1987. Por supuesto,
deberá continuarse con las estrategias de vacunación dirigidas a grupos
de riesgo, pues toda persona no infectada anteriormente o no vacunada
puede contraer la hepatitis A, y como ya se ha comentado, aunque este
tipo de vacunación beneficia a los vacunados tiene poco impacto sobre la
población porque es difícil de implementar y conseguir altas coberturas.
Además, muchas personas que padecen la enfermedad no pertenecen a
63
Vacunación frente a la hepatitis A en el calendario de vacunaciones de Cataluña
grupos de riesgo y en muchos casos se desconoce el origen de la infección.
En cambio, la vacunación según el calendario tiene efectos directos e indirectos, un gran impacto sobre la carga de enfermedad y también beneficia
a las personas pertenecientes a grupos de riesgo.
Debido a las características de la epidemiologia de la hepatitis A en nuestro país, en el futuro próximo deberemos hacer frente a un reto importante, ya que con el paso del tiempo irán envejeciendo las cohortes inmunes
que habían adquirido la infección en la infancia, y hasta la llegada de las
vacunadas serán reemplazadas por cohortes con una proporción creciente
de individuos susceptibles que se encontrarán en las edades medias de la
vida, cuando la infección muestra una clínica más evidente y el pronóstico
es peor. La vacunación de grupos de riesgo, el mantenimiento de la higiene
ambiental y, sin duda, la inmunidad indirecta como consecuencia de la
vacunación sistemática generalizada serán claves para evitar que aumente
la carga de enfermedad.
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65
A. Vilajeliu, A. Goncé, M. López, S. Valencia, V. García y J.M. Bayas
Vacunación frente a la
tos ferina en la embarazada
IN TRODU C C I Ó N
La tos ferina es una causa importante de morbimortalidad infantil en todo
el mundo, y actualmente es un problema de salud pública emergente. En
los últimos años se ha detectado un aumento de los casos en países desarrollados, incluso en aquellos con altas coberturas de vacunación, como
España (1), los Estados Unidos (2) y el Reino Unido (3).
Actualmente, varias sociedades, organismos y países recomiendan la vacunación contra la tos ferina de la mujer embarazada. En España, Cataluña
ha sido la primera comunidad autónoma en recomendar esta estrategia
desde enero de 2014.
La tos ferina está causada por la bacteria Bordetella pertussis. En su primera fase es altamente contagiosa (4,5). En los adolescentes y los adultos
se presenta casi siempre como una tos persistente, a menudo de causa no
diagnosticada, y estos son la principal fuente de infección para los niños
susceptibles (6). Los menores de 6 meses representan el grupo de edad con
mayor morbilidad y mortalidad (7,8).
La incidencia de la enfermedad es cíclica, con picos cada 2 a 5 años. En
los últimos años se ha descrito un aumento de la incidencia de la enfermedad en distintos países, pero la realidad es superior a la que indican los
datos de vigilancia epidemiológica, debido a la infranotificación y al infradiagnóstico (1,9).
La manera más efectiva de combatir las epidemias es mediante la vacunación (10). En España se administra la última dosis de vacuna DTPa
(toxoide diftérico, toxoide tetánico y alta carga antigénica de tos ferina) o
dTpa (toxoide diftérico tipo adulto, toxoide tetánico y baja carga antigénica
67
Vacunación frente a la tos ferina en la embarazada
de tos ferina) a los 4-6 años de edad, de forma similar a lo que establecen la mayoría de los calendarios de inmunizaciones sistemáticas de otros
países (1). La duración de la inmunidad vacunal es limitada (11,12) y la
infección natural tampoco confiere larga protección (13).
SITUAC I Ó N EP IDE M IOL Ó G I CA
DE L A TO S F ER I NA E N E S PA Ñ A
En España, a pesar de mantener unas altas coberturas de vacunación (superiores al 95%), se observa un incremento de la incidencia desde el año
2010, principalmente en los menores de 1 año (Fig. 1). Según datos de la
Red de Vigilancia Epidemiológica (14), el número de casos de tos ferina
acumulados en 2012 fue de 2462, y en 2013 fue de 2302.
Otra información relevante son los datos de las hospitalizaciones por
tos ferina en nuestro medio, que muestran que los casos ingresados son
mayoritariamente pacientes menores de 15 años (Fig. 2).
En Cataluña, los datos de la Agència de Salut Pública indican una reemergencia de la enfermedad desde el año 2011. En ese año, la tasa de incidencia
1000 -
Casos por 100.000 hab. (escala log)
100 -
10 x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
0,1 -
0,01 -
x
x
x
x
1998
1999
2000
2001
2002
2003
x
x
2004
x
2005
x
2006
x
x
1x
x
2007
2008
x
x
x
x
<1 año
1-4 años
5-9 años
x x 10-14 años
x x 15-49 años
≥50 años
x
2009
2010
2011
Años
Figura 1. Incidencia de tos ferina por 100.000 habitantes, por grupo de edad. España, 1998-2011. Fuente:
RENAVE. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III (1).
68
A. Vilajeliu, A. Goncé, M. López, S. Valencia, V. García y J.M. Bayas
1000 -
Ingresos por 100.000 hab.
100 Menos de 1 año
10-14 años
5-9 años
x 1-4 años
10 x
1- x
x
0,1 -
x
x
x
x
x
x
x
0,01 -
1997
1998 1999 2000 2001 2002
x
x
2003 2004 2005
x
2006 2007
x
x
2008 2009 2010
Años
Figura 2. Ingresos por tos ferina en menores de 15 años, por 100.000 habitantes, por grupos de edad.
España, 1997-2010. Fuente: RENAVE. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III (1).
25 -
160 -
100 80 60 -
15 10 5-
15,6
9,9
6,1 6,8
3,5
1
0-
0,5
1,2
3,2
0,6
3,8 3,2 2,7
0,4
4,3
2,5
3,8
4,6
4,4
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Casos por 100.000 hab.
120 -
Casos por 100.000 hab.
140 -
20,9
20 -
Años
40 20 -
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
0-
Años
Figura 3. Evolución de la incidencia de la tos ferina. Cataluña, 1983-2013. Fuente: Subdirecció General
de Vigilància i Resposta a Emergències de Salut Pública de l’Agència de Salut Pública de Catalunya, datos
provisionales del año 2013 (15).
69
Vacunación frente a la tos ferina en la embarazada
se multiplicó por cinco respecto al año anterior, llegando a 20,9 casos por
100.000 habitantes, aunque la tasa de incidencia registrada en 2012 fue
algo inferior (15,6 por 100.000 habitantes) (Fig. 3). En el periodo 20042012, las tasas de incidencia más altas se encuentran en los lactantes menores de 1 año (sobre todo en los menores de 6 meses).
Durante el periodo 2008-2012, en Cataluña se han producido 13 muertes por tos ferina, nueve de ellas (69,2%) en menores de 1 año. La letalidad
durante este periodo para este grupo de edad fue del 0,9%.
ESTRAT E G IA S P R EV EN T I VA S
PARA EL L AC TANT E
El porcentaje de casos en lactantes menores de 6 meses, juntamente con el
hecho de que en esta edad es cuando se concentran los casos graves y las
hospitalizaciones, hacen muy relevante establecer estrategias para proteger a los lactantes durante los primeros meses de vida. Se han propuesto
distintas estrategias de vacunación con dTpa, complementarias y no excluyentes entre sí, que se explican a continuación. Sus objetivos primarios y
secundarios se detallan en la Tabla 1.
Inmunización de todos los adolescentes y adultos
No existe hasta el momento evidencia suficiente de que estos programas
de vacunación en la adolescencia y en la edad adulta tengan un impacto
significativo sobre la prevención y la reducción de la tos ferina grave del
lactante (17,18).
Inmunización de los contactos próximos
La estrategia del nido (cocooning) presenta numerosas dificultades logísticas
y se han obtenido bajas coberturas en los países donde se ha implementado
(19,20). En consecuencia, se considera una estrategia complementaria. La
vacunación sólo de las madres en el posparto inmediato no sería suficiente
para reducir las infecciones por B. pertussis en los lactantes menores de 6
meses (20).
Inmunización de los profesionales sanitarios
que trabajan en contacto con lactantes
Los profesionales sanitarios pueden ser una fuente de infección para los recién nacidos y lactantes hospitalizados. La inmunización de estos profesio-
70
A. Vilajeliu, A. Goncé, M. López, S. Valencia, V. García y J.M. Bayas
Tabla 1. Recomendaciones del Grupo de trabajo sobre las nuevas estrategias de vacunación
frente a la tos ferina (16).
Estrategia
Objetivo primario
Objetivo secundario
Población diana
Adolescentes
Reducir la morbilidad en
adolescentes y desarrollar
inmunidad de grupo
Reducir la transmisión
a lactantes
Todos los adolescentes
(a los 11-14 años,
preferentemente a
los 11-12 años)
Adultos
Reducir la morbilidad
en adultos y desarrollar
inmunidad de grupo
Reducir la transmisión
a lactantes
Todos los adultos
(cada 10 años)
Personal
sanitario
Reducir el riesgo de
transmisión nosocomial
Reducir la morbilidad
en el personal sanitario
Todo el personal sanitario
(prioridad en personal
de servicios pediátricos
y obstetricia)
Cuidadores
de guardería
Reducir la transmisión a
lactantes y niños pequeños
Reducir la morbilidad
en cuidadores
Todos los cuidadores
Convivientes
(estrategia
del nido)
Reducir la transmisión a
los lactantes
Reducir la morbilidad
en la familia y
los convivientes
Contactos familiares y
convivientes de recién
nacidos (vacunar como
mínimo 15 días antes
del parto)
Embarazada
Protección de los
recien nacidos por paso
transplacentario de
anticuerpos protectores
y reducción del riesgo de
transmisión madre-hijo
Reducir la morbilidad
en las embarazadas
Todas las embarazadas
(tercer trimestre
de gestación)
nales permitiría evitar la transmisión de la enfermedad en caso de brote de
tos ferina nosocomial. En el ámbito estatal, en el año 2004 se incluyó esta
estrategia dentro de las recomendaciones de vacunación del adulto (21). En
2011, la Ponencia del Programa y Registro de Vacunaciones recomendó la
vacunación con dTpa del personal sanitario que trabaja en áreas de pediatría y obstetricia, así como la vacunación de los profesionales sanitarios
que hayan tenido un contacto estrecho con los casos en el control de brotes
epidémicos de tos ferina (1).
Inmunización de los recién nacidos
La edad mínima de administración de las vacunas contra la tos ferina actualmente disponibles es de 6 semanas para la primera dosis. Ningún país
ha implantado la vacunación antes de esa edad, ya que existe muy poca
71
Vacunación frente a la tos ferina en la embarazada
información sobre su efectividad en la prevención de la infección por B. pertussis (22).
Inmunización de las çmujeres gestantes
Tiene el objetivo de proteger a la madre y además al recién nacido durante
su etapa más vulnerable, cuando aún no ha podido iniciar su propia vacunación. Se sabe que el mayor paso transplacentario de anticuerpos se produce durante el tercer trimestre de la gestación (23). En caso de no haberse
administrado durante el embarazo, la vacuna dTpa debería administrarse
en el posparto inmediato (24). No obstante, varios estudios muestran que
la vacunación durante la gestación puede prevenir más casos de tos ferina,
hospitalizaciones y muertes del lactante que la vacunación posparto y la
estrategia del nido (20) (Tabla 2).
En las décadas de 1940 y 1950 se publicaron varios estudios (25,26) en
relación a la transferencia de anticuerpos en mujeres vacunadas con DTPw
(DTPe) durante la gestación. En ellos se describen concentraciones más altas en las mujeres con antecedentes de haber padecido la enfermedad o recibido la inmunización durante el embarazo. Estudios posteriores muestran
que el cordón umbilical de los recién nacidos de madres que recibieron dTpa
durante la gestación presentan concentraciones superiores de anticuerpos
específicos, comparados con los recién nacidos de madres no vacunadas
(27-29). Sin embargo, se desconoce la concentración mínima de anticuerpos seroprotectores (30, 31). Por otra parte, estudios previos muestran que
los títulos de anticuerpos frente a la tos ferina son bajos en las mujeres no
vacunadas durante la gestación (32-34).
Se ha planteado la hipótesis de si altas concentraciones de anticuerpos
maternos podrían asociarse a una pobre respuesta inmunitaria de la propia
vacunación posterior. Algunos datos sugieren que la respuesta inmunita-
Tabla 2. Esquema orientativo de estrategias y su valoración para la prevención de la tos ferina en
lactantes, según diversos criterios (1).
Estrategia
Neonatal
Efectividad
Factibilidad
Seguridad
Aceptabilidad
++*
+++
+++
++
+++*
++
+++
+
Nido
+
+
+++
+
Adolescentes
-
+++
+++
++
Embarazadas
*A confirmar en estudios venideros.
72
A. Vilajeliu, A. Goncé, M. López, S. Valencia, V. García y J.M. Bayas
Tabla 3. Vacunas disponibles contra la tos ferina para su administración en adolescentes y adultos en España.
Nombre comercial
y fabricante de la vacuna
Boostrix®
(GlaxoSmithKline
Biologicals, S.A.)
Composición
1 dosis (0,5 ml) contiene:
– Toxoide diftérico, no menos de 2 UI (2,5 fl)
– Toxoide tetánico, no menos de 20 UI (5 fl)
– Antígenos pertúsicos: TP 8 μg, FHA 8 μg, PRN 2,5 μg
Adsorbida en hidróxido de aluminio hidratado (0,3 mg de aluminio)
y fosfato de aluminio (0,2 mg)
Triaxis®
(Sanofi Pasteur MSD, S.A.)
En algunos países registrada
como Adacel®
1 dosis (0,5 ml) contiene:
– Toxoide diftérico, no menos de 2 UI (2,5 fl)
– Toxoide tetánico, no menos de 20 UI (5 fl)
– Antígenos pertúsicos: TP 2,5 μg, FHA 5 μg, PRN 3 μg, F2,3, 5 μg
Adsorbida en fosfato de aluminio 1,5 mg (0,33 mg de aluminio)
TP: toxoide pertúsico; FHA: hemaglutinina filamentosa; PRN: pertactina; F2,3: fimbrias de tipo 2 y 3.
ria (humoral y celular) de la DTPa y la seguridad no están influenciadas
por la presencia de anticuerpos maternos residuales (28).
VACU N AS C O NTRA L A T O S F E RI N A
PARA ADO L E S C E NTES Y AD ULT O S
Existen dos tipos de vacunas contra la tos ferina: las vacunas de células
completas y las acelulares (de concentración reducida o alta). En España,
las vacunas disponibles son acelulares, ya que la vacuna de células completas ha dejado de utilizarse y no está disponible. Ambas vacunas se administran por vía intramuscular en el deltoides.
Todas las vacunas contra la tos ferina que se comercializan en nuestro
país están asociadas a otros antígenos, como mínimo al del tétanos y la
difteria. En la Tabla 3 se muestran las características de las vacunas contra
la tos ferina disponibles para adultos en España.
La vacuna dTpa es una vacuna con componente antidiftérico, antitetánico y antipertúsico acelular de concentración antigénica reducida
(autorizada a partir de los 4 años de edad). No está indicada para inmunización primaria (35,36).
No existe evidencia de riesgo de efectos adversos al vacunar a una mujer
embarazada con vacunas inactivadas; la vacunación con toxoide tetánico
se ha mostrado segura y efectiva. Respecto a la vacuna dTpa, los datos
disponibles no sugieren cambios en los patrones de efectos adversos rela73
Vacunación frente a la tos ferina en la embarazada
cionados con la vacuna. Los acontecimientos adversos graves detectados
a través del Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), de Sanofi
Pasteur MSD (fabricante de Triaxis®), de GlaxoSmithKline (fabricante de
Boostrix®) y de otros sistemas de farmacovigilancia, no están relacionados
con la administración de la vacuna durante el embarazo (37). Por otra
parte, cuestiones éticas, técnicas y legales dificultan la posibilidad de llevar
a cabo ensayos clínicos durante el embarazo.
En la Tabla 4 se muestran los resultados obtenidos en diversos estudios
acerca de la seguridad de estas vacunas.
Solamente en caso de presentar alergia a alguno de los componentes
de la vacuna no estaría indicada su administración, pero esta situación es
extremadamente rara.
EVOLU C IÓ N DE L AS R E CO M E N DACI O N E S
D E VAC U NAC I Ó N de la embarazada
FRENTE A L A TO S F ERI N A
Ante el incremento de casos notificados de tos ferina, en octubre de 2011 el
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), con el soporte del
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) de los Estados
Unidos, recomendó la vacunación con dTpa de las mujeres embarazadas a
partir de la semana 20 de gestación (24). Estas recomendaciones actualizaban las de 2008 (43), en las que se indicaba la vacunación de la madre en el
posparto inmediato y de los convivientes previamente al parto (mínimo 2
semanas), en el contexto de la estrategia del nido, así como la vacunación
del personal sanitario de áreas pediátricas y de los trabajadores de jardines de
infancia y otras instituciones donde pueda haber lactantes. Posteriormente,
en febrero de 2013, la misma institución actualizó las recomendaciones y
estableció el momento temporal ideal entre las 27 y las 36 semanas de gestación, así como la indicación de revacunación en cada gestación (44,45).
En la actualidad, diversos países, organismos y sociedades científicas
han incorporado la estrategia de vacunación en la embarazada, entre ellos
el ACOG (46). En el Reino Unido, el Royal College of Obstetricians and
Gynaecologists (RCOG) recomendó en octubre de 2012 la vacunación contra la tos ferina de todas las mujeres gestantes entre las 28 y las 38 semanas de gestación, y se alcanzaron coberturas del 50% (47).
En España, en enero de 2012, un grupo de la Ponencia de Programas
y Registro de Vacunaciones elaboró un documento de trabajo en el que se
manifestaba que si la situación epidemiológica en términos de hospitali74
A. Vilajeliu, A. Goncé, M. López, S. Valencia, V. García y J.M. Bayas
Tabla 4. Resumen de la evidencia disponible en relación con la seguridad del uso de la vacuna
acelular contra la tos ferina (38).
Diseño del
estudio
Estudio
Vacuna
Englund et al.,
1995 (39)
13 composiciones Ensayo
diferentes de
clínico,
vacuna acelular
aleatorizado
(que contenían
de 1 a 4 antígenos
pertúsicos)
Participantes
Resumen de los
principales hallazgos
2096
lactantes
mayores de
2 meses
Sólo se observaron diferencias
estadísticamente significativas
respecto a la inflamación en
el lugar de administración
2 composiciones
diferentes de
vacuna de células
completas
Gall et al.,
2011(27)
dTpa
Cohorte
(Sanofi Pasteur)
retrospectiva
previamente
a la gestación
o durante el
segundo trimestre
52 mujeres
No se observaron reacciones
gestantes
adversas a la vacuna
octubre 2008octubre 2009
Muñoz et al.,
2013 (28)
dTpa
48 mujeres
gestantes de
18-45 años:
dTpa
(n = 33) frente
a solución
salina (n = 15)
Ensayo
clínico,
aleatorizado,
doble ciego
con placebo
No se observaron diferencias
estadísticamente significativas
en la frecuencia de reacciones
en el lugar de administración
Todas las mujeres dieron a luz
a un recién nacido sano, el 92%
a término
No se observaron diferencias
en la proporción de cesáreas,
el peso del recién nacido,
la edad gestacional ni la
puntuación Apgar
Zheteyeva et al., Boostrix®
2012 (37)
(GSK)
Adacel®
(Sanofi)
Sistema
de vigilancia
pasiva
(VAERS)
Mujeres,
enero 2005junio 2010
Los acontecimientos más
específicos en mujeres no
embarazadas fueron reacción
en el lugar de administración
(6; 4,5%), seguida de anemia
(4; 3,8%) y dolor de cabeza o
fiebre con dolor abdominal
(3; 2,3%)
Se notificaron 6 acontecimientos
adversos poco probablemente
relacionados con la vacuna, en
lactantes cuyas madres habían
recibido dTpa (gastrosquisis,
laringomalacia, ictericia
fisiológica leve, foramen
oval permeable, taquipnea
transitoria, hidrocele bilateral)
Continúa
75
Vacunación frente a la tos ferina en la embarazada
Tabla 4 (continuación). Resumen de la evidencia disponible en relación con la seguridad del uso
de la vacuna contra la tos ferina acelular (38).
Estudio
Vacuna
Talbot et al.,
2010 (40)
Adacel®
(Sanofi)
Diseño del
estudio
Participantes
Estudio
4524 mujeres
observacional profesionales
sanitarias
Resumen de los principales
hallazgos
Datos recogidos mediante
entrevista
16 gestaciones
1 caso notificó inflamación
en el lugar de administración
y 2 sensación febril
(no documentada) en las
2 semanas siguientes a la
administración; recuperación
sin tratamiento
No se reportaron
acontecimientos adversos
en los recién nacidos
Wang et al.,
2011 (41)
Adacel®
(Sanofi)
Vigilancia
pasiva
Revisión de
junio 2005 a
enero 2011
480 reportes espontáneos
27 (5,6%) acontecimientos
adversos graves
16 (3,3%) abortos
espontáneos
8 (1,7%) partos pretérmino
Klein et al.,
2010 (12)
dTpa
Boostrix®
Donegan et al.,
2014 (42)
Repevax®
Estudio
13.427
observacional adolescentes
de 10-18
años
3 embarazos descritos
en receptoras de dTpa
Estudio
20.074
observacional mujeres
vacunadas
durante la
gestación
No se observó un
incremento del riesgo de
aborto en los 14 días
posteriores a la vacunación,
ni del riesgo de parto
prematuro, en comparación
con el grupo control
de mujeres no vacunadas
1 aborto a las 8 semanas
de gestación; no se consideró
relacionado con la vacunación
Tampoco se observó un
incremento del riesgo de
acontecimientos adversos
graves que pueden ocurrir
durante la gestación
zaciones y muertes en el primer trimestre de vida así lo aconsejara, haría
falta que la autoridad sanitaria realizara una o más de las estrategias complementarias a la vacunación sistemática (incluyendo la vacunación de las
mujeres gestantes) (1).
76
A. Vilajeliu, A. Goncé, M. López, S. Valencia, V. García y J.M. Bayas
El Consell Assessor de Vacunacions de Cataluña (que engloba a las ocho
sociedades científicas más implicadas en la vacunación y a otras instituciones, como el CatSalut y el Institut Català de la Salut) emitió, en el año 2012,
unas recomendaciones de vacunación con dTpa para los adultos en contacto
con lactantes (<12 meses). En consecuencia, se acordó autorizar y respaldar
la realización de una prueba piloto en el Hospital Clínic de Barcelona para
iniciar la vacunación contra la tos ferina de las mujeres gestantes. Dentro
de la práctica clínica asistencial, a partir de mayo de 2012, los profesionales
sanitarios del Servicio de Medicina Materno-Fetal recomendaron la vacunación con una dosis de dTpa a todas las embarazadas a partir de la semana
20 de gestación. Además, en la misma Maternidad del Hospital Clínic de
Barcelona se realizó un estudio observacional prospectivo de mujeres vacunadas durante la gestación con dTpa, entre mayo de 2012 y agosto de 2013
(Estudio PERTU) (15), en el que se incluyeron 228 madres y sus recién nacidos. Mediante técnica de ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) se determinaron las concentraciones de IgG frente a toxina pertúsica prevacunación,
posvacunación materna y en el momento del parto en sangre del cordón
umbilical. Se observó una alta concordancia entre la positividad de las determinaciones en sangre materna y en el recién nacido. Además, los resultados obtenidos mostraron un notorio incremento en las concentraciones de
anticuerpos potencialmente protectoras frente a toxina pertúsica en sangre
materna de mujeres que habían recibido una dosis de vacuna dTpa, así como
una alta correlación de estos títulos con los presentados en sangre por el
recién nacido y con los estimados en las semanas posteriores al nacimiento.
Posteriormente, en octubre de 2013, el Consell Assessor de Vacunacions
de Cataluña revisó de nuevo la situación epidemiológica y se presentó la
experiencia del programa piloto desarrollado. En ese momento se habían
vacunado más de 800 mujeres gestantes. Como consecuencia de los resultados obtenidos, de la positiva implicación de los profesionales sanitarios y de
la buena aceptación de la vacunación por parte de las gestantes, se propuso
en Cataluña la vacunación contra la tos ferina (vacuna dTpa) para todas
las mujeres gestantes a partir de la semana 27 (preferiblemente, entre las
semana 27 y 36) en cada gestación, así como mantener la recomendación
de vacunación al personal sanitario en contacto con lactantes y mujeres
gestantes (48). Esta recomendación, pionera en España, fue aceptada por la
Agència de Salut Pública de Catalunya y se ha consensuado con las sociedades científicas implicadas que no están presentes en el Consell Assessor de
Vacunacions (la Societat Catalana d’Obstetrícia i Ginecologia y la Associació
Catalana de Llevadores).
77
Vacunación frente a la tos ferina en la embarazada
VACU NAC IÓ N DE L AS E M B A RA Z A DA S
EN CATALU ÑA
En Cataluña, tal como se indica en el DECRET 95/2014, d’1 de juliol, pel qual
s’estableix el calendari de vacunacions sistemàtiques, se recomienda la vacunación de todas las mujeres gestantes (48,49). Con el objetivo de incrementar el paso transplacentario de anticuerpos, se recomienda administrar una
dosis de vacuna dTpa a todas las mujeres embarazadas, preferentemente
entre las semanas 27 y 36 de gestación. Es preciso indicar la vacunación
con dTpa en cada gestación, independientemente del tiempo transcurrido
entre la última dosis de la vacuna del tétanos-difteria (Td) o de dTpa, y de
haber sido vacunada en un embarazo anterior.
Existen otras situaciones en las cuales también es de especial relevancia
la indicación:
•• Profilaxis postexposición del tétanos en caso de heridas y otras lesiones
potencialmente tetanígenas durante la gestación: en caso de estar indicada la vacunación antitetánica, se administrará la dTpa en cualquier
momento de la gestación.
•• Mujeres embarazadas con vacunación desconocida o incompleta contra
el tétanos: con el objetivo de prevenir el tétanos materno o neonatal,
deberían recibir tres dosis de vacuna con componente antitetánico y
antidiftérico. Se recomienda realizar la inmunización con vacuna Td de
acuerdo con la pauta habitual: primera dosis, lo antes posible; segunda
dosis, al menos 4 semanas después de la primera; y tercera dosis, al
menos 6 meses después de la segunda. Se recomienda sustituir una de
las dosis de Td por dTpa, entre las semanas 27 y 36 de gestación, aunque ambas vacunas pueden ser administradas en cualquier momento
de esta. En caso de vacunación incompleta, no hace falta reiniciar la
primovacunación, sólo completarla con las dosis restantes, una de las
cuales será con dTpa durante la gestación.
La vacuna de la gripe estacional, en caso de coincidir con la temporada
gripal, puede administrarse juntamente con la de la tos ferina.
Debido a la relevancia de los centros hospitalarios privados en la atención
y el seguimiento de las mujeres embarazadas en Cataluña, el Departament
de Salut distribuye vacuna dTpa de forma gratuita a aquellos hospitales
privados que atiendan más de 500 partos anuales, así como a los hospitales de la Xarxa Hospitalària d’Utilització Pública y a los centros de atención
78
A. Vilajeliu, A. Goncé, M. López, S. Valencia, V. García y J.M. Bayas
primaria y de atención a la salud sexual y reproductiva. En consecuencia,
todas las mujeres que deseen vacunarse en Cataluña deberán consultar a
su profesional de referencia para ser vacunadas.
Es de especial relevancia el registro de la vacuna administrada en la historia clínica de atención primaria, así como el correcto registro en el carné
de la mujer embarazada.
Para el uso de los profesionales sanitarios, el Programa de Vacunacions
de l’Agència de Salut Pública de Cataluña creó una Guía técnica disponible
en la web gencat.cat (48), así como un díptico divulgativo (50) dirigido a
la ciudadanía.
EVALUACIÓ N DE L A E S T RAT E G I A
de vacunaci ó n de la embarazada
250
200
<3 meses
3–5 meses
6–11 meses
1–9 años
10–14 años
≥15 años
30
25
20
150
15
100
10
50
0
5
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Año
0
Incidencia por 100.000 (grupos de edad ≥ 1 año)
Incidencia por 100.000 (grupos de edad < 1 año)
En el Reino Unido, donde la recomendación de vacunar a las mujeres embarazadas se inició en octubre de 2012, en el año 2013 ha disminuido un 51%
el número de casos de tos ferina confirmados. En los lactantes, los casos que
se reportaron también fueron menos que en 2012 (se pasó de 240 a 50 por
100.000) (51) (Fig. 4). Los últimos datos de cobertura publicados indican
que en 2013 varió entre el 49,8% y el 61,5%. El número de muertes en lactantes también ha disminuido, pasando de 14 fallecidos en 2012 a tres en
Figura 4. Incidencia de los casos de tos ferina confirmados por laboratorio según grupo de edad en Inglaterra (1998-2013) (51).
79
Vacunación frente a la tos ferina en la embarazada
Tabla 5. Resumen de la estrategia de vacunación frente a la tos ferina en la embarazada.
Qué
Bordetella pertussis es un patógeno respiratorio que presenta la mayor carga
de morbilidad y mortalidad en los primeros 6 meses de la vida.
En Cataluña se ha observado un incremento de los casos reportados desde 2011.
La tos ferina sigue un patrón cíclico de 2-5 años.
Quién
Con el objetivo de proteger a los neonatos contra la tos ferina, se establece la vacunación
de las embarazadas.
Cómo
El Departament de Salut de Cataluña recomienda la vacunación de todas las mujeres
embarazadas entre las semanas 27 y 36 de gestación.
Es necesario transmitir la información, por parte de los profesionales sanitarios,
a la gestantes y a sus familiares (derecho a conocer y decidir).
Por qué
La vacunación de la mujer gestante la protege a ella y al recién nacido, antes del inicio
de su propia vacunación a los 2 meses de vida.
2013, y todos eran niños que aún no habían iniciado su propia vacunación
y ninguna de sus madres había sido vacunada durante la gestación.
Aunque se observa que las tasas se mantienen en el resto de los grupos
de edad, la disminución del número de casos en los lactantes menores de 3
meses es el indicador clave de monitorización de la actividad de la tos ferina y el objetivo primario de la campaña de vacunación que ha permitido
minimizar los nuevos casos, las hospitalizaciones y las muertes. En consecuencia, los datos del primer año procedentes del Reino Unido son positivos
y optimistas en relación a la introducción del programa de inmunización
de las mujeres gestantes.
Los datos preliminares del programa de vacunaciones de Cataluña indican una cobertura aproximada del 50% a los 6 meses de implementación de
la medida (datos provisionales). En el resto de España, Asturias ha implementado ya la vacunación de la gestante y se espera que en los próximos
meses lo hagan otras comunidades autónomas.
En ausencia de una vacuna que confiera una inmunidad duradera, la
vacunación de la mujer gestante (Tabla 5) es la estrategia más factible para
conseguir la protección del recién nacido.
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ahead of print].
84
J. Díez Domingo
Nueva pauta de vacunación
frente al meningococo C
IN TRODU C C I Ó N
Desde su instauración en el calendario vacunal de las distintas comunidades autónomas, en el año 2000, el programa de vacunación frente al
meningococo C ha sido sumamente efectivo para controlar la enfermedad,
de forma que en 2014 los casos son pocos. No obstante, a pesar de su efectividad se ha cambiado la pauta de vacunación y ahora se administra una
dosis de recuerdo a los mayores de 12 años (1).
EPIDEMIO L O G ÍA DE L A E N F E RM E DA D .
IMPACTO DE L P R O G RAM A
DE VAC U NAC IÓ N E N ES PAÑ A
Recientemente se ha publicado el impacto de la vacunación frente al meningococo C en España (2). Tras diversos cambios en el calendario vacunal,
y programas de vacunación universal que incluyen sujetos de los 6 a los
19 años de edad, en 2006 se propuso el calendario vacunal que se ha seguido hasta 2013, consistente en dos dosis en el primer año, a los 2 y 4 o
6 meses, y un recuerdo en el segundo año de vida. Con este programa se
alcanzaron coberturas vacunales superiores al 95% para la primovacunación y del 94% para el refuerzo, mientras que la cobertura de las diversas
campañas de catch-up para vacunar a todos los sujetos hasta los 19 años
de edad tuvieron coberturas heterogéneas en las distintas comunidades autónomas, así como en los grupos diana. En los menores de 6 años se obtu-
85
Nueva pauta de vacunación frente al meningococo C
7Casos por 100.000 hab.
654321-
19
96
19 199
97 7
19 199
98 8
19 199
99 9
20 200
00 0
20 200
01 1
20 200
02 2
20 200
03 3
20 200
04 4
20 200
05 5
20 200
06 6
20 200
07 7
20 200
08 8
20 200
09 9
20 201
10 0
20 201
11 1
20 201
12 2
-2
01
3
0-
Temporadas epidemiológicas
Todos
<25 años
25 y más años
Figura 1. Incidencia de la enfermedad invasora por meningococo C, por edad y año, en España. Fuente: Boletín Epidemiológico Semanal (2).
vo una cobertura entre el 80% y el 97,5%, y en los mayores de 6 años, en
el momento del catch-up, entre el 46% y el 96%. El impacto de esta vacuna
ha sido extraordinario, con la práctica desaparición de casos de enfermedad
por el meningococo C en todos los grupos de edad (Fig. 1). En la temporada
epidemiológica 2013-2014, únicamente se aisló el meningococo C en ocho
casos de enfermedad invasora, seis de ellos en Andalucía (3).
La inmunidad producida por la vacuna en el primer año de vida es limitada en el tiempo (4). La dosis de refuerzo en el segundo año, incluida en
el calendario vacunal español en 2005, se propuso al demostrarse que la
efectividad de la vacuna caía con el tiempo (5,6), al igual que lo hacían los
anticuerpos medidos como actividad bactericida del suero. De esta forma
se consiguió controlar la enfermedad. No obstante, la pérdida de protección con el paso del tiempo continúa siendo un problema en estudio. Esta
pérdida es más rápida en proporción inversa a la edad de vacunación, de
modo que incluso tras una dosis de refuerzo en el segundo año de vida
la actividad bactericida del suero se mantiene limitada. Recientemente se
ha demostrado (7) que a los 5 años de vida sólo el 30% de los niños que
recibieron una pauta completa de vacunación estaban protegidos (Fig. 2),
86
J. Díez Domingo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
100
...
16
Edad de vacunación (años)
Individuos protegidos (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Edad (años)
Figura 2. Modelo matemático de la evolución del título de seroprotección (SBA ≥1:8) según
la edad de vacunación y el tiempo desde la vacuna (8).
mientras que el porcentaje de sujetos protegidos se incrementa según aumenta la edad de vacunación; así, aproximadamente el 70% de los sujetos
que recibieron una dosis única a los 16 años de edad estaban protegidos a
la edad de 25 años.
IMPACTO DE L A VAC U NA S O B RE
EL ESTADO DE P O RTA DO R A S I N T O M Á T I CO
Además de la protección directa del sujeto vacunado, uno de los éxitos de esta vacuna radica en la capacidad que tiene de producir inmunidad
de grupo. Es decir, al evitar el estado de portador nasal del meningococo,
bloquea la transmisión entre personas. Gracias a ello, la vacuna protege
incluso a los que no se han vacunado o han perdido la protección al disminuir la circulación del meningococo C.
El meningococo C es un serogrupo muy invasor y que se encuentra poco
en la nasofaringe. Estudios previos a la vacunación universal mostraron
que prácticamente no se encuentra en los niños menores de 10 años, y que
el estado de portador es máximo entre los 15 y los 19 años de edad (Fig. 3)
87
Nueva pauta de vacunación frente al meningococo C
40 35 30 25 %
20 15 10 -
<5
5-9
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
0-
-
510-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 54-59 60-64 65+
Edad (años)
Figura 3. Portadores nasofaríngeos de meningococo C. Porcentaje de cepas aisladas por
grupo de edad (9).
(8,9). Esto indica que es en este grupo de edad en el que circula activamente
el meningococo C y desde el que se propaga a los sujetos de otras edades.
Tras la campaña de vacunación universal en el Reino Unido se demostró
una disminución importante de los portadores nasofaríngeos del meningococo C a expensas del complejo clonal ST11, del cual se obtiene el polisacárido incluido en la vacuna, y no de otros complejos clonales menos
agresivos (10). Se trataba claramente de un efecto de la vacuna y no de un
hallazgo casual. Por lo tanto, se supuso que para obtener una buena protección indirecta, o inmunidad de grupo, debería conseguirse una amplia
cobertura vacunal al menos en el grupo de 15 a 19 años de edad, y por ello
las campañas de vacunación universal incluyeron un catch-up hasta las
edades de 19 a 22 años. De esta forma se consiguió la disminución de los
portadores de meningococo C, así como una efectividad vacunal superior a
la esperada por la cobertura, lo que indicaba que la disminución del estado
de portador era paralela a la protección de los no vacunados.
CAMB I O S P R O P U E S T O S
en EL CA L ENDA R I O VACUN A L :
DOSI S DE R E F U ER ZO A L O S 1 2 A Ñ O S
Nos encontramos en un momento en que los niños que se vacunaron
antes de los 6 años de edad en los años 2000 y 2001, cuando se hizo la
88
J. Díez Domingo
campaña de catch-up, están en la edad que se considera importante para
evitar la transmisión del meningococo C. En un estudio de seroprevalencia
en el País Vasco (11), realizado en 2009, el 60% (intervalo de confianza del
95% [IC95%]: 48-72%) de los sujetos de 10 a 14 años de edad tenían títulos
de SBA (actividad bactericida del suero) seroprotectores (≥1:8), y sólo el
36% (IC95%: 23-49%) de los de 6 a 9 años de edad. Es decir, teniendo en
cuenta la caída de la protección con el tiempo, es esperable que en el año
2014 (5 años tras la encuesta epidemiológica) el porcentaje de sujetos de
15 a 19 años de edad protegidos sea insuficiente para mantener el efecto
comunitario.
En otro estudio seroepidemiológico realizado en Valencia (12) en el año
2011 (Fig. 4), con las muestras analizadas en el laboratorio de referencia
del Instituto de Salud Carlos III, de Madrid, los sujetos vacunados y con
edades entre 16 y 18 años tenían una protección del 50%, y los de 13 a 15
años de edad en el año 2011 tenían una protección inferior al 30%, lo que
supone que en 2014 la población de 16 a 19 años de edad debe tener un nivel de seroprotección muy bajo, por lo que es posible que vuelva a circular
el meningococo C en la población.
1,0 -
No vacunados
Vacunados
Probabilidad de estar protegido
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 -
8-10 11-12 13-15 16-18 19-21 22-29 30-40 41-65
-
-
-
-
-
-
-
5-7
-
-
3-4
-
-
0,0 >65
Edad (años)
Figura 4. Probabilidad de tener un título de SBA frente al meningococo C ≥1:8 (años 20112012).
89
Nueva pauta de vacunación frente al meningococo C
Tras una modelación matemática de la seroprotección, basada en la dinámica de anticuerpos que se refleja la Figura 2, si no se cambiara la pauta
vacunal la situación seroepidemiológica en los siguientes 15 años sería la
reflejada en la Figura 5, y la protección de los sujetos de 15 a 19 años de
edad sería la misma que si no hubiesen recibido la vacuna, lo que podría
provocar la recirculación del meningococo C y el consiguiente hipotético
fallo de la inmunidad colectiva o de grupo.
Si se administra una dosis de refuerzo a los 12 años de edad, comenzando en el año 2014 y sin hacer catch-up, se estima que en 2018 la seroprotección sería la indicada en la Figura 6, de forma que habría un alto
porcentaje de sujetos de 16 a 19 años de edad sin protección adecuada, lo
que también podría suponer una recirculación del meningococo C incluso
tras el cambio de la pauta vacunal. Por ello, es aconsejable recomendar no
sólo la dosis de los 12 años, sino un catch-up hasta los 19 años de edad.
DISMINU C I Ó N DE L NÚM E RO D E D O S I S
EN EL P R I M E R AÑO D E VI DA
La situación epidemiológica actual indica que prácticamente no hay casos
en los niños menores de 1 año. Si se mantiene la circulación del meningo-
Probabilidad de estar protegido
1,0 -
No vacunados
Vacunación al año
0,8 -
0,6 -
0,4 -
0,2 -
-
-
-
-
-
-
-
0,0 5
10
15
20
25
30
35
Edad (años)
Figura 5. Modelo teórico de seroprotección (título de SBA ≥1:8) con la pauta de vacunación
con dos dosis en el lactante y un refuerzo en el segundo año de vida en el año 2030.
90
J. Díez Domingo
100 90 -
Seroprotección (%)
80 70 60 50 40 30 20 -
2
3a4
5a6
7a8
9 a 10
12 a 13
14 a 16
-
-
-
-
-
-
-
0-
-
10 17 a 19
Edad (años)
Figura 6. Modelo teórico de seroprotección. Situación de protección frente al meningococo C
en el año 2018 con una pauta vacunal que incluya una dosis de refuerzo a los 12 años de
edad desde 2014 (13).
coco C en valores tan bajos como en 2013-2014, el riesgo de los lactantes de padecer una enfermedad invasora por este microorganismo es muy
baja. Esto supone que, en el año 2014, no hay urgencia por inmunizar a
los niños de corta edad.
Se han realizado estudios que demuestran que una dosis de vacuna
conjugada en el primer año de vida consigue porcentajes de seroprotección
superiores al 95%, y además esta seroprotección se mantiene en una proporción considerada adecuada hasta la dosis de refuerzo a los 12 meses.
El departamento de salud pública del Reino Unido llevó a cabo un ensayo
clínico con dos vacunas, una conjugada con la proteína CRM (MenC-CRM)
y otra con toxoide tetánico (MenC-TT) (13). No se utilizó la tercera vacuna
comercializada, también conjugada con CRM, porque en estudios previos
ya había mostrado una insuficiente inmunogenicidad para ser usada con
pautas muy cortas en el lactante. Tras una dosis única administrada a
los 3 meses de vida, el 100% de los vacunados con MenC-TT y el 95,5%
de los vacunados con MenC-CRM conseguían títulos de SBA protectores,
e inmediatamente antes de la dosis de refuerzo alrededor del 25% de cada
grupo mantenía la protección.
Se ha publicado que una dosis única de la vacuna MenC-TT, administrada a los 4 o a los 6 meses de vida, obtiene títulos de SBA similares,
91
Nueva pauta de vacunación frente al meningococo C
pe­ro se mantienen más en el tiempo que con dosis repetidas a los 4 y 6
meses (14). Así, justo antes de la vacuna de refuerzo, el 78% y el 91% de
los niños que recibieron una dosis única a los 4 y 6 meses, respectivamente, se mantenían seroprotegidos, frente al 67,8% de los que recibieron
dos dosis (p <0,05).
Entre ambos estudios citados (13,14) hay una diferencia importante en
el mantenimiento de la respuesta inmunitaria, que podría deberse a varios
factores, aunque posiblemente la edad en el momento de la administración
de la vacuna pueda explicar este hallazgo.
Así pues, una dosis única en el primer año de vida, administrada a los
4 o a los 6 meses, confiere una protección duradera hasta la dosis de refuerzo. En el informe de la Ponencia del Programa y Registro de Vacunaciones
de 2013 (1) se recomendaba la administración de la dosis a los 2 meses de
edad, pero posteriormente se cambió ante la falta de información de la persistencia de la protección cuando se administra una única dosis a esta edad.
C ON C LU S I Ó N
Parece que la administración de una dosis de refuerzo en los adolescentes y
los adultos jóvenes podría ser importante para mantener a esta población
correctamente protegida y evitar así la circulación del meningococo C, lo
que evitaría casos en el resto de la sociedad. Si esto se consigue, la administración de una dosis única en el lactante, a los 4 meses de vida, sería
suficiente, ya que el riesgo de enfermar antes de esta edad es mínimo.
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J. Díez Domingo
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93
M. Garcés-Sánchez
Vacunación
frente al meningococo B,
¿para cuándo?
IN TRODU C C I Ó N
Se define como enfermedad meningocócica a un grupo de síndromes clínicos ocasionados por Neisseria meningitidis (meningococo). Este microorganismo generalmente se transmite de persona a persona por vía respiratoria. El 5% al 11% de los adultos y el 25% de los adolescentes son portadores
en su nasofaringe de forma asintomática, de modo que pueden transmitir
la enfermedad sin padecerla. Por el contrario, no es frecuente que los lactantes y los niños pequeños sean portadores. Se desconoce cuáles son los
desencadenantes de la enfermedad en las personas susceptibles.
Los meningococos se clasifican en serogrupos, serotipos y subtipos en
función de las diferencias antigénicas de sus polisacáridos capsulares (serogrupos) y de las proteínas de la membrana externa (serotipos y subtipos).
En el transcurso de unos pocos años, los clones del meningococo pueden
cambiar de serotipo o subtipo como consecuencia del frecuente intercambio de material genético entre ellos. Aunque se conocen 13 serogrupos, la
mayoría de las cepas causantes de enfermedad invasora pertenecen a cinco
serogrupos: A, B, C, W135 e Y.
Los serogrupos A, B y C producen el 80% al 90% de los casos de enfermedad meningocócica. El serogrupo B es endémico y suele aparecer también en forma de casos esporádicos, y el C se asocia a brotes y ocasionalmente epidemias, mientras que el A suele producir epidemias.
95
Vacunación frente al meningococo B, ¿para cuándo?
El serogrupo A predomina en el llamado «cinturón de la meningitis»
(África Ecuatorial, Oriente Medio y Sureste Asiático); el B predomina en
Europa, Norteamérica y Australia; el C prevalece en América del Sur,
aunque experimentó un notable crecimiento. A principios de la década de
1990, el serogrupo C se observó con más frecuencia en brotes comunitarios de Estados Unidos y Canadá, asociado a un nuevo clon (el serotipo 2A
tipo electroforético ET-15), que afectaba particularmente a jóvenes. En la
provincia de Quebec, la situación fue considerada lo suficientemente grave como para justificar una campaña de vacunación sistemática de 1,6
millones de niños. Diferentes países de Europa (Inglaterra, Gales, Escocia,
Irlanda, Grecia y España), también durante los años 1990, experimentaron un aumento de la incidencia asociado al incremento de aislamientos
del serogrupo C (en Inglaterra y Gales se trataba del mismo clon que en
Norteamérica), que también finalizaron con la inmunización de amplios
grupos poblacionales.
La enfermedad puede presentarse en todas las edades, pero los niños
menores de 5 años son los que tienen las tasas de incidencia mayores,
debido probablemente a la falta de anticuerpos circulantes. En situaciones
epidémicas, también los niños y los adolescentes son los grupos más afectados. En los recién nacidos, debido a la presencia de anticuerpos maternos,
la enfermedad es muy rara.
LA E NF E R M EDA D M E N I N G O CÓ CI CA
La enfermedad meningocócica engloba un importante grupo de síndromes clínicos de gravedad variable, que incluyen desde un proceso febril
sin foco, con buen estado general (bacteriemia oculta), hasta un cuadro
de sepsis fulminante con altas tasas de mortalidad y secuelas. La enfermedad tiene una distribución universal y habitualmente se presenta como
casos esporádicos, con un incremento de las tasas de incidencia cada 8 a
12 años.
La forma de inicio de la enfermedad suele ser rápida, aunque en algunos pacientes el curso es más lento. La mayoría presentan fiebre, alteración del nivel de consciencia, fotofobia y vómitos; también son frecuentes las petequias, los escalofríos, la sudación profusa, la astenia y las
mialgias. De manera general, podría señalarse que la cefalea, la nucalgia,
las náuseas, los vómitos, la alteración del nivel de consciencia y la rigidez de nuca traducen afectación de las meninges, mientras que en las
96
M. Garcés-Sánchez
meningococemias son más frecuentes los escalofríos, las mialgias y las
petequias. Entre los signos de la enfermedad meningocócica cabe destacar
el exantema petequial, que aparece en el tronco y en la parte inferior del
cuerpo. Las petequias pueden agruparse y dar lugar a amplias lesiones
equimóticas. La equimosis indica la existencia de coagulopatía de consumo y es un signo de mal pronóstico, sobre todo si se asocia a sepsis
hiperaguda.
Las complicaciones asociadas a la enfermedad meningocócica pueden
ser precoces o tardías. Entre las precoces se encuentra el shock endotóxico,
que se presenta en la enfermedad meningocócica en el 10% al 20% de los
casos y tiene una gran letalidad. Una complicación que está asociada frecuentemente al shock es la coagulopatía de consumo; si se acompaña de
afectación suprarrenal constituye el síndrome de Waterhouse-Friderichsen.
También pueden presentarse como complicaciones insuficiencia respiratoria aguda, insuficiencia renal, rabdomiólisis y miocarditis.
Las secuelas neurológicas de las meningitis, que aparecen en el 5% al
20% de los casos, consisten en sordera neurosensorial, trastornos motores
y de la coordinación, y retraso mental. En las formas septicémicas, las
secuelas se traducen en fenómenos de vasculitis y consisten en necrosis
cutáneas, subcutáneas y óseas que pueden llevar a la pérdida de miembros.
La letalidad de la enfermedad meningocócica es variable: en las meningitis suele ser inferior al 15%, mientras que en las sepsis oscila entre el 20%
y el 50%. La tasa de letalidad global de la enfermedad meningocócica en los
países desarrollados se sitúa entre un 7% y un 10%.
IN CIDEN C I A DE L A E NF E R ME DA D
MEN IN GO C Ó C I CA EN ES PAÑ A
En España se dispone de datos de incidencia de la enfermedad meningocócica a través del sistema de Enfermedades de Declaración Obligatoria (EDO)
desde 1901, aunque hasta 1997 se basaban en el criterio de sospecha clínica, año en que se adoptan las definiciones de caso de todas las enfermedades
sometidas a vigilancia.
La evolución de las tasas de incidencia muestra, sobre una endemia en
torno a los tres casos por cada 100.000 habitantes y año, ondas epidémicas multianuales, de las cuales las más importantes fueron las de 19621965, 1971-1972 y sobre todo la de 1979, año en que se alcanzó una tasa
de 17,9 casos por 100.000 habitantes. Según el Sistema de Información
97
Vacunación frente al meningococo B, ¿para cuándo?
Tasas por 100.000 habitantes
3Serogrupo C
Serogrupo B
Casos probables
2-
Vacuna conjugada
1-
Vacuna polisacárida
019961997
19971998
19981999
19992000
20002001
20012002
20022003
20032004
20042005
Temporadas
Figura 1. Incidencia de la enfermedad meningocócica en España según temporadas epidemiológicas. (Datos procedentes de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica. Bol Epidemiol Semanal. 2006;14:13-6.)
Microbiológica del Centro Nacional de Microbiología, el serogrupo B ocasionaba la mayor parte de los casos, siendo raros los aislamientos de los
serogrupos A y C.
Según el informe del Ministerio de Sanidad y Consumo, Vacunas conjugadas frente a meningitis C, desde el inicio de los años 1990 se observó una
tendencia creciente de las cepas del serogrupo C en las regiones del oeste del
país, sin elevación de la incidencia global de la enfermedad meningocócica
(Fig. 1). A partir de la temporada 1995-1996 se observó, en las regiones del
noroeste, además de un predominio del serogrupo C un marcado aumento
de la enfermedad, de modo que la tasa de incidencia durante la temporada
1996-1997 subió hasta 5,8 casos por 100.000 habitantes y el serogrupo C
pasó a representar el 73% de los casos confirmados en el país, con la consiguiente alarma social.
La inexistencia de un criterio claro de vacunación condujo finalmente a
la realización de campañas de inmunización activas de la población de 18
meses a 19 años de edad con la vacuna bivalente de polisacáridos A y C
en la mayoría de las comunidades autónomas. Durante el año que siguió
a la intervención se observó una disminución global de la enfermedad meningocócica del 45%, con un descenso de casos debidos al serogrupo C del
76%, y aunque disminuyó en todos los grupos de edad, la reducción más
98
M. Garcés-Sánchez
importante se produjo en el de 2 a 19 años. En ese mismo año, las defunciones causadas por el serogrupo C se redujeron en un 67%.
En la temporada 2009-2010 se notificaron 563 casos de enfermedad
meningocócica, lo que supone una tasa de 1,22 por 100.000 habitantes.
De estos casos se confirmaron 440 (78%), con una tasa de incidencia de
0,96 por 100.000 habitantes. La incidencia descendió de forma continuada desde la temporada 2004-2005 (1,64 casos por 100.000 habitantes).
Los casos del serogrupo B son los que mantienen la presentación estacional de la enfermedad. El mayor número de casos se notifican en los
meses de enero y febrero. La incidencia de enfermedad meningocócica ha
presentado una tendencia descendente en los últimos años, con un descenso tanto del serogrupo B como del C. Debido al uso de la vacuna conjugada
para el serogrupo C, el mayor descenso se observa en las cohortes que han
sido objeto de vacunación (menores de 25 años). Sin embargo, también
descendieron los casos en las personas de 25 y más años de edad, que no
fueron objeto de vacunación.
El serogrupo B es, en la actualidad, el principal agente causal de enfermedad meningocócica en todo el país. Los cambios observados en la incidencia de este serogrupo durante los últimos años no han sido relevantes,
y el descenso probablemente se debe a los cambios cíclicos que afectan a la
evolución de la enfermedad.
