Vacunas 2010 - Vall d`Hebron

VACUNAS 2010
Magda Campins Martí
Fernando A. Moraga Llop
2010
■ Magda Campins Martí ■ Fernando A. Moraga Llop ■
Viruela Difteria Tétanos Tos ferina Hepatitis A Hepatitis B Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión Tétanos Neumococo
Gripe Papiloma Rotavirus Haemophilus influenzae Fiebre amarilla Fiebre tifoidea Meningococo Poliomielitis Varicela
Cólera BCG Encefalitis japonesa Encefalitis centroeuropea Carbunco Peste Viruela Difteria Tétanos Tos ferina
Hepatitis A Hepatitis B Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión Tétanos Neumococo Gripe Papiloma Rotavirus
Haemophilus influenzae Fiebre amarilla Fiebre tifoidea Meningococo Poliomielitis Varicela Cólera BCG Encefalitis
japonesa Encefalitis centroeuropea Carbunco Viruela Difteria Tétanos Rubéola Herpes zóster Hepatitis B
Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión Tétanos Neumococo Gripe Papiloma Rotavirus Haemophilus influenzae
Fiebre amarilla Fiebre tifoidea Meningococo Poliomielitis Varicela Cólera BCG Encefalitis japonesa Encefalitis
centroeuropea Carbunco Peste Viruela Difteria Tétanos Tos ferina Hepatitis A Hepatitis B Parotiditis Rabia Rubéola
Sarampión Tétanos Neumococo Gripe Papiloma Rotavirus Haemophilus influenzae Fiebre amarilla Fiebre tifoidea
Meningococo Poliomielitis Varicela Cólera BCG Encefalitis japonesa Encefalitis centroeuropea Carbunco Peste
Viruela Difteria Tétanos Tos ferina Hepatitis A Hepatitis B Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión Tétanos Neumococo
Gripe Papiloma Rotavirus Haemophilus influenzae Fiebre tifoidea Neumococo Poliomielitis Varicela Cólera Fiebre
BCG Encefalitis japonesa Encefalitis centroeuropea Carbunco Peste Viruela Difteria Tétanos Tos ferina Hepatitis A
Hepatitis B Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión Tétanos Neumococo Gripe Papiloma Rotavirus Haemophilus
influenzae Fiebre amarilla Fiebre tifoidea Meningococo Poliomielitis Varicela Cólera BCG Encefalitis japonesa
Encefalitis centroeuropea Hepatitis A Hepatitis B Carbunco Viruela Difteria Tétanos Tos ferinaParotiditis Rabia
Rubéola Sarampión Tétanos Neumococo Gripe Papiloma Rotavirus Haemophilus influenzae Fiebre amarilla
Fiebre tifoidea Meningococo Poliomielitis Varicela Cólera BCG Encefalitis japonesa Encefalitis centroeuropea
Carbunco Peste Viruela Difteria Tétanos Tos ferina Hepatitis A Hepatitis B Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión
Tétanos Neumococo Gripe Papiloma Rotavirus Haemophilus influenzae Fiebre amarilla Fiebre tifoidea Meningococo
Poliomielitis Varicela Cólera BCG Encefalitis japonesa Encefalitis centroeuropea Carbunco Peste Viruela Difteria
Tétanos Tos ferina Hepatitis A Hepatitis B Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión Meningococo Gripe Papiloma
Rotavirus Haemophilus influenzae Fiebre amarilla Fiebre tifoidea Poliomielitis Varicela Cólera BCG Encefalitis
japonesa Encefalitis centroeuropea Carbunco Peste Viruela Difteria Tétanos Tos ferina Hepatitis A Hepatitis B
Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión Tétanos Neumococo Gripe Varicela Rotavirus Haemophilus influenzae Fiebre
amarilla Fiebre tifoidea Meningococo Poliomielitis Varicela Cólera Encefalitis japonesa Papiloma centroeuropea
Carbunco Peste Viruela Difteria Tétanos Tos ferina Hepatitis A Hepatitis B Parotiditis Rubéola Sarampión Tétanos
Neumococo Gripe Papiloma Rotavirus Haemophilus influenzae Fiebre amarilla Fiebre tifoidea Meningococo
Poliomielitis Varicela Cólera BCG Encefalitis japonesa Encefalitis centroeuropea Carbunco Peste Viruela Difteria
Tétanos Tos ferina Hepatitis A Hepatitis B Parotiditis Rabia Rubéola Sarampión Tétanos Neumococo Gripe Papiloma
El contenido de esta obra refleja las opiniones, criterios, conclusiones o hallazgos propios
de los autores. Cualquier producto mencionado deberá ser utilizado de acuerdo con la ficha
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Vacunas 2010
ISBN: 978-84-938163-6-0
Edición: Lenoir Ediciones, Castillejos 284, 08025 Barcelona
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida,
transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las
fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información,
sin el permiso escrito de los titulares del Copyright.
© Copyright: Magda Campins Martí y Fernando A. Moraga Llop, 2011
Impreso en España
Depósito legal: B-12823-11
Vacunas 2010
Magda Campins Martí
Fernando A. Moraga Llop
Autores
Carmen Ardanuy Tisaire
Servicio de Microbiología,
Hospital Universitari de Bellvitge,
Universidad de Barcelona,
L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona
Mª Pilar Arrazola Martínez
Servicio de Medicina Preventiva,
Hospital Universitario
12 de Octubre,
Universidad Complutense, Madrid
Valentina Balasso
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital
Universitari Vall d’Hebron,
Barcelona
Joan Batalla Clavell
Departament de Salut,
Generalitat de Catalunya,
Barcelona
José María Bayas Rodríguez
Centro de Vacunación de Adultos,
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital Clínic,
IDIBAPS, Universidad
de Barcelona, Barcelona
Joaquín Burgos Cibrián
Servicio de Enfermedades
Infecciosas, Hospital Universitari
Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona.
Magda Campins Martí
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital
Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona
Neus Cardeñosa Marín
Departament de Salut,
Generalitat de Catalunya,
Barcelona
Joan A. Caylà Buqueras
CIBER de Epidemiología y Salud
Pública (CIBERESP). Servicio de
Epidemiología, Agencia de Salud
Pública de Barcelona, Universidad
Autónoma de Barcelona, Barcelona
Pilar Ciruela Navas
Departament de Salut,
Generalitat de Catalunya,
Barcelona
V
Autores
Gemma Codina Grau
Servicio de Microbiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona
Francisco Coll Usandizaga
Servicio de Pediatría,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona
José Ramón de Juanes Pardo
Servicio de Medicina Preventiva,
Hospital Universitario
12 de Octubre,
Universidad Complutense, Madrid
Javier Díez Domingo
Área de Investigación en Vacunas,
Centro Superior de Investigación
en Salud Pública (CSISP),
Valencia
Ángela Domínguez García
Departamento de Salud Pública,
Universidad de Barcelona,
Barcelona
Cristina Esteva Alfonso
Servicio de Microbiología, Hospital
Universitari Sant Joan de Déu,
Universidad de Barcelona,
Barcelona
Vicenç Falcó Ferrer
Servicio de Enfermedades
Infecciosas, Hospital Universitari
Vall d’Hebron, Universidad
Autónoma de Barcelona, Barcelona
VI
Mariona Fernández
de Sevilla Estrach
Servicio de Pediatría, Hospital
Universitari Sant Joan de Déu,
Universidad de Barcelona,
Barcelona
José Antonio Forcada Segarra
Centro de Salud Pública
de Castellón, Castellón.
Consejo de Enfermería de la
Comunitat Valenciana, Valencia
María Garcés Sánchez
Centro de Salud Nazaret, Valencia
Instituto de Vacunas de Valencia
(VIVA), Valencia
Alberto L. García-Basteiro
Centro de Vacunación de Adultos,
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital Clínic,
IDIBAPS, Universidad
de Barcelona, Barcelona
Pilar García Corbeira
Área Terapéutica de Vacunas,
Departamento Médico,
GlaxoSmithKline, Madrid
Juan José García García
Servicio de Pediatría, Hospital
Universitari Sant Joan de Déu,
Universidad de Barcelona,
Barcelona
Dieter Gniel
Novartis Vaccines and
Diagnostics GmbH,
Marburg, Alemania
Autores
Roser González Baulies
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital
Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona
Guillermo Mena Pinilla
Centro de Vacunación de Adultos,
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital Clínic,
IDIBAPS, Universidad de
Barcelona, Barcelona
Sergi Hernández Baeza
Departament de Salut,
Generalitat de Catalunya,
Barcelona
Cristina Méndez Díez
Área de Vacunas,
Pfizer España, Madrid
Iolanda Jordan Garcia
Servicio de Pediatría, Hospital
Universitari Sant Joan de Déu,
Universidad de Barcelona,
Barcelona
Jamie Leggat
Novartis Vaccines and
Diagnostics GmbH,
Marburg, Alemania
Josefina Liñares Louzao
Servicio de Microbiología,
Hospital Universitari de Bellvitge,
Universidad de Barcelona,
L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona
Rogelio López-Vélez
Unidad de Medicina Tropical y
Parasitología Clínica, Servicio de
Enfermedades Infecciosas, Hospital
Universitario Ramón y Cajal,
Universidad de Alcalá, Madrid
Xavier Martínez Gómez
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital
Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona
Israel Molina Romero
Unidad de Patología Importada
y Salud Internacional,
Servicio de Enfermedades
Infecciosas, Hospital Universitari
Vall d’Hebron, Universidad
Autónoma de Barcelona,
Barcelona
Fernando A. Moraga Llop
Área Pediátrica, Hospital
Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona
Carmen Muñoz Almagro
Servicio de Microbiología, Hospital
Universitari Sant Joan de Déu,
Universidad de Barcelona,
Barcelona
Raúl Ortiz de Lejarazu
Leonardo
Centro Nacional de Gripe, Servicio
de Microbiología e Inmunología,
Hospital Clínico Universitario,
Universidad de Valladolid,
Valladolid
VII
Autores
Susana Otero Romero
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital
Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona
Ana María Planes Reig
Servicio de Microbiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona
Ralf René Reinert
International Scientific and
Clinical Affairs,
Pfizer Vaccines Research, Paris
VIII
Lluís Salleras Sanmartí
Departamento de Salud Pública,
Universidad de Barcelona,
Barcelona
Laura Selva Jovè
Servicio de Microbiología, Hospital
Universitari Sant Joan de Déu,
Universidad de Barcelona,
Barcelona
José Tuells Hernández
Universidad de Alicante,
Hospital de Vinalopó,
Elche, Alicante
Teresa Rodrigo Sanz
CIBER de Epidemiología y Salud
Pública (CIBERESP). Servicio de
Epidemiología, Agencia de Salud
Pública de Barcelona, Barcelona
Sonia Uriona Tuma
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital
Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma de
Barcelona, Barcelona
José Ángel Rodrigo Pendás
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital
Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona
Josep Vaqué Rafart
Servicio de Medicina Preventiva
y Epidemiología, Hospital
Universitari Vall d’Hebron,
Universidad Autónoma de
Barcelona, Barcelona
Índice
Prólogo
J. González-Hachero .................................................................
1
Gripe pandémica A (H1N1) 2009
■ Gripe pandémica A(H1N1) 2009: lecciones aprendidas
J. Vaqué Rafart .........................................................................
9
■ Vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009
F.A. Moraga Llop y S. Otero Romero ............................................
23
■ Gripe A (H1N1) 2009 e importancia de la vacunación.
Informar a los mal informados
M. Campins Martí ....................................................................
43
La enfermedad neumocócica y su prevención.
Estado de la cuestión
■ Cambios epidemiológicos en la enfermedad neumocócica invasiva.
Serotipos y resistencia a los antibióticos
J. Liñares y C. Ardanuy .............................................................
57
■ Impacto de la enfermedad neumocócica invasiva en el niño.
El estudio Barcino
J.J. García García, F. Moraga, P. Ciruela, M. Fernández de Sevilla,
C. Esteva, F. Coll, S. Hernández, G. Codina, L. Selva,
N. Cardeñosa, A.M. Planes, J. Batalla, I. Jordan, L. Salleras,
C. Muñoz Almagro y A. Domínguez ............................................
71
IX
Índice
■ Impacto de la enfermedad neumocócica en el adulto
V. Falcó y J. Burgos....................................................................
85
■ Vacuna neumocócica decavalente conjugada con la proteína D
de Haemophilus influenzae no tipificable
P. García Corbeira ..................................................................... 101
■ Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente
R.R. Reinert y C. Méndez ........................................................... 133
Aspectos prácticos de las vacunaciones
■ Consentimiento informado, importancia de la anamnesis
prevacunal y otros aspectos legales relacionados
con las vacunaciones
J.A. Forcada Segarra ................................................................. 151
■ ¿Por qué se vacuna poco el personal sanitario?
X. Martínez Gómez y S. Uriona Tuma ......................................... 169
■ Errores en la administración de vacunas en la práctica diaria
M. Garcés Sánchez .................................................................... 179
■ Preguntas y respuestas en vacunología
J. Díez Domingo........................................................................ 187
■ Medicina del viajero. Casos prácticos
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla,
J.M. Bayas Rodríguez y R. López Vélez........................................ 199
Progresos en vacunología
■ Vacuna frente a la encefalitis japonesa
D. Gniel y J. Leggat................................................................... 233
■ Estrategias de prevención frente a la gripe.
Vacuna intradérmica
J.R. de Juanes Pardo y M.P. Arrazola Martínez ............................ 247
■ Vacunas celulares de la gripe
R. Ortiz de Lejarazu Leonardo.................................................... 255
X
Índice
Brotes epidémicos en 2009
■ Brotes epidémicos en el mundo en 2009
J.A. Rodrigo Pendás, S. Uriona Tuma, R. González Baulies
y V. Balasso .............................................................................. 271
■ Brotes epidémicos en España en 2009
T. Rodrigo y J.A. Caylà .............................................................. 289
Historia de la vacunología. Se publicaba hace 203 años
■ Presentación
J. Tuells ................................................................................... 299
■ Actuaciones literarias de la vacuna en la Real Universidad
de San Marcos de Lima
H. Unanue ............................................................................... 303
XI
Vacunas 2010
J. González-Hachero
Prólogo
Un año más se ha celebrado en Barcelona el curso sobre vacunas dirigido
por la Doctora Magda Campins y el Doctor Fernando A. Moraga, que a lo
largo de sus ya catorce ediciones ha ido adquiriendo de manera progresiva
y creciente un bien merecido prestigio, tanto por el interés de los temas
tratados como por la calidad de los profesionales que en él intervienen.
El celebrado en el año 2010 ha seguido la tónica de los anteriores, por
lo cual considero un privilegio que sus directores me hayan distinguido
con el encargo de redactar el prólogo del libro que recoge el contenido de
sus actividades.
Dicho contenido está dividido en los siguientes grupos temáticos: Gripe
pandémica A (H1N1) 2009; La enfermedad neumocócica y su prevención.
Estado de la cuestión; Aspectos prácticos de las vacunaciones; Progresos en
vacunología; y Brotes epidémicos en 2009.
La gripe pandémica (objeto del primer grupo de temas) fue sin duda
la gran protagonista de los temas sanitarios en el año 2009 y durante la
primera parte del año 2010. A ella se dedican tres trabajos. En el primero,
J. Vaqué, después de analizar la evolución de la pandemia desde su diseminación inicial hasta el final de la segunda ola, expone lo que califica como
lecciones aprendidas, de las que resaltaría la necesidad de considerar la gravedad de la enfermedad en la definición de pandemia, la necesidad de evitar
la planificación según el criterio del “peor caso posible” y la importancia de
los comités asesores de la Organización Mundial de la Salud y de la vacuna.
En el segundo capítulo, F.A. Moraga analiza de forma exhaustiva las
vacunas pandémicas contra la gripe A (H1N1), describiendo su desarrollo,
los sistemas de producción, su proceso de autorización, los sistemas de
vigilancia de las reacciones adversas, las características de las vacunas de
1
Prólogo
2009 utilizadas en Europa y la pauta de vacunación recomendada por las
autoridades españolas.
En el tercero, M. Campins señala la importancia de la vacunación, expone el sistema de producción de las vacunas pandémicas sustituyendo la
cepa de la vacuna modelo por la cepa que causa la pandemia, destaca la
acción de los adyuvantes y después de mencionar las vacunas utilizadas en
España, enfatiza en su seguridad refiriendo que, en ningún país, los casos
observados de síndrome de Guillain-Barré han superado en número a los
esperados independientemente de la vacunación, y que tampoco ha podido
establecerse hasta el momento actual una relación causal entre la vacunación y la narcolepsia.
En conjunto, estimamos que la gripe A (H1N1) está tratada en el libro
con gran calidad y en todos los aspectos que suscitaron mayor interés tras
su aparición.
El segundo bloque de temas está dedicado a la enfermedad neumocócica
y su prevención, algo de gran interés para los vacunólogos en estos últimos años en los que desde la comercialización en España de la vacuna heptavalente en el año 2001 hasta el año 2010, ha sido notable la disminución
del número de casos de enfermedad invasora, pero con un reemplazo de los
serotipos circulantes y de la patología ligada a ellos, fundamentalmente en
forma de neumonías graves y complicadas.
En este sentido, J. Liñares y C. Ardanuy revisan los aislamientos de
neumococos en enfermedad neumocócica invasora en su hospital, antes de
la comercialización de la vacuna heptavalente, en el periodo postvacunal
temprano (2002-2004) y en el periodo postvacunal tardío (2005-2007).
Constatan la marcada disminución de los serotipos vacunales en los últimos años y el aumento de los no vacunales, tanto en niños como en adultos, con especial referencia al 19A; hecho que atribuyen no sólo a la extensión de la vacuna sino también a otros factores, entre ellos el consumo de
antibióticos. Igualmente observan que, tras la introducción de la vacuna
heptavalente, ha disminuido la resistencia a la penicilina y los macrólidos
de los nuevos serotipos aislados, con excepción del 19A, del cual a partir del
año 2004 emergen y se diseminan clones multirresistentes.
J.J. García y un amplio grupo de colaboradores presentan en esta misma línea el estudio Barcino, un estudio prospectivo multicéntrico realizado
en Barcelona los años 2007, 2008 y 2009 sobre enfermedad neumocócica
invasora en los menores de 5 años. Demuestran el cambio en los serotipos
encontrados, con respecto a los años anteriores, en los cuadros clínicos
2
J. González-Hachero
observados y en la resistencia a los antibióticos. La presentación clínica
más frecuente fue la neumonía, seguida de la meningitis y la bacteriemia
oculta, y los serotipos de mayor incidencia fueron el 1, el 19A, el 3 y el 7F,
ninguno de ellos incluido en la vacuna heptavalente.
En relación al adulto, V. Falcó y J. Burgos señalan la importancia de la
enfermedad neumocócica invasora, sobre todo en los mayores de 65 años
y refieren a nivel clínico lo que en el ámbito bacteriológico encuentran J. Liñares y C. Ardanuy; es decir, con la extensión de la vacuna heptavalente en
los niños, disminuyen sensiblemente los casos de enfermedad neumocócica
invasora en los adultos por los serotipos vacunales, al haberse conseguido
cierta inmunidad de grupo, pero al igual que viene ocurriendo en la población infantil, también en los adultos comienza a observarse un aumento de
la patología por los serotipos no vacunales, aunque, al menos hasta ahora,
no son especialmente prevalentes las neumonías complicadas.
El bloque temático sobre la enfermedad neumocócica invasora se
completa con una excelente exposición sobre las vacunas 10-valente por
P. García-Corbeira y 13-valente por R.R. Reinert y C. Méndez. La primera,
recordemos que incorpora los serotipos 1, 5 y 7F a los de la heptavalente,
y además aporta la novedad de un nuevo carrier, la proteína D de Haemophilus influenzae no tipable. Con ello persigue el doble objetivo de aumentar
la protección frente al neumococo con los serotipos que incorpora, además
de una cierta protección cruzada contra el 6A y el 19A, y conferir protección contra las frecuentes otitis por H. influenzae no tipable. La vacuna
13-valente añade, a los de la heptavalente, los serotipos 1, 3, 5, 7F, 6A y
19A, con el mismo carrier que aquélla. Con ésta tenemos la más amplia
protección, hasta el momento actual, contra la enfermedad neumocócica
invasora en los niños hasta los 5 años de edad, y sobre todo frente al serotipo 19A, que además de ser el causante de gran parte de la patología neumocócica invasora actual muestra una gran resistencia a los antibióticos.
El tercer bloque del libro hace referencia a los aspectos prácticos de las
vacunaciones. En él, J.A. Forcada expone un tema a mi juicio de gran interés, como es el del consentimiento informado, la anamnesis prevacunal y
otros aspectos legales en relación a las vacunaciones, cuestiones hasta ahora poco manejadas en la práctica, pero de importancia creciente a la vista
de las frecuentes incidencias que, por uno u otro motivo, surgen en el cada
vez más amplio calendario de vacunaciones recomendadas.
A continuación, X. Martínez y S. Uriona abordan un hecho que a todos
nos preocupa: por qué se vacuna poco el personal sanitario. En su capítulo
hacen referencia a la vacunación antigripal, única de las que en España se
3
Prólogo
conocen las coberturas en el personal sanitario, las cuales son especialmente bajas sobre todo en los centros hospitalarios. No cabe duda que si
queremos conseguir una alta cobertura vacunal en la población, en este
caso respecto a la gripe, el ejemplo que viene dando el personal sanitario no
es ciertamente el mejor.
En el tercer trabajo de este grupo, M. Garcés expone los errores en la
práctica diaria de las vacunaciones, particularmente los producidos en el
almacenamiento, manipulación o administración de las vacunas, que son
previsibles y por tanto evitables. De una forma muy didáctica, refiere los
principales errores y las consecuencias de cada uno de ellos, así como la actitud y la profilaxis que los profesionales implicados deben poner en práctica.
Por segundo año consecutivo, durante el Curso se celebró una charla
con el título Tengo una pregunta para usted, que aquí se transcribe. En esta
ocasión estuvo a cargo de J. Díez Domingo, quien fue dando cumplida respuesta a las distintas preguntas formuladas por los asistentes en materia
de vacunas. Es ésta una sesión habitualmente atractiva para los participantes, pues ofrece la oportunidad de aclarar conceptos o dudas que no
siempre quedan resueltas en las exposiciones magistrales.
En el apartado de progresos en vacunología se abordan tres temas. El
primero sobre encefalitis japonesa, por D. Gniel, el cual hace una pormenorizada descripción de la enfermedad (es la encefalitis más frecuente en el
continente asiático) y de las vacunas contra la misma. En segundo lugar,
J.R. de Juanes y M.P. Arrazola exponen las ventajas de la administración
por microinyección intradérmica de la vacuna estacional contra la gripe, la
cual, al inyectarse perpendicular a la piel, busca una mayor respuesta inmunógena al enviar el antígeno directamente hacia las células dendríticas
cutáneas, hecho de particular interés sobre todo en pacientes con inmunodeficiencias, ya sea por su edad o por patología de base.
En la misma línea de mejorar la vacunación antigripal, R. Ortiz de Lejarazu describe las vacunas celulares y sus ventajas sobre las clásicas producidas en huevo. De ellas, destaca su indicación en los pacientes alérgicos
al mismo y, por extensión, a pacientes asmáticos o con otros procesos
alérgicos, en quienes puede ser frecuente encontrar alergias al huevo no
sospechadas ni diagnosticadas.
A continuación, I. Molina, A.L. García Basteiro, G. Mena, J.M. Bayas y
R. López-Vélez presentan diversos casos prácticos referidos a la medicina
del viajero. Se ofrecen supuestos muy didácticos sobre la malaria, la diarrea
del viajero, el absceso amebiano y la miasis, y sobre las vacunas a recibir
en casos de viajes a Brasil y diversos países asiáticos. Todos los casos son de
4
J. González-Hachero
gran interés por la cada vez mayor frecuencia de desplazamientos por parte de la población a cualquier lugar del mundo, sea por razones familiares,
laborales o turísticas.
El penúltimo bloque temático está dedicado a los brotes epidémicos
acontecidos en el mundo y en España en el año 2009, temas tratados por
J.A. Rodrigo, S. Uriona, R. González y V. Velasco, y T. Rodrigo y J.A.
Caylà, respectivamente. A nivel mundial, se comentan cuatro brotes de
enfermedades infecciosas prevenibles por vacunaciones, concretamente de
parotiditis que se extiende a tres continentes, Europa, América y Asia, hepatitis B y encefalitis japonesa en India y de rabia en Bali (Indonesia). Como
los países afectados son un frecuente destino de viajes turísticos, se insiste en que es necesario viajar correctamente informados sobre los posibles
riesgos para la salud que nos podemos encontrar en el lugar de destino y
con nuestra cartilla de vacunaciones debidamente actualizada.
En España son de destacar un brote de tuberculosis multirresistente en
la Comunidad Valenciana y el alto porcentaje de hepatitis A en la población homosexual de Canarias y Barcelona, de lo cual podría deducirse que
aparte de distintas medidas generales de control de estos procesos, habría
que hacer mas énfasis en nuestro país sobre la vacunación contra la hepatitis A, en particular de los colectivos de riesgo.
Finalmente J. Tuells, verdadero erudito en la Historia de la vacunología,
aporta un interesante documento en relación a Josef Salvany y su participación en la expansión mundial de la vacunación antivariólica. No cabe
duda, que la figura de Salvany ha quedado un tanto ensombrecida por
la de Balmis, pero como se recoge en el trabajo de Tuells, su labor como
Vice-director de la Real Expedición Filantrópica de la vacuna fue también de
extraordinaria valía y merece ser destacada.
En resumen, estimamos que el libro Vacunas 2010 es de un extraordinario interés, por la relevancia de los autores y por la calidad de los trabajos
que aportan. Por ello, tenemos la seguridad de que alcanzará una gran
difusión y contribuirá en gran medida a ampliar los conocimientos y mejorar la formación al respecto de todos aquellos interesados en el complejo
mundo de la vacunología. Sólo me queda felicitar efusivamente tanto a los
autores como a los editores.
Sevilla, diciembre de 2010
Prof. José González-Hachero
Catedrático de Pediatría, Jefe del Servicio de Pediatría
del Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla
5
Gripe pandémica
A (H1N1) 2009
J. Vaqué Rafart
Gripe pandémica A(H1N1) 2009:
lecciones aprendidas
INTRODUCCIÓN
El año 2009 deberá ser considerado como excepcional en los anales de la salud pública, debido a la eclosión de la gripe pandémica por el virus A(H1N1)
2009 de origen porcino y a su destacado impacto internacional. El mundo
llevaba 41 años sin pandemias de gripe, concretamente desde 1968, cuando emergió la llamada gripe de Hong Kong por el virus A(H3N2), y ahora
el temido fenómeno reapareció donde menos se esperaba y con un alto
grado de diseminación. Sin embargo, la pandemia, en el transcurso de los
14 meses comprendidos entre su establecimiento y su finalización, resultó mucho menos intensa de lo previsto por la Organización Mundial de
la Salud (OMS) y por otras agencias sanitarias en cuanto a la gravedad
de los afectados y su letalidad, y ello ha originado cierta controversia sobre la idoneidad de las previsiones realizadas y las medidas de prevención
adoptadas.
El 11 de junio de 2009, la Directora General de la OMS, Dra. Margaret
Chan, siguiendo la guía de la OMS para definir las fases de alerta de pandemia (1), declaró la fase 6 o de pandemia establecida (2), y posteriormente, tras todo el desarrollo pandémico, el 10 de agosto de 2010 notificó la
entrada en la fase de pospandemia, con lo cual de forma oficial se dio por
concluida la pandemia (3). A los propósitos del presente texto podemos
considerar que en la segunda fecha quedó abierto un proceso de análisis y reflexión para establecer las lecciones a aprender de cara a futuras
pandemias, si bien en la literatura médica, en conferencias y congresos,
9
Gripe pandémica A(H1N1) 2009: lecciones aprendidas
así como en la prensa, ya habían aparecido numerosos trabajos y comentarios de expertos sobre el tema (4-8). Por ejemplo, en abril de 2010, el
conocido infectólogo Richard Wenzel detalló en un artículo periodístico
una serie de problemas observados en Estados Unidos, entre ellos la tardía
disponibilidad de la vacuna, la infraestimación de las cifras de infectados
debido a los frecuentes casos suclínicos, el diferente tipo de mascarilla respiratoria recomendada por la OMS y por los Centers for Disease Control
and Prevention (CDC), y la deficiente caracterización de la trayectoria de
la pandemia y su comunicación al público. Entre otros aspectos, también
señaló la deficiente protección contra la pandemia en los países considerados pobres, pues sólo en 24 de los 94 incluidos en tal tipificación pudo
disponerse de la vacuna. Por otro lado, como lecciones aprendidas indicaba, primero, la necesidad de abordar el control de las pandemias de forma
global y no por parte de cada país; segundo, la conveniencia de que los
sistemas de notificación microbiológica y epidemiológica se basaran en el
esfuerzo cooperativo de las organizaciones internacionales de salud y no
en los informes gubernamentales; y concluía señalando la importancia
de que, con el conjunto de lecciones aprendidas acerca de la pandemia,
deberían poderse definir respuestas efectivas de salud pública, pues «no
podemos continuar estando sometidos a sorpresas cada vez que emerge
un nuevo virus» (6).
Los aspectos más relevantes a someter a revisión a efectos de aprender las mencionadas lecciones son muchos, pues comprenden el propio
fenómeno transmisible (que incluye el nuevo virus y las circunstancias
de su eclosión y diseminación), las características moleculares, clínicas y
epidemiológicas de la enfermedad, los grupos afectados y los factores predisponentes.
Otros importantes temas son las actividades de prevención, planificación y coordinación adoptadas por las autoridades sanitarias; las medidas
de contención y mitigación aplicadas por los países, incluida la educación
sanitaria de la población; la efectividad de los sistemas de vigilancia epidemiológica; la administración de antivirales y vacunas, y su efectividad;
la organización asistencial en atención primaria y hospitalaria; el impacto
de la enfermedad sobre la comunidad, las escuelas y los centros de trabajo;
las estrategias de comunicación a la población; el papel desarrollado por
los medios de comunicación y en especial por la “blogosfera” y otras aplicaciones de Internet; y otras muchas cuestiones. Sin duda, en los próximos meses y años habrá numerosas aportaciones y estudios sobre estos
puntos.
10
J. Vaqué Rafart
EVOLUCIÓN DE LA PANDEMIA
Diseminación inicial
Los días 28 y 30 de marzo de 2009, un niño y una niña de 9 y 10 años
de edad, respectivamente, residentes en el sur de California, empezaron a
presentar síntomas de un cuadro gripal que fue leve. En las muestras respiratorias se detectó un nuevo virus de la gripe A(H1N1), de origen porcino.
El 17 de abril, el gobierno de Estados Unidos comunicó este hallazgo a la
OMS. Los niños no habían tenido contacto con cerdos, vivían en diferentes poblaciones y no presentaban nexos. Ante la ausencia de exposición a
cerdos, se sospechó que la infección se debía a una transmisión viral de
persona a persona por vía área (9).
Se determinó que la composición de los segmentos genéticos del nuevo
virus era muy distinta a la de los virus porcinos circulantes y a la de todos
los virus porcinos o humanos identificados hasta ese momento, si bien
dichos segmentos procedían de linajes porcinos conocidos (10). El nuevo
virus era el resultado de una recombinación entre el virus porcino americano reordenado de 1997-1998 y el virus porcino de Euroasia. Diferentes
grupos de investigación determinaron que la estructura genética del virus
estaba compuesta por cinco segmentos de origen porcino (HA, NA, NP, NS
y M), dos de origen aviario (PB2 y PA) y uno humano (PB1) (10-12). Hasta
ahora no se ha determinado dónde ni cuándo se produjo la reordenación
entre el virus porcino americano y el de Euroasia. Según Smith et al. (11)
ocurrió hace pocos años, mientras que el salto de especie a los humanos
debió suceder pocos meses antes de la detección de los primeros casos. La
identidad genética de los aislamientos virales iniciales era muy grande, y
por ello es muy probable que el salto de especie al hombre se produjera
en un solo episodio. Un aspecto a destacar del nuevo virus es que no posee ninguna de las características moleculares conocidas que confieren una
mayor patogenicidad, como por ejemplo las detectadas en el virus aviario
A(H5N1) (10-12).
En la fase final de la estación gripal, a finales de marzo e inicios de abril,
el gobierno de México comunicó a la OMS que había percibido un aumento
de los casos de enfermedad respiratoria en diversas zonas del país. También
notificó un brote de síndrome gripal en La Gloria, población de 2155 habitantes del Estado de Veracruz, donde el 28,5% de sus habitantes habían sido
afectados, si bien no hubo casos graves ni muertes. Tras los dos primeros
casos del 17 de abril, el 24 de ese mismo mes se comunicaron cuatro en
California y dos en Texas. El 28 de abril, Canadá declaró seis casos confir-
11
Gripe pandémica A(H1N1) 2009: lecciones aprendidas
mados por el laboratorio y España dos, mientras que en Estados Unidos
ya eran 64 los casos. Todo ello significaba que la infección se diseminaba
rápidamente (13, 14).
En la última semana de abril se produjo una rápida e intensa diseminación internacional, pues el virus llegó a la mayor parte de los países de
Europa, la zona este del Mediterráneo y Nueva Zelanda. Durante el mes
de mayo alcanzó Brasil, Venezuela, Australia, Japón y China, así como
muchos países del sudeste de Asia y el este de Europa. En junio se extendió ampliamente por Chile y Argentina, y en julio alcanzó diversos países
del norte y del centro de África (15-18). El 11 de junio, tras verificar la
transmisión comunitaria mantenida en México, Estados Unidos, Canadá, Chile, Australia y Reino Unido, la OMS declaró la fase de pandemia
establecida (2).
Primera ola
Después de la eclosión inicial en México y California se desarrolló una amplia difusión intercontinental e interna en los países, que fue denominada
“primera ola” y persistió durante unos 5 meses, hasta que la incidencia
de infectados disminuyó a cifras bajas. En los países del hemisferio norte
duró desde abril hasta finales de agosto, y en los del hemisferio sur, donde
se inició más tarde, hasta finales de octubre.
En el hemisferio norte, la diseminación fue importante durante la primavera, es decir, fuera de la estación gripal, y dio lugar a una gran morbilidad de tipo leve que, a excepción de en algunas zonas de Estados Unidos,
México, Canadá y Reino Unido, no alcanzó picos elevados, y tampoco se
llegó a las cifras de incidencia de la infección que luego se produjeron en
la segunda ola. En Estados Unidos, en el mes de abril, la gripe se diseminó
ampliamente, aunque de manera hetereogénea, por muchos estados, y en
mayo se registraron epidemias importantes en numerosas ciudades (en
Nueva York hubo destacados brotes en las escuelas). Globalmente, en Europa tuvo un carácter leve, pues la incidencia de la infección fue baja (excepto
en Reino Unido) y la gravedad reducida. Alemania fue el país europeo que
notificó más casos, seguido de Reino Unido y a notable distancia Portugal,
Italia, España, Holanda, Francia y Grecia. Reino Unido tuvo epidemias en
diversas zonas e importantes brotes en las escuelas, y experimentó una
gran sobrecarga de los servicios de urgencias de los hospitales y de las
unidades de cuidados intensivos (UCI). Los grupos con mayores tasas de
síndrome gripal fueron los niños y los adolescentes, lo cual constituye un
12
J. Vaqué Rafart
patrón específico de las pandemias de gripe, que en la de 2009-2010 se
registró en todos los países afectados (17-22).
En el hemisferio sur, la introducción del virus coincidió con el inicio
del otoño y de la estación gripal, y ello favoreció el desarrollo de la oleada.
Tuvo un impacto moderado, aunque el grado de actividad gripal fue mucho más alto que en los países europeos. Así, en Chile, Australia y Nueva
Zelanda, la onda fue intensa y compacta, aunque no alcanzó niveles alarmantes ni sobrepasó la capacidad de respuesta de los sistemas sanitarios;
no obstante, las UCI de Australia y Nueva Zelanda tuvieron que hacer
frente a una notable carga asistencial (23-25).
Segunda ola
La segunda ola se desarrolló en los países del hemisferio norte, a partir de
mediados de septiembre en Estados Unidos y México, y unas 4 semanas
más tarde en Europa. Se presentó de forma adelantada a la onda habitual
por la gripe estacional, que suele producirse en los meses de diciembre y
enero. En general, empezó unas 3 semanas después del inicio de la actividad escolar. A mediados de enero de 2010 se dio por concluida en la mayor
parte de los países.
En Estados Unidos, México, Canadá y todos los países de Europa continental se produjo una destacada ola pandémica, que tuvo una rápida subida y alcanzó un pico máximo alrededor de la semana 45. En los dos primeros países, la intensidad de la ola fue notable. Afectó a todos los países
que tuvieron casos y brotes en la primera ola, a excepción de Reino Unido,
y también a otros que hasta entonces habían experimentado una escasa
diseminación viral, como Ucrania y Vietnam. En general, esta segunda
ola, aunque fue mucho más intensa que la primera, no llegó a desbordar
las capacidades de los centros asistenciales, pero los servicios de urgencias,
medicina y UCI se vieron sometidos a una gran actividad. La enfermedad
tuvo una expresión muy manifiesta en las escuelas, debido a las altas tasas de ataque en la población infantil; en cambio, en los centros de trabajo
fue menos perceptible. En los países del hemisferio sur, al coincidir con los
meses de verano, la propagación gripal fue reducida (18, 19, 21, 26-28).
En muchos países, como todos los del continente europeo, la primera
ola tuvo una reducida intensidad, y si se observa todo el curso evolutivo
de la pandemia sólo destaca la segunda ola. Por lo tanto, puede decirse que
a efectos epidemiológicos, e incluso históricos, en estos países únicamente
tuvo lugar una ola de importancia.
13
Gripe pandémica A(H1N1) 2009: lecciones aprendidas
CA RAC T E R Í S T ICAS CL Í N I CA S
Y E P IDE M IO L Ó G ICA S D E L A G RI P E
PO R E L V I R U S A(H 1 N 1 ) 2 0 0 9
La gripe por el nuevo virus A(H1N1) fue calificada como de gravedad moderada por la Directora General de la OMS, cuando el 11 de junio declaró la
situación de pandemia (2). A la vez, señaló que una abrumadora mayoría
de los pacientes experimentaban síntomas leves y se recuperaban de forma
rápida y completa, a menudo sin ningún tipo de tratamiento médico. Añadió también que, en algunos países, cerca del 2% de los casos habían desarrollado una enfermedad grave, y que la mayoría de estos casos graves o
mortales había ocurrido en adultos de 30 a 50 años de edad. Posteriormente, la experiencia acumulada ha permitido constatar que las características
clínicas fueron similares a las de una gripe estacional de carácter leve, y que
las observaciones de la Dra. Chan eran correctas.
Por otro lado, en la nota de declaración de inicio del periodo pospandémico (3), la Dra. Chan comentó que una pequeña proporción de los infectados, incluidos los jóvenes y las personas sanas, desarrollaban una forma
grave de neumonía viral, difícil de tratar, que normalmente no se veía
en las epidemias estacionales. Y añadió que, en términos generales, había
habido suerte, pues el virus no había mutado hacia una forma más letal
ni adquirido resistencia al oseltamivir; además, las vacunas administradas
tuvieron una buena concordancia con los virus circulantes y mostraron
un excelente perfil de seguridad.
Todas las anteriores afirmaciones permiten acotar las características de
la gripe pandémica. El cuadro clínico y los grupos de riesgo de sufrir complicaciones fueron muy similares a los de la gripe estacional, excepto por
la inclusión de la obesidad como factor de riesgo y por asignar una mayor
relevancia al embarazo como factor predisponente para el desarrollo de
complicaciones (21, 22, 28).
