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CIENCIA TECNOLOGÍA Y MEDICINA
El estudio del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal:
indicaciones y diagnóstico
G. Piédrola Marotoa, S. Montoro Goetheb y R. Romero Saldañac
a
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. bCentro de Salud La Chana. Granada. cEscuela Profesional
de Medicina del Trabajo. Granada. España.
L
as glándulas suprarrenales están constituidas de corteza y médula. La médula adrenal forma parte del sistema neuroendocrino y es la responsable de la liberación de catecolaminas; por
tanto, no nos detendremos en su estudio. La corteza suprarrenal
produce mayoritariamente tres tipos de hormonas: mineralocorticoides, glucocorticoides y hormonas sexuales (predominantemente
andrógenos, aunque también sintetizan, en pequeñas cantidades,
estrógenos y progesterona).
La regulación de estas tres clases de hormonas sigue caminos
diferentes: aquí nos centraremos exclusivamente en los glucocorticoides y en los andrógenos, puesto que su mecanismo regulador
está mediado por el eje hipotálamo-hipofisario, mientras que los
valores de aldosterona varían fundamentalmente en función de los
cambios del volumen plasmático.
EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-SUPRARRENAL:
RECUERDO FISIOLÓGICO
La secreción de glucocorticoides está regulada por un mecanismo
de interacción entre el sistema nervioso central (SNC), el hipotálamo, la hipófisis y las suprarrenales. Estímulos procedentes del
SNC provocan la secreción en el hipotálamo de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y de arginina-vasopresina (AVP),
que a través del sistema porta alcanzan la hipófisis, estimulando la
liberación de corticotropina (ACTH), que actúa sobre la corteza
adrenal, provocando la secreción de glucocorticoides y otros esteroides.
La ACTH es un polipéptido lineal de 39 aminoácidos, sintetizado como parte de un precursor, la propiomelanocortina (POMC),
y almacenada en las células basófilas de la hipófisis anterior. La escisión de la POMC da lugar a la ACTH, melanotropina (MSH), lipotropinas y endorfinas. Los factores más importantes que influyen en el control de la liberación de ACTH son: la CRH, el cortisol libre en plasma, el estrés y el ritmo circadiano. La liberación de
ACTH es pulsátil: el ritmo normal de secreción se produce después de las 3 a 5 h de sueño, con un máximo antes y en la siguiente
hora de despertarse; después va disminuyendo hasta llegar a valores mínimos por la tarde-noche. Su vida media plasmática es de 15
min, y su tasa de producción diaria es de 25-50 µg con una mínima
excreción urinaria.
La CRH es el factor regulador principal de la ACTH. Se produce fundamentalmente por las neuronas de los núcleos paraventriculares del hipotálamo. Ejerce su efecto a través de proteínas fijadoras, la de mayor relevancia es el receptor CRH1 localizado en
las células corticotropas de la hipófisis. La secreción de CRH está,
a su vez, influida por varios neurotransmisores hipotalámicos, co(1693)
mo la serotonina y la acetilcolina, así como por varios neuropéptidos, como la vasopresina y la angiotensina II, que estimulan la secreción de ACTH, y las encefalinas y endorfinas que la inhiben.
Valores altos de cortisol inhiben a la CRH y la ACTH, y los valores bajos las estimulan, configurando un sistema típico de retroalimentación negativa. A su vez, la ACTH mantiene un feed-back ultracorto que inhibe la secreción de CRH.
Por último, el estrés (hipoglucemia, pirógenos, dolor, enfermedad física o psíquica grave…) conlleva una estimulación de CRH,
ACTH y cortisol, independientemente del momento del día, alcanzando tasas muy elevadas de cortisol. Diversos estudios afirman
que tanto la CRH como los receptores hipofisarios CRH1 son
esenciales para la respuesta de ACTH frente al estrés1,2.
ESTUDIO DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISOSUPRARRENAL
Las pruebas hormonales se pueden clasificar en aquellas que miden valores basales de orina en plasma y en orina de 24 h, y en
pruebas dinámicas que pueden ser de estimulación o de supresión.
Concentraciones basales en plasma
Hoy día, la mayoría de los esteroides se determinan en plasma por
la técnica de radioinmunoensayo (RIA) o de radioinmunometría
(IRMA). La medición basal de cortisol varía a las 8 h de la mañana
entre los 5-25 µg/dl y a las 8 h de la tarde entre los 3-10 µg/dl. La
ACTH se determina utilizando un IRMA, que es mucho más preciso, específico y sensible que la técnica tradicional por RIA.