Según los últimos datos publicados por la Dirección General de Investigación y Salud Pública de la Agencia Valenciana de Salud, durante la temporada epidemiológica 2010-2011 se declararon en la Comunidad Valenciana un total de 40 casos de enfermedad meningocócica (Tablas 1 a 3). La
tasa de incidencia fue de 0,79 casos por 100.000 habitantes, mientras que
en la temporada 2009-2010, con 47 casos notificados, fue de 0,93 (razón
de tasas: 1,2; intervalo de confianza: 0,78-1,81), sin que las diferencias
sean estadísticamente significativas.
Del total de casos declarados, 29 (72,5%) fueron confirmados, y de ellos
se identificó el serogrupo en 27 (93,1%); el más frecuente fue el B (22 casos), seguido del C (4 casos). Estas cifras son inferiores que las de la temporada anterior, en la cual se notificaron 31 casos del serogrupo B, tres del
serogrupo C, uno de otros serogrupos y dos no determinados. Las mayores diferencias de tasas se observan cuando se comparan con la temporada
prevacunal (1999-2000), sobre todo en el serogrupo C, que ha experimentado una disminución del 90,2%, mientras que en el serogrupo B esta
disminución ha sido del 75%.
99
Vacunación frente al meningococo B, ¿para cuándo?
Tabla 1. Distribución de la enfermedad meningocócica por grupos de edad*. Temporadas 20052006 a 2010-2011. Comunidad Valenciana.
Grupo
edad
(años)
2005-2006
2006-2007
Casos
Tasa
Casos
Tasa
2007-2008
2008-2009
Casos
Tasa
Casos
Tasa
2009-2010
Casos
Tasa
2010-2011
Casos
Tasa
<1
12
18,15
14
30,96
8
16,90
14
30,75
8
15,85
2
3,77
1a4
22
12,90
23
12,72
20
10,49
22
11,09
13
6,22
17
7,92
5a9
5
2,38
12
5,53
6
2,67
10
4,32
5
2,08
3
1,21
10 a 14
3
1,31
3
1,30
1
0,43
2
0,86
3
1,28
2
0,85
15 a 19
9
3,60
2
0,80
6
2,40
3
1,19
4
1,56
2
0,79
20 a 24
5
1,52
10
3,09
6
1,91
2
0,65
1
0,32
3
0,99
>24
18
0,52
30
0,87
22
0,62
20
0,55
13
0,35
11
0,29
Total
74
1,63
94
2,00
69
1,44
73
1,49
47
0,93
40
0,79
*Tasas por 100.000 habitantes.
Tabla 2. Distribución de la enfermedad meningocócica por el serogrupo B según grupos de edad*.
Temporadas 2005-2006 a 2010-2011. Comunidad Valenciana.
Grupo
edad
(años)
2005-2006
2006-2007
Casos
Tasa
Casos
Tasa
2007-2008
2008-2009
Casos
Tasa
Casos
Tasa
2009-2010
Casos
Tasa
2010-2011
Casos
Tasa
<1
9
21,11
14
30,96
7
14,79
10
21,96
6
11,89
1
1,88
1a4
11
6,45
16
8,85
14
7,37
17
8,57
10
4,79
12
5,89
5a9
3
1,43
6
2,77
2
0,89
3
1,30
2
0,83
2
0,81
10 a 14
1
0,44
2
0,86
1
0,43
2
0,86
2
0,85
1
0,43
15 a 19
4
1,60
2
0,80
1
0,39
2
0,80
4
1,56
0
0,00
20 a 24
3
0,91
4
1,24
1
0,31
0
0,00
0
0,00
2
0,66
>24
12
0,36
18
0,52
11
0,31
7
0,19
7
0,19
4
0,11
Total
43
0,95
62
1,32
37
0,77
41
0,84
31
0,62
22
0,43
*Tasas por 100.000 habitantes.
Tabla 3. Distribución de la enfermedad meningocócica por el serogrupo C según grupos de edad*.
Temporadas 2005-2006 a 2010-2011. Comunidad Valenciana.
Grupo
edad
(años)
2005-2006
2006-2007
2007-2008
2008-2009
2009-2010
2010-2011
Casos
Tasa
Casos
Tasa
Casos
Tasa
Casos
Tasa
Casos
Tasa
Casos
Tasa
<1
0
0,00
0
0,0
0
0,00
0
0,00
0
0,00
0
0,00
1a4
4
2,35
2
1,11
1
0,52
1
0,50
0
0,00
1
0,47
5a9
0
0,00
1
0,46
0
0,00
1
0,43
2
0,83
1
0,40
10 a 14
0
0,00
0
0,00
0
0,00
0
0,00
0
0,00
0
0,00
15 a 19
3
1,20
0
0,00
1
0,40
0
0,00
0
0,00
0
0,00
0,00
0
0,00
0,05
0,08
20 a 24
0
0,00
6
1,85
3
0,95
0
0,00
0
>24
2
0,06
10
0,29
9
0,25
6
0,16
1
0,03
2
Total
9
0,20
19
0,40
14
0,29
8
0,16
3
0,06
4
*Tasas por 100.000 habitantes.
100
M. Garcés-Sánchez
MEDIDAS P R E V ENTI VA S F RE N T E
A LA EN FE R M EDA D M E NIN G O CÓ CI CA
Las medidas que pueden aplicarse para prevenir el desarrollo de la enfermedad meningocócica son la quimioprofilaxis (empleo preventivo de ciertos
fármacos con objeto de impedir la aparición de una enfermedad) y la vacunación. La quimioprofilaxis desempeña un importante papel en la prevención tras la exposición a la infección, mientras que la vacunación requiere
un período de 2 semanas para generar una respuesta inmunitaria.
La quimioprofilaxis frente a la enfermedad meningocócica debe realizarse en los contactos íntimos o directos de los enfermos independientemente del serogrupo de meningococo, pues es eficaz en todos ellos. No está
justificada en las personas que no son contactos directos del caso.
La inmunoprofilaxis contra N. meningitidis se realiza con vacunas de
polisacáridos capsulares conjugados, específicas para cada serogrupo. Hasta la actualidad no existía una vacuna que fuera suficientemente eficaz
contra el serogrupo más prevalente en nuestro medio, el serogrupo B. El
polisacárido del grupo B es inmunogénicamente pobre y con gran similitud a la envuelta exterior de las células neuronales embrionarias humanas,
motivo por el cual no ha sido posible su uso en el desarrollo de vacunas
frente a este serogrupo.
Las primeras vacunas desarrolladas de polisacáridos bacterianos capsulares purificados presentaban unas tasas de seroconversión global del 85%
al 95% dependiendo de la edad, con una disminución de la eficacia a partir
del tercer año desde su aplicación. La respuesta inmunitaria es baja en los
menores de 2 años. Por tratarse de una vacuna polisacárida, con antígeno
independiente del timo que no estimula a las células T, no producía memoria inmunitaria. La vacuna conjugada frente al meningococo del serogrupo C, comercializada en España desde el año 2000, ofrece varias ventajas
que subsanan las limitaciones de las vacunas de polisacáridos frente al
meningococo de los serogrupos A y C en los niños, fundamentalmente la
capacidad de inducir respuesta inmunitaria a partir de los 2 meses de vida
y generar memoria inmunitaria en los vacunados.
Las vacunas conjugadas contra el meningococo C utilizan como antígeno un oligosacárido de la cápsula del meningococo C al cual se une
de forma covalente una fracción proteica (proteína transportadora) para
aumentar su capacidad inmunógena. Esta unión transforma el comportamiento independiente del timo del polisacárido en dependiente de este, lo
que permite una gran respuesta inmunógena ya a partir de los 2 meses de
101
Vacunación frente al meningococo B, ¿para cuándo?
edad. Estas vacunas generan memoria inmunitaria, se produce una respuesta de memoria con dosis de refuerzo y la protección es prolongada.
Tales características suponen una mejora sustancial en la prevención y
el control de la enfermedad por el meningococo del serogrupo C en nuestro
medio, ya que permiten proteger a la población más vulnerable, los menores de 18 meses, en quienes la vacuna de polisacáridos disponible hasta
el momento no era eficaz. La vacuna conjugada produce una inmunidad
superior y una protección más prolongada que la vacuna polisacárida en la
infancia, en especial en los menores de 6 años. Estos factores, junto con
la observación de que la inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna son
similares cuando se administra sola o con las otras vacunas sistemáticas,
permitió su inclusión en el calendario de vacunaciones sistemáticas infantiles. En España, esta vacuna se encuentra en el calendario oficial desde
finales de 2000.
¿QU É E X P E C TAT IVAS D E P RO T E CCI Ó N
TEN EM O S F R ENTE A L M E N I N G O CO CO
DEL S ER O G R U P O B ? ¿ Q UÉ I N F O RM ACI Ó N
HAY DE L AS NU E VA S VACUN A S
FREN T E A ES T E S E R OG RUP O ?
Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha autorizado
una vacuna multicomponente contra el meningococo del serogrupo B que
es el resultado de más de 20 años de investigación pionera en el desarrollo
de vacunas. El serogrupo B ha sido un objetivo particularmente huidizo,
porque el sistema inmunitario no reconoce bien el recubrimiento externo
de la bacteria, por lo que desarrollar una vacuna ampliamente eficaz ha
supuesto un reto especialmente difícil hasta los recientes avances en el conocimiento científico. Su desarrollo se basa en una estrategia que supone
la descodificación del genoma del meningococo B. Este innovador método
sienta las bases para el potencial desarrollo de una nueva generación de
vacunas que pueden ayudar a prevenir otras enfermedades con una gran
diversidad de cepas patógenas.
Se trata de la primera vacuna autorizada que puede proteger contra una
amplia variedad de cepas que producen enfermedad meningocócica B en su
forma endémica. El perfil de tolerabilidad y la capacidad inmunógena se han
establecido en un extenso programa clínico que incluye datos de ensayos clínicos de fase II/III con un total de casi 8000 pacientes, entre ellos lactantes,
102
M. Garcés-Sánchez
que es el grupo de edad con mayor riesgo de infección. Desde los 2 meses de
edad, ofrece varias opciones en la temporalización de la inmunización, que
puede hacerse coincidir con las visitas para las vacunaciones sistemáticas.
A pesar de ello, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en un informe elaborado el 5 de abril de 2013, ha decidido
limitar el uso de esta vacuna al ámbito hospitalario (uso hospitalario).
Según dicta el documento: «En base a la ausencia de datos de eficacia clínica con esta vacuna, con una incidencia actualmente contenida de enfermedad meningocócica por serogrupo B, y a la espera de obtener datos
de efectividad postautorización, y ante la ausencia, en estos momentos, de
recomendaciones oficiales de uso por parte de Salud Pública, se recomienda
establecer el uso hospitalario de la vacuna Bexsero®, hasta que Salud Pública determine, en el seno del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional
de Salud, el objetivo o la política que se va a seguir con respecto al uso de
esta vacuna». España es el único país europeo que ha bloqueado la comercialización libre de Bexsero®.
Esta decisión no ha sido acogida con agrado por parte de las asociaciones más cercanas a la vacunación en España (Asociación Española de
Pediatría, Asociación Española de Vacunología, Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene), que han emitido un comunicado
expresando su posición contraria a la AEMPS, en el cual refieren que «esta
vacuna puede constituir la mejor medida preventiva frente a la infección
meningocócica invasora por el serogrupo B, una enfermedad poco frecuente, pero devastadora, que se acompaña de una letalidad uniforme del 10%
y de entre un 10% y un 30% de secuelas permanentes. Sin duda alguna, se
trata de un avance crucial en la lucha contra esta enfermedad».
Recientemente, en el Reino Unido se ha decidido introducir la vacunación sistemática frente a esta enfermedad en su calendario vacunal a la edad
de 2 meses. Se espera conocer el impacto de la vacunación sobre la enfermedad en los próximos 2 años, que podría modificar la política de vacunación en el resto de los países europeos.
conclusiones
•• La enfermedad meningocócica engloba un importante grupo de síndromes clínicos de gravedad variable, que van desde un proceso febril sin
foco a un cuadro de sepsis fulminante con altas tasas de mortalidad o
secuelas. La tasa de letalidad global de la enfermedad meningocócica en
los países desarrollados se sitúa entre un 7% y un 10%.
103
Vacunación frente al meningococo B, ¿para cuándo?
•• Los serogrupos B y C son los causantes de más del 90% de los casos de
enfermedad meningocócica en España. El serogrupo B es endémico y
suele aparecer también en forma de casos esporádicos, y el serogrupo C
se asocia a brotes y ocasionalmente a epidemias.
•• La incidencia de la enfermedad meningocócica presenta una tendencia
descendente en los últimos años, tanto la producida por el serogrupo C, gracias a la vacunación sistemática, como por el serogrupo B. Este
último es, en la actualidad, el principal agente causal de enfermedad
meningocócica en todo el país; los cambios observados en su incidencia durante estos años no han sido relevantes, y el descenso observado
probablemente se debe a los cambios cíclicos que afectan a la evolución
de la enfermedad.
•• En España, desde finales del año 2000 está incorporada en el calendario
oficial la vacunación sistemática frente al meningococo C con la vacuna conjugada. La EMA ha autorizado una vacuna multicomponente
contra el meningococo del serogrupo B, pero la AEMPS, por su parte,
ha decidido limitar el uso de esta nueva vacuna al ámbito hospitalario,
posponiendo su venta en farmacias. Esta decisión no ha sido bien acogida por parte de las asociaciones científicas más cercanas a la vacunación
en España.
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105
Las vacunas
en la práctica clínica
J. García-Sicilia López
Las vacunas
en la sociedad actual
IN TRODU C C I Ó N
En tan solo dos siglos, las vacunas se han incorporado totalmente a nuestros hábitos de salud, a nuestra sociedad, en cuya cultura actual cualquier
enfermedad contagiosa es inaceptable y exige que de inmediato surjan tratamientos y medios preventivos frente a ella.
Es indiscutible que la situación epidemiológica del mundo ha cambiado
en paralelo a la incorporación de vacunas preventivas cada vez más numerosas, eficaces y seguras.
La mayor parte de la población acepta la vacunación como un bien,
como uno de los descubrimientos científicos que más han beneficiado al ser
humano. Afortunadamente, y sobre todo en nuestro país, una gran mayoría de los ciudadanos se muestran favorables a la prevención mediante
vacunas y aceptan convencidos su administración, sobre todo a los niños,
a quienes encuentran más indefensos.
No obstante, las vacunas, como cualquier producto biológico, no están
exentas de poder originar efectos adversos indeseables tras su administración, y esto es mal aceptado por la exigente sociedad de los países desarrollados, con una cultura de riesgo cero, insolidaria, que exige beneficios
inmediatos y palpables, egoísta de su salud e intransigente con cualquier
complicación, que demanda (legítimamente, pero a menudo con poco conocimiento) participación en la toma de decisiones, para las que el médico
ha perdido gran parte de su prestigio profesional, con la involución del
modelo paternalista (1).
109
Las vacunas en la sociedad actual
DETRAC C I Ó N de las vacunas
Recuerdo histórico
Desde que Jenner intuyera que las vesículas y pústulas de las vacas (que
contenían virus de viruela, atenuado durante su paso por el ganado bovino), en contacto con las heridas de las manos de sus ordeñadores, protegía
a estos de padecer la enfermedad, e instituyese oficialmente la inmunización con el contenido (vacuna) de dichas vesículas, origen de la vacunología actual, las vacunas empezaron a generar en parte de la sociedad un
ambiente de detracción, dudando de su eficacia y seguridad, con objeciones
sanitarias, científicas o políticas, y postulando que su obligatoriedad viola
derechos individuales o principios religiosos (2).
Así, para el teólogo inglés Rvdo. Edmund Massey, las enfermedades
eran enviadas por Dios para purgar nuestros pecados, y cualquier intento
de prevenirlas mediante vacunación era una «operación diabólica» (3). La
vacuna «no podía ser cristiana, proviniendo de un animal» (4).
Las campañas de vacunación obligatoria, a mediados del siglo xix, generaron un importante rechazo de la población que persistió con una actividad antivacunación creciente. Se crearon ligas y sociedades organizadas en países como Inglaterra y los Estados Unidos, en los albores del siglo xx, en las que militaban ciudadanos de todo el espectro social, y aunque
curiosamente sus principales argumentos siguen persistiendo en la actualidad, los detractores del siglo xxi pertenecen, como veremos más adelante,
a la clase media o media-alta.
Algunas fechas destacadas
Diversos hitos temporales han alimentado el reciente argumentario de los
detractores de las vacunas, organizados o individuales, que inexplicablemente, tras haber sido científicamente desmantelados y haberse confirmado ampliamente la reemergencia, a veces dramática, de las enfermedades
que previenen al suspender la vacunación, se siguen esgrimiendo de manera sistemática para justificar el rechazo a las vacunas. Con frecuencia
se originan cuando algún investigador sugiere que determinada situación
que afecta la salud, de incidencia creciente, origen desconocido, coincidencia temporal y plausibilidad biológica con la vacunación, es un efecto adverso de esta.
Generalmente los datos iniciales se obtienen con poca seriedad metodológica y se anuncian enseguida sin contrastar ni disponer de información
110
J. García-Sicilia López
suficiente, basándose de forma habitual en casos individuales. No es raro
que la notificación de esta supuesta reacción adversa vacunal genere inmediatamente una espectacular tormenta mediática.
Más adelante los datos no suelen ser reproducidos con metodología fiable y orientada, de cuyos resultados los medios de información no se hacen
eco con la misma profusión. Pese a la demostración fehaciente, se precisará
mucho tiempo para recuperar la confianza pública en la vacuna (5).
En un informe de 1974 que mostraba 36 reacciones a la vacuna contra la tos ferina, un prominente académico de la sanidad pública sostenía
que la efectividad de la vacuna era marginal y cuestionaba si sus beneficios
compensaban sus riesgos (6). La extensiva cobertura mediática despertó
la alarma, lo que hizo que la tasa de vacunación contra la tos ferina en
el Reino Unido descendiera del 81% al 31%. Este descenso multiplicó los
brotes epidémicos de tos ferina, que causaron la muerte de varios niños.
La comunidad médica seguía a favor de la efectividad y la seguridad de la
vacuna, y la confianza de la población se recuperó tras la publicación de un
informe que respaldaba su eficacia (7). Las coberturas vacunales aumentaron hasta más del 90%, y la incidencia y la mortalidad de la enfermedad
descendieron llamativamente.
En 1982, en otro artículo, el DPT: Vaccine Roulette, volvió a desatar el
debate sobre la vacuna frente a la tos ferina, que en Francia (8) se asoció en
1986 con un aumento de los casos de muerte súbita del lactante proporcional al incremento de los sujetos vacunados, hasta que, a principios de los
años 1990, tras la recomendación de colocar a los lactantes en decúbito supino para dormir, se produjo un descenso brusco de esta patología mientras
que las coberturas vacunales frente a la tos ferina seguían aumentando.
Constantemente se ha continuado comprobando que la disminución
del uso de la vacuna se ha seguido de un incremento en la mortalidad (9).
La difteria estaba prácticamente erradicada en Europa durante las décadas de 1970 y 1980. En los años 1990 se produjo un importante brote
epidémico en los países de la antigua Unión Soviética, con una letalidad
que llegó a superar el 20% (10). Esto se debió fundamentalmente a una
importante disminución de la cobertura vacunal en niños pequeños y a
la falta de refuerzos vacunales en los niños en edad escolar y los adultos,
por una pérdida de confianza en las vacunas (11). A ello se sumaron la
desorganización de la atención sanitaria asociada al desorden político y las
grandes movilizaciones que se produjeron entre la población civil y el personal militar, que facilitaron la propagación de la infección.
111
Las vacunas en la sociedad actual
En 1998 se publicó un artículo de Andrew Wakefield, en Lancet, que
relacionaba la vacuna triple vírica con el autismo (12). Varios estudios de
revisión posteriores fracasaron en mostrar esta relación, y el periodista
Brian Deer, el 22 de febrero de 2004, publicó Revealed: MMR research scandal, un editorial levantando el escándalo sobre la intencionalidad lucrativa
de la publicación de Wakefield, que de haber sido conocida, jamás hubiese
sido aceptada por Lancet (13).
Posteriormente, en 2009, de nuevo Deer, en el Sunday Times, confirma
que Wakefield había manipulado los datos de los pacientes. Los demás autores se retractaron de su autoría (14) y finalmente se retiró el artículo de
Lancet en 2010. Wakefield fue inhabilitado para el ejercicio de la medicina
mientras se multiplicaban las publicaciones sobre este fraude en British
Medical Journal (15-17).
Las agencias reguladoras americanas e inglesas, y una revisión de la
Colaboración Cochrane (18), concluyeron que no existía relación. Curiosamente, incluso ahora que está ampliamente comprobado que Wakefield
defraudó intencionadamente a los lectores de Lancet, a la comunidad científica y al público, sigue persistiendo injustificadamente una gran preocupación por la relación entre vacunación y autismo, incluso entre padres no
detractores, y sigue siendo un pilar básico de los argumentos de quienes
rechazan la vacunación.
En 1999, en los Países Bajos se declaró un brote de sarampión en la
escuela de una comunidad religiosa contraria a la vacunación (19). En el
Reino Unido e Irlanda, por la controversia acerca de la vacuna triple vírica,
se produjeron importantes brotes en el año 2000 (20, 21), y posteriormente, en 2005, hubo otro brote importante en los Estados Unidos atribuido
a padres que habían rechazado vacunar a sus hijos (22). Y por esa misma
causa se vienen repitiendo sistemáticamente, en la actualidad, brotes de
sarampión en otros países occidentales.
La polémica sobre la improbable posibilidad de intoxicación por el mercurio contenido como conservante en las vacunas hizo que las autoridades
científicas estadounidenses sugiriesen una serie de medidas precautorias
que han conseguido que, desde hace cerca de una década, ninguna formulación monodosis comercializada en España contenga timerosal. Actualmente solo lo contienen las presentaciones multidosis que exigen mayor
manipulación (23), para evitar efectos adversos serios tales como la infección por Staphylococcus, que en 1928 mató a 12 de 21 niños inoculados con
112
J. García-Sicilia López
una vacuna de la difteria que carecía de conservante (24). A principios de
este siglo, Geier, a quien le fue retirada la licencia profesional, en artículos
que han sido calificados de escasa credibilidad también relacionó el autismo
con la presencia de tiomersal en las vacunas (25,26). Sin embargo, otros
estudios demostraron claramente que los valores alcanzados en sangre no
superaban los considerados seguros y que se eliminaban rápidamente (27).
Algunos líderes religiosos conservadores del norte de Nigeria, suspicaces
respecto a la medicina occidental, recomendaron a sus seguidores que no
vacunasen a sus hijos con la vacuna oral contra la poliomielitis. El boicot
fue avalado por el gobernador del estado de Kano y la inmunización se
suspendió durante meses. Desde 2001, Nigeria es el principal reservorio
de poliomielitis del mundo (28), y como consecuencia, esta enfermedad
reapareció en una docena de países vecinos, previamente libres de poliomielitis. Así, Nigeria se había convertido en un exportador del virus de la poliomielitis hacia sus vecinos africanos, lo que ha impedido la erradicación
de la enfermedad en el mundo. Recientemente, la aparición de varios casos
en Afganistán, Etiopía, Guinea Ecuatorial, Irak, Israel, Nigeria, Somalia,
Pakistán, Camerún y Siria, y la comprobación de que estos tres últimos
países están exportando casos, ha hecho que la Organización Mundial de la
Salud (OMS) haya decretado una emergencia sanitaria mundial.
Argumentos del rechazo y cómo rebatirlos
La base de los principales argumentos en contra de la vacunación es el temor a sus efectos adversos. Este miedo se ha mantenido y acrecentado con
el tiempo, porque:
•• La vacuna contiene total o parcialmente los mismos agentes patógenos
que provocan la enfermedad o productos derivados de ellos.
Es evidente. El triunfo de la vacunología es inmunizar al individuo con el
antígeno del microorganismo causal que induce protección en el vacunado,
sin provocar enfermedad.
•• En la naturaleza, estas enfermedades raramente se adquieren de una
forma tan traumática como un pinchazo profundo.
Sin duda, y ese es un reto para las futuras vacunas: conseguir la misma
inmunoprotección utilizando una vía menos traumática, y a ser posible
idéntica a la de inoculación del agente causal.
113
Las vacunas en la sociedad actual
•• Por si fuera poco, las vacunas se han ido “ensuciando” con más sustancias que no forman parte de las necesidades habituales del ser humano
(adyuvantes, conservantes, antibióticos…).
Cada vez se evita más la adición de cualquier sustancia al preparado vacunal, sobre todo aquellas que puedan inducir reacciones alérgicas. Pero
las vacunas son productos perecederos, sumamente lábiles, cuya actividad
debe perdurar el mayor tiempo posible en condiciones adversas, y que, por
su forma de administración, no es admisible que puedan contaminarse.
Por tanto, es necesario incorporar conservantes, antibióticos, etc., como
a la mayoría de los alimentos que consumimos hoy día, cuya disponibilidad estaría drásticamente limitada a productos frescos, de consumo inmediato y solo accesibles a las clases económicamente favorecidas. Otros
productos, como los adyuvantes, se añaden para potenciar la inmunidad
disminuyendo la cantidad de antígeno en las nuevas vacunas, en las cuales,
persiguiendo su máxima seguridad, se limita su contenido antigénico. Esto
permite, además, abaratar la vacuna y aumentar la producción, facilitando el acceso al mayor número posible de personas.
•• Como cualquier otro producto biológico, no pueden ser inocuas.
Esto es indiscutible, pero la principal consigna en su elaboración y desarrollo clínico es, precisamente, conseguir y confirmar la mayor inocuidad
posible. ¿Pero nos hemos planteado de cuántos elementos nocivos estamos rodeados? Y algunos son indiscutiblemente peligrosos, entre ellos
los de origen biológico, como los propios microorganismos con que convivimos cotidianamente, o los múltiples tóxicos naturales o producidos
artificialmente, y aquellos obtenidos mediante alguna tecnología como
la electricidad o el automóvil. Resulta paradójico que, sobre todo en colectivos naturistas, mientras surgen detractores de la vacunación, por
motivos similares no hayan surgido movimientos contra la fabricación
de automóviles.
•• Debido a esto, en varias ocasiones han provocado efectos adversos, aislados o más numerosos (que han obligado a retirar esas vacunas).
Pocas veces se ha confirmado la relación de la mayoría de estos acontecimientos adversos con las vacunas e, idiosincrasia del ser humano, han
quedado más grabados en la memoria colectiva que los innegables beneficios que aquellas han aportado, pese a los informes de la comunidad científica confirmando que los riesgos de la vacunación eran muy inferiores a los
114
J. García-Sicilia López
que podía provocar la enfermedad que previenen. ¿Nos hemos planteado la
ingente cantidad de millones de dosis que se llevan administradas de cada
vacuna y cuántos efectos adversos se les imputan? Y de estos datos, ¿cuántos son realmente fiables? Porque con frecuencia se obtienen de bases de
datos que se nutren de notificaciones o denuncias sin contrastar, de cualquier ciudadano, muchas veces profano y raramente experto. Tampoco se
conoce que, incluso durante el desarrollo clínico de una vacuna, cualquier
situación inesperada grave (p. ej., un accidente de tráfico) acaecida durante
un periodo variable de control de seguridad posvacunal es declarada y figurará como tal en el informe, aunque sea casual y no causal.
•• ¿Y las reacciones posvacunación?
Las cada vez menos frecuentes reacciones posvacunación, otrora de notable intensidad, siguen considerándose un defecto, aunque la mayoría de
ellas no son sino la manifestación de la primera reacción de la inmunidad
innata, prueba de la actividad de la vacuna, siempre transitorias, más a
menudo de intensidad media o moderada, y fácilmente controlables.
•• Las vacunas no son “remedios” para enfermos que padecen, sino que
se administran generalmente a sujetos totalmente sanos para prevenir
enfermedades, hoy día, casi inexistentes.
Afortunadamente, gracias a las campañas de vacunación, en los países
desarrollados la mayoría de estas enfermedades ni se conocen (incluso por
médicos jóvenes y hasta muy veteranos) ni se recuerdan, por lo que se ha
desplazado el temor a los riesgos de la enfermedad al de los riesgos de la
vacuna, que está siendo víctima de su propio éxito. Sin embargo, no se
tiene en cuenta que estas enfermedades siguen diezmando poblaciones en
países en desarrollo, y que la naturaleza nos ha enseñado que cuando “se
baja la guardia” la enfermedad reemerge y tortura también, con toda su
violencia, a las poblaciones de los países económicamente y sociosanitariamente privilegiados del planeta.
•• Se empieza a vacunar cuando los niños son, todavía, excesivamente
pequeños. La mayoría de las vacunas son, por regla general, el único
agente externo cuestionable que se administra en los primeros meses
de vida.
Lógicamente, se ha hecho prioritario proteger cuanto antes a los más susceptibles, los más vulnerables: los niños. ¡Y más aún los más pequeños!
115
Las vacunas en la sociedad actual
•• Pocas vacunas son eficaces al 100%.
Con frecuencia su eficacia se ve limitada en beneficio de su seguridad; no
obstante, casi todas presentan una altísima eficacia que, junto con la protección de grupo que pueda alcanzarse, hacen prácticamente imposible que
en una población bien vacunada se padezca la enfermedad prevenible. Es
precisamente en estas colectividades que critican la vacuna cuando algunos casos esporádicos inciden en vacunados, que lógicamente son la gran
mayoría.
•• Casi todas precisan más dosis para reforzar su efecto.
Este es el tributo que hay que pagar para evitar que la administración de
una vacuna provoque el mismo cuadro clínico, con frecuencia grave, que
la infección que se previene.
•• Se administran muchas vacunas simultáneamente, lo que sobrecarga o
debilita el sistema inmunitario (29).
No es difícil entender que ya durante el parto, y a lo largo de toda la vida, el
sistema inmunitario tiene que responder constantemente a innumerables
agresiones de todo tipo, muchas más y en general más violentas y peligrosas que los antígenos vacunales. La necesidad de proteger precozmente frente a varias enfermedades obliga a la coadministración de diferentes
vacunas. Con las nuevas vacunas se ha conseguido disminuir de manera
importante el número de antígenos a administrar (30-32), así como el
número de inyecciones.
•• La inmunidad que generan no puede ser igual que la inducida por la
infección natural.
Es lógico (2), pero siguiendo las pautas correctas de inmunización la protección suele ser suficiente y se evitan el padecimiento, los potenciales riesgos graves y las secuelas de la enfermedad.
•• Las últimas vacunas, con su alto precio, suponen un beneficio para la
industria (33) que podría favorecer el falseamiento de su seguridad y
efectividad, ocultando y suprimiendo información e influyendo en decisiones de política sanitaria para su aprobación.
No pueden establecerse comparaciones con los cientos de productos que
no son útiles para mejorar la salud, de los que se permite hacer publicidad de ética dudosa, con el único objetivo de lucrar a sus fabricantes, que
116
J. García-Sicilia López
podemos adquirir en oficinas de farmacia e incluso en parafarmacias. Los
controles a los que se someten las vacunas desde el inicio de su desarrollo
son rigurosísimos y muy costosos.
Actuales detractores de las vacunas en España
Básicamente pueden distinguirse dos tipos de detractores de las vacunas:
•• Los grupos organizados: antivacunas estrictos o por motivos religiosos
y culturales, sus prosélitos pertenecen a cualquier estrato social, con
escasa presencia, pero estable.
•• Los individuales: en aumento, generalmente de nivel socioeconómico y
cultural aceptable o alto, “naturistas” excéntricos y recelosos.
Detractores organizados
Entre los detractores organizados, en nuestro país no son numerosos los de
origen religioso, y están disminuyendo, por progresiva adaptación social,
los de ciertas etnias que basaban su rechazo en motivos culturales. Tampoco existe un movimiento antivacunas organizado tan vigoroso como en
otros países (los Estados Unidos, Holanda, Francia o el Reino Unido).
Actualmente ningún grupo se autodenomina «antivacunas»; utilizan
apelativos que se prestan a confusión con la salud y el derecho a esta, la
ciencia, el conocimiento o la libre decisión respecto al propio cuerpo: La
generación de rescate, Investigación global, Madres contra el mercurio, Mentes
seguras, Padres informados, National Vaccine Information Center, Liberación de
las vacunas o Child Health Security.
En España, la pionera fue la Liga antivacunal creada en Barcelona en 1935.
Posteriormente, evitando el término «antivacunación», también en Barcelona se creó en 1989 la Liga por la libertad de vacunación de Barcelona, y en
1994, en Madrid, la Asociación de afectados por las vacunas de Madrid.
Generalmente estos grupos tienen escasa información o solo la que se
les facilita, originada por ellos mismos, que obtienen de medios no científicos y aceptan sin ninguna crítica, y si la tienen, simplemente se niegan
a creer en los datos. Para algunos representa una «causa vital», sobre todo
si han tenido alguna relación con cualquier efecto adverso realmente relacionado o no.
Muchos de sus argumentos se basan en los del siglo xix, y otros han
tenido su origen en pensamientos filosóficos que pretenden que la salud
117
Las vacunas en la sociedad actual
se mantiene por el influjo de ciertas energías positivas o de fenómenos
físico-químicos desconocidos, y la enfermedad se desencadenaría por un
desequilibrio vital que se resolvería potenciando psíquicamente el proceso
de autocuración.
Muy cercanas a estas ideas se encuentran algunas de las llamadas «medicinas alternativas», que actualmente se encuentran en un momento creciente de esplendor. La mayoría comparten una larga historia paralela a
la de la medicina tradicional, considerada hasta no hace mucho como un
arte, «el arte de Galeno», en cuanto el conocimiento médico se adquiría mediante el ensayo y el error. Lo que resulta paradójico es el auge alcanzado
por estos procedimientos, científicamente estancados, cuando la medicina
“oficial”, que en plena evolución, asistida por los importantes descubrimientos tecnológicos de las últimas décadas y cada vez más basada en
las pruebas científicas, ha alcanzado niveles impensables hace medio siglo,
cuando nuestra mortalidad infantil alcanzaba más del 65‰ (34) (frente
a aproximadamente el 3‰ actual), cuando la poliomielitis y otras enfermedades hoy prácticamente desaparecidas, gracias a la disponibilidad de
vacunas para prevenirlas, diezmaban la población pediátrica.
Seguramente influyen las posibilidades que les facilitan ciertos medios
de comunicación para exponer sus “argumentos” con tanto respeto y a
veces mayor atractivo mediático que a los científicos.
Entre estas corrientes se incluyen la antroposofía, algunos quiroprácticos y homeópatas, y los naturistas (35).
La quiropráctica se ha opuesto a la vacunación basándose en su creencia
de que todas las enfermedades pueden seguirse hasta su causa en la columna vertebral (36). Su fundador, Daniel Palmer, publicaba que «es el colmo
del absurdo esforzarse en proteger a una persona de la viruela o cualquier
otra enfermedad inoculándole con un mugriento veneno animal» (37).
Hoy día todavía algunos siguen recomendado la no vacunación (38).
Algunos naturópatas y homeópatas, principalmente los que no tienen
formación médica, también la desaconsejan (39). Las teorías naturistas
sostienen que nunca se ha obtenido beneficio alguno para la salud pública
derivado de la vacunación, y que la disminución de las enfermedades infecciosas se ha debido a las mejoras en las condiciones de vida (vivienda,
higiene, alimentación, etc.) (40).
Detractores individuales
Su preocupación principal es la seguridad de las vacunaciones, que cuando
se acompaña de temor a la enfermedad que previenen les genera dudas,
118
J. García-Sicilia López
ansiedad y zozobra, y probablemente ante una emergencia (caso de meningitis o pinchazo con jeringa en el parque) vacunarán sin dudar.
El resto no tiene miedo a la enfermedad, que desconoce y cuyos efectos
no ha podido vivir. Sistemáticamente aducen, con una lógica insensata,
que «la mayoría de las vacunas ya no son necesarias porque esas enfermedades están prácticamente erradicadas aquí, en nuestro país», sin plantearse que el microorganismo está esperando que se abra el hueco en la muralla
protectora de sujetos vacunados para atacar sobre todo a los no inmunes.
Porque además de la inmunización individual, la vacunación tiene un
efecto de protección de grupo: cuanto mayor sea el porcentaje de personas
vacunadas, menor será la posibilidad de que alguien infecte a las no vacunadas y el microorganismo causante de la enfermedad deje de circular
entre ese colectivo. ¡Pero no desaparece! Los irresponsables que se dejan
arrastrar por ideas sin fundamento, basadas en argumentos no científicos,
no solo pueden poner en peligro la vida de sus hijos, sino la del resto de las
personas de su entorno. Entre ellos, muchos profesionales liberales, instruidos e ideológicamente progresistas, entre los que no faltan sanitarios.
En realidad no son “antivacunas” estrictos, y como suelen ser sujetos con
preparación, si la situación se complicase, con mayor o menor desgana casi
todos vacunarían. El mejor aliado de la vacuna es la enfermedad, contra la
que actúa, cuando esta “enseña los dientes”.
Esgrimen argumentos derivados de los efectos adversos, y su principal
fuente de «infoxicación» es Internet. Se comunican a través de las redes
sociales y con frecuencia utilizan argumentos con cierta aproximación
científica, como las enfermedades de causa autoinmunitaria que han sido
relacionadas con las vacunas sin ningún soporte científico (41), o conocen
la rara parálisis posvacunal secundaria a la administración oral de vacuna
antipoliomielítica de virus atenuados de Salk, o la muy infrecuente encefalitis posvacunación contra el sarampión.
Suelen leer los prospectos que se incluyen con los envases y en ellos
encuentran material suficiente para justificar su postura: ¿cómo van a administrar un producto que se asocia a tantas patologías? ¡Si hasta el propio
laboratorio lo reconoce! ¡Y seguro que alguna más se calla!
Muchos, con ideas naturistas, basan sus teorías en la preservación de la
salud mediante hábitos adecuados. Un sujeto realmente sano difícilmente
enfermará, o lo hará de forma leve. Esto se presta a confusión en tanto
que la medicina preventiva tradicional también promueve de manera muy
activa el estilo de vida saludable, y sin duda un individuo vigoroso estará en mejores condiciones para afrontar cualquier contingencia, pero esta
119
Las vacunas en la sociedad actual
situación no le va a impedir enfermar ni mucho menos es un “seguro de
vida” que le hace invulnerable.
Cuando se les llega a convencer, pueden aceptar las vacunas que previenen cualquier tipo de meningitis, pero rechazan sistemáticamente la triple
vírica y la del virus del papiloma humano (VPH) por temor a los efectos
adversos.
Sin embargo, los padres de los niños no vacunados, como ya hemos
apuntado, se benefician sin contribuir al bien común y no son realmente
conscientes de que exponen a sus hijos, ahora protegidos por los vacunados que les rodean, a una versión posiblemente más grave de la enfermedad que quizá terminarán pasando, es probable que a una edad en que la
evolución puede ser más desfavorable. En este sentido, todos los detractores exigen su derecho a la libertad individual para escoger su medicación,
incluso si esa elección incrementa el riesgo de enfermedad para ellos o para
otros (2,42,43). Pero con el ejercicio de ese derecho se benefician de la inmunidad de grupo, a la cual además pueden llegar a poner en situación
crítica al favorecer la reemergencia de la enfermedad que también va a
afectar a los que por edad insuficiente o patologías subyacentes (generalmente inmunodeprimidos) no han podido ser vacunados, y que son los
más vulnerables (44).
ASPEC T O S L EG AL E S D E L A VACUN ACI Ó N
EN ES PAÑA
Desde el punto de vista legal, no existe obligación de vacunación, salvo
supuestos excepcionales, amparándose en el derecho a la libre decisión
(Art.15, 20.1 y 16.1 de la Constitución Española). Las vacunaciones del
calendario oficial son simples recomendaciones, sin ninguna obligatoriedad, de aceptación libre y voluntaria (45).
Rebatir con argumentos
Al elaborar los argumentos, hemos de tener en cuenta que:
•• Ante cualquier trastorno inexplicable, es fácil culpar a las vacunas que
suelen administrarse en edades con gran incidencia de patología.
•• Se presta más credibilidad a profanos que a una firme demostración
científica.
120
J. García-Sicilia López
•• Es difícil discutir desde la ciencia; la ciencia no puede probar lo negativo.
•• Ante el rechazo tenemos que averiguar bien las causas de este, qué información tiene y cuál es la fuente. Hay que aceptar que su decisión no
debería modificar la empatía preexistente.
•• Es muy importante que, a pesar de todo, no dejemos de ofrecer la posibilidad de vacunación, y sobre todo que informemos. La buena información es lo que más demanda la población, y nuestra mejor arma frente
al rechazo a las vacunas.
¿C ómo se debe informar ?
La información debe facilitarse en los siguientes términos (46):
•• Correctamente y enseguida, con argumentos científicos demostrables,
replicando de inmediato los bulos, de manera veraz, creíble y simple.
Estas situaciones es fácil que se repitan, y conviene tener preparadas las
respuestas.
•• Demostrar que respetamos sus ideas, escuchando con interés sus argumentos y replicando sin vehemencia con los nuestros, basados en los
beneficios indiscutibles de la vacunación, relacionando el escaso riesgo
vacunal con el de la enfermedad evitable, aceptando que ninguna actuación médica está exenta de posibles efectos no deseados, que en la
vacunación son muy escasos, excepcionalmente graves y se mantienen
los constantes controles de seguridad y una permanente y rigurosa vigilancia, más estrictos que los exigidos para cualquier otro fármaco.
•• Recalcar el innegable impacto de las vacunas sobre numerosas infecciones que, al diseminarse, han estado diezmando reiteradamente la población mundial. ¿Estarían tranquilos con sus hijos en el colegio, en un
ambiente epidémico de poliomielitis?
•• Explicar y mostrar las características, que la mayoría desconoce (una
fotografía de una embriopatía rubeólica puede ser decisoria), de las enfermedades prevenibles con las vacunas, y hacer énfasis en su reemergencia si se relaja la vacunación.
•• Las vacunas simplemente estimulan al organismo y le preparan para
que, posteriormente, se defienda de manera inmediata y eficaz ante la
agresión.
121
Las vacunas en la sociedad actual
•• El estímulo inmunoprotector es una variación amortiguada del que
emplea la naturaleza.
•• Las vacunas se desarrollan con un soporte científico riguroso y controles estrictos de desarrollo, investigación, comunicación, elaboración,
distribución y ulterior seguimiento.
•• Destacar la realidad actual de las vacunas disponibles, su alta seguridad
(millones de dosis administradas, sin que se notifiquen reacciones graves realmente relacionadas que, por su espectacularidad mediática, no
podrían ocultarse) y la indiscutible realidad de que previenen millones
de muertes al año y evitan el sufrimiento de muchas más personas,
principalmente niños.
•• Y muy importante: evitar siempre tonos paternalistas o vehementes,
que nunca parezca que por este motivo se va a deteriorar nuestra empatía o relación profesional con ellos.
Contenido de la información
Debe informarse sobre las enfermedades que previenen las vacunas y sobre
las características de estas: composición, esquema vacunal, riesgos, beneficios, grado y duración de la protección, cobertura y, en su caso, coste.
Requisitos éticos de la información
Toda información, obligadamente, tiene que ser:
•• Útil: completa y concreta.
•• Clara: comprensible y sin prisas.
•• Adaptada: al nivel intelectual del informado y el tipo de información.
•• Veraz: sin omisiones, maquillaje, coacción (amenazante) ni manipulación (distorsionada).
•• Convincente: nunca persuasiva (no ofreciendo otra opción).
•• Prudente: sin provocar alarma social ni ansiedad.
•• Mejor personalmente: como interlocutor principal (Art. 4.3, Ley 41/2002).
•• Eligiendo siempre el momento y lugar apropiados.
Algunos matices legales de la información
•• Adecuación al nivel del informado: para que entienda todos los detalles,
y si resultase imposible, deberá constar en la historia clínica.
122
J. García-Sicilia López
•• Voluntad: evitar la posible imposición de ideas, incluso no intencionadas.
•• Dejar todo claro y por escrito, con el máximo de datos (fechas, testigos,
etc.), en la historia clínica.
•• No sobrepasar los límites de la decisión y vacunar únicamente de lo que
se haya pactado (no aprovechar las oportunidades de vacunación sin
permiso).
•• El consentimiento informado por escrito no es obligado en la práctica
vacunal; puede ser verbal si no se supone que pueda generar riesgos
para el vacunado.
•• En caso de padres separados o divorciados, si no vienen juntos, confirmar quién tiene la custodia o, si hay alguna duda, solicitar el consentimiento de ambos.
Objeto de la información
Los expertos encargados de la información, aparte de a la población general, siempre que sea posible la facilitarán, ante cualquier oportunidad,
a autoridades, ámbitos laborales, personalidades públicas y, sobre todo,
medios de comunicación y personal sanitario.
Es fundamental que todo el personal sanitario esté perfectamente formado y constantemente informado y actualizado (47). Es paradójico que
exista un sector reticente, que supone un serio escollo en la promoción de
las vacunas por su gran repercusión sobre la población profana, precisamente por su condición de profesionales de la sanidad.
Este conjunto, de actitud en general pasiva, que de manera inexplicable
no se muestra abiertamente a favor de la vacunación, precisa los argumentos más demostrativos y con mayor base científica. ¿Cómo se puede convencer a la población de vacunarse, si parte del propio personal sanitario no
lo hace? Hagamos un análisis de conciencia: ¿nos vacunamos de la gripe los
profesionales de la sanidad? ¿Tenemos bien vacunados a nuestros familiares?
OTROS FAC T O R ES Q U E HA N FAVO RE CI D O
LA D ETRAC C I Ó N VAC U NA L
Últimamente se han ido sucediendo ciertas circunstancias que han influido
muy negativamente en la aceptación de las vacunas por la población, entre
otras:
•• El llamativo aumento del arsenal vacunal, muchas de cuyas vacunas de
elevado coste no están financiadas por el sistema público.
123
Las vacunas en la sociedad actual
•• La malinterpretada presión y publicitación de la industria que, con buena intención, ha empleado técnicas de marketing poco adecuadas a la
industria sanitaria.
•• El enorme desarrollo del acceso a la información y el descontrol absoluto de la calidad de esa información.
•• La mala gestión de las autoridades sanitarias, con una insuficiente presencia de expertos, de situaciones de salud que implicaban a las vacunas.
•• Una serie de situaciones sociosanitarias que han provocado una alarma
justificada que, inesperadamente, luego no ha sido proporcionada (la
enfermedad de «las vacas locas», la gripe aviar y la más reciente gripe A), ha generado un injusto descrédito de las autoridades sanitarias,
incluso de las mundiales, a las que acusan de contubernio económico
con la industria farmacéutica.
•• Otras situaciones concretas que han generado un injustificado y tendencioso descrédito de las vacunas, como lo sucedido en Valencia incriminando a la vacuna del VPH, con un amplio despliegue mediático que
persiste pese a los datos aportados por múltiples expertos, probablemente por intereses espurios.
•• La confusión creada por la desarmonización territorial de los calendarios vacunales oficiales, generalmente dispares y diferentes a los recomendados por las sociedades científicas. Recientemente el calendario
único (que no todas las comunidades autónomas respetan), la inesperada desfinanciación pública de algunas vacunas y el acceso limitado
a otras crean un ambiente de confusión perfecto para la detracción:
¿cómo no se puede exigir la vacunación, poniendo en peligro la salud
pública, y sí se puede impedir que un padre vacune, como en el resto
del mundo, libremente a su hijo? ¡Muy peligrosas tienen que ser las
vacunas para que hagan esto! ¡Si ni siquiera ellos se ponen de acuerdo!
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126
F.A. Moraga Llop
Novedades en vacunología
2013-2014
Recordando con gratitud el magisterio
del profesor Ciro de Quadros.
Para exponer en este capítulo las novedades más relevantes que han ocurrido en la vacunología desde el curso anterior, lo he dividido en tres partes: nuevas vacunas, es decir, las autorizadas durante este periodo; los
calendarios vacunales, desde el calendario de mínimos del ministerio español al de máximos, recomendado por algunas sociedades científicas y
financiado en algunos países; y por último las modificaciones que se han
producido en las fichas técnicas de algunas vacunas ya comercializadas.
N U EVAS VAC U NAS
En el último año se han autorizado seis nuevas vacunas: tres vacunas antigripales (dos tetravalentes y una desarrollada en cultivos celulares), dos vacunas antimeningocócicas (una tetravalente ACWY conjugada con toxoide
tetánico y la primera antimeningocócica B, ADNr, de componentes) y una
nueva especialidad de la vacuna hexavalente (DTPa-VPI-VHB-Hib) (Tabla 1).
Optaflu® es la primera vacuna antigripal inactivada comercializada en
España que está preparada en cultivos celulares (células MDCK) y que ya
se ha incluido en la campaña de vacunación de la temporada 2013-2014.
Las otras dos vacunas antigripales son tetravalentes, pues contienen dos
cepas del virus de la gripe A y dos cepas del virus de la gripe B. Fluenz
Tetra® es una vacuna tetravalente de virus atenuados de administración
por vía intranasal y que está indicada desde los 2 años hasta los 18 años
127
Novedades en vacunología 2013-2014
Tabla 1. Vacunas que han sido autorizadas y comercializadas en España (1993-2014*).
• VHA
– Inactivadas (dos)
–Virosómica
• Hib conjugada
– PRP – CRM197
– PRP – TT (dos)
• dT
• DTPe – VHB
• VHA+VHB
• Meningocócica AC no conjugada
• DTPe – Hib
• Varicela (cepa Oka)
• DTPa
• DTPa – Hib
• DTPa – VHB
• Neumocócica no conjugada 23-valente
• DTPa – VPI – Hib
• DTPa – VPI/Hib
• Meningocócica C conjugada
– C – CRM197 (dos)
– C – TT
• Antigripal adyuvada (MF59)
• Antigripal virosómica
• DTPa – VPI – VHB/Hib
• DTPa – VPI – VHB – Hib
• Neumocócica conjugada 7-valente
• dTpa tricomponente
• Anticolérica oral
• VHB adyuvada (AS04)
• Antirrábica PCECV
• Varicela (cepa Oka/Merck)
• Antirrotavirus monovalente
• Antirrotavirus pentavalente
• VPH tetravalente
• VPH bivalente
• Neumocócica conjugada 10-valente
• Pandémica A H1N1/2009
adyuvada (AS03)
• Pandémica A H1N1/2009
adyuvada (MF59)
• Pandémica A H1N1/2009
no adyuvada
• Encefalitis japonesa
• dTpa pentacomponente
• Meningocócica ACWY – CRM197
• Neumocócica conjugada 13-valente
• Antigripal intradérmica
• Antigripal atenuada intranasal
• Meningocócica ACWY – TT
• DTPa – VPI – VHB – Hib
• Antigripal atenuada tetravalente intranasal
• Antigripal en cultivos celulares
• Antigripal inactivada tetravalente
• Meningocócica B
(ADNr, de componentes)
• Herpes zóster
*Septiembre.
de edad. Y la segunda, autorizada en marzo de 2014, es Fluarix Tetra®, de
virus inactivados para administración intramuscular como su predecesora
trivalente del mismo laboratorio (Fluarix®).
El campo de la vacunación antigripal está siendo investigado y se está
progresando a pasos agigantados. En los Estados Unidos se ha comercializado una nueva vacuna desarrollada con una novedosa tecnología de DNA
recombinante, y la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado
una vacuna antigripal frente al H5N1, que destacamos porque es la primera vacuna adyuvada con nuevos adyuvantes que ese organismo autoriza
en los Estados Unidos.
Respecto a las vacunas en investigación, quiero mencionar dos que resultan interesantes. Recientemente, en New England Journal of Medicine (27
de febrero de 2014) se han publicado tres artículos sobre la vacuna frente
al enterovirus 71. La importancia de las vacunas depende del área geográ128
F.A. Moraga Llop
fica donde existe el problema. El enterovirus 71, que es un virus que los
pediatras conocemos muy bien porque es uno de los causantes del síndrome boca-mano-pie, en China es un agente etiológico frecuente y grave de
encefalitis, y por tanto se están haciendo ya ensayos clínicos de fase 3 con
la vacuna frente a este virus, que en nuestro país, hasta este momento, no
ha planteado problemas importantes salvo el síndrome boca-mano-pie con
manifestaciones cutaneomucosas.
La otra vacuna en investigación que merece señalarse es una nueva frente al virus del papiloma humano (VPH), que consiste en la adición de otros
cinco tipos de VPH a la tetravalente Gardasil®, lo que la convierte en una vacuna nonavalente, que también está en fase avanzada de experimentación.
CALEN DARIO S 2014
El calendario vacunal ha sido un tema de debate entre muchos profesionales, sociedades científicas y otros organismos. La Asociación Española de
Vacunología (AEV), la Asociación Española de Pediatría (AEP), la Sociedad
Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene (SEMPSPH), y
los pediatras, vacunólogos, preventivistas, enfermeras y personas relacionadas con el mundo de la vacunación han sido los principales actores.