La virulencia, expresada por las tasas de mortalidad y letalidad, ha sido
menor que la de la gripe estacional. A ello han contribuido las propiedades
biológicas del virus y, probablemente en un menor grado, la intervención
humana, pues en ninguna de las pandemias previas se dispuso de tantos
avances médicos como en la actual; cuando en 1968 ocurrió la pandemia
por el virus A(H3N2) no existían todavía las UCI, que ahora constituyen
un recurso altamente efectivo para la asistencia de los pacientes muy graves. También ha contribuido la existencia de una proporción de personas
mayores de 50 años con protección inmunitaria frente al nuevo virus,
14
J. Vaqué Rafart
debido seguramente a una inmunidad cruzada por exposiciones previas
a virus del subtipo H1N1 (10, 17, 29, 30); en Estados Unidos, esta proporción se ha estimado en un 19% de la población (31). Habitualmente
este grupo de edad muestra una gran susceptibilidad a los virus gripales,
constituye una población de alto riesgo para la gripe estacional, y cada año
se concentra en él de forma destacada la mortalidad por gripe. En la pandemia de 2009 fue escasa la afectación de las personas de mayor edad, pues
presentaron una muy baja tasa de ataque aunque, como correspondía, su
letalidad fue alta. La referida inmunidad frente al nuevo virus y la ausencia
de circulación del virus H3N2, desplazado por la cepa emergente, hicieron
que en la temporada 2009-2010 no hubiera gripe estacional, hecho que
constituyó un fenómeno natural muy inesperado.
Los parámetros epidemiológicos de la nueva gripe, como el periodo de
incubación y el de transmisibilidad, la tasa básica de reproducción y la tasa
de ataque secundaria, son muy similares a los de la gripe estacional. En
cambio, la afectación predominante de niños y adolescentes de 5 a 15 años
de edad, y la concentración de las muertes entre los 30 y 50 años de edad,
son aspectos propios de la pandemia y diferentes a los de la gripe estacional. En ésta, la tasa de infección es alta básicamente en los niños de menor
edad, y la mortalidad se registra casi en exclusiva en las personas de edad
avanzada. Por otro lado, la rápida, extensa y continuada diseminación del
virus por todo el mundo, y su gran diseminación en primavera en el hemisferio norte, con tasas de visitas médicas y hospitalizaciones fuera de
lo usual para dicho periodo, señalan un circulación viral pandémica, muy
diferente de la estacional.
Otro aspecto típico de un virus pandémico es el desplazamiento de los
virus circulantes. En este sentido, la eclosión del nuevo virus produjo una
drástica reducción en la circulación del A(H3N2) y del A(H1N1) 1977 (31).
En resumen, el cuadro clínico producido por el nuevo virus es muy
parecido al de la gripe estacional, pero determinadas características señalan
su sello pandémico, como son la rápida diseminación mundial, la diseminación en primavera y verano en el hemisferio norte, la concentración de la
morbilidad y la mortalidad en determinados grupos de edad, y los cambios
ocurridos en los virus de la gripe circulantes.
LECC I O NE S AP R E NDI DA S
Entre las principales lecciones aprendidas, a las que se podrían añadir otras
muchas, señalaremos:
15
Gripe pandémica A(H1N1) 2009: lecciones aprendidas
• La imprevisibilidad de la gripe: después de más de 3 años de preparativos para hacer frente a la eventual propagación interhumana de la gripe aviaria A(H5N1), la comunidad sanitaria se vio sorprendida por la
aparición de un virus A(H1N1) de origen porcino, totalmente desconocido. Además, cuando se detectó ya mostraba una franca diseminación
comunitaria. Por otro lado, se esperaba la eclosión de una pandemia
en Asia y de forma inesperada apareció en el continente americano. Si
según la teoría científica vigente las pandemias de gripe siempre tenían
su origen en el salto de especie de un virus aviario al ser humano, o en
la inserción de un segmento aviario en un virus humano, por primera
vez se produjo una pandemia por un virus de origen porcino; y aunque, según dicha teoría, se esperaba que una pandemia gripal estuviera
producida por la eclosión de un nuevo subtipo viral (p. ej., H5), apareció una variante de un virus ampliamente conocido: el H1N1 de 1918
(32). Es decir, la aparición del nuevo virus ha comportado una serie de
sorpresas. Una importante lección a aprender es que la gripe es una
enfermedad impredecible (33-35). Leung y Nicoll (34) señalan que la
única característica predecible de los virus de la gripe y de las pandemias
es su impredicibilidad. Morens et al. (31) consideran que hay profundos misterios acerca de cómo evolucionan los virus de la gripe humanos. Así, la permanencia en circulación, después de 33 años, del virus
H1N1 reemergido en 1977, que es relativamente avirulento y posee
una deriva genética mínima, escapa a la comprensión de los científicos.
Precisamente por su semejanza con el virus actual, se espera que éste,
de forma similar, circule durante largo tiempo (31). Todo ello indica la
necesidad de potenciar la investigación básica sobre los virus de la gripe.
• La necesidad de tener en cuenta la gravedad de la enfermedad en la definición de pandemia: el carácter leve de la enfermedad gripal causada por
el nuevo virus hizo que muchos profesionales sanitarios manifestaran
que no era necesaria la declaración de pandemia, pues el proceso podía
haber sido etiquetado como una extensa epidemia gripal por un virus poco virulento, a semejanza de cuando en 1977 reapareció el virus
H1N1. Si bien creemos que la gripe por el nuevo virus H1N1, según los
atributos antes comentados, fue etiquetada correctamente por la OMS
como pandemia, nos parece muy oportuno que la guía de la OMS para
la definición de las fases de alerta pandémica (1) contemple la gravedad
de la enfermedad, en vistas a una más precisa tipificación de las posibles
emergencias virales (33).
16
J. Vaqué Rafart
• La paradoja de la gripe por el virus A(H1N1) 2009: debido a la levedad
del cuadro clínico, la población en general y los profesionales de atención primaria tuvieron una percepción de que la gripe pandémica comportaba un bajo riesgo de cara a una posible afectación de la salud. En
cambio, la visión de los médicos de los servicios de urgencias, de medicina pediátrica, de enfermedades infecciosas y en especial los de las UCI,
que estuvieron sometidos a una gran presión asistencial y tuvieron que
atender a pacientes muy graves, se situó en el extremo contrario: para
ellos era un proceso manifiestamente grave, que en ocasiones exigía
cuidados extraordinarios (35). Hubo debates en que médicos de primaria y de UCI contraponían sus datos y puntos de vista sobre la pandemia, con escaso entendimiento. Para los primeros fue un proceso poco
preocupante, y para los otros una enfermedad seria y grave. En realidad, todos tenían razón. Esta diferente visión dio lugar a confrontados
comentarios y textos. El problema radicaba en la diferente “cara” que la
gripe presentó según el ámbito del sistema sanitario, y que constituye
su paradoja. La banalización que en algún caso se hizo de la enfermedad
fue muy negativa de cara a la adopción de las recomendaciones preventivas indicadas para la población por las autoridades sanitarias. Todo
ello se explica por el amplio espectro patogénico de la enfermedad, pues
por un lado la mayoría de los casos presentaron limitados síntomas y,
por otro, un pequeño porcentaje presentó neumonía viral o síndrome
de distrés respiratorio agudo, característico de la pandemia (36). Ciertamente, las instituciones responsables de la salud pública tenían que
haber divulgado y explicado de forma razonada este extenso espectro.
• Evitar la planificación según el criterio del “peor caso razonable”: el
Departamento de Salud de Reino Unido elaboró, en julio de 2009, unas
asunciones de planificación bajo el criterio del “peor caso razonable”
(37), que enseguida, con escasos cambios, fueron recomendadas por el
European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) de Estocolmo (38). Dada la función directiva del ECDC, las autoridades sanitarias
de los países europeos adoptaron esas asunciones, con lo cual los centros sanitarios y las áreas de salud dispusieron de unas cifras de partida
que permitían realizar una estimación del probable número de pacientes
afectados, y de las camas, médicos y enfermeras, material y recursos,
a aplicar. En dichos documentos se previó, para la ola pandémica venidera, una tasa de ataque clínica del 30%, una tasa de hospitalización del
2%, una letalidad del 0,1% al 0,35%, y un absentismo laboral general
17
Gripe pandémica A(H1N1) 2009: lecciones aprendidas
del 12%. Posteriomente, en vista de la evolución de la pandemia, los
documentos se actualizaron diversas veces, para acabar en el mes de
noviembre dando cifras muy diferentes: la tasa de ataque clínica fue
rebajada al 5% a 20%, no se dio ninguna cifra sobre la letalidad (que fue
sustituida por la tasa de mortalidad: 3 por 100.000 habitantes), la tasa
de hospitalización también fue reconvertida a cifras poblacionales (100
por 100.000 habitantes) y en cuanto al absentismo laboral se dijo que
no sería diferente del observado en epidemias estacionales importantes. Es decir, las previsiones se modificaron sobre la marcha, y sólo al
final se proporcionaron cifras ajustadas a lo que realmente sucedía. La
planificación según el peor escenario previsible es muy discutible, pues
induce a unos enormes y costosos preparativos. En los procesos con
gran incertidumbre no debería aplicarse. En los referidos documentos se
señalaba claramente que las asunciones presentadas no eran predicciones ni propuestas obligatorias, pues los países eran libres para adoptar
las medidas que desearan en función de sus propias previsiones. Sin
embargo, los países y los centros las aplicaron plenamente, pues eran
las únicas estimaciones oficiales disponibles y procedían de instituciones
solventes. Ello comportó importantes e inútiles costes, pues las asunciones iniciales fueron claramente excesivas y erróneas. Es evidente que
la planificación sanitaria ante eventos de salud pública debe experimentar grandes mejoras en los próximos años.
• Mejorar los sistemas de vigilancia epidemiológica de la gripe: los países
desarrollados poseen sistemas de vigilancia epidemiológica y microbiológica de la gripe, basados principalmente en los casos declarados y en la
detección de casos mediante sistemas centinela; se hallan, además, bien
conectados entre sí. La vigilancia hospitalaria de las infecciones agudas
de vías respiratorias constituye un eslabón débil en la estrategia europea de vigilancia. La obtención de muestras serológicas de la población,
de forma periódica, es otro elemento esencial para conocer el impacto
de la evolución pandémica (35). Ambos aspectos deben ser potenciados.
• Comités asesores de la OMS: ha habido una gran controversia sobre
los posibles conflictos de interés de los miembros del comité asesor de
la OMS sobre emergencias virales. La OMS no proporcionó el nombre
de sus componentes hasta casi el final de la pandemia. También se han
cuestionado otros comités que intervinieron en la adopción de decisiones. Todo ello llevó al nombramiento, por parte de la Directora General
de la OMS, de un grupo independiente de expertos que debe evaluar la
18
J. Vaqué Rafart
actuación de la OMS ante la pandemia y emitir su informe antes del
verano de 2011 (33). La OMS actuó con poca transparencia y con escasa comunicación sobre lo conocido y lo no conocido, contribuyendo a
generar incertidumbre. Los miembros de sus comités asesores deberían
ser propuestos por las sociedades científicas internacionales, bajo un
riguroso escrutinio de los posibles intereses individuales.
• Vacunas: las vacunas son el principal medio disponible para hacer frente a una pandemia gripal, pero hay dos grandes problemas: primero,
los mecanismos para su preparación exigen demasiado tiempo (5 a 6
meses), de manera que no es posible bloquear la diseminación de una
epidemia porque la vacuna suele llegar demasiado tarde; segundo, su
eficacia y su efectividad no son óptimas, por un lado por la limitada capacidad para inducir inmunidad protectora, y por otro por una eventual
baja concordancia entre los virus vacunales y los circulantes. Introducir
mejoras en estos aspectos es muy relevante y, sin duda, será abordado
con intensidad en los próximos años. Otro aspecto a destacar en relación
con las vacunas es la importancia de mejorar la educación sanitaria de la
población; en especial, se debe informar y sensibilizar a los grupos con
riesgo de sufrir complicaciones por la gripe. Es inadmisible que rumores
infundados y puntos de vista sin base científica lleven al rechazo de la
vacuna. También debe intensificarse la formación de los profesionales
sanitarios sobre la conveniencia de vacunarse frente a la gripe.
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21
F.A. Moraga Llop y S. Otero Romero
Vacunas contra la gripe
A (H1N1) pandémica de 2009
La gripe [pandemia de 1918-1919] hace terribles estragos…
Desde la calle se oían los llantos en la casa y en la escalera del piso.
Josep Pla, El cuaderno gris (1918-1919)
IN TRO DU C C I Ó N
La gripe es un importante problema de salud pública que puede agudizarse
en caso de pandemia. La morbilidad de la gripe en el niño es importante,
especialmente en el menor de 2 años y el escolar. El niño es un transmisor
frecuente de la infección en la comunidad, es decir, entre los miembros de
la familia, la escuela y los adultos en general. Los niños infectados por el
virus de la gripe contribuyen de forma importante a su diseminación a los
convivientes: tienen un mayor número de contactos, son más susceptibles
por su menor inmunidad y son más “infecciosos”, ya que la excreción viral
es mayor y el periodo de eliminación es más prolongado, de hasta 2 semanas, frente a unos pocos días en el adulto. Por eso se dice que el absentismo
escolar precede al absentismo de la comunidad, y se ha demostrado que la
vacunación del escolar origina inmunidad de grupo que influye sobre la
morbimortalidad asociada a la gripe de las personas mayores de 64 años,
como se demostró en Japón. A partir de la interrupción del programa de
vacunación antigripal de los escolares japoneses en 1994, se observó un
aumento progresivo de las tasas de mortalidad global de la población hasta
alcanzar cifras similares a las registradas antes de 1962, año de inicio del
programa.
23
Vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009
A pesar del impacto de la gripe
en la infancia, la vacuna antigripal
es una inmunización poco utilizaRecomendaciones unánimes:
da en pediatría, incluso en las india) Enfermedades crónicas:
caciones aceptadas universalmen– Neumopatías (incluyendo asma)
te, es decir, los niños y los adoles– Cardiopatías
– Nefropatías
centes pertenecientes a grupos de
– Hepatopatías
riesgo (Tabla 1) y los contactos de
– Neurológicas
– Hematológicas
personas de riesgo no vacunadas o
– Diabetes y otras enfermedades metabólicas
que puedan responder de forma in– Obesidad mórbida
adecuada a la vacuna.
b) Inmunosupresión: primaria o secundaria (incluyenLa vacuna antigripal es una de
do la infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana)
las grandes olvidadas en las inmuc) Pacientes menores de 18 años en tratamiento
nizaciones del niño y del adolescencrónico con salicilatos
te. Las recomendaciones del Comité
d) Gestantes en cualquier trimestre del embarazo
Asesor de Vacunas de la Asociación
Recomendaciones citadas por algunos autores:
Española de Pediatría y del Conse– Asplenia
jo Interterritorial del Sistema Na– Síndrome de Down
– Recién nacidos pretérmino y de bajo peso al nacer
cional de Salud aconsejan vacunar
– Infecciones respiratorias recidivantes
sólo a los niños pertenecientes a
grupos de riesgo por padecer determinadas enfermedades crónicas y a los contactos de los pacientes de riesgo.
Estos dos organismos no hacen referencia a la edad como grupo de riesgo.
Los calendarios que incluyen actualmente la vacuna antigripal de forma
universal, en el lactante mayor de 6 meses, el niño y el adolescente sano,
son los de Estados Unidos, Austria, Finlandia, Estonia, Letonia, Eslovaquia
y Eslovenia. En otros países la vacuna está incluida en algún momento de
la infancia: de 6 a 23 meses de edad en Canadá (en Ontario la vacunación
es universal), Colombia, Ecuador, El Salvador, Nicaragua, Panamá (7 y
9 meses), Paraguay, República Dominicana y Venezuela (6 y 7 meses); de
6 a 35 meses de edad en Honduras y México; de 6 a 59 meses de edad en
Uruguay; y a partir de los 7 años de edad en Perú.
Hay varias barreras o diversos motivos para la aceptación y la implementación de la vacuna antigripal en el calendario de inmunizaciones
sistemáticas, por parte de los padres e incluso de algunos sanitarios. Los
más esgrimidos son que es una vacuna de administración parenteral y con
dos dosis la primera vez que se vacuna a los menores de 9 años; que es
una vacunación anual; que su eficacia es incompleta e inferior en el niño
menor de 2 años; que hay un miedo injustificado a las reacciones adversas;
Tabla 1. Vacunación antigripal en pacientes pertenecientes a grupos de riesgo de padecer complicaciones por la gripe.
•
•
24
F.A. Moraga Llop y S. Otero Romero
que representa un coste añadido; y por último, aunque muchas veces es
la primera causa, la falsa creencia de la baja morbilidad y de la benignidad
de la gripe.
VIRU S DE L A G R I P E
El virus de la gripe pertenece a la familia Orthomyxoviridae y se han descrito
tres tipos diferentes (A, B y C) en función de sus proteínas estructurales y
su composición antigénica. El tipo A es el que representa una mayor amenaza desde el punto de vista clínico y epidemiológico, debido a su capacidad
de variación antigénica que da lugar a virus sustancialmente diferentes y
que pueden ser pandémicos, por su amplia diseminación en poblaciones no
inmunes (1), como es el caso de la “nueva gripe A” H1N1 de 2009.
Las proteínas de la envoltura del virus de la gripe A, la hemaglutinina
(HA) y la neuraminidasa (NA), tienen capacidad antigénica y desempeñan un papel importante en la infectividad del virus y la correspondiente
respuesta inmunitaria del huésped. En las aves se han descrito 16 tipos
diferentes de HA (H1 a H16) y nueve de NA (N1 a N9). Los distintos subtipos del virus A reciben su denominación según las espículas HA y NA
que presentan en su superficie. Las pandemias de gripe son consecuencia
de fenómenos de recombinación o reordenamiento genético entre los distintos fragmentos del RNA de las cepas virales aviarias y humanas. Esto
condiciona variaciones mayores del virus (shift, salto antigénico) que originan una composición diferente en sus proteínas de superficie (2, 3). Estas
variaciones comportan la aparición de un nuevo subtipo o cepa del virus,
que no ha circulado antes, y frente al cual el ser humano no posee inmunidad. Así, en la pandemia de 1957 se produjo un reordenamiento genético
entre el subtipo circulante H1N1 y un virus aviario H2N2, resultando un
nuevo virus humano H2N2 que incorporó tres segmentos del virus aviario
(HA, NA y PB1) y mantuvo cinco del virus H1N1 de 1918 (1). Hasta el
momento solamente tres subtipos virales han establecido linajes estables en
los humanos: H1N1, H2N2 y H3N2. De éstos, hoy sólo circulan variantes
menores de los subtipos H1N1 y H3N2, que son las causantes de la gripe
estacional (4).
El 21 de abril de 2009, los Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) de Estados Unidos informaron de la identificación de un virus de la
gripe A (H1N1) de origen porcino en dos niños de California que presentaban síntomas respiratorios leves. El virus aislado contenía una combinación de segmentos genéticos no conocida hasta entonces en población
25
Vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009
humana ni porcina, según los análisis de secuencias genómicas disponibles
en GenBank. El nuevo virus procedía del reordenamiento entre segmentos
de un virus porcino norteamericano circulante desde 1918 y de virus porcinos euroasiáticos que circulan desde el año 1979 exclusivamente en Asia
(5, 6). La primera notificación de un virus de la gripe de origen porcino
en humanos se produjo en 1974, y desde entonces sólo ha habido casos
aislados, con escasa diseminación de persona a persona y sin cadenas de
propagación (7). El único brote descrito en humanos por un virus porcino
fue el ocurrido en el campamento militar de Fort Dix (New Jersey, Estados Unidos) en 1976, en el cual la mayoría de las muestras identificadas
correspondían al subtipo A (H1N1), la cepa humana estacional circulante aquella temporada, pero en 13 casos se aisló además el virus porcino
A/NewYersey/76 (Hsw1N1) (8).
En la epidemia actual, el virus A (H1N1) se extendió a raíz del primer
caso humano detectado en México el 17 de abril de 2009. Los contagios
se produjeron inicialmente en México y Estados Unidos, y en poco tiempo
en el resto de mundo a través de viajeros procedentes de estos países (9).
El patrón de diseminación observado se caracteriza por una primera onda
de casos importados por la entrada de viajeros infectados; el desarrollo de
brotes localizados, fundamentalmente en escuelas; la extensión moderada
en la comunidad y, finalmente, la propagación mantenida. La infección
avanzó rápidamente en tan sólo 2 meses, y el día 11 de junio la Organización Mundial de la Salud (OMS) elevó el nivel de alerta frente a pandemias
a la fase 6, ante la evidencia de una transmisión comunitaria mantenida
en países de dos o más regiones de la OMS: México, Estados Unidos, Canadá y Chile, en la región de las Américas; Reino Unido, en la de Europa;
y Australia, en la del Pacífico Occidental. En ese momento quedó establecida la situación de pandemia y las cifras indicaban 74 países afectados,
con 29.669 casos confirmados y 145 muertes (10). Transcurridos 5 meses
había registrados más de 500.000 casos en 206 países, con más de 6000
muertes. No obstante, estos datos son infraestimaciones de la situación
real, pues la mayoría de los países suspendieron la declaración individualizada de casos, fundamentalmente de los más leves (11). La población
más afectada son los adultos jóvenes, y el curso clínico de la enfermedad
es generalmente benigno, aunque en ocasiones puede complicarse y tener
un desenlace fatal, en especial en los pacientes con enfermedades de base
asociadas (cardiopatía, obesidad, hepatopatía...) y en las mujeres embarazadas. Las tasas de letalidad más altas se han observado en la población de
edad avanzada (9, 12).
26
F.A. Moraga Llop y S. Otero Romero
D ESAR R O L L O DE VAC UN A S A N T I G RI PA L E S
La vacunación es la principal medida preventiva disponible frente a la gripe, ya que permite reducir la tasa de individuos susceptibles y mitigar la
diseminación del virus. Su eficacia, efectividad, poder protector y seguridad
han sido demostrados en numerosos estudios clínicos (13-15). La primera
vacuna antigripal se desarrolló en el año 1937 y contenía una única cepa
del virus cultivada en huevo embrionado. En 1960 se obtuvo la primera
vacuna bivalente que contenía el virus A (H2N2) y el virus de la gripe B.
Diez años después se introdujo la actual vacuna estacional trivalente que
contiene dos cepas del virus A (H1N1 y H2N3) y el virus B (16). Esta vacuna debe reformularse anualmente en función de las variaciones menores que sufre el virus en cada temporada gripal. En la actualidad se están
realizando ensayos clínicos con una vacuna estacional tetravalente que
contiene una cepa B adicional.
Desde el punto de vista tecnológico la vacuna estacional ha evolucionado, partiendo de la que contenía virus enteros inactivados (con mayor
riesgo de reactogenicidad) hasta llegar a la de virus inactivados fraccionados, de subunidades o de virus atenuados (en la actualidad sólo disponible
en Estados Unidos) (Tabla 2) (17). El desarrollo de vacunas antigripales en
huevos embrionados sigue siendo el mecanismo de producción más utilizado. Es un método seguro y coste-efectivo, pero presenta ciertos inconvenientes. Por un lado, la limitada disponibilidad de huevos embrionados
Tabla 2. Vacunas antigripales estacionales o interpandémicas.
• Inactivadas trivalentes:
a) De virus cultivados en huevos embrionados:
- De primera generación: de virus enteros
- De segunda generación: de virus fraccionados
De administración intramuscular
De administración intradérmica
- De tercera generación: de subunidades del virión (antígenos inmunizantes de
superficie: hemaglutinina y neuraminidasa)
- De cuarta generación: de subunidades adyuvadas
Con MF59
Con virosomas
b) De virus propagados en cultivos celulares*:
- A partir de líneas celulares de mamíferos
• Atenuada trivalente*:
-
Vacuna de virus vivos atenuados adaptados al frío o vacuna intranasal
*No disponibles, por el momento, en España.
27
Vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009
(fundamentalmente durante una pandemia por un virus gripal aviario) y
el lento proceso de producción; por otro, el riesgo de la presencia residual de
antibióticos y de proteínas del huevo que podrían causar problemas en las
personas alérgicas (18). Por ello, recientemente se han desarrollado otras
técnicas basadas en cultivos celulares (MDCK [Madine Darby Canine Kidney], Vero [línea celular derivada del riñón del mono verde africano] y PER.
C6 [línea celular derivada de células retinales fetales]) que permiten agilizar
el proceso de producción (16).
Hay tres grupos de vacunas antigripales:
• Estacionales o interpandémicas.
• Prepandémicas o con potencial pandémico.
• Pandémicas.
El desarrollo de una vacuna es un proceso que implica la selección del virus vacunal y su puesta a punto para la producción de la vacuna, que deberá someterse a una serie de controles de calidad hasta obtener un preparado
estable, seguro e inmunógeno, que sea autorizado para su administración
a la población (Tabla 3). En este proceso, la OMS y sus centros colaboradores, los laboratorios productores de vacunas y las agencias reguladoras
tienen un papel esencial. Los centros colaboradores de la OMS participan en
la identificación del nuevo virus, en la obtención de la cepa vacunal y en su
verificación. Para poder detectar la circulación de un nuevo virus se dispone de un sistema articulado de vigilancia epidemiológica con laboratorios
distribuidos en diversas regiones del mundo que recolectan de forma sistemática muestras de virus gripales y las envían periódicamente a los centros
colaboradores de la OMS (19). Gracias a este sistema se pudo identificar que
el nuevo virus H1N1 aislado en América del Norte, Europa y Oceanía era
genéticamente homogéneo y distinto del virus estacional A (H1N1) (20).
Una vez identificado un nuevo
Tabla 3. Fases de desarrollo de las vacunas antigrisubtipo viral, es necesario caracpales.
terizar todas sus posibles varian1) Identificación del virus
tes genéticas y seleccionar la que
2) Atenuación del virus
constituirá el virus vacunal más
3) Seguridad del virus
adecuado. Tras el estudio filogené4) Inyección del virus en huevos embrionados
tico del nuevo virus A (H1N1) cir5) Aislamiento del virus
culante en las distintas regiones del
6) Purificación del virus según el tipo de vacunas: virus
mundo, la OMS concluyó que la
enteros o fraccionados, o subunidades
mayoría de los virus aislados esta-
28
F.A. Moraga Llop y S. Otero Romero
ban antigénicamente y genéticamente relacionados con el virus A/California/7/2009 (H1N1), y por tanto recomendaron que la vacuna incluyera el
A/California/7/2009 (H1N1) like virus (21). El virus vacunal identificado
debe sufrir un proceso de transformación para atenuar su virulencia (esto
es especialmente importante en el caso de los virus aviarios H5 y H7, que
son cepas muy patógenas) y dotarle de capacidad para crecer con facilidad
en huevos embrionados. Para ello, el nuevo virus se combina con un virus
gripal estándar del laboratorio (A/PR [Puerto Rico]/8/34) y se obtiene una
forma híbrida más estable (19).
Por último, debe asegurarse que este virus híbrido expresa las proteínas
antigénicas de la cepa pandémica, es seguro y tiene capacidad para crecer
en huevos embrionados. Una vez superado este proceso, que dura aproximadamente 3 semanas, el virus vacunal está a punto para ser distribuido
a los laboratorios productores de vacunas antigripales. Éstos deben probar
el virus vacunal hasta optimizar las condiciones de crecimiento en huevos embrionados. El virus es inyectado en miles de huevos que se incuban durante 2 o 3 días para que se multiplique. Después se aísla el virus
y se somete a un proceso de purificación diferente según el tipo de vacuna: de virus enteros, fraccionados o subunidades. En el caso de las vacunas
de subunidades, el proceso de purificación permite obtener las proteínas
antigénicas virales (HA y NA) que constituyen los “ingredientes activos”
de la vacuna (16, 22).
PROD U C C IÓ N DE VAC UN A S
AN TIG R IPAL E S PA NDÉM I CA S
En 1997 emergió la cepa A/HongKong/97 (H5N1), un virus aviario con
alto potencial pandémico. Esta amenaza se hizo más patente a partir del
año 2003, cuando aumentaron de forma aislada los casos de infección por
H5N1 en los humanos hasta llegar, en diciembre de 2007, a 343 casos de
gripe declarados y 121 muertes (23, 24). En ese momento se reforzaron los
sistemas de vigilancia epidemiológica de nuevos virus de la gripe y algunos
laboratorios comenzaron a desarrollar vacunas que pudieran emplearse en
una posible pandemia gripal (25).
En una situación de pandemia, el proceso de desarrollo de la vacuna
se enfrenta a una serie de retos y dificultades. En primer lugar, es difícil
establecer con exactitud cuál debe ser la cepa vacunal más ajustada, dada
la alta capacidad de recombinación y variación genética del virus. Una vez
identificada la cepa, será necesario desarrollar vacunas lo suficientemente
29
Vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009
inmunógenas, teniendo en cuenta la falta de experiencia antigénica previa
de la población frente al nuevo virus. Puede lograrse una mayor capacidad
inmunógena incrementando la dosis de antígeno o incluyendo en las vacunas sustancias potenciadoras de la respuesta inmunitaria (adyuvantes).
En una situación de alta demanda de vacunas, los adyuvantes permiten
potenciar la respuesta en la población presumiblemente no inmune (naive)
frente al virus e incrementar el número de vacunas producidas gracias al
“ahorro de antígeno” (antigen sparing) (22, 25). Las sales de aluminio, utilizadas como adyuvante desde hace años en varias vacunas, actúan potenciando la respuesta inmunitaria humoral y favoreciendo así la expresión
de interleucina 4 en las células dendríticas. En el ámbito de las vacunas antigripales, en los últimos años se han desarrollado tres nuevos adyuvantes
basados en emulsiones de agua y aceite, el MF59, el AS03 y el AF03, que
permiten reducir la dosis de HA en cada vacuna a la mitad o incluso a la
cuarta parte (de 7,5 a 3,75 g por dosis) en comparación con las vacunas
antigripales estacionales (15 g por dosis). En este caso, la potenciación
de la respuesta inmunitaria se logra por varios mecanismos: retraso en la
liberación del antígeno en el lugar de la inyección, activación de las células
presentadoras de antígeno y liberación local de citocinas. El aceite empleado
en el MF59 es el escualeno, un componente natural de las membranas celulares que ya se había utilizado en la vacuna antigripal estacional Fluad®
(Chiromas® en España). Esta vacuna está comercializada desde el año 1997
y se han distribuido más de 45 millones de dosis en personas de edad avanzada. El AS03, que además de escualeno contiene DL-α-tocoferol (vitamina
E), fue incorporado en la vacuna prepandémica H5N1 y mostró un buen
perfil de seguridad en diversos ensayos clínicos (26, 27).
El segundo reto en una situación de pandemia es la necesidad de producir un gran número de vacunas en un corto plazo de tiempo para proteger
a toda la población en riesgo. Hasta el momento, con las técnicas de producción habituales se requieren 5 a 6 meses desde la identificación del virus
pandémico hasta que la vacuna está disponible para su aprobación (19).
Una posible solución es el uso de vacunas prepandémicas, que se administran a la población antes de la llegada de la pandemia con el fin de inducir
una inmunidad precoz y cruzada frente a variantes menores del posible
virus pandémico. Esto permitiría desencadenar una posterior respuesta
inmunitaria más rápida y con menor dosis de la vacuna frente a la cepa
pandémica específica. Esta estrategia se planteó ante la amenaza de una
epidemia por virus aviarios, y por ello las vacunas prepandémicas disponibles en la actualidad contienen el virus aviario H5N1 (Tabla 4) (22, 28).
30
F.A. Moraga Llop y S. Otero Romero
Tabla 4. Vacunas prepandémicas y pandémicas contra la gripe aviaria (H5N1)*.
• Vacunas prepandémicas o con potencial pandémico:
– Prepandemrix® (GlaxoSmithKline)
Vacuna monovalente inactivada H5N1 de virus fraccionados, adyuvada con AS03.
– Aflunov® (Novartis)
Vacuna monovalente inactivada H5N1 de subunidades del virión, adyuvada con MF59.
– Celvapan® (Baxter)
Vacuna monovalente inactivada H5N1 de virus enteros cultivados en células VERO,
no adyuvada.
• Vacunas pandémicas:
– Daronrix® (GlaxoSmithKline)
Vacuna monovalente inactivada H5N1 de virus enteros, adyuvada con sales de aluminio.
– Focetria® (Panfluad®) (Novartis Vaccines)
Vacuna monovalente inactivada H5N1 de subunidades del virión, adyuvada con MF59.
– Pandemrix® (GlaxoSmithKline)
Vacuna monovalente inactivada H5N1 de virus fraccionados, adyuvada con AS03.
– Vacuna monovalente inactivada H5N1 de subunidades del virión, no adyuvada (Sanofi Pasteur).
– Vacuna monovalente inactivada H5N1 de virus fraccionados, adyuvada con sales de aluminio
(Sanofi Pasteur).
– Vacuna monovalente inactivada H5N1 de virus fraccionados, no adyuvada (Sanofi Pasteur).
– Celvapan® (Baxter)
Vacuna monovalente inactivada H5N1 de virus enteros cultivados en células VERO,
no adyuvada.
– PanFluCell® (Novartis)
Vacuna monovalente inactivada H5N1 de subunidades del virión, cultivadas en células MDCK,
no adyuvada.
Nota: si no se indica cultivo celular, las vacunas están desarrolladas en cultivo de huevo embrionado.
*Tres de estas vacunas (Focetria®, Pandemrix® y Celvapan®) han servido como prototipo para el desarrollo y la
autorización de las vacunas de la gripe A (H1N1) pandémica de 2009 utilizadas en Europa.
Otra solución a la rápida demanda de vacunas es el procedimiento de
vacunas molde, modelo o prototipo (mock-up vaccines), que introdujeron
la Comisión Europea y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en el
año 2004. Esta estrategia consiste en el desarrollo de vacunas con cepas
prototipo que puedan adaptarse rápidamente en caso de aparición de un
virus pandémico, y así lograr una producción rápida de vacunas frente a la
cepa adecuada (29). Esta estrategia se basa en la experiencia de décadas con
la vacuna de la gripe estacional, para la cual cada año hay que reevaluar el
virus circulante. La vacuna molde debe simular la vacuna final tanto en la
manera en que ha sido elaborada (métodos para preparar el virus y composición de la vacuna) como en la forma en que será empleada (población
sin inmunidad previa). Los principios a partir de los cuales se establece que
los perfiles de inmunogenicidad y seguridad de la vacuna molde son extrapolables a la posterior vacuna pandémica son los siguientes (30):
31
Vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009
• La vacuna molde imita a la futura vacuna pandémica en la dosis de
antígeno, los excipientes, el adyuvante, el proceso de producción y los
sistemas de control de calidad. Es decir, la vacuna molde está producida
exactamente igual que la pretendida vacuna pandémica, con la única
salvedad de que contiene una cepa viral diferente.
• Es esperable que la respuesta a la vacuna molde de una determinada
población no inmune será similar a la observada en una población
equivalente frente a una vacuna con la misma estructura y distinta
cepa viral.
• Los datos de seguridad obtenidos de ensayos clínicos con la vacuna
molde son predictores del perfil de seguridad que se observará en la vacuna pandémica en una población equivalente.
En la reciente pandemia por el virus A (H1N1), una parte de las vacunas se han desarrollado a partir de vacunas molde ya autorizadas frente
al virus H5N1 (Tabla 4). Una vez identificada la variante que dio lugar
al virus pandémico A (H1N1) se adaptó la tecnología ya aprobada en las
vacunas molde para reemplazar la cepa del virus modelo por el virus A/
California/7/2009 (H1N1) recomendado por la OMS (21).
AU T O R I ZAC IÓ N D E VACUN A S PA N D É M I CA S
En Europa, los productos sanitarios, entre los que se encuentran las vacunas, pueden seguir un proceso de autorización comunitaria centralizada a
través de la EMA o descentralizada y de reconocimiento mutuo de ámbito
nacional a través de las agencias de medicamentos de cada país. La EMA
ha establecido dos procedimientos de autorización que aceleran la disponibilidad de vacunas en caso de una pandemia: la autorización de vacunas
basadas en vacunas molde o modelo, y la autorización acelerada o de urgencia (31, 32).
El mecanismo de aprobación basado en vacunas molde requiere tener
aprobado el documento núcleo (core pandemic dossier) de la vacuna prototipo. Ante la declaración de la OMS de epidemia en fase 6 (nivel pandémico), tan sólo es necesario presentar un documento de variación pandémica
(pandemic variation dossier) que detalla el tipo de antígeno, el mecanismo
de sustitución de la cepa y el sistema de control de calidad de la vacuna
final (29). Las tres vacunas autorizadas por la EMA siguiendo este procedimiento fueron Pandemrix® y Focetria® (septiembre de 2009), y Celvapan®
32
F.A. Moraga Llop y S. Otero Romero
(octubre de 2009) (33). Posteriormente se aprobaron, por el procedimiento de urgencia, una cuarta vacuna (enero de 2010), Arenpanrix®, de igual
composición antigénica que Pandemrix®, pero con diferentes excipientes, y
una quinta (febrero de 2010), Humenza® (Sanofi Pasteur), adyuvada con
AF03 y desarrollada en cultivo celular (34, 35).
El documento núcleo debe describir las características de la vacuna y
los resultados de seguridad e inmunogenicidad obtenidos en los ensayos
clínicos. La vacuna molde contendrá un antígeno diferente al de los virus
gripales circulantes en ese momento, lo cual permitirá objetivar el grado de
inmunogenicidad frente a dicho antígeno en población no inmune, reproduciendo el escenario de una futura pandemia. Los criterios serológicos de
la EMA para las vacunas antigripales exigen que se cumpla al menos uno
de los siguientes: incremento en el título de anticuerpos antihemaglutinina
mayor del 40%, aumento en más de 2,5 veces en la media geométrica, o
bien que más del 70% de los sujetos deben adquirir un título de anticuerpos de inhibición de hemaglutinina 40. Asimismo, el documento debe
contener una justificación de los antígenos elegidos para la vacuna molde
y del mecanismo de su sustitución. El virus vacunal puede obtenerse por
recombinación de los segmentos de HA y NA del virus pandémico y de los
restantes seis segmentos de un virus de la gripe humano atenuado, generalmente el PR8 (A/PR/8/34) (36).
Para que la evaluación de la variación pandémica sea lo más ágil posible,
se ha establecido un sistema de revisión dinámica (rolling review), de modo
que la información llegue al comité de evaluación de la EMA a medida que
la vayan obteniendo los productores de vacunas sin necesidad de esperar
a disponer del dossier de evidencia completo (30). Así, en esta epidemia, el
documento final de la variación pandémica para las vacunas frente al virus
A (H1N1) fue entregado el día 22 de septiembre de 2009. Teniendo en cuenta que parte de los datos ya se habían evaluado durante la fase de revisión
dinámica, el comité pudo emitir un dictamen positivo 2 días después para
Pandemrix® y Focetria®, y 8 días después para Celvapan® (33).
El mecanismo de autorización acelerada se aplica a vacunas nuevas,
cuya producción se inicia desde el principio (from scratch). En este caso es
necesario presentar un dossier nuevo y completo con todas las características de la vacuna. Las compañías productoras pueden utilizar el sistema
de revisión dinámica como en las vacunas molde, pero han de aportar mayor cantidad de información y evidencia de inmunogenicidad y seguridad
de la nueva vacuna (31). Pese a que los fabricantes deben demostrar que
la vacuna ha sido elaborada correctamente con el nuevo virus, en el mo-
33
Vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009
Tabla 5. Vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica
de 2009.