Concentraciones basales en orina
Las determinaciones de mayor interés diagnóstico son el cortisol
libre urinario, los 17-hidroxicorticoides y los 17-cetosteroides. De
entre ellas, la más utilizada es la cortisoluria medida por RIA. La
cifra normal oscila entre 20-100 µg/día.
Pruebas de estimulación
Entre ellas, unas valoran la normalidad del eje hipotálamo-hipofisario, como la prueba de la hipoglucemia insulínica, que evalúa la
respuesta del eje al estrés, el test de la estimulación hipofisaria con
CRH, la prueba de metirapona, y otras valoran la reserva suprarrenal con la inyección de ACTH sintética.
Pruebas de supresión
Se realizan para descartar hiperfunción adrenal. Las más utilizadas
son la prueba de supresión rápida con dexametasona (DXM), o
test de Nugent, el test de supresión débil y de supresión fuerte con
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Sospecha clínica de síndrome de Cushing
Cortisol libre (CLU)
Supresión rapida DXM
Elevado
Normal
No suprime
Suprime
Descarta
síndrome de
Cushing
Supresión débil DXM
Suprime
Descarta
síndrome de
Cushing
CLU > 20 µg/24 h
CP > 5 µg/l
Diagnóstico
síndrome de
Cushing
Diagnóstico etiológico
Figura 1 Diagnóstico de síndrome de Cushing.
tumor extrahipofisario (el más frecuente es el carcinoma de pulmón de células pequeñas), y también independiente de la ACTH
por enfermedad primaria adrenocortical. Ante una sospecha clínica de síndrome de Cushing, hay que comprobar:
Cortisol plasmático
> 19 µg/l
< 3 µg/l
3-19 µg/l
Estimulación
rápida a ACTH
Excluye
ISR
> 20 µg/l
ISR
< 20 µg/l
Figura 2 Diagnóstico de insuficiencia suprarrenal.
DXM. No nos detendremos en la explicación detallada de cada
una de ellas, pues lo haremos al exponer el diagnóstico del síndrome de Cushing y de la insuficiencia suprarrenal.
INDICACIONES DE ESTUDIO DEL EJE
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-SUPRARRENAL
Síndrome de Cushing
Es la consecuencia de una secreción aumentada y sostenida de
glucocorticoides, y en menor medida de andrógenos y mineralocorticoides. La causa más frecuente es el tratamiento crónico con
corticoides; el origen endógeno puede ser dependiente de la
ACTH (activación suprarrenal por hipersecreción de ACTH); la
causa más clásica es el microadenoma hipofisario (síndrome de
Cushing), y en segundo lugar, la secreción ectópica de ACTH por
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Demostración de hipercortisolismo (fig. 1)
1. Cortisol libre en orina de 24 h: es el índice más directo y rentable de la secreción de cortisol. Si está elevado, el paciente puede
tener un síndrome de Cushing; los valores intermedios aconsejan
repetir la determinación en las semanas siguientes y realizar otras
pruebas diagnósticas. Existen falsos positivos en casos de depresión endógena, síndrome de ovario poliquístico, obesidad, diabetes
mellitus mal controlada y alcoholismo, y falsos negativos ante insuficiencia renal grave y síndrome de Cushing episódico.
2. Prueba de supresión rápida con dexametasona (DXM), o test
de Nugent: se administra 1 mg de DXM oral a las 23 h, para determinar los valores de cortisol plasmático a las 8 h de la mañana. Si el
cortisol es < 5 µg/dl se descarta el síndrome de Cushing, ya que en
sujetos normales la DXM suprime la secreción de ACTH y, en
consecuencia, la de cortisol. En el síndrome de Cushing se detectaría una falta de supresión.
3. Test de supresión débil con DXM: se administran 0,5 mg de
DXM oral durante 2 días. Si al segundo día el cortisol libre urinario es < 10 µg/día y el cortisol plasmático < 5 µg/dl, se excluye el
diagnóstico de síndrome de Cushing3.
4. En pacientes con sospecha elevada de síndrome de Cushing
en los que las pruebas anteriores no son diagnósticas se puede determinar el cortisol sérico nocturno (a las 23 h), durante tres noches consecutivas. Un valor > 7 µg/dl es sugestivo de síndrome de
Cushing; si es < 2 µg/dl excluye el diagnóstico.