Los calendarios vacunales no han dejado de evolucionar desde el del
año 1903, con una sola vacuna (la antivariólica), hasta el del año 2014,
cuando el calendario de máximos que hay en España es de 16 vacunas. Este
calendario es el de la AEP con 15 vacunas y en las comunidades de Ceuta,
Melilla y Cataluña se administra también la vacuna de la hepatitis A (en
total 16 vacunas); por lo tanto, este sería el calendario de máximos en estos
momentos con las vacunas comercializadas disponibles.
El calendario de 2014 que fue aprobado por el Consejo Interterritorial
el 21 de marzo de 2013, primero como «calendario único y de consenso»
y que rápidamente tuvo que cambiar de nombre, porque no era ni lo uno
ni lo otro, y denominarse «calendario común» (lo que tampoco es cierto,
como analizaremos más adelante), sólo tiene 11 vacunas, porque la de la
varicela no es una vacuna sistemática, sino que se administra únicamente
a los 12 años de edad en los susceptibles. Además, hubo un interés especial,
político, en que este calendario fuese aprobado y se publicase después en el
Boletín Oficial del Estado, del 6 de agosto de 2013.
El problema ha sido que, en la política vacunal oficial en España, la opinión de la Ponencia de programas y registro de vacunaciones, organismo
del ministerio que está formado por los técnicos en vacunas, que en gene129
Novedades en vacunología 2013-2014
ral son expertos en el tema y pertenecen a sociedades científicas, no se ha
tenido en cuenta a la hora de hacer las recomendaciones. Pero lo más grave
es que en esta ocasión la Ponencia ha sido ninguneada, porque la señora
ministra y la secretaria de salud nombraron, dentro de su consejo asesor,
a un grupo de trabajo de vacunas para que estudiase el calendario común
e hiciese un seguimiento muy riguroso de las vacunas que no entran en
él, y eligieron como presidente de este grupo de trabajo al presidente de la
Organización Médica Colegial, quien se ha distinguido por no ser afín a las
vacunas, pues hace unos meses decía en el congreso de la Sociedad Española de Salud Pública y Administración Sanitaria que no tiene justificación
pedir responsabilidades éticas a los sanitarios que optan por no vacunarse
frente a la gripe, porque las razones de tal exigencia no cuentan con la
evidencia necesaria. Además, un miembro de este consejo asesor tiene un
grupo antivacunas, un blog antivacunas y una página web antivacunas.
Desarmonización de los calendarios vacunales en España
Las diferencias entre este calendario llamado «común» y los de las diferentes comunidades autónomas son las siguientes: la primera discrepancia
es la edad de algunas vacunaciones; para la de la hepatitis B el ministerio
señala la pauta 0-2-6 meses, pero hay comunidades que están vacunando
a los 2-4-6 meses. Este cambio supondría llevar las vacunas a las maternidades, y eso, en lugares donde sólo hay una maternidad no sería mucho
problema, pero en ciudades importantes constituiría un gran y grave problema logístico y económico.
Respecto a la vacuna frente al VPH, es incomprensible intentar que a las
comunidades, como Cataluña, donde se vacuna a los 11-12 años de edad
en las escuelas, se les obligue vacunar a los 14 años cuando ello supone un
pequeño riesgo de que a esa edad ya se hayan iniciado las relaciones sexuales; dejando aparte que las vacunas del VPH, aunque son inmunógenas a
todas las edades, lo son más cuanto más joven es la adolescente. Las tendencias actuales es vacunar cuanto antes mejor, respetando la edad mínima
de las fichas técnicas de las dos vacunas. De esta manera se puede vacunar
en la escuela, donde se alcanzan mayores coberturas, y con la pauta de dos
dosis con ambas especialidades.
En cuanto a la vacuna frente al meningococo C, se recomienda en el calendario llamado «común» una pauta de tres dosis a los 2 y 12 meses y a los
12 años. A la luz de las fichas técnicas de las tres especialidades disponibles,
130
F.A. Moraga Llop
si se inicia la vacunación a los 2 meses de edad deben administrarse dos dosis
en el primer año de vida, por lo que esta recomendación incumple las fichas
técnicas; solamente con la especialidad conjugada con toxoide tetánico puede
reducirse a una dosis si se administra a partir de los 4 meses, según la última
ficha técnica de febrero de 2014. Como en el calendario oficial de Cataluña
no se dispone, en estos momentos, de este preparado para el año actual, se
han incluido cuatro dosis (con dos dosis en el primer año) para no incumplir
la ficha técnica. Es muy importante recordar que además debe hacerse un
catch-up de los adolescentes que no han recibido esta tercera dosis. La pauta
de la vacunación frente al meningococo C ha sido rectificada con posterioridad en el calendario “común” y se indicó la pauta a los 4 meses, 12 meses y
12 años (según la vacuna utilizada puede ser necesaria la primovacunación
con una dosis a los 4 meses o dos dosis a los 2 y 4 meses de edad).
La segunda discrepancia que origina la desarmonización entre los calendarios está en las vacunas incluidas en ellos: la de la hepatitis A está en
Ceuta, Melilla y Cataluña; la dTpa del adolescente está en Melilla y Madrid,
porque Ceuta la ha retirado este año, y también en la embarazada en Cataluña desde enero de 2014 (se acaba de incluir en junio de 2014 en el de Asturias); la antineumocócica conjugada 13-valente sólo está en el de Galicia;
la de la varicela en el segundo año de vida, en Navarra, Ceuta y Melilla; la
combinada hexavalente no está en todas las comunidades, porque hay tres
que siguen prefiriendo pinchar dos veces a los lactantes, y administran la
pentavalente y la de la hepatitis B por separado; y la del rotavirus no está
en ningún calendario oficial, pero sí se encuentra en el de la AEP.
Los calendarios tienen que ser muy dinámicos, porque las fichas técnicas de las vacunas se van modificando. Por ejemplo, el 18 de diciembre
de 2013 se produjo un cambio importante en la ficha técnica de Cervarix®, de tal forma que todas las adolescentes de 9 a 14 años pueden ya
vacunarse, según la documentación aportada, autorizada y aceptada, con
un régimen de dos dosis. Por tanto, el ministerio tendría que haber comunicado rápidamente una modificación del calendario diciendo que en aquellas comunidades que usen Cervarix® deben aplicarse ya dos dosis en lugar
de tres. Como curiosidad, aunque realmente está en plena investigación,
acaba de publicarse un trabajo que indica (es una muestra muy pequeña
y hay que tomarlo con reservas) que quizás en un futuro baste con una
sola dosis. La otra vacuna contra el VPH, Gardasil®, acaba de recibir la
autorización de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para dos dosis
a los 9 a 13 años de edad. ¿Por qué está diferencia en la edad? Pues porque
131
Novedades en vacunología 2013-2014
Gardasil® ha presentado la documentación para 9 a 13 años y Cervarix® lo
ha hecho para 9 a 14 años.
Calendarios de mínimos y de máximos del niño y del adolescente
Por lo tanto, tenemos, por una parte, un calendario de mínimos, que es el
calendario del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, que
incluye las vacunas financiadas, y por otra parte el calendario de máximos,
que es el que recomiendan las sociedades científicas (en pediatría, la AEP).
Además, en España hay un aspecto diferencial: la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) restringe, por no decir prohíbe
(bajo la calificación de uso hospitalario), la utilización de ciertas vacunas
que están disponibles en el resto de los países de Europa, bien financiadas
o bien de venta en farmacias, como se comenta a continuación. En estos
momentos son de uso hospitalario las dos de la varicela, las dos antimeningocócicas conjugadas tetravalentes y la antimeningocócica B.
Muy interesante es un artículo que acaba de publicarse en Vaccine
(2014;32:766-770) sobre las vacunas aprobadas, pero no financiadas. En
este artículo se plasman unas ideas muy conocidas, pero que conviene
recordar: que los programas financiados son los que consiguen más y mejores coberturas vacunales. En la Comunidad de Madrid, por ejemplo, la
vacuna antineumocócica 13-valente tenía una cobertura del 95% cuando
era una vacuna financiada, y desde que en el año 2012 fue retirada del
calendario la cobertura ha bajado a alrededor del 70%. En el artículo se comenta el derecho a beneficiarse de todas las vacunas aprobadas y se proponen nuevas estrategias para mejorar el uso de las vacunas no financiadas.
Por lo tanto, en el calendario de mínimos del Consejo Interterritorial hay
11 vacunas y además la de la varicela a los 12 años (para los susceptibles)
como grupo de riesgo, pero no sistemática en el segundo año de vida para
todos los niños (Tabla 2). Sin embargo,
Tabla 2. Calendario de mínimos del niño y
el calendario de Galicia tiene 12 vacunas
del adolescente*.
porque incluye la del neumococo, y la de
• Vacuna hexavalente: D, T, Pa, VPI, VHB, Hib
la varicela a los 12 años; Madrid tiene 12
• Vacuna frente al meningococo C
vacunas porque incluye la dTpa del ado• Vacuna triple vírica: sarampión,
lescente, y la de la varicela a los 12 años;
rubéola, parotiditis
Navarra tiene 12 vacunas porque incluye
• Vacuna frente al VPH
la de la varicela en el segundo año de vida;
*Calendario 2014 del Consejo Interterritorial. La vacuna
Cataluña tiene 13 vacunas porque incluye
de la varicela no está incluida al no ser sistemática en el
segundo año de vida.
la de la hepatitis A y la dTpa de la emba132
F.A. Moraga Llop
razada (como forma de protección del recién nacido y el lactante), y además
la de la varicela a los 12 años; Ceuta tiene 13 vacunas porque incluye las de
la hepatitis A y la varicela; y Melilla, en este momento, tendría el calendario
más completo porque incluye las vacunas de la hepatitis A, de la varicela y
de la tos ferina del adolescente.
El calendario de 2014 de la AEP sigue clasificando las vacunas en sistemáticas, recomendadas y para grupos de riesgo que siempre debe tener en cuenta
el pediatra. Por tanto, el calendario de máximos de la AEP tiene 15 vacunas,
pero como ya se ha comentado, en Ceuta, Melilla y Cataluña son 16 vacunas
porque hay una vacuna oficial, la de la hepatitis A, que está financiada.
¿Cómo acogieron los pediatras el calendario llamado «común» del Consejo Interterritorial? A la pregunta «¿te parece adecuado el calendario recién
aprobado por el Consejo?» el 91% contestó que no. Y cuando se valoró la
importancia de las vacunas recomendadas, como integrantes del calendario,
estuvieron de acuerdo un 96% para la antineumocócica, un 83% para la de
la varicela en el segundo año de vida y un 41% para la vacuna del rotavirus.
Ya insistimos hace unos meses, en unas declaraciones a El País, en que desde
el momento en que las vacunas no eran obligatorias (aquí el periodista se
equivocó porque me refería a «no financiadas») realmente la crisis económica había comportado una disminución importante de las coberturas de las
vacunas antineumocócica, antivaricela y antirrotavirus.
¿Cuál sería el calendario de máximos para el niño? Sería este que hemos
analizado de la AEP, pero habría otro toTabla 3. Calendario de máximos del niño
davía más ideal, de 18 vacunas, al incluir
del adolescente*.
la vacuna antigripal, muy importante en
• Vacuna antineumocócica conjugada
el niño de cara a la prevención en el adul• Vacuna frente al rotavirus
to y en el anciano, y la vacuna frente al
meningococo B (Tabla 3). Este es el calen• Vacuna de la varicela en el 2º año
dario de Sajonia del año 2014, que tiene
• Vacuna dTpa (6ª dosis en el adolescente)
estas 18 vacunas, y una más, la del her• Vacuna antihepatitis A
pes zóster, porque es un calendario que
• Vacuna antigripal
incluye todas las edades de la vida, como
• Vacuna frente al meningococo B
el de Cataluña, que también contempla
*Ampliado del calendario de la AEP 2014.
las vacunas del niño y las del adulto.
y
Calendarios de mínimos y de máximos del adulto
El calendario de máximos del adulto debería contemplar la vacuna de la tos
ferina, la antineumocócica 13-valente a partir de los 60-65 años de edad en
133
Novedades en vacunología 2013-2014
lugar de la vacuna sistemática 23-valente, que se administraría después de
la 13-valente, y la vacuna del herpes zóster, aunque habrá que ver a partir
de qué edad y sobre todo con criterios de eficiencia, como han decidido las
autoridades inglesas al incluirla en el calendario de los adultos de 70 a 79
años de edad.
Un tema importante y de gran actualidad es la prevención de la tos
ferina en el adulto. Por el momento, lo prioritario es la vacunación de
la embarazada, porque es lo más razonable y eficiente para proteger al
recién nacido y al lactante pequeño, en quienes la enfermedad supone
el problema más grave. La combinación de esta estrategia con la recomendación de la estrategia del nido y la vacunación universal del adolescente y el adulto cada 10 años con la vacuna dTpa ayudarán a un buen
control de la enfermedad. Cataluña ha incluido la vacunación de la tos
ferina de la embarazada en el calendario de 2014 entre las semanas 27
y 36 de gestación, y es la primera comunidad autónoma de España (en
junio de 2014 la ha incluido también Asturias), y uno de los primeros
países de Europa, después del Reino Unido, Irlanda y Bélgica, en adoptar
esta estrategia. Es muy importante conocer los resultados de esta nueva
y pionera estrategia, y continuar con una vigilancia epidemiológica activa de la tos ferina.
«La España vacunal es diferente»
Al decir que «la España vacunal es diferente» nos referimos a varios aspectos. Por un lado, ¿qué ocurre con las vacunas Varilrix®, Varivax®, Rotarix®
y Bexsero®? Pues bien, la vacuna de la varicela de GlaxoSmithKline, Varilrix®, sigue siendo incomprensiblemente de uso hospitalario mientras en el
resto de Europa está disponible en todas las farmacias y es de amplia difusión. La vacuna Varivax®, de Sanofi Pasteur MSD, que estaba disponible
en las farmacias extrahospitalarias, en julio de 2013 la AEMPS decidió no
liberar lotes con destino al canal farmacéutico salvo en Madrid, Navarra,
Ceuta y Melilla, precisamente las comunidades que no la necesitan porque
está en el calendario (ahora en Madrid ya no lo está desde enero de 2014,
pero en aquellos momentos estaba en el calendario). Esto solamente sirvió para que las personas de otras comunidades se desplazasen a Madrid,
Navarra, Ceuta y Melilla a comprar la vacuna de la varicela. Hubo notas
de las sociedades científicas y en toda la prensa, hubo comentarios sobre el
atentado que esto suponía contra la libre prescripción, y finalmente se ha
calificado como vacuna de uso hospitalario.
134
F.A. Moraga Llop
La vacuna Rotarix®, en la que se detectó circovirus porcino de tipo 1 en
el año 2010, no está disponible en España (es el único país), y en cuanto
a la vacuna del meningococo B, se ha comercializado por fin en agosto de
2014, pero como de uso hospitalario. Finalmente, otra prueba de que la
España vacunal es diferente, es que en la Comunidad de Madrid se han retirado dos vacunas del calendario, la antineumocócica 13-valente en 2012
y la de la varicela en 2014, que habían demostrado una alta efectividad y
un gran impacto. Este hecho es único es el mundo.
Un documental televisivo de TV3 titulado Polio: crónica de una negligencia, emitido hace unos meses, muestra que los afectados de finales de los
años 1950 y principios de la siguiente década se quejaban de que la primera
campaña antipoliomielítica de vacunación se llevó a cabo en el año 1963,
cuando la vacuna estaba disponible en el mundo desde hacía varios años.
No es comparable la poliomielitis con las situaciones actuales, pero es un
contrasentido tener una vacuna autorizada en muchos países y que no esté
disponible aquí. ¿Y en Europa qué sucede? A modo de ejemplo, los ingleses
han introducido en su calendario la vacuna de la gripe y la vacuna del rotavirus (han hecho estudios económicos y han visto que ahorran dinero),
y curiosamente para esta última han elegido la monovalente Rotarix®, que
en España está prohibida. En cuanto a la vacunación frente al neumococo,
España y Portugal son los únicos países europeos que no tienen la vacuna
antineumocócica conjugada en el calendario oficial (excepto en Galicia).
En un artículo titulado Hasta en la vacunación, lamentablemente, Spain is
different (Vacunas. 2014;15:1-4) mencionamos que para alcanzar la excelencia en vacunas que la población se merece es necesario e imprescindible
un diálogo generoso entre todas las partes implicadas en la vacunación.
Además, en relación con la diversidad de calendarios, a modo de conclusiones se señalan las siguientes:
•• A pesar de la diversidad de calendarios existentes en España, hay que
seguir insistiendo en la importancia de conseguir estrategias comunes
de vacunación, ya que ofrecen varias ventajas. En primer lugar, se aumenta la efectividad vacunal al lograr mayores coberturas de vacunación, y además, con un único calendario unificado para todo el estado se
evitarían errores de omisión o sobreadministración de vacunas, posibles
cuando una familia cambia de residencia, de una comunidad a otra; y
en segundo lugar, muy importante, no se genera confusión ni alarma
social entre la población, desconcertada ante las diferencias de vacunación de un lugar a otro.
135
Novedades en vacunología 2013-2014
•• Con un calendario único, pero de máximos, no se vulnera el derecho a
la salud y se consigue la máxima equidad vacunal. Las sociedades científicas debemos exigir este calendario. La AEP lo ha manifestado así, a
través de su Comité Asesor de Vacunas, desde su fundación hace ahora
20 años.
•• Las sociedades científicas, como ocurre en muchos países desde hace
tiempo, deben participar en los comités asesores que elaboran los calendarios de vacunaciones sistemáticas. En el caso del calendario infantil
deberían estar, al menos, la AEP, la AEV y la SEMPSPH. No atender a las
opiniones y las recomendaciones de estos expertos, de quienes hay que
escuchar sus razonamientos científicos, va en detrimento de una salud
pública de calidad.
MODIF I CAC I O NE S E N L A S
FIC HAS T É C NI CA S DE A L G UN A S VACUN A S
•• Vacuna de la fiebre amarilla: la Organización Mundial de la Salud indica
una sola dosis sin necesidad de dosis de recuerdo, pero muchos países
siguen exigiendo un periodo de vigencia de 10 años.
•• Prevenar®13: el cambio más importante es que se ha ampliado la indicación a adultos a partir de los 18 años y durante toda la edad adulta.
En marzo de 2014 se presentaron en la India, en el 9º Simposium Internacional de Enfermedades Neumocócicas, los resultados del ensayo
clínico CAPITA, realizado en Holanda, en personas mayores de 65 años,
con 85.000 sujetos. Es el primer ensayo de eficacia en adultos, y el objetivo primario era la prevención del primer episodio de neumonía adquirida en la comunidad, tanto bacteriémica como no bacteriémica, por
serotipos vacunales; la eficacia fue del 45,56%. Un objetivo secundario
era la prevención del primer episodio de neumonía adquirida en la comunidad no bacteriémica o no invasiva con cultivo negativo para los
serotipos vacunales, y la eficacia fue del 45%. Aunque parezcan similares, hay que tener en cuenta que la carga de la enfermedad no bacteriémica es mucho más alta que la de la bacteriémica, y además la eficacia
de la vacuna frente a la forma bacteriémica es muy superior a la eficacia frente a la no bacteriémica, que actúa por el mecanismo mucosal.
Otros datos interesantes provienen de Madrid, del estudio Heracles, que
muestra cómo en el año 2012, a pesar de que se retira del calendario
136
F.A. Moraga Llop
la vacuna 13-valente, siguen disminuyendo las hospitalizaciones, pero
en un cálculo teórico de lo que deberían haber disminuido si se hubiese
seguido con la misma cobertura vacunal parece que hay una pequeña
diferencia. Vemos, no obstante, que una disminución de casi un 60%
de las hospitalizaciones por enfermedad neumocócica invasora por serotipos vacunales se mantiene después de la retirada de la vacuna del
calendario. E iguales resultados positivos se observaron con la vacunación antineumocócica en Galicia cuando se implantó en el calendario
del año 2011.
•• Sinflorix®: ha habido una modificación en noviembre de 2013, y es que
en las indicaciones de la vacuna, que para esta antineumocócica decavalente eran la prevención de la enfermedad invasora y de la otitis media,
se ha añadido la prevención de la neumonía no bacteriémica.
•• Varilrix®: puede aplicarse a partir de los 12 meses, y después, al igual
que Varivax®, en situaciones especiales de brotes o profilaxis postexposición podría administrarse a partir de los 9 meses de edad.
•• Nimenrix®: en noviembre de 2013 y febrero de 2014 ha habido modificaciones de la ficha técnica, en cuanto a que se han ampliado datos en
mayores de 55 años y datos de persistencia de la respuesta inmunitaria.
137
M. García Cenoz
Impacto de la vacunación
frente a la varicela
en Navarra, 2005-2013
IN TRODU C C I Ó N
El virus varicela-zóster (VVZ) produce dos formas clínicas de enfermedad:
la varicela y el herpes zóster. La varicela es una enfermedad aguda que cursa con fiebre, síntomas generales y una erupción cutánea que evoluciona
a vesículas y costras. Generalmente es benigna en la infancia, pero en los
adultos puede ocasionar neumonía o encefalitis, dejar secuelas permanentes y hasta causar la muerte (1-3). En ausencia de vacunación, el virus
de la varicela circula ampliamente, infectando a la mayor parte de la población durante la infancia. En los países de clima templado, el 90% de la
población padece la varicela antes de los 15 años de edad y el 95% antes de
llegar a la vida adulta (1). Normalmente aparece durante el curso escolar,
con brotes que afectan a compañeros de clase y miembros de la familia
(4- 7). Se transmite de persona a persona desde 2 días antes de la aparición
de la erupción hasta que desaparecen las vesículas. El herpes zóster es la
manifestación local de una reactivación del VVZ en los ganglios de las
raíces dorsales o del trigémino (8), que tiene lugar en situaciones de disminución de la inmunidad celular (9).
La vacuna frente a la varicela ha demostrado una alta eficacia en la prevención primaria de la enfermedad (10). En 1995 se introdujo la primera
vacuna frente a la varicela en el calendario de vacunación infantil de los
Estados Unidos, y en los años posteriores se ha observado una reducción
139
Impacto de la vacunación frente a la varicela en Navarra, 2005-2013
no sólo de los casos de varicela, sino también de las hospitalizaciones debidas a sus complicaciones (11-13). Desde 2006 se recomienda la vacunación con dos dosis con el fin de disminuir la probabilidad de aparición de
fallos vacunales (6), y se espera que con este esquema de vacunación se
produzca un impacto mayor y más rápido en el control de la circulación
del VVZ (14).
La vacuna de la varicela, como algunas otras vacunas, además de ejercer un efecto de protección directa sobre las personas vacunadas, también
confiere una protección colectiva indirecta al reducir la probabilidad de que
los sujetos susceptibles entren en contacto con el virus (15,16). Este efecto
indirecto puede tener un peso relevante en el efecto total de algunos programas de vacunación.
Con el objetivo de reducir la circulación del vvz en la población de
manera rápida y evitar bolsas de susceptibles, en Navarra se introdujo
en 2007 la vacunación universal de la varicela con una triple estrategia:
vacunación a los 15 meses, a los nacidos a partir de 2006, con el fin de
disminuir la morbilidad por varicela; a los 3 años a los nacidos en 2004 y
2005 con el objeto de desarrollar más rápidamente un nivel de protección
colectiva frente a la varicela, y a los 10 años de edad para individuos susceptibles (17). Desde el año 2009 se ha incorporado una segunda dosis a
los 3 años de edad a todos aquellos vacunados a los 15 meses, de acuerdo
con la modificación de la ficha técnica de Varivax® por parte de la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (18). Esta vacunación se
realiza simultáneamente con la de la triple vírica, y las coberturas alcanzadas con ambas vacunas son altas y tienden a ser similares.
A continuación se describe el impacto del programa de vacunación universal frente a la varicela en Navarra, en el periodo 2005-2013.
MATER I AL Y M ÉTO DO
Desde 2005 está implantada la historia clínica informatizada en todos los
centros de la red pública de atención primaria de Navarra, y su utilización
es generalizada. De la historia clínica se han tomado todos los casos con
diagnóstico de varicela (Clasificación Internacional de Atención Primaria
– CIAP2–, código A72) en los años 2005 a 2013, con información sobre
sexo, edad, zona básica de salud y antecedentes de vacunación.
Para el cálculo de las tasas de incidencia se ha utilizado la población de
Navarra al principio de cada año según el Padrón Municipal que publica el
140
M. García Cenoz
Instituto Nacional de Estadística. Para estudiar el impacto de la vacunación
frente a la varicela se ha comparado la incidencia en cuatro periodos: 20052006 (bienio previo a la vacunación universal), 2007-2009, 2010-2011 y
2012-2013, tanto en las cohortes vacunadas como en las no vacunadas.
Para las comparaciones estadísticas se utilizaron la prueba de ji cuadrado
y el test exacto de Fisher.
La efectividad de la vacuna (EV) frente a la varicela se calculó mediante el
método de screening (19), que está basado en la comparación de la proporción
de vacunados entre los casos y la población, donde PCV es la proporción de
casos vacunados y PPV es la proporción de la población, y que viene dada
por la expresión EV = 1 – ([PCV/(1-PCV)] × [(1-PPV)/PPV]). Se estimó la
efectividad de la vacunación en cada una de las cohortes de nacimiento que
habían recibido la vacuna entre 2007 y 2013, tanto para los que recibieron
al menos una dosis como para los que recibieron dos dosis de vacuna.
RESU LTADO S
Desde el inicio del programa de vacunación, las coberturas se han mantenido altas, en torno al 94% para la primera dosis y el 89% para la segunda,
y similares a las de la vacuna tripe vírica (Fig. 1).
En el periodo 2005-2013 se diagnosticaron 15.694 casos de varicela
en atención primaria, el 50,8% en varones. El 64,6% de los casos se diag-
100% 80% 98%
94%
Triple vírica (1ª d)
Varicela (1ª d)
95%
89%
60% 40% 20%0% Triple vírica (2ª d)
Varicela
Varicela (1ª
(2ª d)
d)
n 2007 n 2008 n 2009 n 2010 n 2011 n 2012 n 2013
Figura 1. Cobertura de vacunación frente a la varicela y triple vírica (Navarra, 2007-2013).
141
Impacto de la vacunación frente a la varicela en Navarra, 2005-2013
Incidencia media (x 1000)
10 864202005-2006
2007-2009
2010-2011
2012-2013
Período
Figura 2. Incidencia media de varicela por 1000 habitantes en Navarra, 2006-2013.
nosticaron en menores de 5 años y el 88,3% en menores de 15 años. La
incidencia de la varicela ha disminuido progresivamente en los últimos
años, pasando de 8,29 casos por 1000 habitantes en el periodo 2005-2006
a 2,62 casos por 1000 habitantes en el periodo 2007-2009, 0,50 casos
por 1000 habitantes en 2010-2011 y 0,22 casos por 1000 habitantes en
el bienio 2012-2013. En términos globales, la incidencia se ha reducido
un 97,3% en 2012-2013 respecto a 2005-2006 (p <0,0001) (Fig. 2). Esta
reducción ha sido del 98,2% en los menores de 15 años y del 91,4% en los
de 15 o más años de edad.
En las cohortes vacunadas, de 15 meses a 9 años de edad, la incidencia
de la varicela ha disminuido en conjunto un 98,7%. Considerando la edad
año a año, la incidencia se redujo un 98,0% en los niños de 15 a 23 meses
de edad y un 98,5% en los de 2 años, que son las cohortes a las que sólo se
les ha ofrecido la primera dosis de vacuna. En el resto de las cohortes, a las
cuales se les han ofrecido dos dosis, las reducciones han sido de un 99,3%
en los de 3 años, un 99,1% en los de 4 años, un 98,9% en los de 5 años y
entre un 94,6% y un 98,6% en las cohortes entre 6 y 9 años de edad.
Tanto en las cohortes vacunadas en la adolescencia como en las cohortes
no vacunadas, la incidencia se redujo considerablemente como consecuencia de la protección colectiva que generan las altas coberturas obtenidas
con la vacunación en la infancia. En niños y adolescentes de 10 a 22 años
de edad, que incluyen las cohortes vacunadas a los 10 o a los 14 años, la
142
M. García Cenoz
incidencia descendió un 96,7%, con disminuciones de un 98,1% en los de
10 a 17 años y de un 90,3% en los de 18 a 22 años de edad. En los grupos no vacunados, la reducción de la incidencia en el periodo 2012-2013,
respecto a 2005-2006, fue globalmente de un 93,7%. En los lactantes menores de 15 meses la reducción fue de un 93,7%, y en los adultos con edad
≥23 años fue de un 94,2% (Tabla 1).
En cuanto a la distribución temporal de la enfermedad, el pico de casos
ocurrió en las semanas 13 a 16, unas 7 u 8 semanas antes que en la época prevacunal. Además, en cuanto a la edad de presentación de los casos,
Tabla 1. Evolución de la incidencia media (× 1000) en las diferentes cohortes, en cada uno de
los periodos (Navarra, 2005-2013).
Incidencia media (× 1000)
Edad
20052006
20072009
20102011
20122013
Reducción
p
Cohortes vacunadas en la infancia
15-23 meses
2 años
3 años
4 años
5 años
6 años
7 años
8 años
9 años
Total 15 meses-9 años
113,43
144,50
159,53
104,06
60,03
37,42
21,55
14,82
11,19
21,75
38,54
40,18
31,70
25,41
18,10
9,97
6,55
4,74
2,92
3,33
3,25
1,98
3,26
2,86
5,36
3,41
2,03
2,31
1,71
1,04
0,91
0,65
0,51
0,59
0,73
0,60
98,0%
98,8%
99,3%
99,1%
98,9%
98,6%
97,3%
95,1%
94,6%
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
74,94
22,37
3,16
0,97
98,7%
<0,0001
Cohortes vacunadas en la adolescencia
10-17 años
18-22 años
6,34
1,94
0,97
0,98
0,37
0,22
0,12
0,19
98,1%
90,3%
<0,0001
<0,0001
Total 10-22 años
4,46
0,98
0,31
0,15
96,7%
<0,0001
0-8 meses
9-11 meses
12-14 meses
41,30
77,78
82,58
14,07
22,24
30,38
2,76
8,59
9,59
2,51
4,82
5,48
93,9%
93,8%
93,4%
<0,0001
<0,0001
<0,0001
Total 0-14 meses
57,10
18,99
5,34
3,59
93,7%
<0,0001
23-24 años
25-44 años
45-64 años
≥65 años
1,82
1,62
0,20
0,07
0,96
0,58
0,11
0,04
0,20
0,15
0,04
0,01
0,07
0,08
0,04
0,00
96,3%
95,1%
82,4%
93,1%
<0,0001
<0,0001
<0,0001
0,0016
Total 23-65 años
0,84
0,33
0,08
0,05
94,2%
<0,0001
Total no vacunados
1,73
0,80
0,18
0,11
93,7%
<0,0001
Total general
8,2
2,6
0,5
0,2
97,3%
<0,0001
Cohortes no vacunadas
143
Impacto de la vacunación frente a la varicela en Navarra, 2005-2013
mientras que en 2005-2006 se presentaba a la edad de 3 años, se ha trasladado progresivamente, a la vez que ha sufrido un aplanamiento debido a la
menor incidencia, hacia las cohortes que no habían recibido la vacunación.
Esto se aprecia especialmente en el periodo 2012-2013, el bienio de muy
baja incidencia de varicela (0,23 casos por 1000 habitantes), en el cual el
21% de los casos ocurrieron en menores de 15 meses y el 68% en menores
de 15 años. El pico de máxima incidencia ocurrió en los niños de 12 a 14
meses de edad, con 5,48 casos por 1000 habitantes; es decir, antes del inicio
de la vacunación frente a la varicela (Figs. 3 y 4).
En el periodo 2005-2006 se produjeron 50 ingresos hospitalarios por
varicela en Navarra, y en 2012-2013 esta cifra descendió a seis. La tasa
de ingresos descendió un 88,9% en ese periodo. La estancia media de los
ingresos no varió significativamente entre ambos bienios. El porcentaje de
varicela complicada fue ligeramente superior en 2012-2013 (42,0% de los
casos en 2005-2006 y 50% en 2012-2013) (Tabla 2). En los menores de 15
años, los ingresos por varicela se redujeron un 94,3% (de 35 en 2005-2006
a 2 en 2012-2013). La tasa de ingresos disminuyó un 95,2%. En ningún
caso se registraron complicaciones.
Desde que se inició el programa de vacunación, en 2007, se han diagnosticado 278 casos de varicela en vacunados. De ellos, 22 (8%) corres-
180 -
Incidencia media (x 1000)
160 -
2005-2006
2007-2009
2010-2011
2012-2013
140 120 100 80 60 40 20 0-
0-8
9-11 12-14 15-23
Edad (meses)
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11-14
Edad (años)
Figura 3. Incidencia media de varicela por 1000 habitantes en población menor de 15 años,
por edad y periodo (2005 a 2013).
144
M. García Cenoz
Incidencia media (x 1000)
653210-
0-8
9-11 12-14 15-23
2
3
4
5
6
Edad (meses)
7
8
9
10 11-14 ≥15
Edad (años)
Figura 4. Incidencia media de varicela por 1000 habitantes en Navarra, 2006-2013.
Tabla 2. Ingresos hospitalarios con diagnóstico de varicela (CIE9-MC, código 052.9) y varicela
con complicaciones (CIE9-MC, códigos 052.0, 052.1, 052.7 y 052.8).
2005-2006
2007-2009
2010-2011
2012-2013
Reducción
Niños <15 años
Ingresos
Estancia media (días)
Ingresos por 100.000
Varicela complicada
35
5,4
20,6
34%
25
4,0
9,1
32%
0
0
–
–
2
6,5
1,0
0%
94,3%
–
95,2%*
–
50
6,1
4,2
42%
40
4,6
2,2
38%
3
3
0,2
0%
6
1,5
0,5
50%
88,0%
–
88,9%*
–
Población total
Ingresos
Estancia media (días)
Ingresos por 100.000
Varicela complicada
* p = 0,0001.
ponden a casos de varicela debidos al virus de la vacuna, en tanto que 256
(92%) son fallos de vacunación o varicela breakthrough. El 84% de dichos
fallos ocurrieron en niños que sólo habían recibido una dosis de vacuna,
mientras que el 16% restante habían recibido dos dosis. Atendiendo al número de dosis de vacuna recibidas, el 1,47% de primeras dosis correspondieron a fallos de vacunación, mientras que este porcentaje bajó al 0,14%
de las segundas dosis. Esto significa que tiene lugar un fallo por cada 200
145
Impacto de la vacunación frente a la varicela en Navarra, 2005-2013
Tabla 3. Efectividad estimada en las cohortes vacunadas (nacidos entre 2004 y 2011) (Navarra,
2007-2013).
Año de
nacimiento
Población
Nº
Vacunados
Nº
%
Casos
de varicela
Nº
Casos en
vacunados
Nº
%
Efectividad (IC95%)
Al menos una dosis
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
6.739
6.611
6.900
6.892
7.159
6.946
6.825
6.676
2.281
3.034
5.954
6.182
6.562
6.417
6.264
5.900
34%
46%
86%
90%
92%
92%
92%
88%
680
822
359
275
155
93
75
44
20
23
87
48
31
25
13
9
3%
3%
24%
17%
20%
27%
17%
20%
94,0% (90,8% - 96,2%)
96,5% (94,9% - 97,8%)
94,6% (93,6% - 96,0%)
97,2% (96,7% - 98,2%)
97,3% (96,7% - 98,5%)
96,2% (95,2% - 98,1%)
97,8% (96,6% - 99,0%)
96,5% (93,0% - 98,4%)
Total
54.748
42.594
78%
2.503
256
10%
96,6% (96,3% - 97,1%)
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
6.739
6.611
6.900
6.892
7.159
6.946
6.825
1.660
2.370
5.533
5.701
6.085
5.691
5.297
25%
36%
80%
83%
85%
82%
78%
678
819
355
271
147
87
27
3
0
18
9
7
4
0
0%
0%
5%
3%
5%
5%
0%
98,6% (95,8% - 99,6%)
100,0%
98,7% (97,9% - 99,2%)
99,3% (98,6% - 99,6%)
99,2% (98,2% - 99,6%)
99,0% (97,3% - 99,6%)
100,0%
Total
48.072
32.337
67%
2.384
41
2%
99,2% (98,9% - 99,4%)
Dos dosis
IC95%: intervalo de confianza del 95%.
primeras dosis administradas y un fallo por cada 692 segundas dosis; esto
es, que el riesgo de tener un fallo de vacunación es 3,46 veces mayor si se
administra una única dosis.
La efectividad global del programa de vacunación se estimó en un 96,6%
(intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 96,3-97,1) para los que habían
recibido al menos una dosis de vacuna y en un 99,2% (IC95%: 98,9-99,4)
para los que recibieron dos dosis de vacuna. La Tabla 3 muestra los resultados para cada una de las cohortes vacunadas.
DISCU S I Ó N
Antes de la vacunación universal, la varicela en Navarra era una enfermedad de alta incidencia, más frecuente en los meses de invierno y primavera,
y con tendencia a originar brotes. La máxima incidencia se registraba entre
los 2 y 3 años de edad; el 75% de los casos se producían antes de los 6 años
146
M. García Cenoz
y el 90% antes de los 15 años de edad (20). Como consecuencia de la vacunación de la población infantil, la proporción de casos en menores de 15
años ha disminuido en relación con la época previa al inicio de la vacunación sistemática; así, mientras que el 90% de los casos ocurrieron en niños
menores de 15 años en el periodo 2005-2006, este porcentaje se redujo al
68% en 2012-2013. Del mismo modo, el pico de incidencia, que normalmente se producía a la edad de 3 años, se ha desplazado a los grupos de
edad no vacunados, principalmente los menores de 15 meses. Además, en
2012-2013 este pico es mucho menos pronunciado que en 2005-2006,
ya que la incidencia en las cohortes no vacunadas también se ha reducido
de forma notable. Del mismo modo se están produciendo cambios en la
presentación de esta enfermedad, con una progresiva modificación del patrón temporal, que pasa de un predominio en primavera, con un pico de
máxima incidencia a finales de esta y principios del verano (21,22), a un
aplanamiento y una mayor distribución de casos a lo largo de todo el año,
hecho también corroborado en otros estudios (23) y motivado en parte por
la ausencia de brotes escolares de enfermedad debido a las altas coberturas
alcanzadas.
El principal aspecto a destacar es la gran disminución, del 97,3%, en
la incidencia de varicela en el conjunto de la población. Esta es especialmente pronunciada en las cohortes vacunadas (niños entre 15 meses y 9
años de edad), con reducciones en torno al 98%, superiores a lo comunicado en otros lugares donde también se introdujo la vacunación universal
(11,24,25). En la región de Veneto, Italia, se observó que 3 años después de
la introducción del programa de vacunación contra la varicela se registraba
un descenso del 34,7% en los casos de varicela entre los 0 y los 14 años
de edad. Así, la incidencia de varicela en los niños y adolescentes de 0 a 14
años de edad pasó de 77,1 casos por 1000 personas-año en 2004, el año
previo al inicio de la vacunación, a 40,08 casos por 1000 personas-año en
2008 (26). Un estudio que midió el impacto de la vacunación sistemática
frente a la varicela en Uruguay en los primeros 6 años después de la introducción, en 1999, del programa de vacunación con una dosis a los 12
meses de edad, mostró una reducción global de la incidencia en los menores
de 15 años de un 87%, con reducciones del 80%, el 97%, el 81% y el 65% en
los menores de 1 año, en los de 1 a 4 años, en los de 5 a 9 años y en los de
10 a 14 años de edad, respectivamente (27). Destaca también que en las cohortes que no se han beneficiado de la vacunación universal ha disminuido
la incidencia de varicela de manera considerable, y muy especialmente en
147
Impacto de la vacunación frente a la varicela en Navarra, 2005-2013
los menores de 15 meses (93,7%), lo que se atribuye al efecto de la inmunidad colectiva o de rebaño motivada por una disminución de la circulación
del virus de la varicela (16). Los datos de vigilancia de la varicela en los
Estados Unidos en el periodo 1995-2005 mostraron resultados similares a
los observados en este estudio en lo que a impacto se refiere: la incidencia
entre los niños de 1 a 14 años de edad disminuyó un 90%, y entre los de
edad igual o superior a 20 años disminuyó un 74% (28). En nuestro estudio, la reducción de la incidencia de la varicela en un 94% en los mayores
de 22 años fue también significativa, si bien en los adultos de mayor edad
el impacto es menor dada la baja incidencia de la varicela en estas edades.
La menor incidencia de la varicela en la población se acompaña de una
disminución del 88,9% en la tasa de ingresos hospitalarios por ella, que
es del 95,2% en la población menor de 15 años. Estos resultados coinciden e incluso son superiores a lo observado en otros lugares. De acuerdo con los datos del Proyecto de vigilancia activa de la varicela en los primeros 5 años desde la introducción del programa en varias áreas de
los Estados Unidos, la incidencia de hospitalizaciones pasó de 2,7 a 4,2
por 100.000 habitantes entre 1995 y 1998 a 0,6 y 1,5 por 100.000 habitantes en los años 1999 y 2000, respectivamente; reducciones que no fueron estadísticamente significativas (11,12). Del mismo modo, un estudio
canadiense reveló reducciones de un 53% en las hospitalizaciones (29). En
nuestro caso, este cambio no parece haberse acompañado de una mayor
gravedad de los enfermos que ingresan en el hospital.
La necesidad de una segunda dosis de la vacuna ha sido ampliamente
evaluada. Brisson et al. (30) estimaron que la protección puede disminuir
hasta en un 3% por año, con el consiguiente riesgo de desarrollar una varicela breakthrough si existe exposición al VVZ. Como se ha sugerido, una segunda dosis ofrece una protección adicional y reduce la posibilidad de una
varicela breakthrough (31-34). En nuestro estudio hemos observado casos
de varicela tanto en vacunados con una dosis como en niños que habían
recibido dos dosis, si bien fueron considerablemente menos en aquellos que
habían recibido dos dosis.
Nuestro enfoque de la efectividad de la vacuna en las cohortes vacunadas
mostró una alta efectividad en un programa en el cual la mayoría de los niños habían recibido dos dosis. De este modo, nuestras estimaciones de efectividad fueron del 96,6% para las cohortes que habían recibido al menos una
dosis de vacuna (los nacidos entre 2004 y 2011) y del 99,2% para las que
habían recibido dos dosis (los nacidos entre 2004 y 2010). De forma simi148
M. García Cenoz
lar, un estudio estimó que la efectividad de la vacuna después de 10 años de
seguimiento fue del 94,4% para una dosis y del 98,3% para dos dosis (35).
Otro estudio realizado en Alemania en niños mayores de 11 meses mostró
una efectividad del 94% para los que habían recibido dos dosis de vacuna,
frente a un 62% para los que habían recibido una sola dosis (36).
C onclusió n
Los resultados expuestos demuestran que la introducción de la vacunación
universal de la varicela en Navarra ha llevado consigo una gran disminución de la incidencia de esta enfermedad, tanto en los vacunados como en
los no vacunados, así como en el número de hospitalizaciones. La segunda
dosis de vacuna hace que disminuyan los fallos vacunales, lo que da lugar
a un incremento de la efectividad de la vacuna.
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151
C. Tolosa Tribiño
¿Puede restringirse el acceso
a una vacuna? A propósito
de las vacunas de la varicela
y del meningococo B
C ON SID ERAC IO NES G E NE RA L E S S O B RE
LAS P RESTAC I O NE S FAR M ACÉ UT I CA S
Antes de entrar a examinar los problemas que surgen respecto a las distintas medidas adoptadas por la Administración restrictivas del normal uso
y comercialización de determinadas vacunas, conviene efectuar, desde el
punto de vista jurídico, algunas consideraciones sobre la prestación farmacéutica y su regulación general en nuestro ordenamiento jurídico.
La Constitución, en su Artículo 43, reconoce el derecho a la protección
de la salud, encomendando a los poderes públicos organizar y tutelar la
salud pública a través de medidas preventivas y de las prestaciones y servicios necesarios.
Una de las manifestaciones más relevantes de este derecho constitucional es precisamente la prestación farmacéutica. Tal y como establece
el Artículo 16 de la Ley 16/2003, de 28 de mayo, de Cohesión y Calidad
del Sistema Nacional de Salud, «La prestación farmacéutica comprende los
medicamentos y productos sanitarios y el conjunto de actuaciones encaminadas a que los pacientes los reciban de forma adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis precisas según sus requerimientos individuales,
durante el período de tiempo adecuado y al menor coste posible para ellos
y la comunidad».
153
¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
En este sentido, la Sentencia TC núm. 98/04, de 25 de mayo, señala
que «la protección del derecho a la salud se instrumentaliza entre otros
servicios a través de la prestación farmacéutica, configurada tanto por los
medicamentos como por los productos sanitarios necesarios para conservar o restablecer la salud de acuerdo con las concretas necesidades clínicas
de los usuarios».
Como señala la Exposición de Motivos de Ley 29/2006, de 26 de julio,
de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios,
«el objetivo de la nueva norma es garantizar el servicio farmacéutico en
todo el Sistema Nacional de Salud, en un marco descentralizado capaz de
impulsar el uso racional de los medicamentos, así como el suministro efectivo de los mismos a los ciudadanos, de tal manera que sigan teniendo
acceso al medicamento que necesitan, cuando y donde lo necesiten, en condiciones de seguridad y de efectividad».
Por otra parte, la citada Ley establece que es necesario asegurar la accesibilidad de todos los ciudadanos, en condiciones de igualdad efectiva en
el conjunto del territorio español, a la prestación farmacéutica del Sistema
Nacional de Salud (art. 77). El Artículo 88 del mismo texto legal añade que
«se reconoce el derecho de todos los ciudadanos a obtener medicamentos en
condiciones de igualdad en todo el Sistema Nacional de Salud, sin perjuicio
de las medidas tendentes a racionalizar la prescripción y la utilización de
medicamentos y productos sanitarios que puedan adoptar las Comunidades Autónomas en ejercicio de sus competencias».
Conviene realizar una primera reflexión en esta materia, porque desde que, en enero de 2002, se culminara el proceso de transferencias de la
gestión de la asistencia sanitaria del Sistema Nacional de Salud, y sobre
todo desde que en esa misma fecha entrara en vigor el nuevo sistema de
financiación de las comunidades autónomas, la distribución de competencias entre el Estado y las comunidades autónomas en materia sanitaria,
establecida en la Constitución Española, se ha venido desdibujando a un
ritmo imparable, hasta llegar a la actual situación, en la que el conflicto competencial alcanza cotas insostenibles que ponen en grave riesgo la
esencia misma de nuestro sistema sanitario.
Centrándonos en la prestación farmacéutica, que siempre fue modelo de equidad en el acceso de los pacientes a los medicamentos, tanto en
cuanto a la oferta como a las condiciones en que esta se hacía efectiva
(aportación, condiciones de prescripción y dispensación, etc.), se asiste con
creciente preocupación a decisiones autonómicas que conculcan las deci154
C. Tolosa Tribiño
siones estatales, y a decisiones estatales que no tienen en consideración las
realidades autonómicas, discrepancias de las que quien sale peor parado
es el paciente.
No obstante estos desequilibrios que hemos citado, puede extraerse la
conclusión de que la prestación farmacéutica se caracteriza por 1) su universalidad, 2) su accesibilidad en condiciones de igualdad, 3) su utilización
racional y 4) la garantía de su suministro efectivo en condiciones de continuidad y seguridad.
En definitiva, la prestación farmacéutica incluye:
•• En el caso de pacientes no hospitalizados, la prescripción y la dispensación de –entre otros productos– los medicamentos que de acuerdo con la
normativa vigente estén financiados por el Sistema Nacional de Salud.
•• En el caso de pacientes hospitalizados se incluyen, con carácter general,
los productos farmacéuticos que necesiten los pacientes para cada una
de las patologías y técnicas cuya aplicación se entiende incluida en la
prestación asistencial.
Sin embargo, conviene poner de relieve cómo la reducción del gasto sanitario, y más concretamente del gasto farmacéutico, es objeto de continua
preocupación por parte de la Administración sanitaria, objetivo que, siendo positivo, debe conseguirse por los cauces adecuados y respetando los
procedimientos legalmente establecidos, lo cual, como se verá, no siempre
sucede.
A este respecto hay que tener en cuenta los argumentos utilizados por
el Tribunal Constitucional en su importante Auto de fecha 12 de diciembre
de 2012, que exige «colocar de un lado el interés general configurado por el
beneficio económico asociado al ahorro vinculado a las medidas adoptadas
por el Estado –así como por las comunidades autónomas–, y de otro el
interés general de preservar el derecho a la salud consagrado en el Art. 43
de la Constitución», sin perjuicio de que «esa contraposición también tiene
proyecciones individuales, puesto que la garantía del derecho a la salud no
sólo tiene una dimensión general asociada a la idea de salvaguarda de la
salud pública, sino una dimensión particular conectada con la afectación
del derecho a la salud individual de las personas receptoras de las medidas
adoptadas por los Gobiernos estatal y autonómico…», de modo que «si
además del mandato constitucional, se tiene en cuenta, como ya lo ha
hecho este Tribunal, la vinculación entre el principio rector del Art. 43 y el
Art. 15 de nuestra Carta Magna –que recoge el derecho fundamental a la
155
¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
vida y a la integridad física y moral en el sentido de lo reconocido por el Tribunal Europeo de Derechos Humanos–, resulta evidente que los intereses
generales y públicos, vinculados a la promoción y garantía del derecho a la
salud, son intereses asociados a la defensa de bienes constitucionales particularmente sensibles», que «poseen una importancia singular en el marco
constitucional, que no puede verse desvirtuada por la mera consideración
de un eventual ahorro económico que no ha podido ser concretado».
LA IN TERV E NC I Ó N A D M I N I S T RAT I VA
EN L O S P R O DU C TO S FA RM ACÉ UT I CO S :
LA AU T O R I ZAC IÓ N AD M I N I S T RAT I VA
Dentro del esquema clasificatorio tradicional de las distintas manifestaciones que puede adoptar la actividad administrativa, la actividad de policía
puede definirse como aquella que la Administración despliega en el ejercicio
de sus propias potestades que, por razones de interés público, limita los
derechos o las libertades de los administrados. Sin embargo, la potestad de
intervención de la Administración no es absoluta, por cuanto sus manifestaciones están sometidas a una serie de limitaciones.
De forma sintética podemos establecer como límites a la actividad de
policía aquellos que descansan en los siguientes principios:
•• Principio de habilitación previa: según el cual la Administración sólo
podrá intervenir limitando los derechos de los ciudadanos cuando exista una norma con rango de Ley formal que habilite tal intervención.
•• Principios de congruencia y proporcionalidad: que determinan una adecuación y proporcionalidad entre las medidas de intervención y los fines
públicos que se trata de tutelar.
•• Principio de igualdad: la intervención en los derechos de los ciudadanos
debe resultar igualitaria, sin que pueda descansar en motivos discriminatorios.
•• Principio pro libertate: que supone la utilización de las técnicas de intervención del modo menos restrictivo para los derechos de los ciudadanos,
al tiempo que una interpretación restrictiva de las normas que autorizan la intervención.
La manifestación más clara de las potestades administrativas de policía
es la exigencia, en determinados supuestos, de la denominada «autoriza156
C. Tolosa Tribiño
ción administrativa». Puede concluirse que «la autorización se perfila hoy
como un acto de la Administración por el que esta consiente a un particular el ejercicio de una actividad inicialmente prohibida, constituyendo al
propio tiempo la situación jurídica correspondiente».
Dentro de las actividades sujetas a intervención administrativa por
medio de la correspondiente autorización se encuentra la que hace referencia a la producción y comercialización de medicamentos, entre ellos
las vacunas.
Como es sabido, la comercialización de los medicamentos requiere el
control previo de su calidad, eficacia y seguridad. Por ese motivo, la Directiva 2001/83/CE preceptúa que no podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado miembro sin que la autoridad competente de dicho
Estado haya concedido una autorización de comercialización con arreglo
a la Directiva, o sin que se haya concedido una autorización de conformidad con el procedimiento centralizado establecido por el Reglamento n.º
726/2004 del Parlamento europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004,
por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización
y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario, y por el
que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
El Tribunal de Justicia de la Unión Europea ha declarado que mediante
la exigencia de una autorización administrativa previa se pretende alcanzar los objetivos perseguidos por la Directiva 2001/83/CE: la supresión de
obstáculos a los intercambios de medicamentos entre los Estados miembros y la salvaguardia de la salud pública [Sentencia de 20 de septiembre
de 2007, asunto C‑84/06, Staat der Nederlanden y Antroposana, Patiëntenvereniging voor Antroposofische Gezondheidszorg, Nederlandse Vereniging van
Antroposofische Artsen, Weleda Nederland NV, Wala Nederland NV, apartado
36, Rec. p. I‑7627 y ss (I-7639); y Sentencia de 29 de marzo de 2012, asunto C‑185/10, Comisión Europea contra República de Polonia, apartado 27].
En aplicación de este precepto, la Ley 29/2006, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos, dispone que «ningún medicamento elaborado
industrialmente podrá ser puesto en el mercado sin la previa autorización
de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios e inscripción en el Registro de Medicamentos o sin haber obtenido la autorización
de conformidad con lo dispuesto en las normas europeas que establecen los
procedimientos comunitarios para la autorización y control de los medicamentos de uso humano y veterinario y que regula la Agencia Europea de
Medicamentos» (Art. 9.1 de la Ley 29/2006).