• Autorizadas en China:
Vacunas inactivadas no adyuvadas:
– Panflu.1® (Sinovac Biotech Ltd.)
– ChinaBio® (Hualan Biological Bacterin Company)
• Autorizadas en Australia:
Vacuna inactivada no adyuvada:
– Panvax H1N1® (CSL Ltd.)
• Autorizadas en Canadá:
a) Vacuna inactivada no adyuvada:
– Vacuna monovalente (ID Biomedical Corp.
of Quebec)
b) Vacuna inactivada adyuvada:
– Arepanrix® (GlaxoSmithKline), adyuvada
con AS03
• Autorizadas en Estados Unidos por la FDA:
a) Vacunas inactivadas no adyuvadas:
– CSL Ltd.
– Novartis Vaccines and Diagnostics Ltd.
– Sanofi Pasteur, Inc.
– ID Biomedical Corporation of Quebec (IDB)
b) Vacuna atenuada intranasal no adyuvada:
– MedImmune LLC
• Autorizadas en la Unión Europea por la EMA:
a) Vacunas inactivadas adyuvadas:
– Focetria® (Novartis), adyuvada con MF59
– Pandemrix® (GlaxoSmithKline), adyuvada con
AS03
– Arepanrix® (GlaxoSmithKline), adyuvada con
AS03
– Humenza® (Sanofi Pasteur), adyuvada con AF03
b) Vacuna inactivada en cultivo celular no adyuvada:
– Celvapan® (Baxter)
c) Vacuna inactivada no adyuvada:
– Panvax® (CSL Biotherapies, Australia)
• Autorizadas en la Unión Europea por procedimiento
descentralizado:
a) Vacunas inactivadas adyuvadas:
– Fluval P® (Omninvest), autorizada en Hungría,
adyuvada con fosfato de aluminio
– Celtura® (Novartis), autorizada en Alemania, en
cultivo celular, adyuvada con MF59
b) Vacuna inactivada no adyuvada:
– Panenza® (Sanofi Pasteur), autorizada en
Alemania, Bélgica, España, Francia, Italia y
Luxemburgo
34
mento de su autorización sólo dispondrán de datos preliminares de
ensayos clínicos. Por ello, es esencial realizar una estricta vigilancia
en la fase poscomercialización para
corroborar la eficacia y la seguridad
vacunales esperadas, tanto con los
preparados aprobados por el sistema de vacunas modelo como con
aquellos autorizados por el procedimiento acelerado (29).
En relación al proceso de autorización descentralizado, en noviembre de 2009 la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autorizó la comercialización de una nueva vacuna pandémica, Panenza® (Sanofi Pasteur),
así como también las agencias nacionales de Alemania, Bélgica, Francia, Italia y Luxemburgo. Panenza®
es una vacuna inactivada no adyuvada que el Ministerio de Sanidad y
Política Social recomendó en España
para las mujeres embarazadas (37).
En la Tabla 5 se indican las vacunas
pandémicas autorizadas en el mundo, en la Tabla 6 las características
más importantes de las cuatro vacunas utilizadas en Europa, y en la
Tabla 7 las recomendaciones oficiales para la vacunación con ellas en
España (37-40).
En Estados Unidos, las cinco vacunas monovalentes frente al virus
A (H1N1) aprobadas por la Food
and Drug Administration (FDA)
se han fabricado siguiendo un mecanismo similar al de las vacunas
F.A. Moraga Llop y S. Otero Romero
gripales estacionales, basado en el cultivo del virus en huevo embrionado
(Tabla 5). Para su aprobación, los productores (CSL Limited, MedImmune
LLC, Novartis, Sanofi Pasteur Inc. y ID Biomedical Corporation of Quebec)
presentaron un documento completo describiendo la vacuna, su método de
producción, las pruebas de calidad aplicadas y los resultados de los ensayos
de seguridad e inmunogenicidad en animales y humanos (41, 42). El Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) de la FDA es el encargado
de dar la aprobación al producto, de continuar la supervisión de la calidad
de la producción y de la vigilancia de posibles efectos adversos en la fase
poscomercialización a través del Vaccine Adverse Event Reporting System
(VAERS) (43).
VIGIL A NC I A DE L AS R E ACCI O N E S
ADV ERS AS DE L AS VAC UN A S PA N D É M I CA S
En una pandemia es esencial el proceso de vigilancia para la monitorización de los posibles efectos adversos de las vacunas autorizadas. Un evento
adverso se considera grave si supone una amenaza para la vida o resulta
en muerte, discapacidad, malformación fetal o prolongación de una hospitalización. Cualquier otra situación médica no deseada después de la vacunación se considera un evento no grave. Según estimaciones de la OMS
basadas en información de 16 países, en noviembre de 2009 se habían
distribuido 80 millones de dosis de vacuna pandémica y habían sido vacunadas 65 millones de personas. Las campañas de vacunación nacionales se
iniciaron en China y Australia a finales de septiembre, y a lo largo del mes
de noviembre en Estados Unidos y Europa. Hasta el momento no hay evidencias de que la vacuna produzca reacciones adversas graves, y el balance
beneficio-riesgo de la campaña vacunal es positivo (44).
En Europa, la EMA emite informes periódicos de eventos adversos notificados tras la administración de la vacunas autorizadas, basados en el sistema EudraVigilance que centraliza todas las notificaciones de los distintos
países y sus agencias de medicamentos, lo que permite la detección precoz
y la posterior monitorización de alertas en relación a la administración
de vacunas. Según la actualización de 27 de diciembre de 2009, se estima
que en Europa se han vacunado 29,4 millones de personas con alguna de
las tres vacunas autorizadas por la EMA, y el sistema EudraVigilance ha
recibido 11.126 notificaciones. De ellas, la mayoría son eventos no graves,
fundamentalmente reacciones en el lugar de la inyección, trastornos gastrointestinales y malestar general. En cuanto a eventos graves y muertes,
35
36
Cepa similar a A/
California/7/2009
(H1N1): (X-179A)
Virus fraccionados
3,75 g de HA
Virus inactivados
por dosis de
cultivados
0,5 ml
en huevo
Contiene 5 g
embrionado
de tiomersal
Adyuvada con AS03+
(0,25 g
en la dosis
pediátrica)
Pandemrix®
(GlaxoSmithKline)
®
Cepa similar a A/
California/7/2009
(H1N1): (X-181)
Cepa vacunal
7,5 g de HA
por dosis de
0,5 ml
Contiene
tiomersal
sólo en el vial
multidosis
Hemaglutinina
y tiomersal
Subunidades virales
Virus inactivados
cultivados
en huevo
embrionado
Adyuvada con
MF59***
Tipo de
vacuna
Focetria
(Novartis)
Nombre
comercial
(laboratorio)
Dosis y vía de
administración
1 dosis
0,5 ml
Los datos de
En niños de
inmunogenicidad
6 meses
obtenidos 3
a 9 años:
semanas después de 0,25 ml
su administración en i.m.
ensayos clínicos en
adultos y en niños
de 10 a 17 años
sugieren que una
única dosis puede
ser suficiente
En niños de 6 meses a
9 años de edad hay
1 dosis
0,5 ml
Los datos de
i.m.
inmunogenicidad
obtenidos 3 semanas
después de su
administración en
ensayos clínicos en
adultos 60 años
y en niños de 9 a
17 años sugieren
que una única dosis
puede ser suficiente
En > 60 años debe
administrarse una
2ª dosis con un
intervalo mínimo
de 3 semanas
Niños de 6 meses a
8 años: 2 dosis
Pauta vacunal
Indicación
Puede
Niños
coadministrarse
6 meses,
con la vacuna de la adolescentes
gripe estacional de y adultos
virus fraccionados En algunos
no adyuvada
países se ha
No hay datos de
administrado
coadministración
a mujeres
con otras vacunas
embarazadas
Puede
Niños
coadministrarse
6 meses,
con la vacuna de
adolescentes
la gripe estacional
y adultos
de subunidades no En algunos
adyuvada
países se ha
No hay datos de
administrado
coadministración
a mujeres
con otras vacunas
embarazadas
Coadministración
Tabla 6. Características de las vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009 utilizadas en Europa*,**.
EMA y Comisión
Europea
(25-9-2009)
EMA y Comisión
Europea
(25-9-2009)
Autorización
37
Virus enteros
Virus inactivados
cultivados en
células Vero (no
contiene proteína
de huevo)
No adyuvada
Celvapan®
(Baxter)
Cepa A/California/
7/2009 (H1N1)cepa análoga v
(NYMC X-179)
Cepa A/California/
7/2009 (H1N1)v
15 g de HA
por dosis de
0,5 ml
Contiene
tiomersal
sólo en el vial
multidosis
7,5 g de HA
por dosis de
0,5 ml
No contiene
tiomersal
2 dosis
Debe administrarse
una 2ª dosis con un
intervalo mínimo de
3 semanas
0,5 ml
i.m.
1 dosis
0,5 ml
En adultos >60 años y En niños de 6
en niños de 6 meses
a 35 meses:
a 8 años debería
0,25 ml
administrarse una
i.m.
2ª dosis con un
intervalo mínimo de
3 semanas
No hay datos de
coadministración
con otras vacunas
No hay datos de
coadministración
con otras vacunas
Niños 6
meses,
adolescentes
y adultos
En algunos
países se ha
administrado
a mujeres
embarazadas
Niños 6
meses,
adolescentes
y adultos
En España es
la vacuna
recomendada
en las mujeres
embarazadas
EMA y Comisión
Europea
(2-10-2009)
Procedimiento
descentralizado
en algunos
países de
Europa++
(14-11-2009)
* Las recomendaciones oficiales en España para estas vacunas se resumen en la Tabla 7.
** La EMA ha autorizado posteriormente dos vacunas contra la gripe pandémica:
– Arepanrix® (GlaxoSmithKline, enero de 2010), de características similares a otra del mismo laboratorio (Pandemrix®), excepto en sus excipientes (no contiene polisorbato 80, octoxinol 10 ni cloruro magnésico).
– Humenza® (Sanofi Pasteur, febrero de 2010), una vacuna desarrollada en cultivo celular adyuvada co AF03 (emulsión de aceite en agua compuesto de escualeno).
*** El adyuvante MF59 se compone de una emulsión de aceite en agua compuesto de escualeno, polisorbato 80 y trioleato de sorbitán.
+
El adyuvante AS03 se compone de una emulsión de aceite en agua compuesto de escualeno, DL-α-tocoferol (vitamina E) y polisorbato 80.
++
Alemania, Bélgica, España, Francia, Italia y Luxemburgo.
Virus fraccionados
Virus inactivados
cultivados
en huevo
embrionado
No adyuvada
Panenza®
(Sanofi Pasteur)
un incremento
de la respuesta
inmunitaria a la 2ª
dosis administrada
después de
un intervalo de
3 semanas
Debe administrarse
preferentemente
una 2ª dosis con un
intervalo mínimo de
3 semanas
Vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009
Tabla 7. Pautas recomendadas con las vacunas contra la gripe A (H1N1) pandémica de 2009 en
España (Ministerio de Sanidad y Política Social, 2009).
Vacuna
®
Focetria
®
Pandemrix
®
Panenza
Indicaciones
Posología
Niños y adolescentes de 6 meses
a 17 años de edad
Adultos 60 años de edad
2 dosis en niños de 6 a 23 meses
de edad
1 dosis en 2 años y
adolescentes <18 años de edad
1 dosis
Adultos de 18 a 59 años de edad
1 dosis
Embarazadas
1 dosis
se han notificado 11 brotes de enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple (dos de ellos sin evidencia de enfermedad previa), 19 casos de síndrome
de Guillain-Barré (tres de ellos pendientes de confirmación del diagnóstico),
siete reacciones adversas cardiovasculares (todas en pacientes con antecedentes), seis encefalitis y 26 muertes. Hasta el momento no se ha podido
establecer la relación causal con la vacuna en ninguno de estos casos y la
investigación sigue en marcha (45).
En Estados Unidos, los CDC y la FDA emiten informes periódicos de
seguridad vacunal basándose en la información del VAERS. El personal
sanitario declara al VAERS cualquier evento que se produzca tras la administración de una vacuna, y ello permite la detección precoz de efectos
adversos nuevos o inusuales, pero sin poder establecer a priori ninguna
relación causal con la vacuna. Transcurridos 2 meses de vigilancia, el sistema había recogido 82 notificaciones con un millón de dosis de vacuna
para la gripe pandémica distribuidas, lo que constituye casi el doble de las
registradas en las campañas de gripe estacional. Sin embargo, no había
diferencias en la proporción de eventos adversos graves. Este fenómeno
podría representar una menor seguridad de las actuales vacunas frente al
virus H1N1, si se demostrara su relación causal, aunque también es posible que se deba a una mayor sensibilización del personal sanitario en la
actual pandemia, que favorecería la declaración de eventos adversos tras
la vacunación (43).
Según el informe del 30 de diciembre de 2009, el VAERS había recibido
7326 notificaciones de eventos adversos con 99,3 millones de dosis distribuidas en todo el país. Del total de notificaciones, 440 (6%) eran eventos
calificados como graves, y de éstos 32 eran muertes. Según los resultados
preliminares, estos fallecimientos no tienen una causa o patrón epidemiológico común que sugiera una relación con la vacuna; no obstante, re-
38
F.A. Moraga Llop y S. Otero Romero
quieren ser investigados con mayor profundidad. Por otro lado, el VAERS
ha recibido la notificación de 37 casos de síndrome de Guillain-Barré que
actualmente están en investigación; cifra que se sitúa por debajo de la incidencia esperada de este síndrome en Estados Unidos, que es de 80 a 160 casos por semana, con independencia de la vacunación (46). Recientemente
se ha publicado una revisión actualizada sobre este tema de las reacciones
adversas (47).
Por último, hay que destacar que la OMS comunicó, el 18 de febrero de
2010, la decisión de incluir la cepa del virus A (H1N1) 2009 en la formulación de la vacuna trivalente contra la gripe estacional para la siguiente
temporada 2010-2011 en el hemisferio norte, como había hecho en septiembre de 2009 para el hemisferio sur (48).
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Nota: Este artículo está basado en el publicado por los mismos autores en Vacunas.
2010;11:17-24.
41
M. Campins Martí
Gripe A (H1N1) 2009
e importancia de la vacunación.
Informar a los mal informados
LA IM P O RTA NC I A DE L A G RI P E
La gripe es una enfermedad de gran trascendencia en salud pública, que
se caracteriza especialmente por la gran variabilidad antigénica del virus
causante. Su importancia deriva de su gran capacidad de difusión, su alta
morbilidad, su repercusión sobre la mortalidad y sus consecuencias económicas, tanto en costes directos como indirectos.
Los virus de la gripe pertenecen a la familia Orthomyxoviridae y hay tres
tipos, A, B y C, cuya diferencia principal estriba en las variaciones antigénicas de la proteína de la matriz y de la nucleoproteína, que permiten su
caracterización. Los virus de la gripe A se clasifican en subtipos según sus
glucoproteínas de membrana, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa
(NA); actualmente se reconocen 15 subtipos de HA y 9 subtipos de NA. Los
virus de la gripe A causan las formas de la infección de mayor importancia
en los humanos, debido principalmente a su variabilidad antigénica; pueden presentar variaciones mayores, con cambios totales en sus antígenos
de superficie por intercambio de segmentos génicos entre virus de origen
animal y humanos (antigenic shift), y variaciones menores, con modificaciones más o menos intensas de los antígenos por mutaciones concretas
en su genoma (antigenic drift). En los virus del tipo B sólo se observan
variaciones menores. Estas variaciones menores, tanto para el tipo A como
para el tipo B, ocurren de forma continua, cada 1 o 2 años. Las variaciones
43
Gripe A (H1N1) 2009 e importancia de la vacunación. Informar a los mal informados
mayores, específicas de los virus de tipo A son, en cambio, fenómenos poco
frecuentes (cada 20 o 30 años). La infección por un determinado subtipo o
variedad confiere escasa o nula protección frente a otros subtipos o variedades del virus. Esto explica las características epidemiológicas de la enfermedad: al aparecer nuevas variedades de virus ante las cuales la población
carece de anticuerpos, la infección puede propagarse con gran rapidez y
alcanzar altas tasas de morbilidad.
En los últimos años ha aumentado el interés por esta enfermedad debido a la gran letalidad observada en las infecciones por el virus aviario
A (H5N1), y por la reciente eclosión de la primera pandemia del presente
siglo producida por el virus A (H1N1) de origen porcino. No obstante, no
debe olvidarse que la gripe estacional, la que ocurre en los periodos interpandémicos, constituye un importante problema epidemiológico.
Un hecho diferencial en situaciones de pandemia respecto a las de epidemia anual, es la edad y la mortalidad de los afectados. Así, en la pandemia
de 1918 ya se observó que la mayor mortalidad se producía en los adultos
jóvenes y no en las personas mayores de 64 años. Este hecho puede ir asociado a la falta de exposición antigénica previa en las personas más jóvenes,
lo que hace que las tasas de ataque sean mayores en éstas.
L A PA NDEM IA DE G RI P E A ( H 1 N 1 ) D E 2 0 0 9
El virus A (H1N1) de 2009, causante de la pandemia, es el resultado de una
recombinación entre un virus porcino americano reordenado, de 19971998, y un virus porcino de Euroasia. Contiene cinco segmentos de origen
porcino (HA, NA, NP, NS y M), dos aviarios (PB2 y PA) y uno humano
(PB1). El nuevo virus posee una hemaglutinina (HA) que antigénicamente
presenta una gran divergencia respecto a la del virus H1N1 estacional. Este
aspecto ha sido señalado como hipótesis explicativa de la pandemia.
El 11 de junio de 2009, la Organización Mundial de la Salud (OMS)
declaró la situación de pandemia por un nuevo virus de la gripe A (H1N1)
de origen porcino. Esta decisión se justificaba porque a primeros de junio la
infección había afectado ya a 74 países, causado cerca de 30.000 casos confirmados por el laboratorio y 145 muertes, y mostraba una propagación
comunitaria mantenida en seis países. El virus había empezado a producir
casos de gripe en el mes de marzo en México, y a partir de mediados de
abril se extendió por todo el mundo.
Desde el 23 de abril de 2009 hasta el 27 de junio de 2010 se confirmaron casos de gripe A (H1N1) en más de 214 países, con 18.239 muertes.
44
M. Campins Martí
Según los Centers for Disease Control and Prevention, en Estados Unidos,
entre abril de 2009 y marzo de 2010, se habían infectado 60 millones de
personas y 270.000 habían requerido hospitalización, con 12.270 muertes
asociadas; a diferencia de la gripe estacional, más del 90% de los casos y de
las hospitalizaciones se produjeron en población menor de 64 años.
En España, hasta el 23 de diciembre de 2009 se habían registrado
1364 casos graves que requirieron ingreso en la unidad de cuidados intensivos, con 256 muertes; la mayoría eran personas con alguna comorbilidad (86%), y el 2,5% eran gestantes. La tasa de letalidad se estima en
0,21 muertes por 1000 casos. Las complicaciones más frecuentes en el
curso de la enfermedad fueron la hipoxemia, la neumonía, el síndrome de
distrés respiratorio agudo y el “shock”. El 89% de los fallecidos tuvieron
una neumonía viral primaria, mientras que la neumonía por coinfección
bacteriana se observó en una proporción menor (56%), con Streptococcus
pneumoniae como microorganismo más asociado.
En Cataluña, hasta el 12 de febrero de 2010 habían ingresado 763 personas y se produjeron 53 muertes. La tasa de pacientes graves por
100.000 habitantes fue de 10,1. Por grupos de edad, los niños de 0 a 4 años
tuvieron una tasa de 20,1 casos graves por 100.000 habitantes, los de 5
a 14 años una tasa de 11, los de 45 a 64 años de 12,4, y los mayores de
64 años de 6,2. La tasa de mortalidad global en Cataluña fue de 0,7 por
100.000 habitantes, y la tasa de letalidad fue del 0,02%.
Se han publicado diversas estimaciones del porcentaje de personas que
requirieron hospitalización. Una estimación inicial de la OMS da cifras del
2% al 5% en Estados Unidos y del 6% en México. Las muertes se produjeron
con más frecuencia en las personas de 20 a 59 años de edad, y la mayor
tasa de letalidad se registró en las de 50 y más años de edad. Estos aspectos
indican que la gripe de 2009, de forma similar a la pandemia de 1918 y a
diferencia de la estacional, produce una mayor concentración de muertes
en los adultos de 25 a 64 años de edad, y que la letalidad afecta especialmente a los de edad más avanzada.
VAC U NAS F R E NTE
A LA G R I P E A (H1N1) 2 0 0 9
La vacunación se considera la medida de prevención más efectiva para evitar contraer la gripe y reducir el riesgo de complicaciones. La necesidad de
la vacunación frente a la gripe A (H1N1) queda plenamente justificada si se
tienen en cuenta los siguientes aspectos:
45
Gripe A (H1N1) 2009 e importancia de la vacunación. Informar a los mal informados
1) La tasa de incidencia de síndromes gripales durante la pandemia de gripe A fue muy superior a la de la gripe estacional.
2) Las tasas de ataque de la gripe A (H1N1) fueron superiores en los niños
y los adultos jóvenes que en las personas mayores de 65 años.
3) Durante la pandemia, la incidencia de neumonía viral primaria fue más
alta que en las temporadas gripales previas.
4) Las embarazadas representaron un grupo de especial riesgo de complicaciones.
5) El impacto social y en salud pública de la gripe pandémica fue superior
al de la gripe estacional.
La falta de experiencia antigénica previa de la población ante la nueva
cepa del virus pandémico ha obligado a modificar los sistemas clásicos de
fabricación de vacunas antigripales, así como su composición. El desarrollo de vacunas para la gripe pandémica se inició hace ya algunos años. En
2007, las agencias reguladoras de medicamentos (Food and Drug Administration [FDA] y Agencia Europea de Medicamentos [EMA]) autorizaron la
producción de vacunas denominadas mock-up (vacunas prototipo o modelo) basándose en los ensayos clínicos realizados con las cepas del virus de
la gripe A (H5N1) (gripe aviaria) y (H5N3). Estos estudios demostraron la
inmunogenicidad, la seguridad y la calidad de estas vacunas. El objetivo de
este sistema de producción es sustituir la cepa de la vacuna prototipo por
la cepa que causa la pandemia, lo cual facilita la disponibilidad de vacunas
en un corto periodo de tiempo.
Las vacunas para la gripe pandémica pueden contener adyuvantes para
mejorar la respuesta inmunitaria inducida por la vacuna y aumentar su
efectividad (Tabla 1). Los adyuvantes permiten reducir la cantidad de antígeno de la vacuna, fabricar un mayor número de dosis y vacunar a más
personas (Tabla 2). Las sales de aluminio son adyuvantes clásicos en vacunas
como la del tétanos y la difteria, pero no son útiles en las vacunas antigripales. Los adyuvantes utilizados en
Tabla 1. Ventajas de la inclusión de adyuvantes en
las vacunas contra la gripe A son
las vacunas contra la gripe pandémica.
emulsiones oleoacuosas de escua• Mejoran la respuesta inmunitaria (población naïve)
leno, que es una sustancia natural,
• Permiten reducir la cantidad de antígeno por dosis
producto del metabolismo del coles(fabricación de mayor número de vacunas)
terol endógeno y que está presente
• Inducen inmunidad cruzada frente a cepas heteróloen el hígado de algunos animales,
gas (importante en caso de mutaciones menores)
en alimentos y en productos cosmé-
46
M. Campins Martí
ticos (Tabla 3). Se han administrado
Tabla 2. Definición y mecanismo de acción de los
más de 40 millones de dosis de una
adyuvantes.
vacuna antigripal estacional, co• Adyuvante, del latín adjuvantis, que ayuda o refuerza
mercializada desde 1997, que con• Agente inespecífico que asociado a los antígenos induce una respuesta inmunitaria más potente y protiene este adyuvante, sin evidencias
longada
de efectos adversos importantes.
• Mecanismo de acción:
La vacuna frente a la gripe A
– Retraso de la liberación del antígeno
(H1N1) 2009 es monovalente y
– Inmunoestimulación:
Activación de las células presentadoras
contiene subunidades o fracciones
de antígeno
del virus pandémico. Las vacunas
Modificación del equilibrio Th1/Th2
Liberación de citocinas
disponibles actualmente se han
fabricado con la cepa del virus A/
• Adyuvante clásico: sales de aluminio
California/77/2009 (H1N1)v-like.
En España se han utilizado tres
Tabla 3. Características de los adyuvantes de las vavacunas frente a la gripe A: dos
cunas contra la gripe A (H1N1) pandémica 2009.
adyuvadas (Focetria® de Novartis
• Aceite en agua (escualeno): MF59 y AS03
y Pandemrix® de GSK) y una no
• El escualeno es un prodcto natural procedente del
adyuvada para uso en embarametabolismo del colesterol endógeno humano.
zadas (Panenza® de Sanofi Pasteur
También es un componente de la membrana celular.
MSD). Todas ellas cumplen los re• Se encuentra en el hígado de pescado y en aceites
vegetales (~0,7% en el aceite de oliva)
quisitos de inmunogenicidad y se• El escualeno de las vacunas se obtiene del hígado
guridad exigidos por las agencias
del tiburón.
reguladoras de medicamentos.
• El AS03 lleva además -tocoferol (vitamina E)
Se han publicado resultados de
ensayos clínicos realizados en diferentes grupos de población con vacunas que incluyen la cepa pandémica,
que han mostrado una inmunogenicidad y una tolerabilidad excelentes.
SEGU RI DA D VAC U NAL .
VAC U NA ANT IG R IPAL
Y SÍN D R O M E DE G U IL L A I N - B A RRÉ
En los últimos años, la corriente antivacunas es un hecho en muchos países industrializados. Las críticas y las descalificaciones injustificadas sobre
las vacunas han aumentado de forma alarmante a raíz de la pandemia de
gripe A, lo que ha generado temores en la población general, e incluso en
los propios sanitarios, sobre la conveniencia o no de vacunarse. Noticias
alarmistas en cuanto a la excesiva rapidez en la autorización de las vacunas para la gripe pandémica y el cuestionamiento de su seguridad han
47
Gripe A (H1N1) 2009 e importancia de la vacunación. Informar a los mal informados
Tabla 4. Argumentos en contra de las vacunas frente a la gripe A (H1N1) pandémica
2009.
• No son seguras (riesgo de los adyuvantes: enfermedades autoinmunitarias, síndrome
de Guillain Barré).
• Su eficacia no se ha demostrado.
• Las multinacionales farmacéuticas nos exponen a riesgos innecesarios para su beneficio
económico (pauta de vacunación con dos dosis).
• Los gobiernos (incluida la OMS) anulan nuestra capacidad de decisión (obligatoriedad
de vacunarse).
estado en las primeras páginas de periódicos y medios de comunicación de
masas, fomentadas incluso por profesionales de la salud, que sin descrédito
a sus conocimientos científicos en los aspectos de la medicina en que trabajan, han opinado y vertido afirmaciones sobre el tema de las vacunas, en el
cual no son expertos en absoluto (Tabla 4).
Los estándares de seguridad de las vacunas son muy exigentes, pues a
diferencia de otros productos farmacéuticos se administran en población
sana con el fin de prevenir una posible enfermedad futura. Los estudios
precomercialización de las vacunas (fase I a III) permiten detectar las reacciones adversas más comunes, pero fallan a la hora de identificar las más
inusuales debido a las limitaciones del tamaño de la población en estudio
y del tiempo de seguimiento. En las campañas de vacunación masiva es
frecuente que aumente la preocupación sobre la seguridad de las vacunas administradas. Por ello, resulta especialmente importante disponer de
sistemas de vigilancia poscomercialización, que alerten sobre reacciones
adversas no conocidas y pongan en marcha estudios sobre su posible vinculación con la vacuna.
Uno de los aspectos de la seguridad de las vacunas de la gripe A (H1N1)
más debatidos ha sido su posible asociación con el síndrome de GuillainBarré. La experiencia vivida en Estados Unidos en 1976-1977 con el aumento de la incidencia de casos de este síndrome en las 6 semanas posteriores a la inmunización con una vacuna antigripal fabricada con una
cepa nueva de origen porcino (A/NJ/1976) (4,9 a 11,7 casos por millón de
vacunados), obligó a reforzar los sistemas de vigilancia epidemiológica de
esta enfermedad en todo el mundo (Tabla 5). Estudios posteriores realizados con vacunas frente a la gripe estacional utilizadas en las temporadas
gripales siguientes no mostraron un incremento significativo de este síndrome en las personas vacunadas, a excepción de un trabajo realizado en
Estados Unidos, en las temporadas 1992-1993 y 1993-1994, que detectó
48
M. Campins Martí
Tabla 5. Incidencia estimada de síndrome de Guillain-Barré.
Relacionada con la infección
gripal
4-7 casos Sivadon-Tardy et al.,
100.000 personas con gripe
2009
Relacionada con la
vacunación antigripal
1 caso 1.000.000 vacunados
Haber, 2004
Lasky,1998
Juurlink, 2006
Incidencia en Estados Unidos
(1976-1977) (6 semanas
posvacunación)
4,9-11,7 casos 1.000.000 vacunados
Nachamkin et al, 2008
un exceso de riesgo de un caso por cada millón de adultos vacunados. El
porqué de la asociación entre el síndrome de Guillain-Barré y la vacuna
A/NJ/1976 es una cuestión no resuelta.
La incidencia media anual de síndrome de Guillain-Barré oscila entre 0,4
y 4 casos por 100.000 habitantes (Tabla 5). Los pacientes con síndrome
de Guillain-Barré desarrollan anticuerpos antigangliósido, los cuales están
implicados en la patogénesis de la enfermedad. El 60% a 70% de los casos
refieren antecedentes de infección respiratoria o gastrointestinal en los días
previos al inicio de los síntomas neurológicos, que actúan como desencadenante de una respuesta inmunitaria aberrante. Los microorganismos más
asociados son Campylobacter jejuni (13% a 39% de los casos), citomegalovirus (10% a 15%) y otros como Mycoplasma, Haemophilus influenzae, virus
Epstein-Barr y virus de la gripe, en menor proporción. El desarrollo de un
síndrome de Guillain-Barré después de una infección por C. jejuni podría
deberse a la similitud entre los lipooligosacáridos que expresan epítopos
gangliósido-like de la superficie de la bacteria y algunas moléculas presentes en el tejido nervioso periférico. El hecho de que C. jejuni infecte con
frecuencia a aves de granja y de que las vacunas antigripales se fabriquen
con huevos embrionados hace plausible la teoría de la contaminación por
esta bacteria de los huevos utilizados en la producción de las vacunas (Tabla 6). Otros autores han sugerido
Tabla 6. Hipótesis sobre la asociación entre el sínla implicación de los propios comdrome de Guillain-Barré y las vacunas antigripales.
ponentes vacunales, en concreto la
• Contaminación del virus vacunal durante el proceso
hemaglutinina, en la inducción de
de fabricación
anticuerpos antigangliósido.
• Los componentes de la vacuna inducen la formación
La incidencia estimada de sínde anticuerpos antigangliósidos
drome de Guillain-Barré asociada a
• Contaminación de los huevos embrionados utilizados
la infección por el virus de la gripe
para fabricar las vacunas con C. jejuni
es de 4 a 7 casos por 100.000 per-
49
Gripe A (H1N1) 2009 e importancia de la vacunación. Informar a los mal informados
sonas con gripe, según un estudio reciente realizado en Francia por Sivadon-Tardy y cols. Esta cifra es 18 veces superior a la incidencia observada
después de la vacunación antigripal (un caso por millón de vacunados).
A pesar del origen porcino de la cepa H1N1/NJ/76 y de la cepa causante
de la pandemia de 2009 (H1N1/California/09), la distancia evolutiva entre
ambos virus es grande, por lo que es poco probable que la hemaglutinina
del subtipo actual induzca la formación de anticuerpos antigangliósido.
Por otra parte, las vacunas actuales son fraccionadas y de subunidades, lo
cual reduce el riesgo de exposición a antígenos virales no necesarios para la
inducción de inmunidad vacunal.
RES U LTADO S DE L A VI G I L A N CI A
PO S C O M E RC IA L I Z ACI Ó N
Los estudios de vigilancia poscomercialización de estas vacunas, tras su
aplicación masiva a millones de personas en todo el mundo, indican un
buen perfil de seguridad.
En España, en el periodo del 16 de noviembre de 2009 al 15 de marzo
de 2010 se estima que se administraron aproximadamente dos millones de
dosis de las tres vacunas autorizadas (Pandemrix®, Focetria® y Panenza®). El
sistema de farmacovigilancia recibió 1239 notificaciones correspondientes
a 3306 sospechas de reacciones adversas, que en su mayoría eran las habituales asociadas a las vacunas antigripales clásicas. En relación a las reacciones adversas consideradas de especial interés, se recogieron las siguientes
notificaciones:
• Seis casos de parálisis facial, cuya incidencia está en los valores esperados (11 a 40 casos por 100.000 personas-año).
• Siete casos de trastornos convulsivos, tres de ellos en pacientes con antecedentes de epilepsia; en el resto no se ha podido apoyar ni descartar
la asociación con la vacuna.
• Siete casos de sospecha de síndrome de Guillain-Barré, cuya incidencia
está dentro de las cifras esperadas de este síndrome en España (1,26 casos por 100.000 personas-año).
• Dos reacciones anafilácticas, en una de las cuales se descarta la asociación con la vacuna por la secuencia temporal.
Se ha realizado un seguimiento especial del grupo de las embarazadas, a
quienes se estima que se han administrado aproximadamente 37.000 dosis
50
M. Campins Martí
de Panenza®. Entre las notificaciones destacan seis casos de aborto espontáneo y una muerte fetal, lo cual también puede considerarse dentro de lo
esperable para este grupo de población (10% a 15% de abortos espontáneos
en embarazos confirmados en el primer trimestre y cuatro muertes fetales
por 1000 nacimientos).
En Europa, según los informes emitidos por la EMA, se estima que al
menos 38,6 millones de personas fueron vacunadas con alguna de estas
vacunas. Entre diciembre de 2009 y agosto de 2010 hubo 15.619 notificaciones de reacciones adversas y 204 muertes. Las reacciones locales en
el punto de inyección y las reacciones generales habituales en todas las
vacunas fueron los acontecimientos más descritos. En el mes de agosto de
2010 surgió la alerta sobre una posible asociación entre la vacunación con
Pandemrix® y el desarrollo de narcolepsia, debido a un aparente exceso de
casos después de la vacunación reportado en Suecia (6 casos) y Finlandia
(15 casos). En este último país se suspendió la administración de dicha
vacuna el 24 de agosto de 2010, hasta disponer de los resultados de los
estudios confirmatorios. A petición de la Comisión Europea, el Comité de
Productos Médicos de Uso Humano de la EMA está realizando una investigación para esclarecer la posible relación entre la narcolepsia y la vacuna.
En Estados Unidos, según los datos de la última actualización del Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), se distribuyeron más de
127 millones de dosis de vacunas. Hasta el 29 de mayo de 2010 se comunicaron 11.180 sospechas de reacciones adversas, la mayoría (92,2%) catalogadas como “no graves”. El porcentaje de sospechas clasificadas como
“graves” no difiere de lo observado en las campañas de vacunación antigripal de años previos, y tampoco se ha detectado ninguna reacción nueva o
inusual respecto a lo conocido para las vacunas frente a la gripe. Entre las
868 sospechas de reacciones adversas graves comunicadas hay 143 casos
de síndrome de Guillain-Barré, que no superan lo esperado según la incidencia en Estados Unidos, independientemente de la vacunación (160 casos
semanales).
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53
La enfermedad
neumocócica
y su prevención.
Estado de la cuestión
J. Liñares y C. Ardanuy
Cambios epidemiológicos
en la enfermedad
neumocócica invasiva.
Serotipos y resistencia
a los antibióticos
IN TRO DU C C I Ó N
Streptococcus pneumoniae causa aproximadamente el 50% de las neumonías
extrahospitalarias en los adultos y el 20% en los niños. Asimismo, en los
adultos es la primera causa de meningitis adquirida en la comunidad, y en
muchos países occidentales también es el agente etiológico más frecuente
de la meningitis en los niños y adolescentes.
La cápsula es el principal factor de virulencia de S. pneumoniae, el cual
se clasifica en más de 93 serotipos según la estructura química e inmunológica de los polisacáridos capsulares. Aunque la mayoría de los serotipos
tienen capacidad invasora, más del 70% de las enfermedades neumocócicas
invasivas (ENI) en todo el mundo están causadas por sólo 10 a 20 serotipos, cuya prevalencia varía en el tiempo y según el área geográfica, debido
a diversos factores tales como el consumo de antimicrobianos, la vacunación antineumocócica o la aparición de brotes epidémicos.
El aumento de la resistencia de S. pneumoniae a los antibióticos observado en los últimos 30 años en muchos países del mundo se ha asociado
a la presión selectiva del uso de estos fármacos y a la diseminación de determinados serotipos que colonizan la nasofaringe de los niños con gran
57
Cambios epidemiológicos en la enfermedad neumocócica invasiva
eficiencia, como sucede con los serotipos 6A, 6B, 9V, 14, 15A, 19F, 19A y
23F, que además presentan resistencia a múltiples antibióticos.
En este capítulo revisaremos los cambios epidemiológicos en la incidencia de la ENI ocurridos en los últimos años en España, así como la
evolución de la resistencia a los antibióticos y de los serotipos/genotipos
de S. pneumoniae.
CA M B I O S E N L A I N CI D E N CI A D E L A
E NF E R M EDA D NE UM O CÓ CI CA I N VA S I VA
En los últimos años, uno de los factores que más ha influido en la reducción de la incidencia de la ENI ha sido la introducción, en muchos países,
de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente (VNC7v) para su
utilización en niños menores de 5 años. Esta vacuna incluye los serotipos
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. En Estados Unidos, la VNC7v se introdujo
en el programa de vacunación infantil en el año 2000. Debido al elevado
número de episodios de ENI en la población pediátrica causados por estos
siete serotipos en Estados Unidos, en los años 2003 a 2005 se observó una
importante caída de la incidencia de ENI en los niños menores de 5 años,
tanto vacunados como no vacunados, así como en los adultos mayores de
65 años, lo que sugiere que se produce inmunidad de grupo. El descenso
de la incidencia se asoció, en Estados Unidos, con una disminución de la
ENI causada por los serotipos incluidos en la VNC7v y con un descenso
en la prevalencia de cepas invasivas de S. pneumoniae con resistencia a la
penicilina y los macrólidos. De forma paralela se observó un aumento de
la ENI causada por serotipos no incluidos en la VNC7v, especialmente por
el 19A. Sin embargo, las tasas de incidencia global de ENI en los menores
de 5 años en Estados Unidos permanecen en la actualidad por debajo de las
del periodo previo a la introducción de la VNC7v.
En España se introdujo la VNC7v en junio de 2001 para su uso en los
niños menores de 5 años pertenecientes a grupos de riesgo. Sin embargo,
el porcentaje de niños vacunados aumentó de forma gradual debido a la vacunación en el sector privado, y se pasó del 22% en 2002 al 29% en 2004 y
al 45% a 50% en 2005-2006. En España, los estudios de incidencia de la ENI
en los niños mostraron diferencias según las áreas geográficas. En Navarra
se mantuvo estable entre los periodos 2000-2002 y 2004-2005, al igual que
en Sevilla entre 2002-2003 y 2004-2005. En el área de Barcelona, la ENI en
los niños permaneció estable hasta 2004 y aumentó de forma significativa
en el periodo 2005-2006. Un hecho común a estos estudios es el descenso de
58
J. Liñares y C. Ardanuy
la ENI causada por los serotipos incluidos en la VNC7v y el incremento de la
producida por los no incluidos en esta vacuna.