Diagnóstico etiológico
1. Determinación de ACTH plasmática basal: permite diferenciar
entre el síndrome de Cushing dependiente e independiente de
ACTH. Un valor de ACTH < 15 pg/ml (por IRMA) hace pensar
en un síndrome de Cushing de origen suprarrenal o facticio; valo(1694)
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res > 15 pg/ml indican que se trata de un síndrome de Cushing dependiente de ACTH, ya sea de origen hipofisario o ectópico. Valores entre 5 y 15 pg/ml son menos específicos, pero hacen pensar
en un origen dependiente de ACTH.
2. Supresión fuerte con DXM: sirve para diferenciar el síndrome de Cushing de origen hipotálamo-hipofisario del resto de las
causas endógenas (suprarrenal o por producción ectópica de
ACTH). Se basa en que los adenomas hipofisarios secretores de
ACTH son sólo parcialmente resistentes a la inhibición negativa de
los glucocorticoides, mientras que la mayoría de los tumores productores de ACTH ectópica son completamente insensibles a la
regulación negativa. Se utilizan 2 mg de DXM oral cada seis horas
durante 2 días, con medición de cortisol libre urinario y plasmático. Si la supresión es mayor del 50% de los valores basales, la causa
es dependiente de la hipófisis. La no supresión indica secreción
ectópica de ACTH o enfermedad adrenal. Hay una prueba con resultados similares en la que se emplean 8 mg de DXM oral a las 23
h, determinando el cortisol a las 8 h: si el cortisol ha descendido
por debajo del 50% de la basal nos encontramos ante un síndrome
de Cushing4.
Otras pruebas menos utilizadas son:
1. Hipoglucemia inducida tras la administración de insulina rápida (0,1-0,3 U/kg de peso) por la mañana, en ayunas. El estímulo
se considera válido cuando la glucemia basal desciende al menos
un 50%. Se determina el cortisol plasmático a los 30 y a los 60 min;
en personas sanas el cortisol se eleva por encima de 18 µg/dl o tiene un incremento de más de 7 µg/dl sobre la cifra basal. La respuesta suele ser nula en cualquier etiología de síndrome de Cushing. Esta prueba se realiza en contadas ocasiones, como en pacientes depresivos y en obesos, en los que la respuesta al test suele
ser normal5.
2. Prueba de estimulación hipofisaria con CRH: es menos potente que la prueba anterior, pero tiene la ventaja de discriminar la
respuesta de ACTH en el síndrome de Cushing: cualquier causa
de hiperfunción, salvo el síndrome de Cushing, muestra una falta
de respuesta de la ACTH y cortisol a la estimulación. Se emplea 1
µg/kg de CRH por vía intravenosa. El aumento de ACTH es mucho mayor cuando es de origen hipofisario, ya que cuando es ectópico la respuesta es prácticamente nula. En el síndrome de Cushing independiente de ACTH no hay respuesta5.
3. Prueba de metirapona: evalúa fundamentalmente la capacidad secretoria de ACTH por la hipófisis. Esta sustancia inhibe la
11β-hidroxilasa, bloqueando la producción de cortisol. Se administran 750 mg/4 h de metirapona por vía oral en seis dosis, produciendo un aumento de 11-desoxicortisol y una disminución de cortisol que estimula la secreción de ACTH. La respuesta normal sería un incremento de la tasa de 11-desoxicortisol entre 10-30 µg/dl
o un incremento en plasma de ACTH de cuatro a ocho veces. En
el síndrome de Cushing hay una respuesta normal o aumentada; la
enfermedad adrenal, en general, no responde, y los síndromes de
ACTH ectópica muestran respuesta en aproximadamente un 50%
de los casos4,5.
4. Respuesta adrenal tras la inyección de 0,25 mg intravenosos
de ACTH sintética. En el síndrome de Cushing hay una hiperrespuesta, mientras que en el resto de los casos la respuesta suele ser
nula. Esta prueba es especialmente útil para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. (Véase más adelante.)
Insuficiencia suprarrenal6
Se refiere a una deficiente secreción global de hormonas de la corteza suprarrenal, concretamente de los glucocorticoides. La insuficiente producción de corticoides puede deberse a una lesión pri62
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maria en la corteza (insuficiencia suprarrenal primaria o enfermedad de Addison). La causa más frecuente es la destrucción adrenal
de origen autoinmune (80%), y en segundo lugar, la tuberculosis.