157
¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
LOS P R O C E DI M IENTOS D E AUT O RI Z ACI Ó N
DE VAC U NA S
En la actualidad existen distintos tipos de procedimientos de autorización:
centralizado, descentralizado, de reconocimiento mutuo y exclusivamente
nacional.
El procedimiento de autorización centralizado se regula en el citado Reglamento (CE) n.º 726/2004. Este procedimiento se sigue ante la EMA y
es obligatorio para los medicamentos indicados en el Anexo al Reglamento. Según el Artículo 3.1 del Reglamento, «no podrá comercializarse en
la Comunidad ningún medicamento que figure en el anexo a no ser que la
Comunidad haya concedido una autorización de comercialización de conformidad con lo dispuesto en el presente Reglamento». Estos medicamentos son los procedentes de la biotecnología, los medicamentos de terapia
avanzada, los medicamentos huérfanos y los medicamentos que contienen
una sustancia activa totalmente nueva y cuya indicación terapéutica sea
el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, el cáncer, los
trastornos neurodegenerativos, la diabetes, las enfermedades autoinmunitarias y otras disfunciones inmunitarias o enfermedades víricas. En particular, y en relación con los medicamentos que proceden de la biotecnología,
el apartado 1 del Anexo al Reglamento, relativo a los «medicamentos que
deben ser objeto de una autorización comunitaria», tiene el siguiente tenor:
«Medicamentos de uso humano desarrollados por medio de uno de los
siguientes procesos biotecnológicos: técnica del ADN recombinante, expresión controlada de codificación de genes para las proteínas biológicamente activas en procariotas y eucariotas, incluidas las células de mamífero
transformadas, métodos del hibridoma y del anticuerpo monoclonal».
En cambio, el procedimiento centralizado de autorización es facultativo
para los demás medicamentos (art. 3.2) si contienen una nueva sustancia
activa que en la fecha de entrada en vigor del Reglamento no estuviera
autorizada en la Comunidad, o el solicitante demuestra que dicho medicamento constituye una innovación significativa desde el punto de vista
terapéutico, científico o técnico, o que la concesión de una autorización de
conformidad con el Reglamento presenta para los pacientes o para la salud
animal un interés en el ámbito comunitario. Asimismo, podrán ser objeto
de tal autorización los medicamentos inmunológicos veterinarios destinados al tratamiento de enfermedades animales sometidas a medidas comunitarias de profilaxis. En todo caso, cuando la EMA conceda una autorización de comercialización al amparo del Reglamento (CE) n.º 726/2004,
158
C. Tolosa Tribiño
dicha autorización será válida en todos los países de la Unión Europea. Por
ello, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)
procederá de oficio a incorporar al Registro de medicamentos las autorizaciones otorgadas por la Comisión Europea, tal como dispone el Artículo
9.4 de la Ley 29/2006, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos
y Productos Sanitarios.
El procedimiento descentralizado y el de reconocimiento mutuo están regulados en la Directiva 2001/83/CE (modificada por la Directiva
2004/27/CE), y en España por el Real Decreto 1345/2007 de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados
industrialmente.
El procedimiento descentralizado de emisión de la autorización transcurre en paralelo ante las autoridades nacionales de varios Estados de la
Unión Europea. Se trata de un procedimiento administrativo simultáneo,
con el mismo objeto en cada uno de los países implicados, y al que se puede
acudir cuando el medicamento no disponga de una autorización en ningún
Estado miembro de la Unión Europea en el momento de la solicitud.
También el procedimiento de reconocimiento mutuo pretende la obtención de la autorización en varios Estados de la Unión Europea, pero en este
caso se parte de una autorización ya concedida en un Estado, y se pretende
su “extensión” a uno o más Estados miembros designados por el solicitante.
Por su parte, el procedimiento nacional de autorización se limita a la
obtención de una autorización de comercialización en un solo Estado de
la UE. La regulación de estos procedimientos nacionales de autorización se
encuentra armonizada comunitariamente (a partir de la Directiva 65/65/
CEE y sus sucesivas reformas), y en España se regula en la Ley 29/2006, de
Garantías y Uso Racional de los Medicamentos, y en el citado Real Decreto
1345/2007.
En el Derecho nacional, la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y
Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, establece el sometimiento a autorización administrativa previa a la comercialización de
los medicamentos, así como cualquier modificación de las condiciones en
que estos fueron autorizados.
El Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el
procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de
los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, desarrolló
reglamentariamente la citada ley, regulando en detalle los procedimientos
159
¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
de autorización de los medicamentos de uso humano, así como los procedimientos de modificación de las autorizaciones ya otorgadas.
El RD 1345/2007 establece:
Artículo 43. Autorización previa de lotes de fabricación de vacunas y
alérgenos.
1) Por motivos de salud pública, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo con el Artículo 45.3 de la Ley 29/2006, de 26
de julio, someterá a autorización previa cada lote de fabricación de producto
terminado y condicionará la comercialización a su conformidad de las siguientes vacunas:
a) Las vacunas víricas.
b) Las vacunas frente al tétanos, la difteria y la tos ferina tanto monovalentes como polivalentes.
c) La vacuna antitífica atenuada.
2) La referida autorización previa implicará la revisión de los protocolos de producción y control y, en su caso, la realización de los ensayos analíticos que se
consideren oportunos.
3) Cuando se acredite documentalmente ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios que el lote ha sido certificado por la autoridad competente de otro Estado miembro de la Unión Europea, se otorgará la
mencionada autorización sin realizar nuevos análisis. Transcurrido el plazo
del apartado 4 del presente artículo sin pronunciamiento negativo, y teniendo
en cuenta la especial necesidad de estos productos estratégicos, se entenderá
conforme el lote para su comercialización.
4) En el plazo máximo de 60 días naturales desde la recepción de la solicitud se
resolverá el expediente.
5) En el caso de la vacuna de la gripe los plazos contemplados en los apartados
3 y 4 serán de 30 días naturales.
Artículo 44. Vacunas individualizadas.
Para las vacunas de uso individual se podrán establecer limitaciones del alcance de lo indicado en el Anexo I de acuerdo con las características de estos
productos.
Artículo 45. Recomendaciones de uso.
En aquellas vacunas que se autoricen por procedimientos centralizado, descentralizado y reconocimiento mutuo, y conste en su ficha técnica que se utiliza160
C. Tolosa Tribiño
rán de acuerdo con las recomendaciones oficiales, dichas recomendaciones oficiales de uso deberán acompañarse a la ficha técnica durante las acciones de
promoción de la vacuna.
En cualquier caso, es importante destacar cómo el propio Real Decreto
contempla que la AEMPS pueda modificar de oficio la clasificación otorgada
a un medicamento cuando de la reevaluación del expediente se desprendan nuevos datos que lo justifiquen, lo que significa que la agencia puede
modificar el estatus de un medicamento (vacuna), pasando de diagnóstico
hospitalario a uso hospitalario o viceversa.
Dentro del Derecho interno, es necesario hacer también referencia al
Real Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.
SISTEMAS DE DIS P E NS AC I Ó N
DE LOS P R O DU C T O S FAR M ACÉ UT I CO S
Una segunda manifestación del control administrativo en materia de medicamentos hace referencia a los sistemas de dispensación de estos, dado
que no todos los medicamentos están sometidos a las mismas formas de
dispensación.
En el Derecho interno, según el Artículo 19 de la Ley del Medicamento y
el Artículo 24 1. del RD 1345/2007, la AEMPS clasificará el medicamento
como:
•• Medicamento sujeto a prescripción médica.
•• Medicamento no sujeto a prescripción médica.
Dentro de los medicamentos cuya dispensación requiera prescripción
médica existirán las siguientes subcategorías:
1. Medicamentos sujetos a prescripción médica de dispensación renovable
o no renovable.
2. Medicamentos sujetos a prescripción médica especial.
3. Medicamentos de prescripción médica restringida, de utilización reservada a determinados medios especializados.
El Artículo 71.3 de la Directiva 2001/83/CE establece los criterios básicos a seguir por los Estados miembros para poder clasificar un medicamento sujeto a receta médica restringida:
161
¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
•• Que el medicamento, a causa de sus características farmacológicas o
por su novedad, o por motivos de salud pública, se reserve para tratamientos que sólo pueden seguirse en medio hospitalario.
•• Que el medicamento se utilice en el tratamiento de enfermedades que
deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en establecimientos
que dispongan de medios de diagnóstico adecuados, aunque la administración y el seguimiento puedan realizarse fuera del hospital.
•• Que el medicamento esté destinado a pacientes ambulatorios, pero cuya
utilización pueda producir reacciones adversas muy graves, lo cual requiere, si es preciso, una receta médica extendida por un especialista y
una vigilancia especial durante el tratamiento.
Por otra parte, la legislación española diferencia tres tipos de medicamentos en cuanto a su dispensación:
• De especial control médico.
• De diagnóstico hospitalario.
• De uso hospitalario.
Medicamentos de especial control médico
Se regulan en el Real Decreto 1345/2007 y en la Orden de 13 de mayo de
1985 sobre medicamentos sometidos a especial control médico en su prescripción y dispensación. Estos medicamentos se destinan a pacientes ambulatorios, pero su empleo puede producir efectos adversos muy graves, lo
cual requiere, en su caso, la prescripción por un médico especialista y una
vigilancia especial durante el tratamiento.
Medicamentos de diagnóstico hospitalario
Los contempla el RD 1345/2007 y los regula la Circular 12/91, de 17 de
abril de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGFPS)
(Prosereme 5). Son los que se utilicen en el tratamiento de enfermedades que deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en establecimientos que dispongan de medios de diagnóstico adecuados o por determinados médicos especialistas, aunque la administración y el seguimiento
puedan realizarse fuera del hospital. Se dispensan en oficinas de farmacia
162
C. Tolosa Tribiño
y son financiados por el Sistema Nacional de Salud, previa autorización de
la inspección.
Medicamentos de uso hospitalario
Los contempla el RD 1345/2007 al indicar que determinados medicamentos, «por sus propiedades farmacológicas, su novedad o interés para la
salud pública puedan quedar reservados a tratamientos que se presten en
el medio hospitalario o centros asistenciales autorizados». Los regula la
Circular 12/91, de 17 de abril de la DGFPS (Prosereme 5).
Las condiciones de prescripción y dispensación son las siguientes:
•• Prescritos por un médico adscrito a un servicio de un hospital.
•• Las oficinas de farmacia pueden suministrarlas a hospitales, pero no
dispensarlas al público.
Circular Nº 12/91, de 17 de abril, de la Dirección General de Farmacia
y Productos Sanitarios. Prosereme 5
Como consecuencia de la aplicación de normas de Prosereme 5 se han dictado
resoluciones individualizadas por las cuales cambian los ámbitos de prescripción y dispensación de las especialidades farmacéuticas incursas en el mismo,
pasando a uso hospitalario, diagnóstico hospitalario y con receta médica.
Con objeto de aclarar los términos arriba expresados, que específicamente
quedan recogidos en cada una de las Resoluciones adoptadas y de las que cada
Laboratorio tiene conocimiento expreso, esta Dirección General, a título informativo, comunica:
• Las especialidades farmacéuticas que pasan a uso hospitalario deben ser
prescritas por un médico adscrito a los Servicios de un Hospital y las
Oficinas de Farmacia pueden suministrarlas a los Hospitales, pero no
dispensarlas al público, figurando en el material de acondicionamiento el
símbolo “H” indicativo del Uso Hospitalario y sin cupón precinto de ASSS.
• Las especialidades farmacéuticas que pasan a diagnóstico hospitalario
serán dispensadas en Oficinas de Farmacia, si bien, para su financiación
por el Sistema Nacional de Salud, deben ser sometidas al visado de la
Inspección correspondiente y llevar un cupón precinto de ASSS diferenciado
y el símbolo “DH” de Diagnóstico Hospitalario en el material de acondicionamiento.
163
¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
• Las especialidades farmacéuticas que pasan a “con receta médica” y que
figuraban como de Diagnóstico Hospitalario y Uso Hospitalario, llevarán
el cupón precinto de ASSS normal y el símbolo “O” en el material de acondicionamiento.
El régimen que acabamos de reseñar es el aplicable a las vacunas, dado
que, según el Artículo 45 de la Ley del Medicamento, «Las vacunas y los
productos biológicos utilizables como medicamentos estarán sujetos al
régimen de estos con las particularidades previstas en esta Ley o que se
establezcan reglamentariamente según su naturaleza y características de
aplicación propia».
MECANI S M O S DE R E S T RI CCI Ó N D E L US O Y
DE L A DI S P ENS AC I Ó N D E M E D I CA M E N T O S
Conviene dejar sentado que cuando la Administración concede una autorización para el desarrollo de una determinada actividad, en este caso para la
comercialización de un fármaco o vacuna, genera en el particular un derecho a desarrollar la misma, de forma tal que, salvo los supuestos expresamente previstos en la ley, no resulta posible restringir, prohibir o coartar el
derecho a tal comercialización, sin perjuicio del control que legítimamente
puede desplegar para el control de la actividad a los estrictos términos de la
autorización concedida.
En materia de vacunas existen diferentes mecanismos de esta naturaleza,
los cuales desarrollan sus efectos en tres momentos diferenciados: bien en
el momento de la concesión de la solicitud (reservas singulares), bien durante el desarrollo de la actividad de comercialización (modificación de las
autorizaciones por causa de interés general) o, por fin, en el momento
final, dejando la autorización sin efectos (suspensión o revocación de la
autorización).
Las denominadas reservas singulares
Según el Artículo 24 de la Ley del Medicamento, «la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios podrá, de oficio o a solicitud de las
comunidades autónomas interesadas, por razones sanitarias objetivas y
debidamente motivadas, sujetar a reservas singulares la autorización de
medicamentos que así lo requieran por su naturaleza o características, así
como sus condiciones generales de prescripción y dispensación».
164
C. Tolosa Tribiño
La previsión reglamentaria de desarrollo establece que «Sin perjuicio de
lo dispuesto en el Artículo 24, y con objeto de garantizar el uso racional de
los medicamentos y productos sanitarios, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad podrá someter a reservas singulares las condiciones
específicas de prescripción, dispensación y financiación de los mismos en
el Sistema Nacional de Salud, de oficio o a propuesta de las comunidades
autónomas en la Comisión Permanente de Farmacia».
El objetivo de estas reservas singulares aplicadas a las condiciones generales de prescripción y dispensación de los medicamentos es verificar la
adecuada utilización de los medicamentos, prestando especial atención a los
que están sujetos a prescripción médica restringida, a los que son de utilización reservada a determinados ámbitos de atención especializada, así como
a aquellos que planteen especiales problemas de seguridad o se circunscriban
al tratamiento farmacológico de determinados grupos poblacionales considerados de riesgo. Asimismo, la finalidad de estas reservas singulares es asegurar la adecuación de lo prescrito a lo autorizado, concretamente en lo que
se refiere al visado aplicable a los medicamentos que sólo tienen financiadas
con fondos públicos algunas indicaciones terapéuticas o a aquellos a los que
se aplica una aportación reducida en función del tipo de paciente.
En este sentido, el Real Decreto 618/2007, de 11 de mayo, por el que
se regula el procedimiento para el establecimiento, mediante visado, de reservas singulares a las condiciones de prescripción y dispensación de los
medicamentos (en particular su Apartado 4, incorporado por la disposición final cuarta del Real Decreto-Ley 4/2010, de 26 de marzo), establece
literalmente que «En los medicamentos contemplados en los apartados a, b
y c del apartado 1 de este artículo [los de prescripción médica restringida,
con reservas singulares o que sólo tienen financiada alguna indicación],
y mediante el procedimiento establecido en el apartado 2 del mismo, el
Ministerio de Sanidad y Política Social podrá acordar el establecimiento de
reservas singulares en el ámbito del Sistema Nacional de la Salud, consistente en limitar su dispensación, sin necesidad de visado, a los pacientes no
hospitalizados, en los Servicios de Farmacia de los Hospitales».
Modificación de la autorización por razones de interés general
Según el Artículo 23 de la Ley del Medicamento, la AEMPS, por razones de
interés público, defensa de la salud o seguridad de las personas, podrá modificar las condiciones de dispensación o prescripción de un medicamento.
165
¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
Este procedimiento se tramitará con audiencia al interesado y el plazo
máximo para la notificación de la resolución será de 90 días. Asimismo,
será preceptivo el dictamen del Comité de Evaluación de Medicamentos de
Uso Humano.
En caso de que el procedimiento se base en motivos de seguridad del
medicamento, el procedimiento se tramitará de acuerdo con lo establecido
en la normativa específica sobre farmacovigilancia.
Procedimientos para la suspensión y la revocación
de la autorización
Según el Artículo 22 de la Ley del Medicamento, la AEMPS podrá acordar
la suspensión o revocación de la autorización de un medicamento cuando:
1) El medicamento no tenga la composición cuantitativa o cualitativa autorizada, o cuando se incumplan las garantías de calidad, o cuando no
se ejecuten los controles de calidad exigidos.
2) Basándose en los datos de seguridad, el medicamento tenga, en las condiciones habituales de uso, una relación beneficio/riesgo desfavorable.
3) El medicamento resulte no ser terapéuticamente eficaz.
4) Los datos e informaciones contenidos en la documentación de la solicitud de autorización sean erróneos o incumplan la normativa de aplicación en la materia.
5) Por cualquier otra causa suponga un riesgo previsible para la salud o
seguridad de las personas o animales.
6) En cualquier otro caso en que la EMA así lo hubiera acordado.
La adopción de medidas cautelares
Según establece el Artículo 96 de la Ley General de Sanidad:
1) La autorización de los medicamentos y demás productos sanitarios será
temporal y, agotada su vigencia, deberá revalidarse. El titular deberá
notificar anualmente su intención de mantenerlos en el mercado para
que no se extinga la autorización.
2) La autoridad sanitaria podrá suspenderla o revocarla por causa grave de
salud pública».
166
C. Tolosa Tribiño
LA PROBL E M ÁT ICA DE L A
C OMERCIAL IZAC I Ó N Y L A D I S P E N S ACI Ó N
DE LA VACU NA DE L A VA RI CE L A
La situación de la vacuna de la varicela es ciertamente compleja desde una
perspectiva jurídica.
En un principio, los lotes de vacuna de la varicela son liberados desde su
país de origen, que en este caso es Holanda, donde ya se han hecho todos
los controles de calidad. Una vez en España, es la AEMPS la que debe hacer
una segunda liberación de lotes, que no se está produciendo para aquellos
lotes destinados al canal farmacia y sí se para los que van dirigidos a la
farmacia hospitalaria.
La citada vacuna tiene consideración de vacuna de diagnóstico hospitalario susceptible de venta en farmacias, sin que conste ninguna resolución
administrativa de que haya que modificar su estatus.
Según un informe elaborado por la Organización Mundial de la Salud,
«la vacuna contra la varicela se puede utilizar a escala individual, para proteger a los adolescentes y los adultos sensibles, o a escala de la población,
para cubrir a todos los niños como parte de un programa nacional de inmunización. La vacunación de los adolescentes y los adultos protegerá a las
personas sujetas a riesgo, pero no tendrá consecuencias significativas para la
epidemiología de la enfermedad en la población. Por otra parte, la utilización
generalizada en la vacunación sistemática de los niños tendrá repercusiones
significativas en la epidemiología de la enfermedad. Si se logra alcanzar y
mantener una cobertura alta, la enfermedad podría prácticamente desaparecer. Si sólo se tiene una cobertura parcial, la epidemiología puede cambiar,
provocando un aumento del número de casos en los niños de más edad y en
los adultos. Por tanto, en los programas de vacunación infantil sistemática
contra la varicela se debe tratar de conseguir una cobertura alta y sostenida».
En la práctica, la situación actual en nuestro país es de desabastecimiento forzado de vacunas frente a la varicela en las farmacias, pese a que
a) la EMA las mantiene autorizadas y recomendadas; b) todos los países
europeos disponen de ellas para su uso en las condiciones autorizadas; y
c) la propia AEMPS no ha comunicado ninguna decisión de cambio respecto a la situación de autorización de ambas vacunas en las condiciones
específicas de cada una de ellas.
Los argumentos de la AEMPS para bloquear la distribución de la vacuna, manifestados a través de las notas informales no oficiales que ha hecho
llegar a algunos servicios de salud autonómicos, se refieren a:
167
¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
1) En los últimos 4 años, las coberturas vacunales estimadas con Varivax® en las comunidades autónomas españolas que no realizan vacunación infantil sistemática (todas excepto Madrid, Navarra, Ceuta y
Melilla) son de un 38% a un 76%.
2) La vacunación sistemática frente a la varicela en la edad pediátrica podría inducir cambios en los patrones epidemiológicos de la varicela, consistentes en un aumento de los casos de varicela y herpes zóster en la
edad adulta.
3) En las comunidades autónomas donde no está implantada la vacunación infantil sistemática «hay un uso elevado de la vacuna […]. Esta
situación contraviene la recomendación oficial de dichas comunidades
autónomas, incumpliéndose además la propia Ficha Técnica de la vacuna» [sic].
4) No hay desabastecimiento puesto que «la falta de vacuna no afecta a los
programas de vacunación de las comunidades autónomas».
LA VAC U NA F R ENTE A L M E N I N G O CO CO B
La vacuna frente al meningococo B fue aprobada en enero de 2013 por
parte de la EMA y posteriormente la AEMPS publicó un informe en el que
aprobaba la vacuna para su uso hospitalario (no para su venta libre en
farmacias ni para su inclusión en el calendario vacunal unificado).
La legislación vigente considera medicamentos de uso hospitalario a
aquellas especialidades farmacéuticas en las que, por las características de
los principios activos que entran en su composición, por sus indicaciones
específicas, por las condiciones especiales requeridas para su aplicación o
por necesitarse un control continuado de efectos y resultados, la prescripción, la dispensación y la administración controlada deben hacerse bajo la
responsabilidad del hospital.
La AEMPS ha emitido un Informe de Utilidad Terapéutica en el que propone calificar a Bexsero®, la primera vacuna contra el meningococo B, como
de uso hospitalario. Esto supone restringir el acceso a esta vacuna, ya que
no estaría al alcance de la prescripción de la mayoría de los pediatras ni
disponible en las farmacias comunitarias.
La AEMPS argumenta, en su escrito fechado el 5 de abril, que «el beneficio de esta vacuna sería relativamente bajo» por la poca frecuencia de casos
de meningococo B. Además, entiende que «es difícil conocer el beneficio
168
C. Tolosa Tribiño
exacto de Bexsero® hasta no disponer de datos en el uso poblacional de la
vacuna o de estudios de efectividad postautorización».
INFORME DE UTILIDAD TERAPÉUTICA. VACUNA MENINGOCÓCICA
DEL GRUPO B, BEXSERO. 5 de abril de 2013. AEMPS
Utilidad de la vacuna Bexsero:
La eficacia clínica de Bexsero se ha evaluado en base a la inmunogenicidad,
teniendo en cuenta parámetros subrogados de protección para cada uno de los
cuatro componentes que la constituyen. Se han ensayado diferentes pautas en
distintos grupos de edad con resultados de inmunogenicidad favorables.
Aunque se espera que la respuesta inmune obtenida tras la vacunación sea
protectora, y dada la dificultad de obtener estudios de eficacia pre-autorización,
se han aceptado los planes de realización de estudios observacionales posautorización, con el fin de estudiar la efectividad de la vacuna en países europeos.
Una vacuna frente a meningococo grupo B en principio sería muy útil en
lugares de elevada incidencia o en situación de brotes epidémicos. Sin embargo,
el beneficio de esta vacuna sería relativamente bajo en la población general en la
situación actual, ya que la enfermedad por meningococo B es poco frecuente en
Europa (3.400-4.800 casos al año).
Es difícil conocer el beneficio exacto de Bexsero hasta no disponer de datos
en el uso poblacional de la vacuna o de estudios de efectividad posautorización.
En España se observa una tendencia descendente de la incidencia de enfermedad meningocócica invasiva, registrándose en la temporada 2011-2012 las
tasas más bajas de los últimos 12 años. Este descenso está acompañado de una
disminución en la mortalidad y letalidad.
Con los datos de tipificación MATS obtenidos en las cepas de meningococo serogrupo B aisladas de pacientes españoles, se podría considerar, en este momento,
que la cobertura potencial de la vacuna podría ser extrapolable a la población de
meningococos de serogrupo B asociados a enfermedad invasiva en España.
Sin embargo, se desconoce si la utilización poblacional proporciona protección comunitaria por interferir o no con el transporte nasofaríngeo de la bacteria, por lo que actualmente no es posible conocer el impacto en la prevención de
la enfermedad meningocócica por serogrupo B en España.
No se dispone de datos de inmunogenicidad o seguridad de la vacuna en grupos de población especialmente vulnerables (inmunodeprimidos).
Por otro lado no se dispone de datos de administración concomitante con
vacunas antimeningocócicas conjugadas de serogrupo C ni con vacunas antineumocócicas conjugadas de 10 y 13 serotipos.
169
¿Puede restringirse el acceso a una vacuna?
En cuanto a la seguridad de Bexsero, se ha observado una alta proporción
de lactantes vacunados con reacciones locales (sensibilidad local, eritema e hinchazón) y de fiebre de ≥38 ºC, siendo aún más frecuente cuando esta vacuna se
administra concomitantemente a las vacunas rutinarias de la infancia.
El alto perfil de reactogenicidad sistémica en lactantes, y particularmente la
fiebre alta, cuando se administra simultáneamente con antígenos incluidos en el
calendario español, hace difícil conocer su aceptación por parte de la población
en el contexto de una incidencia contenida de enfermedad meningocócica por
serogrupo B.
Recomendaciones:
En base a la ausencia de datos de eficacia clínica con esta vacuna, con una incidencia actualmente contenida de enfermedad meningocócica por serogrupo B, y
a la espera de obtener datos de efectividad posautorización, y ante la ausencia,
en estos momentos, de recomendaciones oficiales de uso por parte de Salud Pública, se recomienda establecer el uso hospitalario de la vacuna Bexsero, hasta
que Salud Pública determine, en el seno del Consejo Interterritorial del Sistema
Nacional de Salud, el objetivo o la política que se va a seguir con respecto al uso
de esta vacuna.
170
Progresos en vacunología.
Nuevas vacunas
J. Vaqué Rafart
Gripe estacional 2013-2014
y actualidad de los virus
gripales no estacionales
IN TRODU C C I Ó N
Los virus gripales producen una gran carga de morbilidad y mortalidad
en el invierno en ambos hemisferios. Esta carga se distribuye de manera
desigual según las edades, pues las tasas más altas de infección se observan
en los niños de edad escolar, y las más altas de hospitalización y muerte
corresponden a personas de 65 y más años de edad. Se estima que globalmente, cada año, la gripe es causa de 3 a 5 millones de casos de enfermedad
grave, y de unas 250.000 a 500.000 muertes por las complicaciones asociadas (1). Estas complicaciones dependen de los factores del huésped, como
la edad, el estado inmunitario y la comorbilidad subyacente, así como de la
patogenicidad y la virulencia de las cepas virales circulantes. En la gripe estacional, las personas mayores y las que presentan enfermedades crónicas
de base son las que tienen un mayor riesgo de complicaciones, las cuales
fundamentalmente son respiratorias y cardiovasculares.
Las vacunas, que constituyen la medida de salud pública más importante para hacer frente a la gripe, tienen una moderada efectividad para
prevenir la enfermedad clínica confirmada por reacción en cadena de la
polimerasa (2). Además, la efectividad puede ser menor en caso de exposiciones intensas en entornos con una gran densidad de personas, cuando la
inmunosenescencia acompaña al envejecimiento y en caso de discordancia
entre la cepa viral vacunal y la circulante.
173
Gripe estacional 2013-2014 y actualidad de los virus gripales no estacionales
La gripe, por su recurrente presencia anual, en razón de las epidemias
estacionales anuales, y por su potencial pandémico, se halla sometida a
una vigilancia epidemiológica continua, nacional y global. Así, en España
se dispone de un amplio Sistema de Vigilancia de la Gripe (SVGE), que se
halla integrado en la Red Europea de Vigilancia de la Gripe (EISN), coordinada por el European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC)
en Estocolmo. Forman parte de este sistema expertos en epidemiología y
virología de los servicios de salud de las comunidades autónomas, bajo
la coordinación del Centro Nacional de Epidemiología (CNE) y el Centro
Nacional de Microbiología (CNM). El sistema cuenta con una estructura
de vigilancia constituida, por un lado, por redes de médicos de atención
primaria y pediatras centinela del ámbito de cada comunidad autónoma
y de las dos ciudades autónomas (Ceuta y Melilla), que en la temporada
gripal 2012-2013 contaba con 831 miembros, y por otro lado, por 20
laboratorios de microbiología con capacidad para detectar los virus gripales, de los que tres son Centros Nacionales de Gripe de la Organización
Mundial de la Salud. Además, el SVGE cuenta también con una red colaborativa de hospitales que proporcionan información sobre los casos graves
de gripe hospi­talizados (3).
Durante la temporada estacional, que transcurre de la semana epidemiológica nº 40 del año a la nº 20 del año siguiente, el CNE elabora un
informe semanal en el cual se exponen los resultados del SVGE, y durante
la intertemporada emite un informe bisemanal. Todos estos informes pueden descargarse libremente en Internet (http://vgripe.isciii.es/gripe/inicio.
do). Esta infraestructura informativa es un magnífico instrumento para
conocer y estudiar semana a semana la evolución de la gripe en España.
TEM P O RA DA G R IPAL 2 0 1 3 - 2 0 1 4
La incidencia de casos de gripe detectados mediante las redes centinela empezó a aumentar de forma clara en España en las últimas semanas de
diciembre de 2013, superando el umbral epidémico establecido para el año
(58,46 casos por 100.000 habitantes) en la penúltima semana del año, con
3 semanas de adelanto respecto a la temporada anterior (Fig. 1). Luego, la
incidencia aumentó de manera destacada en la segunda semana de enero
de 2014 y especialmente en la tercera, y alcanzó el nivel más alto de la
temporada en la cuarta semana, con 292,68 casos por 100.000 habitantes
(20 a 26 de enero). En la quinta semana se inició una evolución decreciente,
que prosiguió claramente en las siguientes 3 semanas, para situarse por
174
600 -
- 350
500 -
- 300
- 250
400 -
- 200
300 -
- 150
200 -
- 100
100 0-
- 50
40 42 44 46 48
50 52
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
Casos por 100 000 hab.
Número detecciones virales
J. Vaqué Rafart
-0
Semanas
ANS
C
Tasa 2012-2013
Tasa 2013-2014
AH3N2
A(H1N1)pdm09
B
Umbral basal
Figura 1. Tasa de incidencia semanal de gripe y número de detecciones virales. Sistemas
centinela. Temporada 2013-2014. España. Fuente: CNE. Sistema de Vigilancia de la Gripe en
España (4).
debajo del umbral epidémico en la novena (24 de febrero a 2 de marzo).
A continuación se produjo una disminución progresiva de la actividad gripal, con una ya muy baja incidencia en el periodo de las últimas 8 semanas
de la temporada (24-30 de marzo a 12-18 de mayo); en la semana 20, la
incidencia fue de 2,11 casos por 100.000 habitantes, propia del periodo
preepidémico (4).
La curva epidémica de la temporada 2013-2014 ha sido más apuntada y estrecha que la de 2012-2013, con un punto máximo elevado y un
crecimiento y declive acentuados (Fig. 1); la duración de la fase epidémica
ha sido de 9 semanas, en lugar de las 10 de la temporada previa (4,5). La
intensidad puede calificarse de moderada. El momento de inicio y la evolución temporal han sido los habituales en España; en cambio, el inicio tardío
de la temporada previa es poco frecuente, aunque tras la pandemia de 2009
se ha producido en tres temporadas.
El grupo de edad más afectado ha sido el de los menores de 5 años, seguido del de 5 a 14 años, a bastante distancia del grupo de 15 a 64 años
y del de los mayores de 64 años. El pico de la onda se alcanzó, de forma
común en los cuatro grupos de edad, en la tercera semana del año, pues
ya hemos dicho que la curva epidémica fue apuntada y estrecha (Fig. 2).
En los meses de diciembre y enero aparecieron muchas noticias sobre la
gripe en los medios de comunicación españoles, con algún ocasional tinte
175
Gripe estacional 2013-2014 y actualidad de los virus gripales no estacionales
900 0-4 años
5-14 años
15-64 años
≥ 65 años
Casos por 100.000 hab.
750 600 450 300 150 0-
40 42 44 46 48
50 52
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
Semanas
Figura 2. Evolución de la incidencia de la gripe por grupos de edad. Sistemas centinela.
Temporada 2013-2014. España. Fuente: CNE. Sistema de Vigilancia de la Gripe en España (4).
de alarma, al apreciarse que en algunas ciudades y zonas se producían
acúmulos de casos graves que debían ser hospitalizados. De hecho, estas
observaciones han sido concordantes con las tasas de hospitalización registradas, que en esta temporada han resultado ser más altas que en las
dos previas (4,6). Consideramos que corresponden a la afectación general
producida por la gripe, pues no se han descrito en España agrupaciones espaciales semejantes a las ocurridas en Houston (Estados Unidos) y Sapporo
(Japón) (7,8). Estas tasas están relacionadas con las características del nuevo virus A(H1N1)pdm09, que en la temporada 2013-2014 ha circulado de
forma predominante.
El virus A(H1N1)pdm09 apareció en México y California en abril de
2009. Rápidamente alcanzó una diseminación global, de carácter pandémico, que como es habitual en las pandemias conllevó una intensa disminución de la circulación de los virus de la gripe prevalentes hasta aquel
momento, que eran el A(H3N2) emergido en la llamada «gripe de Hong
Kong» o pandemia de 1968, el A(H1N1) establecido en 1977, y un virus B.
Por tan acelerada diseminación, en la semana final de agosto de 2009 el
virus pandémico fue aislado en España en el 100% de las muestras positivas. Más adelante, en enero de 2010, se restableció la cocirculación de virus
estacionales, en especial del tipo B. En el verano de 2009 la incidencia de
gripe aumentó de manera continuada en España y en Europa continental,
176
J. Vaqué Rafart
con una importante onda epidémica de 11 semanas de duración que se inició en la cuarta semana de septiembre y alcanzó el máximo en la segunda
de octubre, con una incidencia de 372,1 casos confirmados por 100.000
habitantes (9).
Tras analizar las características del nuevo virus A(H1N1)pdm09 y los
efectos iniciales de la pandemia, Morens et al. (10) consideraron más bien
limitadas las posibilidades de que el virus pudiera adaptarse a una circulación estable, que se acompañara de unas bajas tasas de infección y
mortalidad, es decir, que se convirtiera en un virus estacional semejante al
A(H1N1) que circulaba antes de la pandemia, que anualmente contribuía
poco al típico exceso de mortalidad de la gripe estacional (11). En un sentido diferente, en otro apartado observaban que algunos virus pandémicos
habían continuado circulando y produciendo un exceso de mortalidad en
los jóvenes durante varios años después su eclosión. Transcurridos 4 años
desde la publicación del artículo y conocida la evolución viral durante este
periodo, puede decirse que, por lo que se refiere a Europa, se han producido
dos situaciones: en la temporada gripal inmediata a la pandemia, de 20102011, y en la recién concluida, de 2013-2014, se ha cumplido la segunda
hipótesis, relativa a la singular problemática que pueden producir los virus
pandémicos cuando tienen una circulación predominante; en cambio, en
las dos temporadas intermedias (2011-2012 y 2012-2103) se cumplió la
primera hipótesis sobre la limitada circulación del virus pandémico.
Fauci y Morens (12) han señalado que la primera característica de las
enfermedades infecciosas es su impredecibilidad y su potencial para un
efecto explosivo global. En este sentido, es común la opinión de que la gripe
es un fenómeno natural imprevisible; afirmación que resulta confirmada
por los notables cambios virológicos y epidemiológicos acontecidos tras la
pandemia de 2009. En la gripe existe una gran dificultad para delimitar
patrones sobre la circulación de los virus y sus efectos. Los virus de la gripe
son virus ARN con una amplia variabilidad genética y una gran capacidad
de evolución que los hace del todo impredecibles. De hecho, en la primera
temporada tras la pandemia de 2009, si bien en Europa predominó la circulación del virus A(H1N1)pdm09, en los Estados Unidos fue mayoritaria
la circulación del A(H3N2), lo que indica que probablemente no existiría un
modelo de predominio del virus pandémico como hubiera sido esperable.
En la temporada 2013-2014 se ha subtipificado el 96% de las detecciones centinela de virus de la gripe, de los cuales el 59% han sido A(H1N1)
pdm09 y el 41% han sido A(H3N2). Por otro lado, se ha subtipificado
el 81% de las detecciones procedentes de fuentes no centinela, en las que el
177
Gripe estacional 2013-2014 y actualidad de los virus gripales no estacionales
74% de los virus han sido A(H1N1)pdm09 y el 26% han sido A(H3N2). El
virus A(H1N1)pdm09 ha predominado desde la semana 51/2013 hasta la
8/2014, y el A(H3N2) entre las semanas 9 y 18/2014, mientras que en las
dos últimas semanas ha predominado un virus B (4).
La actividad gripal fue moderada en la temporada 2010-2011 en España, es decir, no alcanzó cotas excesivamente altas. El virus A(H1N1)
pdm09 tuvo una circulación predominante, con una contribución creciente del virus B a partir del pico de la onda epidémica. El punto máximo se
alcanzó en la segunda semana de 2011, con 239 casos confirmados por
100.000 habitantes. Se notificaron 1618 casos graves hospitalizados con
gripe confirmada, y los grupos de edad más afectados fueron los de 45-64
años y 15-44 años. En los casos en que se conocía la evolución hubo 106
defunciones (6,13).
La actividad gripal también fue moderada en la temporada 2011-2012.
En ella hubo una circulación mayoritaria del virus A(H3N2), emergido en
la pandemia de la llamada «gripe asiática» del año 1957, y una contribución creciente de virus de la gripe B a partir del pico de la onda epidémica,
de modo similar a la temporada anterior. En la séptima semana de 2012 se
alcanzó una incidencia de 251,2 casos confirmados por 100.000 habitantes, 5 semanas después que en la temporada anterior. Se declararon 609
casos graves hospitalizados, y los grupos de edad más afectados fueron los
mayores 64 años y los menores de 5 años; en los hospitalizados hubo un
total de 50 defunciones (6,14).
La actividad fue de nuevo moderada en la temporada 2012-2013, con
un inicio tardío, una circulación predominante de virus B y una reducida
contribución del virus A(H1N1)pdm09. El desarrollo epidémico alcanzó el
pico máximo en la octava semana de 2013, con 229,4 casos confirmados
por 100.000 habitantes. Se notificaron 529 casos graves hospitalizados, y
los grupos de edad más afectados fueron los mayores de 64 años y los de
45-64 años. Hubo 54 defunciones (5,6).
En la temporada 2013-2014, el inicio, la evolución de la incidencia y la
difusión territorial han seguido el esquema habitual de aparición y diseminación de la gripe estacional en España, si bien se ha producido una notable
diferencia respecto a las temporadas previas en relación a los casos graves
hospitalizados y las defunciones, pues se han notificado 2409 casos graves hospitalizados de gripe confirmada, entre los que se han registrado
285 defunciones, cifras que son muy superiores a las de anteriores temporadas (4).
178
J. Vaqué Rafart
Tabla 1. Evolución pospandémica.
Actividad
Pico
màximo
Virus
predominante
Casos graves
hospitalizados
N (tasa H)
Muertes en casos graves
hospitalizados
N (tasa M) [letalidad]
Pandemia
41ª sem.
A(H1N1)pdm09
–
–
2010-11
Moderada
2ª sem.
A(H1N1)pdm09
1618 (3,5)
106 (0,23) [6,6]
2011-12
Moderada
7ª sem.
A(H3N2)
609 (1,3)
50 (0,11) [8,2]
2012-13
Moderada
8ª sem.
B
529 (1,1)
54 (0,11) [10,2]
2013-14
Moderada
4ª sem.
A(H1N1)pdm09
2409 (5,2)
285 (0,61) [11,8]
Temporada
gripal
2009-10
N: número total; tasa H: tasa de pacientes graves hospitalizados por 100.000 habitantes; tasa M: tasa de pacientes graves
hospitalizados fallecidos por 100.000 habitantes; letalidad: porcentaje de pacientes graves hospitalizados fallecidos.
Fuente: CNE. Sistema de Vigilancia de la Gripe en España (4,6). Tasas y letalidad: elaboración propia.
En la Tabla 1 se muestra la evolución viral y epidemiológica tras la pandemia de 2009. Ha habido dos temporadas en que el virus predominante
ha sido el pandémico, en las cuales el pico epidémico se ha producido de
forma más precoz que en las otras dos temporadas y sus tasas de hospitalización y muerte han sido más altas. En las dos temporadas con el virus
A(H1N1)pdm09, las tasas de hospitalización han sido casi tres veces superiores a las de las dos temporadas con predominio de otros virus.
La tasa de hospitalizaciones por gripe es un buen indicador de la patogenicidad de la epidemia o capacidad para producir casos graves de enfermedad. De hecho, cualquier proceso que requiera hospitalización constituye
una destacada unidad de medida del impacto de una epidemia de gripe. El
pico de las hospitalizaciones suele producirse 1 semana después del pico de
la actividad gripal (11).
A la vista de los datos de la Tabla 1 puede decirse que la epidemia gripal
2013-2014 ha destacado por su especial patogenicidad. De todas formas,
cabe señalar que los datos anuales de hospitalizaciones y muertes de la
tabla no son estrictamente comparables, pues el número de hospitales participantes en la vigilancia ha ido variando con los años, la aplicación de los
criterios de gravedad y de hospitalizaciones puede no haber sido homogéneo, y quizá haya otros sesgos, pues, por ejemplo, los umbrales para la solicitud de las pruebas virológicas pueden haber sido diferentes entre hospitales y haber variado con los años, de manera semejante a como describen
Reed et al. (15) en un trabajo en el cual han comparado las complicaciones
de la gripe estacional con las de la pandemia.
En la temporada 2013-2014, el mayor porcentaje de hospitalizaciones
se ha registrado en las personas mayores de 64 años (38%), seguidas de las
179
Gripe estacional 2013-2014 y actualidad de los virus gripales no estacionales
de 45-64 años (32%), las de 15-44 años (19%) y las menores de 15 años
(11%), que no es una distribución típica de la gripe estacional, pues los
grupos intermedios de jóvenes y adultos, y no los mayores y los menores
de 15 años, han constituido más de la mitad de los ingresados (4); esta distribución de edades es propia de los virus pandémicos (11). De manera concordante, entre los virus detectados en estos pacientes que han sido subtipificados, el 77% eran A(H1N1)pdm09 y el 23% eran virus A(H3N2) (4).
Han presentado neumonía el 71% de los hospitalizados y han ingresado en
la unidad de cuidados intensivos el 35%, lo que indica un cuadro clínico
mayoritariamente grave. Además, el 83% presentaban factores de riesgo
de complicaciones de gripe, de las cuales las más frecuentes fueron enfermedad pulmonar crónica (27%), enfermedad cardiovascular crónica (25%),
diabetes mellitus (22%) e inmunodeficiencia (18%).
El alto número de defunciones debe relacionarse principalmente con la
persistencia del virus pandémico, pues es bien conocido que después de
pandemias su elevado exceso de mortalidad por neumonía y por todas
las causas disminuye con los años, pero todavía puede expresarse en alto
grado en las temporadas siguientes (16). Ahora bien, llama la atención la
alta tasa de mortalidad de la temporada 2013-2014, que ha sido la mayor
de las cuatro pospandémicas (Tabla 1), incluyendo la temporada inmediata a la pandemia. En la interpretación de estos resultados debe tenerse
también en cuenta la posible existencia de los sesgos de información ya
comentados. La letalidad o el porcentaje de muertes entre los afectados, que
genéricamente expresa la virulencia de una enfermedad transmisible, ha
sido también la más alta de las cuatro temporadas, aunque con una escasa
diferencia respecto a la temporada anterior en que circuló de forma predominante un virus B. También llama la atención el aumento lineal de la
letalidad en las cuatro temporadas pospandémicas, que vendría a significar
un progresivo aumento de la virulencia de la gripe. Toda esta fenomenología alrededor de las defunciones es difícil de interpretar en este momento,
pues exige un análisis pormenorizado a partir de una depuración y una
evaluación rigurosa de los datos.
El 66% de los pacientes hospitalizados incluibles en los grupos de riesgo
de complicaciones por la gripe no había recibido la vacuna de la temporada
(4). Este dato obliga a recordar a los médicos y sanitarios la importancia
de aplicar las recomendaciones oficiales sobre la administración de la vacuna antigripal a las personas mayores de 6 meses con factores de riesgo de
complicaciones.
180
J. Vaqué Rafart
La caracterización genética de los virus de la temporada 2013-2014 ha
permitido determinar que todos los virus A tenían el mismo grupo genético que los incluidos en la vacuna de la temporada. En cambio, se han
detectado virus B del linaje Victoria, no incluido en la vacuna anual, que
únicamente ha incorporado el linaje Yamagata también circulante (4).
Un aspecto relevante de la vigilancia virológica de la gripe es el seguimiento de la evolución de las resistencias a los fármacos antigripales. En la
actualidad, la totalidad de las cepas de los virus de la gripe A(H1N1)pdm09
y A(H3N2) son resistentes a los adamantanos (amantadina y rimantadina,
fármacos que no son activos frente a los virus B). Respecto a los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir), tan sólo se han detectado cepas resistentes al oseltamivir de manera esporádica, principalmente
en pacientes con enfermedad grave y tratamiento prolongado, en especial
si se encuentran inmunodeprimidos. En los virus de la gripe estudiados de
la temporada 2013-2014 no se ha evidenciado resistencia al oseltamivir ni
al zanamivir (4).
En Europa, la temporada gripal 2013-2014 ha sido moderada y dominada por la circulación de los virus de la gripe A, con una cocirculación
de los virus A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) (17). Veinte países informaron de
una extensa circulación viral mayoritariamente entre las semanas 1 y 15
de 2014. Nueve países notificaron una actividad gripal sólo local o esporádica, tres países una intensidad elevada (Bulgaria, Finlandia y Grecia) y 16
una actividad baja. En la mayoría de los países, la notificación de casos de
síndrome gripal ha sido más baja que en las estaciones previas; solamente
Bulgaria, España, Grecia y Portugal las han superado. Estos países fueron
también los primeros en ser afectados. El porcentaje de especímenes positivos para gripe en el sistema centinela empezó a aumentar en la semana
49 de 2013 y alcanzó el punto máximo en la semana 3 de 2014. El 98%
de las muestras fueron positivas para los virus de la gripe A y el 2% para
virus B. La circulación del virus A(H1N1)pdm09 predominó ligeramente
(53%) sobre el A(H3N2) (47%); al inicio de la temporada el primero predominó claramente, mientras que al final fue más prevalente el segundo. Los
subgrupos genéticos de los virus A(H1N1)pdm09, A(H3N2) y B fueron
antigénicamente similares a los de los virus vacunales. En el 50% de los
pacientes hospitalizados se detectó el virus A(H1N1)pdm09, en el 31% el
virus A(H3N2) y en el 1% un virus B. En el 58% de los pacientes fallecidos
se detectó el virus A(H1N1)pdm09; la mayoría de estos tenían más de 40
años de edad. En resumen, según los indicadores, la temporada 2013-2014
181
Gripe estacional 2013-2014 y actualidad de los virus gripales no estacionales
ha sido moderada y con una baja actividad en casi todos los países. Después de 2 años en que predominaron los virus A(H3N2) y B, la proporción
de virus A(H1N1)pdm09 ha sido superior al 50%; la circulación de este virus puede haber sido la causa del alto número de casos hospitalizados (17).
Los resultados europeos concuerdan con los de los Estados Unidos, donde
también se ha producido un predominio del virus A(H1N1)pdm09, aunque con un mayor porcentaje de virus B hacia el final de la estación (18).
V IRU S G R I PA L ES NO E S TACI O N A L E S
Virus aviares: A(H5N1), A(H7N9), A(H10N8)
El capítulo de la gripe aviar sigue plenamente abierto y recientemente se
han añadido nuevos apartados que representan serios riesgos pandémicos.
La gripe aviar más extendida en la actualidad, la producida por el virus
A(H5N1), se ha mantenido estable en los años 2012 y 2013, con 32 casos
de afectación humana en 2012 y 39 en 2013. Este virus aviar, que emergió
en 1997 en China, es todavía muy prevalente en las aves de algunos países;
por ejemplo, en el año 2013 se detectó en el 25% de las muestras ambientales tomadas en mercados de aves vivas de Camboya (19). Es muy patogénico en aves y sigue produciendo casos incidentales muy graves en humanos
por exposición a aves infectadas. La transmisibilidad interhumana es muy
baja. Algunos estudios indican que solamente son susceptibles al virus los
individuos portadores de ciertos rasgos genéticos. Según la Organización
Mundial de la Salud (OMS), en el periodo 2003-2013 se han producido 650
casos con 286 defunciones, o sea, una destacada letalidad del 59,4%. Esta
elevada letalidad es objeto de discusión, pues si la infección sólo aconteciera en las personas portadoras de determinados rasgos genéticos, entonces
tal letalidad únicamente sería aplicable al pequeño subgrupo de personas
susceptibles y no al conjunto de la población (20). Los países con más casos han sido Indonesia, Egipto y Vietnam. La mayoría de los casos del año
2013 han tenido lugar en Camboya (26 de 39), que en los años anteriores
había declarado pocos casos; la edad mediana de los afectados ha sido de
5 años, y estos casos se hallan asociados a la prevalente infección en las
aves antes comentada. Globalmente, en los años 2012 y 2013 el número de
casos notificados ha disminuido respecto al periodo 2005-2011, por lo que
la situación actual puede calificarse como estable con una ligera atenuación,
que de todas maneras exige una continuada aplicación de rigurosas medidas de vigilancia y control de la infección en las aves, así como preventivas,
diagnósticas y terapéuticas en las comunidades con personas afectadas.
182
J. Vaqué Rafart
En febrero y marzo de 2013 fue identificado el virus aviar A(H7N9)
como causante de un grave cuadro respiratorio de vías bajas en 17 personas residentes en China. Este virus nunca se había detectado anteriormente en aves ni en humanos. En total, hasta el 15 de junio de 2014 se han
notificado a la OMS 450 casos confirmados por laboratorio, ocurridos en
zonas muy distantes del este de China (435 casos), Taiwán (4 casos), Hong
Kong (10 casos) y Malasia (1 caso en un viajero procedente de China), y
han fallecido 165 de los afectados (letalidad del 37%). Hasta ahora se ha
producido una gran onda epidémica de febrero a junio de 2013, y otra,
más intensa, de septiembre a mayo de 2014 (21). Los casos han ocurrido
mayoritariamente en varones de edad avanzada, y la clínica ha sido en
especial grave, con neumonía bilateral que avanza a síndrome de distrés
respiratorio y fallo multiorgánico; en cambio, los casos ocurridos en niños han sido benignos. La obesidad, la enfermedad respiratoria crónica y
la medicación inmunosupresora se han considerado factores de riesgo de
enfermedad grave y de muerte. No se ha apreciado transmisión interhumana sostenida. Ha habido algunas agrupaciones familiares que pueden
haber sido ocasionadas por una exposición común o asociadas a factores
genéticos personales. Al menos el 80% de los casos tenían antecedentes de
exposición a pájaros o a mercados de aves vivas; de todas maneras, en un
destacado número de casos humanos no se ha podido señalar ninguna exposición. En un estudio de 2675 contactos de los casos, sólo el 1% presentaron síntomas respiratorios y en ninguno se aisló el virus H7N9. Se han
realizado diversas encuestas serológicas que han establecido la presencia
de anticuerpos anti-A(H7N9) en trabajadores del sector agrícola, con tasas de seroprevalencia del 6% al 14% (títulos IH ≥1 = 1:80-1:160), aunque
no se han hallado anticuerpos en muestras de la población general (19).
En una serie de 139 casos confirmados hasta el 1 de diciembre de 2013,
publicados por Li et al. (22), 137 habían sido hospitalizados y hubo 65 defunciones; como características de los casos se observó una edad mediana
de 61 años, la afectación predominante de los varones (71%) y la residencia
mayoritariamente urbana (73%). El virus es muy poco patógeno en las
aves, circunstancia que dificulta el control de la infección. Se desconoce
su reservorio. El cuadro clínico de la enfermedad humana que produce el
virus A(H7N9) es muy parecido al del virus A(H5N1), pero su presencia y
movilidad en aves es muy diferente, pues permanece escondido hasta que
se infecta una persona. También la rápida acumulación de casos en unos
meses ha sido muy diferente de la esporádica aparición de casos por el virus A(H5N1). En este momento se está a la espera de lo que pueda ocurrir
183
Gripe estacional 2013-2014 y actualidad de los virus gripales no estacionales
en la próxima onda, que podría ser más intensa que la de 2013-2014.
Como es bien conocido, la introducción de un nuevo subtipo de virus de la
gripe A de origen aviar representa un destacado riesgo para la salud pública, por su potencial pandémico; por otro lado, la presente epidemia supone
unos elevados costes sociales y económicos para las zonas afectadas. De
momento no se dispone de medidas efectivas para su control en las aves, ni
para su prevención en los humanos. Se hallan en marcha diversos estudios
de vacunas contra el virus A(H7N9), con buenos resultados iniciales.