En el Hospital Universitario del Bellvitge hemos realizado un estudio
epidemiológico de la ENI en pacientes adultos atendidos durante los años
1997 a 2007. Se observaron 1007 episodios de ENI y se estudiaron tres
periodos: el prevacunal (1997-2001), el vacunal temprano (2002-2004) y
el vacunal tardío (2005-2007). En el periodo vacunal temprano no hubo
cambios significativos en la incidencia de ENI en los adultos, ni por grupo
de edad ni por serotipos. Sin embargo, la incidencia global de ENI en los
adultos aumentó un 40% (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 21% a
61%), de 13,9 episodios por 100.000 habitantes en el periodo prevacunal a
19,5 episodios por 100.000 habitantes en el periodo vacunal tardío. La incidencia de ENI por serotipos no vacunales aumentó un 81% (IC95%: 52%
a 116%), de 8,4 por 100.000 habitantes en el periodo prevacunal a 15,3
por 100.000 habitantes en el periodo vacunal tardío. El aumento de la incidencia de los serotipos no vacunales en los adultos se debió principalmente al
incremento de los serotipos 1, 7F, 12F, 19A, 22F y 24F. La incidencia de ENI
causada por serotipos vacunales disminuyó un 23% (IC95%: –41% a 0,8%),
de 5,6 por 100.000 habitantes en el periodo prevacunal a 4,3 por 100.000
habitantes en el periodo vacunal tardío.
Según los datos recogidos en nuestro hospital, la incidencia global de
ENI en las personas de 65 años o más de edad descendió de 45,83 por
100.000 habitantes en el periodo prevacunal a 40,70 por 100.000 habitantes en el periodo vacunal temprano (–11%; IC95%: –30 a 12), y luego aumentó a 56,25 por 100.000 habitantes en el periodo vacunal tardío
(23%; IC95%: 0,3% a 51%). En este grupo de edad, la ENI causada por serotipos vacunales disminuyó desde 19,5 por 100.000 habitantes en el periodo prevacunal hasta 12,3 por 100.000 habitantes en el periodo vacunal
tardío (–37%; IC95%: –57% a –7%). Datos de incidencia muy similares se
observaron al estudiar 2050 episodios en mayores de 65 años procedentes
de otros ocho hospitales de Barcelona. La incidencia global de ENI en este
grupo de edad decreció desde 43,1 por 100.000 habitantes en el periodo
prevacunal hasta 34,4 por 100.000 habitantes en el periodo vacunal temprano (–20%; IC95%: –29% a –11%), y luego aumentó a 52,1 por 100.000
habitantes en el periodo vacunal tardío (21%; IC95%: 9% a 34%). La ENI
causada por serotipos vacunales disminuyó progresivamente en el periodo
vacunal temprano (–24%; IC95%: –37% a –10%) y en el periodo vacunal
tardío (–37%; IC95%: –48% a –23%). La ENI causada por serotipos no vacunales aumentó en un 62% (IC95%: 43% a 85%) en el periodo vacunal
59
Cambios epidemiológicos en la enfermedad neumocócica invasiva.
tardío. Estos resultados sugieren un fenómeno de inmunidad de grupo en
los mayores de 65 años en nuestra área geográfica, probablemente debido
a la vacunación con VNC7v de la población infantil.
Según datos del Laboratorio de Referencia de Neumococos del Instituto
de Salud Carlos III, de Madrid, cuando se comparan los serotipos de 640
episodios de ENI observados en adultos de 65 años o más de edad en ocho
hospitales de Barcelona en el periodo de 1997 a 2000 con los serotipos de
860 episodios de ENI en pacientes de 65 años o más de edad ingresados
en los mismos hospitales en el periodo de 2005 a 2008, se observan los
siguientes cambios (p <0.05):
• Un descenso de los serotipos 4 (7% frente a 2%), 6B (6% frente a 2%),
9V (7% frente a 4%), 18C (4% frente a 1%), 19F (7% frente a 2%) y 23F
(4% frente a 2%).
• Un aumento de los serotipos 19A (3% frente a 7,0%), 7F (2% frente a
7%) y 24F (1% frente a 5%) (Fig. 1).
En los pacientes mayores de 65 años, los serotipos 3, 14 y 1 son los más
frecuentes en ambos periodos, mientras que en los adultos más jóvenes (18
a 64 años) los serotipos 1 y 7F son los más frecuentes en el periodo de 2005
a 2008, seguidos del 3, el 19A y el 14.
La disminución de los serotipos vacunales 4, 6B, 9V, 18C, 19F y 23F
sugiere un fenómeno de inmunidad de grupo en los mayores de 65 años y
probablemente está relacionada con la vacunación con VNC7v de la población infantil. El serotipo 14 ha disminuido en los últimos años en los mayores de 65 años, pero este descenso no alcanza significación estadística.
En la Figura 1 puede observarse el significativo aumento del serotipo
19A en los niños menores de 2 años en el periodo de 2005 a 2007 en comparación con el periodo prevacunal de 1997 a 2001, así como un descenso
significativo de los serotipos vacunales. En la ENI de los adultos de 18 a
64 años de edad, el cambio más destacable es el aumento estadísticamente
significativo de los serotipos 1 y 7F en el periodo de 2005 a 2008, que son
los dos serotipos más frecuentemente aislados en este grupo de edad.
CA M B I O S E N L O S S E RO T I P O S
Y R ES I S T E NC I A A N T I B I Ó T I CA D E
ST R E P T OC OC C US P N E U M O N I A E E N E S PA Ñ A
S. pneumoniae fue tradicionalmente muy sensible a las penicilinas, las cefalosporinas, los carbapenémicos, las tetraciclinas, el cloranfenicol, la eritro-
60
J. Liñares y C. Ardanuy
Niños menores de 2 años
25
■ 1997-2001 (n=187)
■ 2005-2007 (n=180)
Porcentaje (%)
20
15
10
5
0
19A 14 19F 6A 7F 1 24 5 6B 18C 12F 23B 23F 3 33 10A 4 9V 35B 38 9N 15A 15C 16 22 28 8
Adultos mayores de 65 años
25
■ 1997-2000 (n=640)
■ 2005-2008 (n=860)
Porcentaje (%)
20
15
10
5
0
3 14 1 19A 7F 24F 5 9V 6A 12F 19F 22 9N 11 8
4 15A 23F 16F 10 33 6B 17 38 15B 31 18C
Adultos de 18 a 64 años
25
■ 1997-2000 (n=744)
■ 2005-2008 (n=1016)
Porcentaje (%)
20
15
10
5
0
1 7F 3 19A 14 5
4 6A 9V 12F 8 19F 11 9N 23F 24F 18C 12 15A 22 6B 15A 15C 16 22 28 8
Figura 1. Distribución de los serotipos causantes de ENI en diez hospitales de Barcelona antes y después
de la introducción de la VNC7v.
61
Cambios epidemiológicos en la enfermedad neumocócica invasiva.
micina, la clindamicina, el cotrimoxazol, la rifampicina y la vancomicina.
La primera descripción de cepas que presentaban una disminución de la
sensibilidad a la penicilina se hizo en 1967 en portadores. La publicación del
hallazgo, en Sudáfrica, en 1978, de cepas invasivas resistentes a múltiples
antibióticos, con una concentración mínima inhibitoria (CMI) de penicilina entre 2 y 8 g/ml, es decir, 200 a 800 veces más altas que las de los
neumococos sensibles, alertó a la comunidad científica sobre la necesidad
de estudiar la sensibilidad a los antibióticos de S. pneumoniae. En España,
las primeras cepas con sensibilidad disminuida a la penicilina se aislaron en
el Hospital Universitario de Bellvitge en 1979. Ese mismo año se inició la
vigilancia de los serotipos y las resistencias en el Laboratorio de Referencia
de Neumococos del Instituto de Salud Carlos III. En España, durante la década de 1980 se observó un importante aumento de la tasa de neumococos
con sensibilidad disminuida a la penicilina, desde un 6% en 1979 hasta un
44% en 1989, y un aumento paralelo de los serotipos vacunales 6B, 9V, 14,
19F y 23F desde un 19,8% en 1979 hasta un 40,3% en 1989, asociado al
aumento del consumo de aminopenicilinas. La resistencia a la eritromicina se mantuvo inferior al 5% hasta 1987, pero a partir de 1988 aumentó
progresivamente hasta alcanzar el 28% en 2001, asociada al aumento del
consumo de macrólidos de vida media larga.
A lo largo del periodo de 2001 a 2009, los serotipos vacunales han ido disminuyendo en relación con el aumento de la cobertura vacunal de la población pediátrica. En este periodo se ha observado un aumento simultáneo de
algunos serotipos no incluidos en la VNC7v. Los serotipos causantes de ENI
más frecuentes en 2009 en nuestro país fueron comunicados recientemente
en el Congreso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica de 2010 por la Dra. A. Fenoll, del Instituto de Salud Carlos III:
en los menores de 5 años, los serotipos más frecuentes fueron el 19A (23%), el
1 (19%), el 7F (11%) y el 14 (5,6%), mientras que en los pacientes de 65 años o
más de edad fueron el 3 (14,6%), el 19A (12,4%), el 7F (11,2%) y el 14 (7,3%).
La resistencia a la penicilina de los neumococos invasivos se ha reducido de
forma significativa en los últimos años, especialmente en los aislamientos pediátricos. Además, se ha observado un cambio en los serotipos que presentan
resistencia a la penicilina. En el periodo de 1997 a 2001, el 88% de las cepas
resistentes a la penicilina tenían serotipos incluidos en la VNC7v, mientras
que en 2009 el 61% tenían serotipos no incluidos en la vacuna, como los serotipos 19A (33,7%), 24F (6,6%), 6A (5,3%) y 15A (4,4%). La resistencia a la
eritromicina ha disminuido de forma significativa en los niños, mientras que
se ha mantenido estable en los adultos en torno al 20%.
62
J. Liñares y C. Ardanuy
Desde 2009 se han comercializado dos nuevas vacunas conjugadas en
España: la VNC10v, que incluye los siete serotipos de la VNC7v más los
serotipos 1, 5 y 7F, y la VNC13v, que incorpora los diez anteriores más
los serotipos 3, 6A y 19A. El 43% de los serotipos de las cepas invasivas
recibidas en 2009 en el Laboratorio de Referencia de Neumococos del Instituto de Salud Carlos III estarían incluidos en la VNC10v, y el 69,4% en la
VNC13v. En los niños menores de 5 años, la cobertura de serotipos de ambas vacunas sería del 47,2% y el 78,4%, respectivamente, y en los mayores
de 65 años sería del 33,3% y el 65,7%.
En el Laboratorio de Microbiología del Hospital Universitario de Bellvitge comenzamos el estudio de la sensibilidad antibiótica de S. pneumoniae en
agosto de 1978, tras la publicación del brote epidémico causado por neumococos multirresistentes en Sudáfrica. La Figura 2A muestra la evolución
50
■ CMI 4 mg/l
Penicilina
Resistencia (%)
40
■ CMI 2 mg/l
■ CMI 0,12-1 mg/l
VNC7v
30
20
0
1979
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
10
A
Año
35
■ Eritromicina
■ Clindamicina
VNC7v
Resistencia (%)
30
25
20
15
Macrólidos 14
y 15 átomos
10
5
1979
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
0
B
Año
Figura 2. Evolución de la resistencia a la penicilina (A) y a la eritromicina y la clindamicina (B) de 2717
neumococos invasivos aislados en pacientes adultos (Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona).
63
Cambios epidemiológicos en la enfermedad neumocócica invasiva.
de la resistencia a la penicilina de 2717 cepas invasivas de S. pneumoniae aisladas entre 1979 y 2009 en nuestro hospital. La CMI de penicilina para las
cepas sensibles es 0,06 g/ml. Se consideran moderadamente resistentes
o con resistencia intermedia a la penicilina los neumococos con una CMI
de 0,12 a 1 g/ml, y resistentes aquellos con CMI 2 g/ml. La distinción
entre aislamientos con resistencia intermedia o resistentes es útil desde el
punto de vista clínico en las infecciones meníngeas, porque la concentración de penicilina alcanzable en el líquido cefalorraquídeo es de alrededor
de 1 g/ml, y con estos criterios se evitan fracasos terapéuticos en este
tipo de infecciones. Sin embargo, las concentraciones de penicilina alcanzables en suero y tejido pulmonar tras administrar dosis altas de penicilina
por vía intravenosa pueden ser 30 a 50 veces mayores que la CMI de un
microorganismo resistente, lo cual ha permitido, desde hace dos décadas,
utilizar con éxito penicilina, aminopenicilinas, cefotaxima o ceftriaxona
por vía intravenosa, a dosis altas, en el tratamiento de las infecciones neumocócicas invasivas no meníngeas. En nuestra experiencia se obtuvo éxito
terapéutico al tratar a pacientes con neumonía neumocócica bacteriémica
con altas dosis de penicilina, siempre que los neumococos mostrasen una
CMI 2 g/ml. También demostramos que la mortalidad en los pacientes
infectados con cepas resistentes a la penicilina, tratados con dosis altas de
penicilina por vía intravenosa, no era superior a la de aquellos infectados
por cepas sensibles. Tuvieron que pasar dos décadas desde la publicación
de estos artículos para que, en 2008, el Clinical Laboratory Standard Institute (CLSI) cambiase los criterios diferenciando entre infección meníngea
o extrameníngea. Los criterios actuales del CLSI para la infección meníngea son los siguientes: cepas sensibles a la penicilina cuando la CMI es
<0,06 g/ml, y cepas resistentes aquellas con una CMI 0,12 g/ml.
En la infección extrameníngea y para el tratamiento con bencilpenicilina
intravenosa a dosis 2 millones de unidades cada 4 horas, se consideran
sensibles las cepas con una CMI 2 g/ml, intermedias aquellas con CMI
de 4 g/ml y resistentes las que tienen una CMI 8 g/ml. En la Figura
2A se observa que la prevalencia de las cepas no sensibles a la penicilina,
cuando se utilizan los criterios meníngeos del CLSI, oscila entre el 30% y
el 40% de todos los aislamientos invasivos recogidos desde mediados de los
años 1980 hasta 2009, mientras que con los criterios extrameníngeos no
se detectaron cepas resistentes durante las tres décadas pasadas, variando
las cepas con resistencia intermedia (CMI de 4 g/ml) entre un 1% y un
5%. Estos antibióticos deben utilizarse como primera elección en dichas
infecciones.
64
J. Liñares y C. Ardanuy
La Figura 2B muestra que la resistencia a la eritromicina y la clindamicina de las cepas invasivas de S. pneumoniae se mantuvo por debajo del
7% hasta el año 1987. A partir de esa fecha, coincidiendo con la introducción y el mayor uso de los macrólidos de 14 y 15 átomos de vida media
larga, como son la claritromicina y la azitromicina, ha ido aumentando
el porcentaje de resistencia a la eritromicina y la clindamicina, que oscila entre un 21% y un 45%. La prevalencia más baja corresponde al año
2005, coincidiendo con un aumento de la ENI en Barcelona causado por
un brote epidémico del serotipo 5, sensible a todos los antibióticos, lo que
hizo disminuir la proporción de resistencia a los macrólidos entre los neumococos invasivos. Sin embargo, cuando estudiamos la incidencia de ENI
causada por cepas resistentes a los macrólidos en nuestra área geográfica,
se observó que ésta permanece estable a lo largo del periodo de 1997 a
2008, entre 3,25 y 3,64 casos por 100.000 habitantes. Este hallazgo se ha
relacionado con un reemplazo de los serotipos resistentes a los macrólidos,
caracterizado por la disminución de los serotipos y genotipos multirresistentes incluidos en la VNC7v y el aumento simultáneo de los serotipos no
incluidos en la VNC7v, como el 19A y el 15A, que adquieren resistencia
a los macrólidos por la diseminación de transposones de la familia Tn916
que llevan determinantes de resistencia a los macrólidos y la tetraciclina.
CAMB IO S EN L O S G E NO T I P O S
D E ST R E P T OC OC C US P N E U M O N I A E
Los serotipos de S. pneumoniae que presentan resistencia antibiótica se
agrupan en un número reducido de clones cuya nomenclatura estandariza el Pneumococcal Molecular Epidemiology Network (PMEN; http://
www.sph.emory.edu/PMEN/). Los clones más importantes implicados en
la diseminación global de la resistencia antibiótica en las décadas de 1980 y
1990 fueron Spain23F-ST81, Spain6B-ST90, Spain9V-ST156, England14-ST9,
Taiwan19F-ST236, Taiwan23F-ST242, Poland6B-ST315, Sweden15A-ST63 y
Colombia23F-ST338. Tras la introducción de la VNC7v en España se observó
un descenso de clones bien establecidos en nuestro país, como el Spain23FST81 y el Spain6B-ST90. El clon Spain9V-ST156 (asociado a los serotipos 9V
y 14), el más frecuente entre los aislamientos invasivos de neumococo en
muchos países, va disminuyendo su prevalencia más lentamente.
Dado el aumento de la prevalencia del serotipo 19A, nuestro grupo, en
colaboración con el Laboratorio de Referencia de Neumococos del Instituto
de Salud Carlos III, estudió el genotipo de las cepas invasivas de S. pneumo-
65
Cambios epidemiológicos en la enfermedad neumocócica invasiva.
niae del serotipo 19A con CMI de penicilina 2 g/ml aisladas en España
entre 1997 y 2007. Todas las cepas estudiadas pertenecían a tres genotipos:
ST81, ST276 y ST320. El genotipo ST81 corresponde al clon Spain23F-1,
descrito en España desde principios de la década de 1980 como serotipo
23F. El genotipo ST276 relacionado con el clon Denmark14-ST230 aparece
en España como serotipo 19A en 2004, y su diseminación es la principal
causa de la resistencia a la penicilina en los aislamientos del serotipo 19A
tanto en España como en otros países de Europa. El tercer clon asociado al
serotipo 19A es el ST320, que aparece en nuestro país en 2005 y aumenta de forma alarmante sobre todo en la ENI pediátrica. Las cepas del clon
ST320 son resistentes a la eritromicina, la clindamicina y la tetraciclina,
presentan CMI altas de penicilina y cefotaxima (2-4 g/ml), y sobre todo
de amoxicilina (4-8 g/ml). Estas cepas multirresistentes del serotipo 19A
pertenecientes al CC320 son la causa del aumento de la multirresistencia
en Estados Unidos y en Asia.
La Figura 3 muestra los cambios en los genotipos que causan ENI en
el adulto en el área del Hospital Universitario de Bellvitge al comparar el
periodo prevacunal (1997-2000) con el vacunal tardío (2005-2007). Se
observó un descenso en la frecuencia de cuatro genotipos: Spain23F-1ST81 (5,8% frente a 0,3%; p <0.001), ST2474 (4,9% frente a 0,9%; p =
0.003), Spain6B-2-ST90 (3,7% frente a 0,3%; p = 0.003) y ST8819F (2,7%
frente a 0,3%; p = 0.02). Los genotipos que experimentaron un aumento
significativo fueron Sweden1-28-ST306 (3,7% frente a 9,5%; p = 0.003),
■ 1997-2001 (N=328)
■ 2005-2007 (N=316)
Sweden1 ST306
10
9
Netherlands7F ST191
8
Frecuencia (%)
7
Spain23F ST81
6
5
Spain236B ST90
4
Denmark14 ST230
3
2
1
0
Complejo clonal
Serotipos
CC81 CC247
4
23F,19A
CC90
6B
CC88
19F
CC306
1
CC191
7F
CC989 CC230 CC433
12F 24F,19A 22F,19A
Figura 3. Cambios en los genotipos de los neumococos invasivos aislados en pacientes
adultos (Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona).
66
J. Liñares y C. Ardanuy
Netherlands7F-39-ST191 (2,1% frente a 7,6%; p <0.001), Denmark1432-ST230 (0% frente a 3,8%; p <0.001), ST98912F (0% frente a 4,4%;
p <0.001) y ST43322 (0,3% frente a 2,8%; p = 0.010). El complejo clonal
más frecuente fue el CC156 (11,6%) asociado al clon Spain9V-ST156, al
cual pertenecen la mayoría de los serotipos 9V y 14. Le siguen en orden de
frecuencia el complejo clonal CC260 (serotipo 3), el CC306 (serotipo 1), el
CC191 (serotipo 7F), el CC289 (serotipo 5) y el CC180 (serotipo 3).
Una de las causas del aumento de la ENI en España en los últimos años
ha sido la diseminación de un clon del serotipo 1 (Sweden1-ST306), que se
ha asociado con un aumento del empiema paraneumónico en pediatría y
de la ENI en los adultos.
CON C LU S IO NES
En España, en los últimos años se ha observado una disminución de la ENI
causada por los serotipos incluidos en la VNC7v, tanto en los niños como
en los mayores de 65 años, así como un aumento de la ENI producida por
serotipos no incluidos en la VNC7v, especialmente por el 19A. La causa de
estos cambios posiblemente es multifactorial, y algunos de ellos ya se habrían iniciado décadas antes de la introducción de la VNC7v.
Tras la implantación de la VNC7v se ha observado una disminución de
la resistencia de los aislamientos pediátricos de S. pneumoniae a la penicilina
y los macrólidos. Este hecho se asocia a un descenso en la prevalencia de
los clones multirresistentes Spain23F-ST81, Spain6B-ST90 y Spain14-ST17.
El clon Spain9V-ST156 fue el más frecuente en nuestra área geográfica y ha
permanecido estable durante el periodo de 1997 a 2008. En los adultos, la
resistencia a los macrólidos se mantiene estable en torno al 20%, mientras
que la resistencia a la penicilina muestra una tendencia a la disminución a
lo largo del periodo de 2001 a 2009.
A partir del año 2004 se ha documentado en España la emergencia y
la diseminación de dos clones multirresistentes del serotipo 19A: el ST276
(SLV Denmark14-ST230) y el ST320 (DLV Taiwan19F-ST236).
En nuestro país, actualmente, la VNC10v cubre el 47,2% de los serotipos causantes de ENI en los niños menores de 5 años, mientras que la
VNC13v cubre el 78,4%. Estas vacunas cubren, respectivamente, un tercio
y dos tercios de los serotipos causantes de ENI en los adultos.
Los estudios de tipificación molecular de S. pneumoniae y de vigilancia
clínico-epidemiológica de la enfermedad, así como los estudios de la respuesta inmunitaria del huésped, revisten una gran importancia, ya que
67
Cambios epidemiológicos en la enfermedad neumocócica invasiva.
nos permitirán conocer el impacto de las nuevas vacunas conjugadas en la
disminución de la carga global de la enfermedad neumocócica en nuestro
país.
B I B L IO G RAF Í A
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68
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69
J.J. García García, F. Moraga, P. Ciruela, M. Fernández de Sevilla, C. Esteva,
F. Coll, S. Hernández, G. Codina, L. Selva, N. Cardeñosa, A.M. Planes,
J. Batalla, I. Jordan, L. Salleras, C. Muñoz Almagro y A. Domínguez
Impacto de la enfermedad
neumocócica invasiva
en el niño. El estudio Barcino
IN TRO DU C C I Ó N
Streptococcus pneumoniae es uno de los patógenos que con más frecuencia
produce infecciones comunitarias, y evolutivamente ha acumulado diferencias genéticas, por lo que actualmente se distinguen más de 90 serotipos,
cuya identificación se basa en la cápsula polisacárida que envuelve la pared
celular. Aunque se han identificado multitud de serotipos, la mayor parte de las enfermedades neumocócicas está producida por relativamente pocos de ellos. La predominancia de serotipos cambia con el tiempo y la edad,
y puede ser diferente según la región geográfica (1).
En nuestro entorno, S. pneumoniae constituye el agente causal más frecuente de neumonía simple y complicada, meningitis, bacteriemia oculta,
otitis y sinusitis aguda (2). Otras infecciones neumocócicas menos comunes son las de tejidos blandos (celulitis orbitarias y otras), erisipelas, infecciones gingivales y glositis, artritis, osteomielitis, peritonitis primaria, salpingitis y endocarditis. Se define enfermedad neumocócica invasiva (ENI)
cuando es posible aislar o detectar DNA de S. pneumoniae en cualquier líquido corporal habitualmente estéril (sangre, líquido cefalorraquídeo, líquido
pleural, líquido peritoneal, líquido articular u otros) (EC No.22/253/EC
del Parlamento Europeo, 19 de marzo de 2002).
La mayor tasa de ataque de la ENI tiene lugar en los primeros años de
la vida, con un pico de incidencia entre los 6 y 11 meses de edad (1). La incidencia de ENI resulta especialmente alta en los niños menores de 2 años,
con cifras superiores a los 80 a 100 casos por 100.000 habitantes-año. En
71
Impacto de la enfermedad neumocócica invasiva en el niño. El estudio Barcino
la mayoría de los estudios sobre ENI los niños se afectan más que las niñas.
La infección por el neumococo presenta una morbimortalidad considerable: en el año 2005 se estimó que fue la causa de 700.000 a 1.000.000 de
muertes de niños menores de 5 años (3).
Vacunación antineumocócica
Una de las principales armas contra S. pneumoniae ha sido la vacunación,
pero lamentablemente la clásica vacuna polisacárida (23 valente), que previene frente a 23 de los 92 serotipos, sólo es eficaz en población adulta, ya
que por la inmadurez del sistema inmunitario infantil no hay adecuada respuesta defensiva tras la vacunación en los niños. La importante magnitud
del problema de la infección neumocócica en los niños menores de 2 años
y la creciente resistencia del neumococo a los antibióticos (4) estimularon
la obtención de vacunas conjugadas. La unión covalente con una proteína
hace que sean inmunógenas en los menores de 2 años, inducen células de
memoria y reducen el estado de portador de los serotipos vacunales. En el
año 2000 se publicaron los datos de un estudio sobre la eficacia de una nueva vacuna, la heptavalente conjugada (VNC7v; Prevenar®, Wyeth Lederle
Vaccines), que por su diseño inducía una respuesta efectiva en el niño pequeño. Los resultados del estudio, que incluyó 38.000 niños, demostraban
en el análisis por intención de tratar un significativo descenso de la ENI, con
39 casos en el grupo control frente a 3 en el grupo de VNC7v (5). A partir
de estos datos, diversas sociedades científicas recomendaron la vacunación
universal de los niños a los 2, 4, 6 y 18 meses de edad, y numerosos países
han incluido esta vacuna en su calendario vacunal sistemático.
La VNC7v cubre los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F, que son
los que con mayor frecuencia se detectan como colonizadores de la nasofaringe e históricamente se relacionan con ENI en los países desarrollados
(6). Recientemente se han comercializado en España dos vacunas conjugadas más: la vacuna decavalente conjugada (VNC10v; Sinflorix®, GlaxoSmithKline), que confiere protección contra los siete serotipos de la VNC7v
más los serotipos 1, 5 y 7F, y la vacuna tridecavalente conjugada (VNC13v;
Prevenar-13®, Wyeth Lederle Vaccines), que además de los 10 mencionados
anteriormente protege frente a los serotipos 3, 6A y 19A.
Impacto de la vacunación antineumocócica en Estados Unidos
Los resultados de diferentes estudios realizados antes de la introducción de
la VNC7v demostraron que la mayoría de los serotipos causantes de ENI
72
J.J. García García, F. Moraga, P. Ciruela, et al.
en los niños en Estados Unidos y Canadá eran los incluidos en la vacuna
(88,7% de serotipos vacunales). En Europa, la cifra era sensiblemente inferior (74,4% de serotipos vacunales) (7), por lo que el impacto teórico de la
vacuna podría no ser tan importante (8). En el Hospital Sant Joan de Déu,
de Barcelona, durante el período 1997-2001 los serotipos vacunales eran
la causa del 65% de las ENI (9).
Aplicada de forma masiva a la población de Estados Unidos, la VNC7v
ha demostrado ser efectiva en la reducción de la incidencia de ENI (10, 11).
Esta reducción ha sido mayor que la esperada con las coberturas vacunales alcanzadas, lo que era de prever si se considera que los resultados de
diferentes estudios demostraron que la vacuna reduce la prevalencia de
portadores en los colectivos de población vacunados. La vacuna proporcionaría, pues, un importante grado de protección indirecta mediante la
llamada inmunidad de grupo (12, 13). No obstante, en los últimos años
se está observando en Estados Unidos un aumento de la ENI a costa de los
serotipos no incluidos en la VNC7v, fundamentalmente por el incremento
de la enfermedad producida por el serotipo 19A (14).
Impacto de la vacunación antineumocócica en España
En España, el impacto de la VNC7v en la tasa de ENI es más difícil de
evaluar, debido a varios factores. En primer lugar, la ENI no está sujeta a
vigilancia epidemiológica en la mayoría de las comunidades autónomas.
Además, se desconoce la cobertura vacunal, pues la vacunación se realiza
de manera individualizada por indicación de los pediatras, sin estar incluida en el calendario vacunal sistemático (salvo en la Comunidad Autónoma
de Madrid). De los datos epidemiológicos disponibles en la actualidad se
deduce que la estrategia de vacunación indicada, seguida hasta el presente
en España, no ha tenido, ni mucho menos, el impacto de la vacunación
universal adoptada en Estados Unidos.
Desde la comercialización de la VNC7v, en nuestra área geográfica se
ha observado una emergencia de la ENI por serotipos virulentos no incluidos en ella. En un estudio realizado en el Hospital Sant Joan de Déu,
utilizando sólo datos procedentes de cultivos, pudo constatarse este hecho
al observar que en los niños menores de 2 años la incidencia de ENI pasaba
de 32,4 episodios por 100.000 habitantes-año en el periodo prevacunal
(1997-2001) a 51,3 episodios por 100.000 habitantes-año en el periodo
posvacunal (2002-2006), lo que supone un incremento del 58% (intervalo
de confianza del 95%: 2%-145%) (9).
73
Impacto de la enfermedad neumocócica invasiva en el niño. El estudio Barcino
La emergencia de la ENI que estamos observando en nuestro medio
posiblemente se deba a la expansión de clones virulentos, preexistentes
y nuevos, que expresan serotipos no vacunales y que además producen
manifestaciones clínicas diferentes de las habituales. En los registros de
notificación voluntaria que desde hace décadas se llevan a cabo en el Instituto de Salud Carlos III, de Mahadahonda (Madrid), se observa una disminución muy importante de los serotipos incluidos en la VNC7v desde su
introducción, así como un aumento de los serotipos no incluidos en ella.
Este incremento ya se observó para algunos serotipos, como el 1, incluso
antes de la comercialización de la VNC7v, probablemente por su tendencia a cursar en ondas epidémicas y de forma independiente de la vacuna
(15). Otros serotipos, como el 19A, también están aumentando. En el
caso del 19A, varios factores pueden influir en su mayor presencia, como
la presión producida por los antibióticos o, de forma más directa que lo
que ocurre con el serotipo 1, el reemplazo de serotipos producido por la
desaparición de los incluidos en la vacuna (16). El incremento del serotipo 19A se está viendo tanto en países que tienen la VNC7v incluida en el
calendario como en otros con poca o ninguna cobertura (17). Preocupa
especialmente el aumento de clonas del serotipo 19A multirresistentes observado en los últimos años (18). Además, hay que tener en cuenta que
los neumococos sufren transformaciones de forma natural, de manera
que puede haber intercambios capsulares (capsular switching) que pueden
representar un tipo de evasión de la respuesta inmunitaria y favorecer la
adquisición de resistencias (19).
En un estudio realizado en todos los hospitales públicos y privados del
País Vasco y de Navarra se ha demostrado una reducción de la ENI, a los
2 años de la comercialización de la VNC7v, del 64% en los niños menores de
1 año, del 39,7% en los menores de 2 años y del 37,5% en los menores
de 5 años, con una cobertura vacunal entre el 28% y el 45%. En el segundo
año del estudio se observó una disminución significativa en la incidencia de
bacteriemia oculta y de meningitis, sin hallar diferencias en la neumonía
bacteriémica (20). Barricarte et al. (21), por el contrario, alertan sobre un
aumento del riesgo de padecer una ENI por serotipos no incluidos en la
VNC7v en individuos que han recibido al menos una dosis de esta vacuna,
con respecto a los que no han recibido ninguna. No obstante, puesto que se
trata de una muestra pequeña y estos resultados no se han confirmado en
ningún otro estudio, es necesario considerarlo con cautela. En un reciente
estudio de Artiles et al. (22) llevado a cabo en Gran Canaria, en un hospital
que atiende a la totalidad de la población pediátrica, no se ha observado
74
J.J. García García, F. Moraga, P. Ciruela, et al.
un descenso en la incidencia de ENI, en una población con una cobertura
vacunal cercana al 50%.
EL EST U DIO B A RC INO
Debido a los cambios clínicos y epidemiológicos que están teniendo lugar
en la ENI, decidimos llevar a cabo un estudio (Barcino) en dos de los hospitales infantiles universitarios más importantes del área de Barcelona: el
Hospital Materno-Infantil de la Vall d’Hebron y el Hospital Sant Joan de
Déu, conjuntamente con el Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya, con los siguientes objetivos:
• Describir las principales características clínicas de la ENI en nuestra área
geográfica, tras una implantación no sistemática de la vacunación con
VNC7v.
• Analizar los serotipos causantes de ENI en nuestro medio.
• Valorar la efectividad de la VNC7v.
A este último objetivo no nos vamos a referir aquí porque actualmente
se encuentra en fase de análisis.
Material y métodos
Se trata de un estudio prospectivo, realizado entre enero de 2007 y diciembre de 2009, que incluyó a los pacientes menores de 5 años con ENI atendidos en los hospitales Vall d’Hebron y Sant Joan de Déu.
Se define ENI como el aislamiento, o la detección de DNA, de S. pneumoniae en cualquier líquido corporal habitualmente estéril (sangre, líquido cefalorraquídeo, líquido pleural, líquido peritoneal, líquido articular u
otros).
Para cada caso se realizó un cultivo bacteriano convencional y la detección de genoma de S. pneumoniae por reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) de las muestras más adecuadas según los síntomas. La identificación
de S. pneumoniae por cultivo se llevó a cabo por los métodos habituales:
tinción de Gram, sensibilidad a la optoquina e identificación bioquímica.
La detección de DNA de S. pneumoniae se realizó con PCR en tiempo real
utilizando el Robot AbiPrism 7000 de Applied Biosystem. El gen seleccionado para el estudio diagnóstico de S. pneumoniae fue el de la neumolisina. La
serotipificación molecular por PCR en tiempo real se realizó con diferentes
genes capsulares según la técnica descrita por Tarragó et al. (23). A todas
75
Impacto de la enfermedad neumocócica invasiva en el niño. El estudio Barcino
las muestras con PCR positiva para la neumolisina se les aplicó una primera PCR para el gen capsular wzg. Si ésta resultaba positiva se realizaba la
detección de otros genes capsulares específicos de 24 serotipos incluidos en
las actuales vacunas conjugadas y polisacáridas. En las muestras negativas para el gen capsular wzg no se estudió el resto de los genes capsulares
específicos. Los pacientes identificados sólo por PCR se consideraron casos
confirmados sólo si presentaban una PCR positiva tanto para el gen de la
neumolisina como para el gen wzg.
Todas las cepas de S. pneumoniae aisladas por cultivo se enviaron al Laboratorio de Referencia de Neumococos del Centro Nacional de Microbiología, de Majadahonda (Madrid), para su serotipificación por el método
tradicional (reacción de Quellung).
También se recogieron diferentes datos clínicos y epidemiológicos de
cada paciente, con especial atención al antecedente de vacunación con
VNC7v, que se comprobó en todos los casos directamente en el carnet
vacunal.
La interpretación de la sensibilidad antibiótica se realizó siguiendo los
criterios del Clinical Laboratory Standard Institut (CLSI) del año 2008, que
distinguen entre puntos de corte meníngeos (cepas no sensibles a la penicilina si la concentración mínima inhibitoria [CMI] es 0,12 mg/l) y no
meníngeos (cepas no sensibles a la penicilina si la CMI es >2 mg/l) (24).
Resultados
Descripción de las características clínicas de la ENI
Entre ambos centros se incluyeron 319 casos. Un 8,8% de los pacientes
tenían entre 3 y 6 meses de edad, un 31% entre 7 y 23 meses de edad, y un
60,2% entre 24 y 59 meses de edad. El 52% de ellos habían recibido como
mínimo una dosis de VNC7v.
La ENI tiene un claro predominio estacional, con la mayor parte de los
casos entre los meses de octubre y marzo. La forma clínica más frecuente
fue la neumonía, con 254 casos (79,6%), seguida de la meningitis con 29
(9,1%), la bacteriemia oculta con 25 (7,8%), la infección osteoarticular con
6 (1,9%), la sepsis con 3 (0,9%) y la celulitis con 2 (0,6%).
En la Figura 1 puede observarse la distribución de las formas clínicas
de ENI más frecuentes según el grupo de edad. La mediana de edad de los
pacientes con empiema fue de 3,3 años, y la de aquellos con neumonía
bateriémica fue de 2,1 años, significativamente superiores a las de los pacientes con meningitis (1 año) o con bacteriemia oculta (1 año). Cuarenta
76
J.J. García García, F. Moraga, P. Ciruela, et al.
■ Neumonía
200
■ Meningitis
■ Bacteriemia
185
180
160
Nº de casos
140
120
100
80
65
60
40
20
4
0
9
3-6 meses
10
16
12
7-23 meses
4
3
24-59 meses
Edad
Figura 1. Presentación clínica de los principales diagnósticos clínicos por grupos de edad en
319 casos de enfermedad neumocócica invasiva.
y cuatro niños ingresaron en la Unidad de Cuidados Intensivos (27 casos
de meningitis, 14 de neumonía y 3 de sepsis). Cuatro pacientes fallecieron
(3 con meningitis y 1 con sepsis).
Análisis de los serotipos causantes de ENI
De los 319 casos que forman la muestra se pudieron serotipificar 300. En
la Figura 2 se muestra la frecuencia de los serotipos más habituales.
Hay claras diferencias en cuanto al tipo de ENI producida según el serotipo. En la Tabla 1 se especifican los serotipos implicados según la presentación clínica de la ENI.
En cuanto a la sensibilidad antibiótica, 41 serotipos de 120 (34,4%) tenían una sensibilidad reducida frente a la penicilina considerando los puntos de corte meníngeos, que son los comúnmente utilizados como criterio
de vigilancia epidemiológica (CMI 0,12 mg/l). Entre los serotipos más
frecuentes, los máximos porcentajes de resistencia los encontramos en los
serotipos 19A (60%), 19F (78%), 23F(67%), 23B (100%) y 14 (80%). En
lo que respecta a la cefotaxima, tan sólo dos cepas mostraron resistencia
(1,7%) y 19 resistencia intermedia (15,8%). Las dos cepas resistentes eran
del serotipo 19A, y las de sensibilidad intermedia eran de los serotipos 19A
(40%), 19F (33%) y 14 (80%).
77
Impacto de la enfermedad neumocócica invasiva en el niño. El estudio Barcino
■ Serotipos incluidos en la VNC7v
■ Serotipos adicionales que incluye la VNC10v
■ Serotipos adicionales que incluye la VNC13v
■ Serotipos no incluidos en ninguna de las tres vacunas
76
80
70
62
Nº casos
60
47
50
37
40
30
21
20
12
10
9
12
9
6
3
3
3
23F
23B
Resto
0
1
19A
3
7FA
14
5
19F
6A
Resto
Resto
Serotipos
Figura 2. Frecuencia de serotipos en 300 casos de enfermedad neumocócica invasiva. Resto se refiere a
neumococos de otros serotipos que se han podido identificar. Otros indica neumococos pertenecientes a
serotipos diferentes a los 24 estudiados por la técnica descrita por Tarragó et al. (23).