La insuficiencia suprarrenal secundaria es una entidad más rara: la
causa más prevalente es la suspensión del tratamiento crónico con
corticoides sintéticos de forma brusca; los tumores hipotálamo-hipofisarios son menos frecuentes.
Una sospecha precoz es fundamental, pero difícil, ya que el comienzo suele ser lento y larvado. El único diagnóstico seguro es el
hormonal. Al igual que en la hiperproducción debemos establecer
un diagnóstico sindrómico y uno etiológico.
Diagnóstico sindrómico (fig. 2)
1. Cortisol plasmático basal: valores superiores a 19 µg/dl excluyen
el diagnóstico, salvo en pacientes muy graves que se requieren cifras mayores de 25 µg/dl. Valores inferiores a 3 µg/dl establecen el
diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. Valores entre 3 y 19 µg/dl
no son concluyentes y requieren que realicemos una estimulación
rápida con ACTH.
2. Estimulación rápida con ACTH: es la prueba más empleada
para el diagnóstico. Se administran 250 µg de ACTH sintética por
vía parenteral, determinando el cortisol plasmático a los 30 y 60
min. La respuesta normal es un valor de cortisol > 20 µg/dl. Si es
inferior se confirma el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal; si
es normal se excluye la insuficiencia primaria, pero no la alteración
de la reserva hipofisaria de ACTH en fase temprana.
Diagnóstico etiológico
Los pacientes con insuficiencia adrenal primaria tienen hiperpigmentación e hipercaliemia, a diferencia de los secundarios, que en
cambio presentan con mayor frecuencia hipoglucemia. Pero estos
datos clínicos y analíticos no son suficientes para el diagnóstico topográfico, por lo que recurrimos a estudios hormonales.
1. ACTH plasmática basal: en la insuficiencia suprarrenal primaria está siempre muy elevada, generalmente mayor de 250
pg/ml, coincidiendo con bajos niveles de cortisol. En cambio, en la
insuficiencia secundaria la ACTH es baja o inapropiadamente normal.
2. Test prolongado con ACTH depot por vía intramuscular7: se
administra 1 mg/día durante 3 días determinando el cortisol basal a
las 6 h de la primera y la tercera inyección. Se considera normal
cuando el cortisol supera los 25 µg/dl a las 6 h de la tercera inyección, indicando una corteza adrenal indemne, lo que orienta hacia
un origen secundario. Una respuesta deficiente sería indicativa de
enfermedad de Addison.
3. Test de hipoglucemia insulínica y test de metirapona: ambos
sirven para demostrar un déficit en la liberación de ACTH. En
ambas existirá una falta de respuesta de ACTH al test en caso de
insuficiencia suprarrenal secundaria; entre ellas se utiliza preferentemente la hipoglucemia insulínica.
Hiperplasia adrenal congénita
Únicamente se comentarán las dos causas más frecuentes de los
trastornos congénitos de la esteroidogénesis: la deficiencia de 21hidroxilasa y la de 11β-hidroxilasa.
Déficit de 21-hidroxilasa
Es el defecto más frecuente. Clínicamente puede cursar como una
forma clásica en la que podemos encontrar virilización de fetos femeninos, sin signos de deficiencia mineralocorticoidea; los fetos
masculinos son normales, aunque tendrán una pubertad precoz y
pueden acabar con una talla menor de la esperada. Las formas clásicas pueden cursar también con “crisis pierde-sal”: el feto femeni(1696)
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no también se viriliza de esta forma. Las formas no clásicas son de
inicio tardío y se manifiestan en la mujer con signos de hiperandrogenismo; los varones suelen ser asintomáticos. El diagnóstico se
establece por el aumento de 17-hidroxiprogesterona basal y/o tras
estimulación rápida con 0,25 mg de ACTH. Son patológicas respuestas de 17-hidroxiprogesterona mayores a dos desviaciones estándar de la población tras dicho test.
Deficiencia de 11β-hidroxilasa
Es la segunda forma más frecuente. El cuadro clínico es similar al
de la deficiencia de 21-hidroxilasa, pero se añade la hipertensión.
Así, este cuadro se debe sospechar ante un hiperandrogenismo a
cualquier edad al que se añade una hipertensión. Se comprueba
demostrando un incremento de 11-desoxicortisol basal y/o tras estímulo con ACTH. Bibliografía
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