El virus aviar A(H10N8) que ocasionó tres casos de enfermedad humana grave en diciembre de 2013 y enero de 2014, de momento no ha
sido detectado de nuevo (julio 2014). En esos meses se produjeron en la
provincia de Jiangxi, China, los citados tres casos de infección humana
por el virus aviar A(H10N8), que era un virus desconocido hasta el momento. El primero fue una mujer de 73 años de edad que ingresó por fiebre
y neumonía; padecía diversas enfermedades de base, como hipertensión,
enfermedad coronaria y miastenia grave con timectomía, que probablemente le ocasionaron una notable inmunodeficiencia. Murió a los 9 días
del inicio del proceso. Se halló el virus en muestras respiratorias. Empezó
a encontrarse enferma a los 4 días de visitar un mercado de aves vivas. El
segundo caso es una mujer de 55 años de edad que, tras acudir a un mercado agrícola, desarrolló un cuadro gripal e ingresó a los pocos días por
neumonía; no tenía ninguna relación con el primer caso. El tercero era un
varón de avanzada edad que presentó neumonía y falleció (19,23). Tanto
el virus H10N8 como el H5N1 y el H7N9, que han ocasionado patología
en el ser humano, proceden de la reordenación genética de virus aviares.
Concretamente, todos los segmentos genéticos internos del H10N8 derivan
del virus aviar H9N2 aislado en aves en China. Al parecer, la aparición del
primer caso humano por H10N8, antes referido, coincidió con una ola de
gripe aviar por H9N2 en el este de China. En los humanos, los virus H5N1
y H7N9 no generan una transmisión mantenida, y el H10N8 seguramente
tampoco, aunque tras muchas afectaciones humanas y determinadas mutaciones podrían producirla (23). Por todo ello, estas infecciones deben ser
seguidas con una estrecha vigilancia epidemiológica y virológica, y hasta
donde sea posible debe contenerse su extensión.
Virus porcinos: A(H3N2)v, A(H1N1)v
En los Estados Unidos, en el año 2012 se notificaron 309 casos de infección
humana por una variante no estacional del virus A(H3N2), denominado
184
J. Vaqué Rafart
virus A(H3N2)v, y 19 casos en 2013. Esta variante circula en cerdos y
fue caracterizada a fondo en 2013 a partir de un caso humano. La mayor
parte de los afectados han sido niños y las manifestaciones clínicas fueron
leves, aunque en 2013 hubo una muerte. Se asocia a la exposición a cerdos
en ferias agropecuarias. Este virus circula en diversas partes del mundo,
aunque según el lugar geográfico sus características genéticas muestran
diferencias. Actualmente se está trabajando en la preparación de diversas
vacunas (19).
Una variante no estacional del virus A(H1N1), denominada A(H1N1) v,
que circula en cerdos, produjo dos casos de enfermedad humana en los
Estados Unidos en 2013 y dos en 2012. Todas estas personas manifestaron
haber tenido contacto directo con cerdos. De momento no existe en preparación ninguna vacuna candidata (19).
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186
T. Pumarola, A. Antón y L. Gimferrer
Vacunas antigripales
tetravalentes
IN TRODU C C I Ó N
La gripe es una enfermedad infecciosa que se presenta en forma de brotes
epidémicos anuales y que ocasionalmente es causa de pandemias. Durante los brotes epidémicos anuales suele afectarse de un 5% a un 15% de la
población, con más de 4 millones de casos graves en todo el mundo, en su
mayoría en población no vacunada. Adicionalmente, comporta importantes pérdidas económicas; por ejemplo, en España es la causa del 10% al 15%
de las incapacidades laborales transitorias anuales.
La principal medida de control de la gripe es, sin duda alguna, la vacunación de la población, y en especial de los grupos de riesgo de padecer las
formas graves o las complicaciones de la infección. Uno de los principales
objetivos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el año 2015
es alcanzar una cobertura vacunal del 75% en la población mayor de 65
años.
La gripe está causada por dos ortomixovirus: el virus de la gripe A
(VGA) y el virus de la gripe B (VGB). El reservorio es una de sus principales
diferencias, pues en el caso del VGA es animal, fundamentalmente aviar, y
para el VGB es casi exclusivamente humano (1).
La hemaglutinina (HA) de los virus de la gripe, glucoproteína de superficie que se une al receptor celular, es la principal inductora de anticuerpos
protectores, por lo que constituye el principal componente de la vacuna
frente a la gripe. En el VGB, la HA es única, pero en el VGA se han descrito hasta 17 HA diferentes (subtipos H1-H17) en el reservorio aviar, y es
187
Vacunas antigripales tetravalentes
importante destacar que no existe inmunidad cruzada entre los diferentes
subtipos de HA.
Una de las características principales de los virus de la gripe es su gran
variabilidad genética, que al afectar a la secuencia de nucleótidos de la HA
será determinante en la modificación anual de la vacuna, necesaria para
mantener un alto índice de protección en la población (1).
Desde el año 1976, en que se introdujo en la población mundial un
virus de la gripe A(H1N1), la vacuna de la gripe es trivalente. Se compone
de las HA de un virus de la gripe A(H3N2), que circula en la población
mundial desde el año 1968, cuando fue el causante de la pandemia de gripe
Hong Kong; de un virus de la gripe A(H1N1)pdm2009, que se introdujo a
raíz de la pandemia del año 2009 y que ha sustituido al virus de la gripe
A(H1N1) estacional del año 1976; y de un VGB que siempre ha circulado
entre la población y es causa, conjuntamente con los VGA, de brotes estacionales con una periodicidad anual o bianual, alternándose o cocirculando
con los otros dos componentes de la vacuna.
En el hemisferio norte, la recomendación anual de la vacuna la realiza la
OMS en el mes de febrero para dar tiempo a su fabricación, distribución y
administración en el mes de octubre. Es decir, las cepas virales que formarán parte de la vacuna de la gripe de un determinado año son aquellas que
circularon el año anterior, lo que en ocasiones da lugar a problemas de falta
de correspondencia entre las cepas vacunales y las circulantes, y esto hace
que disminuyan los niveles de protección vacunal de ese año en concreto.
Aunque los VGB se clasifican en un único subtipo de HA, antigénicamente pueden clasificarse, basándose en el dominio HA1 de esta última,
en dos linajes filogenéticos diferentes que no presentan inmunidad cruzada entre ellos y que se hallan representados por los prototipos B/Victoria/2/87 (linaje Victoria) y B/Yamagata/16/88 (linaje Yamagata) (2,3).
Hasta finales de la década de 1980, tan sólo habían circulado cepas del
linaje Yamagata. En 1987 se produjo la divergencia que dio lugar a la circulación de los dos linajes en proporciones diferentes a lo largo de cada
temporada de gripe, dependiendo probablemente de los cambios sucesivos
en el nivel de protección de la población frente a ambos (3).
Si bien es cierto que el impacto global de la infección y de la enfermedad por el VGB es menor que el producido por el VGA, la afectación por
el primero es muy importante, pues ha sido el causante tanto de grandes
brotes epidémicos como de enfermedad grave, en especial en niños y adultos jóvenes (4-6), probablemente debido, en la población infantil no vacu188
T. Pumarola, A. Antón y L. Gimferrer
nada, a un desarrollo de la inmunidad natural frente al VGB más lento que
frente a los VGA (7). Según datos de los Centers for Disease Control and
Prevention de los Estados Unidos, entre los años 2001 y 2011 (excluyendo
la pandemia de 2009-2010) el VGB se detectó en el 24% de las muestras
estudiadas (8). Los datos del European Centre for Disease Prevention and
Control son similares, con un 23% de las muestras positivas para el VGB
en el mismo período de tiempo (8). Los estudios sobre enfermedad grave
por virus de la gripe en los Estados Unidos han demostrado que el VGB es
causa de morbilidad y mortalidad importantes. La tasa de hospitalización
entre 1979 y 2001 fue, en las temporadas con predominio del VGB, de
81,4 por 100.000 hospitalizaciones, muy parecida a la observada en las
temporadas con predominio del VGA H3N2 (99,0 por 100.000) y superiores a las del VGA H1N1 (55,9 por 100.000) (9). El VGB fue el causante del
15% de los casos de mortalidad atribuible a la gripe en los Estados Unidos
durante los años 1990 a 1999 (10).
En la vacuna de la gripe, la cepa de VGB se corresponde exclusivamente
con uno de los dos linajes, dependiendo de su circulación en cada temporada. El principal problema deriva de decidir la composición de la vacuna
respecto a la circulación del VGB el año anterior, al no poder predecir con
antelación las cepas que circularán. Teniendo en cuenta todo esto, en los
últimos años se han producido repetidas faltas de correspondencia entre
los VGB circulantes y el vacunal (11). Según datos del Pla d’Informació de
les Infeccions Respiratòries Agudes a Catalunya (PIDIRAC) (12), entre las temporadas 2006-2007 y 2011-2012 (excluyendo la temporada 2009-2010
de la pandemia) se ha producido una falta de correspondencia entre la cepa
vacunal y la circulante en tres de las cinco posibles ocasiones (Fig. 1). Es
decir, la incapacidad de predecir cuál de los dos linajes predominará en una
temporada de gripe en particular es causa frecuente de una falta de correspondencia entre el VGB vacunal y el circulante, lo que da lugar a una
reducción significativa de la inmunidad de la población vacunada.
Para abordar este problema, en el año 2012 la OMS recomendó que la
vacuna frente a la gripe pasara a ser tetravalente e incluyera los dos linajes
del VGB, Victoria y Yamagata, adicionalmente a los dos subtipos del VGA
(H3N2 y H1N1pdm2009). De esta manera, la vacuna tetravalente reduciría significativamente la morbilidad y la mortalidad por el VGB, a la vez
que incrementaría la percepción de la eficacia protectora vacunal por parte
de la población.
Sin embargo, la adición de un segundo linaje del VGB a la vacuna estacional trivalente constituiría una «nueva» vacuna que contendría 15 µg
189
Vacunas antigripales tetravalentes
Figura 1. Circulación de los virus de la gripe B en Cataluña. Temporadas 2006-2007 a 2011-2012. Fuente: PIDIRAC (12).
adicionales de HA, y cuya eficacia y seguridad deberían ser evaluadas clínicamente de nuevo. Las principales cuestiones son: a) posibilidad de interferencia inmunitaria; b) mayores efectos secundarios al incrementar el
contenido antigénico; c) incremento del coste, y d) menor capacidad de
producción, ya que debería seleccionarse una cepa adicional del VGB y
desarrollar y distribuir nuevos reactivos a los fabricantes, con una mayor
probabilidad de problemas en la propagación, ya de por sí compleja, de la
cepa vacunal.
Hasta la actualidad se han realizado diferentes ensayos clínicos para
evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de varias propuestas, lo que ha
conducido a la aprobación, para su comercialización, de cuatro vacunas
tetravalentes frente a la gripe: FluMist Quadrivalent® (MedImmune) (1315), Fluarix Quadrivalent® (Glaxo Smith Kline) (16-19), Fluzone Quadri-
190
T. Pumarola, A. Antón y L. Gimferrer
valent® (Sanofi Pasteur) (20,21) y FluLaval Quadrivalent® (ID BiomedicalGSK) (22).
FLU MIST Q UADR I VA L ENT ® ( M E D I M M UN E )
Es una vacuna tetravalente con virus atenuados aprobada por la Food and
Drug Administration (FDA) en febrero de 2012. Al igual que la anterior
formulación trivalente (FluMist®, MedImmune; en Europa Fluenz®, Astra
Zeneca), está aprobada para su administración a personas entre 2 y 49
años de edad (23), y es una alternativa para personas sanas, no embarazadas, dentro de este intervalo de edad. Contiene de 106,5 a 107,5 unidades
formadoras de focos fluorescentes (UFF) de virus de la gripe vivos atenuados de cada una de las cuatro cepas de virus recomendadas en la vacuna
estacional anual tetravalente. Se suministra en una dosis única de 0,2 ml
para administración por vía intranasal (0,1 ml en cada fosa nasal). Las
contraindicaciones y las precauciones son las mismas que para la vacuna trivalente con virus vivos atenuados (FluMist®, MedImmune) (23). En
Europa está autorizada para su uso de los 2 a los 17 años de edad bajo el
nombre comercial de Fluenz Tetra® (Astra Zeneca).
En los ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados y doble ciego que
compararon las formulaciones trivalente y tetravalente en niños con edades comprendidas entre los 2 y los 17 años (13,23), y en adultos entre los
18 y los 49 años de edad (14,23), a excepción de fiebre en los niños de 2 a 8
años se observaron tasas similares de reacciones adversas. La fiebre fue más
frecuente después de la primera dosis en los niños de 2 a 8 años de edad
con la vacuna tetravalente (5,1%) en comparación con la trivalente (3,1%).
La evaluación de la inmunogenicidad de la vacuna tetravalente demostró que no es inferior a la de la vacuna trivalente. La media geométrica de
los títulos posvacunales de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación
para cada una de las cepas incluidas en la vacuna indica que la adición de
una segunda cepa de virus de la gripe B no produce fenómenos de interferencia con las otras cepas incluidas en la vacuna (13,14,23).
FLUARIX Q UA DR IVAL E NT ®
( GLAXOSM IT HK L I NE )
Es una vacuna tetravalente con virus inactivados aprobada por la FDA en
diciembre de 2012 (en España Fluarix Tetra®). Como la anterior formulación trivalente (Fluarix®, GlaxoSmithKline), está aprobada para las perso191
Vacunas antigripales tetravalentes
nas de edad igual o mayor de 3 años (24). Cada dosis de vacuna contiene
en total 60 µg de HA, 15 µg de HA de cada uno de los virus de la gripe recomendados para su inclusión en la vacuna estacional anual tetravalente.
Se suministra en una única dosis de 0,5 ml para administrar por vía intramuscular. Las contraindicaciones y las precauciones son las mismas que
para la vacuna trivalente (Fluarix®, GlaxoSmithKline) (24).
La seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna tetravalente fueron
evaluadas en diferentes estudios, en mayores de 18 años y en niños de 3 a
17 años de edad (16-19,24). Las poblaciones de estudio fueron aleatorizadas para recibir Fluarix® tetravalente o una de las dos formulaciones de la
vacuna antigripal trivalente conteniendo un virus de la gripe B correspondiente a cada uno de los incluidos en la formulación tetravalente. En los
adultos, el principal efecto adverso local fue el dolor (36%), y los sistémicos
incluyeron dolores musculares (16%), cefalea (16%) y fatiga (16%). En los
niños de 3 a 17 años de edad, el dolor (44%), el enrojecimiento (23%) y la
inflamación (19%) fueron los efectos adversos locales más frecuentes. En
los de 3 a 5 años de edad, los efectos adversos sistémicos más comunes
fueron la somnolencia (17%), la irritabilidad (17%) y la pérdida de apetito
(16%); y en los de 6 a 17 años de edad fueron la fatiga (20%), los dolores musculares (18%), la cefalea (16%), la artralgia (10%) y los síntomas
gastrointestinales (10%). En general, las frecuencias observadas de efectos
adversos locales y sistémicos con la vacuna tetravalente fueron similares a
las comunicadas con las dos formulaciones trivalentes (16-19,24).
En los análisis de inmunogenicidad, la vacuna tetravalente demostró
ser no inferior a las dos vacunas trivalentes, tanto por las medias geométricas de los títulos de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación como
por las tasas de seroconversión. La respuesta de anticuerpos a las cepas del
virus de la gripe B contenidas en la vacuna tetravalente fue superior a la
respuesta de anticuerpos después de la vacunación con una vacuna trivalente conteniendo una cepa de la gripe B de un linaje diferente. La adición
de una segunda cepa de virus de la gripe B no produjo fenómenos de interferencia con las otras cepas incluidas en la vacuna (16-19,24).
FLU ZO NE Q UADR I VA L E N T ®
(SANO F I PAS TEU R )
Es una vacuna tetravalente con virus inactivados aprobada por la FDA en
junio de 2013. Como la anterior formulación trivalente (Fluzone®, Sanofi
192
T. Pumarola, A. Antón y L. Gimferrer
Pasteur), está aprobada para las personas de edad igual o mayor de 6 meses (25). Cada dosis de vacuna contiene en total 60 µg de HA, 15 µg de HA
de cada uno de los virus de la gripe recomendados para su inclusión en la
vacuna estacional anual tetravalente. Se suministra en una única dosis de
0,5 ml para administrar por vía intramuscular. Las contraindicaciones y
las precauciones son las mismas que para la vacuna trivalente (Fluzone®,
Sanofi Pasteur) (25).
La seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna tetravalente se evaluaron en dos estudios en mayores de 6 meses de edad (20,21,25). La población de estudio fue aleatorizada para recibir Fluzone® tetravalente o una
de las dos formulaciones de la vacuna antigripal trivalente conteniendo
un virus de la gripe B correspondiente a cada uno de los incluidos en la
formulación tetravalente. En los niños de 6 a 35 meses de edad, las reacciones locales más frecuentes fueron dolor (57%), eritema (37%) e inflamación (22%), y las reacciones sistémicas más frecuentes fueron irritabilidad
(54%), llanto (41%), somnolencia (38%), malestar (38%), mialgias (27%),
pérdida de apetito (32%), vómitos (15%) y fiebre (14%). En los niños de 3
a 8 años de edad, las reacciones locales más frecuentes fueron dolor (67%),
eritema (34%) e inflamación (25%), y las reacciones sistémicas más frecuentes incluyeron malestar general (32%), mialgia (39%) y dolor de cabeza (23%). En los adultos mayores de 18 años, la reacción adversa local
más frecuente fue el dolor (47% en los mayores de 18 años y 33% en los
mayores de 65 años), y los eventos adversos sistémicos más comunes fueron mialgia (24% en los mayores de 18 años y 18% en los mayores de 65
años), cefalea (16% en los mayores de 18 años y 13% en los mayores de
65 años) y malestar general (11% en ambos grupos de edad). En general,
las frecuencias observadas de efectos adversos, locales y sistémicos, con la
vacuna tetravalente, fueron similares a las comunicadas con las dos formulaciones trivalentes (20,21,25).
En los análisis de inmunogenicidad, la vacuna tetravalente demostró
ser no inferior a las dos vacunas trivalentes con las que se comparó, tanto por las medias geométricas de los títulos de anticuerpos inhibidores de
la hemaglutinación como por las tasas de seroconversión, a excepción de la
respuesta a la cepa de gripe A (H1N1) en los mayores de 65 años. La respuesta de anticuerpos a las cepas del virus de la gripe B contenidas en la
vacuna tetravalente fue superior a la respuesta de anticuerpos después de
la vacunación con una vacuna trivalente conteniendo una cepa de la gripe B de un linaje diferente (20,21,25).
193
Vacunas antigripales tetravalentes
FLU L AVAL Q UADR I VA L E N T ®
(ID B I O M E DI CA L C O R P O RAT I O N /
GLAXO S M IT HK L I NE )
Es una vacuna tetravalente con virus inactivados aprobada por la FDA en
agosto de 2013. Como la anterior formulación trivalente (FluLaval®, ID
Biomedical Corporation/GlaxoSmithKline), está aprobada para personas
de edad igual o mayor de 3 años (26). Cada dosis de vacuna contiene en
total 60 µg de HA, 15 µg de HA de cada uno de los virus de la gripe recomendados para su inclusión en la vacuna estacional anual tetravalente. Se
suministra en una única dosis de 0,5 ml para administrar por vía intramuscular. Las contraindicaciones y las precauciones son las mismas que
para la vacuna trivalente (FluLaval®, ID Biomedical Corporation/Glaxo­
SmithKline) (26).
En los ensayos clínicos realizados (22,26), la reacción adversa local más
frecuente fue el dolor (60%), y las reacciones sistémicas incluyeron dolores
musculares (26%), cefalea (22%), fatiga (22%) y artralgia (15%). En los
niños de 3 a 17 años de edad, el dolor (65%) fue la reacción adversa local
más frecuente. En los niños de 3 a 4 años de edad, las reacciones sistémicas
adversas más frecuentes fueron irritabilidad (26%), somnolencia (21%) y
pérdida de apetito (17%), y en los niños de 5 a 17 años de edad fueron los
dolores musculares (29%), la fatiga (22%), la cefalea (22%), la artralgia
(13%) y los síntomas gastrointestinales (10%) (22,26).
En los estudios de inmunogenicidad, la adición de una segunda cepa
de virus de la gripe B no produjo fenómenos de interferencia con las otras
cepas incluidas en la vacuna (22,26).
C ON C LU S I O NE S
Los diferentes interrogantes que suscitaban preocupación por la adición de
un cuarto componente a la vacuna de la gripe en una formulación tetravalente han sido contestados satisfactoriamente en los ensayos clínicos realizados. Las vacunas tetravalentes con los dos linajes del virus de la gripe B
no han dado lugar a un incremento significativo de la reactogenicidad, y
tampoco son causa de interferencia entre las respuestas inmunitarias a las
diferentes cepas contenidas en las vacunas. La adición de un cuarto componente aumenta la respuesta inmunitaria al linaje del virus de la gripe B
presente únicamente en la vacuna tetravalente, lo que puede derivar en una
mejor protección.
194
T. Pumarola, A. Antón y L. Gimferrer
Sin embargo, aunque la relación entre la respuesta inmunitaria a los
estímulos antigénicos y la eficacia de la vacuna tetravalente esté bien fundamentada, la demostración definitiva de las ventajas de esta vacuna frente a la trivalente requerirá la realización de ensayos clínicos rigurosos de
eficacia vacunal comparando las dos formulaciones. Si bien estos ensayos
no son necesarios para la obtención de la autorización, proporcionarán
datos importantes para aumentar nuestra comprensión de las bases que
determinan la eficacia de las vacunas de la gripe, en particular en diferentes
poblaciones. También serán necesarios estudios adicionales sobre la duración de la respuesta inmunitaria inducida por la vacuna tetravalente, más
allá de la respuesta a los 21-28 días postinmunización establecida en los
ensayos clínicos realizados.
Existen otros posibles inconvenientes con el uso de la vacuna tetravalente, como puede ser el incremento de los costes para los fabricantes y
la sanidad pública. Los estudios de simulación indican que el uso de una
vacuna tetravalente tendría un impacto beneficioso sobre los problemas de
salud pública (27), asociado además a un ahorro sustancial de los costes
sanitarios (28). Otra de las preocupaciones se deriva del hecho de incluir
nuevas cepas en un proceso de fabricación ya de por sí difícil y complicado,
lo que podría tener como consecuencia una importante disminución en la
producción de la vacuna. Sin embargo, no parece ser una situación real
teniendo en cuenta que la capacidad para la producción de vacunas contra
la gripe ha aumentado sustancialmente en los últimos años.
En conclusión, debido a la presencia de dos linajes diferentes del VGB sin
inmunidad cruzada y que se han ido alternando año tras año desde 1985,
sin capacidad para predecir su circulación, la vacuna trivalente proporciona protección únicamente frente a uno de los dos linajes y, por tanto, no
evita la importante carga de morbilidad y mortalidad como consecuencia
de la infección por el VGB. La formulación tetravalente de la vacuna de la
gripe, que incluye ambos linajes del VGB, representa un lógico paso hacia
delante en la prevención de la gripe. Las vacunas tetravalentes actualmente
aprobadas para su utilización han demostrado ser seguras y con un buen
poder inmunógeno, a la vez que reflejan con mayor precisión la epidemiología estacional de la gripe, y permiten, por tanto, campañas de vacunación más eficaces, lo que deberá demostrarse definitivamente en futuros
estudios de eficacia.
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Vacunas antigripales tetravalentes
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¿dónde estamos?
IN TRODU C C I Ó N
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las vías respiratorias bajas en los niños en todo el mundo (1). Cada año
ocasiona más de 34 millones de infecciones respiratorias en menores de
5 años, de los cuales al menos 3,5 millones necesitan ingreso hospitalario;
de hecho, constituye la primera causa de hospitalización en los lactantes en
los Estados Unidos (2,3). Datos recientes han demostrado además que es la
segunda causa de mortalidad en los lactantes menores de 1 año en los países en vías de desarrollo, solo por detrás de la malaria (4). Se han publicado
tasas de mortalidad para la infección grave por VRS tan altas como del 3%
al 5% en niños con enfermedades de base, y representa aproximadamente
unas 300.000 muertes anuales en el mundo, aunque la mayoría ocurren
en países en vías de desarrollo (3,5). En los Estados Unidos, el VRS causa
más neumonías y muertes relacionadas con cuadros respiratorios virales
que el virus de la gripe (5).
El VRS se considera el agente causal de hasta el 70% al 80% de los episodios de bronquiolitis, especialmente en sus formas graves. La diseminación
de este virus es tan elevada que casi la totalidad de la población ha sido
infectada por él durante los primeros 2 años de la vida. En torno al 10% al
20% de los lactantes infectados que requieren hospitalización desarrollarán
una enfermedad grave que precisará ingreso en las unidades de cuidados
199
Vacuna frente al virus respiratorio sincitial: ¿dónde estamos?
intensivos (1,2,6). Sin embargo, la inmunidad tras la primoinfección por
el VRS no es completa y con frecuencia pueden observarse reinfecciones a
lo largo de la vida, que suelen afectar a niños mayores y adultos, aunque
la presentación clínica es más leve y se afectan más a menudo las vías respiratorias altas (3).
Diferentes estudios epidemiológicos han identificado grupos de alto
riesgo para padecer una infección grave por el VRS, como prematuros y
personas con cardiopatías congénitas, enfermedad pulmonar crónica o
inmunodeficiencias (7,8). Además, el VRS puede causar una enfermedad
especialmente grave en los pacientes de edad avanzada y en los inmunodeprimidos de cualquier edad (9). Sin embargo, a pesar de que estos grupos
de riesgo para presentar una infección grave por el VRS están bien definidos, la realidad es que la mayoría de los lactantes y niños menores de 2
años hospitalizados por bronquiolitis por VRS son previamente sanos y sin
ningún factor de riesgo conocido (3,6). A pesar de la morbimortalidad asociada con este virus, no se dispone aún de una vacuna eficaz y el manejo de
la infección aguda continúa siendo sintomático.
HISTO R IA Y R E TO S
PARA EL DES A R R O L L O D E VACUN A S
FREN T E A L V R S : P O B L ACI O N E S D I A N A
El VRS se descubrió inicialmente como el agente causal del catarro en
chimpancés en 1956, pero fue en 1957 cuando Robert Chanock lo identificó como la principal causa de bronquiolitis en los lactantes (10). Desde
entonces se han ensayado diferentes vacunas sin éxito, debido a una serie
de retos (Tabla 1).
Vacuna inactivada con formalina
En la década de 1960 se ensayó por primera vez en niños una vacuna frente al VRS inactivada con formalina que se administró por vía intramuscular en tres dosis a lactantes pequeños seronegativos y niños seropositivos
en edad escolar. La vacuna no solo no demostró ser eficaz, ya que únicamente el 43% de los niños vacunados presentó un aumento de cuatro veces
o más en las concentraciones de anticuerpos séricos neutralizantes, sino
que además el 80% de los pacientes vacunados seronegativos precisaron
ingreso hospitalario por bronquiolitis grave durante la siguiente temporada, cuando estuvieron expuestos al VRS, y dos de esos lactantes vacunados
200
R. Rodríguez, O. Ramilo y A. Mejías
Tabla 1. Tipos de vacunas frente al VRS y poblaciones diana.
Tipo
Antígenos
virales
Poblaciones diana
Retos
Basada en vectores
Ácido nucleico DNA-RNA
Replicación deficiente
Replicación competente
F
Lactantes <4 meses
↓ Inmunogenicidad
Anticuerpos maternos
Subunidad o basada
en partículas
Proteínas purificadas
Partículas virus-like
Nanopartículas
Péptidos
G
Niños >6 meses
Seronegativos
Seropositivos
Enfermedad grave tras
la vacuna
Viva atenuada
VRS
Quimeras de
paramixovirus
Completa inactividad
SH
Interna
(NS)
Múltiple
Hermanos y padres
Infecciones de repetición
de lactantes
Dificultad de estimular
Mujeres jóvenes y adultas
anticuerpos preexistentes
Mujeres embarazadas
Problemas relacionados con
En edad de gestar
el embarazo
Adultos >65 años
↓ Inmunogenicidad
fallecieron, quedando claro que los que recibieron esta vacuna no solo no
estuvieron protegidos frente a la infección natural sino que quedaron sensibilizados y con un riesgo significativo de desarrollar enfermedad grave y
fallecer ante la exposición al VRS durante la siguiente temporada (11-13).
Esto supuso un freno importante para el desarrollo de vacunas frente al
VRS, y desde entonces, las dudas que surgieron por parte de la comunidad
científica en cuanto al desarrollo de nuevas vacunas inactivadas frente al
VRS siguen vigentes (14).
Inmunidad natural incompleta frente al VRS
La inmunidad frente a la infección natural por el VRS es incompleta, en especial en los lactantes pequeños. De hecho, las reinfecciones son frecuentes
a lo largo de la vida a pesar de la presencia de anticuerpos neutralizantes.
Uno de los grupos de riesgo más importantes para padecer una infección
grave por el VRS son los lactantes menores de 6 meses. Se han publicado
varios estudios que describen que precisamente en este subgrupo de lactantes la respuesta de anticuerpos séricos frente a la infección por el VRS
es inferior a la respuesta encontrada en niños mayores de 6 meses. Los
mecanismos de evasión del virus que ocasionan una respuesta humoral
201
Vacuna frente al virus respiratorio sincitial: ¿dónde estamos?
y celular inadecuada y una ausencia total de inmunidad protectora no se
conocen por completo.
Modelos animales imperfectos
Se ha intentado reproducir la infección por el VRS en numerosos modelos experimentales, incluyendo modelos animales en ratón, chimpancé y
babuino, e incluso en células humanas del epitelio respiratorio bronquial.
Sin embargo, estos modelos son imperfectos y no reflejan con certeza la
patología y los mecanismos inmunitarios que ocurren durante la infección
natural en el lactante (15).
Poblaciones candidatas a ser vacunadas frente al VRS
Lactantes menores de 4 meses
El pico de máxima incidencia de ingreso hospitalario por VRS ocurre en los
lactantes de entre 2 y 3 meses de edad, y existen numerosos estudios realizados en niños hospitalizados por bronquiolitis por VRS que han demostrado que aproximadamente entre un 30% y un 50% de ellos desarrollan
en el primer año de vida sibilancias recurrentes, por lo que la prevención
de la infección en este grupo de edad tendría un beneficio claro, tanto en
la fase aguda al prevenir la hospitalización como a medio plazo al evitar
las sibilancias persistentes posbronquiolitis. Sin embargo, la vacunación de
este grupo de lactantes conlleva retos añadidos, tanto por la inmadurez del
sistema inmunitario como por su supresión debido a la interferencia de los
anticuerpos maternos (15-17).
Por una parte, se sabe que durante los primeros meses de la vida la respuesta inmunitaria es diferente en comparación con otras edades de la
vida, por la menor producción de interferón y por la predilección por las
respuestas Th2, lo que podría limitar en parte la respuesta a las vacunas.
Además, parece que la maduración y la afinidad de las células B en su capacidad de producir anticuerpos neutralizantes eficaces es deficiente en el
lactante pequeño.
En los lactantes a término, los anticuerpos maternos se adquieren en el
tercer trimestre de gestación y permanecen en el suero hasta 6 meses después del parto. En este grupo de edad puede producirse una interferencia
entre la respuesta inmunitaria del lactante (producción de anticuerpos) y
los anticuerpos maternos, lo que disminuiría la inmunogenicidad de la
vacuna (15).
202
R. Rodríguez, O. Ramilo y A. Mejías
Mujeres embarazadas
La vacunación de las mujeres embarazadas induciría un aumento de los
títulos de anticuerpos neutralizantes frente al VRS que pasarían a través
de la placenta, con lo que el recién nacido quedaría protegido frente a la
infección natural por el VRS durante los meses más vulnerables de la vida.
Es amplia la evidencia que indica que la presencia de anticuerpos séricos
neutralizantes frente al VRS protege de la infección grave a los lactantes. Por una parte, diversos estudios epidemiológicos han demostrado que
valores superiores de anticuerpos maternos se asocian con enfermedad
leve en el lactante (18), y por otra parte, se sabe que la administración de
anticuerpos monoclonales frente al VRS (palivizumab) en poblaciones
de riesgo disminuye de forma significativa la enfermedad grave por el
VRS (19). La estrategia de la vacunación materna no es nueva, puesto
que la inmunización activa de las mujeres embarazadas ha demostrado
ser segura y eficaz en otras enfermedades, como la tos ferina, la gripe, el
tétanos neonatal y la difteria. Estudios recientes han demostrado que los
anticuerpos maternos frente al VRS permanecen en cifras estables desde el
tercer trimestre de embarazo hasta el nacimiento, que la transferencia de
anticuerpos es transplacentaria y que la vida media de estos anticuerpos
es de aproximadamente 1 mes. Por todo ello, vacunar frente al VRS a las
embarazadas en el tercer trimestre proporcionaría anticuerpos neutralizantes a los recién nacidos inicialmente, cuando la infección natural por el
VRS es más grave (20).
Lactantes mayores de 6 meses
Se cree que aproximadamente el 40% al 60% de las infecciones por el VRS
ocurren a partir de los 6 meses de edad, cuando la concentración sérica de
anticuerpos maternos ha disminuido y por tanto sería menor la interferencia con la vacunación; además, a esta edad el sistema inmunitario ya no
es tan inmaduro como en las primeras semanas de vida, lo que permitiría
una respuesta eficaz frente a la vacuna.
Se han ensayado vacunas vivas atenuadas frente al VRS en lactantes
mayores de 6 meses seronegativos, con un buen perfil de inmunogenicidad
y de seguridad. Sin embargo, con esta estrategia se estarían excluyendo los
lactantes más pequeños y por tanto más vulnerables a padecer infección
grave por el VRS (15). En este sentido, algunos investigadores sugieren
que la vacunación de los niños mayores, en edad escolar, que son los que
203
Vacuna frente al virus respiratorio sincitial: ¿dónde estamos?
con frecuencia transmiten las infecciones en las familias, podría proteger
indirectamente a los lactantes más pequeños y vulnerables (efecto rebaño
o nido) (21).
Adultos mayores de 65 años
En las personas mayores de 65 años la respuesta inmunitaria es poco eficaz, debido a un fenómeno conocido como «inmunosenescencia», que explicaría en parte la limitada respuesta de este grupo de edad a la vacuna
neumocócica. Se sabe que el VRS es también un patógeno importante en
esta época de la vida y una causa importante de mortalidad, hecho que
probablemente haya estado infraestimado hasta hace poco tiempo (22).
Sin embargo, modelos experimentales en animales de edad avanzada han
demostrado una menor capacidad de protección frente al VRS en comparación con animales jóvenes (23). Por todo ello, a pesar de los retos que
comporta, esta es una población diana para la vacunación frente al VRS.
VACU NAS F R E NTE A L VRS
La primera vacuna que se desarrolló frente al VRS fue la inactivada con
formalina, que además de no ser eficaz se asoció con efectos adversos graves. Desde entonces se han ensayado diferentes tipos de vacunas que han
demostrado poca o ninguna eficacia, pero buena seguridad clínica. En el
año 2003 tan solo había cuatro vacunas en fases iniciales de ensayo clínico
(preclínica o fase I), pero esta situación ha cambiado drásticamente en los
últimos años y en la actualidad se están ensayando más de 20 vacunas, de
diferente diseño y en distintas fases de desarrollo.
Vacunas vivas atenuadas
La mayoría de las vacunas vivas atenuadas, principalmente mediante frío,
se han administrado por vía intranasal para emular la infección natural
por el VRS. Esta vía de administración permite estimular la inmunidad
local en la mucosa respiratoria, la puerta de entrada de los virus respiratorios, y limitar así la replicación viral. Sin embargo, una posible limitación
de este tipo de vacunas es que se necesita un determinado nivel de replicación del virus vacunal para conseguir una respuesta inmunitaria adecuada
sin que a su vez ocasione enfermedad clínica. A pesar de los esfuerzos
realizados en los últimos 40 años, aún no se ha conseguido desarrollar
204
R. Rodríguez, O. Ramilo y A. Mejías
una vacuna viva atenuada frente al VRS con el equilibrio necesario entre
inmunogenicidad y reactogenicidad (14,24).
Actualmente se están probando cuatro vacunas vivas atenuadas, cada
una de ellas con una estrategia diferente de atenuación: MEDI 559 y RSV
cps2 se han atenuado sobre todo por mutaciones que afectan a la síntesis
de RNA; RSV MEDI∆M2-2 se atenúa mediante una deleción de la proteína
M2-2; y por último, RSV∆NS2∆131311314L combina mutaciones y deleciones en la proteína NS2 para conseguir su atenuación (25).
Vacunas vivas atenuadas recombinantes
El VRS bovino se ha considerado como una vacuna potencial frente al VRS
humano. Estos dos virus están íntimamente relacionados, pues un 82%
de las proteínas del virus bovino son idénticas a las del VRS humano, pero
el virus bovino no ha demostrado ser lo suficientemente inmunógeno en
chimpancés, y a pesar de intentos de crear versiones recombinantes del
virus (sustituyendo las proteínas F y G bovinas por las humanas) no se ha
conseguido una mayor inmunogenicidad en los modelos animales de experimentación. Existe una vacuna bovina recombinante atenuada frente a
otro paramixovirus, la vacuna frente al virus parainfluenza tipo 3 (bPIV3),
que hasta el momento ha demostrado su inmunogenicidad y su seguridad
en lactantes de 2 meses de edad frente a la infección por este virus. En este
momento se está ensayando como un vector del antígeno de la proteína F
del VRS (14,25-28).
Vacunas de subunidades y nanopartículas
Los anticuerpos frente a las proteínas F y G del VRS son neutralizantes,
por lo que puede inferirse que las vacunas diseñadas con estas subunidades
podrían proporcionar inmunogenicidad frente a la infección. Ha habido ensayos en modelos de experimentación usando vacunas con las subunidades
F y G, aunque en los humanos son las vacunas de la subunidad F las que
fundamentalmente se han ensayado y solo en individuos seropositivos,
nunca en lactantes ni en niños pequeños naïve (29).
Destacan en este momento dos ensayos con vacunas de subunidades.
El primero de ellos está evaluando una vacuna que contiene las proteínas
F, G y M en adultos mayores de 65 años con enfermedad cardiopulmonar,
y ha demostrado una elevación de los títulos de anticuerpos de hasta cuatro veces su valor basal. El segundo ensayo clínico se está realizando con
205
Vacuna frente al virus respiratorio sincitial: ¿dónde estamos?
BBG2Na, una vacuna que contiene varias secuencias de péptidos de la proteína G fusionada con un dominio de Streptococcus G que sirve de transportador, y de momento parece ser segura y eficaz en adultos seropositivos (29).
Respecto a las nanopartículas, también podrían ser candidatas a constituir una vacuna frente al VRS. Se trata de partículas pequeñas compuestas
por una versión mutante de la proteína F del VRS, si bien se desconoce en
qué conformación se encuentra. Actualmente no hay resultados respecto a
los primeros ensayos clínicos (30).
Vacunas adyuvadas
Se cree que algunas vacunas de subunidades utilizadas en adultos pueden
seleccionar una respuesta Th2 que, no obstante, en animales de experimentación ocasiona una enfermedad más grave. Algunos adyuvantes actúan estimulando respuestas Th1, lo que justificaría su uso en las vacunas
de subunidades frente al VRS. En estos momentos, el único adyuvante
autorizado para su uso en las vacunas VRS es el aluminio, que sin embargo estimula respuestas Th2, por lo que no es el más adecuado para este
tipo de vacunas. Los agonistas de los receptores TLR también se consideran
adyuvantes que, utilizados junto con las vacunas de subunidades frente
al VRS, podrían mejorar la respuesta inmunitaria adaptativa, como se ha
demostrado en algunos modelos experimentales (14,29).
Vacunas de recombinación genética
Actualmente existen algunas vacunas recombinantes disponibles en España, como la vacuna de la hepatitis B y la vacuna del virus del papiloma
humano, pero en ninguna de ellas se han introducido genes directamente
in vivo.
Las vacunas diseñadas por ingeniería genética se crean por inyección del
rDNA en forma de plásmido o bien por inoculación directa del DNA como
vector sin virus ni bacterias. Con independencia del método utilizado, una
vez en el interior de la célula huésped se estimula la producción de mRNA
y de proteínas inmunógenas. En modelos experimentales, este tipo de vacunas ha demostrado inducir una respuesta inmunitaria protectora, pero
ninguna de ellas ha llegado a los ensayos clínicos en humanos porque,
entre otras cosas, el uso de vacunas de DNA conlleva el riesgo de producir
respuestas de autoinmunidad y tolerancia que son indeseables (31).
206
R. Rodríguez, O. Ramilo y A. Mejías
PAP EL DE L A P R O T E INA F
DE SU P ERF I C I E DE L V R S
La glucoproteína F de superficie del VRS se considera uno de los candidatos
ideales para el desarrollo de nuevos antivirales, anticuerpos neutralizantes
y vacunas. Junto con la proteína G, son los dos determinantes antigénicos
más importantes del VRS, ya que se encuentran en la superficie del virión.
Sin embargo, a diferencia de la proteína G, que varía según los tipos de
VRS, la proteína F se encuentra bien conservada y posee además una serie de epítopos con alto poder antigénico (Fig. 1). La proteína F es una proteína de fusión de tipo I que pasa de una forma poco estable, conocida
como forma «prefusión» (metaestable), a una forma muy estable, o forma
«posfusión», para poder unirse e infectar a la célula del huésped. Estas
dos formas de la proteína F son estructuralmente muy diferentes. Parece
lógico pensar que, si los anticuerpos neutralizantes frente al VRS se unen
a la forma prefusion de la proteína F antes de que el VRS se haya puesto
en contacto con las células del epitelio respiratorio, una vacuna de subunidades debería contener esta forma prefusión de la proteína F (Fig. 2) (32).
Recientemente se ha publicado que la mayoría de los anticuerpos neutralizantes frente al VRS no se unen a la forma posfusión de la proteína F,
sino a la pre-F. Esta forma de la proteína (Pre-F) no se conocía hasta ahora
debido a su inestabilidad, pues al entrar en contacto con el huésped adop-
F
Fusión
• Accesible en la superficie
del virión
Matriz
• Papel en la formación
de sincitios
Complejo
RNP
• F es la diana favorita de
anticuerpos neutralizantes
y de desarrollo de antivirales
Lípido
Membrana
Adhesión
le
NS1NS2 N
3’
0
2
P
M SH G
4
F
6
M2-1 M2-2
8
L
10
tr
15,222 nt total
15 kb
Figura 1. Proteína F de fusión del virus respiratorio sincitial.
207
Vacuna frente al virus respiratorio sincitial: ¿dónde estamos?
Prefusión
(trímero)
F prefusión
(protómero)
F posfusión
(protómero)
Posfusión
(trímero)
Figura 2. Proteína F: prefusión frente a posfusión (32).
ta rápidamente la forma post-F, que es mucho más estable. El grupo de
McLellan (32) ha conseguido cristalizar la forma pre-F e identificar en ella
nuevos sitios antigénicos donde se unen anticuerpos con excelente capacidad neutralizante, más incluso que el palivizumab, que se une tanto en
la forma pre-F como en la post-F. Esto probablemente se debe a que hay
sitios de unión de los anticuerpos neutralizantes que no quedan expuestos
en la forma posfusión debido al enorme cambio estructural que se produce. Por tanto, aunque algunos anticuerpos neutralizantes se unen a la
forma post-F, queda por decidir cuál es la configuración de la proteína F
más adecuada para el desarrollo de vacunas frente al VRS (28,30). En este
sentido merece la pena comentar el estudio realizado por Corti et al. (28),
en el cual se realizó un cribado de más de 200 donantes de sangre con el fin
de encontrar anticuerpos con actividad neutralizante cruzada frente a dos
neumovirus humanos, el VRS y el metaneumovirus humano. De entre los
más de 30 anticuerpos monoclonales humanos que encontraron, uno de
ellos, el MPE8, demostró tener una excelente actividad neutralizante frente
a ambos virus. Posteriormente usaron dosis crecientes de este anticuerpo
en modelos experimentales, tanto de manera preventiva, con la cual el
MPE8 disminuyó significativamente la carga viral de VRS, como en forma
de tratamiento, con la cual, en el modelo experimental del virus de la neumonía del ratón, que pertenece a la familia de los neumovirus y es mortal,
fue capaz de prevenir al 100% la mortalidad. Cabe destacar que 26 de los
30 anticuerpos monoclonales humanos que encontraron eran específicos
208
R. Rodríguez, O. Ramilo y A. Mejías
frente a la forma pre-F de la proteína de fusión, y en concreto encontraron
que el MPE8 se unía a un sitio conservado de la proteína F en su forma prefusión. Por último, datos prometedores de un reciente estudio indican que
pueden generarse vacunas dirigidas a epítopos específicos neutralizantes
del VRS a través de métodos bioinformáticos (27).
EL PAP EL DE L A R ES P U E S TA I N M UN I TA RI A
A pesar de los esfuerzos dedicados al desarrollo de vacunas frente al VRS,
aún se desconocen los mecanismos de evasión del virus y la falta de memoria inmunitaria tras la infección natural. En este sentido, el análisis
de los perfiles transcripcionales ha demostrado ser una herramienta útil
para estudiar con detalle y de una manera no sesgada la respuesta inmunitaria frente a la infección y las respuestas a diferentes tipos de vacunas (17,33,34). En un estudio reciente, no publicado, se analizaron los
perfiles transcripcionales en la sangre de pacientes infectados por el VRS
con el fin de identificar diferencias en la respuesta inmunitaria innata y
adaptativa según la edad. Los perfiles transcripcionales de los pacientes,
que se dividieron en cuatro grupos de edad (0-4 meses, >4-12 meses,
>12-24 meses y adultos >65 años), demostraron diferencias cualitativas
y cuantitativas, y aunque independientemente de la edad la activación
de genes relacionados con el interferón fue similar, los lactantes menores de 4 meses y los adultos mayores de 65 años mostraron una mayor
supresión de la respuesta inmunitaria adaptativa, lo que posiblemente
refleja la inmadurez y la inmunosenescencia, respectivamente, del sistema inmunitario (35).
C ON C LU SI Ó N
En resumen, hay nuevos estudios epidemiológicos que indican que el
VRS ocasiona una morbimortalidad considerable. Parece que más que
una única vacuna universal frente al VRS van a ser necesarias vacunas dirigidas a los distintos grupos diana, con respuestas inmunitarias
diferentes. En este sentido, se ha descubierto que existen dos estructuras de la proteína de fusión del VRS, la prefusión y la posfusión, y a
pesar de que hay varias vacunas en desarrollo, parece que las dirigidas
frente a la pre-F, diana ideal de los anticuerpos neutralizantes, son más
prometedoras.
209
Vacuna frente al virus respiratorio sincitial: ¿dónde estamos?
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211
Vacuna frente al virus respiratorio sincitial: ¿dónde estamos?
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212
J. Arístegui Fernández
Nueva vacuna combinada
hexavalente
IN TRODU C C I Ó N
Hexyon® (DTaP-IPV-HB-Hib) es una nueva vacuna pediátrica hexavalente
indicada para la vacunación primaria y de recuerdo frente a la difteria, el
tétanos, la tos ferina, la hepatitis B, la poliomielitis y las enfermedades invasivas causadas por Haemophilus influenzae tipo b (Hib) en lactantes y niños a
partir de las 6 semanas y hasta los 24 meses de edad (1). Contiene un nuevo
antígeno de la hepatitis B desarrollado específicamente para esta vacuna (1).
El 28 de agosto de 2012 se presentó a la Agencia Europea del Medi­
camento (EMA) una solicitud de autorización de comercialización de
Hexyon® mediante el procedimiento centralizado contemplado en el artículo 3(1) del Reglamento (CE) 726/2004. El 21 de febrero de 2013, el
Committee for Medicinal Products for Human Use emitió un dictamen
positivo en el que se recomendaba la concesión de la auto­rización de comercialización de Hexyon® en Europa. La decisión de la autori­zación de su
comercialización se obtuvo el 17 de abril de 2013 (notificación fechada el
18 de abril de 2013) (2,3).
Hexyon® se suministra en una suspensión para inyección en una jeringa precargada lista para usar. Las vacunas listas para usar presentan
ventajas prácticas sobre las reconstituidas, por su más sencilla y segura
manipulación (4).
La composición de una dosis (0,5 ml) de vacuna, adsorbida en hidróxido de aluminio hidratado (0,6 mg de Al3+), se muestra en la Tabla 1 (1).
213
Nueva vacuna combinada hexavalente
Tabla 1. Composición de una dosis de Hexyon®.
•Toxoide diftérico
No menos de 20 UI*
•Toxoide tetánico
No menos de 40 UI*
•Antígenos de Bordetella pertussis
- Toxoide pertúsico
- Hemaglutinina filamentosa
25 µg
25 µg
•Poliovirus (inactivado)**
- Tipo 1 (Mahoney)
- Tipo 2 (MEF-1)
- Tipo 3 (Sauket)
40 unidades de antígeno D+
8 unidades de antígeno D+
32 unidades de antígeno D+
•Antígeno de superficie de la hepatitis B++
10 µg
•Polisacárido de Haemophilus influenzae tipo b - Polirribosil ribitol fosfato
-Conjugado con proteína tetánica
12 µg
22-36 µg
*Como límite de confianza inferior (p = 0,95).
**Producido en células Vero.
+O una cantidad antigénica equivalente determinada por un método inmunoquímico adecuado.
++ Producido en células de levadura Hansenula polymorpha por tecnología de DNA recombinante.
Hexyon® contiene dos componentes de Bordetella pertussis (toxoide pertúsico y hemaglutinina filamentosa) (1). La superioridad de una vacuna
acelular frente a la tos ferina con respecto a otra vacuna según el número
de antígenos de su composición es un debate que lleva abierto varias décadas, sin llegar a un consenso definitivo. Estudios de vigilancia a largo plazo, como los realizados en Suecia y Dinamarca, han puesto de manifiesto
que las vacunas acelulares son eficaces con independencia del número de
componentes existentes en ellas, y que el toxoide pertúsico es el componente que se considera imprescindible (5,6). Por otra parte, en el documento de
toma de posición sobre la vacuna de la tos ferina, la Organización Mundial
de la Salud (OMS) afirma que «en estudios realizados tras la utilización a
largo plazo y a gran escala de vacunas que contenían dos componentes aP
(principalmente en Suecia y Japón) y de vacuna con un componente aP en
el programa de vacunación nacional danés, todas estas vacunas que contenían aP mostraron niveles altos de eficacia en la prevención de la tos ferina
con independencia del contenido de antígeno» (7).
En España, el documento de la Ponencia de Programas y Registro de
Vacunaciones de enero de 2013 reconoce la necesidad de disponer de nuevas
vacunas que proporcionen protección a largo plazo y que eviten la transmisión bacteriana (8), dadas las limitaciones que las vacunas acelulares
actuales presentan en ese sentido.
214
J. Arístegui Fernández
P OSOLOGÍ A
Y FORMA DE A DM I NIS TRACI Ó N
La inmunización deberá realizarse mediante inyección intramuscular.
Vacunación primaria
La vacunación primaria consta de tres dosis que deben administrarse con
intervalos mínimos de 4 semanas en pautas de 6, 10 y 14 semanas, 2, 3
y 4 meses, 3, 4 y 5 meses, o 2, 4 y 6 meses (1). Todas las pautas de vacunación, incluyendo el Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) de la
OMS a las 6, 10 y 14 semanas de edad, pueden aplicarse independientemente de si se ha administrado o no una dosis de vacuna frente a la hepatitis B al nacimiento (1).
En caso de que se administre una dosis de vacuna frente a la hepatitis B,
Hexyon® puede utilizarse para dosis suplementarias de vacuna frente a la
hepatitis B desde las 6 semanas de edad. Si se necesita una segunda dosis de
vacuna de la hepatitis B antes de esta edad, debe utilizarse vacuna monovalente de la hepatitis B (1).
Vacunación de recuerdo
Después de la vacunación primaria con tres dosis de Hexyon® debe administrarse una dosis de recuerdo, preferiblemente durante el segundo año de
vida, y al menos 6 meses después de la última dosis de primovacunación (1).
La dosis de recuerdo se administrará según las recomendaciones oficiales.
Como mínimo, deberá administrarse una dosis de vacuna contra Hib (1).
Tras una vacunación primaria con tres dosis de Hexyon® (2, 3, 4 meses;
3, 4, 5 meses; 2, 4, 6 meses) y en ausencia de vacuna de la hepatitis B al nacer, es necesario administrar una dosis de recuerdo de vacuna frente a la hepatitis B. Puede considerarse el uso de Hexyon® como dosis de recuerdo (1).
Cuando se administra una vacuna frente a la hepatitis B al nacimiento,
Hexyon® o una vacuna pentavalente DTaP-IPV/Hib pueden administrarse
como dosis de recuerdo después de tres dosis de vacunación primaria (1).
Hexyon® puede utilizarse como recuerdo en sujetos vacunados previamente con otra vacuna hexavalente o con una vacuna pentavalente DTaP-IPV/
Hib asociada con una vacuna monovalente de la hepatitis B (1).