Tabla 1. Número de infecciones y formas clínicas producidas por los principales serotipos causantes de 300 casos de enfermedad neumocócica invasiva.
1
19A
3
7FA
14
5
19F
6A
23F
Neumonía
62
32
36
12
11
6
1
2
—
Meningitis
—
6
1
4
—
1
2
1
2
Bacteriemia
oculta
—
6
—
4
1
2
5
2
1
De los 300 serotipos identificados, 27 (9%) corresponden a alguno de los
serotipos incluidos en la VNC7v, 119 (39,6%) a los incluidos en la VNC10v
y 209 (69,7%) a los incluidos en la VNC13v.
Comentarios
El estudio Barcino es un estudio prospectivo, multicéntrico, realizado en
una región sin vacunación sistemática, a diferencia de otros estudios americanos publicados con anterioridad, que permite conocer la evolución que
ha experimentado la ENI tras la introducción (irregular) de la VNC7v en
nuestro entorno. También, a diferencia de otras series, no sólo se ha utilizado el cultivo para el diagnóstico de ENI sino también otras técnicas de
78
J.J. García García, F. Moraga, P. Ciruela, et al.
biología molecular (PCR) para incrementar el número de diagnósticos, lo
cual ha permitido obtener una idea más aproximada del impacto real de la
enfermedad, así como una mayor serotipificación de S. pneumoniae que ha
permitido caracterizar mejor la ENI.
La forma clínica predominante hoy día en nuestro país es la neumonía,
con un porcentaje muy alto de empiemas. El serotipo 1 es el más frecuente,
seguido del 19A y del 3 en tercera posición. El serotipo 1 es universalmente
sensible a la penicilina y el 3 también suele serlo, por lo que el comportamiento agresivo que demuestran estos serotipos, con producción de empiemas y neumonías necrotizantes, no se debe a una disminución de su
sensibilidad a los antibióticos sino a factores propios de la virulencia de la
cepa. Por tanto, en estos casos, más que una escalada en los antibióticos
a utilizar hay que emplear otro tipo de medidas, como el drenaje precoz
del derrame pleural y la utilización de fibrinolíticos o de videotoracoscopia si es necesario. El incremento de las pleuroneumonías se ha observado
también en otras zonas de España (25), así como en otros países europeos
como Dinamarca y en Estados Unidos, y ha ocurrido tanto antes como
después de la comercialización de la VNC7v (26, 27).
Tras la neumonía, la meningitis es la forma clínica más frecuente. Los
serotipos que más se asocian a meningitis son el 19A y el 7F. Ninguna
meningitis estuvo producida por el serotipo 1 y tan sólo una por el 3. En
España, Casado-Flores et al. (28), en un estudio efectuado en cinco comunidades autónomas (Cataluña, Galicia, Madrid, País Vasco y Navarra),
detectaron un descenso del 54% en la incidencia de meningitis neumocócica
entre los años 2001 y 2006, y una tendencia similar se ha observado en
Francia (29), con una reducción en la incidencia de meningitis del 85% en
los menores de 2 años.
En el momento actual, el serotipo 19A es el principal productor de meningitis neumocócica en España, donde ocupa el segundo lugar como causa de ENI tras el serotipo 1, y es la primera causa de ENI en otros países
como Estados Unidos (30).
En nuestra serie, la bacteriemia oculta ocupa el tercer lugar entre las
ENI. Se ha observado un claro descenso en la incidencia de bacteriemia
neumocócica desde la introducción de la VNC7v. Benito et al. (31), en un
trabajo retrospectivo que compara la incidencia de bacteriemia oculta en
niños febriles de 3 a 36 meses de edad, entre la época prevacunal y la posvacunal, observan una reducción del 57,5% en la bacteriemia neumocócica
y del 79% en la bacteriemia producida por serotipos incluidos en la VNC7v,
sin un aumento significativo en la causada por serotipos no vacunales. Es
79
Impacto de la enfermedad neumocócica invasiva en el niño. El estudio Barcino
posible que esta disminución de la incidencia se haya producido también
en parte por un cambio en los protocolos diagnósticos para su detección,
de manera que al descender mucho la incidencia de bacteriemia oculta se
tiende a adoptar enfoques diagnósticos menos agresivos que llevan a la
práctica de menos hemocultivos y análisis (32). Los serotipos 19A, 7F y
19F son los predominantes en la bacteriemia oculta.
Un dato muy interesante que cabe destacar del análisis de los serotipos productores de ENI es que hay muchos implicados. Este hecho deberá
confirmarse en posteriores estudios para determinar si, con la comercialización de vacunas que protegen frente a un mayor número de serotipos,
se produce un desplazamiento de la ENI hacia otros serotipos que, por el
momento, son minoritarios.
En cuanto al estudio de las sensibilidades, se observó una disminución
en la tasa global de resistencias a la penicilina, al compararla con la de
la época prevacunal. Además, con los nuevos puntos de corte sugeridos
para las neumonías y el resto de las formas clínicas de ENI (salvo para
las meningitis), en la práctica no habría ningún problema de resistencia
antibiótica, ya que ninguna cepa en nuestro estudio mostró una CMI de
penicilina 8 mg/l. La presencia de cepas del serotipo 19A con multirresistencia y con CMI de penicilina relativamente alta, tanto en este estudio
como en otros publicados hasta la fecha, hace que debamos estar atentos
a su evolución ya que, de seguir esta progresión, podría llegar a constituir
un serio problema (26).
El estudio Barcino demuestra que en los últimos años se ha producido
un cambio en la distribución de los serotipos causantes de ENI, lo cual
representa no sólo un hallazgo microbiológico sino un cambio en las manifestaciones clínicas y en los grados de resistencia a los antibióticos. Por
tanto, a serotipos diferentes corresponden manifestaciones clínicas diferentes, y debido a estos cambios incluso se ha modificado la edad de máxima
incidencia. Así, dada la elevada prevalencia de neumonías y empiemas, la
ENI es ahora más frecuente en el intervalo de edad de 2 a 5 años que en los
menores de 2 años.
La enfermedad neumocócica invasiva es, pues, cambiante, y está sometida a diferentes factores externos, como los ciclos en ondas epidémicas de
algunos serotipos, la modificación en la ecología de los portadores y los cambios producidos por las vacunas o por la presión antibiótica. Es absolutamente necesario proseguir con un adecuado seguimiento y monitorización
de la epidemiología molecular con el fin de detectar las variaciones que se
produzcan con el tiempo y poder diseñar estrategias adecuadas contra la ENI.
80
J.J. García García, F. Moraga, P. Ciruela, et al.
AG RAD ECIMIENTOS
Este trabajo ha sido financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (Proyecto
FIS 06/1507) y por la Fundación Caja Navarra. Agradecemos muy sinceramente a
la Dra. Asunción Fenoll (Centro Nacional de Microbiología, Majadahonda, Madrid)
la serotipificación de los aislamientos.
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V. Falcó y J. Burgos
Impacto de la enfermedad
neumocócica en el adulto
IN TRO DU C C I Ó N
A pesar de los importantes avances que se han producido tanto en lo que
respecta a la aparición de nuevos antimicrobianos como en el desarrollo de
las vacunas antineumocócicas, las infecciones por neumococo continúan
causando una gran morbimortalidad en la población adulta. El envejecimiento de la población, y especialmente el aumento de los pacientes inmunodeprimidos, hacen que Streptococcus pneumoniae continúe siendo el agente causal más frecuente tanto de las neumonías adquiridas en la comunidad que requieren hospitalización como de las meningitis bacterianas.
FAC TO R E S Q U E P R E DI S P O N E N
A LA E NF E R M EDA D NE UM O CÓ CI CA
EN EL ADU LTO
La incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) está directamente relacionada con la edad. En los niños menores de 2 años, debido a
la inmadurez del sistema inmunitario humoral la incidencia es alta, con
tasas de hasta 200 casos/100.000 habitantes. A partir de esta edad y hasta
los 65 años, la incidencia de ENI en la población general disminuye, pero a
partir de los 65 años de edad se produce de nuevo un aumento progresivo
en la incidencia, que alcanza los 70 casos/100.000 habitantes a partir de
los 70 años de edad.
El tabaquismo, incluidos los fumadores pasivos, y el consumo de alcohol, son dos de los factores de riesgo más clásicos para padecer infecciones
85
Impacto de la enfermedad neumocócica en el adulto
por neumococo (1, 2). Sin embargo, probablemente sean las enfermedades de base el factor que condiciona un mayor riesgo de sufrir infecciones
neumocócicas en los adultos. En un estudio publicado recientemente se ha
observado que la incidencia de ENI en los adultos por lo demás sanos es de
8,8 casos/100.000 personas (3). Esta incidencia aumenta hasta 51,4 casos/100.000 en los adultos con diabetes, 62,9 casos/100.000 en los adultos con enfermedad pulmonar crónica, 93,7 casos/100.000 en los adultos
con enfermedad cardiaca crónica y 100,4 casos/100.000 en los pacientes
alcohólicos. Los grupos de mayor riesgo son los inmunodeprimidos, como
aquellos que padecen tumores sólidos (300,4 casos/100.000), infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (422,9 casos/100.000)
o neoplasias hematológicas (503,1 casos/100.000) (3). En el caso de los
pacientes con infección por el VIH, las tasas actuales, especialmente cuando
se comparan con otros grupos de población, continúan siendo muy altas
a pesar de que desde la generalización del tratamiento antirretroviral de
alta eficacia se ha producido un descenso en la incidencia de las infecciones
neumocócicas graves (4-6).
Si bien cuantitativamente son menos importantes por tratarse de enfermedades raras, es necesario recordar que todas las enfermedades que cursan con alteraciones en la formación de anticuerpos, ya sean congénitas o
adquiridas, como la agammaglobulinemia congénita, la inmunodeficiencia
variable común o el déficit selectivo de subclases de IgG, constituyen un
importante factor de riesgo para adquirir una infección por S. pneumoniae.
Una situación similar se produce en los pacientes con enfermedades hematológicas que provocan una grave alteración en la producción de anticuerpos funcionales, como sucede en el mieloma múltiple, la leucemia linfática
crónica o cualquier tipo de linfoma antes de recibir quimioterapia. El riesgo
de bacteriemia por neumococo en los pacientes esplenectomizados es unas
12 veces superior al de la población sana. Por último, un grupo de riesgo
que va aumentando en los últimos años son los receptores de trasplantes,
tanto de órgano sólido como de médula ósea (7, 8).
I M PAC T O DE L A VACUN A N E UM O CÓ CI CA
CO NJ U G A DA 7-VA L E N T E E N L A
I NC I DENC I A DE L A E N F E RM E DA D
N EU M O C Ó C I CA I N VA S I VA E N L O S A D ULT O S
El hábitat habitual del neumococo es la nasofaringe de los niños, que constituyen el principal reservorio. A partir de ellos se produce la diseminación
86
V. Falcó y J. Burgos
del neumococo a los adultos, en especial a los más ancianos. Tras la introducción de la vacuna neumocócica conjugada 7-valente (VNC7v) se ha producido un reemplazo en la colonización de la nasofaringe de los niños por
serotipos de neumococo no incluidos en la vacuna. Puesto que la infección
de los adultos se produce a partir de la diseminación del neumococo que
coloniza a los niños, es lógico pensar que también se produzcan cambios
en los serotipos de neumococo que colonizan a los adultos. Este fenómeno
ha sido bien demostrado en un estudio realizado en comunidades de indios
americanos, donde se observó una reducción de la colonización nasofaríngea por serotipos de neumococo incluidos en la VNC7v en los adultos y los
niños no vacunados que vivían en el mismo domicilio que un niño vacunado (9).
Los estudios iniciales realizados en Estados Unidos demostraron que tras
la introducción de la VNC7v en los niños menores de 2 años y en los niños
de alto riesgo de 2 a 4 años de edad se produjo un descenso significativo de la
incidencia de ENI no sólo en los niños sino también en los adultos de todas
las edades. En un extenso estudio de vigilancia epidemiológica realizado sobre una población de 16 millones de personas, en varios estados de Estados
Unidos, se observaron reducciones significativas en la incidencia de ENI ya
en el año 2001, es decir, tan sólo 1 año después de la introducción de la vacuna (10). En los adultos de 20 a 39 años de edad se observó una reducción
significativa, del 32 %, en el primer año tras la introducción de la vacuna
conjugada. En los adultos de 40 a 65 años de edad la reducción fue del 8%,
fundamentalmente a expensas de una reducción de las infecciones causadas
por los serotipos incluidos en la vacuna, y en las personas mayores de 65
años la reducción fue del 18%. Otros estudios de vigilancia epidemiológica
confirmaron esta tendencia en los primeros años tras la introducción de la
vacuna conjugada (11-13). Recientemente se ha publicado una extensión
del mismo estudio epidemiológico que demuestra que la reducción en la
incidencia de ENI en los adultos persiste en todos los grupos de edad 7 años
después de la introducción de la vacuna, a pesar de que ha aumentado la
incidencia de infección neumocócica por serotipos no vacunales (14).
La situación en Europa contrasta con los datos publicados en Estados
Unidos. La VNC7v se introdujo en Francia en el año 2003 para niños de
alto riesgo y en 2006 para todos los niños menores de 2 años. La cobertura
vacunal se estimó en un 27% para los niños menores de 6 meses en 2004,
un 44% para los de 6 a 12 meses de edad en 2006 y un 56% para los niños
de 6 a 12 meses de edad en 2007. Al analizar la evolución de la incidencia de
bacteriemia neumocócia entre los años 2001-2002 y 2006, se constató un
87
Impacto de la enfermedad neumocócica en el adulto
aumento significativo de su incidencia en los adultos, tanto en el grupo de
edad de 16 a 65 años como en el de mayores de 65 años (15). Una situación
similar se ha observado en Barcelona, en concreto en el Hospital de Bellvitge,
donde estudiaron 1007 episodios de ENI en adultos entre los años 1997 y
2007. En cuanto a la incidencia de ENI, globalmente se produjo un aumento
no significativo, del 4%, en el periodo posvacunal precoz, y un aumento significativo, del 40%, en el periodo posvacunal tardío con respecto al periodo
prevacunal. Ello se produjo fundamentalmente a expensas de un aumento
del 81% en las tasas de ENI por serotipos no vacunales en el periodo posvacunal tardío. Este aumento en la incidencia de ENI que se ha producido
en algunas áreas geográficas parece que ha repercutido más en los adultos
jóvenes. En un estudio se halló que en los adultos de 18 a 65 años de edad
las tasas de incidencia de ENI aumentaron de modo significativo, un 49%,
en el periodo posvacunal tardío con respecto al periodo prevacunal. En cambio, en los mayores de 65 años, si bien en el mismo periodo se constató un
aumento del 23%, este cambio no fue significativo (16).
Las razones por las cuales tales aumentos en las tasas de incidencia de
ENI parecen haber repercutido con mayor intensidad en los adultos jóvenes
pueden estar en relación con varios factores. El primero es que la vacuna
polisacárida se ha administrado en estos años de manera más generalizada
a los adultos mayores de 65 años, lo cual les ha conferido un grado de protección frente a la infección neumocócica, mientras que los menores de
65 años no han contado con esta protección. Otro factor es que la población
mayor de 65 años, por necesidades de la sociedad actual, está más en contacto con los niños al ejercer funciones de cuidadores. Como la colonización
nasofaríngea de los niños ha disminuido por la acción de la VNC7v, también se ha reducido la transmisión de la infección a los adultos que están en
contacto con ellos, lo que se conoce como inmunidad de grupo.
Una explicación a las diferencias que se encuentran entre Europa y Estados Unidos es que posiblemente la cobertura vacunal en Europa sea menor. Por otra parte, no pueden excluirse problemas metodológicos tales
como el hecho de que en los últimos años haya aumentado la declaración
de ENI en Europa al tener constancia de la problemática que suscita la vacuna en los niños.
En cualquier caso, todos los cambios que se están produciendo en la
incidencia de la infección neumocócica en los adultos no pueden, ni deben,
atribuirse exclusivamente a la implantación de la VNC7v en los niños. Es
cierto que algunos datos, sobre todo de Europa, indican que la incidencia
de ENI parece haber aumentado en los adultos, y que ello coincide con la
88
V. Falcó y J. Burgos
implantación de la vacuna en los niños. Pero también es cierto que durante
estos años se han producido otros fenómenos sociales, demográficos, epidemiológicos y microbiológicos, que pueden contribuir, al menos en parte,
a estos aumentos en la incidencia de la ENI en los adultos. Desde el punto
de vista sociodemográfico se ha producido un gran incremento de la población inmigrante, en muchos casos procedente de áreas, como África
subsahariana, donde la incidencia de infección neumocócica es muy alta,
lo que también puede haber contribuido a estos cambios. Por otra parte, el
aumento en la esperanza de vida hace que la población anciana esté sometida al riesgo de infección neumocócica durante más tiempo.
Desde el punto de vista clínico, en los últimos años han aumentado
los procedimientos terapéuticos que llevan consigo una inmunosupresión,
como los trasplantes, los tratamientos con agentes biológicos para las enfermedades reumatológicas, autoinmunitarias, neurológicas y digestivas,
o la mayor utilización de quimioterapia en oncología y hematología. Todo
ello da lugar a un incremento de la población que tiene un mayor riesgo
de desarrollar una ENI. En esta línea, en Estados Unidos se ha observado
un aumento significativo de los casos de ENI en los pacientes inmunodeprimidos y en aquellos con enfermedades crónicas, como la diabetes o la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (11). Por último, desde el punto
de vista del microorganismo, se han descrito fluctuaciones en la prevalencia de los distintos serotipos a lo largo de los años, con brotes causados por
la expansión de determinados clones de algunos de ellos.
MAN IFES TAC IO NES C L Í N I CA S
D E LA E NF E R M EDA D N E UM O CÓ CI CA
EN EL ADU LTO
S. pneumoniae es el agente causal más frecuente de la otitis media y de la
sinusitis, tanto en los niños como en los adultos, y puede producir reagudizaciones en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
De todos modos, la manifestación clínica más característica del neumococo
en el adulto es la neumonía lobar. Además, el neumococo es actualmente la
causa más frecuente de meningitis en los adultos.
La ENI viene definida por el aislamiento de S. pneumoniae en una muestra normalmente estéril, como puede ser la sangre, el líquido pleural, el
líquido cefalorraquídeo (LCR), el líquido peritoneal y el líquido articular.
La bacteriemia por neumococo puede producirse como consecuencia de
una neumonía neumocócica, o puede aparecer en ausencia de neumonía.
89
Impacto de la enfermedad neumocócica en el adulto
Cuando hay bacteriemia pueden aparecer complicaciones secundarias tales
como meningitis, artritis o endocarditis.
Se han descrito casos de endocarditis, pericarditis purulentas, osteomielitis, artritis e incluso infecciones abdominales (peritonitis o ileítis) causadas por neumococo, pero estas manifestaciones son muy infrecuentes en
la actualidad. En las mujeres, en raras ocasiones se han descrito infecciones
del tracto genital por neumococo.
Neumonía
Característicamente, el cuadro clínico se inicia de forma abrupta, con fiebre y escalofríos. Muy pronto aparecen síntomas respiratorios, con tos,
expectoración purulenta y dolor pleurítico. De todos modos, esta forma de
presentación clásica tan expresiva no se produce por igual en todos los casos, ya que a medida que aumenta la edad los pacientes a menudo refieren
menos síntomas (17). En los más ancianos, en ocasiones predominan los
síntomas neurológicos en forma de cuadro confusional o delirio.
La radiografía de tórax muestra, en la mayoría de los casos, una condensación de características alveolares con broncograma aéreo que, en general, suele afectar a un único lóbulo, aunque un 10% de las veces puede
ser bilateral. La presencia de cavitación o de un absceso pulmonar es poco
frecuente hoy día en la neumonía neumocócica. En cambio, puede observarse derrame pleural hasta en un 40% de los pacientes, si bien sólo en un
10 % de ellos la cantidad de líquido pleural es suficiente como para poder
realizar una toracocentesis. El empiema es la complicación más común de
la neumonía neumocócica, aunque actualmente su incidencia es baja, cercana al 2% de los casos. Aunque en los niños se ha descrito un aumento en
la aparición de esta complicación tras la introducción de la VNC7v, todavía
no hay datos sobre el impacto que puede haber tenido la vacuna en la incidencia de empiema en los adultos.
Un motivo de preocupación es el hecho de que puedan aumentar los
casos de sepsis grave y shock séptico como consecuencia de los cambios en
los serotipos que se han producido tras la introducción de la vacuna. Un
ejemplo puede ser el serotipo 3, que no está incluido en la VNC7v y se ha
asociado con la aparición de esta complicación (18).
El diagnóstico microbiológico de la neumonía neumocócica, igual que
el de todas las neumonías, es controvertido porque la principal muestra
clínica para poder realizarlo es el esputo. Por una parte, tenemos el inconveniente de que en muchas ocasiones los pacientes no expectoran o, si lo
90
V. Falcó y J. Burgos
hacen, no son capaces de emitir una muestra que sea representativa de las
vías respiratorias bajas. A ello hay que añadir que en los pacientes que sí
producen una adecuada muestra de esputo, ésta puede contaminarse fácilmente con los microorganismos que suelen colonizar la orofaringe, y
despertar dudas sobre el valor clínico de los microorganismos aislados en la
muestra. Para poder aumentar el rendimiento diagnóstico se requiere que
la muestra de esputo sea representativa de las vías respiratorias bajas. En
una muestra de estas características, la tinción de Gram suele mostrar un
predominio de diplococos grampositivos. En estas condiciones, la tinción
de Gram de esputo sigue teniendo vigencia en el diagnóstico microbiológico de la neumonía neumocócica. En un estudio prospectivo con 533 adultos con neumonía de adquisición comunitaria realizado en Barcelona, la
sensibilidad de la tinción de Gram para el diagnóstico de neumonía neumocócica fue del 57% y la especificidad del 97% (19). El valor diagnóstico
aumenta si posteriormente se aíslan en el cultivo de la muestra de esputo
más de 105 unidades formadoras de colonias por mililitro. El aislamiento
de neumococo en el hemocultivo, que ocurre sólo en el 20% a 25% de los
pacientes hospitalizados, o en otra muestra estéril como el líquido pleural,
permite establecer el diagnóstico microbiológico de certeza de la neumonía.
La necesidad de mejorar el rendimiento en el diagnóstico microbiológico de
la neumonía neumocócica ha llevado al desarrollo de técnicas de detección
de antígeno neumocócico en orina. Estas técnicas detectan el polisacárido de la pared celular del neumococo por inmunocromatografía. La sensibilidad de la detección en orina de antígeno neumocócico oscila entre el
65% y el 80%, mientras que la especificidad llega al 80% a 100% (20, 21).
Meningitis
S. pneumoniae es el principal agente causal de meningitis bacteriana en los
adultos en el mundo occidental. En los años iniciales tras la introducción de
la VNC7v en Estados Unidos se observó una reducción de los casos de meningitis causados por los serotipos vacunales, pero se observó un aumento
de los producidos por serotipos no incluidos en la vacuna. El efecto neto
fue que la incidencia global de meningitis neumocócica no se alteró (11).
Recientemente, Hsu et al. (22) han publicado un estudio cuyo objetivo
era investigar las tendencias en la incidencia de meningitis neumocócica,
tanto en los niños como en los adultos, tras la introducción de la vacuna
neumocócica conjugada. Para ello realizaron un amplio estudio epidemiológico en una población de alrededor de 18 millones de personas de ocho
91
Impacto de la enfermedad neumocócica en el adulto
estados de Estados Unidos, en el periodo comprendido entre 1998 y 2005.
Durante este tiempo se diagnosticaron 1379 casos de meningitis neumocócica, 1010 de ellos (73,2%) en adultos. Globalmente, la tasa de meningitis
neumocócica en los adultos en el periodo posvacunal (2004-2005) disminuyó de manera significativa, de 1,13 a 0,79 casos/100.000 personas, con
respecto al periodo prevacunal. El descenso en la incidencia fue especialmente relevante en aquellos grupos de población en que la infección es más
prevalente, es decir, en los mayores de 65 años. Sin embargo, en contraste
con estos datos, en nuestro medio las tasas de meningitis han aumentado
en los últimos años tras la introducción de la vacuna en los niños (16).
La meningitis puede producirse por extensión directa a partir de una
otitis media o una sinusitis, antecedente que se recoge en un 10% a 30% de
los casos. Esta vía de infección explica que S. pneumoniae sea el microorganismo más frecuentemente aislado en las meningitis bacterianas recurrentes y en las asociadas a traumatismos craneoencefálicos o fístulas de LCR.
Por otra parte, la meningitis neumocócica también puede producirse por
vía bacteriémica.
La forma de presentación clínica consiste en un cuadro de inicio súbito,
con fiebre, rigidez de nuca y alteración del nivel de consciencia. Sin embargo, hay que tener en cuenta que no todos los pacientes presentan esta
tríada característica, y que estos síntomas y signos no son específicos de la
meningitis neumocócica. De hecho, no hay datos clínicos ni de laboratorio
lo suficientemente específicos como para poder distinguirla de otros tipos
de meningitis purulentas. En el momento del diagnóstico es habitual que
haya complicaciones neurológicas importantes, sobre todo disminución
del nivel de consciencia, focalidad neurológica o convulsiones (23). Las características del LCR en los pacientes con meningitis neumocócica son las
propias de toda meningitis bacteriana: su aspecto macroscópico es turbio y
las determinaciones biológicas muestran hipoglucorraquia, hierproteinorraquia y pleocitosis con predominio de polimorfonucleares.
El diagnóstico de meningitis neumocócica se establece en la gran mayoría de las ocasiones al observar en la tinción de Gram diplococos grampositivos con morfología de neumococo, y posteriormente aislarlos en el cultivo. En algunos centros se utilizan técnicas de amplificación del DNA por
PCR (polymerase chain reaction), que en los estudios realizados han mostrado una sensibilidad del 100% y una especificidad del 98% para el diagnóstico de meningitis bacteriana (24). Esta técnica puede ser particularmente
útil en aquellos pacientes que antes han recibido tratamiento antibiótico,
en quienes es esperable que el cultivo resulte negativo. A pesar de estos
92
V. Falcó y J. Burgos
datos, todavía se requieren más estudios para poder establecer su utilidad
antes de recomendar el uso generalizado de estas técnicas en el estudio de
la meningitis neumocócica.
La mortalidad de la meningitis neumocócica continúa siendo alta, de alrededor del 25% en los adultos (22). La disminución del nivel de consciencia
en el momento del diagnóstico, la edad avanzada, la existencia de enfermedades de base y el diagnóstico concomitante de neumonía son factores de
mal pronóstico.
TRATA M IENTO DE L A E N F E RM E DA D
N EU MO C Ó C ICA E N L O S A D ULT O S
Resistencia del neumococo a los antibióticos
Las infecciones causadas por cepas con sensibilidad disminuida a la penicilina empezaron a ser prevalentes en Sudáfrica en los años 1970, en
Europa en los años 1980 y en Estados Unidos en la década de 1990 (25).
En España, la aparición de cepas resistentes empezó a detectarse a partir
de 1980, con un incremento importante en los años 1986 y 1987. En un
estudio multicéntrico español que incluyó cepas de S. pneumoniae obtenidas
de ENI se observó que el 33,1% presentaron sensibilidad disminuida a la
penicilina y el 11% a la cefotaxima (26). Con respecto a los macrólidos, en
Estados Unidos aproximadamente el 30% de los neumococos son resistentes a ellos, y en España los datos actuales indican que el 35% de las cepas de
S. pneumoniae son resistentes a los macrólidos (27). Por último, en cuanto
a las fluoroquinolonas, estudios realizados en Estados Unidos encuentran
que la proporción de cepas resistentes al levofloxacino, al moxifloxacino y
al gemifloxacino es inferior al 1%. Sin embargo, a pesar de esta baja prevalencia, los porcentajes de resistencia están aumentando en los últimos años
de modo paralelo al incremento en la utilización de estos antibióticos (28).
Impacto de la vacuna conjugada
en la resistencia antibiótica en los adultos
La resistencia, en especial la alta resistencia a la penicilina, se asocia a determinados serotipos de neumococo que son los que habitualmente colonizan
a los niños: 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F y 23 F. Precisamente, las infecciones
de vías respiratorias altas están causadas sobre todo por estos serotipos
colonizantes. La VNC7v incluye cinco de esos siete serotipos que se asocian
93
Impacto de la enfermedad neumocócica en el adulto
a resistencia a los antibióticos. Además, entre los serotipos relacionados
con los vacunales se han observado descensos en las tasas de colonización
por el 6A. Por todo ello, parece lógico que se hayan reducido las tasas de
neumococos resistentes a la penicilina, en particular en los niños (29). El
único serotipo relacionado en el cual no se ha observado un efecto de la
vacuna es el 19A, que se ha convertido en el principal causante de ENI en
los niños en Estados Unidos (30). La emergencia de clones multirresistentes
del serotipo 19A, que se ha descrito en Estados Unidos y también en otros
países, incluida España, es un motivo de preocupación que obligará a una
monitorización constante de la evolución de las tasas de resistencia global
del neumococo (31, 32).
La influencia que ha tenido la administración de la VNC7v a los niños
sobre la evolución de la resistencia antibiótica en las infecciones por neumococo en los adultos ha sido menos estudiada. En los adultos, igual que
ha sucedido en los niños, se ha observado un reemplazo de serotipos, con
un descenso de las infecciones causadas por los serotipos vacunales. Respecto al efecto neto sobre la resistencia a los antibióticos, parece ser que
hay una tendencia a la disminución de la ENI causada por cepas resistentes,
tal como se ha observado en varios estudios (22, 29, 33, 34).
Tratamiento de la neumonía neumocócica
Los puntos de corte recomendados actualmente para valorar la sensibilidad a
la penicilina en el tratamiento de las infecciones no meníngeas causadas por
neumococo son: 2 g/ml sensible, 4 g/ml intermedio y 8 g/ml resistente (35, 36). Por tanto, a la vista de los datos proporcionados por los estudios clínicos y teniendo en cuenta la alta penetración de los betalactámicos
en el tejido pulmonar, la penicilina, por vía parenteral y a dosis de 1 millón
de unidades cada 4 horas, o la amoxicilina, por vía oral y a dosis de 1 g cada
8 horas, siguen siendo el tratamiento de elección para la neumonía neumocócica (37). En los pacientes con neumonía por neumococos resistentes a
la penicilina están indicadas la ceftriaxona o la cefotaxima por vía intravenosa. La duración óptima del tratamiento antibiótico no está bien establecida,
pero en los pacientes que no presentan complicaciones no parece necesario
prolongarlo más allá de 7 días o de 5 días después de quedar apirético.
Aunque no hay una base racional clara, algunos estudios observacionales sugieren que los pacientes con una neumonía bacteriémica grave que
requiere ingreso en la unidad de cuidados intensivos pueden beneficiarse
de un tratamiento combinado con betalactámicos y macrólidos (38, 39).
94
V. Falcó y J. Burgos
Si la cepa de neumococo es resistente a la penicilina y a las cefalosporinas de tercera generación, o el paciente es claramente alérgico a los betalactámicos, en el momento actual las quinolonas con actividad antineumocócica constituyen la principal alternativa. Diversos ensayos clínicos avalan
su eficacia en el tratamiento de las neumonías de adquisición comunitaria, con tasas de curación superiores al 90%. Sin embargo, la utilización
indiscriminada de estos antibióticos en el tratamiento de las infecciones
respiratorias ha comportado un aumento del número de casos de otras
complicaciones infecciosas, como la colitis por Clostridium difficile. Por otra
parte, la aparición de resistencias de S. pneumoniae a las quinolonas es un
fenómeno que puede ser preocupante, más aún cuando se ha descrito su
aparición asociada a fracasos terapéuticos en el curso de tratamientos con
levofloxacino (40). Estos factores hacen de las quinolonas un tratamiento
alternativo a los betalactámicos para el tratamiento de la neumonía neumocócica.
Los macrólidos, como la azitromicina a dosis de 500 mg el primer día
y 250 mg/día durante otros 4 días, o la claritromicina a dosis de 500 mg
cada 12 horas durante 10 días, son antibióticos eficaces para tratar las
neumonías de adquisición comunitaria leves que no requieren ingreso hospitalario. Sin embargo, teniendo en cuenta que la tasa de resistencia a los
macrólidos es cercana al 35%, y que en el medio extrahospitalario se desconoce la sensibilidad del neumococo, estos fármacos no parecen una opción
recomendable. Además, también se han descrito fracasos terapéuticos con
aparición de resistencias durante el tratamiento de neumonías neumocócicas con macrólidos. Por las mismas razones, tampoco deben utilizarse en
los pacientes graves o que requieren hospitalización.
Los cetólidos, entre ellos la telitromicina, aparecieron como una buena
alternativa para el tratamiento de la neumonía neumocócica en el ámbito extrahospitalario. Entre sus ventajas podemos citar que presentan una
buena cobertura frente a los neumococos resistentes a la penicilina y los
macrólidos. Sin embargo, la descripción de casos de hepatotoxicidad grave asociada a su uso en pacientes con neumonía hizo que en diciembre
de 2006 se emitiera una advertencia que recomendaba su utilización sólo
como tratamiento alternativo en caso de no disponer de otras opciones.
Tratamiento de la meningitis neumocócica
La penicilina alcanza una concentración en el LCR de aproximadamente
1 g/ml, que puede ser mayor si la barrera hematoencefálica está infla-
95
Impacto de la enfermedad neumocócica en el adulto
mada. Teniendo en cuenta que para tratar adecuadamente una meningitis
bacteriana se requieren concentraciones de antibiótico en el LCR del orden
de 8 a 10 veces superiores a la CMI del microorganismo, es previsible que
con la penicilina se produzcan fracasos terapéuticos en las meningitis causadas por cepas de neumococo con sensibilidad disminuida a ella. Por eso,
en las meningitis neumocócicas se mantienen los puntos de corte clásicos
para determinar la sensibilidad a la penicilina: 0,06 g/ml sensible y
0,12 g/ml resistente (35, 36).
Teniendo en cuenta las anteriores consideraciones, la penicilina dejó de
ser el tratamiento empírico de la meningitis bacteriana y fue sustituida por
las cefalosporinas de tercera generación, que siguen constituyendo en la
actualidad el tratamiento empírico de elección en la meningitis bacteriana,
y en particular en la meningitis neumocócica. Tanto la ceftriaxona como
la cefotaxima alcanzan altas concentraciones en el LCR cuando se utilizan a dosis máximas, que permiten alcanzar valores adecuados incluso
con cepas de neumococo con CMI para las cefalosporinas 2 g/ml. Las
excelentes tolerabilidad y seguridad de la cefotaxima administrada a dosis
máximas (50 mg/kg cada 4 h) contrastan con la potencial toxicidad de la
ceftriaxona cuando se utiliza a dosis superiores a 100 mg/kg al día. Por
ello, en muchos centros la cefotaxima constituye el tratamiento de elección
(41). Una vez conocida la sensibilidad de la cepa de neumococo, si es sensible a la penicilina puede continuarse el tratamiento con penicilina G intravenosa hasta completar 10 días. En caso de que la CMI para la penicilina
fuera 0,12 g/ml, lo cual indica resistencia en las infecciones meníngeas
según los nuevos criterios, el tratamiento deberá continuarse con una cefalosporina de tercera generación.
El principal problema en el tratamiento de las meningitis neumocócicas
se presenta con los neumococos con sensibilidad disminuida a la penicilina
y las cefalosporinas de tercera generación. Afortunadamente, la incidencia
de meningitis causadas por neumococos con resistencia a las cefalosporinas de tercera generación (CMI >2 g/ml) es muy baja en España (26). En
Estados Unidos también se ha observado el mismo fenómeno en relación
con la administración de la vacuna conjugada a los niños, de modo que la
incidencia de meningitis causada por aislamientos de neumococo que no
eran sensibles a la penicilina, el meropenem y la cefotaxima disminuyó
significativamente entre 1998-1999 y 2004-2005 (22).
En los casos de resistencia a la penicilina y las cefalosporinas, las posibilidades terapéuticas quedan muy reducidas y la mejor opción en el momento actual es la cefotaxima a dosis máximas junto con vancomicina. Si
96
V. Falcó y J. Burgos
a las 48 horas no se ha producido una mejoría clínica o de los parámetros
del LCR, puede valorarse la adición de rifampicina, aunque no hay estudios
clínicos que demuestren la eficacia de esta asociación.
Durante años se ha debatido sobre la utilidad de la dexametasona para
disminuir la respuesta inflamatoria, con la consiguiente disminución en
la gravedad de las secuelas neurológicas y en la mortalidad de las meningitis bacterianas en general y de la neumocócica en particular. Tras la
publicación de diversos estudios experimentales, en el año 2002 se publicó
un ensayo clínico aleatorizado que demostró que el tratamiento con dexametasona a dosis de 10 mg cada 6 horas mejora el pronóstico y reduce la
mortalidad de las meningitis bacterianas, en especial de la meningitis neumocócica (42). Hay que tener en cuenta, sin embargo, que el tratamiento
con corticosteroides debe mantenerse pocos días, si es posible no más de 48
horas, puesto que al disminuir la inflamación meníngea hace que los antibióticos penetren menos en el espacio meníngeo (43). Este hecho puede ser
especialmente importante en los pacientes con meningitis producidas por
cepas de neumococo con sensibilidad disminuida a la penicilina o las cefalosporinas, ya que la menor penetración de los antibióticos causada por la
dexametasona puede hacer que no se alcancen concentraciones adecuadas
de éstos en el LCR (41).
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99
P. García Corbeira
Vacuna neumocócica
decavalente conjugada
con la proteína D
de Haemophilus influenzae
no tipificable
IN TRO DU C C I Ó N
Streptococcus pneumoniae es una de las principales causas de meningitis bacteriana en la infancia, una causa fundamental de neumonía bacteriana
adquirida en la comunidad y, junto con Haemophilus influenzae no tipificable (HiNT), la causa más frecuente de otitis media aguda (OMA) de origen
bacteriano en la población pediátrica (1-3).
La enfermedad neumocócica invasora (ENI) se manifiesta como meningitis, sepsis, neumonía bacteriémica, infecciones articulares u otras de carácter local, y bacteriemia oculta. En Estados Unidos, la incidencia de ENI
en los niños menores de 1 año era de 165/100.000 en 1998, antes de
que se introdujera la vacunación sistemática frente a la enfermedad neumocócica (4). La incidencia en los niños de 12 a 23 meses de edad en 1998
era de 203/100.000. Las tasas notificadas de incidencia de la ENI varían
mucho de un país a otro, probablemente por diferencias en cuanto a la
realización de hemocultivos (5-7). Parece probable que las tasas de ENI se
sitúen en cifras parecidas en los países industrializados, y en otros países
resultan como mínimo tan altas o más (8, 9). En las poblaciones indígenas
de los países industrializados, por ejemplo los aborígenes de Australia o los
101
Vacuna neumocócica decavalente conjugada con la proteína D de Haemophilus influenzae
nativos de Alaska, se han descrito tasas muy superiores de incidencia de
ENI (10, 11).
La OMA es una enfermedad pediátrica muy frecuente, con una tasa
máxima de ataque entre los 6 y los 18 meses de vida. Se calcula que por
lo menos el 70% de las OMA tiene un origen bacteriano, y que las causas
principales son S. pneumoniae y HiNT (12). Pese a la difusión de la antibioticoterapia, siguen describiéndose complicaciones de la OMA tales como la
otitis media supurativa, la mastoiditis y la meningitis (13).
En los países europeos, las tasas notificadas de OMA oscilan entre 0,125
y 1,24 episodios por niño y año (14-16), acercándose la última cifra a las
tasas en Estados Unidos (17). Las tasas de otitis en las poblaciones indígenas son claramente más altas que en otras poblaciones (18, 19).
La neumonía es la enfermedad infecciosa que por sí sola más mortalidad
infantil supone en todo el mundo (20). La incidencia (episodios por niño y
año) de neumonía antes de los 5 años es de un 0,05 en los países industrializados, y casi seis veces superior (0,29) en aquellos en vías de desarrollo (21,
22). A pesar de las dificultades para reconocer el agente causal, el neumococo
y H. influenzae tipo b suelen considerarse los patógenos bacterianos más
frecuentes. En los estudios sobre la efectividad vacunal, la inmunización con
una vacuna neumocócica conjugada (VNC) de 7, 9 u 11 serotipos redujo en
un 20% a 37% la neumonía diagnosticada por radiología (23-26).
Considerando su importancia como causa fundamental de la OMA
pediátrica, es probable que HiNT contribuya también a otras infecciones
respiratorias. Se ha descrito que representa el 11% de las neumonías pediátricas, en un segundo lugar tras S. pneumoniae (33%) (27-29).
Después de que se introdujera la VNC7v en el calendario vacunal de
Estados Unidos en el año 2000, las ENI de los niños menores de 5 años se
redujeron en un 77% en comparación con la era prevacunal (30-33), y las
hospitalizaciones por cualquier causa descendieron un 39% en los niños menores de 2 años; en este grupo de edad se apreció una reducción del 65% en
las neumonías hospitalarias codificadas como infección neumocócica (34).
D E S A R R O L L O DE UN A VN C1 0 v CO N UN A
N U E VA P R O TEÍNA T RA N S P O RTA D O RA :
L A P R O TEÍNA D D E H A E M O PH I LU S
I NFLUE NZ AE NO T I P I F I CA B L E
Se conocen al menos 93 serotipos de neumococo, de los cuales se estima
que entre 10 y 15 causan la inmensa mayoría de las ENI en todo el mundo
102
P. García Corbeira
(35). Pese a que los serotipos incluidos en la VNC7v cubren, según las estimaciones, un 80% a 90% de los causantes de ENI en los niños pequeños de
Norteamérica y Australia, estas cifras descienden al 70% a 75% en Europa
Occidental y África, y hasta el 50% a 65% en Latinoamérica y Asia (35-38).
Los serotipos 1, 5 y 7F se han asociado a enfermedad grave (39-41), y
el riesgo de ésta y de muerte por infección neumocócica se eleva considerablemente si es por el serotipo 7F (42). El serotipo 1 es causa de neumonía
complicada y empiema pleural en la infancia (40, 43-46), suele aislarse en
los niños mayores de 2 años y constituye una causa importante de ENI en
Asia y África (35, 47-49). El serotipo 5 es el tercero más importante como
causa de ENI en los niños pequeños de America Latina (35, 38).
La VNC10v con la proteína D de HiNT contiene tres serotipos adicionales
(1, 5 y 7F) y, en consecuencia, aumenta la cobertura frente a la ENI hasta un
80% o más en la mayoría de las regiones del mundo (35, 37), al incluir los
serotipos causantes de la enfermedad en los niños mayores (50, 51).
La coadministración de vacunas conjugadas con una proteína transportadora parecida a algún antígeno incluido en la vacuna coadministrada se
ha asociado a un fenómeno de supresión epitópica mediada por el transportador, lo cual se traduce en una menor inmunogenicidad (52, 53). El empleo
de una nueva proteína transportadora, en lugar de las habituales que están
relacionadas con los antígenos coadministrados, minimiza el riesgo de interferencia mediado por la proteína transportadora, y lo que es más importante, por sus propiedades antigénicas puede evitar las OMA causadas por
HiNT. Se ha observado un efecto protector directo de la proteína D sobre las
OMA causadas por HiNT en los niños vacunados con una VNC11v, predecesora de la VNC10v (14). La VNC11v contenía el serotipo 3, aparte de los
diez serotipos de la VNC10v. En el caso de la VNC11v, 1 μg de polisacárido
de cada uno de los 11 serotipos estaba conjugado con la proteína D. En la
República Checa y Eslovaquia, entre los años 2000 y 2004 se llevó a cabo
un amplio ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, llamado POET (Pneumococcal Otitis Efficacy Trial) (14). Los lactantes del estudio recibieron la VNC11v o la vacuna antihepatitis A como vacuna control
a los 3, 4, 5 y 12-15 meses de edad. El seguimiento de la eficacia vacunal
conforme al protocolo se inició 2 semanas después de administrar la tercera
dosis, y se mantuvo hasta los 24-27 meses de edad. En total se reclutó y
vacunó a 4968 lactantes, de los cuales 2489 recibieron la VNC11v.
El POET constituye el primer ensayo clínico en que se demostró el valor
protector de la vacunación sobre la carga total de la OMA (reducción del
33,6%; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 20,8-44,3). Los episodios
103
Vacuna neumocócica decavalente conjugada con la proteína D de Haemophilus influenzae
de OMA por S. pneumoniae causados por los serotipos de la vacuna disminuyeron un 57,6% (IC95%: 41,4-69,3) y los causados por HiNT un 35,3%
(IC95%: 1,8-57,4). Estos resultados confirman la posibilidad de que la proteína transportadora (proteína D) ejerza un efecto inmunitario protector
frente a la enfermedad por HiNT, e indican que la proteína D es un buen
transportador de los polisacáridos neumocócicos ya que induce respuestas
inmunitarias funcionales uniformes, que pueden reactivarse, cuando se inmuniza con todos los polisacáridos conjugados de los serotipos contenidos
en la VNC10v (14, 54).
CO M P O S IC IÓ N E I N D I CACI O N E S
D E L A V NC 10v
La VNC10v contiene 1 g de cada uno de los polisacáridos capsulares de
los serotipos neumocócicos 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14 y 23F, 3 g del serotipo 4
conjugados por separado con la proteína D (una forma recombinante no lipídica de una lipoproteína muy conservada de la superficie celular de HiNT
de 42 kDa), 3 g del polisacárido capsular del serotipo 18C conjugados
con el toxoide tetánico, y 3 g del polisacárido capsular del serotipo 19F
conjugados con el toxoide diftérico. Los conjugados neumocócicos están
adsorbidos en fosfato de aluminio.
La VNC10v puede estar autorizada para la vacunación activa frente a las
enfermedades causadas por S. pneumoniae (como sepsis, meningitis, neumonía, bacteriemia y OMA) y frente a las OMA producidas por HiNT, dependiendo del país. Puesto que la VNC10v se ha autorizado basándose en estudios de inmunogenicidad, algunas autoridades sanitarias han concedido la
autorización con unas indicaciones más restrictivas, hasta que se disponga
de nuevos datos clínicos. En Europa (y por tanto en España), la vacuna está
indicada actualmente para la “inmunización activa frente a la enfermedad
invasora y la otitis media aguda causada por S. pneumoniae en lactantes y
niños a partir de las 6 semanas hasta los 2 años de edad”.
La pauta de vacunación primaria de los lactantes consiste en tres dosis
de 0,5 ml que deben administrarse con un intervalo mínimo de 1 mes
entre ellas, y se aconseja administrar una dosis de recuerdo a los 6 meses
de la última dosis de la pauta de primovacunación, preferiblemente entre
los 12 y 15 meses de vida. La pauta de vacunación para los lactantes de
7 a 11 meses de edad incluye dos dosis de 0,5 ml con un intervalo mínimo
de 1 mes entre ellas, y se aconseja una tercera dosis en el segundo año de
vida, dejando un intervalo mínimo de 2 meses con respecto a la dosis pre-
104
P. García Corbeira
via. En los niños de 12 a 23 meses de edad deben administrarse dos dosis
con un intervalo mínimo de 2 meses entre ellas, y no se ha evaluado la
necesidad de administrar una dosis de recuerdo.
Cuando la vacuna se administra como parte de un programa sistemático de inmunización infantil, es posible seguir una pauta de inmunización
de tres dosis, cada una de 0,5 ml. La primera dosis puede administrarse
a partir de los 2 meses de edad y la segunda dosis 2 meses más tarde. Se
recomienda una dosis de recuerdo al menos 6 meses después de la última
dosis de primovacunación.
En los lactantes prematuros nacidos después de al menos 27 semanas de
gestación, la pauta de inmunización recomendada consiste en cuatro dosis,
cada una de 0,5 ml, administradas conforme a su edad cronológica. La inmunogenicidad y la seguridad de la VNC10v fue evaluada en un grupo de
lactantes muy prematuros (periodo gestacional entre 27 y 30 semanas) y
prematuros (periodo gestacional entre 31 y 36 semanas) en comparación
con recién nacidos a término (periodo gestacional 37 semanas) tras una
pauta de primovacunación de tres dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad, y
una dosis de refuerzo entre los 15 y 18 meses de edad.
CAMB IO S C O N R E S P ECT O
A LA V NC 11v P R E DEC E S O RA
Se han efectuado tres grandes cambios sobre la VNC11v evaluada en los
ensayos clínicos (14, 55). La proteína transportadora del polisacárido del
serotipo 18C, contenido en la formulación final de la VNC10v, se sustituyó
por el toxoide tetánico, y la proteína transportadora del polisacárido del serotipo 19F por el toxoide diftérico. Además, se decidió eliminar el serotipo 3
de la vacuna, puesto que en el estudio POET no se observó eficacia protectora
frente a los episodios de OMA causados por él. Otro motivo por el cual se
decidió prescindir de este serotipo fue la respuesta inmunitaria atípica: las
concentraciones de anticuerpos después de la dosis de recuerdo resultaron
ser inferiores a las alcanzadas tras la primovacunación, e incluso significativamente menores que las determinadas tras administrar una sola dosis de la
vacuna conjugada en el segundo año de vida (55, 56). Además, la actividad
opsonofagocítica funcional frente al serotipo 3 no se correlacionó con la protección clínica, pese a que resultó mensurable tras la vacunación primaria y
se evidenció una buena respuesta a la dosis de recuerdo (57). Recientemente
se han revisado las características particulares del serotipo 3 que parecen
reducir su vulnerabilidad ante los mecanismos defensivos del huésped (57).
105
Vacuna neumocócica decavalente conjugada con la proteína D de Haemophilus influenzae
E S T U DIO S R E AL IZ A D O S D URA N T E
E L DES A R R O L L O C L Í N I CO D E L A VN C1 0 v
Los datos publicados sobre la inmunogenicidad, la reactogenicidad y la
seguridad de la VNC10v se obtuvieron de cinco estudios sobre vacunación
primaria, incluyendo ensayos clínicos controlados y aleatorizados, en los
cuales se incluyeron 3806 lactantes sanos que recibieron la VNC10v y de
ellos se evaluó la inmunogenicidad en 2949 (Tabla 1). Los datos de la dosis de recuerdo de la VNC10v corresponden a tres estudios realizados en
2801 niños sanos que recibieron una dosis, y la inmunogenicidad se evaluó en 1577 de ellos (Tabla 2). Estos estudios se llevaron a cabo en países
europeos y asiáticos, industrializados o en vías de desarrollo. Se utilizaron,
en general, pautas de primovacunación de tres dosis, incluido el programa
ampliado de vacunación de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
que recomienda las dosis a las 6, 10 y 14 semanas de vida. También se evaluó una pauta de primovacunación con dos dosis, seguidas de una dosis de
recuerdo (esquema 2 + 1), que se recomienda en algunos países del norte
de Europa y en Italia. Conforme a la práctica clínica habitual, en todos los
estudios la vacuna neumocócica se administró junto con otras vacunas
pediátricas de uso sistemático.
I NM U NO G ENIC IDA D T RA S L A VACUN ACI Ó N
PR I M AR IA Y DE R E CUE RD O
CO N L A V NC 10v. M E T O D O L O G Í A PA RA
ME DI R L A R E S P U E S TA I N M UN I TA RI A
La protección frente a S. pneumoniae inducida por la vacuna está mediada
por los anticuerpos dirigidos contra la cápsula polisacárida, que facilitan
la fagocitosis a través de la opsonización del patógeno. En general se admite que la protección frente a la ENI se obtiene cuando los anticuerpos
circulantes alcanzan un valor mínimo (58-60). Se han propuesto umbrales
inmunológicos como criterios de registro basados en la no inferioridad de
la respuesta inmunitaria inducida por una nueva vacuna experimental en
comparación con una vacuna neumocócica de eficacia probada (la VNC7v)
(61). Estos criterios para el registro de la vacuna son los mínimos exigidos
que garantizan una eficacia protectora suficiente.
En la reunión del comité de expertos de la OMS de 2003 (61) se alcanzó un consenso acerca de los criterios necesarios para autorizar vacunas
frente a la ENI, que han sido confirmados recientemente (62). El criterio
106
107
País
VNC7v
Filipinas
1,5, 2,5, 3, 5
VNC7v
VNC10v
DTPw-HBV/Hib + Polio Oral
100
300
176
95
285
154
158
208
227
96
285
174
175
178
171
376
1108
Nº sujetos
evaluados para
inmunogenicidad
7,4 (1,52)
7,5 (1,65)
12,2 (1,90)
12,0 (1,91)
12,2 (2,06)
12,3 (2,21)
7,6 (1,57)
7,4 (1,50)
8,1 (2,37)
8,1 (2,19)
8,1 (2,13)
8,0 (2,23)
8,8 (2,00)
9,0 (2,03)
Edad media (DE)
1ª dosis (semanas)
72
73
75
72
77
70
Ref.
VNC7v: vacuna neumocócica heptavalente; DTPa-HBV-IPV/Hib: vacuna frente a difteria, tétanos, tos ferina acelular, hepatitis B, polio inactivada/Haemophilus influenzae tipo b; DTPw-HBV/Hib: vacuna frente a
difteria, tétanos, tos ferina de células completas, hepatitis B/H. influenzae tipo b; HibMenC-TT: vacuna H. influenza tipo b-Neisseria meningitidis serogrupo C conjugada con toxoide tetánico; NPP: no profilaxis con
paracetamol; VNC10v: vacuna neumocócica decavalente; PP: paracetamol profiláctico; DE: desviación estándar.
* En Francia la segunda dosis de vacuna neumocócica se coadministró con DTPa-IPV/Hib.
** Las vacunas MenC-CRM y MenC-TT se administraron solamente a los 2 y 4 meses de edad.
+
A un grupo de sujetos del estudio 010 se les administró paracetamol de forma profiláctica pautado el día de la vacunación y a otro grupo no se le administró paracetamol. La asignación a uno u otro grupo se realizó
al azar.
++
La vacuna DTPa-IPV/Hib se administró en Dinamarca y Noruega.
NCT00344318
012
3, 4, 5
DTPw-HBV/Hib + Polio oral
Eslovaquia,
Suecia
NCT307034
Estudio de primovacunación en Asia
175
DTPa-HBV-IPV/Hib++
VNC10v
Dinamarca,
Noruega
002
3, 5 o
226
DTPa-HBV-IPV/Hib
(+ rotavirus a los 3 y 4 meses)
VNC10v (PP)
233
DTPa-HBV-IPV/Hib
(+ rotavirus a los 3 y 4 meses)
VNC10v (NPP)
3, 4, 5
103
303
República
Checa
DTPw-HBV/Hib + IPV
DTPw-HBV/Hib + IPV
010+ NCT00370318
VNC10v
390
386
387
VNC7v
2, 4, 6
DTPa-HBV-IPV/Hib + MenC-TT**
385
415
1235
Sujetos
incluidos
NCT00344318
Polonia
DTPa-HBV-IPV + HibMenC-TT
VNC10v
España
012
DTPa-HBV-IPV + HibMenC-TT
VNC10v
Polonia
DTPa-HBV-IPV/Hib + MenC-CRM**
DTPa-HBV-IPV/Hib*
NCT00334334
VNC10v
VNC7v
Alemania
2, 4, 6
Polonia
011
DTPa-HBV-IPV/Hib*
NCT00307554
VNC10v
Vacunas
coadministradas
Finlandia,
Francia
2, 3, 4
Vacuna
neumocócica
001
Estudios de primovacunación realizados en Europa
Nº de estudio
Pauta
vacunal
(meses)
Tabla 1. Inmunogenicidad y seguridad de la VNC10v en los estudios de primovacunación.
108
País
11-12
002 (Recuerdo fase) Dinamarca,
NCT307034
Noruega,
Eslovaquia,
Suecia
VNC10v
+
DTPa-HBV-IPV/Hib
VNC10v
DTPa-HBV-IPV/Hib+
VNC10v
(3 dosis)
VNC10v
(2 dosis)
VNC10v (PP)
DTPa-HBV-IPV/Hib
+ rotavirus
VNC10v (NPP)
VNC7v
VNC10v (PP)
DTPa-HBV-IPV
+ HibMenC-TT
VNC7v
VNC10v
DTPa-HBV-IPV/Hib
+ rotavirus
DTPa-HBV-IPV
+ HibMenC-TT
VNC10v
VNC10v
VNC10v
VNC10v
VNC7v
VNC10v
Vacuna
neumocócica
DTPa-HBV-IPV/Hib
+
DTPa-HBV-IPV/Hib+
DTPa-HBV-IPV/Hib
DTPa-HBV-IPV/Hib
DTPa-HBV-IPV*
+ HibMenC-TT
DTPa-HBV-IPV*
+ HibMenC-TT
DTPa-HBV-IPV/Hib*
+ MenC-TT
DTPa-HBV-IPV/Hib*
+ MenC-CRM
DTPa-HBV-IPV/Hib
DTPa-HBV-IPV/Hib
DTPa-HBV-IPV/Hib
Vacunas
coadministradas
Vacunación de recuerdo
VNC10v (NPP)
DTPa-HBV-IPV/Hib
+ MenC-TT
VNC10v
DTPa-HBV-IPV/Hib
DTPa-HBV-IPV/Hib
+ MenC-CRM
VNC7v
VNC10v
DTPa-HBV-IPV/Hib
DTPa-HBV-IPV/Hib
Vacunas
coadministradas
VNC7v
VNC10v
Vacuna
neumocócica
Primovacunación
176
175
178
172
357
358
363
359
283
92
737
Sujetos
incluidos
154
158
141
168
156
161
160
158
134
91
343
11,2 (0,63)
11,1 (0,61)
12,6 (0,77)
12,7 (0,77)
14,2 (1,72)
14,2 (1,68)
14,2 (1,68)
14,2 (1,68)
14,2 (2,24)
14,2 (2,27)
15,3 (2,08)
73
75
77
70
Edad media (DE)
Nº sujetos
de administración
evaluados para
del recuerdo
inmunogenicidad
(meses)
Ref.
Las vacunas coadministradas son vacunas fabricadas por GlaxoSmithKline excepto cuando se indique lo contrario: DTPa-HBV-IPV/Hib, Infanrix hexa™; DTPa-HBV-IPV, Infanrix™ penta/Pediarix™; DTPa-IPV/Hib,
Infanrix™ IPV Hib; DTPa-IPV, Infanrix™ IPV; DTPw-HBV/Hib, Tritanrix™HepB/Hib; polio inactivada, Poliorix™; polio oral, Polio Sabin™; HibMenC-TT, Menitorix™; Rotavirus, Rotarix™; MenC-TT, NeisVac-C™, Baxter;
MenC-CRM, Meningitec™, Wyeth Lederle.
VNC7v: vacuna neumocócica heptavalente; DTPa-HBV-IPV/Hib: vacuna frente a difteria, tétanos, tos ferina acelular, hepatitis B, polio inactivada/Haemophilus influenzae tipo b; DTPw-HBV/Hib: vacuna frente a
difteria, tétanos, tos ferina de células completas, hepatitis B/H. influenzae tipo b; HibMenC-TT: vacuna H. influenza tipo b-Neisseria meningitidis serogrupo C conjugada con toxoide tetánico; NPP: no profilaxis con
paracetamol; VNC10v: vacuna neumocócica decavalente; PP: paracetamol profiláctico; DE: desviación estándar.
* En España los sujetos participantes recibieron una dosis de recuerdo con DTPa-IPV/Hib o DTPa-IPV.
** A un grupo de sujetos del estudio 014 (antes de la modificación del protocolo) se les administró paracetamol de forma profiláctica pautado el día de la vacunación y a otro grupo no se le administró paracetamol.
Los datos de los sujetos incluidos después de la enmienda no se incluyen en la tabla.
+
La vacuna DTPa-IPV/Hib se administró en Dinamarca y Noruega.
11-12
12-15
014** (Recuerdo 010) Republica
NCT00496015
Checa
12-18
11-18
Francia
Polonia
017 (Recuerdo 011) Alemania,
NCT00463437
Polonia,
España
NCT00370396
007 (Recuerdo 001) Finlandia
Nº de estudio
Pauta
vacunal
(meses)
Tabla 2. Inmunogenicidad y seguridad de la VNC10v tras la administración de la dosis de recuerdo.
P. García Corbeira
principal se basa en el porcentaje de sujetos vacunados que alcanza una
concentración específica de anticuerpos IgG frente a un determinado serotipo de, por lo menos, 0,35 g/ml, medida por la técnica de ELISA (enzymelinked immunosorbent assay), y fue el que se aplicó durante los ensayos de
eficacia con la VNC7v en Estados Unidos y Sudáfrica. A pesar de que este
umbral se denomina en ocasiones “concentración supuestamente protectora de anticuerpos”, la variabilidad entre los estudios, los serotipos y los
sujetos ha impedido que se defina un verdadero correlato de protección
individual. Por ello, no debe tomarse el umbral predefinido como medida
absoluta de protección, sino únicamente como umbral comparativo de las
respuestas inmunitarias a las diferentes vacunas, es decir, como índice de
protección relativa de la población, en comparación con una vacuna de
eficacia confirmada.
Las determinaciones por ELISA de los anticuerpos IgG contra los polisacáridos dependen de una serie de factores, como la pureza de los polisacáridos utilizados para recubrir las placas de ELISA y la realización de pasos
concretos durante la determinación para aumentar su especificidad. En la
actualidad se aconseja la preadsorción de los sueros con el polisacárido común de la pared celular y con el polisacárido heterólogo 22F para aumentar la especificidad del ELISA (63, 64). Así, la mayoría de los laboratorios,
incluido el laboratorio de referencia de la OMS y los laboratorios de GSK
Biologicals (Bélgica), emplean hoy el método de preadsorción (ELISA 22F). Se
ha comprobado que la concentración de anticuerpos de 0,35 g/ml, medida
con un ELISA distinto del 22F en el laboratorio de referencia de la OMS, se
corresponde con la concentración de 0,20 g/ml utilizando el método ELISA
de inhibición de 22F de GSK Biologicals (65).
Los criterios secundarios para obtener la autorización incluyen la demostración de la capacidad funcional de los anticuerpos por la actividad
opsonofagocítica (AOF) (61). La función biológica de los anticuerpos inducidos por la vacuna, que se unen a la superficie del neumococo y desencadenan la activación del complemento y la fagocitosis del neumococo
por los leucocitos polimorfonucleares, se puede determinar in vitro con
el análisis de la AOF. Los datos de los ensayos clínicos revelan una mejor
correlación entre la efectividad de la VNC7v frente a la ENI (32) y la AOF
mensurable (porcentaje de sujetos con un título AOF 8), en comparación
con el porcentaje de sujetos que alcanza el umbral de 0,2 g/ml en el ELISA
22F. Por eso, la AOF se considera el correlato más idóneo de protección (58,
60, 66). GSK Biologicals desarrolló y validó un análisis AOF bactericida
con una línea celular HL 60 (67, 68), y sus resultados se expresan como la
109
Vacuna neumocócica decavalente conjugada con la proteína D de Haemophilus influenzae
dilución del suero (título opsónico) que se necesita para destruir el 50% de
los neumococos vivos en las condiciones del análisis.
Los criterios secundarios para la autorización también exigen una prueba de la inducción de memoria inmunitaria tras la vacunación primaria
con VNC, puesto que se considera una característica esencial que diferencia
las vacunas polisacáridas conjugadas de las no conjugadas (69).
I NM U NO G ENC I DA D T RA S L A VACUN ACI Ó N
PR I M AR IA C O N T RE S D O S I S
Se dispone de datos de cinco estudios sobre la inmunogenicidad de la vacuna en los lactantes sanos tras la vacunación primaria con tres dosis
de VNC10v, incluidos tres estudios con un grupo control que recibió la
VNC7v (Tabla 1).
Las concentraciones medias geométricas (CMG) de los anticuerpos frente a los serotipos de neumococos contenidos en las dos vacunas tendieron a
ser más altas en los grupos de la VNC7v que en los de la VNC10v, excepto
los anticuerpos frente a los serotipos 18C (intervalo idéntico con ambas
vacunas) y 19F (concentración más alta en los grupos de la VNC10v de varios estudios). El porcentaje de sujetos con concentraciones de anticuerpos
antineumocócicos de 0,2 g/ml o más resultó, sin embargo, muy parecido
en los grupos de la VNC10v y de la VNC7v para cada uno de los serotipos
de la vacuna, con excepción de los serotipos 6B y 23F, que tendieron a mostrar porcentajes menores en los grupos de la VNC10v (Tabla 3).
Las medias geométricas de los títulos (GMT) determinadas como AOF
para los serotipos comunes fueron mayores en los grupos de la VNC7v
que en los grupos de la VNC10v, con algunas salvedades, en particular las
GMT para el serotipo 19F, que resultaron sistemáticamente más altas tras
la primovacunación con la VNC10v. Sin embargo, el porcentaje de sujetos
que alcanzó un título AOF 8 para todos los serotipos comunes fue idéntico. En general, la seropositividad AOF resultó menor para el serotipo 1 que
para los demás (Tabla 3).
NO INFERIORIDAD DE LA VNC10v FRENTE A
LA VNC7v EN LA RESPUESTA INMUNITARIA
En consonancia con los criterios de registro de la OMS, el objetivo principal
del estudio 001 (70) consistió en probar la no inferioridad de la respuesta inmunitaria a la VNC10v (n = 1108) en comparación con la VNC7v
110
P. García Corbeira
(n = 376). Se probó la no inferioridad para ocho de los diez serotipos de la
vacuna, según el porcentaje de sujetos que alcanzaron la concentración de
anticuerpos de 0,2 g/ml. Pese a que la diferencia en la proporción de sujetos que alcanzaron una concentración de anticuerpos de 0,2 g/ml frente
a los serotipos 6B y 23F excedió del 10%, se obtuvieron respuestas funcionales de AOF elevadas para los serotipos comunes, resultando mínimas las
diferencias en el porcentaje de sujetos con títulos AOF 8 entre los grupos,
incluidos los títulos frente a los serotipos 6B y 23F. Este hecho reviste especial importancia, puesto que las mediciones de los anticuerpos IgG por
ELISA podrían subestimar la efectividad específica para los serotipos 6B y
23F (67). La actividad biológica de los anticuerpos frente a los serotipos 6B
y 23F se había confirmado con anterioridad en el estudio POET, en el cual
se alcanzó una eficacia clínica del 87,6% (IC95%: 58,4-96,3) y del 72,3%
(IC95%: 24,8-89,8) frente a las OMA por los serotipos 6B y 23F, respectivamente, administrando la VNC11v predecesora que contenía los mismos
conjugados 6B-PD y 23F-PD que la VNC10v (14). Además, puesto que los
valores de anticuerpos que se precisan para la protección frente a la OMA
probablemente sean mayores que los necesarios para proteger frente a la
ENI (71), no resulta probable que las respuestas más bajas de anticuerpos
frente a 6B y 23F obtenidas tras la vacunación con la VNC10v supongan
una eficacia reducida frente a estos serotipos.
IN MUNO G ENIC IDAD T RA S UN A PAUTA
AC ELE RA DA A L AS 6, 1 0 Y 1 4 S E M A N A S
El calendario de vacunación acelerada recomendado por la OMS se evaluó
en un ensayo clínico llevado a cabo en Filipinas (72), en el cual se coadministraron la VNC10v o la VNC7v a las 6, 10 y 14 semanas de vida con una
vacuna combinada de células enteras (vacuna frente a difteria, tétanos,
tos ferina y hepatitis B [DTPe-HBV/Hib]). Las respuestas de anticuerpos
determinadas por ELISA y la AOF de los lactantes filipinos (Tablas 3 y 4)
resultaron ser más altas frente a todos los serotipos, en comparación con
las respuestas de los lactantes europeos, incluido un grupo que se había
vacunado en ese mismo estudio a los 2, 4 y 6 meses de edad con la VNC10v
coadministrada con DTPe-HBV/Hib en Polonia (72). Las CMG (ELISA) y las
GMT (AOF) para todos los serotipos comunes resultaron más altas frente a
los serotipos 18C y 19F en el grupo de la VNC10v que en el de la VNC7v,
mientras que las GMT (AOF) frente al serotipo 23F fueron significativamente mayores en el grupo de la VNC7v.
111
112
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
GMC (g/ml)
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
% 0,2 g/ml
1,05
1,45
1,70
0,33
1,72
1,32
2,90
1,66
1,84
0,53
97,3
97,1
99,0
65,9
99,5
98,1
99,5
96,0
95,4
81,4
VNC10v
(n = 1107)**
0,03
2,78
0,03
0,59
0,04
2,68
4,49
2,46
3,42
1,34
4,0
100,0
1,9
79,0
4,5
99,5
99,5
98,9
99,2
94,1
VNC7v
(n = 375)
001 (70)
Estudio (ref.)
Grupo y nº de
sujetos (n**)
2, 3, 4 meses
Pauta vacunal
1,15
1,88
1,96
0,96
2,82
1,77
3,75
2,43
4,93
1,30
96,4
100,0
100,0
94,1
100,0
98,8
100,0
98,8
98,2
95,9
VNC10v +
MenC-CRM
(n = 169)
1,09
1,96
1,87
0,85
2,57
1,72
3,79
3,92
4,71
1,20
97,7
99,4
100,0
88,6
99,4
97,7
100,0
98,9
99,4
96,0
VNC10v +
MenC-TT
(n = 175)
1,00
1,70
1,69
0,71
2,25
1,58
3,36
2,34
3,81
0,96
93,1
98,3
98,8
87,3
98,8
98,3
100,0
99,4
98,8
92,5
VNC10v +
HibMenC-TT
(n = 173)
011 (77)
0,03
2,78
0,03
1,32
0,04
3,17
5,97
3,01
2,56
2,46
0,6
100,0
2,4
92,9
3,0
98,8
99,4
98,8
100,0
94,1
VNC7v +
HibMenC-TT
(n = 170)
2, 4, 6 meses
1,04
1,64
1,62
0,73
2,25
1,51
3,31
3,74
5,30
1,11
98,2
98,9
98,9
85,6
100,0
100,0
100,0
98,6
98,9
94,4
VNC10v
(n = 285)
012 (72)
0,03
2,14
0,03
1,23
0,04
2,70
5,23
2,64
2,38
2,20
3,1
100,0
2,1
94,8
5,2
100,0
100,0
99,0
99,0
99,0
VNC7v
(n = 96)
Tabla 3. Respuesta de anticuerpos IgG frente a los serotipos neumocócicos vacunales tras la primovacunación (análisis de inmunogenicidad por protocolo,
excepto en grupo posdosis 2*).
113
1,45
2,13
2,04
0,46
2,16
1,48
3,57
2,65
5,59
0,76
99,1
99,6
99,6
75,6
99,6
98,7
99,6
99,6
100,0
87,1
VNC10v NPP
(n = 227)
0,92
1,33
1,42
0,26
1,57
1,03
2,30
1,19
3,46
0,49
97,6
99,5
99,5
62,1
99,0
98,0
99,5
95,7
97,6
80,4
VNC10v PP
(n = 208)
3, 4, 5 meses
010 (75)
+
1,23
1,71
1,85
0,31
2,14
1,47
2,57
3,42
4,43
0,52
98,7
99,3
100,0
63,1
99,3
99,3
100,0
99,3
96,1
77,6
VNC10v
(n = 154)
002 (73)
3,23
4,96
4,87
1,19
4,84
4,04
6,45
11,56
10,46
2,23
100
99,3
100
91,2
99,6
99,6
100
99,6
100
97,2
VNC10v
(n = 285)
012 (72)
0,03
5,68
0,03
1,06
0,05
5,07
5,88
3,71
4,68
2,28
3,2
100
3,2
86,3
9,5
100
100
100
98,9
94,7
VNC7v
(n=95)
6, 10, 14 semanas
1,03
1,37
1,32
0,19
1,28
0,92
1,72
1,26
2,43
0,38
97,4
98,0
96,1
55,7
96,7
93,4
96,1
96,1
92,8
69,3
VNC10v
(n = 158)
002 (73)
3, 5 meses
0,76
1,24
1,18
0,28
1,27
0,94
2,13
1,21
2,08
0,42
95,8
98,7
96,5
64,1
98,6
96,1
99,4
87,8
96,2
75,0
VNC10v
(n = 156*)
0,03
1,97
0,03
0,12
0,05
2,20
2,54
1,78
2,15
0,44
4,2
99,3
2,1
30,8
6,4
96,6
97,9
97,3
99,3
74,7
VNC7v
+ HibMenC-TT
(n = 146*)
011 (77)
2, 4 meses
VNC7v: vacuna neumocócica heptavalente; GMC: media geométrica de la concentración de anticuerpos; HibMenC-TT: vacuna H. influenza tipo b-Neisseria meningitidis serogrupo C conjugada con toxoide tetánico;
VNC10v: vacuna neumocócica decavalente; NPP: no profilaxis con paracetamol; PP: paracetamol profiláctico.
* Posdosis 2: subgrupo basado en el análisis de la cohorte de inmunogenicidad por protocolo de la dosis de recuerdo.
** n: número de sujetos incluidos en el análisis de inmunogenicidad por protocolo.
+
A un grupo de sujetos del estudio 010 se les administró paracetamol de forma profiláctica pautado el día de la vacunación y a otro grupo no se le administró paracetamol. La asignación a uno u otro grupo se realizó
al azar.
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
GMC (g/ml)
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
% 0,2 g/ml
Grupo y nº de
sujetos (n**)
Estudio (ref.)
Pauta vacunal
114
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
GMT
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
% 8 g/ml
25,3
734,9
59,9
457,4
2253,9
1399,7
1061,0
130,1
148,6
1010,0
65,7
99,6
90,9
92,4
99,6
100
99,6
93,6
87,7
93,9
VNC10v
(n = 268)
4,7
1010,4
4,5
999,4
10,2
1233,3
1890,6
212,3
52,0
4412,9
4,5
100
3,4
95,5
18,2
100
98,9
95,5
92,1
97,7
VNC7v
(n = 89)
001 (70)
Estudio (ref.)
Grupo y nº
de sujetos (n**)
2, 3, 4 meses
Pauta vacunal
23,9
697,4
91,7
459,1
2513,3
1005,6
797,8
174,9
387,5
1066,0
54,3
100
92,8
87,8
100
99,3
98,1
96,8
98,1
95,2
VNC10v +
MenC-CRM
(n = 162)
18,8
755,6
71,4
404,6
2821,3
1108,8
879,0
282,8
298,4
1219,6
51,2
100
86,5
84,7
98,8
98,7
97,0
98,2
93,9
94,9
VNC10v +
MenC-TT
(n = 168)
19,7
669,8
77,4
354,2
2290,5
1122,6
779,9
142,7
261,0
880,7
50,3
97,5
88,7
81,8
96,8
100
96,3
91,7
94,3
90,4
VNC10v +
HibMenC-TT
(n = 161)
011 (77)
4,2
926,2
4,2
1575,3
8,7
1305,0
1539,4
212,8
52,0
5469,2
1,3
100
2,0
97,4
15,2
99,3
98,1
100
90,5
99,3
VNC7v +
HibMenC-TT
(n = 156)
2, 4, 6 meses
14,8
602,9
67,2
361,9
2002,2
1171,7
640,0
174,9
337,8
920,6
43,1
98,6
88,2
84,1
97,9
100
97,9
95,1
99,3
92,3
VNC10v
(n = 145)
012 (72)
4,0
513,0
4,0
805,0
6,9
1166,0
947,6
127,0
35,9
3895,4
0,0
100
0,0
89,8
10,2
100
98,0
98,3
91,8
100
VNC7v
(n = 49)
Tabla 4. Actividad opsonofagocítica frente a los serotipos neumocócicos vacunales tras la primovacunación (análisis de inmunogenicidad por protocolo,
excepto en grupo posdosis 2*).
115
23,7
744,6
72,5
684,8
2345,3
1230,3
1161,6
202,2
369,5
1497,2
55,1
100
93,0
93,2
99,4
99,4
99,4
98,2
94,5
97,6
VNC10v NPP
(n = 176)
10,3
788,3
32,2
386,7
2458,2
1658,1
897,6
135,0
244,6
1163,6
34,8
100
79,9
82,2
100
100
98,8
91,7
91,6
93,8
VNC10v PP
(n = 164)
3, 4, 5 meses
010 (75)
+
26,5
758,9
68,4
379,6
2176,5
1343,4
1125,3
218,6
356,7
1233,7
62,9
99,2
90,8
88,9
98,5
100
100
96,2
93,8
97,7
VNC10v
(n = 154)
002 (73)
93,7
1008,7
209,3
963,5
5196,4
1631,9
1669,1
673,3
1121,7
2186,6
82,4
99,3
99,3
93,0
100
100
97,2
99,3
98,6
100
VNC10v
(n = 142)
012 (72)
4,2
1229,9
4,0
1762,2
14,2
1713,3
2117,4
283,7
81,6
4126,6
2,2
100
0,0
93,0
22,7
100
93,5
100
91,3
97,7
VNC7v
(n= 46)
6, 10, 14 semanas
21,9
462,6
48,3
157,8
844,8
875,1
692,6
56,2
101,0
489,7
60,8
100
82,6
74,4
90,6
100
98,5
82,8
87,0
86,3
VNC10v
(n = 158)
002 (73)
3, 5 meses
14,4
244,1
24,1
92,9
1192,9
712,7
396,1
21,6
65,8
917,1
48,8
97,8
74,6
63,0
96,8
98,5
97,1
59,8
84,3
97,1
VNC10v
(n = 140*)
4,0
240,6
4,0
23,9
4,0
686,7
412,6
24,5
19,5
561,9
0,0
95,6
0,0
35,2
0,0
99,3
93,3
77,0
67,9
87,8
VNC7v
+ HibMenC-TT
(n = 137*)
011 (77)
2, 4 meses
VNC7v: vacuna neumocócica heptavalente; GMT: media geométrica del título de anticuerpos; HibMenC-TT: vacuna H. influenza tipo b-Neisseria meningitidis serogrupo C conjugada con toxoide tetánico; VNC10v:
vacuna neumocócica decavalente; NPP: no profilaxis con paracetamol; PP: paracetamol profiláctico.
* Posdosis 2: subgrupo basado en el análisis de la cohorte de inmunogenicidad por protocolo de la dosis de recuerdo.
** n: número de sujetos incluidos en el análisis de inmunogenicidad por protocolo.
+
A un grupo de sujetos del estudio 010 se les administró paracetamol de forma profiláctica pautado el día de la vacunación y a otro grupo no se le administró paracetamol. La asignación a uno u otro grupo se realizó
al azar.
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
GMT
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
% 8 g/ml
Grupo y nº de
sujetos (n**)
Estudio (ref.)