El uso de esta vacuna debe realizarse en función de las recomendaciones
oficiales (1).
215
Nueva vacuna combinada hexavalente
En España, actualmente coexisten dos pautas para la vacunación hexavalente (9), dependiendo de si se administra o no una vacuna frente a la
hepatitis B al nacimiento. En aquellas comunidades autónomas que no administran la vacuna frente a la hepatitis B al nacimiento, la vacuna hexavalente se administra a los 2, 4 y 6 meses. Por otro lado, en las comunidades autónomas donde se administra una dosis de vacuna monovalente de
hepatitis B al nacimiento se administran dos dosis de vacuna hexavalente
a los 2 y 6 meses. A los 4 y a los 18 meses se administra una vacuna pentavalente.
En el informe de utilidad terapéutica de las vacunas frente a la hepatitis
B publicado en diciembre de 2013 (10) se hace referencia a la posología de
Hexyon® y del resto de las vacunas frente a la hepatitis B.
Coadministración con otras vacunas
Los datos sobre la coadministración de Hexyon® y otras vacunas pediátricas no han mostrado interferencias de importancia clínica en la respuesta
de anticuerpos a cada uno de los antígenos con la vacuna conjugada frente
al neumococo, la vacuna del sarampión, la parotiditis y la rubéola, y la
vacuna del rotavirus (1).
En el caso de la varicela, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos del estudio en que se evaluó la coadministración de Hexyon®
con dicha vacuna (11). Sin embargo, la respuesta a la varicela fue menor
(72,5% a 75%) de lo esperado después de una sola dosis de la vacuna de la
varicela en niños sanos (sobre el 95%) (11).
Hasta el momento no se dispone de datos respecto a la coadministración de Hexyon® con vacunas antimeningocócicas. Se está llevando a
cabo un estudio en Finlandia (HXM01C), cuyo investigador principal es el
Dr. Vesikari, para evaluar esta coadministración (12). Se espera tener los
resultados de este estudio próximamente. En la ficha técnica de la vacuna
antimeningocócica aparece la administración simultánea con los antígenos
de las vacunas hexavalentes (13).
DESA R R O L L O C L Í NIC O D E H E X YO N ®
El desarrollo clínico de Hexyon® se realizó conforme a las recomendaciones
y las directrices de la OMS y la EMA, y se evaluaron en él diversas pautas de vacunación de uso común con las vacunas combinadas pediátricas,
desde la pauta del PAI, más exigente, a las 6, 10 y 14 semanas de edad,
216
J. Arístegui Fernández
hasta las clásicas a los 2, 3 y 4 meses y a los 2, 4 y 6 meses. También se
investigó la vacunación de recuerdo durante el segundo año de vida. Las
vacunas control se seleccionaron de acuerdo con la práctica asistencial habitual en los países en que se realizaron los estudios (14-17).
En los estudios clínicos se evaluaron la respuesta inmunitaria y la seguridad de Hexyon®, administrada como vacunación primaria en niños
con o sin una dosis de vacuna de la hepatitis B al nacer, así como la coadministración de Hexyon® con otras vacunas pediátricas comunes (antineumocócica conjugada y del rotavirus, sarampión-parotiditis-rubéola y
varicela) (15).
La inmunogenicidad y la seguridad de Hexyon® administrada como
primovacunación o vacuna de recuerdo se han valorado en 14 estudios clínicos. Se administraron en total 15.102 dosis de Hexyon®, y casi 5000 sujetos recibieron al menos una dosis en estudios de vacunación primaria o de
recuerdo (15). Estos estudios clínicos se realizaron en ocho países (México,
Perú, Colombia, Argentina, Costa Rica, Tailandia, Sudáfrica y Turquía) y se
incluyó a sujetos de diferentes grupos étnicos (hispanos, asiáticos, negros
y blancos) (11,18-28).
Los objetivos principales del programa de desarrollo clínico de Hexyon®
fueron:
•• Valorar su perfil global de inmunogenicidad y seguridad cuando se utiliza en primovacunación y vacunación de recuerdo.
•• Aportar una comparación descriptiva de los perfiles de inmunogenicidad y seguridad en los grupos que recibieron Hexyon® y en los grupos
de control en la primovacunación.
•• Evaluar la no inferioridad del perfil de inmunogenicidad de Hexyon®
respecto a las vacunas de control aprobadas.
•• Valorar la inmunogenicidad y la seguridad de Hexyon® cuando se coadministra con otras vacunas.
Las vacunas utilizadas como control en el desarrollo clínico de Hexyon®
se detallan en la Tabla 2.
Inmunogenicidad
La inmunogenicidad se valoró en todos los ensayos clínicos, prestando
atención especial a la respuesta inmunitaria al nuevo componente HBsAg
217
Nueva vacuna combinada hexavalente
Tabla 2. Vacunas utilizadas como control en el desarrollo clínico de Hexyon®.
Estudios
Vacunas de control
A3L11, A3L12, A3L17, A3L24
DTaP-IPV-HB/Hib
A3L02, A3L10/22
Pentavac® + Engerix B®
A3L15Combact-Hib® + Engerix B® + VPO
A3L04Tritanrix®-HepB/Hib + VPO
de Hexyon®. Así, se valoró la respuesta inmunitaria frente a la hepatitis B en todos los estudios y se analizó la no inferioridad respecto a los
controles en seis ensayos de primovacunación:
•• Pauta de 6, 10 y 14 semanas en el estudio A3L15.
•• Pauta de 2, 3 y 4 meses en el estudio A3L10.
•• Pauta de 2, 4 y 6 meses en los estudios A3L02, A3L12, A3L17 y A3L24.
Además, en tres estudios se analizó la no inferioridad de todos los antígenos contenidos en Hexyon® respecto a los controles:
•• Pauta de 6, 10 y 14 semanas en el estudio A3L15 (excepto tos ferina).
•• Pauta de 2, 4 y 6 meses en los estudios A3L02 y A3L24. En los demás ensayos se analizó la no inferioridad de los anticuerpos
seleccionados y se hizo un análisis descriptivo de las respuestas de los antígenos restantes. Los márgenes de no inferioridad fueron los mismos en
todos los ensayos: 5% para el poliovirus y 10% para los demás antígenos.
Resultados frente al virus de la hepatitis B
La vacunación primaria con Hexyon® indujo títulos seroprotectores de anticuerpos frente a la hepatitis B (≥10 mUI/ml) en el 94% al 100% de los
niños de los estudios, con independencia de la pauta de vacunación empleada (18-29). La tasa de seroprotección era alta tanto si los niños habían
recibido la vacuna frente a la hepatitis B al nacer (99,0% a 99,7%) como si
no (94,0% a 100%) (Tablas 3 y 4).
En un análisis agrupado de 1279 pacientes de cuatro estudios realizados
en Argentina, México y Perú (A3L02, A3L04, A3L11 y A3L17) con una
pauta de administración de 2, 4 y 6 meses, y sin vacuna de la hepatitis B al
nacer, el porcentaje de pacientes con niveles seroprotectores (≥10 mUI/ml)
de anticuerpos antihepatitis B al mes de la primovacunación con Hexyon®
estuvo entre el 98,3% y el 100% (30).
218
J. Arístegui Fernández
Tabla 3. Tasas de seroprotección/seroconversión con respecto a los antígenos de la hepatitis
B, Haemophilus influenzae tipo b y poliovirus, 1 mes después de la vacunación primaria con
tres dosis o una sola dosis de recuerdo posterior en niños con Hexyon®/Hexaxim® (DTaP-IPVHep B-Hib) (29).
Tasa de seroprotección (%)*,
valor antes de la revacunación
Estudio
Vacuna (nº sujetos)
Anti-HepB
Anti-Hib
Anti-PV1
(≥10 mUI/ml) (≥0,15 µg/ml) (≥8 l/dil)
Anti-PV2
(≥8 l/dil)
Anti-PV3
(≥8 l/dil)
• Serie de primovacunación: 6, 10 y 14 semanas de edad
A3L15
Hexaxim®, sin vacuna HepB
al nacimiento (220)
CombAct-Hib™ + Engerix B™ Pediátrico
+ VPO, sin vacuna HepB al nacimiento
(212)
Hexaxim®, con vacuna HepB
al nacimiento (123)
95,7
954
100
98,5
100
95,4
140
93,0
100
98,3
99,0
97,5
99,0
98,2
100
97,7
97,9
94,7
94,0
97,4
100
94,6
97,4
100
100
100
100
100
100
98,8
99,2
100
99,2
99,9
100
100
100
99,9
100
• Serie de primovacunación: 2, 3 y 4 meses de edad (sin vacuna HepB al nacimiento)
A3L10
Hexaxim® (145)
Pentaxim™ + Engerix B™ (141)
94,0
96,1
90,7
97,8
• Serie de primovacunación: 2, 4 y 6 meses de edad (sin vacuna HepB al nacimiento)
Hexaxim® (260)
Pentaxim™ + Engerix B™ Pediátrico (271)
A3L04 Hexaxim® (192)
Tritanrix-Hep B™/Hib + VPO (95)
A3L011 Hexaxim® (1022)
DTaP-IPV-HB/Hib® (167)
A3L017 Hexaxim® (132)
DTaP-IPV-HB/Hib® (130)
A3L02
99,2
100
100
100
98,3
100
99,2
100
• Serie de primovacunación: 2, 4 y 6 meses de edad, junto con PCV7 (con vacuna HepB al nacimiento)
A3L12
Hexaxim® (189)
DTaP-IPV-HB/Hib® (190)
99,5
99,5
97,9
96,3
100
100
100
100
100
99,5
100
100
100
99,7
• Serie de primovacunación: 2, 4 y 6 meses de edad, junto con PCV7 y Rotarix® (2 y 4 meses)
(con vacuna Hep B al nacimiento)
A3L24
Hexaxim® (1002)
DTaP-IPV-HB/Hib® (338)
99,7
100
94,6
95,9
100
100
• Serie de refuerzo de Hexaxim® a los 15-18 meses de edad**
A3L15
A3L21
A3L22
Hexaxim®, sin vacuna HepB
al nacimiento (218)
Hexaxim®, con vacuna HepB
al nacimiento (130)
Hexaxim® (223)
DTaP-IPV-HB/Hib® (87)
Hexaxim® (145)
Pentaxim™ + Engerix B™ (141)
98,5 [79,8]***
100 [81,4]
100 [97,4] 100 [98,4] 100 [98,4]
100 [94,7]
99,4 [89,8]
100 [95,4]
97,3 [80,7]
100 [99,0]
100 [75,9]
100 [86,9]
100 [92,3]
100 [85,0]
100 [83,3]
100 [96,4] 100 [98,2]
100 [100] 100 [100]
100 [100] 100 [100]
100 [98,9] 100 [100]
100 [98,8] 100 [98,7]
100 [99,1]
100 [96,5]
100 [98,5]
100 [85,2]
100 [96,5]
*Valorado en la población por protocolo o por intención de tratar.
**El estudio A3L15 fue una continuación del estudio de vacunación primaria, y los estudios A3L21 y A3L22 fueron
estudios de seguimiento de A3L11 y A3L10, respectivamente.
***Entre corchetes, valor antes de la revacunación.
219
Nueva vacuna combinada hexavalente
Tabla 4. Porcentaje de sujetos con títulos de anticuerpos iguales o superiores a las tasas
de seroprotección/seroconversión* 1 mes después de la vacunación primaria con tres dosis
de Hexyon® (1).
Títulos de anticuerpos
(tasas de seroprotección/seroconversión)
6, 10, 14
semanas**
N = 123 a 220***
2, 3, 4
meses**
N = 145***
2, 4, 6
meses**
N = 934 a 1270***
(%)
(%)
(%)
Antidifteria (≥0,01 UI/ml)
97,6
99,3
97,1
Antitétanos (≥0,01 UI/ml)
100,0
100,0
100,0
Anti-PT (aumento ≥4 veces)
93,6
93,6
96,0
Anti-FHA (aumento ≥4 veces)
93,1
81,9
97,0
Anti-HBs (≥10 mUI/ml)
Con vacunación para hepatitis B al nacer
99,0
Sin vacunación para hepatitis B al nacer
95,7
94,0
Antipoliomielitis tipo 1 (≥8, 1/dilución)
100,0
97,7
99,9
Antipoliomielitis tipo 2 (≥8, 1/dilución)
98,5
94,7
100,0
Antipoliomielitis tipo 3 (≥8, 1/dilución)
100,0
97,4
99,9
95,4
90,7
98,0
Anti-PRP (0,15 µg/ml)
–
99,7
98,8
*Aceptado como marcador subrogado o de correlación.
**6, 10, 14 semanas con y sin vacunación frente a hepatitis B al nacimiento (República de Sudáfrica).
2, 3, 4 meses sin vacunación frente a hepatitis B al nacimiento (Turquía).
2, 4, 6 meses sin vacunación frente a hepatitis B al nacimiento (Argentina, México, Perú).
2, 4, 6 meses con vacunación frente a hepatitis B al nacimiento (Costa Rica y Colombia).
***Número de individuos analizados (en función de cada protocolo).
Hay que señalar que en los cuatro ensayos clínicos de comparación directa (estudios A3L11, A3L12, A3L17 y A3L24) (18,20,21,23) de Hexyon®
con la vacuna hexavalente estándar actual en la Unión Europea, DTaP-IPVHB/Hib, utilizando una pauta de 2, 4, 6 meses:
•• Se observaron tasas de seroprotección frente a la hepatitis B altas
(≥10 mUI/ml) y comparables 1 mes después de la primovacunación con
ambas vacunas hexavalentes, con independencia o no del uso de la vacuna de la hepatitis B al nacimiento.
•• Cada ensayo clínico mostró una media geométrica de la concentración
de anticuerpos (GMC) frente a la hepatitis B alta y similar 1 mes después de la primovacunación con las dos vacunas hexavalentes.
Estos resultados concuerdan con lo recomendado por la OMS en su documento de posicionamiento (31) sobre la hepatitis B, en el que se apunta
que la eficacia protectora de la vacunación frente a la hepatitis B está rela220
J. Arístegui Fernández
cionada con la inducción de anticuerpos antihepatitis B, pero también está
involucrada la inducción de células T de memoria. Una concentración de
anticuerpos de 10 mUI/ml medida 1 a 3 meses después de la última dosis
de la primovacunación se considera un marcador fiable de protección frente
a la infección (31).
Globalmente, se ha demostrado que Hexyon®, administrada como una
serie de primovacunación a lactantes sanos desde la edad de 6 semanas o
2 meses, o como dosis de recuerdo a los 15-18 meses de edad, es inmunógena para todos los antígenos 1 mes después de la tercera dosis primaria o
1 mes después de la dosis de recuerdo, con todas las pautas de administración evaluadas y en todos los países y grupos étnicos valorados en todos
los ensayos controlados (29).
Los resultados de inmunogenicidad clave obtenidos para cada uno de
los componentes de la vacuna se incluyen en la ficha técnica de Hexyon® y
se resumen en la Tabla 5.
Comparación frente a la otra vacuna hexavalente
En una comunicación realizada en el congreso de la European Society for
Paediatric Infectious Diseases de 2013, en Milán, se recogen los resultados
que comparan ambas vacunas hexavalentes (Tabla 6) (32).
La persistencia de los anticuerpos frente a todos los antígenos después
de aproximadamente 1 año no difirió de manera significativa entre los que
recibían vacunación primaria a los 2, 4 y 6 meses con Hexyon® o con
DTaP-IPV-HB/Hib (21).
En el estudio A3L22, la tasa de seroprotección frente a la hepatitis B
antes del recuerdo era descriptivamente menor en los lactantes que recibían
vacunación primaria a los 2, 3 y 4 meses con Hexyon® que en los sometidos a vacunación primaria con Pentavac® más Engerix® B (81% frente
a 99 %, respectivamente) (22). En el seguimiento del estudio A3L02, la
tasa de seroprotección frente a la hepatitis B 1 año después de la tercera dosis de vacunación primaria era descriptivamente más alta en los niños con
vacunación primaria (2, 4 y 6 meses) con Pentavac® más Engerix® B que
en los que habían recibido Hexyon® (99,5% frente a 85,5%) (19). De modo
análogo, las GMC antihepatitis B eran descriptivamente más altas 1 año
después de Pentavac® más Engerix® B que después de Hexyon® (197 frente
a 87,6 mUI/ml). Datos similares se hallaron en el estudio A3L11/21.
Es conocido, y así se refleja en el documento de posicionamiento de la
OMS sobre la hepatitis B (31), que los títulos de anti-HBs tras completar
221
Nueva vacuna combinada hexavalente
Tabla 5. Porcentaje de sujetos con títulos de anticuerpos iguales o superiores a las tasas de
seroprotección/seroconversión* 1 mes después de la vacunación de recuerdo con Hexyon® (1).
Vacunación de recuerdo durante
el segundo año de vida tras un ciclo primario
de tres dosis
6, 10, 14
semanas**
N = 204***
Títulos de anticuerpos iguales o superiores
a las tasas de seroprotección/seroconversión
2, 3, 4
meses**
N = 114***
2, 4, 6
meses**
N = 177***
(%)
(%)
(%)
Antidifteria (≥0,1 UI/ml)
100,0
99,1
97,2
Antitétanos (≥0,1 UI/ml)
100,0
100,0
100,0
Anti-PT (aumento ≥4 veces)
94,8
96,5
91,8
Anti-FHA (aumento ≥4 veces)
91,2
91,8
86,7
Anti-HBs (≥10 mUI/ml)
Con vacunación para hepatitis B al nacer
100,0
Sin vacunación para hepatitis B al nacer
–
–
98,5
97,3
99,4
Antipoliomielitis tipo 1 (≥8, 1/dilución)
100,0
100,0
100,0
Antipoliomielitis tipo 2 (≥8, 1/dilución)
100,0
100,0
100,0
Antipoliomielitis tipo 3 (≥8, 1/dilución)
100,0
100,0
100,0
98,5
98,2
98,3
Anti-PRP (0,15 µg/ml)
*Aceptado como marcador subrogado o de correlación.
**6, 10, 14 semanas con y sin vacunación frente a hepatitis B al nacimiento (República de Sudáfrica).
2, 3, 4 meses sin vacunación frente a hepatitis B al nacimiento (Turquía).
2, 4, 6 meses sin vacunación frente a hepatitis B al nacimiento (Argentina, México, Perú).
2, 4, 6 meses con vacunación frente a hepatitis B al nacimiento (Costa Rica y Colombia).
***Número de individuos analizados (en función de cada protocolo).
Tabla 6. Resumen de la inmunogenicidad 1 mes después de la primovacunación con tres dosis a
los 2, 4 y 6 meses de edad. Tasas de seroprotección/seroconversión (32).
México
(A3L11)
Anticuerpo
Anti-HepB ≥10 mUI/ml
Antidifteria ≥0,01 UI/ml
Antitétanos ≥0,01 UI/ml
Antipoliomielitis 1 ≥8 (1/dil)
Antipoliomielitis 2 ≥8 (1/dil)
Antipoliomielitis 3 ≥8 (1/dil)
Anti-PRP ≥0,15 µg/ml
Aumento ≥4 veces el título
de anti-PT
Aumento ≥4 veces el título
de anti-FHA
Tailandia
(A3L12)
Colombia
Costa Rica
(A3L24)
Perú
(A3L17)
H
N = 695
I-h
N = 119
H
N = 189
I-h
N = 190
H
N = 132
I-h
N = 130
H
N = 935
I-h
N = 316
98,3
96,4
100
99,9
100
99,9
98,8
100
99,2
100
100
100
100
99,2
99,5
97,4
100
100
100
100
97,9
99,5
100
100
100
100
99,5
96,3
99,2
95,5
NV
NV
NV
NV
100
100
100
NV
NV
NV
NV
99,2
99,7
100
100
100
100
100
94,6
100
100
100
100
100
99,7
95,9
97,4
95,8
93,7
93,7
NV
NV
89,6
89,7
98,4
96,5
94,7
95,5
NV
NV
94,7
91,0
NV: no valorado; H: Hexaxim® (en Europa Hexyon®); I-h: DTaP-IPV-HB/Hib; N: número de participantes.
Los datos son porcentaje de participantes, del conjunto de análisis por protocolo.
222
J. Arístegui Fernández
la pauta vacunación descienden con el tiempo hasta valores bajos o indetectables, pero este descenso por debajo de los niveles de protección no se
considera pérdida de protección.
El Advisory Committee on Immunization Practices recoge, en su publicación sobre hepatitis B de diciembre de 2005, que después de una primovacunación con vacuna frente a la hepatitis B las concentraciones de anticuerpos disminuyen rápidamente durante el primer año y más despacio
después. Sin embargo, los sujetos siguen protegidos debido a la persistencia
de la memoria inmunitaria inducida por la vacuna (33).
La persistencia de la memoria inmunitaria, incluso en ausencia de títulos de anticuerpos considerados protectores, se ha constatado de nuevo en
un estudio italiano realizado en sujetos que habían sido inmunizados con
Hexavac® (34).
Seguridad
Se valoró el perfil de seguridad de Hexyon® en 4927 niños que recibieron al
menos una dosis de la vacuna mientras participaban en 12 ensayos clínicos controlados de primovacunación, vacunación de recuerdo o ambas. En
estos ensayos no surgió ningún problema de seguridad concreto cuando se
administró Hexyon® para primovacunación o vacunación de recuerdo en
lactantes y niños pequeños (15). El análisis de los resultados de seguridad
mostró que el perfil de seguridad de Hexyon® se asemeja tanto al de la vacuna hexavalente de uso habitual actual en la Unión Europea como al de
la vacuna pentavalente más la vacuna de la hepatitis B. No se observaron
diferencias de importancia clínica (15).
Hexyon® se tolera bien cuando se administra sola o junto con otras
vacunas infantiles habituales (rotavirus, conjugada antineumocócica, sarampión, parotiditis y rubéola, y varicela).
La seguridad de los distintos lotes de fabricación de Hexyon® era uniforme. Todas las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos se han
incluido en el «Resumen de las características del producto» de Hexyon® (1).
Estos datos respaldan la seguridad cuando se administra como tres dosis de
primovacunación y una dosis de recuerdo al menos 6 meses después de la
última dosis de la serie primaria.
C onclusiones
•• Hexyon® (DTaP-IPV-HB-Hib) es una nueva vacuna pediátrica hexavalente indicada para la vacunación primaria y de recuerdo frente a la dif223
Nueva vacuna combinada hexavalente
teria, el tétanos, la tos ferina, la hepatitis B, la poliomielitis y enfermedades invasivas causadas por H. influenzae tipo b en lactantes y niños a
partir de 6 semanas y hasta los 24 meses de edad (1).
•• Hexyon® es una vacuna lista para usar, lo cual presenta ventajas prácticas sobre las vacunas reconstituidas por su más sencilla y segura
manipulación (4).
•• La vacunación primaria con Hexyon® consiste en tres dosis que deben
administrarse con intervalos mínimos de 4 semanas según pautas de
6, 10 y 14 semanas, 2, 3 y 4 meses, 3, 4 y 5 meses, o 2, 4 y 6 meses (1).
•• Después de la vacunación primaria con tres dosis de Hexyon® debe administrarse una dosis de recuerdo, preferiblemente durante el segundo
año de vida, y al menos 6 meses después de la última dosis de primovacunación (1). El uso de esta vacuna debe realizarse en función de las
recomendaciones oficiales.
•• Hexyon® puede coadministrarse con la vacuna conjugada de polisacáridos neumocócicos, la vacuna del sarampión, la parotiditis y la rubéola,
y la vacuna del rotavirus (1).
•• Hexyon® combina los antígenos de Pentavac® (difteria, tétanos, tos ferina, poliomielitis inactivada, H. influenzae tipo b) (14) y un nuevo antígeno de superficie de la hepatitis B recombinante fabricado específicamente
para el desarrollo de esta vacuna (HBsAg) (17).
•• El desarrollo clínico de Hexyon® se realizó conforme a las recomendaciones y las directrices de la OMS y la EMA, y en él se evaluaron diversas
pautas de vacunación de uso común con las vacunas combinadas pediátricas, desde la pauta del PAI, más exigente, a las 6, 10 y 14 semanas de
edad, hasta las clásicas a los 2, 3 y 4 meses y a los 2, 4 y 6 meses (15).
•• Hexyon®, administrada como primovacunación a lactantes sanos desde
la edad de 6 semanas o 2 meses, o como dosis de recuerdo a los 1518 meses de edad, es inmunógena para todos los antígenos 1 mes después de la tercera dosis primaria o 1 mes después de la dosis de recuerdo,
con todas las pautas de administración y en todos los países y grupos
étnicos valorados en todos los ensayos controlados (29).
•• Hexyon® ha mostrado un buen perfil de seguridad, similar al de las
vacunas control, cuando se administra como tres dosis de primovacunación o una dosis de recuerdo al menos 6 meses después de la última
dosis de la serie primaria (1).
224
J. Arístegui Fernández
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J. Arístegui Fernández
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227
M. Campins Martí
Vacuna frente al herpes zóster
IN TRODU C C I Ó N
En torno al 30% de la población desarrollará un herpes zóster en algún
momento de su vida. La incidencia de herpes zóster aumenta con el incremento de la edad, debido a la disminución de la inmunidad celular asociada
al envejecimiento. Según datos de los Estados Unidos, en el año 2030 el
20% de la población tendrá más de 65 años de edad, mientras que en 2008
esta cifra era sólo del 12,8%. Aunque con los modernos antivirales se ha
avanzado mucho en el tratamiento de la fase aguda de esta enfermedad,
aún estamos lejos de disponer de fármacos que controlen de manera eficaz
una de sus principales complicaciones, la neuralgia posherpética.
Los costes sanitarios directos del herpes zóster son importantes, incluso
sin tener en cuenta el dolor ni su repercusión en la calidad de vida de la persona que lo padece. La obtención de una vacuna eficaz para la prevención
del herpes zóster y de la neuralgia posherpética ha sido un largo camino,
culminado por Oxman et al. con la publicación en 2005 de un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo que demostraba el importante
impacto en salud pública de esta vacuna. El estudio se realizó en los Estados Unidos e incluyó más de 38.000 voluntarios de 60 o más años de edad.
Tras un seguimiento de 3 años se observó que la vacuna reducía a la mitad
el riesgo de enfermedad y en dos tercios el riesgo de neuralgia posherpética.
Un año más tarde, la Food and Drug Administration autorizaba la vacuna,
y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) la recomendaban
de forma universal para todas las personas a partir de los 60 años de edad.
En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) la autorizó en
2007 para su uso a partir de los 50 años de edad.
229
Vacuna frente al herpes zóster
La prevención de las enfermedades infecciosas mediante la vacunación
ha sido uno de los avances más importantes en salud pública. Las vacunas
han desempeñado un papel decisivo en la eliminación o la disminución
de algunas enfermedades de gran mortalidad en el pasado. El desarrollo
de la inmunología, de la biología molecular y de la genética ha permitido
avances notables en los últimos años para la prevención de muchas enfermedades infecciosas, así como de algunas neoplasias relacionadas con ellas.
Aunque la mayoría de las vacunas han tenido como objetivo reducir la
morbimortalidad en los niños, la prevención de las enfermedades mediante
la inmunización no se limita a la edad pediátrica. Los cambios epidemiológicos y la incidencia de enfermedades en ciertos grupos de edad justifican
plenamente continuar la vacunación en la edad adulta. La vacuna frente al
herpes zóster, a diferencia de las demás, no se administra para prevenir una
infección sino para reducir la probabilidad de la reactivación de un virus
que se ha mantenido latente en el organismo.
La disponibilidad de una vacuna eficaz frente al herpes zóster va a posibilitar, sin duda, la mejora de la calidad de vida de las personas de edad
avanzada, un colectivo cada vez más numeroso en nuestra sociedad.
IN CIDE NC I A DEL HE RP E S Z Ó S T E R
Y DE L A NE U RAL G IA P O S H E RP É T I CA
El virus varicela-zóster es un herpesvirus alfa que causa dos enfermedades: la varicela, que es la infección primaria, y el herpes zóster, ocasionado
por la reactivación endógena del virus que persiste de forma latente en
los ganglios de las raíces sensoriales dorsales o craneales después de la infección primaria. Esta reactivación se produce al disminuir la inmunidad
celular frente al virus por diferentes causas (inmunosenescencia ligada a
la edad y enfermedades que deprimen la inmunidad celular). La infección
latente permanece en la mayoría de los primoinfectados por el virus, pero
sólo el 25% al 30% desarrollan herpes zóster en algún momento de su vida.
Clínicamente el herpes zóster se caracteriza por un exantema vesicular
limitado, en general, a un dermatoma, y suele ir acompañado de dolor de
intensidad y duración variables (Fig. 1). En ocasiones puede afectar a la
rama oftálmica del trigémino (5% a 20% de los casos) y ocasionar uveítis,
queratitis y opacidades corneales, y al nervio facial y auditivo (síndrome
de Ramsay Hunt).
La complicación más frecuente es la neuralgia posherpética, dolor neuropático que persiste tras la curación del exantema y que puede ser pro230
M. Campins Martí
Figura 1. Manifestaciones clínicas de herpes zóster.
longado y debilitante, y afectar de forma importante la calidad de vida del
paciente. Se produce en el 15% al 25% de los casos y su frecuencia aumenta
con la edad (Fig. 2). Su incidencia es de menos de un caso por 1000 personas-año en los niños, pero puede llegar hasta los 12 casos por 1000
per­sonas-año en los mayores de 65 años. Según un estudio realizado en
83 con­sultas de atención primaria en Canadá, en personas mayores de 50
años con herpes zóster y neuralgia posherpética, el 64% manifestaban padecer trastornos del sueño, el 58% ansiedad o depresión, y el 53% alteración
de las actividades diarias a causa del dolor.
En las personas inmunodeprimidas, el riesgo de desarrollar un herpes
zóster es mucho más alto, con porcentajes de hasta el 10% anual en los
infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana y de hasta un
30% en los receptores de trasplantes de progenitores hematopoyéticos. La
complicación más grave en estos enfermos es la infección diseminada (1%
a 2% de los casos) y la afectación del sistema nervioso central en forma de
encefalitis o neuropatía motora (<1% de los casos).
La incidencia de herpes zóster, según diferentes estudios realizados en
Europa y en los Estados Unidos, oscila entre 1,2 y 4,8 casos por 1000
231
Vacuna frente al herpes zóster
11
Tasa por 1000 personas-año
10
Herpes zóster
Neuralgia posherpética*
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
20
30
40
50
60
70
80
Edad (años)
* Definida
como ≥ 30 días de dolor.
Figura 2. Incidencia de herpes zóster y de neuralgia posherpética según la edad (Estados
Unidos, 2008). (Centers for Disease Control. Prevention of herpes zoster: recommendations of
the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 2008;57 (RR-5):21-31.)
personas-año. En la Tabla 1 se muestran algunos estudios llevados a cabo
en España, con cifras entre 1,2 y 5 casos por 1000 personas-año, similares
a las observadas en otros países. Según un estudio realizado por Gil et al.,
la tasa de hospitalizaciones por complicaciones del herpes zóster en España,
en el periodo de 1998 a 2004, fue de 13,4 por 100.000 personas de edad
mayor o igual a 30 años, con una duración media de la estancia de 12,8
días y un coste global anual de 12 millones de euros. La tasa máxima de
hospitalización se alcanzó en la población de 80 años o más de edad (54,3
por cada 100.000 habitantes).
La incidencia de herpes zóster aumenta con la edad, en especial desde los
50 años, y es máxima a partir de los 80 años, con valores de hasta 11 casos
por 1000 personas (Figs. 3 y 4). Más de dos tercios de los casos ocurren en
personas de 50 o más años de edad, y la mitad en personas de 60 o más años.
Los países de clima tropical, donde se contrae la varicela más tardíamente, tienen una menor incidencia de herpes zóster. Esta observación
apoya la teoría de algunos autores que sugieren que la adquisición de la
varicela en el adulto podría retrasar la aparición del herpes zóster. En cambio, padecerla en el primer año de vida aumentaría el riesgo de presentar
herpes zóster durante la infancia.
232
M. Campins Martí
Tabla 1. Incidencia de herpes zóster en España.
Periodo
Zona
geográfica
Edad de los
pacientes
Nº de
casos
Incidencia
(casos/1000
personas-año)
Moya et al.
1995
Madrid
No registrada
57
3,09
Picazo et al.
1997-1998
España
No registrada
1528
1,24
2000
Getafe
(Madrid)
No registrada
106
5,28
Pérez-Farinós
et al.
1997-2004
Madrid
Todas las
edades
1798
2,5-3,6
García-Cenoz
et al.
2005-2006
Navarra
Todas las
edades
4959
4,25
CebrianCuenca et al.
2006-2007
Comunidad
Valenciana
>14 años
146
4,1
Autor
Sanz et al.
Incidencia anual por 1000 personas-año
12
10
8
6
4
2
0
0
10
20
Canada (Manitoba) - Law
UK - Hope - Simpson
30
40
Edad
50
UK (RCGP) - Brisson
Netherlands - de Melker
60
70
80
US (Olmsted) - Yawn
US (Medstat) - Insinga
Figura 3. Incidencia de herpes zóster según la edad en los Estados Unidos, Canadá, el Reino
Unido y los Países Bajos. (Johnson R, McElhaney J, Pedalino B, Levin M. Prevention of herpes
zoster and its painful and debilitating complications. Int J Infect Dis. 2007;11(Suppl. 2):S43-8.)
En conjunto, se estima que en Europa se producen alrededor de 1,8
millones de casos de herpes zóster cada año, y un millón en los Estados
Unidos.
233
Vacuna frente al herpes zóster
Incidencia anual por 1000 personas-año
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
10
20
30
France - Gonzales-Chiappe
Netherlands - de Melker
40
50
Edad (años)
60
70
Germany - Schiffner-Rohe
Spain - Garcia-Cenoz
80
90
100
Italy - Gialloreti
UK - Brisson
Figura 4. Incidencia de herpes zóster según edad en diversos países de Europa. (Johnson R,
McElhaney J, Pedalino B, Levin M. Prevention of herpes zoster and its painful and debilitating complications. Int J Infect Dis. 2007;11(Suppl. 2):S43-8.)
VACU NA F R ENTE A L H E RP E S Z Ó S T E R
La vacuna frente al herpes zóster (Zostavax®) fue comercializada en los
Estados Unidos en el año 2006 y en Europa en el año 2007.
Composición y posología
Es una vacuna atenuada que contiene virus de la cepa OKA, la misma que
se utiliza en la vacuna frente a la varicela, preparada en células diploides
humanas (MRC-5). Contiene un mínimo de 19.400 unidades formadoras
de placa (UFP) de virus, en comparación con 1350 UPF en la vacuna de la
varicela.
La vacuna comercializada en Europa se conserva refrigerada (entre 2
y 8 ºC) y se administra por vía subcutánea, preferiblemente en la región
deltoidea (viales de 0,65 ml por dosis). La posología es de una única dosis.
Se desconoce actualmente si será necesaria una segunda dosis.
Indicaciones
En Europa, la vacuna está indicada para la prevención del herpes zóster y
la neuralgia posherpética en todas las personas de 50 años o más de edad.
234
M. Campins Martí
En los Estados Unidos, el Advisory Committee on Immunization Practices
(ACIP) de los CDC mantiene su recomendación inicial de vacunación a todos los adultos de edad igual o superior a 60 años.
Los pacientes con antecedentes de herpes zóster pueden ser vacunados
sin ningún problema, igual que los afectos de enfermedades crónicas.
Contraindicaciones
La vacuna está contraindicada en las mujeres embarazadas y en los pacientes con tuberculosis activa no tratada, inmunodeficiencia primaria o
adquirida, tratamiento con fármacos inmunosupresores, corticoides sistémicos o corticoides de reemplazo. Los tratamientos con corticoides por
vía tópica, nasal o intraauricular no contraindican la vacunación. En la
Tabla 2 se muestran las precauciones de utilización de la vacuna en los
pacientes con tratamiento inmunosupresor.
La vacuna puede administrarse de manera concomitante con la vacuna
de la gripe inactivada, pero aún no se dispone de estudios de coadministración con la neumocócica 23‑valente.
Inmunogenicidad
Se ha demostrado que la vacuna induce un refuerzo de la inmunidad humoral y celular específica frente al virus varicela-zóster transcurridas 3 a 4
semanas de su administración. El ensayo clínico de eficacia realizado por Oxman et al., el Shingles Prevention Study, incluyó un subestudio inmunológico
para determinar la inmunidad humoral mediante gpELISA y la inmunidad
celular con la cuantificación de FCR e IFN-γ ELISPOT antes y después de la
Tabla 2. Recomendaciones de administración de la vacuna frente al herpes zóster en
pacientes inmunodeprimidos (ACIP, 2008).
• Vacuna contraindicada durante el tratamiento inmunosupresor: vacunar 1 mes antes
del inicio del tratamiento o posponer hasta 1 mes después de finalizar los corticoides
y 3 meses de finalizado el tratamiento con antimetabolitos y fármacos biológicos.
• Pacientes con leucemia o linfomas: en remisión y >3 meses sin quimioterapia ni
radioterapia.
• Pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos: >24 meses
después del trasplante, no enfermedad del injerto contra el huésped.
• VIH+: linfocitos CD4 >200 mm3 o total linfocitos >15%.
• Defectos de la inmunidad humoral (no contraindicada).
235
Vacuna frente al herpes zóster
Vacuna
Placebo
Recuento IFN-γ ELISPOT
90
60
30
0
Día 1
6 semanas
1 año
2 años
Tiempo desde la vacunación
3 años
Figura 5. Respuestas inmunitarias celulares específicas frente al virus varicela-zóster según
el tiempo transcurrido desde la vacunación (subestudio del ensayo de Oxman et al.).
vacunación. A las 6 semanas de la vacunación, los títulos y las concentraciones medias geométricas de anticuerpos se habían duplicado en los sujetos
vacunados respecto al grupo control (Fig. 5). También se observó que la respuesta inmunitaria disminuía con la edad, en especial a partir de los 80 años.
Otros estudios realizados por Kerzner et al. y Sutradhar et al. han demostrado que la inmunogenicidad de la vacuna en las personas de 50 a 59
años de edad no es inferior a la observada en las personas de 60 años o más
de edad. Los resultados de estos estudios sirvieron a la EMA para extender
en Europa el uso de la vacuna a partir de los 50 años.
Eficacia
La eficacia protectora de la vacuna frente al herpes zóster ha sido evaluada
en el Shingles Prevention Study. Este ensayo clínico incluyó 38.456 personas
inmunocompetentes mayores de 60 años, distribuidas aleatoriamente en
dos grupos: el grupo de intervención (n = 19.254), que recibió una dosis
de la vacuna, y el grupo control (n = 19.247), que recibió un placebo.
El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia de la vacuna en la
reducción de la carga de la enfermedad y de la incidencia de neuralgia posherpética. Todos los sujetos incluidos en el estudio fueron seguidos durante
3,5 años, y un subgrupo de los participantes (7320 vacunados y 6250
controles) fueron seguidos hasta 7 años para evaluar la persistencia de la
eficacia vacunal a medio plazo (Short-Term Persistence Study). Por último, en
236
M. Campins Martí
otro subestudio se ha evaluado la persistencia de la eficacia de los 7 a los 10
años (Long-Term Persistence Study).
El Shingles Prevention Study demostró que la vacuna disminuye en un
51,3% (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 44,2-57,6) la incidencia de
herpes zóster y en un 66,5% (IC95%: 47,5-79,2) la incidencia de neuralgia
posherpética. La carga de la enfermedad se reduce en un 61,1% (IC95%:
51,1-69,1). En las personas de edad avanzada, de 70 o más años, la eficacia
protectora frente a la ocurrencia de herpes zóster es menor que en las de 60
a 69 años de edad, pero se mantiene la eficacia en la reducción de la carga de
la enfermedad y, sobre todo, en la prevención de la neuralgia posherpética
(Tabla 3). El Short-Term Study ha demostrado que la eficacia de la vacuna
se mantiene a medio plazo, hasta los 7 años, para la reducción de la neuralgia posherpética y de la incidencia de herpes zóster, aunque disminuye
un poco. Los resultados a los 10 años de seguimiento (Long-Term Persistence
Study) permiten estimar una eficacia del 21,1% (IC95%: 10,9-30,4) para la
prevención del herpes zóster y del 35,4% (IC95%: 8,8-55,8) para la prevención de la neuralgia posherpética.
El estudio ZEST, un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, realizado con 22.439 adultos de entre 50 y 59 años de edad, mostró
una eficacia superior (69,8%; IC5%: 54,1-80,6%) para la prevención del
herpes zóster con un tiempo de seguimiento de 1,3 años.
La pérdida de la eficacia vacunal a lo largo del tiempo justifica la decisión del ACIP de mantener la indicación de vacunación por encima de los
60 años de edad.
Tabla 3. Eficacia de la vacuna frente al herpes zóster.
Eficacia vacunal en
la reducción de la
incidencia de herpes
zóster.
Estimación puntual
(IC95%)
Eficacia vacunal
en la reducción
de la incidencia
de neuralgia
posherpética.
Estimación puntual
(IC95%)
Eficacia vacunal
en la reducción
de la carga de la
enfermedad.
Estimación puntual
(IC95%)
SPS
Años 0,0-4,0
51,3 (44,2-57,6)
66,5 (47,5-79,2)
61,1 (51,1-69,1)
STPS
Años 3,5-7,0
39,6 (18,2-55,5)
60,1 (-9,8-86,7)
50,1 (14,1-71,0)
SPS+STPS
Años 0,0-7,0
48,7 (42,0-54,7)
64,9 (47,4-77,0)
58,6 (48,6-66,6)
Periodo de tiempo
tras la vacunación
SPS: Shingles Prevention Study; STPS: Short-Term Persistence Study.
237
Vacuna frente al herpes zóster
Tabla 4. Acontecimientos adversos en el grupo de vacunados y en el de placebo del
Shingles Prevention Study.
Acontecimientos adversos
(primeros 42 días tras la vacunación)
Muerte
Uno o más acontecimientos adversos graves
Exantema variceliforme en el lugar de la
inyección
Exantema variceliforme en una localización
distinta al lugar de la inyección
Exantema herpetiforme
Exantema no relacionado con
el herpes zóster
Caso confirmado de herpes zóster
Grupo vacunado
(n = 19270)
Casos
(%)
(0,1)
14
(1,4)
255
(0,1)
20
Grupo placebo
(n = 19276)
Casos
(%)
(0,1)
16
(1,4)
254
(0,04)
7
18
(0,1)
14
(0,1)
17
595
(0,1)
(3,2)
36
620
(0,2)
(3,3)
7
(0,1)
24
(0,1)
Seguridad
El Shingles Prevention Study ha proporcionado mucha información sobre la
reactogenicidad de la vacuna frente al herpes zóster. En general, la vacuna
fue muy bien tolerada. Durante los primeros 42 días posvacunación, las
muertes, el número y la clase de los efectos adversos sistémicos fueron
similares en el grupo vacunado y en el grupo control (Tabla 4). Se observó
una proporción significativamente más alta de efectos adversos locales en
el grupo vacunado que en el control, y los más frecuentes fueron el eritema
(35,8%), el dolor y la hipersensibilidad a la palpación (34,5%), la inflamación (26,2%) y el prurito (7,1%).
Eficiencia
Uno de los aspectos básicos para decidir o no la inclusión de la vacuna
en los calendarios de vacunación sistemática del adulto son los resultados
de los estudios de coste-efectividad. Los estudios efectuados en personas de
edad igual o mayor de 60 años muestran una curva en J, es decir, menor
eficiencia en las edades extremas:
•• Personas de 60 a 70 años de edad: menor eficiencia debido a la incidencia
más baja de herpes zóster en comparación con los mayores de esta edad
y la posible disminución de la protección vacunal con el tiempo.
•• Personas de 80 o más años de edad: eficiencia menor por la más baja
eficacia de la vacuna y por una mayor mortalidad en estos grupos de
edad, antes de que se observen los beneficios de la vacuna.
238
M. Campins Martí
Por los motivos expuestos, en el Reino Unido las recomendaciones de
vacunación se han establecido para las cohortes de 70 a 79 años de edad.
Brisson et al. han calculado el número de personas a vacunar para prevenir los diferentes episodios relacionados con el herpes zóster. Considerando la eficacia del estudio de Oxman et al., y si la protección conferida no se
redujera con el tiempo, para la cohorte de 65 años de edad sería necesario
vacunar a 11 personas para prevenir un caso de herpes zóster, a 43 para
prevenir un caso de neuralgia posherpética, a 165 para evitar la pérdida de
1 año de vida ajustado por calidad, a 3762 para evitar la pérdida de 1 año
de vida y a 23.319 para prevenir una muerte.
En la Figura 6 se muestran los resultados de los análisis de coste-efectividad correspondientes a 15 estudios realizados en Europa y Norteamérica.
Los costes oscilan entre 10.000 y 100.000 dólares por año de vida ganado
ajustado por calidad. En general, los estudios realizados en Europa son más
favorables a la eficiencia de la vacuna.
Impacto de la vacunació n
Relación coste-eficacia incremental
(dólares por año de vida ajustado por calidad)
Algunos estudios realizados en los Estados Unidos, primer país en que se
introdujo la vacunación sistemática frente al herpes zóster en los adultos a
100000
50000
0
Hornberger Rothberg
2006
2007
≥ 60 años ≥ 60 años
EE.UU.
Pellissier
2007
≥ 60 años
Brisson Najafzadeh van Hoek
Moore
Annemans Blicke 2012 Blicke 2012 van Lier
2008
2009
2009
2010
2010
+favorable -favorable
2010
65 años ≥ 60 años 65 años ≥ 50 años ≥ 60 años 70 años
70 años
70 años
Canadá
Reino Unido
Bélgica
de Boer
Szucs
Bresse
2013
2011
2013
60 años 70-79 años ≥65 años
Países Bajos
Suiza
Ultsch
2013
60 años
Francia Alemania
Figura 6. Coste-efectividad de la vacuna frente al herpes zóster y la neuralgia posherpética. (Kawai K,
Preaud E, Baron-Papillon F, Largeron N, Acosta CJ. Cost-effectiveness of vaccination against herpes zoster
and postherpetic neuralgia: a critical review. Vaccine. 2014;32:1645-53.)
239
Vacuna frente al herpes zóster
partir de los 60 años de edad, han intentado estimar la efectividad vacunal
y el impacto a largo plazo del programa. Tseng et al. han comparado la
incidencia de la enfermedad en 75.761 vacunados y 227.283 no vacunados
en el periodo de 2007 a 2009, y han observado una reducción del 55% en
la incidencia del herpes zóster, del 63% en la incidencia del herpes oftálmico
y del 65% en las hospitalizaciones por esta causa.
N U EVAS VAC U NA S F RE N T E A L
HERP ES ZÓ S t E R E N D E S A RRO L L O
Está en fases avanzadas de desarrollo (ensayos clínicos de fase III en personas inmunocompetentes de edad ≥50 años, en pacientes con trasplante
de progenitores hematopoyéticos, con trasplante renal, oncológicos y con
neoplasias hematológicas) una vacuna recombinante fabricada a partir de
la glucoproteína E, que es la proteína más abundante del virus y es esencial
para su entrada y diseminación. Los resultados de estos estudios estarán
disponibles entre 2014 y 2015.
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Vacuna frente al herpes zóster
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242
El Top 10 de los artículos
sobre vacunas de 2013
J.E. de la Flor Brú
El Top 10 de los artículos
sobre vacunas de 2013.
Rotavirus, parotiditis
y vacuna antineumocócica
13-valente
ROTAV IRU S
Impact and effectiveness of Rotateq® vaccine based on 3 years
of surveillance following introduction of a rotavirus immunization program in Finland. Vesikari T, Uhari M, Renko M, Hemming M, Salminen M, Torcel-Pagnon L, et al. Pediatr Infect Dis J.
2013;32:1365-73.
Es evidente que de las tres vacunas no financiadas en nuestro medio, la que
se lleva la peor parte es la del rotavirus, que tiene unas coberturas medias
inferiores a las otras dos (o al menos así era antes del secuestro de la vacuna de la varicela) y que en algunas comunidades son incluso muy inferiores a la media de España. Es evidente que muchos pediatras y enfermeras
pediátricas no reconocen la importancia de la enfermedad por rotavirus ni
consideran necesaria su prevención con vacunas.
En el artículo que a continuación se comenta se constatan nuevas evidencias de la alta efectividad de un programa sistemático de vacunación
frente al rotavirus en un país de nuestro entorno socioeconómico.
245
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
La vacuna pentavalente recombinante humana-bovina fue introducida
en 2009 en el programa de vacunaciones sistemáticas de Finlandia, siguiendo una pauta de 2, 3 y 5 meses que puede parecer peculiar, pero que es tan
correcta como la de 2, 3 y 4 meses o la nuestra habitual de 2, 4 y 6 meses.
Se realizó un estudio prospectivo de 3 años en el cual se monitorizaron los
ingresos debidos a gastroenteritis aguda por rotavirus en dos hospitales
universitarios. Las muestras se estudiaron mediante enzimoinmunoensayo y se genotipificaron por reacción en cadena de la polimerasa. La cobertura alcanzada al tercer año era del 96%. Se identificaron 127 casos, de los
cuales 117 fueron en niños no vacunados, seis en vacunados y cuatro en
parcialmente vacunados. La efectividad de la vacuna en la prevención de
la gastroenteritis aguda por rotavirus grave en los niños completamente
vacunados es del 92,1%.
La gastroenteritis aguda por norovirus ha pasado a ser la primera causa de gastroenteritis aguda vírica en Finlandia, lo que coincide con datos
publicados en otros países con altas coberturas de vacunación frente al
rotavirus, y el inicio del brote epidémico se ha ido retardando desde las
primeras semanas del año hasta los meses de marzo-mayo. La hospitalización en los menores de 16 años ha caído un 78% en comparación con el
periodo prevacunal, en un país en el que, por motivos desconocidos para
los autores, la tasa de hospitalización (1/33) es sensiblemente superior a la
de otros países del entorno europeo (1/50).
Indirect protection of adults from rotavirus by pediatric rotavirus
vaccination. Anderson EJ, Shippee DB, Weinrobe MH, Davila MD,
Katz BZ, Reddy S, et al. Clin Infect Dis. 2013;56:755-60.
Se ha de cambiar el concepto de enfermedad por rotavirus para considerarla no como simplemente una gastroenteritis aguda infantil sino como una
enfermedad global, sistémica, con afectación respiratoria y viremia, con
repercusión en todas las edades y potencial mayor gravedad en las edades
extremas de la vida. Si la protección ofrecida por la vacuna se extiende a
la edad adulta, es evidente que el análisis de coste-beneficio será aún más
favorable a su utilización sistemática en un programa oficial de vacunaciones.
En este estudio se determina la prevalencia de rotavirus en adultos con
gastroenteritis, cuyas heces se estudiaron para la determinación de bacterias entre febrero y mayo de 2010 en un hospital americano y se compararon los datos de la era prevacunal (2006-2007) con los de la era posvacu246
J.E. de la Flor Brú
nal (2008-2010). Se estudiaron por enzimoinmunoensayo 3530 muestras
de mayores de 18 años, excluyendo ingresados de más de 72 horas. Se halló una prevalencia del 2,25%, un 48% inferior a la del periodo prevacunal
(4,35%), y semejante en pacientes ingresados y ambulatorios. El 30% de los
adultos con aislamientos positivos para rotavirus eran inmunodeficientes,
lo que ofrece una idea de la importancia de la vacunación pediátrica también para la disminución de la transmisión a colectivos de riesgo.
A reverse evidence of rotavirus vaccine impact. Martinón-Torres F,
Aramburo A, Martinón-Torres N, Cebey M, Seoane-Pillado MT, Redondo-Collazo L, et al. Hum Vaccin Immunother. 2013;9:1289-91.
Este estudio muestra claramente lo que sucede cuando las autoridades sanitarias toman decisiones no basadas en criterios científicos y sin tener en
cuenta las opiniones de las sociedades científicas y sus expertos. La vacunación frente al rotavirus disminuye las tasas de hospitalización, que vuelven
a aumentar si por algún motivo se suspende la vacunación, y disminuyen
de nuevo cuando esta se reanuda.
En España hemos alcanzado las mayores coberturas de vacunación
frente al rotavirus de todos los países donde la vacuna no está incluida en
el programa de inmunizaciones sistemáticas. La cobertura con esta vacuna
en España alcanzó un máximo global del 38% en 2009, si bien con grandes
diferencias geográficas. En 2010, a raíz del incidente del circovirus (Fig. 1)
38%
40 -
- 300
- 250
30 189,8
25 188,5
20 15 10 -
18%
Cobertura vacunal (%)
Tasas hospitalización/100.000 menores 5 años
-
-
-
50-
- 150
171,2
17%
2007
2008
2009
- 200
2010
- 100
- 50
Tasas de hospitalización/100.000
35%
-
Cobertura vacunal (%)
35 -
258,7
-0
Años
Figura 1. Impacto de la vacunación contra el rotavirus en España. Cobertura vacunal y
tasas de hospitalización por gastroenteritis aguda debida a rotavirus en niñones menores de
5 años.