Pauta vacunal
116
1,53
3,35
2,20
1,94
3,50
3,25
5,56
5,01
6,05
2,38
99,4
99,7
99,4
96,5
100
100
99,1
100
99,4
97,4
0,04
4,40
0,05
3,53
0,04
6,09
9,29
5,21
3,35
6,67
4,9
100
6,1
97,7
7,1
100
100
100
100
98,9
0,67
4,47
0,74
1,74
1,83
1,94
4,76
4,98
5,06
2,42
85,0
100
85,7
98,5
95,5
100
100
99,3
97,8
97,0
2,26
3,94
2,94
2,48
4,94
4,73
5,91
7,19
7,77
3,49
100
100
100
98,1
100
99,4
99,4
100
99,4
98,7
VNC7v priming
4ª dosis
+ VNC10v
VNC10v
booster
+ MenC-CRM
(n = 134)
(n = 158)
2,14
4,15
2,66
2,16
4,87
4,41
5,87
9,99
7,38
3,27
100
100
100
96,7
100
99,3
100
100
99,3
99,3
4ª dosis
VNC10v
+ MenC-TT
(n = 153)
2,12
3,53
2,54
2,04
4,21
4,03
5,62
7,20
6,78
2,55
100
100
98,8
97,5
100
100
99,4
100
100
98,8
0,03
5,26
0,05
4,96
0,03
8,23
11,28
7,58
3,72
9,42
2,6
100
7,3
99,3
1,3
100
100
100
98,7
99,3
2,62
4,21
3,68
2,45
4,13
4,39
5,95
7,00
7,55
2,92
100
100
100
99,4
100
100
99,4
100
98,8
97,6
1,67
3,01
2,30
1,35
2,90
2,86
4,58
4,96
6,00
1,99
100
100
100
95,7
100
100
100
100
97,9
96,4
4ª dosis
VNC10v PP
(n = 141)
014* (75)
4ª dosis
4ª dosis
VNC10v
VNC7v
4ª dosis
+ HibMenC-TT + HibMenC-TT VNC10v NPP
(n = 160)
(n = 153)
(n = 168)
017 (77)
1,88
3,47
3,21
1,85
3,88
3,97
5,47
7,20
6,95
2,78
100
100
100
96,6
100
100
98,6
99,3
98,0
95,9
VNC10v
(3 + 1)
(n = 154)
1,85
3,06
2,65
1,12
2,81
2,95
4,19
6,24
5,58
2,41
99,4
100
100
88,5
100
99,4
99,4
100
96,2
96,1
VNC10v
(2+1)
(n =158)
002 (73)
VNC7v: vacuna neumocócica heptavalente; GMC: media geométrica de la concentración de anticuerpos; HibMenC-TT: vacuna H. influenzae tipo b-Neisseria meningitidis serogrupo C conjugada con toxoide tetánico;
VNC10v: vacuna neumocócica decavalente; NPP: no profilaxis con paracetamol; PP: paracetamol profiláctico.
* A un grupo de sujetos del estudio 014 (antes de la modificación del protocolo) se les administró paracetamol de forma profiláctica pautado el día de la vacunación y a otro grupo no se le administró paracetamol.
** n: número de sujetos incluidos en el análisis de inmunogenicidad por protocolo.
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
GMC (g/ml)
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
% 0,2 g/ml
4ª dosis
VNC7v
(n = 89)
Grupo y nº
de sujetos
(n**)
4ª dosis
VNC10v
(n = 347)**
007 (70)
Estudio (ref.)
Tabla 5. Respuesta de anticuerpos IgG frente a los serotipos neumocócicos vacunales tras la dosis de recuerdo (análisis de inmunogenicidad por
protocolo).
P. García Corbeira
ESTU D I O S TRAS L A VACUN ACI Ó N
D E RE C U E R DO
Se dispone de datos de inmunogenicidad, procedentes de cuatro estudios, tras la administración de una cuarta dosis consecutiva (recuerdo)
de VNC10v (Tabla 2). Desde el periodo previo hasta el periodo posterior
al recuerdo se apreciaron fuertes incrementos de las CMG (entre 4 y 16,7
veces) y de las GMT (entre 3,9 y 103,6 veces), que excedieron los valores
tras la primovacunación para cada serotipo e indicaron, en consecuencia,
un priming eficaz tras la vacunación primaria.
Los títulos AOF fueron 8 frente a todos los serotipos en más del 90%
de los sujetos, con excepción de una respuesta algo menor frente al serotipo 1 (77,8%) en alguno de los estudios (Tabla 6). Los títulos de la AOF
después del recuerdo tendieron a resultar más bajos en los grupos de la
VNC10v que en los sujetos que habían recibido la primovacunación y el
recuerdo con la VNC7v, con excepción de los serotipos 18C y 19F, en cuyo
caso las GMT (AOF) resultaron comparables (18C) o superiores (19F) en
los grupos de la VNC10v.
POSIB I L I DA D DE I NTERCA M B I A R
LA DO S IS DE R E C U E R D O
En el estudio 007 (70), un subgrupo aleatorizado de niños que habían
recibido la primovacunación con tres dosis de VNC7v recibieron una dosis
de recuerdo con VNC10v durante el segundo año de vida. Dentro de este
grupo, el porcentaje de sujetos con unas concentraciones de anticuerpos
0,2 g/ml y el porcentaje de sujetos con títulos AOF 8 para los serotipos comunes se situaron en el mismo intervalo que el de los sujetos que
habían recibido la primovacunación y el recuerdo con la VNC7v. Asimismo, el recuerdo indujo un aumento de las CMG/GMT, si bien las CMG de
anticuerpos y las GMT (AOF) tendieron a ser mayores para los serotipos
comunes tras administrar el recuerdo con la VNC7v.
Las respuestas de anticuerpos por ELISA y AOF frente a los serotipos 1, 5
y 7F resultaron más altas en comparación con las del grupo que había recibido la primovacunación y el recuerdo con la VNC7v. Las CMG y las GMT no
alcanzaron, sin embargo, los mismos valores que tras una cuarta dosis consecutiva de VNC10v. No está claro si la administración de una sola dosis de
recuerdo de VNC10v durante el segundo año de vida es suficiente para conferir protección frente a las enfermedades causadas por los serotipos 1, 5 y 7F.
117
118
192,2
1856,3
144,1
981,2
4330,3
2343,5
2085,9
810,3
624,3
2830,1
91,0
100
96,3
96,6
99,7
100
100
99,7
94,9
99,7
4,3
2812,6
4,1
3459,6
25,2
5357,4
2134,2
968,7
287,8
13900,7
3,6
100
1,2
98,7
31,1
100
100
100
92,5
98,8
8,3
1528,9
9,5
640,2
2397,2
886,8
977,8
610,7
530,1
2828,8
31,4
100
36,9
94,9
98,3
100
100
98,3
98,3
98,4
VNC7v priming
+ VNC10v
booster
(n =126)
226,8
1919,6
192,9
693,5
4539,3
2317,7
1751,4
813,7
875,9
3032,2
94,3
100
97,6
94,4
100
100
100
100
97,1
100
4ª dosis
VNC10v +
MenC-CRM
(n = 145)
205,8
2068,1
170,0
702,8
5462,6
26 66,1
1808,3
1030,5
763,6
3378,9
95,7
100
97,7
94,1
100
100
100
98,4
96,4
100
4ª dosis
VNC10v +
MenC-TT
(n = 143)
153,9
1539,9
148,8
627,5
4950,2
2334,1
1537,7
717,1
551,3
2836,7
90,7
100
96,3
95,1
100
100
100
100
100
100
4ª dosis
VNC10v +
HibMenC-TT
(n = 146)
017 (77)
5,0
3281,0
4,3
4670,0
61,4
4800,6
3020,8
754,2
321,3
25321,1
8,8
100
3,1
98,6
47,3
100
100
96,5
98,5
100
4ª dosis
VNC7v +
HibMenC-TT
(n = 143)
417,0
2297,0
289,3
985,7
4674,7
2403,7
1865,2
737,8
1062,2
3154,0
98,1
100
100
98,7
100
100
100
100
98,7
99,4
4ª dosis
VNC10v NPP
(n = 158)
144,6
1547,9
134,3
496,7
4025,8
2234,8
1581,7
652,9
629,4
2335,7
90,8
100
97,7
90,0
100
100
100
100
96,2
100
4ª dosis
VNC10v PP
(n = 130)
014* (75)
100,6
1204,0
157,2
468,5
3290,6
1706,9
1280,7
490,8
734,7
1528,9
77,8
99,0
97,5
90,3
100
100
100
98,5
96,1
98,3
VNC10v
(3+1)
(n = 154)
109,9
634,6
102,1
220,3
1843,4
1068,1
835,5
330,0
251,3
1047,3
80,9
96,8
87,2
81,1
100
100
100
97,8
96,2
92,5
VNC10v
(2+1)
(n = 158)
002 (73)
VNC7v: vacuna neumocócica heptavalente; GMT: media geométrica del título de anticuerpos; HibMenC-TT: vacuna H. influenza tipo b-Neisseria meningitidis serogrupo C conjugada con toxoide tetánico; VNC10v:
vacuna neumocócica decavalente; NPP: no profilaxis con paracetamol; PP: paracetamol profiláctico.
* A un grupo de sujetos del estudio 014 (antes de la modificación del protocolo) se les administró paracetamol de forma profiláctica pautado el día de la vacunación y a otro grupo no se le administró paracetamol.
** n: número de sujetos incluidos en el análisis de inmunogenicidad por protocolo.
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
GMT
1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
% 8 g/ml
4ª dosis
VNC7v
(n = 84)
Grupo y
nº de
sujetos (n**)
4ª dosis
VNC10v
(n = 327)**
007 (70)
Estudio (ref.)
Tabla 6. Actividad opsonofagocítica frente a los serotipos neumocócicos vacunales tras la dosis de recuerdo (análisis de inmunogenicidad por
protocolo).
P. García Corbeira
Estos datos ponen de relieve que la dosis de recuerdo con VNC10v en
los niños que han recibido la primovacunación con VNC7v induce una
respuesta inmunitaria adecuada frente a los siete serotipos de la VNC7v, y
una respuesta moderada a los tres serotipos nuevos como beneficio añadido.
IN MUNO G ENIC IDAD DE L A PAUTA 2 + 1
La inmunogenicidad después de la vacunación primaria con dos dosis de
VNC10v, aproximadamente a los 3 y 5 meses de vida, seguida de una dosis
de recuerdo a los 11-12 meses de edad (pauta 2 + 1), se ha comparado
frente a una vacunación convencional primaria con tres dosis (a los 3, 4 y
5 meses de vida) más un recuerdo (pauta 3 + 1) en el estudio 002 (73). El
porcentaje de sujetos que habían recibido la primovacunación con dos dosis
y alcanzado concentraciones de anticuerpos 0,2 g/ml fue muy similar
al observado con la pauta de primovacunación con tres dosis estudiada
en Europa para todos los serotipos excepto el 6B y el 23F; el porcentaje de
sujetos con concentraciones de anticuerpos 0,2 g/ml frente a estos dos
últimos fue del 55,7% y el 69,3%, respectivamente (Tabla 3). Estos porcentajes son comparables a los observados frente al serotipo 6B determinados
2 meses después de administrar la segunda dosis de VNC10v (pauta de 2
y 4 meses) en el estudio 011 (64,1%) y superiores al 30,8% observado tras
administrar dos dosis de VNC7v en ese mismo estudio (Tabla 4).
El estudio 002 fue el primero en poner de manifiesto las respuestas AOF
funcionales para una pauta 2 + 1. El porcentaje de sujetos que alcanzó un
título AOF 8 con las dos primeras dosis de VNC10v resultó del mismo
orden que con la pauta de primovacunación de tres dosis, en el caso de
los serotipos 1, 4, 9V y 14, pero fue más bajo para los demás serotipos
(Tabla 4). Como ocurrió con las respuestas de anticuerpos, en el estudio
011 se hallaron asimismo respuestas de la AOF más bajas a los 2 meses
de administrar la segunda dosis de VNC7v, sobre todo para el serotipo 6B
(34,9% con títulos AOF >8), en comparación con el 62,8% a los 2 meses
tras la administración de la segunda dosis de VNC10v (Tabla 4).
La respuesta a la dosis de recuerdo a los 11-12 meses de vida se produjo
frente a todos los serotipos vacunales en el grupo con la pauta 2 + 1, si bien
el porcentaje de sujetos con concentraciones de anticuerpos 0,2 g/ml
después del recuerdo resultó menor para el serotipo 6B tras la pauta 2 + 1
en comparación con la pauta 3 + 1 (Tabla 5). Los títulos de la AOF después
del recuerdo aumentaron para todos los serotipos en los dos grupos del
119
Vacuna neumocócica decavalente conjugada con la proteína D de Haemophilus influenzae
estudio 002, pero permanecieron más bajos en el grupo con la pauta 2 +
1 que en el grupo con la pauta 3 + 1, sobre todo para los serotipos 1, 5 y
6B (Tabla 6).
La menor inmunogenicidad tras la pauta de vacunación primaria con
dos dosis, en comparación con la pauta de tres dosis, coincide con observaciones previas realizadas con la VNC7v (74) y subraya la importancia de
administrar una dosis temprana de recuerdo con la pauta 2 + 1.
COA DM I NIS TRAC I Ó N
CO N O TRAS VAC UN A S S I S T E M Á T I CA S
Se ha evaluado la inmunogenicidad de una amplia gama de vacunas pediátricas tras su coadministración con la VNC10v y se ha comparado con las
respuestas inmunitarias obtenidas después de la coadministración con la
VNC7v (75, 76). Se han estudiado las siguientes vacunas administradas de
forma concomitante: MenC-CRM (Meningitec™), MenC-TT (NeisVac-C™),
HibMenC-TT (Menitorix™), DTPa-IPV/Hib (Infanrix™ IPV Hib), DTPa-IPV
(Infanrix™ IPV), DTPa-HBV-IPV (Infanrix penta™ o Pediarix™), DTPa-HBVIPV/Hib (Infanrix hexa™), DTPw-HBV/Hib (Tritanrix™ HepB/Hib), polio
oral (Polio Sabin™), polio inactivada (Poliorix™) y rotavirus (Rotarix™).
Las respuestas inmunitarias a las vacunas coadministradas resultaron
muy similares tras la administración de la VNC10v o de la VNC7v, con
algunas excepciones: las CMG para el tétanos y para el polirribosilribitol resultaron mayores tras la coadministración de la VNC10v que de la
VNC7v, lo que refleja un efecto de refuerzo inmunitario del toxoide tetánico utilizado como proteína transportadora del serotipo 18C en la VNC10v.
Las CMG antidifteria tendieron, aunque no siempre, a resultar más altas
tras la coadministración de la VNC7v, lo que refleja el uso del toxoide diftérico mutante CRM197 como proteína transportadora en la VNC7v (76).
REAC TI V I DA D C R UZ A DA
FR ENTE A L O S S E RO T I P O S 6 A Y 1 9 A
La VNC10v indujo anticuerpos con reactividad cruzada y respuestas funcionales de la AOF frente a los serotipos 6A y 19A tras la vacunación primaria y la de recuerdo (70, 72, 77). Esta respuesta inmunitaria cruzada
frente al serotipo 6A resultó muy similar tras la vacunación con VNC10v
y con VNC7v (concentraciones de anticuerpos tras la vacunación primaria >0,2 g/ml: 22,2% a 63,2% para la VNC10v, 31,2% a 58,3% para la
120
P. García Corbeira
VNC7v; títulos AOF >8: 58,0% a 85,6% y 68,5% a 87,4%, respectivamente)
(70, 72, 77). Las respuestas cruzadas de anticuerpos y de la AOF frente al
serotipo 19A fueron más altas con la VNC10v que con la VNC7v: del 45,0%
al 68,4% de los sujetos vacunados con la VNC10v alcanzaron concentraciones de anticuerpos 0,2 g/ml tras la vacunación primaria, frente al
27,7% a 45,3% de los vacunados con la VNC7v; los valores correspondientes a los títulos de la AOF 8 fueron del 25,5% al 32,4% y del 0,0% al 3,4%,
respectivamente. Esto podría indicar una mayor protección de la VNC10v
frente al serotipo 19A en comparación con la VNC7v (70, 72, 77).
SEGU RI DA D Y R EAC TOG E N I CI DA D
D E LA V NC 10v
La seguridad y la reactogenicidad se han evaluado en ensayos clínicos comparativos con la VNC7v (78). La vacunación primaria y de recuerdo con
la VNC10v ha resultado bien tolerada, y los síntomas locales y sistémicos
se asemejan a los observados con las demás vacunas pediátricas de uso
sistemático. En los estudios comparativos entre la vacunación primaria y
la de recuerdo, el porcentaje de dosis seguidas de dolor, enrojecimiento o
inflamación en el lugar de la inyección, o de síntomas generales del tipo de
fiebre, resultó similar al descrito en los grupos de la VNC7v (78, 79).
Se han descrito importantes reacciones de tumefacción (es decir, tumefacción con un diámetro >50 mm, tumefacción difusa apreciable o incremento apreciable en el perímetro de la extremidad) tras un 0,6% de las
dosis de recuerdo de la VNC10v, frente al 1,3% de las dosis de recuerdo de
las vacunas combinadas basadas en DTPa y el 1,6% de las dosis de recuerdo
de VNC7v (78). Las reacciones tras administrar la VNC10v no afectaron a
la articulación adyacente.
La incidencia de fiebre después de la vacunación con VNC10v merece un comentario aparte. En todos los estudios comparativos entre la
VNC10v y la VNC7v se evaluó la incidencia de fiebre superior a 39 °C
como una de las variables principales. No hubo ningún indicio de que la
VNC10v indujera más reacciones febriles (>39 °C) que la VNC7v tras la
vacunación primaria y la de recuerdo (78). Las convulsiones febriles sucedieron muy pocas veces en los 10 días siguientes a la vacunación: una
por cada 5400 vacunaciones primarias (78); todas se notificaron en las
primeras 48 horas. No hubo convulsiones en los 10 días siguientes a la
vacunación de recuerdo con la VNC10v. No se descubrió ningún problema de seguridad tras analizar 2996 sujetos vacunados con VNC10v (78).
121
Vacuna neumocócica decavalente conjugada con la proteína D de Haemophilus influenzae
En los estudios 010 (vacunación primaria) y 014 (recuerdo) se investigaron de manera prospectiva los efectos de la administración profiláctica
de paracetamol. La fiebre, el dolor y la irritabilidad disminuyeron en el
grupo que recibió profilaxis con paracetamol, en comparación con el grupo control. Sin embargo, también se observaron respuestas más bajas de
anticuerpos a algunos de los antígenos DTPa-HBV-IPV/Hib y a la VNC10v
en el grupo que recibió profilaxis con paracetamol. El análisis a posteriori
de otros ensayos pediátricos anteriores patrocinados por GSK reveló efectos similares de la administración de paracetamol el día de la vacunación
sobre la inmunogenicidad de la vacuna, incluida la VNC7v. Estos datos
muestran un efecto posiblemente general de la profilaxis antipirética sobre
la inmunogenicidad vacunal de algunos antígenos en diversas vacunas inactivadas. Sin embargo, como las tasas de seroprotección y seropositividad
apenas variaron, y considerando que la vacunación primaria y la respuesta
tras el recuerdo resultaron adecuadas, la relevancia clínica de estos hallazgos parece escasa. No obstante, estos datos indican que la profilaxis antipirética no debe aconsejarse de forma sistemática (75).
PR EV ENC I Ó N DE L A E N F E RM E DA D
N EU M O C Ó C I CA I N VA S O RA
La inmunogenicidad tras la vacunación primaria y la de recuerdo con
VNC10v frente a la mayoría de los serotipos comunes tendió a resultar
más baja que con la VNC7v en la mayor parte de los ensayos clínicos. Sin
embargo, la diferencia de inmunogenicidad entre las vacunas conjugadas
no se traduce necesariamente en diferencias en la eficacia clínica y, en el
caso de la VNC10v, hay una serie de elementos que apoyan la conclusión
de que las diferencias halladas en la inmunogenicidad probablemente carecen de repercusión clínica en la prevención de las ENI:
• Se indujeron respuestas inmunitarias frente a los diez serotipos de la
vacuna neumocócica, similares para la VNC10v y la VNC7v (misma
jerarquía de serotipos, con respuesta mínima al serotipo 6B y máxima
al serotipo 14).
• Los porcentajes de sujetos que alcanzaron el umbral de anticuerpos de
referencia para la evaluación inmunitaria de las nuevas VNC, en comparación con una vacuna de eficacia probada, resultaron altos; hubo
un porcentaje comparable de sujetos vacunados que alcanzaron este
umbral para la mayoría de los serotipos.
122
P. García Corbeira
• Las respuestas funcionales de la AOF se determinaron para todos los
serotipos, incluidos aquellos frente a los cuales el porcentaje de sujetos que había obtenido la concentración de anticuerpos de referencia
había resultado menor: hubo diferencias mínimas entre la VNC10v y
la VNC7v en cuanto al porcentaje de sujetos con un título de la AOF
mensurable.
• Se apreció una gran capacidad para reforzar la respuesta por ELISA y
AOF, lo que demuestra la saturación efectiva frente a todos los serotipos
en la lactancia, incluidos los serotipos con una respuesta posprimaria
más limitada en comparación con cualquiera de los demás serotipos de
la vacuna o con VNC7v.
• La eficacia frente al número total de OMA neumocócica, acompañada en general de una eficacia estadísticamente significativa frente a las
OMA por los serotipos 6B, 14, 19F y 23F con la vacuna predecesora
VNC11v (14), ofrece un testimonio adicional de la funcionalidad de los
anticuerpos inducidos por la vacuna conjugada con proteína D.
PREVE NC I Ó N DE L A O T I T I S M E D I A AG UDA
La prevención de las OMA, las neumocócicas y las causadas por HiNT,
se probó con la VNC11v predecesora (14). La eficacia de la VNC10v frente
a las OMA neumocócicas debería ser, como mínimo, igual a la descrita con
la VNC11v, a juzgar por las respuestas comparables de anticuerpos y de la
AOF funcional (56) para los serotipos que suponen la causa principal de
OMA.
Al utilizar como proteína transportadora la proteína D derivada de
HiNT, la VNC10v también podría prevenir la OMA por HiNT, con una repercusión total sobre la OMA que podría ser sustancialmente mayor que
la obtenida con cualquier vacuna conjugada con CRM que no contenga la
proteína D transportadora (80).
La funcionalidad de los anticuerpos frente a la proteína D en la OMA
por HiNT inducidos por la VNC10v también se ha validado en un modelo
ampliamente aceptado de OMA en la chinchilla (80-85). Se ha comprobado que la presencia de anticuerpos frente a la proteína D evita la OMA
por HiNT en las chinchillas sometidas a vacunación activa e inmunización
pasiva (83, 86). En una comparación de la capacidad protectora pasiva
del suero de niños lactantes del estudio POET y del suero obtenido tras la
vacunación de lactantes con la VNC10v, se observó una protección compa-
123
Vacuna neumocócica decavalente conjugada con la proteína D de Haemophilus influenzae
rable frente a las OMA por HiNT (87). Estos resultados hacen pensar que,
al igual que sucedió con la VNC11v en el POET, la VNC10v también puede
proteger frente a la enfermedad por HiNT.
No obstante, la magnitud del impacto de la proteína D de la VNC10v
sobre la salud pública todavía no se ha documentado. Desde que se difundió el uso de la VNC7v en Estados Unidos, HiNT se ha convertido
en la causa más común de otitis recidivante y resistente al tratamiento
(88). Este dato coincide con los estudios previos a la autorización de la
VNC7v y de otra VNC experimental, en los cuales se advirtió un aumento de los episodios de OMA por H. influenzae tras la vacunación (16, 89).
Si la VNC10v lograra reducir la OMA causada por H. influenzae y HiNT,
su repercusión clínica y sobre la salud pública podría ser considerable
(90, 91).
PR EV ENC I Ó N DE L A N E UM O N Í A
La experiencia adquirida hasta la fecha con las VNC parece confirmar que
es posible prevenir la neumonía neumocócica. Se ha probado la eficacia
protectora frente a la neumonía de diversas vacunas: VNC7v (25, 92), una
VNC nonavalente (9vCRM) (23, 24), y una VNC11v con los toxoides diftérico y tetánico (26). A pesar de la previsible variabilidad en la eficacia y la
inmunogenicidad de las vacunas, así como en el porcentaje de neumonías
causadas por los serotipos vacunales, conviene señalar que cuando se aplica la definición de neumonía de la OMS todos los cálculos sobre la eficacia
vacunal descienden en un 20% a 40%.
Considerando la experiencia previa, parece razonable concluir que la
VNC10v conferirá protección frente a la neumonía, al inducir respuestas
de anticuerpos y funcionales de la AOF:
• Confiere una protección frente a la ENI, como mínimo, comparable a la
obtenida con la VNC7v (criterios de licencia de la OMS).
• Confiere una protección frente a la OMA (POET) que excede la descrita
para la VNC7v.
• Reduce el estado de portador nasofaríngeo de los serotipos vacunales de S. pneumoniae (reducción del 42,8%; IC95%: –16,7 a 71,9) y de
H. influenzae (reducción del 42,6%; IC95%: 1,3 a 66,6) a los 3 meses
de administrar la dosis de recuerdo con la VNC11v relacionada (POET)
(14).
124
P. García Corbeira
CON C LU S IO NES
Se han investigado diversos calendarios de vacunación con VNC10v. Las
respuestas inmunitarias resultaron uniformes en los estudios europeos
realizados con las pautas habituales 3 + 1. Se apreciaron respuestas posprimarias de anticuerpos algo reducidas para los serotipos 6B y 23F con
las pautas aceleradas de 2, 3 y 4 meses, en comparación con la de 2, 4 y
6 meses. Sin embargo, estos efectos desaparecieron al determinar las respuestas AOF funcionales.
Hoy disponemos de gran evidencia de que la vacunación temprana de
los lactantes con vacunas polisacáridas conjugadas con proteínas requiere
un recuerdo para garantizar una protección duradera (93, 94). En el caso de
las VNC, cada vez hay más pruebas que también subrayan la importancia
del recuerdo. La VNC7v se desarrolló inicialmente con un esquema de cuatro dosis (primovacunación con tres dosis y recuerdo durante el segundo
año de vida), y pese a que algunos países decidieron incluir la vacunación
masiva universal con VNC7v con una pauta 2 + 1, no se ha respondido a
la pregunta de si esta pauta confiere el mismo grado de protección frente a
las infecciones neumocócicas de la mucosa (OMA y neumonía) y la misma
inmunidad colectiva que la pauta habitual 3 + 1.
El programa ampliado de vacunación de la OMS recomienda, en estos
momentos, una primovacunación con tres dosis a las 6, 10 y 14 semanas
de edad, sin ningún recuerdo posterior. Sin embargo, esta pauta presenta
algunos problemas. En primer lugar, hay pruebas de que los niños infectados por el VIH, en quienes se registran incidencias elevadas de infecciones
neumocócicas (95-98), pueden obtener una protección razonable con la
primovacunación con VNC (24), pero si no se administra una dosis de
recuerdo, la eficacia vacunal desaparece con más rapidez por la pérdida de
memoria de las células T (99). En segundo lugar, resulta curioso que no
se pudiera probar ninguna protección frente a las ENI por el serotipo 1 en
el ensayo de Gambia con una 9vCRM administrada según el calendario
aconsejado por la OMS, sin dosis de recuerdo en el segundo año de vida, a
pesar de la buena eficacia general frente a las ENI por los serotipos vacunales (100). Los cuatro casos de ENI por el serotipo 1 en el grupo vacunal
ocurrieron en niños de 18 meses o menos de edad (100), lo que hace dudar de si estos casos podrían haberse evitado con una dosis de recuerdo.
Contrariamente a otros serotipos, no se ha descrito ninguna incidencia
máxima de ENI por el serotipo 1 durante el primer año de vida; la incidencia se mantiene más constante a lo largo de la vida, lo que explica que
125
Vacuna neumocócica decavalente conjugada con la proteína D de Haemophilus influenzae
más del 90% de los casos sucedan a partir de los 12 meses de edad (40,
101). Esta falta de eficacia frente a la enfermedad por el serotipo 1 en los
ensayos clínicos, en los cuales se administró 9vCRM sin dosis de recuerdo,
parece corresponderse con la observación de una respuesta funcional de la
AOF relativamente baja para el serotipo 1 antes de la dosis de recuerdo, en
comparación con los demás serotipos de la vacuna, con independencia de la
VNC empleada (Tablas 3 y 5) (102). Aunque no se disponga de una evaluación de la funcionalidad de los anticuerpos en los ensayos africanos, la falta
de protección frente a la ENI causada por el serotipo 1 en Gambia y la edad
en que ocurrió la enfermedad por este serotipo indican que se podía haber
aplicado una dosis de recuerdo para obtener un grado suficiente de AOF y,
por tanto, una eficacia protectora frente a la enfermedad por el serotipo 1.
En los años venideros se conocerán los resultados de los ensayos clínicos
en marcha sobre la eficacia de la VNC10v para prevenir las ENI, las OMA y
la neumonía adquirida en la comunidad (103). Estos datos proporcionarán
información adicional sobre los posibles beneficios clínicos y para la salud
pública de la VNC10v en la prevención de la enfermedad neumocócica.
El reemplazo de serotipos tras la difusión de las VNC sigue constituyendo un problema que obliga a la vigilancia continuada de las ENI para
reconocer la aparición de cepas nuevas con relevancia clínica. Quizá en el
futuro se necesiten formulaciones nuevas o adaptadas de la vacuna, por
ejemplo con antígenos conservados de la proteína neumocócica, para superar esta dificultad.
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R.R. Reinert y C. Méndez
Vacuna antineumocócica
conjugada 13-valente
IN TRO DU C C I Ó N
La vacuna 13-valente (VNC13v) es una vacuna antineumocócica conjugada de 13 serotipos que incorpora los siete serotipos de la actual heptavalente (VNC7v) (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) y seis serotipos adicionales
(1, 3, 5, 6A, 7F y 19A). Como en la VNC7v, cada uno de los polisacáridos
está conjugado de forma covalente con la proteína CRM197 (cross-reactive
material 197) del toxoide diftérico, que actúa como transportador inmunológico. Esta vacuna recibió la autorización de comercialización por parte
de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios el 26 de
mayo de 2010. La indicación aprobada es la inmunización activa para la
prevención de la enfermedad invasiva, la neumonía y la otitis media aguda
causadas por los 13 serotipos que incluye, en lactantes y niños de 6 semanas a 5 años de edad.
RELEVA NC I A C L ÍNI CA D E L O S S E RO T I P O S
AD IC IO NA L ES INC LU ID O S E N L A VN C1 3 v
Los neumococos se agrupan en serotipos basándose en sus polisacáridos
capsulares, químicamente y serológicamente diferenciados. Hasta el momento se han identificado más de 93 serotipos, de los cuales sólo un número relativamente pequeño representa la amplia mayoría de los causantes de
enfermedad neumocócica en todo el mundo (1, 2).
Antes del uso masivo de la VNC7v, los siete serotipos que ésta incluye
(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) producían alrededor del 80% de los casos
133
Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente
de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) en los niños menores de 5 años
(2, 3). Sin embargo, la distribución actual de los serotipos es marcadamente diferente de la que se encontraba en los años prevacunales en todos los
grupos de edad (3). La cobertura de serotipos de la VNC7v ha disminuido
con los años debido a su utilización en la población pediátrica, y también
en los adultos, probablemente por la protección de grupo conferida por la
vacuna (Fig. 1) (3-6). Este hecho se produce porque la VNC7v reduce el
estado de portador nasofaríngeo de los serotipos vacunales en los sujetos
Menores de 5 años
90
Casos/100.000 habitantes
80
Serotipos:
70
Incluidos en VNC7v
60
No incluidos en VNC7v
50
19A
40
30
20
10
0
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Año
Adultos ≥65 años
Serotipos:
Incluidos en VNC7v
40
No incluidos en VNC7v
35
Casos/100.000 habitantes
19A
30
25
20
15
10
5
0
1998
1999
2000
2001
2003
2002
2004
2005
2006
2007
Año
Figura 1. Cambios en la incidencia de ENI por serotipos incluidos y no incluidos en la VNC7v
y por el serotipo 19A en Estados Unidos, en menores de 5 años y en mayores de 65 años
(1998-2007) (5).
134
R.R. Reinert y C. Méndez
vacunados, y con ello se reduce la transmisión de la infección a los contactos y, por consiguiente, la tasa de enfermedad (4, 5).
Según la vigilancia de serotipos realizada en Europa, se estima que la
VNC13v cubrirá el 73% a 100% (en función del país) de los serotipos causantes de ENI en los niños menores de 5 años. En este grupo de edad, los
serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A representan entre el 15,6% y el 59,7% de las
ENI, dependiendo del país, el periodo de tiempo estudiado y el uso de VNC7v
(v. ficha técnica de la VNC13v). En España se estima que, considerando los
datos de distribución de casos por serotipos en Madrid en los menores de
15 años, la cobertura de la VNC13v será del 80% (7). El aumento de las ENI
causadas por serotipos no incluidos en la VNC7v, especialmente el 1 y el
19A, se ha constatado en algunos países tras la introducción de la VNC7v,
pero también en otros donde no se ha utilizado (4, 8). Probablemente, además de la vacunación, hay otros factores que han contribuido a los cambios
observados en la epidemiología de las ENI, fundamentalmente el consumo
de antibióticos, o la evolución natural de las poblaciones de neumococos
(3, 4). Los serotipos 1, 19A y 3 son causa de formas graves de enfermedad,
como el empiema neumocócico (9-14), y el 19A de meningitis (15). El serotipo 5 causa brotes epidémicos tanto en los países desarrollados como en
aquellos en vías de desarrollo (11-13).
Los datos sobre cómo han evolucionado en España, en el pasado, los
distintos serotipos, pueden ayudar a comprender los cambios que se están observando en la actualidad. Durante la década de 1980 y la primera
mitad de la de 1990, los serotipos incluidos en la VNC7v mostraron un
incremento significativo y luego disminuyeron en el año 2000, excepto
el 23F, que empezó a hacerlo a finales de los años 1980 (Fig. 2) (3). Entre
los serotipos no vacunales, el 1, el 5 y el 7F, que eran muy prevalentes a
comienzos de la década de 1980, disminuyeron en los años siguientes, para
volver a aumentar a finales de la década de 1990. El serotipo 19A, muy
poco frecuente en los años 1980, emergió a partir de la segunda mitad de
la década de 1990 y continuó aumentando significativamente en los años
siguientes, hasta situarse en los primeros puestos del ranking de prevalencia. Los serotipos 3 y 8 no han mostrado alteraciones significativas a lo
largo de los 29 años estudiados. Las diferencias epidemiológicas entre los
distintos serotipos son, en ocasiones, tan marcadas como cabría esperar
entre especies distintas (3) (Fig. 2).
El 19A es el serotipo emergente más importante en todo el mundo (16).
En Europa, los datos disponibles sobre su vigilancia indican las mayores
tasas de ENI en España y Francia (16). Entre los factores que pueden haber
135
Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente
VNC7v
14
14
Aislamientos invasivos (%)
12
10
23F
6B
8
6
4
4
19F
18C
2
9V
2003
2004
2005
2006
2007
2004
2005
2006
2007
2002
2003
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
1985
1984
1983
1982
1981
1980
1979
0
Año
VNC7v
14
Aislamientos invasivos (%)
12
3
10
8
5
1
8
6
4
7F
6A
2
19A
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
1985
1984
1983
1982
1981
1980
1979
0
Año
Figura 2. Evolución de los serotipos incluidos en la VNC7v y no vacunales en España (1979-2007) (3).
contribuido a su emergencia como serotipo neumocócico invasivo destacan la ausencia de protección de la VNC7v, su capacidad para colonizar la
nasofaringe, la resistencia a los antibióticos, la expansión clonal y el recambio capsular (4, 16). Así, en Estados Unidos, entre 1998-1999 y 20062007, el serotipo 19A aumentó desde un 2,6% hasta un 47,2% en los niños
menores de 5 años, desde un 2,9% hasta un 16,6% en los adultos de 18 a
64 años de edad, y desde un 3,7% hasta un 14,9% en los mayores de 65
años (5). A pesar del aumento de las ENI por los serotipos no incluidos en
136
R.R. Reinert y C. Méndez
la VNC7v, las tasas de incidencia global en los menores de 5 años todavía
permanecen, en Estados Unidos, por debajo de las del periodo previo a la
introducción de la VNC7v (7). La genotipificación por MLST (Multi Locus
Sequence Typing) de las cepas del serotipo 19A ha demostrado que se trata de
poblaciones enormemente heterogéneas, y que el aumento de este serotipo
se debe sobre todo a la expansión de algunos clones que eran minoritarios
en la era prevacunal o de otros que han emergido de novo en los años posteriores a la introducción de la VNC7v. Por el momento se han identificado
hasta cinco complejos clonales mayores relacionados con el serotipo 19A
(81, 193, 199, 276, 320) (16). La caracterización genotípica del serotipo
19A en España muestra que su expansión clonal es principalmente a expensas de dos grupos clonales, el 276 y el 320, que además son los que
suelen presentar resistencia a los antibióticos (17, 18).
Aparte de producir formas invasivas de enfermedad, el serotipo 19A
también se ha identificado como una causa importante de otitis media en
los niños de hasta 15 años de edad en nuestro país, con incrementos significativos en el número de aislamientos de este serotipo entre los años 1997
y 2009, y un importante aumento en el porcentaje de cepas resistentes a la
penicilina, la amoxicilina, la cefotaxima y la eritromicina (19).
El serotipo 6A representa una parte sustancial de la enfermedad causada
por el serogrupo 6, que con frecuencia presenta resistencia a los antibióticos. La reactividad cruzada del serotipo 6B (incluido en la VNC7v) con
el serotipo 6A confiere la protección cruzada parcial demostrada por la
VNC7v frente a la enfermedad específica del serotipo 6A (20). Su inclusión
en la VNC13v es importante para obtener una protección completa, incluyendo la inmunidad (de grupo) indirecta frente al serotipo 6A y la protección frente a formas mucosales de enfermedad, tales como la neumonía y
la otitis media.
El serotipo 3, aunque menos común que el 19A y el 1, es una causa
cada vez más importante de ENI tras la administración de la VNC7v. También es relevante como productor de neumonía complicada, en especial
empiema y neumonía necrotizante, sobre todo en los niños de mayor edad
(9-14), y se asocia con enfermedad grave y un aumento de la mortalidad
(21, 22). Además de causar enfermedad grave, el serotipo 3 tiene una virulencia específica para la otitis media y es habitual como causa de otitis
media en todo el mundo (23, 24).
Los serotipos 1 y 5, que con mayor frecuencia se asocian a enfermedad
en los países en desarrollo, también han sido causa importante de morbilidad en los países emergentes y desarrollados. La incidencia de estos
137
Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente
serotipos puede variar debido a su propensión a causar brotes, particularmente en los niños menores de 2 años (9-14). Además, los cambios en la
prevalencia del serotipo 1 se relacionan con cambios en la prevalencia del
empiema. En este sentido, en España se dispone de datos que muestran
que hasta casi un 50% de los casos de empiema pleural pediátrico están
producidos por este serotipo, en relación directa con la expansión de dos
clones bien establecidos antes de disponer de la VNC7v: el ST306 y el
ST228 (9).
D E S A R R O L L O C L Í N I CO D E L A VN C1 3 v
El objetivo general del plan de desarrollo clínico de la VNC13v (23-25) fue
evaluar su inmunogenicidad, seguridad y consistencia clínica en la población diana tras la serie primaria de vacunación, la administración de la
dosis de recuerdo y el catch-up. Específicamente se evaluó la no inferioridad
de la respuesta inmunitaria en comparación con la VNC7v.