247
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
<12 meses
12-23 meses
24-35 meses
36-47 meses
48-59 meses
Cobertura vacunal rotavirus
1000 -
- 100
- 90
- 80
- 70
800 -
- 60
49%
600 -
49%
- 50
- 40
28% - 30
400 29%
200 -
- 20
22%
Cobertura vacunal rotavirus (%)
1200 -
2003-2004
-0
-
-
-
-
-
-
-
0-
-
- 10
-
Tasa de hospitalización por gastroenteritis aguda
por rotavirus / 100.000
hubo un desabastecimiento de 5 meses (junio a noviembre) de las dos vacunas contra el rotavirus. Posteriormente (noviembre 2010) se restituyó la
distribución de sólo una de ellas (la pentavalente recombinante humanabovina), y a día de hoy aún se mantiene, por motivos científicamente incomprensibles, el bloqueo de la distribución de la vacuna monovalente
humana.
En el estudio que aquí se comenta se evaluó el impacto del desabastecimiento temporal de la vacuna en la comunidad de Galicia (Fig. 2).
En el periodo 2003-2007, prevacunal, la tasa de hospitalizaciones debidas a gastroenteritis aguda por rotavirus en los menores de 5 años era de
297,7/100.000. Esta tasa cayó a 165,3/100.000 en 2009-2010, lo que
supone una disminución del 44,5%. La tasa de hospitalizaciones entre julio
de 2010 (cuando empieza el desabastecimiento) y junio de 2011 fue comparable a la de la era prevacunal (291/100.000), con un aumento del 76%.
De julio de 2011 a junio de 2012, la tasa global en los menores de 5 años
se mantuvo en cifras prevacunales (285/100.000).
Si se analizan específicamente las tasas en los menores de 12 meses, los
resultados son más extremos, tanto en lo bueno como en lo malo. Las hospitalizaciones entre julio de 2009 y junio de 2010 disminuyeron un 57%.
En el periodo de desabastecimiento, las hospitalizaciones aumentaron un
11% en comparación con el periodo prevacunal y un 260% en comparación
2005-2005 2005-2006 2006-2007 2007-2008 2008-2009 2009-2010 2010-2011 2011-2012
Periodo (de julio a junio)
Figura 2. Impacto del desabastecimiento y de la posterior reintroducción de la vacuna contra el rotavirus en Galicia.
248
J.E. de la Flor Brú
con el periodo posvacunal antes de la suspensión de la vacuna. Una vez
restablecida la vacunación, entre julio de 2011 y junio de 2012 las hospitalizaciones se reducen un 12% en comparación con el periodo prevacunal y
un 30% en comparación con el periodo de desabastecimiento. En el grupo
de 12 a 23 meses de edad no se detecta una variación significativa en la
tasa de hospitalizaciones hasta la segunda estación tras la introducción de
la vacuna.
Cuesta mucho conseguir buenas coberturas con vacunas no financiadas, es muy fácil y rápido perder el trabajo hecho, y cuesta mucho recuperar las coberturas anteriores si la vacunación se interrumpe por cualquier
motivo. En el caso del rotavirus, ha costado 3 años llegar a las coberturas
que había en Galicia antes de la suspensión de la vacuna (49% en 2009,
22% en 2010, 28% en 2011 y 45% en 2012).
Se hace una estimación de lo que supuso en toda España la decisión que
se tomó: durante los 5 meses en que la vacuna no estuvo disponible se dejó
de vacunar a 84.450 niños, se produjeron 497 hospitalizaciones evitables
y se gastaron más de dos millones de euros en costes directos e indirectos
relacionados con la enfermedad.
PAROTID IT IS
Mumps postexposure prophylaxis with a third dose of measlesmumps-rubella vaccine, Orange County, New York, USA. Fiebel­
korn AP, Lawler J, Curns AT, Brandeburg C, Wallace GS. Emerg
Infect Dis. 2013;19:1411-7.
Se tiende a poner en el mismo cajón conceptual a las tres vacunas que integran la triple vírica, cuando son vacunas que se comportan de manera
muy distinta y, en cuanto a la vacuna contra la parotiditis, hay evidencia
de que se producen fallos vacunales secundarios. En este estudio se muestran nuevos datos en cuanto a que la protección ofrecida por dos dosis
de vacuna triple vírica puede no ser suficiente frente a la parotiditis, por
fallo vacunal secundario que no depende exclusivamente de una vacunación inicial con las cepas Urabe y Rubini, como se creía, sino que puede
presentarse también con las vacunas con cepas Jeryl-Lynn.
Si bien no se recomienda la vacuna contra la parotiditis en la profilaxis postexposición, porque se considera que la respuesta inmunitaria es
demasiado lenta para que se produzca una protección inmediata, en este
trabajo se estudió por primera vez la utilización de una tercera dosis de
249
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
triple vírica en el intento de controlar un brote epidémico acontecido en el
nordeste de los Estados Unidos en 2009-2010, que afectó a 3500 personas
de una comunidad judía ortodoxa formada por unos 20.000 individuos,
caracterizada por un alto índice de contacto domiciliario (media familiar
de seis miembros y habitaciones compartidas) y por una alta cobertura
vacunal (94,3%), superior a la media nacional que en aquel momento estaba en el 90%. El 67% de los afectados eran de edad pediátrica, y el 85%
de estos niños y adolescentes estaban correctamente vacunados con dos
dosis de triple vírica. Se vacunaron los contactos de los casos de parotiditis
epidémica, en dicha comunidad, en los primeros 5 días del contacto. Todos
ellos estaban correctamente vacunados con dos dosis de triple vírica y se
compararon con un grupo control que había recibido dos dosis previas de
triple vírica pero no esa tercera dosis. Los 49 casos índice estudiados tenían una media de edad de 9 años y el 65,3% habían recibido dos dosis de
triple vírica, con una media de 47 meses desde la última dosis. De los 365
contactos domiciliarios de estos casos índice, 239 eran elegibles para profilaxis postexposición. De estos 239 contactos a quienes se ofreció la vacuna,
44 (18,4%) recibieron algún tipo de profilaxis postexposición: 28 (11,7%)
aceptaron recibir una tercera dosis, a seis se les administró la segunda triple vírica, dos recibieron la primera triple vírica y ocho adultos con estado
vacunal incierto recibieron una dosis de triple vírica. El grupo que recibió la
tercera dosis incluyó 10 de 37 niños de 4 a 6 años de edad, 17 de 70 niños
de 7 a 17 años de edad y uno de 88 adultos mayores de 18 años. La tasa de
ataque en el grupo que recibió la tercera dosis fue del 0%, frente al 5% en el
grupo control, si bien esta diferencia no alcanzó la significación estadística
(p = 0,57). Sin embargo, los autores consideran que aun así la vacunación ofrece una respuesta de recuerdo que puede mejorar la protección del
individuo ante futuros contactos dentro del mismo brote epidémico o en
brotes futuros, o que, en caso de que se produzca la infección, esta se manifieste de un modo más leve y se reduzcan las complicaciones asociadas a
la parotiditis, así como que disminuya el periodo de diseminación del virus.
Es posible que, ante la evidencia creciente de que los fallos vacunales
secundarios son frecuentes en la vacunación contra la parotiditis, se contemple un escenario futuro de tres dosis sistemáticas, que muchos autores
ya están reclamando. También se reflexiona sobre el hecho de que el brote
aconteció en un momento en que la cobertura de la vacuna triple vírica en
los Estados Unidos estaba en el 90%, justo en el límite inferior del dintel
necesario para que la inmunidad de grupo funcione. No obstante, se han
250
J.E. de la Flor Brú
descrito brotes epidémicos en otras zonas del mundo con mejores coberturas, pero curiosamente no en Finlandia, donde las coberturas son del 95%.
Finalmente, como explicación de algunos brotes los autores especulan
sobre la posibilidad de una falta de concordancia entre los genotipos de las
cepas circulantes y los de las cepas vacunales.
VACU N A A NTI NE U M O C Ó C I CA 1 3 -VA L E N T E
Parapneumonic pleural effusions caused by Streptococcus pneumoniae serotype 3 in children immunized with 13-valent conjugated pneumococcal vaccine. Antachopoulos C, Tsolia MN, Tzanakaki
G, Xirogianni A, Dedousi O, Markou G, et al. Pediatr Infect Dis J.
2014;33:81-3.
El serotipo 3 de Streptococcus pneumoniae, poco inmunógeno por la gran
carga de polisacárido capsular que contiene, está relacionado con fallos
vacunales en niños correctamente vacunados.
La vacuna antineumocócica 13-valente fue introducida en el programa
de vacunaciones oficiales en Grecia en el año 2010 con una pauta 3+1.
A los 3 años de la introducción de la vacuna, los derrames pleurales paraneumónicos son producidos fundamentalmente por el serotipo 3, en algún
caso por el 19A y casi ha desaparecido el serotipo 1. Durante el año 2012,
el serotipo 3 se identificó por reacción en cadena de la polimerasas en 15
de 20 (75%) casos de derrame pleural paraneumónico en niños menores de
14 años con neumonía neumocócica complicada con derrame pleural. Un
tercio de estos niños (5/15), de 2 a 6 años de edad, habían sido vacunados
correctamente con la vacuna 13-valente siguiendo la pauta recomendada
para su edad. El intervalo entre la vacunación y la clínica osciló entre 5 y
18 meses.
Vuelven a surgir dudas sobre la efectividad de la vacuna frente a este
serotipo, en general considerado poco inmunógeno. En un estudio anterior
(Yeh SH, Gurtman A, Hurley DC, Block SL, Schwartz RH, Patterson S, et al.
Immunogenicity and safety of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine
in infants and toddlers. Pediatrics. 2010;126:e493-505) en niños que habían recibido la pauta 3+1, el título de IgG contra el serotipo 3 fue inferior
al obtenido frente a los otros serotipos vacunales, tanto después de la serie
primaria como del refuerzo del segundo año. La proporción de individuos
con títulos de IgG antipolisacárido capsular >0,35 µg/ml (considerado
como punto de corte de seroprotección) fue inferior para el serotipo 3 en
251
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
comparación con los otros serotipos vacunales. Estos datos concuerdan
con los de otros tres estudios. Sin embargo, pese al menor título de anticuerpos, resulta sorprendente observar que su actividad opsonofagocítica
fue comparable para todos los serotipos.
Los cinco niños descritos en este estudio empezaron la vacunación antineumocócica en el segundo año de vida, recibiendo una (>2 años) o dos
dosis (12-23 meses), por lo que se especula provisionalmente que estos
fallos vacunales pueden estar relacionados con la no inmunización precoz
con la pauta habitual de 3+1, y es un argumento más para promover una
inmunización precoz y no diferirla al segundo año de vida con el objetivo
económico de “ahorrar dosis” o de esperar “a que el niño empiece la guardería”. No se han descrito casos de derrame pleural paraneumónico por el
serotipo 3 en niños vacunados con la pauta 3+1, pero sí se han descrito,
especialmente en el Reino Unido, otras formas de enfermedad neumocócica
invasora por el serotipo 3 tanto en el primer año como después del refuerzo
precoz del segundo año.
Hay que estar muy pendiente del serotipo 3, sobre todo en países como
el nuestro donde tiene una alta prevalencia.
252
X.M. Pérez Porcuna
El Top 10 de los artículos
sobre vacunas de 2013.
Varicela, rotavirus, tos ferina,
virus del papiloma humano
y gripe
VARIC ELA
Impact of a routine two-dose varicella vaccination program on
varicella epidemiology. Bialek SR, Perella D, Zhang J, Mascola
L, Viner K, Jackson C, et al. Pediatrics. 2013;132:e1134-40.
En los Estados Unidos, antes de la introducción (en 1995) de la vacuna
de la varicela, cada año se producían 4 millones de casos de varicela, con
10.000 hospitalizaciones y 100 muertes. En el periodo 1995-2005, desde
que se inició la vacunación con una dosis de vacuna, la incidencia se redujo
un 90%, las muertes un 88% y las hospitalizaciones más de un 65%. Sin
embargo, a pesar de la reducción de la incidencia y de la gravedad de los
casos, los brotes de varicela siguieron ocurriendo en población escolarizada
y bien vacunada (con una sola dosis).
En 2006, el Advisory Committee on Immunization Practices, basándose en los datos epidemiológicos recomendó la introducción de una segunda
dosis de vacuna de la varicela en la pauta vacunal de los niños. Esta segunda dosis pretende mejorar la efectividad vacunal, ofreciendo una protección
253
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
al 15% a 20% de los niños que no responde a la administración de la primera dosis (fallo primario), pero también mejorar la protección a largo plazo
de la población vacunada.
En el estudio de Bialek et al. se describe el impacto de la nueva pauta vacunal con dos dosis de vacuna en los primeros 5 años de aplicación
(2006-2010), valorando los cambios en la incidencia y las características
de la enfermedad (gravedad y hospitalización), y la aparición de brotes
en dos áreas de vigilancia epidemiológica activa, situadas en California y
Pensilvania.
Antelop Valley, en California, tenía una población de 373.098 habitantes en 2010, de los cuales el 42% eran blancos no hispanos y el 40% eran
blancos hispanos. En cambio, en West Philadelphia, en Pensilvania, la población era de 272.260 habitantes en 2010, con un 74% de afroamericanos.
Estos datos contrastan con la población global norteamericana, en la cual
los blancos hispanos representan el 16,3% y los afroamericanos el 13,6%.
La incidencia de varicela en 2010 fue de 0,1 por 1000 en Antelop Valley y
de 0,3 por 1000 en West Philadelphia, cifras que representan una reducción
del 76% y el 67%, respectivamente, en comparación con las de 2006, y respecto a los datos de 1995 suponen una reducción global del 98%. El descenso
de la incidencia en el periodo 2006-2010 se produce en todos los grupos de
edad, incluyendo los menores de 12 meses y los adultos, que no habían sido
vacunados. La reducción en los menores de 12 meses en 1995-2010 se sitúa
entre el 91,6% y el 96,7%, y en los adultos entre el 81,3% y el 92,9%. De los
casos de varicela, un 67% habían recibido una dosis y un 7,5% dos dosis de
vacuna. La varicela en los niños vacunados producía menos de 50 lesiones
y tenía un curso muy benigno.
La tasa de hospitalizaciones del periodo 2006-2010 se redujo en más
de un 40% con respecto a 2002-2005 y en más de un 85% con respecto
a 1995-1998. También disminuyó el número de brotes de varicela: en
1995-1998 hubo 236, en 2003-2006 fueron 47 y en 2007-2010 solo 12.
La incidencia de varicela, la tasa de hospitalizaciones y el número de
brotes en las dos áreas de vigilancia epidemiológica activa disminuyó notablemente en los primeros 5 años de aplicación del programa de vacunación
con la nueva pauta de dos dosis. La incidencia se redujo en todos los grupos
de edad, incluso en los menores de 12 meses (no vacunados por edad) y
los adultos.
Esta sustancial disminución de la incidencia de la varicela y de los brotes, en estas dos áreas en los primeros 5 años de aplicación del programa
254
X.M. Pérez Porcuna
de vacunación con dos dosis, aporta nueva evidencia sobre el impacto del
programa vacunal. La disminución de los casos de varicela se ha observado
más en la población en que se ha recomendado y administrado la segunda
dosis, pero también en grupos de población no vacunados, como los menores de 12 meses y los adultos (inmunidad de grupo). Curiosamente, en
el estudio de Bialek et al. no se indican las coberturas vacunales alcanzadas
por grupos de edad y áreas (Antelop Valley o West Philadelphia) durante el
periodo de estudio. En 2011, hasta un 20% de los adolescentes no habían
pasado la varicela o no habían recibido la segunda dosis de vacuna, por lo
que sería necesario un esfuerzo específico para mejorar las coberturas en
esta población de riesgo.
Bibliografía relacionada
–– García Cenoz M, Castilla J, Chamorro J, Martínez-Baz I, Martínez-Artola V, Irisarri F, et
al. Impact of universal two dose vaccination on varicella epidemiology in Navarre, Spain,
2006 to 2012. Euro Surveill. 2013;18:20552.
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(Barc). 2013;78:330-4.
ROTAV IRU S
Intussusception following rotavirus vaccine administration: postmarketing surveillance in the National Immunization Program
in Australia. Buttery JP, Danchin MH, Lee KJ, Carlin JB, McIntyre
PB, Elliott EJ, et al. Vaccine. 2011;29:3061-6.
La infección por rotavirus es la causa más frecuente de diarrea grave infantil en todo el mundo, tanto en los países desarrollados como en aquellos en
vías de desarrollo, con un gran impacto sanitario y social; la mortalidad
se observa fundamentalmente en los países en desarrollo. En los Estados
Unidos, las infecciones por rotavirus antes de la introducción de la vacuna daban lugar a 500.000 visitas médicas, 50.000 hospitalizaciones y 20
muertes anuales. La invaginación intestinal es la causa más frecuente de
obstrucción intestinal en el niño menor de 3 años, y en los Estados Unidos
su frecuencia es de alrededor de 1 por 2000 niños. La tasa de hospitalización por invaginación intestinal sigue una curva unimodal que se inicia
entre las 6 y 8 semanas de edad, con un máximo entre las semanas 28 y
32, coincidiendo con la edad de vacunación frente al rotavirus.
255
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
En 1998 fue aprobada la primera vacuna frente al rotavirus para uso
universal (Rotashield®), pero a los 9 meses de su introducción fue retirada
por un aumento del número de casos de invaginaciones en los lactantes
vacunados, sobre el esperado, en los primeros 10 días después de su administración. El mecanismo por el que la invaginación intestinal se asocia
con la vacuna es desconocido. En un análisis posterior (MMWR, 1999) se
concluyó que Rotashield® producía de uno a dos casos adicionales por cada
10.000 niños vacunados, aumentando el riesgo de invaginación en los niños vacunados entre 20 y 30 veces (riesgo relativo [RR]: 37,2; intervalo de
confianza del 95% [IC95%]: 12,6-110,1).
En 2006 se aprobaron dos nuevas vacunas frente al rotavirus, denominadas de segunda generación: Rotateq® (RV5), una vacuna reasortante
de rotavirus humano-bovino pentavalente, y Rotarix® (RV1), una vacuna de rotavirus humana monovalente. Ambas son eficaces en la prevención de la enfermedad producida por rotavirus, bien toleradas y seguras,
sin mayor riesgo de invaginación tras su administración. Para demostrar
la seguridad de estas vacunas, previamente a su aprobación se realizaron
dos ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron más de 60.000 niños
cada uno, y que demostraron la no asociación con invaginación intestinal
en los lactantes vacunados.
Rotateq® y Rotarix® están actualmente aprobadas en más de 100 países e introducidas en más de 20 calendarios vacunales en todo el mundo.
La eficacia de cualquiera de las vacunas de segunda generación se sitúa
alrededor del 90% frente a la gastroenteritis grave. Tras la introducción de
la vacuna en el calendario, se ha producido una disminución muy importante de los casos de gastroenteritis aguda por rotavirus; algunos estudios
demuestran una disminución entre el 85% y el 95% del número de casos y
sus complicaciones.
Existen dos estudios poscomercialización de Rotateq® y Rotarix® que
analizan la asociación entre la vacunación y la invaginación intestinal en
lactantes vacunados. El estudio de Patel et al. se llevó a cabo en México
y Brasil, y fue publicado en New England Journal of Medicine (2011). El
estudio de Buttery et al., que aquí comentaremos, se realizó en Australia.
La elección de este estudio australiano viene justificada por la metodología
empleada y las múltiples variables que lo enriquecen. Curiosamente, el
descubrimiento del rotavirus lo realizó en Australia la Dra. Bishop en 1973
(Royal Children’s Hospital, Melbourne), de tal manera que podríamos decir que el rotavirus es australiano (por adopción). En Australia existe un
registro nacional de invaginaciones intestinales en lactantes, donde constan
256
X.M. Pérez Porcuna
las tasas históricas del periodo 2000-2006, previas a la comercialización
de las vacunas de segunda generación. Al iniciar el programa nacional de
inmunización australiano se registraron las invaginaciones que aparecían
después de la vacunación, en el periodo 0-7 y 0-21 días, mediante un doble sistema de vigilancia epidemiológica activo y pasivo, desde la atención
primaria y hospitalaria.
Rotateq® y Rotarix® fueron introducidas a la vez en el programa nacional de inmunización australiano, en julio de 2007. El trabajo de Buttery
et al. abarca desde la introducción de las vacunas hasta diciembre de 2008
(18 meses). En el primer año de aplicación del programa vacunal, las coberturas se situaron en el 87% para la primera dosis y hasta el 84% de
los lactantes completaban el calendario vacunal. Rotateq® se utilizó en los
estados de Victoria y Australia del Sur, y el número de dosis administradas
en este periodo fue de 306.949. Rotarix® se administró en los estados de
Nueva Gales del Sur y Australia Occidental, con 311.902 dosis.
En el estudio no se halló evidencia de un aumento global del riesgo de
invaginación en los niños vacunados en comparación con el número de invaginaciones esperadas (serie histórica). Sí se observó que en los lactantes
de entre 1 y 3 meses de edad se producía un número de invaginaciones mayor del esperado después de la primera dosis, en los 7 y 21 días posteriores
a la vacunación. El riesgo de invaginación después de la primera dosis de
vacuna fue algo mayor para Rotateq® (RR: 5,3; IC95%: 1,1-15,4) que para
Rotarix® (RR: 3,5; IC95%: 0,7-10,1) en los primeros 7 días posvacunación.
Sin embargo, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas y
tampoco hubo evidencia de un aumento del riesgo de invaginación después
de la segunda dosis para ambas vacunas ni después de la tercera con Rotateq®. El riesgo global de invaginación intestinal en los lactantes vacunados
fue, para Rotateq®, de 4,48 (IC95%: 0,92-13,9), y para Rotarix de 3,41
(IC95%: 0,70-9,96).
Con posterioridad a los estudios de Buttery et al. y Patel et al., se han
publicado datos que intentan aclarar esta controvertida asociación. Estos
estudios son el resultado de la monitorización y el seguimiento de la población vacunada por los sistemas de vigilancia epidemiológica activa y
pasiva, fundamentalmente de los Estados Unidos.
Haber et al. han publicado (JAMA, 2012) los datos del Vaccine Adverse
Event Reporting System (VAERS), un sistema de vigilancia epidemiológica
pasivo, correspondientes al periodo 2006-2012. Se ha detectado un aumento del riesgo de invaginación intestinal después de la primera dosis de
Rotateq® entre los días 3 y 6 posvacunación (RR: 3,75; IC95%: 1,90-7,39),
257
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
pero no tras la segunda ni la tercera dosis, ni con la administración de
Rotarix®.
En otra reciente publicación de Shui et al. (JAMA, 2012) se han presentado los datos del Vaccine Safety Datalink (VSD) para el periodo 20062012. El VSD es un sistema de vigilancia epidemiológica activo establecido
en los Estados Unidos, en 1990, por los Centers for Disease Control and
Prevention en colaboración con nueve organizaciones sanitarias. La población atendida y gestionada por estas organizaciones representa el 3% de
la población norteamericana (nueve millones de ciudadanos). El VSD no
detectó en este periodo ningún aumento en el riesgo de invaginación intestinal en los niños vacunados con Rotateq® entre las 4 y las 34 semanas.
Finalmente, el trabajo más reciente es el de Weintraub et al. (N Engl J
Med, 2014), un estudio con datos del VSD en el cual se observa un riesgo
relativo de invaginación intestinal después de la administración de Rotarix®
en los 7 días posteriores a la vacunación, comparado con Rotateq®, de 9,4
(IC95%: 1,4-103,8). El riesgo de invaginación tras la administración de las
dos dosis de Rotarix® se estimó en 5,3 por 100.000 lactantes vacunados.
En conclusión, las dos vacunas de segunda generación frente al rotavirus
son muy efectivas para prevenir la enfermedad. Los datos procedentes de
los sistemas de vigilancia epidemiológica activa y pasiva indican que ambas
podrían causar un pequeño aumento en el número de invaginaciones. Esta
estimación se situaría entre 1 y 3 casos cada 100.000 niños en los 7 días
posteriores a la vacunación. Sin embargo, los beneficios de la vacunación
frente al rotavirus sobrepasan con mucho el pequeño aumento del riesgo
de invaginación intestinal. Estos datos no modifican la recomendación de
vacunar frente al rotavirus a todos los lactantes sanos realizada por la Asociación Española de Pediatría, la Organización Mundial de la Salud, la Food
and Drug Administration y los Centers for Disease Control and Prevention.
Bibliografía relacionada
–– Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, Ruck BJ. Virus particles in epithelial cells of duodenal
mucosa from children with acute non-bacterial gastroenteritis. Lancet. 1973;2:1281-3.
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–– Weintraub ES, Baggs J, Duffy J, Vellozzi C, Belongia EA, Irving S, et al. Risk of intussusception after monovalent rotavirus vaccination. N Engl J Med. 2014;370:513-9.
TOS FERIN A
Comparative effectiveness of acellular versus whole-cell pertussis
vaccines in teenagers. Klein NP, Bartlett J, Fireman B, RowhaniRahbar A, Baxter R. Pediatrics. 2013;131:e1716-22.
En los últimos años, a pesar de conseguir unas altas coberturas vacunales
con la vacuna contra la tos ferina en la mayoría de los países occidentales,
se observa una reemergencia de los brotes de esta enfermedad en muchos
lugares. Se barajan diversas causas que justifiquen este aumento de los
casos de tos ferina.
En los años 1990 se realizó un cambio en la estrategia vacunal de la tos
ferina. Hasta entonces, la vacuna que se utilizaba era la DTPw (DTPe), de
células enteras, que era muy eficaz pero presentaba una alta reactogenicidad tras su administración. A partir de esas fechas se introdujo una nueva
vacuna, la DTPa, acelular, que mostraba una eficacia/efectividad similar y
una menor reactogenicidad.
Después de un importante brote epidémico de tos ferina en California en
2010-2011, en el estudio que aquí comentamos se evaluó el riesgo de enfermar que tenían los adolescentes en función de qué vacuna se les administró
en la primovacunación en los primeros años de vida: DTPw, DTPa o ambas.
Se trata de un estudio de casos y controles en niños nacidos entre 1994 y
1999, atendidos por el Kaiser Permanente Northern California, que habían
recibido cuatro dosis de vacuna DTP en los primeros 24 meses de vida (en
todos, la quinta dosis fue DTPa). Se analizaron los casos de tos ferina confirmados por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el periodo de estudio, y se analizó el riesgo relativo de padecer la enfermedad según si en la
primovacunación recibieron cuatro dosis de DTPw, DTPa o ambas vacunas.
Hubo 1037 casos de tos ferina, de los cuales en 138 la PCR fue positiva
y en 899 fue negativa. El número de controles fue de 54.339. Los adolescentes que habían recibido cuatro dosis de DTPw tenían mucho menor
riesgo de padecer tos ferina que los que recibieron DTPa (odds ratio [OR]:
5,63; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 2,55-12,46) o una combinación de ambas vacunas (OR: 3,77; IC95%: 1,57-9,07). También se asoció
259
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
significativamente el número de dosis administradas de DTPw con un menor riesgo de padecer tos ferina.
Los adolescentes que habían recibido más dosis vacunales de DTPw en
la primovacunación estaban más protegidos durante el brote de tos ferina
que los que recibieron DTPa, y la protección se correlacionaba con el número de dosis de DTPw recibidas.
Este estudio demuestra la menor efectividad de la vacuna DTPa frente
a la DTPw. Con los datos aportados, la estrategia vacunal de la tos ferina
pasa por mejorar la efectividad de la vacuna DTPa, el número de dosis a
administrar, la reutilización de la vacuna DTPw o desarrollar nuevas vacunas más efectivas. En un futuro inmediato serían necesarias nuevas
vacunas frente a la tos ferina tan seguras como la DTPa y tan efectivas
como la DTPw.
Bibliografía relacionada
–– Baxter R, Bartlett J, Rowhani-Rahbar A, Fireman B, Klein NP. Effectiveness of pertussis
vaccines for adolescents and adults: case-control study. BMJ. 2013;347:f4249.
–– Auger KA, Patrick SW, Davis MM. Infant hospitalizations for pertussis before and after
Tdap recommendations for adolescents. Pediatrics. 2013;132:e1149-55.
V IRU S DEL PA P IL O M A H UM A N O
Immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted
vaccine administered as a 2-dose schedule compared with the licensed 3-dose schedule. Results from a randomized study. Romanowski B, Schwarz TF, Ferguson LM, Peters K, Dionne M, Schulze
K, et al. Human Vaccines. 2011;7:1374-86.
En todo el mundo, el cáncer de cuello uterino es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres, con unas altas morbilidad y mortalidad. El 88% de las
muertes ocurren en los países en desarrollo. La infección por el virus del papiloma humano (VPH) es causa necesaria para el desarrollo de cáncer de cuello uterino, y los genotipos 16 y 18 están implicados en el 70% de los casos.
La vacunación frente al VPH como estrategia de prevención primaria
del cáncer de cuello uterino es un ambicioso objetivo de los programas de
inmunización de muchos países desarrollados. Existen dos vacunas, Cervarix® y Gardasil®, que son seguras, inmunógenas y eficaces en la prevención de la infección persistente por el VPH y de las lesiones cervicales.
Para prevenir el cáncer de cuello uterino, la vacunación frente al VPH debe
iniciarse en la adolescencia, antes del inicio de la actividad sexual.
260
X.M. Pérez Porcuna
Cervarix® fue aprobada en 2007 y actualmente está autorizada en más
de 100 países, incluyendo los Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea.
Esta vacuna contiene 20 µg de partículas proteicas similares a los VPH 16
y 18, y está adyuvada con AS04. La pauta aprobada es de tres dosis a los
0, 1 y 6 meses. No hay un correlato inmunológico de protección entre la
infección persistente por el VPH y las lesiones cervicales. Generalmente, en
los ensayos clínicos aleatorizados, cuando no es posible evaluar la eficacia
se utiliza el título de anticuerpos como marcador subrogado de protección.
En población adolescente no se han realizado estudios de eficacia, por
lo que esta se infiere de «estudios de inmunogenicidad puente», con datos
de mujeres entre 15 y 25 años de edad, en los que sí está bien establecida
la eficacia. Estos estudios de inmunogenicidad puente han demostrado que
tres dosis de vacuna en las adolescentes de 9 a 14 años de edad inducen una
titulación media geométrica de anticuerpos, medidos por ELISA (enzymelinked immunosorbent assay), aproximadamente dos veces mayor que la
obtenida en mujeres de 15 a 25 años de edad.
El estudio de Romanowski et al. es un ensayo clínico aleatorizado controlado y parcialmente ciego, en el cual se comparan pautas vacunales de dos
dosis (0-2 y 0-6 meses) y diferentes formulaciones de vacuna (20 y 40 µg)
en mujeres sanas, estratificando por edades (9-14, 15-19 y 20-25 años de
edad). El grupo control lo constituyen mujeres sanas de 15 a 25 años
de edad, la pauta vacunal es de tres dosis (0,1, 6 meses) y la formulación de
la vacuna es de 20 µg para los genotipos 16 y 18; en este grupo control
está bien establecida la eficacia vacunal. Un mes después de la última dosis,
la pauta vacunal de tres dosis no fue inmunitariamente superior a la de
dos dosis, excepto en el grupo de 0-2 meses. Un mes después de la última
dosis de la pauta vacunal, el grupo de adolescentes con dos dosis (grupo
0-6 meses) y de 9 a 14 años edad no resultó inmunitariamente inferior al
grupo control (mujeres de 15 a 25 años y tres dosis), en el que está demostrada la eficacia. Esta no inferioridad inmunitaria de la pauta vacunal de
dos dosis en el grupo de 9 a 14 años de edad respecto al grupo control se
mantenía a los 24 meses. Todas las formulaciones mostraron unos perfiles
de seguridad y reactogenicidad aceptables. Los resultados indican, según
los autores, que la vacuna Cervarix®, en pauta de dos dosis administradas
a los 0 y 6 meses, es inmunógena y bien tolerada en niñas de 9 a 14 años,
y que esta pauta vacunal es adecuada para dicha población.
Actualmente, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Food
and Drug Administration de Estados Unidos han modificado la pauta
vacunal de Cervarix® en niñas de 9 a 14 años de edad y recomiendan
261
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
dos dosis (0-6 meses). La EMA también ha modificado la ficha técnica en
Europa.
Este estudio tiene grandes implicaciones en la relación coste-beneficio,
ya que afecta a población adolescente en la que es más adecuado iniciar la
vacunación en mujeres sanas. Tema aparte es su aplicabilidad en los países
en desarrollo, donde las mujeres pueden tener enfermedades concomitantes
(tuberculosis, sida…). La pauta de dos dosis tiene una doble implicación: por
una parte reduce el coste de una dosis, y por otra facilita la aplicación de la
pauta al reducir de tres a dos el número de administraciones de la vacuna.
En este momento desconocemos si, con la nueva pauta vacunal, será necesaria en un futuro una dosis de recuerdo y cuándo debería aplicarse esta dosis.
Más recientemente, Dobson et al. han publicado (JAMA, 2013) los resultados de un ensayo clínico aleatorizado similar al de Romanowski et
al., pero con la vacuna Gardasil®, que demuestran la no inferioridad de la
pauta de dos dosis (0-6 meses), con formulación de 20 µg y en población
adolescente sana de 9 a 13 años de edad, respecto al grupo control en el
cual está demostrada la eficacia. El estudio de Dobson et al. se diferencia del
anterior en que la no inferioridad de la pauta de dos dosis se pierde para
el genotipo 18 a los 24 meses y para el genotipo 16 a los 36 meses. Las
implicaciones clínicas que puede tener este fenómeno no están claras, al
no haberse establecido un correlato de protección. Finalmente, existe una
valoración positiva por parte del Comité para productos médicos de uso
humano de la EMA respecto a la pauta de dos dosis para Gardasil®, y ya se
ha autorizado y se ha modificado la ficha técnica.
Bibliografía relacionada
–– Dobson SR, McNeil S, Dionne M, Dawar M, Ogilvie G, Krajden M, et al. Immunogenicity
of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:1793-802.
GRIP E
Influenza vaccination given at least 2 weeks before delivery to
pregnant women facilitates transmission of seroprotective influenza specific antibodies to the newborn. Blanchard-Rohner G, Meier
S, Bel M, Combescure C, Othenin-Girard V, Swali RA, et al. Pediatr
Infect Dis J. 2013;32:1374-80.
La vacuna inactivada de la gripe está recomendada para la mujer embarazada, pero no está aprobada su utilización en lactantes menores de 6 meses,
262
X.M. Pérez Porcuna
precisamente en el momento en que son más vulnerables. La vacunación
frente a la gripe de la embarazada es una estrategia efectiva para la prevención de la enfermedad en la madre y en el recién nacido.
Las mujeres embarazadas y los lactantes son población en riesgo de
padecer una gripe grave o complicaciones secundarias. La vacunación durante el embarazo protege a la embarazada frente a la enfermedad y permite la protección del recién nacido, gracias al paso transplacentario de los
anticuerpos maternos.
La vacunación durante el embarazo es una estrategia vacunal de prevención primaria para la protección del recién nacido y del lactante pequeño,
dado que la gripe, además de ser un factor de riesgo para el propio embarazo y para la mujer, es una enfermedad potencialmente grave para el niño
(recién nacido y lactante), en especial durante los primeros 6 meses de vida.
La vacunación de la mujer embarazada es un tema de máxima actualidad por la reciente implantación del programa de vacunación de la gestante
frente a la tos ferina en Cataluña.
El artículo de Blanchard-Rohner et al. que aquí comentamos presenta
los resultados de un estudio transversal realizado en Suiza, en la temporada invernal 2010-2011, en la estación gripal posterior a la pandemia de
gripe A H1N1 de 2009. Los investigadores analizaron la sangre de cordón
umbilical de recién nacidos en busca de la presencia de anticuerpos frente
a dos virus de la gripe A y uno de la gripe B, de madres vacunadas y no
vacunadas contra la gripe. Para la detección de anticuerpos utilizaron la
técnica de inhibición de la hemaglutinación y se consideró como título
seroprotector una cifra ≥40. Fueron reclutadas 188 mujeres embarazadas,
de las cuales 101 se vacunaron en el segundo o el tercer trimestre del embarazo, y siempre al menos 2 semanas antes de la fecha prevista del parto,
con una vacuna inactivada no adyuvada de la gripe.
Entre el 84% y el 86% de los recién nacidos de madres vacunadas mostraron títulos seroprotectores, frente al 29% al 33% de los recién nacidos de
madres no vacunadas. Esto demuestra que la vacunación de la embarazada
induce el paso de anticuerpos a través de la placenta. El estudio no aporta
más datos que nos permitan recomendar qué momento es el más adecuado
para la vacunación de la mujer embarazada. Así, de acuerdo con los resultados de este estudio, la recomendación sería vacunar a las embarazadas
en cualquier momento del segundo o el tercer trimestre de embarazo, y
siempre 2 semanas antes de la fecha prevista del parto.
No fue objeto del estudio de Blanchard-Rohner et al. determinar la persistencia de los anticuerpos maternos en el recién nacido, pero se sabe, por
263
El Top 10 de los artículos sobre vacunas de 2013
estudios previos, que es de alrededor de 6 meses. Tampoco se analizó la
relación entre la inmunización materna, los títulos de anticuerpos transplacentarios y las tasas de gripe en los recién nacidos.
En un estudio publicado por Zaman et al. (N Engl J Med, 2008), la
efectividad de esta estrategia vacunal se situaba en el 63% (intervalo de
confianza del 95%: 5-85).
Las conclusiones son importantes porque la vacuna inactivada de la
gripe está recomendada para la mujer embarazada, pero no está aprobada
su utilización en lactantes menores de 6 meses. La vacunación frente a la
gripe de la embarazada es una estrategia vacunal efectiva para la prevención de la enfermedad en la madre y en el recién nacido, al haberse demostrado el paso transplacentario de anticuerpos maternos.
Bibliografía relacionada
–– American Academy of Pediatrics. Recommendations for prevention and control of influenza in children, 2013-14. Pediatrics. 2013;132:1-16.
–– Zaman K, Roy E, Arifeen SE, Rahman M, Raqib R, Wilson E, et al. Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N Engl J Med. 2008;359:1555-64.
264
Aspectos prácticos
de las vacunaciones
G. Mirada, L. Oliveras, S. Barreales y J.M. Bayas
Seguridad vacunal
EMBARAZ O Y VAC U NA C O N T RA
LA TOS FE R I NA
Embarazada de 33 años de edad, en la semana 34 de gestación,
correctamente vacunada en la infancia, que acude a su centro de
salud, derivada por su obstetra, para recibir la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina acelular de baja carga (dTpa). ¿Cuáles
son los motivos para vacunar a la embarazada con vacuna dTpa?
1) Transferir anticuerpos contra la tos ferina al feto por vía placentaria.
2) Impedir que la madre se infecte por Bordetella pertussis y contagie al
lactante.
3) Transferir anticuerpos al feto e impedir la infección de la madre.
4) Lograr inmunidad de grupo.
La respuesta correcta es la tercera.
La tos ferina es una causa importante de morbilidad y mortalidad infantil en todo el mundo. En los últimos años se ha detectado un incremento en el número de casos y se ha comportado como una enfermedad
reemergente en países de nuestro ámbito socioeconómico, incluso en algunos con coberturas vacunales altas. Un gran porcentaje de los casos se
producen en menores de 6 meses, y es en esta edad en la que se concentran
los casos más graves y las hospitalizaciones. Ello obliga a tomar medidas
para proteger a los lactantes durante los primeros meses de vida. Por esta
267
Seguridad vacunal
razón se han propuesto diferentes estrategias de vacunación con la vacuna
dTpa, no excluyentes entre sí, como:
•• Vacunación de los adolescentes.
•• Vacunación de los adultos.
•• Vacunación del personal sanitario.
•• Vacunación de los cuidadores de guardería.
•• Vacunación de los convivientes en el contexto de la «estrategia del nido»
(padres, hermanos, abuelos, cuidadores…).
•• Vacunación de las embarazadas.
La finalidad de la vacunación de la embarazada contra la tos ferina es
proteger al recién nacido hasta que este pueda iniciar su propia vacunación. Se pretende que la madre y el recién nacido tengan la mejor protección
posible durante los primeros meses de vida, considerando que el paso de
anticuerpos transplacentarios acontece fundamentalmente durante el tercer trimestre de la gestación, sobre todo al final de este. Así, la vacunación
de la madre durante el embarazo puede prevenir más casos de tos ferina,
hospitalizaciones y muertes del lactante en comparación con la vacunación
posparto y la estrategia del nido. En suma, es más eficiente y seguramente
más factible que otras estrategias. La protección se consigue de forma mixta: protección indirecta del recién nacido y protección directa de la madre,
reduciendo el riesgo de que actúe como fuente de infección para su hijo.
Un capítulo de este mismo libro, Vacunación frente a la tos ferina en la
embarazada, analiza de forma pormenorizada estas estrategias.
Por error, la enfermera administra a la embarazada la vacuna Td
(tétanos y difteria). ¿Qué hacemos ahora? ¿Vacunamos o no vacunamos con dTpa?
1) Vacunamos lo antes posible con dTpa, explicando el error y tranquilizando acerca de posibles riesgos.
2) Vacunamos lo antes posible con dTpa, sin dar más explicaciones.
3) Vacunamos con dTpa, al menos 4 semanas después.
4) Vacunamos con Td/dTpa, 10 años después.
La respuesta correcta es la primera.
268
G. Mirada, L. Oliveras, S. Barreales y J.M. Bayas
La administración de una vacuna, de cualquiera de ellas y en cualquier
circunstancia, debe considerar siempre dos aspectos: seguridad y eficacia; y
además, como en el caso que nos ocupa, la ética profesional, para admitir
los errores y ser capaz de explicar sus posibles consecuencias. En el caso
clínico que analizamos no habría ningún problema de seguridad, ya que es
muy poco probable un fenómeno de reactogenicidad local si existe un corto
intervalo de tiempo entre la administración de las dos vacunas. Desde el
punto de vista de la eficacia, el momento temporal ideal para la vacunación
es entre las 27 y las 36 semanas de gestación.
IN MU N OG L O B U L INA S Y VACUN A S
Mujer de 29 años de edad, natural de Perú, a quien en las 72 horas
posteriores al parto se le ha administrado inmunoglobulina (Ig)
humana anti-D. ¿En qué casos está indicada la administración de
Ig anti-D posparto?
1) En todas las mujeres con factor Rh negativo.
2) En todas las mujeres con factor Rh negativo cuya pareja sea Rh positivo.
3) En las mujeres con factor Rh negativo sólo cuando no se haya administrado durante el embarazo.
4) En las mujeres con factor Rh negativo cuyo recién nacido sea Rh positivo.
La respuesta correcta es la cuarta.
La incompatibilidad del factor Rh se presenta cuando el tipo de sangre
de la madre es Rh negativo y el del recién nacido es Rh positivo. Durante el
embarazo, los glóbulos rojos del feto pueden pasar al torrente sanguíneo
de la madre a través de microrroturas en la barrera placentaria. Si la madre
es Rh negativo, su sistema inmunitario trata a las células fetales Rh positivo como una sustancia extraña y crea anticuerpos contra dichas células
sanguíneas fetales. Estos anticuerpos anti-Rh pueden atravesar la barrera
placentaria, accediendo al torrente sanguíneo del feto y destruyendo en él
los glóbulos rojos circulantes.
La incompatibilidad por factor Rh puede prevenirse casi en su totalidad.
A las madres Rh negativo se les debe realizar un control estricto durante el
embarazo por parte del obstetra. En la actualidad se utiliza Ig anti-D para
prevenir la incompatibilidad en madres que son Rh negativo. Si el padre del
269
Seguridad vacunal
recién nacido es Rh positivo, o si no puede confirmarse su Rh, se administra
a la madre una inyección durante el segundo trimestre de embarazo. Si el
recién nacido es Rh positivo, la madre debe recibir una segunda inyección
al cabo de unos días tras el parto. Estas inyecciones de Ig anti-D previenen
el desarrollo de anticuerpos por parte de la madre contra el factor Rh de
las células.
Las mujeres con factor Rh negativo deben recibir Ig anti-D en las siguientes situaciones:
•• En cada embarazo.
•• Si tienen un aborto espontáneo o un aborto provocado.
•• Después de exploraciones prenatales tales como amniocentesis y biopsia
de vellosidades coriónicas.
•• Tras una lesión abdominal durante el embarazo.
En los resultados analíticos presenta serología negativa para
rubéola, por lo que antes del alta hospitalaria se decide administrarle una dosis de vacuna triple vírica (sarampión, rubéola y
parotiditis). ¿Puede considerarse correcta esta actuación?
1) No, está contraindicada la administración de cualquier tipo de vacuna
después de cualquier tipo de Ig.
2) No, siempre tiene que posponerse el empleo de vacunas vivas hasta 3
meses después de la administración de Ig anti-D.
3) Sí, en mujeres en edad fértil y susceptibles a la rubéola, la vacunación
no debe retrasarse por la administración de Ig anti-D.
4) Sí, pero solamente estaría justificada en caso de epidemia de rubéola.
La respuesta correcta es la tercera.
En las fichas técnicas de las Ig anti-D comercializadas en España, en el
apartado de interacción con otros medicamentos, se especifica que la inmunización activa con virus vivos (p. ej., sarampión, parotiditis, rubéola
o varicela) deberá posponerse hasta 3 meses después de la última administración de Ig anti-D, ya que puede disminuir la eficacia de estas vacunas.
No obstante, si comparamos la cantidad de otras dosis de IgG polivalente
que se administran con la dosis de Ig anti-D, esta es cuatro veces menor,
como en el caso de la Ig antitetánica (38 mg IgG y 152 mg IgG, respecti-
270
G. Mirada, L. Oliveras, S. Barreales y J.M. Bayas
vamente). Además, en el listado de Medicamentos Esenciales y Productos de
Salud, Formulario Modelo de la OMS 2004, en el apartado de Ig anti-D
(humana) se indica que la vacuna contra la rubéola puede administrarse en
el posparto, al mismo tiempo que la inyección de Ig anti-D.
En las principales guías, como The Australian Handbook, se indica que
la Ig anti-D no interfiere en la respuesta de anticuerpos a las vacunas del
sarampión, la rubéola y la parotiditis y de la varicela, y que inmuno­
globulina y vacunas pueden administrarse al mismo tiempo (en lugares
distintos) y en cualquier momento. Así mismo, en las recomendaciones
generales sobre inmunización del Advisory Committee on Immunization
Practices (Centers for Disease Control and Prevention [CDC]) también se
especifica que, aunque los anticuerpos adquiridos de forma pasiva podrán
influir en la respuesta a la vacuna contra la rubéola, la baja dosis de Ig
anti- D que se administra a las mujeres puérperas no ha demostrado reducir la respuesta a la vacuna. Por todo ello, y debido a la importancia de
que las mujeres en edad fértil sean inmunes a la rubéola, la vacunación
posparto de las mujeres sin evidencia de inmunidad no debe retrasarse porque se haya administrado Ig anti-D. Concluye el citado documento que
estas mujeres deben ser vacunadas inmediatamente después del parto y, si
es posible, realizar luego una determinación serológica para comprobar la
positividad de la respuesta inmunitaria.
ESP LEN EC T O M ÍA Y VAC U N A S
Niño de 10 años de edad, con calendario de vacunación correcto
según la edad biológica, que es sometido a una esplenectomía en
octubre de 2013. ¿Qué vacunas tendríamos que considerar para
este paciente?
1) Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente (VNC13), vacuna antineumocócica polisacarídica 23-valente (VNP23), vacuna antimeningocócica conjugada C (MCC), vacuna frente a Haemophilus influenzae
tipo b (Hib) y vacuna antigripal.
2) VNC13, MCC, Hib, antigripal.
3) VNP23, MCC, Hib, antigripal.
4) Solamente la vacuna antigripal; en lo referente a las otras vacunas, estará correctamente vacunado.
La respuesta correcta es la primera.
271
Seguridad vacunal
El bazo tiene un importante papel en la defensa frente a las infecciones
al actuar como filtro de bacterias circulantes y de parásitos intracelulares; además, facilita la fagocitosis de bacterias encapsuladas mediante su
opsonización. Las personas con asplenia anatómica o funcional pueden
presentar complicaciones infecciosas y una mortalidad elevada. En estos
casos hay una mayor susceptibilidad a las bacterias encapsuladas, como
Streptococcus pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis.
Según el Protocolo de vacunación con condiciones médicas o patologías de
base de riesgo, de la Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública
e Higiene (SEMPSH), entre las indicaciones de vacunación de los pacientes
con asplenia están las siguientes: tétanos, difteria y tos ferina, antigripal,
antineumocócica, Hib y MCC.
Atendiendo al caso clínico, en nuestro paciente estarían indicadas estas
vacunas, excepto la del tétanos, la difteria y la tos ferina, que está actualizada.
Actualmente disponemos de dos tipos de vacunas contra la enfermedad
neumocócica: la vacuna de polisacáridos no conjugados y la de polisacáridos conjugados. La primera (VNP23) presenta algunas limitaciones, pues
está constituida por antígenos independientes de las células T y ello hace
que su respuesta no sea adecuada en los primeros años de vida, además de
no reducir la colonización nasal; asimismo, dosis sucesivas pueden producir tolerancia. Para superar estas limitaciones se han desarrollado vacunas
de polisacáridos conjugados.
La vacuna antineumocócica de polisacáridos conjugados (VNC13) estuvo inicialmente indicada en los niños menores de 5 años. En septiembre
de 2011 fue autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos para su
administración en adultos a partir de 50 años de edad. Posteriormente se
amplió hasta los 17 años y finalmente, en octubre de 2013, se incluyó en
su ficha técnica la indicación en adultos a partir de 18 años de edad. En
estos momentos se puede administrar a partir de las 6 semanas de vida y
sin límite superior de edad.
Después de la esplenectomía y antes del alta hospitalaria le administraron una dosis de VNP23. En abril de 2014 le recomiendan
VNC13. ¿Es correcto?
1) No, la VNP23 no está autorizada a esta edad por ficha técnica.
2) No, entre la VNP23 y la VNC13 es necesario esperar un mínimo de
1 año.
272
G. Mirada, L. Oliveras, S. Barreales y J.M. Bayas
3) Sí, son dos vacunas inactivadas y pueden administrarse en cualquier
momento.
4) Sí, entre la VNP23 y la VNC13 es suficiente un intervalo de 2 meses.
La respuesta correcta es la segunda.
Según su ficha técnica, Prevenar 13® está autorizada para la inmunización activa en la prevención de la enfermedad invasiva, la neumonía y la
otitis media aguda causadas por S. pneumoniae en lactantes, niños y adolescentes desde las 6 semanas hasta los 17 años de edad, y también para la
inmunización activa en la prevención de la enfermedad invasiva causada
por S. pneumoniae en adultos de edad igual o superior a 18 años y personas
de edad avanzada.
Según se muestra en la Tabla 1, existen unos intervalos mínimos entre
la administración de dosis de los diferentes tipos de vacuna. En el caso que
nos ocupa será necesario esperar 12 meses después de la administración de
la VNP23 (octubre de 2013) para poder administrar la VNC13.
En la Figura 1 pueden verse las pautas secuenciales en niños con alto
riesgo según los antecedentes de vacunación con VNP23. Siempre se recomienda iniciar la pauta con la vacuna antineumocócica conjugada, seguida, a los 2 meses, de la no conjugada.
La pauta secuencial en niños inmunodeprimidos y asplénicos es:
•• Inicio de la vacunación a los 2 meses de edad con la VNC13: cuatro dosis
(pauta de tres dosis más una de refuerzo).
•• Inicio a los 1-5 años: dos dosis de VNC13 separadas 2 meses.
•• Inicio en niños >5 años y adultos: una dosis de VNC13.
Además, los niños mayores de 2 años y los adultos tienen que recibir
dos dosis de VNP23 separadas 5 años. Según el protocolo de la SEMPSH, en
los menores de 8 años la revacunación será a los 3 años.
Tabla 1. Intervalos mínimos entre las vacunas antineumocócicas 13v y 23v.
Primera vacuna
administrada
Segunda vacuna
administrada
Intervalo mínimo
VNC13
VNP23
2 meses
VNP23
VNC13
12 meses
VNP23
VNP23
60 meses
273
Seguridad vacunal
Vacunado previamente:
1 año
VNP23
2 meses
VNC13
VNP23
≥5 años*
No vacunado previamente:
2 meses
VNC13
5 años
VNP23
VNP23
*En <8 años la revacunación será a los 3 años (protocolo SEMPSH).
Figura 1. Esquema de vacunación antineumocócica en niños con alto riesgo.
IN TE RCAM B IA B I L I DA D
DE VAC U NA S C O NT RA E L VI RUS
DEL PA P IL O M A HU M A N O
Niña de 13 años de edad, vacunada el pasado curso escolar frente
al virus del papiloma humano (VPH). En el primer trimestre se
administraron dos primeras dosis de vacuna Cervarix®. Al inicio
del curso siguiente se administra una tercera dosis con vacuna
Gardasil®. ¿Es teóricamente correcta esta pauta de vacunación?
1) Sí, porque aprovecha las cualidades de ambas vacunas.
2) No, porque se han sobrepasado los intervalos de tiempo entre las dosis.
3) No, porque ambas vacunas no son intercambiables.
4) No, porque no se han hecho estudios de eficacia en menores de 15 años.
La respuesta correcta es la tercera.
Las fichas técnicas de ambas vacunas recogen, en el apartado sobre advertencias y precauciones especiales de empleo, que no se dispone de datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que apoyen la intercambiabilidad de una vacuna con otra.
274
G. Mirada, L. Oliveras, S. Barreales y J.M. Bayas
Por otro lado, los ensayos clínicos en menores de 15 años han estudiado
la inmunogenicidad y la seguridad, pero no la eficacia protectora. Las razones son de tipo ético y de tipo logístico, ya que estos grupos de población no
han estado mayoritariamente expuestos todavía a la infección por el VPH.
En grupos de edad igual o superior a 15 años, la variable de eficacia primaria empleada en los ensayos clínicos ha sido la capacidad para prevenir
las lesiones CIN2+. Así mismo, y como variables secundarias, se ha considerado la eficacia para prevenir la infección persistente a los 6 y 12 meses.
Respecto a los intervalos de tiempo entre las dosis, únicamente se ha
sobrepasado en unos pocos meses el intervalo entre la segunda y la tercera
dosis. Las recomendaciones generales de vacunación indican no reiniciar
pautas por haberse superado los intervalos recomendados. Es decir, aplicar
la máxima «vacuna administrada, vacuna contada». Por tanto, esta desviación sobre los intervalos de la pauta estándar recomendada para ambas
vacunas es perfectamente aceptable.
¿Qué hacemos ahora?
1) Iniciar una nueva pauta de vacunación completa con cualquiera de las
dos vacunas.
2) “Olvidarnos” de las dos dosis de Cervarix® y completar una pauta de
tres dosis (0, 2 y 6 meses) con Gardasil®.
3) Administrar una tercera dosis de Cervarix®.
4) Aceptar la pauta administrada como buena y no hacer nada más.
La respuesta correcta es la cuarta.
Aunque no se hayan realizado estudios que fundamenten la intercambiabilidad de las vacunas, es biológicamente plausible que la pauta empleada haya sido inmunógena para los dos tipos de VPH oncogénicos, comunes
a ambas vacunas (16 y 18). Los antígenos que emplean ambas vacunas
son antígenos similares (proteínas L1), obtenidos mediante tecnologías de
recombinación genética, si bien con diferentes sistemas de expresión: Gardasil® emplea Saccharomyces cerevisiae y Cervarix® utiliza Trichoplusia ni,
línea celular de insecto infectada por baculovirus.
Por todo lo expuesto, si se desconoce la marca comercial de la vacuna
con la que se inició la pauta, o no se dispone de ella, es aceptable continuar
o completar la vacunación con la vacuna disponible. Un documento de
agosto de 2014 de los CDC confirma también este planteamiento.
275
Seguridad vacunal
Hace unos meses se han producido cambios respecto al número de
dosis en las pautas de vacunación. Estos cambios, ya recogidos en
las fichas técnicas de ambas vacunas, son:
1) Pauta de dos dosis (0 y 6 meses), de los 9 a los 25 años de edad, para
ambas vacunas.
2) Pauta de dos dosis (0 y 6 meses), de los 9 a los 25 años de edad para
Cervarix® y de los 9 a los 13 años de edad para Gardasil®.
3) Pauta de dos dosis (0 y 6 meses), de los 9 a los 14 años para Cervarix®
y de los 9 a los 13 años de edad para Gardasil®.
4) Pauta de una dosis para ambas vacunas, de los 9 a los 13 años de edad.
La respuesta correcta es la tercera.
En agosto de 2013, el Boletín Oficial del Estado publicó un calendario
de vacunación sistemática para España que incluía la vacunación contra
el VPH de las niñas a los 14 años de edad. Esta decisión, en contra de la
opinión manifestada por los técnicos de la Ponencia de Programa y Registro
de Vacunaciones, y de numerosas evidencias científicas disponibles, plantea
problemas de difícil solución a la hora de decidir, en cada comunidad autónoma, qué vacuna elegir y qué esquema de vacunación emplear.
IN MU NO S U P R ES I Ó N Y P RO F I L AX I S
P OSTEX P O S I C I Ó N F R E N T E
AL VI R U S DE L A HE PAT I T I S B
Enfermera, correctamente vacunada hace unos años contra el virus de la hepatitis B (VHB), con comprobación de respuesta positiva (anti-HBs >1000 mUI/ml). Esta semana ha sufrido un pinchazo
accidental con material utilizado en un portador del VHB (HBsAg
positivo). En principio, ¿cuál sería la actitud en cuanto a la profilaxis de la hepatitis B?
1) Al haber respondido positivamente en su momento, no es necesario
realizar ninguna actuación adicional.
2) Comprobar el título de anti-HBs y proceder según el resultado.
3) Siempre que la fuente sea HBsAg positivo y el contacto haya sido correctamente vacunado, debe administrarse una dosis adicional de vacuna contra el VHB.
276
G. Mirada, L. Oliveras, S. Barreales y J.M. Bayas
4) Administrar una dosis de Ig antihepatitis B.
La respuesta correcta es la primera.
La mayoría de las guías actuales revisadas indican que el personal sanitario vacunado y con respuesta inmunitaria documentada (anti-HBs ≥10
mUI/ml) no requiere profilaxis postexposición, pruebas serológicas ni vacunación adicional. Además, todas las personas previamente vacunadas
expuestas a una fuente HBsAg positivo (o desconocida) no precisan profilaxis postexposición, si hay una respuesta protectora documentada, en
cualquier momento después de la vacunación.
También en el documento de consenso sobre las recomendaciones europeas de manejo y seguimiento de las exposiciones ocupacionales a los virus
de las hepatitis B y C en el personal sanitario se indica que, en caso de que
la fuente sea HBsAg positivo y el trabajador sanitario expuesto esté previamente vacunado y con una respuesta protectora conocida (anti-HBs ≥10
mUI/ml), no será necesario realizar ningún tratamiento. No obstante, en
el mismo documento, una opinión más conservadora de algunos expertos
señala la posibilidad de determinar el título de anti-HBs y, si es inferior a
10 mUI/ml, administrar una dosis de recuerdo de vacuna.
La enfermera actualmente está en tratamiento con etanercept (Enbrel®) por la artritis reumatoide que padece. Ante esta situación,
los responsables de salud laboral deciden realizarle una determinación de anti-HBs, cuyo resultado es <10 mUI/ml. ¿Cuál será la
actuación a realizar con respecto a la profilaxis de la hepatitis B?
1) Al ser respondedora en su momento, no se precisa ninguna actuación
adicional.
2) Administrar una dosis de Ig antihepatitis B y una dosis de vacuna contra el VHB.
3) Administrar una dosis de vacuna contra el VHB.
4) Al tratarse de una persona bajo tratamiento inmunosupresor, se realizará una pauta completa de vacunación contra el VHB.
La respuesta correcta es la segunda.
Enbrel® es un medicamento que contiene el principio activo etanercept,
inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF). En su ficha técnica se in277
Seguridad vacunal
dica que existe la posibilidad de que los antagonistas del TNF afecten las
defensas del huésped frente a infecciones y neoplasias, ya que el TNF es un
mediador de la inflamación y modula la respuesta inmunitaria celular. Por
lo tanto, este fármaco puede causar inmunosupresión.
También, en el apartado de la ficha técnica referente a vacunas, se indica
que no deben administrarse vacunas vivas simultáneamente. En cuanto a
las vacunas inactivadas, sólo destaca un ensayo realizado con la vacuna
neumocócica polisacárida en el cual la mayoría de los pacientes generaron
una respuesta efectiva de células B, si bien los títulos fueron moderadamente inferiores en comparación con los sujetos que no recibieron Enbrel®.
No obstante, se desconoce el significado clínico de estos resultados.
En una revisión publicada en la revista Reumatología Clínica se concluye
que está demostrado que las vacunas frente al VHB son seguras en los pacientes con artritis reumatoide, aunque la respuesta protectora es inferior
en situaciones de tratamiento con anti-TNF.
Por lo tanto, en el caso planteado parece adecuado recomendar la administración de la vacuna contra el VHB junto con Ig antihepatitis B.
SEGU R IDAD DE L A VACUN A
C ON T RA L A F IEB R E A M A RI L L A
Varón de 40 años de edad que por motivos de trabajo se desplazará a Santa Cruz (Bolivia). La duración prevista de la estancia es de
1 año. Se plantean la indicación y la seguridad, en su caso, de la
vacunación frente a la fiebre amarilla. En un viajero sano, ¿estaría
teóricamente indicada la vacuna de la fiebre amarilla?
1) Sí, porque residirá en una zona de riesgo de fiebre amarilla.
2) Sí, porque aunque en Santa Cruz no hay riesgo, presumiblemente viajará también a zonas de riesgo.
3) No, porque Bolivia está libre de fiebre amarilla.
4) No, porque no le exigirán ningún certificado de vacunación si vuela
desde un país libre de fiebre amarilla.
La respuesta correcta es la primera.
Aunque el riesgo de fiebre amarilla en Bolivia es muy variable de unas
regiones a otras, Santa Cruz está situada, tanto según criterios de la OMS
como de los CDC, dentro de las áreas de riesgo (Fig. 2). Además, la estancia
278
G. Mirada, L. Oliveras, S. Barreales y J.M. Bayas
Figura 2. Áreas de riesgo de fiebre amarilla en las américas, según la OMS y los CDC. Fuentes: http://
gamapserver.who.int/mapLibrary/Files/Maps/ITH_YF_vaccination_americas.png?ua=1 y http://www.
cdc.gov/travel-static/yellowbook/2014/map_3-17.pdf
en la zona es prolongada y presumiblemente el viajero se desplazará en
algún momento a otras áreas, que también pueden ser de riesgo. Con independencia de aspectos formales, como la posible obligatoriedad de presentar un certificado internacional de vacunación frente a la fiebre amarilla,
no exigible en principio si la llegada a Bolivia se produce desde un país libre
de fiebre amarilla, parece razonable recomendar la vacunación del viajero.
Nuestro viajero está diagnosticado de enfermedad de Addison y sigue tratamiento con hidrocortisona (30 mg/día) y fludrocortisona
(0,05 mg/día). ¿Es conveniente vacunarle contra la fiebre amarilla?
1) Sí, interrumpiendo el tratamiento 2 semanas antes y 2 a 3 semanas
después de la vacunación.
2) Sí, ya que recibe un tratamiento sustitutivo de su insuficiencia corticosuprarrenal.
279
Seguridad vacunal
3) No, ya que estos pacientes no responden a la vacunación.
4) No, ya que las vacunas vivas están formalmente contraindicadas.
La respuesta correcta es la segunda.
Establecida a priori la indicación de vacunar, es preciso esclarecer si
existe algún problema de seguridad que pudiera llevar a contraindicar la
vacuna. Los corticosteroides producen una disminución de la respuesta
inmunitaria del organismo al interferir en las señales interleucocitarias
mediadas por linfocinas. Inhiben la interacción macrófago-linfocito y la
posterior liberación de IL-2, y como resultado suprimen la activación de
los linfocitos T producida por antígenos y la síntesis de citocinas por los
linfocitos T activados.
La administración de vacunas vivas está contraindicada en los pacientes
que reciben dosis inmunosupresoras de corticosteroides. En los adultos, se
consideran inmunosupresoras dosis ≥20 mg de prednisona/día, o equivalente, durante ≥14 días. Los 30 mg/día de hidrocortisona equivalen a
7,5 mg/día de prednisona, y los 0,05 mg/día de fludrocortisona (acción
mineralocorticoidea) equivalen a 0,125 mg de prednisona, por lo que la
dosis total diaria de corticosteroides equivalente a la de prednisona es de
7,625 mg.
Por otro lado, en los pacientes que reciben corticosteroides no se considera contraindicado el empleo de vacunas vivas si: 1) el periodo de tratamiento es corto (<14 días); 2) las dosis son bajas (<20 mg/día de prednisona, o equivalente); 3) el tratamiento es alterno y de acción corta; 4) se
trata de tratamiento sustitutivo; y 5) el tratamiento es tópico, inhalado o
intraarticular.
Por todo lo expuesto, desde el punto de vista de la relación beneficioriesgo, la recomendación de vacunar resulta la mejor opción. Evidentemente, deben indicarse otras medidas preventivas complementarias, como
el empleo de métodos de barrera para impedir picaduras de artrópodos,
repelentes de insectos y otros.
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Taller de investigación
en vacunas
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás y L.M. Vilca Yengle
Diseños para el estudio
de la eficacia
y la efectividad
de las vacunas
IN TRODU C C I Ó N
En este capítulo se revisan los aspectos científicos a tener en cuenta en la
evaluación clínica anterior y posterior a la comercialización de una nueva
vacuna. No se incluyen los aspectos normativos ni financieros de dicho
proceso. Para analizar las características más importantes de cada una de
las fases del desarrollo clínico se utiliza como ejemplo la vacuna contra el
virus del papiloma humano (VPH).
Se estima que la infección por VPH es la enfermedad de transmisión
sexual más frecuente en el mundo. En general es asintomática y se resuelve
espontáneamente, pero en ocasiones puede ser persistente. Algunos VPH,
como los tipos 6 y 11, pueden causar verrugas genitales, mientras que
otros genotipos se asocian a modificaciones en las células que aumentan
el riesgo de displasia y cáncer, siendo el más frecuente el cáncer de cuello
uterino. Desde los años 1990 se comenzó a desarrollar vacunas contra el
VPH como herramientas preventivas o terapéuticas, principalmente para
hacer frente al problema del cáncer de cuello uterino. El desarrollo de estas
vacunas se aceleró cuando fue posible la síntesis de partículas semivirales
o partículas similares al virus (VLP, virus like particles) (1). El fundamento
básico de esta síntesis es que cuando las proteínas L1 son expuestas entre
287
Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
ellas mediante expresión en cultivos se autoensamblan para formar cápsides virales vacías, conocidas como VLP. Estas son, desde un punto de vista
tanto morfológico como inmunológico, similares a viriones auténticos de
VPH, pero no contienen el genoma del virus y por lo tanto carecen de capacidad infectiva. Las VPL purificadas se utilizan como antígenos y resultan
altamente inmunógenas cuando son presentadas al sistema inmunitario.
Hace ya varios años que están comercializadas dos vacunas preventivas
contra el VPH que utilizan VLP:
•• Gardasil® (Merck & Co): vacuna tetravalente que protege contra cuatro
tipos de VPH (6, 11, 16 y 18), por lo que está indicada para la prevención
tanto del cáncer de cuello uterino como de las verrugas genitales. Incluye como adyuvante sales de aluminio.
•• Cervarix® (GlaxoSmithKline): vacuna bivalente que protege contra el
VPH de los tipos 16 y 18, por lo que está indicada para la prevención del
cáncer de cuello uterino. Incluye el adyuvante AS04.
DESA R R O L L O DE U NA N UE VA VACUN A
El desarrollo de una vacuna es un proceso complejo que implica múltiples
pasos y que suele requerir mucho tiempo desde que se dispone del antígeno
hasta que se aprueba para su comercialización (8-16 años).
¿Por qué se tarda tanto tiempo en desarrollar una nueva vacuna?
Por la necesidad de contar con un producto que pueda administrarse a
gran cantidad de gente (generalmente población sana), y que sea seguro y
eficaz. Los pasos a seguir para el desarrollo clínico de una nueva vacuna se
resumen en la Figura 1.
EN SAYO S C L Í NIC O S D E FA S E I
Una vez desarrollada la vacuna en un modelo animal y completada la serie
de requisitos legales relacionados con el inicio de la fase clínica, el siguiente
paso es probar la vacuna en un grupo reducido de personas con un modelo experimental. Los primeros estudios, denominados ensayos clínicos
de fase I, son estudios de tolerabilidad, seguridad e inmunogenicidad que
se realizan en un pequeño número de personas estrictamente vigiladas.
Suelen ser estudios cortos que analizan diferentes dosis de vacuna, el uso
288
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás y L.M. Vilca Yengle
Evaluación del problema de salud
Desarrollo del modelo
(antígeno, tecnología, adyuvante)
Evaluación preclínica en animales
(inmunogenicidad, eficacia, correlato de protección, toxicología)
Creación del prototipo, fabricación, evaluación y aprobación por las
agencias reguladoras para iniciar la fase clínica
Evaluación clínica (fases I, II y III)
Evaluación y aprobación por las agencias reguladoras para
la comercialización. Desarrollo de recomendaciones de aplicación
e indicaciones
Estudios poscomercialización
Figura 2. Desarrollo clínico de una nueva vacuna (2,3).
o no de adyuvantes, y diferentes pautas de administración. Habitualmente
no incluyen datos de efectividad. Pueden llevarse a cabo numerosos ensayos clínicos de fase I, de manera simultánea o consecutiva, hasta definir y
orientar el curso de los ensayos clínicos posteriores.
En el caso de la vacuna contra el VPH, llegaron a la fase clínica diferentes conceptos que demostraron seguridad y eficacia en animales. Uno de
estos modelos utilizó VLP con la proteína L1 del VPH tipo 16. Esta partícula había demostrado en modelos animales su capacidad para conferir
inmunidad frente a la infección por dicho virus.
289
Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
¿Qué tipo de personas se incluyen en un ensayo clínico de fase I?
Los ensayos clínicos de fase I se hacen generalmente en voluntarios sanos, adultos (incluso cuando la vacuna vaya a ser aplicada en niños), y
en ocasiones sólo en varones para evitar posibles riesgos asociados con el
embarazo.
Harro et al. (4) reclutaron hombres y mujeres adultos. Además de confirmar un buen estado general de salud (voluntarios sanos), se consideró
como criterio de inclusión la pertenencia a grupos de bajo riesgo de exposición al VPH.
Los siguientes ensayos clínicos progresan hacia poblaciones más cercanas
a las que serán el objetivo de la vacunación en la práctica diaria (5).
¿Cuántos participantes hay que incluir
en un ensayo clínico de fase I?
El número de pacientes para un estudio de fase I está sujeto a los objetivos
y al diseño del estudio. Por ejemplo, en algunos estudios el número de pacientes va ligado a dosis gradualmente superiores hasta alcanzar títulos de
anticuerpos protectores.
Generalmente, al considerar el tamaño de la muestra no se espera que
permita hacer inferencias a la población, es decir, la significación estadística
no es un objetivo. Por el pequeño tamaño muestral (entre 10 y 100 participantes) se espera encontrar sólo eventos adversos frecuentes relacionados
con la tolerabilidad de la vacuna y sus componentes.
En el estudio de Harro et al. (4) se incluyeron 72 voluntarios sanos (10
participantes para cada intervención y dosis de estudio, comparados con
2 participantes en el grupo de placebo).
EN SAYO S C L Í NIC O S D E FA S E I I
El ensayo clínico controlado y aleatorizado es el método de referencia para
brindar evidencia científica en relación a la eficacia de una vacuna candidata. Después de la realización exitosa de los ensayos clínicos de fase I, el
siguiente paso es llevar a cabo ensayos clínicos de fase II con individuos
con características similares a las de los futuros receptores de la vacuna (2).
Basándose en los resultados del estudio de Harro et al. (4), Pinto et al. (6)
realizaron un ensayo clínico de fase II con una dosis de vacuna de 50 µg,
sin adyuvante.
290
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás y L.M. Vilca Yengle
¿Cuáles son los objetivos principales
de un ensayo clínico de fase II?
Los objetivos principales de los ensayos clínicos de fase II son la caracterización de la seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna. Para identificar
la preparación más promisoria suelen probarse diferentes dosis y esquemas
de vacunación. Este proceso permitirá escoger el número de dosis y la pauta óptima para ser probados en los ensayos clínicos de fase III (7).
¿Hay diferencias en el número y el tipo de sujetos
que se incluyen en los estudios de fase II respecto a los de fase I?
Los ensayos clínicos de fase II necesitan una caracterización más precisa
de la seguridad y la inmunogenicidad. En esta fase participan cientos de
sujetos, lo cual confiere la potencia suficiente para determinar o descartar diferencias clínicamente conocidas e importantes entre los grupos de
estudio en relación a la seguridad y la inmunogenicidad. En los ensayos
clínicos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo de fase II, los
individuos reclutados proceden de la población diana para la cual ha sido
desarrollada la vacuna (7).
En el ensayo clínico de fase II de Pinto et al. (6) se analizó la respuesta
inmunitaria mediada por células inducida por una vacuna recombinante
VPH-16 L1 en mujeres adultas sanas. Se reclutaron 220 mujeres jóvenes
voluntarias sanas, de 18 a 25 años de edad, pero la inmunidad celular sólo
se estudió en 53 sujetos de estudio.
¿En qué consiste la inmunogenicidad y qué tipos hay?
¿Cómo se estudia en los ensayos clínicos de fase II?
La inmunogenicidad es la capacidad de provocar una respuesta inmunitaria, y para valorarla deben considerarse varios factores. Principalmente hay que conocer qué tipo de respuesta inmunitaria es de interés en la
investigación que se desarrolla (humoral, celular, de mucosa, etc.) y en
qué momento se medirá. El título de anticuerpos alcanzados después de la
administración de la vacuna es la variable resultado más utilizada en los
ensayos clínicos de fase I y II (8).
Se utilizan pruebas cuantitativas, como por ejemplo el ensayo inmunoenzimático (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay), para medir los
anticuerpos en el grupo de vacunados y en el de no vacunados (8). Pos-
291
Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
teriormente se determina la proporción de sujetos en ambos grupos (los
que recibieron y los que no recibieron la vacuna) que alcanzan un valor
predeterminado, llamado correlato de protección. También se utiliza otra
variable resultado, que es la comparación de la media geométrica de anticuerpos. Típicamente, estos valores se miden en un momento determinado
después de ser administrada la última dosis de la vacuna, para conocer la
respuesta inmunitaria lograda.
Las citocinas antivirales liberadas por las células T específicas de antígeno, como el interferón y el factor de necrosis tumoral, también pueden
contribuir a la inhibición y el control de la infección. Estas citocinas determinan la respuesta inmunitaria celular, la cual resulta de interés en el
estudio de determinadas vacunas (9).
¿Qué es un correlato de protección?
Un correlato de protección es un valor específico a partir del cual se considera que un individuo está protegido frente a la infección o la enfermedad.
Los correlatos de la inmunidad inducida por las vacunas son aspectos de
continuo interés, por razones tanto teóricas como prácticas. Estas últimas
incluyen la necesidad de evaluar la concordancia entre lotes en la producción de vacunas, conocer la susceptibilidad de los individuos y las poblaciones después de la vacunación, y validar aquellas vacunas para las cuales
los ensayos clínicos de eficacia no serían éticos, por ejemplo cuando ya
existe una vacuna previa similar aprobada o cuando se quieren autorizar
ciertas combinaciones de vacunas.
Los correlatos de protección contra la infección por el VPH y contra la
progresión de la enfermedad asociada al VPH aún no han sido establecidos
(10). Sin embargo, el foco de atención en los primeros ensayos profilácticos
se centró en la generación de anticuerpos neutralizantes (inmunidad humoral). También se evidenció la importancia de la respuesta inmunitaria
celular frente a las proteínas del VPH de la vacuna, puesto que esta inmunidad participaría en la defensa inicial contra el virus y en el mantenimiento de la repuesta protectora (11).
¿Qué aspectos de la seguridad de las vacunas pueden estudiarse
en los ensayos clínicos de fase II?
Pueden detectarse los eventos adversos relativamente comunes, puesto que
los raros a menudo sólo se observan en estudios postautorización (fase IV).
292
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás y L.M. Vilca Yengle
Los eventos raros difíciles de detectar en los estudios de fase I o II serían,
por ejemplo, las convulsiones febriles posteriores a la vacunación contra el
sarampión (2).
En el estudio de Pinto et al. (6), los resultados indicaron que la vacuna
era bien tolerada y que inducía títulos altos de anticuerpos.
¿Los ensayos clínicos de fase II pueden aportar información
sobre la eficacia de una vacuna?
Pueden proporcionar información parcial sobre la eficacia, y en tal caso
se denominan «de fase IIb». En ciertas enfermedades infecciosas de alta incidencia, los ensayos clínicos de fase IIb pueden ofrecer datos preliminares
de eficacia (8).
¿Qué otra información puede obtenerse
de un ensayo clínico de fase II?
Puede encontrarse evidencia importante sobre la eficacia si previamente se
ha determinado una variable resultado subrogada de infección o enfermedad, que es aceptada como correlato de protección. Por lo tanto, un ensayo
clínico de fase II puede ofrecer resultados de eficacia cuando se pretenda introducir en una nueva población una vacuna que ya ha probado ser eficaz,
o cuando se quieren combinar dos o más vacunas que ya demostraron su
eficacia por separado (8).
EN SAYOS C L ÍNI C O S DE FA S E I I I
¿Qué objetivos tendría un ensayo clínico de fase III
con una vacuna contra el VPH?
El resultado de interés de un ensayo clínico de fase III dependerá de las
características de la vacuna y de la enfermedad que pretende evitar. Hay
vacunas que protegen contra la enfermedad de forma eficaz, pero no contra la infección (p. ej., la vacuna contra la poliomielitis inactivada). Por lo
tanto, el objetivo principal de un ensayo clínico de fase III suele ser conocer
la eficacia para prevenir algún resultado clínicamente importante desde el
punto de vista de la morbilidad o la mortalidad (8). Según Farrington et
al. (2), «el objetivo principal de un ensayo clínico de fase III es evaluar la
eficacia protectora de la vacuna en la población diana».
293
Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
Otro objetivo es continuar evaluando la seguridad y la tolerabilidad
de la vacuna. Sin embargo, aunque los ensayos clínicos de fase III suelen
realizarse con un gran número de participantes, este número puede ser
insuficiente para detectar acontecimientos adversos “raros”, para lo que se
necesitarán estudios observacionales de fase IV (8).
¿A quiénes se elegiría como participantes
para un ensayo clínico de fase III?
Las características ideales de los participantes en un ensayo clínico de fase
III son las siguientes (12):
•• Personas para quienes la intervención es potencialmente beneficiosa.
•• Personas en quienes el efecto de la intervención puede ser detectado.
•• Personas sin condiciones de riesgo “competitivo”.
•• Personas para quienes la intervención supone un riesgo aceptable.
•• Personas capaces de mantener la adherencia a la intervención.
Paavonen et al. (13) incluyeron en su estudio mujeres de distintas características basales respecto a la infección por el VPH:
•• 11.641 mujeres naïve, con citología basal normal y en las que no se detectó DNA de ninguno de los 14 tipos oncogénicos del VPH investigados,
y con serología basal normal para el VPH-16 y el VPH-18. Constituían
el 62% de todas las mujeres que recibieron al menos una dosis de vacuna.
•• 7003 mujeres con citología basal anormal (células escamosas atípicas de
significado indeterminado o lesiones escamosas intraepiteliales de bajo
grado de malignidad), o con detección de DNA de alguno de los 14 tipos
oncogénicos del VPH investigados, o con serología basal positiva para el
VPH-16 o el VPH-18.
El grupo de mujeres naïve representa al grupo diana de la vacunación
universal contra el VPH (esto es, mujeres jóvenes antes de la primera relación sexual). En cambio, el grupo de mujeres con citología anormal representa a las mujeres sexualmente activas, que serían la población diana de
una campaña de actualización vacunal (catch up) (13).
294
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás y L.M. Vilca Yengle
¿Cuál es la mejor intervención para aplicar
en el grupo de control?
Según el Punto 33 de la Declaración de Helsinki sobre «Principios éticos
para las investigaciones médicas en seres humanos» de la Asociación Médica Mundial (14), «los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda
intervención nueva deben ser evaluados mediante su comparación con las
mejores intervenciones probadas».
Las dos vacunas contra el VPH llegaron a los ensayos clínicos de fase III
con muy poco tiempo entre sí: el primer ensayo clínico con la vacuna tetravalente (Gardasil®) se realizó entre enero de 2002 y marzo de 2003 (15),
y con la vacuna bivalente (Cervarix®) entre mayo de 2004 y junio de 2005
(13). Por ello, no fue posible comparar una con otra en sus respectivos
ensayos clínicos, al no estar aprobadas por las autoridades sanitarias para
su utilización en humanos. En su lugar, cada uno de estos ensayos clínicos
utilizó una intervención diferente en el grupo que no recibió la vacuna
contra el VPH: la vacuna tetravalente se comparó con un placebo que contenía aluminio y la bivalente se comparó con la vacuna de la hepatitis A.
¿Qué es la aleatorización y por qué es importante?
La aleatorización en un ensayo clínico significa que todos los participantes
tienen la misma probabilidad de recibir cualquiera de las intervenciones
que se realizarán (vacuna o placebo). El objetivo es la eliminación de posibles sesgos que pudieran ocasionar diferencias sistemáticas entre los grupos a comparar (16).
¿Es suficiente con la aleatorización para evitar sesgos
en la asignación del tratamiento?
Incluso con una aleatorización adecuada, hay peligro de que se produzcan
sesgos si los investigadores conocen el tratamiento que corresponderá al
próximo participante a incluir en el estudio (16). Por tanto, además de
la asignación aleatoria es importante que la secuencia de asignación no
pueda ser desvelada por los investigadores. Si un investigador puede saber
de antemano qué intervención corresponderá a un paciente determinado,
pueden producirse sesgos en la asignación (17).
295
Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
¿Qué quiere decir que un ensayo clínico es «doble ciego»
y por qué es importante?
Si la aleatorización intenta evitar sesgos de selección entre los distintos
grupos de participantes, el cegamiento o la ocultación de la intervención
intenta evitar el sesgo de detección. Este sesgo se produce cuando hay diferencias sistemáticas en la búsqueda, el estudio o el diagnóstico del evento
de interés entre los distintos grupos a comparar, motivadas por el conocimiento de la intervención que se ha aplicado a cada sujeto (definición
tomada de: http://www.cochrane.org/glossary/5#term210).
¿Cuántos participantes hay que incluir
en un ensayo clínico de fase III?
Según Stanley (18), un ensayo clínico debería diseñarse para responder de
manera definitiva a la pregunta clínica que se plantea, esto es, si la intervención funciona o no. Este mismo autor afirma también que uno de los
resultados más desafortunados de un ensayo clínico es un resultado no
concluyente. En este caso, la buena voluntad de los participantes y todos
los recursos utilizados no han servido para nada.
Los ensayos clínicos que no incluyen suficientes participantes como
para confirmar o desmentir las hipótesis formuladas son científicamente
inútiles, y además no son éticos, al exponer a los participantes a los riesgos
y las molestias de la investigación (19).
¿Qué es el «análisis por intención de tratar»?
Se trata de una estrategia para el análisis de los datos de un ensayo aleatorizado controlado. Todos los participantes se incluyen en el grupo al
cual fueron asignados, aunque no hayan recibido o completado la intervención (pauta vacunal) correspondiente a su grupo. Este análisis puede
evitar el sesgo causado por la pérdida de participantes, lo que perturbaría
la equivalencia inicial establecida por la asignación al azar y que podría
reflejar la falta de adherencia al protocolo (http://www.cochrane.org/
glossary/5#term269).
En un análisis de la eficacia por intención de tratar se mediría la reducción relativa de la enfermedad en el grupo al que se asignó la vacuna de
interés frente al grupo en que se asignó la intervención alternativa, sin tener en cuenta si recibieron en realidad la pauta vacunal completa o la otra
intervención. Entre las razones citadas para preferir este tipo de análisis se
encuentran (20):
296
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás y L.M. Vilca Yengle
•• La preservación de la población aleatorizada y la asignación del tratamiento.
•• El control de los errores de tipo I en los ensayos clínicos que evalúan la
superioridad.
•• La evaluación de las políticas de salud pública (análisis similar a la efectividad).
¿Qué es el «análisis por protocolo»?
Consiste en analizar al subgrupo de participantes de un ensayo aleatorizado controlado que cumplió con el protocolo lo suficiente como para garantizar que sus datos probablemente muestran el efecto del tratamiento
asignado. Este subconjunto de pacientes puede definirse después de considerar el grado de cumplimiento del tratamiento, la disponibilidad de datos
sobre los resultados de interés y la ausencia de grandes violaciones del protocolo. La estrategia de análisis por protocolo puede estar sujeta a sesgos,
ya que los motivos de incumplimiento pueden estar relacionados con el
tratamiento (http://www.cochrane.org/glossary/5#term331).
El parámetro estimado por el análisis de la eficacia vacunal por protocolo se llama a veces «eficacia biológica», es decir, la reducción de la enfermedad debida a la vacunación en los participantes que completaron totalmente la intervención. En este caso se inicia la vigilancia de los eventos
cuando se supone que el esquema de vacunación ha logrado la respuesta
inmunitaria adecuada.
Los resultados del análisis de la eficacia por protocolo pueden ser incorrectos si el estudio ha sufrido muchas pérdidas de participantes durante
su realización, sobre todo si el motivo del abandono está relacionado con
el resultado de interés. Por ejemplo, si los pacientes más enfermos que han
recibido uno de los tratamientos abandonaran el estudio o no hubieran
completado correctamente el tratamiento en mayor proporción que otros
subgrupos de participantes, estos pacientes serían excluidos del análisis
por protocolo, y el tratamiento al que fueron asignados aparecerá como
más eficaz de lo que es en realidad. Sin embargo, en la mayoría de los ensayos clínicos de vacunas, estas son administradas por personal sanitario
y no autoadministradas por el paciente, por lo que no es raro que haya
porcentajes de cumplimiento del esquema vacunal de un 90% a un 95%.
Estos altos porcentajes de cumplimiento hacen que el análisis de la eficacia
biológica o por protocolo en estos ensayos clínicos no sea tan propenso a
sesgos como en el caso de otras intervenciones (20).
297
Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
ESTU DI O S DE FA S E I V
Son los estudios que se realizan con una vacuna después de su comercialización. Su objetivo es generar información adicional sobre los efectos del
producto, así como describir las características relacionadas con su empleo
en la población. Pueden estar promovidos por las autoridades sanitarias,
por las empresas farmacéuticas o por organismos independientes.
¿Por qué son necesarios?
Los ensayos clínicos aleatorizados proporcionan una evidencia robusta sobre la eficacia de una determinada opción terapéutica, en este caso una vacuna. No obstante, tienen una serie de limitaciones en su diseño y ejecución
que impiden saber cuál va a ser la eficacia y la seguridad de la vacuna a
largo plazo en la población. Los estudios de poscomercialización o de fase
IV permiten conocer cómo funciona la vacuna en el “mundo real” (21).
¿Qué limitaciones tienen los estudios precomercialización?
Las principales limitaciones son:
•• Incluyen un número limitado de pacientes.
•• Tienen criterios de inclusión restrictivos, lo cual conlleva la participación de pacientes con características muy homogéneas, que representan
sólo un porcentaje de las personas que serán candidatas a recibir la vacuna en la práctica habitual.
•• Tienen un seguimiento limitado en el tiempo.
•• Se basan en criterios de valoración subrogados, sobre todo cuando la
variable respuesta está lejos en el tiempo (p. ej., VPH y cáncer de cuello
uterino).
•• No permiten detectar eventos adversos poco frecuentes.
•• Generalmente son escasos los estudios de precomercialización que comparan una nueva vacuna con una alternativa existente, lo cual dificulta
establecer recomendaciones sobre opciones terapéuticas (22).
¿Qué nos interesa saber de una vacuna
cuando ya está comercializada?
Existen tres grandes aspectos a tener en cuenta una vez que la vacuna está
disponible para administrarla a la población:
298
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás y L.M. Vilca Yengle
•• Si se usa (implementación, aceptabilidad y coberturas).
•• Si funciona (efectividad, duración de la inmunidad, ampliación de la
indicación, etc.).
•• Si es segura.
Para dar respuesta a estos tres puntos pueden plantearse estudios de
diseño muy variado, en función del objetivo a responder.
Implementación, aceptabilidad y cobertura vacunal
Es importante realizar un plan de implementación del programa vacunal
para asegurar su éxito y obtener coberturas adecuadas. Asimismo, es de
gran interés conocer las opiniones y el grado de aceptación de la nueva vacuna, por parte tanto del personal sanitario como de la población.
Como ejemplo entre los muchos estudios de este tipo, cabe mencionar
los dos siguientes en relación con la vacuna del VPH:
•• La encuesta realizada a médicos de familia y pediatras para determinar
las prácticas y las barreras percibidas respecto a la vacunación frente
al VPH (23).
•• Las coberturas obtenidas en el programa de vacunación frente al VPH
en Inglaterra, que contempla la vacunación de las niñas de 12 años de
edad al comienzo del año escolar y una estrategia de repesca (catch-up)
hasta los 18 años de edad (24).
Efectividad vacunal
La efectividad vacunal se refiere a los resultados o beneficios de salud proporcionados por una vacuna en su contexto real de aplicación. Hay que
tener en cuenta que diversos factores condicionan la efectividad de una
vacuna, como su almacenamiento y la vía de administración, el grado de
acceso de la población (o grupos diana) a ella, y su aceptación o resistencias
por parte de la población (25).
Existen diversos aspectos relacionados con la efectividad que se evalúan
una vez que la vacuna ya está siendo administrada en la población. En el
caso concreto de la vacuna frente al VPH, algunos de los puntos más importantes que están actualmente en estudio son (26):
•• La duración de la inmunidad y la necesidad de dosis de refuerzo.
299
Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
•• La protección cruzada frente a otros tipos del VPH no incluidos en la
vacuna y el efecto de reemplazo de tipos del virus.
•• La reducción de las cifras de seroprevalencia de la infección por VPH en
la población.
•• La protección frente al desarrollo de cáncer de cuello uterino y otros
cánceres asociados al VPH.
•• La efectividad en los grupos diana y en otros inicialmente no contemplados
en la ficha técnica, que puede condicionar una ampliación de la indicación.
Seguridad vacunal: ¿es importante monitorizarla en la “vida real”?
Este es un punto clave en los estudios de fase IV con vacunas, principalmente por dos motivos: porque en el momento de la comercialización del
producto no es posible conocer los efectos adversos infrecuentes y porque
los estándares de seguridad para las vacunas son muy exigentes y la tolerancia al riesgo en la población es muy baja.
¿Qué particularidades tienen las vacunas respecto
a otros fármacos que aumentan las exigencias de seguridad?
Las vacunas, a diferencia de otros fármacos, tienen una serie de particularidades que hay que tener en cuenta a la hora de evaluar su seguridad:
•• Se administran en general a personas sanas que representan una amplia
fracción de la población. En algunos casos la vacunación es obligatoria.
•• Con frecuencia es difícil establecer la relación causal entre un evento
adverso y una vacuna, ya que es habitual administrarlas de manera
combinada y a edades en las que puede coincidir con la aparición de
determinadas enfermedades que se asocien erróneamente a la vacuna.
•• Las vacunas son productos complejos que combinan múltiples antígenos, adyuvantes y excipientes, y cada uno de ellos puede tener implicaciones en la seguridad.
¿Cómo se evalúa la seguridad vacunal?
En el periodo precomercialización, tal como hemos visto, la seguridad se
evalúa en todas las fases de desarrollo (ensayos clínicos de fases I a III). Tras
la comercialización, la seguridad vacunal se determina fundamentalmente
mediante sistemas de vigilancia de eventos adversos (pasivos o activos) que
300
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás y L.M. Vilca Yengle
abarcan grandes poblaciones, y en menor medida con estudios de extensión
de los ensayos clínicos previos.
¿En qué se basan los sistemas de vigilancia pasivos
y cómo funcionan?
Los sistemas de vigilancia pasivos se basan en la notificación espontánea de
eventos adversos relacionados con la vacunación por parte de los profesionales sanitarios o de los propios pacientes, con el objetivo de emitir «alertas
de seguridad». Se considera «evento adverso relacionado con la vacunación» cualquier signo o síntoma nuevo que aparezca en una persona que
haya recibido una o más dosis de alguna vacuna en ausencia de una causa
alternativa más probable (27).
Ejemplos de sistemas de vigilancia pasivos son:
•• El programa básico del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano (SEFV-H), que se basa en la notificación
espontánea de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos
por parte de los profesionales sanitarios a través de una red de centros
autonómicos. Estos centros evalúan los casos de sospecha de reacción
adversa en el menor tiempo posible, dando prioridad a los casos graves
y de especial interés. Todo ello se recoge en la base de datos de Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas (FEDRA).
•• El Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), gestionado conjuntamente por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
y la Food and Drug Administration (FDA) en los Estados Unidos desde el año 1990. Tiene un sistema de declaración a través de Internet
(www.vaers.org), fax o correo electrónico, al cual pueden acceder tanto pacientes y familiares como médicos y personal implicado en la
vacunación. Con los datos recogidos, se emiten informes de forma
periódica (28).
Estos sistemas de notificación pasiva son sencillos y permiten generar
alertas de seguridad de una manera muy ágil, pero presentan una serie de
limitaciones:
•• Es posible que algunos eventos no lleguen a declararse o, por el contrario, haya una sobredeclaración en caso de alerta mediática, lo cual
generaría una falsa impresión de falta de seguridad.
301
Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
•• Heterogeneidad en la calidad de la información, que se intenta minimizar con formularios de declaración que delimitan los datos que deben
aportarse.
•• Ausencia de “denominadores”, es decir, del total de personas vacunadas
(o subgrupos según edad, sexo, tipo de patología, etc.), para el cálculo de
las tasas de incidencia de los eventos adversos.
•• Lo más importante: no permiten establecer una relación causal, sólo se
formulan hipótesis.
¿Qué son los sistemas de vigilancia activos?
Los sistemas de vigilancia activos se apoyan en ensayos clínicos, estudios de vigilancia y grandes bases de datos poblacionales que enlazan registros de vacunación con historias clínicas. Esto permite llevar a cabo
estudios observacionales para probar las hipótesis generadas a partir de
las alertas. Un ejemplo de sistema de vigilancia activo es el Vaccine Safety
Datalink Project (VSD), un proyecto colaborativo entre los CDC y ocho
centros sanitarios que monitorizan de manera activa la presencia de determinados eventos adversos, comparando su frecuencia en vacunados respecto a no vacunados (29).
¿Qué tipo de diseños permiten estudiar la relación causal
entre un evento adverso y una vacuna?
Los diseños tradicionales, como los de casos y controles, o los de cohortes, con frecuencia no pueden aplicarse en poblaciones con altas coberturas vacunales en las que no es posible disponer de un grupo control no
vacunado. Los diseños epidemiológicos que sólo incluyen casos son los
más utilizados (30,31):
•• Estudios de cobertura en casos (case-coverage study): utilizan información sobre la cobertura vacunal en los casos (personas que han experimentado un evento o acontecimiento adverso) y se compara con la
cobertura vacunal en la población. Podría considerarse como un diseño
de casos y controles en el cual toda la población sería los controles, pero
a diferencia de un estudio de casos y controles clásico, aquí los casos
están incluidos en el grupo control. Este tipo de estudios requieren que
los datos de cobertura vacunal sean fiables.
302
S. Uriona Tuma, S. Otero Romero, J.A. Rodrigo Pendás y L.M. Vilca Yengle
Tabla 1. Características principales de los estudios con vacunas durante las fases de desarrollo
clínico (2,7).
Objetivos
principales
Número y tipo
de sujetos
Fundamento
Comentarios
Fase II
Seguridad
y tolerabilidad,
inmunogenicidad
preliminar
Adultos sanos:
10-100
Primer ensayo
en humanos
Ensayo controlado
o no controlado
Fase III
Inmunogenicidad
y seguridad
Adultos sanos
y población diana:
50-500 sujetos
Evaluación inicial
en población diana
Ensayo aleatorizado,
doble ciego y
controlado
Se define el régimen
de inmunización
Fase IV
Eficacia protectora
y seguridad
Población diana:
Evaluación completa Ensayo aleatorizado,
1000-150.000 sujetos en población diana
doble ciego y
controlado
Puede estar limitado
a determinar
las respuestas
inmunitarias
Fase V
Utilización, duración
de la protección,
efectividad, nuevas
indicaciones,
seguridad
Receptores de
Vigilancia y
la vacuna: de miles
evaluación
a millones de sujetos poscomercialización
Etapa
Diversos diseños y
fuentes de información
•• Estudios de casos cruzados (case-crossover study): para cada caso (persona con un determinado evento adverso) se define un periodo de riesgo
en el cual se esperaría que se hubiera producido la vacunación y unos
periodos control. La tasa de vacunación en el periodo de riesgo se compara con los periodos control del mismo individuo, bajo la hipótesis de
que la probabilidad de haber recibido la vacuna sería equivalente en los
distintos periodos. Para poder aplicar este diseño hay que asegurar que
la probabilidad de haber recibido la vacuna sea la misma en cualquier
periodo, es decir, que su administración no esté sujeta a un patrón estacional (p. ej., la vacuna antigripal).
•• Series de casos autocontrolados (self-controlled case series): de la misma
forma que en el diseño anterior, aquí los casos (pacientes expuestos a
una determinada vacuna) se emplean como sus propios controles. Sin
embargo, este tipo de diseño se aproxima más a un estudio de cohortes.
Para cada individuo expuesto a la vacuna se compara la incidencia de
aparición de un evento adverso a lo largo de un determinado periodo
303
Diseños para el estudio de la eficacia y la efectividad de las vacunas
de observación en relación a la incidencia fuera de este periodo, bajo la
hipótesis de que la incidencia del evento sería equivalente en los distintos
periodos en caso de que no hubiera ninguna asociación entre el evento
y la vacuna.
En la Tabla 1 se resumen las características principales y los aspectos
diferenciales de las cuatro fases del desarrollo clínico de los estudios en
vacunas.
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305
Historia de la vacunología.
Se publicaba hace 41 años
F. Giménez Sánchez
Presentación
El artículo que a continuación se reproduce, escrito en 1973 por Ciro
de Quadros junto a otros dos autores, todos de la Organización Mundial de
la Salud, describe los progresos en el programa de erradicación de la viruela
en Etiopía tan solo 2 años después de su inicio. Este trabajo podría parecer
uno más en la descripción epidemiológica de la disminución de las tasas de
una enfermedad inmunoprevenible tras la implementación de un programa de vacunación. Sin embargo, no se limita a la exhibición de los datos
y enfatiza la tremenda importancia de la vigilancia epidemiológica de los
casos de una manera activa, más allá de las campañas de vacunación. El
artículo tiene la impronta y el sello inconfundibles del Dr. De Quadros,
quien influyó decisivamente en el impulso de lo que posteriormente se ha
llamado «el arte de la erradicación». Las personas que tuvieron la fortuna de trabajar con él pudieron comprobar su insistencia en la búsqueda
activa de casos investigando en «mercados y escuelas», recomendación que
siempre hacía a sus colaboradores. El Dr. De Quadros siempre consideró
que el factor humano era tremendamente importante en la eliminación de
las enfermedades, y que las estrategias podían caer en el fracaso si no se
contaba con personas comprometidas que pudieran llevar a cabo la búsqueda de casos y la inmunización de la población.
En este artículo se describe cómo solo dos personas, con su trabajo y
compromiso, lograron controlar la viruela en una zona con una gran dispersión de población, a base de buscar de una manera activa los casos,
a veces en zonas adonde para llegar se requerían muchas horas de marcha a pie, y con la colaboración de las comunidades. El artículo incluye
un mapa en el cual se indican las distintas poblaciones y rutas seguidas, y
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Presentación
describe con claridad las cadenas de transmisión, aspecto fundamental a la
hora de establecer estrategias de vacunación en la comunidad. Este modo
de actuar, que tanto éxito tuvo en la erradicación de la viruela, fue utilizado posteriormente en la eliminación de la poliomielitis y del sarampión
en las Américas.
En la actualidad, cuando vivimos momentos de cierta incertidumbre
respecto a los progresos en la erradicación de la poliomielitis en el mundo
debido en gran parte a las situaciones de conflicto, nos viene el recuerdo
del Dr. De Quadros y de su capacidad para aunar esfuerzos y conseguir
compromisos políticos capaces de salvar vidas y acabar con enfermedades.
La primera vez que asistí a una conferencia del Dr. De Quadros fue en
1999, en Atlanta. En aquella ocasión, el director de la División de Vacunas
e Inmunizaciones de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) nos
transmitió su entusiasmo y nos hizo creer que la eliminación del sarampión en América era posible. Su conferencia me impresionó tanto que pocos
días después me entrevisté con él, y unos meses más tarde viajé a Bolivia
para trabajar como consultor internacional gracias a una beca de la Asociación Española de Pediatría. Previamente, en Washington tuve la oportunidad de conocer más de cerca a ese hombre de extraordinaria valía personal
y profesional, con unas dotes de dirección difícilmente comparables. Me
sorprendió la relación familiar con todos sus colaboradores y el ambiente
cercano y divertido que allí reinaba, frente a la enorme burocracia que normalmente domina estos organismos internacionales de salud. Su talento,
unido a su experiencia de campo adquirida años antes, hacían que el Dr. De
Quadros tuviera una conexión con todos los colaboradores que trabajaban
en los proyectos, independientemente del lugar donde lo hicieran.
Ciro de Quadros inició su actividad como epidemiólogo en la Amazonía
brasileña, trabajando en la interrupción de la transmisión de la viruela,
época de su vida que sin duda le marcó en su posterior andadura. En la
década de 1970 trabajó en la eliminación de la viruela en Etiopía, experiencia que sería de gran utilidad para liderar posteriormente los programas
que llevarían al fin de la poliomielitis y el sarampión en las Américas con
la OPS. Durante este tiempo se convirtió en el gran impulsor de los programas ampliados de inmunización (PAI), y fue el artífice de ideas como el
fondo rotatorio de compra de vacunas, medida que abarataba enormemente los costes. Estas iniciativas llevaron al continente americano a conseguir
coberturas vacunales que años atrás eran inalcanzables. Las vacunas se
convirtieron en algo más que una medida de salud pública y pasaron a ser
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F. Giménez Sánchez
un logro social y un derecho indiscutible de todos los ciudadanos del continente americano. Para conseguirlo, el Dr. De Quadros supo adivinar que
había que involucrar a todos los actores, muchos de ellos ajenos al mundo de la salud. Tenía muchas anécdotas con dirigentes políticos a quienes
explicó que la vacunación era una medida extraordinaria para escapar de
la pobreza, consciente de que la mayor carga de las enfermedades se encuentra en las zonas más pobres. Ahí era donde había que actuar, y él no
lo dudó. Con el lema Make the story, dirigió a miles de personas que trabajaron con el objetivo común de eliminar la circulación del sarampión en las
Américas. «Nadie lo creía, pero lo conseguimos», comentamos en uno de
nuestros últimos encuentros.
En los últimos años, el Dr. De Quadros dedicó su trabajo al Instituto
Sabin de Vacunas y colaboró en los primeros años de la Alianza Global
de Vacunas (GAVI), apoyando la introducción de nuevas vacunas, como
la antineumocócica conjugada y la del rotavirus, en los calendarios de los
países en vías de desarrollo. Recientemente había asumido la dirección de la
iniciativa Década de las Vacunas junto con el español Pedro Alonso, bajo el
auspicio de la Fundación Bill y Melinda Gates y con la colaboración de numerosas entidades con el objetivo común de eliminar las diferencias mundiales en salud a través de las vacunas, considerando las inmunizaciones
como un derecho fundamental del ser humano.
El 28 de mayo de 2014, esta figura irrepetible falleció tras una lucha
contra el cáncer con la misma fuerza que hace años le llevó a superar otro
tumor, y que conservó hasta el final de sus días.
En el año 2011 tuvimos la oportunidad de homenajear al Dr. Ciro de
Quadros dentro las VIII Jornadas de Actualización en Vacunas, en Almería,
entregándole la Distinción Balmis y la Distinción Honorífica del Colegio de
Médicos de Almería. En esa ocasión pude destacar su enorme contribución
para mejorar y salvar las vidas de millones de personas, algo que lo convierte en un ser humano extraordinario que se caracterizó por trabajar por
los más necesitados y que tuvo el privilegio de rentabilizar su trabajo como
nadie. Pudimos comprobar una vez más su sencillez y cómo una persona
que había recibido numerosos premios y distinciones se emocionaba cuando lo comparábamos con Francisco Javier de Balmis por llevar las vacunas
al lado de quienes más las necesitan e intentar que nadie muera por una
enfermedad prevenible mediante vacunación.
El Dr. De Quadros tuvo una relación muy estrecha con España, país con
el que creó muchos vínculos tanto científicos como personales. Siempre es311
Presentación
El Dr. Ciro de Cuadros, junto a la Dra. Magda Campins y el Dr. Fernando A. Moraga, durante
su participación en el curso Vacunas 2004.
tuvo disponible para venir y colaborar en cualquier proyecto que estuviera
relacionado con las vacunas.
Debemos estar orgullosos y celebrar los grandes logros del Dr. Ciro de
Quadros, una persona que salvó directamente millones de vidas y que consiguió para los más necesitados el mejor de los logros: la salud.
Francisco Giménez Sánchez
Unidad de Infectología Pediátrica,
Complejo Hospitalario Torrecárdenas, Almería;
Instituto Balmis de Vacunas, Almería
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C.A. de Quadros, K.L. Weithaler y J. Siemon
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Active Search Operations for Smallpox - An Ethiopian Experience
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Active Search Operations for Smallpox - An Ethiopian Experience
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Este libro se terminó de imprimir
el 4 de noviembre de 2014,
año en que se conmemora el centenario
del nacimiento de Jonas Edward Salk, descubridor
de la primera vacuna antipoliomielítica.
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