Los criterios principales de no inferioridad establecidos para los serotipos compartidos (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) y los adicionales (1, 3, 5,
6A, 7F, 19A) fueron:
• Evaluación de la respuesta frente a cada uno de los siete serotipos compartidos y los seis adicionales (IgG >0,35 g/ml) en el grupo vacunado
con VNC13v frente a la respuesta obtenida en el grupo vacunado con
VNC7v, transcurrido 1 mes desde completar la serie primaria de vacunación. El criterio de no inferioridad se cumple cuando el límite inferior
del intervalo de confianza del 95% (IC95%) para la diferencia de la proporción (VNC13V – VNC7v) es mayor de –0,10 (o lo que es lo mismo,
inferior al 10%).
• De forma secundaria se analizaron las concentraciones medias geométricas (CMG) de las IgG para cada serotipo (adicional y compartido), que
deben ser comparables entre los receptores de ambas vacunas. El criterio
de no inferioridad se cumple si el límite inferior del IC95% para la razón
de GMT (VNC13v – VNC7v) es mayor de 0,5 (o lo que es lo mismo,
mayor de la mitad de las GMT con VNC7v).
• Adicionalmente se compararon los títulos de anticuerpos funcionales
(OPA) entre los grupos que recibieron VNC13v y VNC7v. Para los seis
serotipos adicionales estos valores se confrontaron con la menor respuesta obtenida entre los siete serotipos comunes de los sujetos que
recibieron la VNC7v.
138
R.R. Reinert y C. Méndez
• Como objetivo secundario se evaluó la inducción de memoria inmunitaria en función de la capacidad de la respuesta de anticuerpos inducida por la VNC13v para ser reforzada, utilizando la elevación media
geométrica (EMG) de la concentración de anticuerpos tras la dosis de
refuerzo respecto a la alcanzada tras la serie primaria de tres dosis.
Con la VNC13v se han realizado 12 ensayos clínicos de fase III, que
incluyen además dos ensayos clínicos pivotales de no inferioridad (estudio
004 en lactantes de Estados Unidos y estudio 006 en lactantes de Alemania) (26, 27). Los resultados de los 12 ensayos clínicos de fase III respaldaron la inmunogenicidad de la vacuna 13-valente al evaluar los siguientes
aspectos:
• No inferioridad de la respuesta inmunitaria con la VNC13v respecto a
la VNC7v (estudios 004 y 006) (25-27).
• Formulación (VNC13v + P80 frente a VNC13v – P80) (estudio 009)
(28).
• Consistencia clínica del proceso de fabricación (estudios 3000 y 3005).
• Serie primaria de tres dosis de vacuna seguida de una dosis de refuerzo en
el segundo año de vida: 2, 3 y 4 meses (estudios 006, 008, 009 y 3000)
(25, 26, 28).
• Pautas de 2, 4 y 6 meses (estudios 004, 501, 3005 y 3007), y de 6, 10
y 14 semanas (estudio 011) (27, 29, 30).
• Serie primaria de dos dosis de vacuna seguida de una dosis de refuerzo a
los 11-12 meses de edad: 2 y 4 (-12) meses (estudio 007) y 3 y 5 (-11)
meses (estudio 500) (31, 32).
• Calendarios de actualización de la inmunización o catch-up (estudio
3002) (33).
• Vacunación de refuerzo (estudios 004, 006, 007, 008, 009, 3000, 3005
y 501) (25-29, 31, 34).
• Memoria inmunitaria (igual que los estudios de refuerzo).
• Vacunas concomitantes (estudios 004, 006, 007, 008, 011, 500, 501,
3005 y 3007) (25-27, 30, 31, 34).
• Cambio de la VNC7v a la VNC13v en lactantes previamente vacunados
con la VNC7v (estudio 008) (34).
139
Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente
Se han obtenido datos de seguridad e inmunogenicidad a partir de
4429 lactantes que recibieron al menos una dosis de VNC13v (14.267 dosis administradas).
El estudio 006 (25, 26) fue el estudio pivotal de no inferioridad de la
VNC13v en comparación con la VNC7v para su aprobación en Europa.
Este estudio tenía un diseño doble ciego, controlado y aleatorizado, e incluyó aproximadamente 300 lactantes por grupo, a quienes se administraron
las vacunas a los 2, 3, 4 y 11-12 meses de edad. El objetivo principal fue
demostrar que las respuestas inmunitarias frente a los siete serotipos comunes (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) inducidas por la VNC13v no eran
inferiores a las logradas por la VNC7v, además de demostrar que las respuestas frente a los seis serotipos adicionales (1, 3, 5, 6A, 7F y 19A) inducidas por la VNC13v no eran inferiores a la menor respuesta observada entre
los siete serotipos comunes con la VNC7v, evaluadas 1 mes después de la
serie primaria de tres dosis. También se evaluó la respuesta de anticuerpos
funcionales utilizando la prueba de actividad opsonofagocítica (OPA) en un
subgrupo de niños. Los resultados de este estudio muestran:
• Tras la serie primaria de vacunación con tres dosis:
– Concentraciones de IgG determinadas por ELISA de doble absorción:
considerando el porcentaje de sujetos con un título IgG 0,35 g/ml,
se alcanzó el criterio de no inferioridad (límite inferior del IC95%
para la diferencia mayor de –10%) para 12 de los 13 serotipos de
neumococo (excepto el 6B) (Tabla 1). Todos los serotipos adicionales
cumplieron el criterio de no inferioridad. Las CMG de IgG en los dos
grupos vacunales fueron comparadas mediante el ratio de las CMG
(GMR, VNC13v frente a la VNC7v como referencia). Se cumplieron
los criterios de no inferioridad en los 13 serotipos de la VNC13v.
– Análisis de anticuerpos funcionales (OPA): para los siete serotipos comunes, el porcentaje de sujetos que alcanzaron un título de anticuerpos OPA 1:8 fue similar en los dos grupos vacunales. Para cada
serotipo, las tasas de respuestas fueron 96,0% en los que recibieron
VNC13v y 93,6% en los que recibieron VNC7v. Para los seis serotipos adicionales, el porcentaje de sujetos con títulos OPA 1:8 fue del
93% (serotipo 1) o más en el grupo de VNC13v. Cuando se compararon los ratio de GMT de OPA para los siete serotipos comunes, oscilaron entre 0,64 (6B y 14) y 1,02 (23F); para los seis serotipos adicionales oscilaron entre 50,2 (serotipo 1) y 11.544,8 (serotipo 7F) (Tabla 2).
140
141
285
284
285
284
285
284
284
N
1
3
5
6A
7F
19A
285
282
284
283
285
285
Serotipos adicionales
4
6B
9V
14C
18C
19F
23F
Serotipos comunes
Serotipo
274
277
264
260
281
283
280
220
281
281
277
272
252
n
VNC13v
96,1
98,2
93,0
91,9
98,6
99,3
98,2
77,5
98,6
98,9
97,2
95,8
88,7
%
93,2-98,1
95,9-99,4
89,3-95,6
88,1-94,8
96,4-99,6
97,5-99,9
96,0-99,4
72,2-82,2
96,4-99,6
96,9-99,8
94,5-98,8
92,7-97,8
84,5-92,2
IC95%
278
278
278
278
278
278
279
278
279
279
277
277
277
N
Grupo vacunal
242
242
242
242
242
242
274
242
269
272
273
266
248
n
VNC7v
87,1
87,1
87,1
87,1
87,1
87,1
98,2
87,1
96,4
97,5
98,6
96,0
89,5
%
82,5-90,8
82,5-90,8
82,5-90,8
82,5-90,8
82,5-90,8
82,5-90,8
95,9-99,4
82,5-90,8
93,5-98,3
94,9-99,0
96,3-99,6
93,0-98,0
85,3-92,9
IC95%
9,1
11,2
5,9
4,8
11,5
12,2
0,0
–9,6
2,2
1,5
–1,4
–0,3
–0,8
Diferencia
4,5-13,9
7,0-15,8
0,8-11,1
–0,3-10,1
7,4-16,1
8,3-16,8
–2,5-2,6
–16,0-3,3
–0,4-5,2
–0,9-4 1
–4,2-1,2
–3,8-3,3
–6,0-4,5
IC95%
Tabla 1. Comparación de los porcentajes de sujetos que alcanzaron una concentración de anticuerpos IgG 0,35 g/ml después de la tercera dosis de
la serie primaria (población de lactantes evaluables en relación con la inmunogenicidad, estudio 006).
142
1
3
5
6A
7F
19A
Serotipos adicionales
4
6B
9V
14
18C
19F
23F
Serotipos comunes
Serotipo
100
100
100
99
99
95
92
100
89
95
100
100
100
n
50,21
250,73
162,02
1.228,45
11.544,75
442,48
1.573,5
744,43
4.973,84
2.139,65
1.509,65
150,12
1.089,92
GMT
VNC13v
39,39-64,02
205,5-305,9
126,3-207,8
883,5-1.708,1
9.364,0-14.233,3
360,5-543,1
1.283,0-1.929,2
556,9-995,1
3.614,8-6.745,1
1.570,1-2.915,8
1.243,7-1.832,6
116,9-192,8
795,2-1493,9
IC95%
92
94
94
93
94
94
94
94
89
89
94
94
93
n
Grupo vacunal
4,15
6,13
4,64
122,40
115,45
6,70
1.860,79
1.160,76
5.379,5
3.345,19
1.780,26
165,69
1.070,83
GMT
VNC7v
3,99-4,32
5,17-7,28
3,96-5,43
74,09-202,21
75,16-177,32
5,19-8,66
1.540,0-2.248,4
921,5-1.462,2
3.935,5-7.353,3
2.473,3-4.524,5
1.382,4-2.292,6
122,9-223,2
785,59-1.457,8
IC95%
12,09
40,87
34,95
10,04
100,0
66,02
0,85
0,64
0,92
0,64
0,85
0,91
1,02
Cociente
9,37-15,59
31,46-53,10
25,96-47,05
5,57-18,10
62,69-159,5
47,69-91,39
0,64-1,11
0,44-0,93
0,59-1,42
0,42-0,98
0,62-1,16
0,62-1,33
0,66-1,58
IC95%
Tabla 2. Comparación de las GMT mediante OPA tras la tercera dosis (población de lactantes evaluables en relación con la inmunogenicidad, estudio 006).
R.R. Reinert y C. Méndez
• Tras la dosis de refuerzo: en 12 de los 13 serotipos se cumplió el criterio
de no inferioridad con respecto al umbral de 0,35 g/ml. Para los siete
serotipos comunes, el porcentaje de sujetos que alcanzaron un título
de anticuerpos OPA 1:8 fue similar en los dos grupos vacunales: al
menos el 97,9% (23F) del grupo de VNC13v y al menos el 94,8% (19F)
del grupo de VNC7v. La actividad OPA estuvo presente para los seis serotipos adicionales en el grupo de VNC13v, y al menos el 98,0% de los
sujetos alcanzaron un título OPA 1:8. Las GMT de OPA para los siete
serotipos comunes fueron altas en los dos grupos vacunales.
Se obtuvieron datos sobre la vacunación de refuerzo de seis estudios.
En total, 3240 sujetos recibieron una dosis de refuerzo, 1626 de ellos con
VNC13v y 1614 con VNC7v. Los resultados indicaron que, tras la dosis
de refuerzo, las concentraciones de anticuerpos aumentaron respecto al
valor previo en los 13 serotipos. Después de la dosis de refuerzo, las concentraciones de anticuerpos frente a 12 serotipos fueron mayores que las
alcanzadas tras la serie primaria de vacunación del lactante, con excepción
del serotipo 3 en el estudio 006 (Tabla 3). Los porcentajes de sujetos con títulos de anticuerpos OPA 1:8 después de la dosis de refuerzo fueron similares con ambas vacunas. Al menos el 97% de los incluidos en el grupo de
VNC13v y el 95% de los del grupo de VNC7v alcanzaron valores OPA 1:8
frente a los serotipos comunes. En cuanto a los seis serotipos adicionales,
al menos el 98% alcanzó este umbral. Tales observaciones se corresponden
con una sensibilización adecuada de la respuesta inmunitaria (inducción de
memoria inmunitaria).
Tabla 3. Inmunogenicidad (IgG y OPA) frente al serotipo 3 observada en los distintos estudios.
Tras la primovacunación
Estudio
País
Pauta (meses)
% 0,35
GMC
006
500
501
007
Alemania
Italia
España
Reino Unido
2, 3, 4 y 11-12
3, 5 y 11
2,4,6 y 15
2, 4, 12
98,2
92,8
90,3
86%
1,55
1,15
0,97
0,63
Tras la primovacunación
Tras la dosis de refuerzo
% 0,35
93,9
GMC
1,02
1,22
1,07
0,98
Tras la dosis de refuerzo
Estudio
País
Pauta (meses)
% 1:8
GMT
% 1:8
GMT
004
006
500
007
Estados Unidos
Alemania
Italia
Reino Unido
2, 4, 6 y 12-15
2, 3, 4 y 11-12
3, 5 y 11
2, 4 y 12
96,8
99
99
100
121
251
176
109
97,8
98
100
100
380
188
505
307
143
Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente
La inmunogenicidad de la VNC13v en los niños entre 7 y 11 meses de
edad, entre 12 y 23 meses de edad, y entre 24 meses y 5 años de edad, se
evaluó en el estudio 3002 (n = 355; 90 a 153 niños por grupo). Los tres
esquemas de actualización de la vacunación evaluados fueron: a) dos dosis entre los 7 y 12 meses de edad, con una dosis de refuerzo a los 12-16
meses de edad; b) dos dosis entre los 12 y 24 meses de edad; y c) una dosis
entre los 24 y 72 meses de edad. Los resultados demostraron que el porcentaje de sujetos que alcanzó un título de anticuerpos IgG 0,35 g/ml
fue alto (del 93% al 100%) para todos los serotipos y para los tres grupos
de edad, a excepción del serotipo 14 en el grupo de mayor edad (88%). Las
CMG de los serotipos individuales fueron similares para los tres grupos,
pero resultaron numéricamente inferiores (a excepción del serotipo 19A)
en el grupo de mayor edad que recibió una sola dosis. En general, las CMG
fueron comparables a las registradas tras una serie principal de tres dosis
en lactantes.
En todos los ensayos clínicos completados se evaluó la posible interferencia de la coadministración con las siguientes vacunas monovalentes
o combinadas: Infanrix hexa® (DTPa-VHB-IPV/Hib), difteria-tétanos, tos
ferina acelular (DTPa), hepatitis B (VHB), inactivada de la polio (VIP), Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Pentavac® y Pediacel® (DTPa-IPV/Hib), y
frente al meningococo del serogrupo C (NeisVac-C® conjugada con toxoide
tetánico y Meningitec® conjugada con CRM197), de forma concomitante en
los grupos de VNC13v y VNC7v. En la fase de la dosis de refuerzo del estudio 004 se administró al mismo tiempo la primera dosis de la vacuna tetravírica. En el estudio 011, realizado en India, se evaluó la coadministración
con una vacuna combinada DTP de células enteras. Los ensayos clínicos
demostraron que las respuestas inmunitarias y los perfiles de seguridad de
las vacunas coadministradas no se vieron afectados (tanto como vacunas
monovalentes o combinadas: difteria, tétanos, tos ferina acelular o de células enteras, H. influenzae de tipo b, poliomielitis inactivada, hepatitis B,
meningococo del serogrupo C, sarampión, parotiditis, rubéola y varicela).
Este programa tuvo en cuenta todas las posibles vacunas que se administran habitualmente en la infancia en la Unión Europea, con excepción de
la del rotavirus y la de la hepatitis A. Se demostró la no inferioridad de
la respuesta de anticuerpos frente a cada uno de los antígenos vacunales
coadministrados con la VNC13v en comparación con la VNC7v.
El estudio 008 (n = 613) fue diseñado para evaluar la intercambiabilidad de la VNC13v como dosis de refuerzo en niños que habían recibido
en la serie primaria tres dosis de VNC7v (34). Para ello, los participantes
144
R.R. Reinert y C. Méndez
en el estudio fueron aleatorizados en tres grupos de tratamiento, de los
cuales dos recibían la misma vacuna durante la serie completa de vacunación (esquema 2, 3, 4 y 12 meses). El grupo en investigación debía recibir
VNC13v en todas las dosis (13v/13v), el grupo control activo debía recibir VNC7v en todas las dosis (7v/7v) y el otro grupo VNC7v en la serie
primaria y VNC13v en la dosis de refuerzo (7v/13v). Los porcentajes de
respondedores tras la dosis de refuerzo (IgG 0,35 g/ml) y las CMG de
IgG fueron, por lo general, comparables en los tres grupos vacunales para
los siete serotipos comunes. Respecto a los seis serotipos adicionales, los
porcentajes de respondedores (IgG 0,35 g/ml) tras una dosis única de
VNC13v fueron superiores al 89%, y las CMG comparables a las observadas tras la serie primaria de vacunación en el grupo que recibió VNC13v.
En cuanto a la respuesta funcional, una única dosis de VNC13v indujo un
título de anticuerpos funcionales OPA >1:8 en más del 97% de los sujetos
frente a los seis serotipos adicionales.
El estudio 3011 fue diseñado para evaluar la inmunogenicidad y la seguridad de la VNC13v en niños previamente vacunados con VNC7v (grupo 1: n = 125, edad entre 15 meses y <2 años; grupo 2: n = 182, edad
entre 2 años y 5 años) (35). El grupo 1 recibió dos dosis separadas al
menos 56 días, y el grupo 2 recibió una sola dosis. El 69% del grupo 1 y
el 95% del grupo 2 habían recibido cuatro dosis de VNC7v. Los resultados
mostraron que una o dos dosis de VNC13v inducen una respuesta inmunitaria significativa frente a los seis serotipos adicionales en los niños
previamente vacunados con la VNC7v, con tasas de respondedores (IgG
0,35 g/ml) superiores al 94,5% en el grupo 1 y superiores al 92% en
el grupo 2. Respecto a los serotipos comunes, las concentraciones de anticuerpos aumentaron respecto a las previas a las dosis de VNC13v para
los siete serotipos comunes. La VNC13v fue bien tolerada en los niños que
habían recibido cinco o seis dosis de vacuna neumocócica conjugada con
CRM197. La mayoría de los ensayos clínicos con la VNC13v incluyeron
también la VNC7v, lo que permitió una comparación de seguridad directa
entre las dos vacunas. Teniendo en cuenta la similitud de estas vacunas, el
desarrollo clínico de la VNC13v confirma el perfil de seguridad establecido
para la VNC7v, que está bien definido por la evaluación clínica previa a la
aprobación de la vacuna y la experiencia poscomercialización, con aproximadamente 195 millones de dosis distribuidas por todo el mundo desde el
año 2000.
En conclusión, la VNC13v ofrece la más amplia cobertura de serotipos
causantes de enfermedad neumocócica (invasiva y no invasiva), ha demos-
145
Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente
trado ser inmunógena frente a los 13 serotipos incluidos, puede intercambiarse con la VNC7v y ofrece la posibilidad de ampliar la protección en los
niños previamente vacunados.
B I B L IO G RAF Í A
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147
Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente
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148
Aspectos prácticos
de las vacunaciones
J.A. Forcada Segarra
Consentimiento informado,
importancia de la anamnesis
prevacunal y otros aspectos
legales relacionados con
las vacunaciones
IN TRO DU C C I Ó N
En la práctica vacunal nos encontramos con algunos aspectos, de carácter
eminentemente práctico pero con unos fundamentos teóricos y legales importantes, que en muchas ocasiones por desconocimiento por parte de los
profesionales sanitarios y en otras por falta de interés y compromiso de las
administraciones, no son debidamente tenidos en cuenta o, en otros casos,
son infravalorados.
En este capítulo se desarrollarán algunos de estos aspectos, como son:
• ¿Qué información debe recogerse antes de administrar una vacuna?
• ¿Qué información ha de suministrarse antes de vacunar?
• El consentimiento informado en las vacunaciones.
• Las vacunaciones, en el sistema público, con vacunas no incluidas en
los calendarios oficiales de vacunaciones.
• ¿Es posible administrar vacunas sin prescripción médica?
• La gestión de los residuos vacunales.
151
Consentimiento informado, importancia de la anamnesis prevacunal y otros aspectos legales
¿ Q U É I NF O R M AC I Ó N D E B E RE CO G E RS E
A NTES DE A DM I N I S T RA R UN A VACUN A ?
Debemos recabar toda la información necesaria que nos ayude a detectar
cualquier contraindicación o una posible precaución vacunal.
En los registros vacunales y en la historia clínica de cada persona podemos encontrar los aspectos más importantes que allí consten y que nos
indiquen si anteriormente ha habido algún episodio posvacunal a tener
en cuenta. Igualmente deben considerarse las alergias conocidas a algunos
productos (proteínas del huevo) o medicamentos (antibióticos, etc.).
Una vez conocida esta información debe realizarse la anamnesis prevacunal, encaminada a detectar contraindicaciones o precauciones que aconsejen posponer la vacunación.
Las cuestiones que deberán plantearse en esta anamnesis prevacunal
son:
• ¿Presenta hoy su hijo alguna enfermedad infecciosa aguda, con o sin
fiebre?
• ¿Ha tenido alguna reacción grave con dosis previas?
• ¿Es alérgico a alguna vacuna o a alguno de sus componentes?
• ¿Es alérgico a las proteínas del huevo, a la gelatina o a determinados
antibióticos?
• En los 3 últimos días, ¿ha padecido vómitos, diarrea o trastornos gastrointestinales?
• En los últimos 6 a 12 meses, ¿se le ha administrado alguna transfusión
de sangre, de productos hemáticos o inmunoglobulinas?
• ¿Está en tratamiento con corticosteroides, inmunosupresores o radioterapia?
• ¿Padece alguna enfermedad inmunitaria congénita o adquirida: infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana, cáncer o tumoración?
• ¿Padece alguna enfermedad neurológica?
• ¿Convive o está relacionado con personas inmunodeprimidas o inmunocomprometidas?
• ¿Está embarazada o puede estarlo en los próximos 3 a 6 meses? (Sólo
para adolescentes y mujeres en edad fértil.)
152
J.A. Forcada Segarra
Tal como ya se ha mencionado, estas actividades de investigación se
deben realizar para:
• Prevenir reacciones adversas graves (anafilaxia).
• Conocer situaciones que nos puedan llevar a retrasar la vacunación de
manera temporal.
• Informar a los padres de actuaciones en caso de que se produzca alguna
reacción repetitiva.
• Tranquilizar a los padres sobre una posible reacción.
• Cumplir con las normas legales y deontológicas de información.
Una correcta anamnesis previene gran cantidad de efectos adversos derivados de la administración de vacunas, y por lo tanto es uno de los pasos
fundamentales en la atención de enfermería en el proceso vacunal individualizado.
Conviene recordar que las únicas contraindicaciones verdaderas para
todas las vacunas son:
• Antecedentes de reacción alérgica grave (anafilaxia) a una vacuna o a
alguno de sus componentes.
• Antecedentes de encefalopatía en los 7 días posteriores a la administración de la vacuna contra la tos ferina (principalmente de células enteras).
• Y desde el punto de vista legal, también puede contemplarse como contraindicación la administración de una vacuna fuera de lo establecido
en su ficha técnica, puesto que este documento oficial contempla la autorización de comercialización y administración.
Algunas de las precauciones (contraindicaciones temporales) serían:
• Enfermedad aguda grave con o sin fiebre.
• Embarazo.
• Alteraciones inmunitarias.
• Administración de inmunoglobulinas, sangre, etc.
• Otras contraindicaciones específicas que vienen detalladas en la ficha
técnica de cada vacuna.
153
Consentimiento informado, importancia de la anamnesis prevacunal y otros aspectos legales
¿ Q U É I NF O R M AC I Ó N H AY Q UE
S U M INI S T RA R AN T E S D E VACUN A R?
En cuanto a la información a proporcionar a los padres, podríamos condensarla en:
• Qué vacuna o vacunas vamos a administrar.
• Qué enfermedades prevenimos con ellas.
• Cuáles son los beneficios de la vacunación que vamos a realizar.
• Cuál es el riesgo de esa vacunación.
• Cuáles son los posibles efectos adversos que podrían producirse (los
más frecuentes).
• Cómo deben actuar ante los efectos adversos.
Debemos explicar claramente a los padres el contenido de la vacuna y
qué enfermedades previene, especificando entre las diferentes posibilidades
si se trata de una o más vacunas, qué antígenos contiene cada una de ellas
y la enfermedad específica que previenen (no en genérico, como meningitis,
neumonía, etc.)
Es necesario tener conocimientos epidemiológicos para hacer ver a los
padres la reducción de la carga de enfermedad y su importancia.
Deben explicarse claramente los riesgos de la administración de una vacuna (medicamento biológico), haciendo especial hincapié en su seguridad,
en las reacciones locales y en la importancia de detectar reacciones graves.
Se describirán las reacciones locales más frecuentes y cómo debe actuarse ante ellas, así como los límites para recibir asistencia sanitaria.
Igualmente hay que describir los síntomas de las reacciones adversas
sistémicas graves y la necesidad de actuar de forma urgente.
Toda esta actividad de información a los padres hay que realizarla en
cumplimiento de la la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora
de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de
información y documentación clínica.
E L C O NS E NTI M IEN T O I N F O RM A D O
E N L AS VAC U NACI O N E S
La mencionada ley define el consentimiento informado como “la conformidad libre, voluntaria y consciente de un paciente, manifestada en el pleno
154
J.A. Forcada Segarra
uso de sus facultades, después de recibir la información adecuada, para
que tenga lugar una actuación que afecta a su salud”. Los artículos más
importantes para el consentimiento informado vacunal son los siguientes:
Artículo 1. Ámbito de aplicación.
La Ley 41/2002 tiene por objeto la regulación de los derechos y obligaciones de los pacientes, los usuarios y los profesionales, así como de los centros y servicios sanitarios, públicos y privados, en materia de autonomía
del paciente y de información y documentación clínica.
Artículo 2. Principios básicos.
1. Toda actuación en el ámbito de la sanidad requiere, con carácter general,
el previo consentimiento de los pacientes o usuarios. El consentimiento,
que debe obtenerse después de que el paciente reciba una información
adecuada, se hará por escrito en los supuestos previstos en la Ley.
2. El paciente o usuario tiene derecho a decidir libremente, después de recibir la información adecuada, entre las opciones clínicas disponibles.
3. Todo paciente o usuario tiene derecho a negarse al tratamiento, excepto
en los casos determinados en la Ley. Su negativa al tratamiento constará por escrito.
4. Todo profesional que interviene en la actividad asistencial está obligado
no sólo a la correcta prestación de sus técnicas, sino al cumplimiento de
los deberes de información y de documentación clínica, y al respeto
de las decisiones adoptadas libre y voluntariamente por el paciente.
Artículo 4. Derecho a la información asistencial.
1. Los pacientes tienen derecho a conocer, con motivo de cualquier actuación en el ámbito de su salud, toda la información disponible sobre la
misma, salvando los supuestos exceptuados por la Ley. Además, toda
persona tiene derecho a que se respete su voluntad de no ser informada.
La información, que como regla general se proporcionará verbalmente
dejando constancia en la historia clínica, comprende, como mínimo, la
finalidad y la naturaleza de cada intervención, sus riesgos y sus consecuencias.
2. La información clínica forma parte de todas las actuaciones asistenciales, será verdadera, se comunicará al paciente de forma comprensible y
155
Consentimiento informado, importancia de la anamnesis prevacunal y otros aspectos legales
adecuada a sus necesidades, y le ayudará a tomar decisiones de acuerdo
con su propia y libre voluntad.
3. El médico responsable del paciente le garantiza el cumplimiento de su
derecho a la información. Los profesionales que le atiendan durante el
proceso asistencial o le apliquen una técnica o un procedimiento concreto también serán responsables de informarle.
(Según estos artículos [2.4, 4.2 y 4.3], es obligatoria la información y
se debe ofrecer completa y de forma comprensible para el usuario o representantes. La persona responsable de ofrecer esta información es el profesional que realiza la intervención [médico/a, enfermero/a]).
Artículo 5. Titular del derecho a la información asistencial.
1. El titular del derecho a la información es el paciente. También serán
informadas las personas vinculadas a él, por razones familiares o de hecho, en la medida que el paciente lo permita de manera expresa o tácita.
2. El paciente será informado, incluso en caso de incapacidad, de modo
adecuado a sus posibilidades de comprensión, cumpliendo con el deber
de informar también a su representante legal.
3. Cuando el paciente, según el criterio del médico que le asiste, carezca
de capacidad para entender la información a causa de su estado físico
o psíquico, la información se pondrá en conocimiento de las personas
vinculadas a él por razones familiares o de hecho.
(El titular del derecho a la información es el paciente [usuario] y debe
ofrecérsele la información adecuada a su comprensión.)
Artículo 8. Consentimiento informado.
1. Toda actuación en el ámbito de la salud de un paciente necesita el consentimiento libre y voluntario del afectado, una vez que, recibida la información prevista en el artículo 4, haya valorado las opciones propias
del caso.
2. El consentimiento será verbal por regla general. Sin embargo, se prestará por escrito en los casos siguientes: intervención quirúrgica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores y, en general, aplicación
de procedimientos que suponen riesgos o inconvenientes de notoria y
previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente.
156
J.A. Forcada Segarra
(En este último artículo observamos que, en el caso de la aplicación y
la administración de una vacuna, no es necesario el consentimiento por
escrito, sino que con el verbal es suficiente.)
Artículo 9. Límites del consentimiento informado y consentimiento por representación.
3. Se otorgará el consentimiento por representación en los siguientes supuestos:
a) Cuando el paciente no sea capaz de tomar decisiones, a criterio del
médico responsable de la asistencia, o su estado físico o psíquico
no le permita hacerse cargo de su situación. Si el paciente carece de
representante legal, el consentimiento lo prestarán las personas vinculadas a él por razones familiares o de hecho.
b) Cuando el paciente esté incapacitado legalmente.
c) Cuando el paciente menor de edad no sea capaz, intelectual ni emocionalmente, de comprender el alcance de la intervención. En este
caso, el consentimiento lo dará el representante legal del menor después de haber escuchado su opinión si tiene 12 años cumplidos.
Cuando se trate de menores no incapaces ni incapacitados, pero
emancipados o con 16 años cumplidos, no cabe prestar el consentimiento por representación. Sin embargo, en caso de actuación de
grave riesgo, según el criterio del facultativo, los padres serán informados y su opinión será tenida en cuenta para la toma de la decisión
correspondiente.
(Este artículo fija las circunstancias en que no puede ofrecerse esta información al usuario directamente.)
Artículo 23. Obligaciones profesionales de información técnica, estadística
y administrativa.
Los profesionales sanitarios, además de las obligaciones señaladas en
materia de información clínica, tienen el deber de cumplimentar los protocolos, registros, informes, estadísticas y demás documentación asistencial
o administrativa, que guarden relación con los procesos clínicos en los que
intervienen, y los que requieran los centros o servicios de salud competentes y las autoridades sanitarias, comprendidos los relacionados con la
investigación médica y la información epidemiológica.
157
Consentimiento informado, importancia de la anamnesis prevacunal y otros aspectos legales
El resumen, a efectos prácticos, de esta legislación, marca los siguientes
puntos esenciales:
• Siempre se deberá informar de manera clara, veraz y comprensible para
el paciente.
• El profesional sanitario que efectúa la actuación es responsable de esta
información.
• Debe solicitarse el consentimiento de forma verbal, pero dejando siempre constancia escrita de este consentimiento (en la historia clínica, en
el registro vacunal, en la hoja de registros y en atención de enfermería).
• El consentimiento se recibirá de los padres si se trata de menores de
12 años.
• En caso de mayores de 12 años y menores de 16, el consentimiento se
recabará a los padres, pero escuchando la opinión del menor.
• En los mayores de 16 años, o en menores emancipados, el consentimiento debe darlo la persona afectada.
Por lo tanto, en una intervención de enfermería relacionada con la administración de vacunas no sería necesario el consentimiento escrito, pero
sí el verbal, y éste deberá ser registrado en la hoja de registros de enfermería. Así está contemplado en el lenguaje de enfermería estandarizado de
intervenciones:
• Actividad 6530: manejo de la inmunización/vacunación. Control del
estado de inmunización, facilitando el acceso a las inmunizaciones y
suministro de vacunas para evitar enfermedades infecciosas.
• Actividad 653016: procurar el consentimiento informado para la administración de vacunas.
También en el Código Deontológico de la Enfermería Española encontramos referencias a la necesidad del respeto a la voluntad del paciente.
Algunos artículos a tener en cuenta son:
Artículo 7. El consentimiento del paciente, en el ejercicio libre de la profesión, ha de ser obtenido siempre, con carácter previo, ante cualquier intervención de enfermería. Y lo harán en reconocimiento del derecho moral
que cada persona tiene a participar de forma libre, y válidamente manifestada, sobre la atención que se le preste.
158
J.A. Forcada Segarra
Artículo 10. Es responsabilidad de la enfermera mantener informado al enfermo, tanto en el ejercicio libre de su profesión como cuando ésta se ejerce
en las instituciones sanitarias, empleando un lenguaje claro y adecuado a
la capacidad de comprensión del mismo.
En torno a este último artículo, se entiende que la enfermera tiene capacidad y debe ofrecer la información vacunal, ¿pero está o debe estar preparada suficientemente para ejercer esta actividad con responsabilidad? De
nuevo encontramos referencias en el Código Deontológico:
• Será responsabilidad de la enfermera/o actualizar constantemente sus
conocimientos personales, con el fin de evitar actuaciones que puedan
ocasionar la pérdida de salud o de vida de las personas que atiende.
• La enfermera/o será consciente de la necesidad de una permanente
puesta al día mediante la educación continuada y el desarrollo del conjunto de conocimientos sobre los cuales se basa su ejercicio profesional.
• La enfermera/o deberá valorar sus propias necesidades de aprendizaje,
buscando los recursos apropiados y siendo capaz de autodirigir su propia formación.
• La enfermera/o asume la responsabilidad de todas las decisiones que
individualmente debe tomar en el ejercicio de su profesión.
• La enfermera/o no solamente estará preparada para practicar, sino que
deberá poseer los conocimientos y habilidades científicas que la lex artis
exige en cada momento a la enfermera competente.
• La enfermera/o está obligada a denunciar cuantas actitudes negativas
observe hacia el paciente en cualquiera de los miembros del equipo de
salud. No puede hacerse cómplice de personas que descuidan deliberada
y culpablemente sus deberes profesionales.
Ante este artículo del Código Deontológico, y en relación con la práctica vacunal, podríamos preguntarnos qué ocurre cuando se sabe que un
miembro del equipo aconseja a sus pacientes en contra de la vacunación del
calendario oficial de vacunaciones. ¿Hay que denunciarlo como una actitud
negativa para la salud de un usuario? Esta situación debería estudiarse en
profundidad y habría de ser la administración, como responsable de la salud
de los ciudadanos, la que estableciera una normativa clara al respecto.
Volviendo a la necesidad de la formación de los profesionales sanitarios
para su praxis, y en este caso específico vacunal, es la Ley 44/2003, de 21
159
Consentimiento informado, importancia de la anamnesis prevacunal y otros aspectos legales
de noviembre, de Ordenación de las Profesiones Sanitarias, la que nos ofrece la indicación legal necesaria:
Artículo 5. Los profesionales tienen el deber de prestar una asistencia sanitaria técnica y profesional adecuada a las necesidades de salud de las personas que atienden, de acuerdo con el estado de desarrollo de los conocimientos científicos de cada momento y con los niveles de calidad y seguridad
que se establecen en esta Ley y el resto de normas legales y deontológicas
aplicables
Artículo 6. Los profesionales sanitarios realizarán a lo largo de su vida profesional una formación continuada y acreditarán regularmente su competencia profesional.
(Es la ley la que nos indica la necesidad de estar convenientemente formados, con independencia de cuál sea el camino formativo. No podemos
depender de que la administración sanitaria sea la encargada de esta actualización de conocimientos, sino que sea cual sea la forma debemos ser los
profesionales los responsables de nuestra propia formación.)
VAC U NAC IÓ N E N E L S I S T E M A P ÚB L I CO
CO N VAC U NAS NO I N CLUI DA S
E N L O S CA L ENDA RI O S O F I CI A L E S
La cuestión que se plantea es si el profesional de enfermería, dentro de la
sanidad pública, tiene la obligación de atender a un usuario que acude
con una prescripción médica de un facultativo de la práctica privada. Esta
situación se presenta de forma frecuente y continuada en las consultas de
enfermería, y de forma específica y ligada a las vacunaciones en las consultas de enfermería pediátrica. El usuario acude con vacunas no incluidas
en el calendario oficial de vacunaciones infantiles, solicitando que se le administren. ¿Qué debe hacer la enfermera ante esta situación?
Tras haberse recibido varias consultas sobre este tema, los servicios
jurídicos del Consejo de Enfermería de la Comunidad Valenciana elaboraron un informe que fue puesto en conocimiento de los colegiados. La
cuestión también se suscitó en el debate posterior a las ponencias del foro
El papel de enfermería en las vacunaciones, dentro del IV Congreso de la
Asociación Española de Vacunología, celebrado en Valencia el año 2007,
por la situación que se crea en muchas ocasiones con las vacunas frente
160
J.A. Forcada Segarra
al neumococo, el rotavirus y más recientemente el virus del papiloma
humano.
Informe jurídico
El resumen del informe indica:
• La única respuesta a que nos conduce toda la legislación es que el
enfermero/a está obligado, dentro de la sanidad pública, a atender cualquier demanda de enfermería que precise cualquier ciudadano, pues de lo
contrario podría verse sometido/a a la apertura del correspondiente expediente disciplinario, o aún peor, a la correspondiente denuncia por negligencia profesional y la consiguiente reclamación de daños y perjuicios.
• Se advierte, por tanto, que dentro del sistema público, el enfermero/a, en
su condición de personal estatutario, no puede adoptar el criterio personal de negarse por principios, y ello porque incumpliría sus obligaciones.
• Se analiza la legislación referida en:
– Constitución Española, artículos 41 y 43.
– Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad, artículos 16, 17,
–
–
–
–
18, 45 y 46.
Ley 16/2003, de 28 de mayo, de Cohesión y Calidad del SNS, artículos 2, 3 y 4.
Ley 55/2003, de 16 de diciembre, del Estatuto Marco del personal
estatutario de los servicios de salud.
Ley 2/2003, de 6 de febrero, de la Generalitat Valencia, de Ordenación
Sanitaria de la Comunidad Valenciana.
Ley 4/2005, de 17 de junio, de Salud Pública de la Comunidad Valenciana.
Conclusiones del informe
La prestación de los servicios profesionales del personal de enfermería en
el sector público debe atenerse a toda la normativa existente que establece,
como principio rector, que todo ciudadano, empleando dicho término en
un sentido amplio, y por consiguiente podemos decir que toda persona,
tiene garantizado el derecho a recibir asistencia sanitaria a través de los
servicios públicos, sin que haya diferenciación alguna en cuanto a que
se trate de un usuario de la sanidad pública o acuda como usuario particular, pudiendo haber acudido previamente a un facultativo privado, y
161
Consentimiento informado, importancia de la anamnesis prevacunal y otros aspectos legales
posteriormente hacer uso de los servicios que integra el sistema sanitario
público, sin que el personal de enfermería, como tampoco ningún personal
que lo integra, pueda poner objeción alguna en cuanto a atender a dichos
usuarios, siendo un deber inexcusable.
Dicho lo anterior, se hacen las siguientes recomendaciones, partiendo de
varios supuestos:
• Usuario que previa consulta en médico privado, acude con receta médica expedida por el médico, oficial o privada. En tal caso debe ser atendido
por cuanto existe una receta oficial, y por consiguiente conocemos la
prescripción médica. Ello no implica que deba advertirse a los servicios
administrativos correspondientes el haber efectuado una actuación a
un usuario proveniente de médico privado, a efectos de los posibles derechos de la Administración para repercutir los gastos correspondientes.
• Usuario que acude sin ninguna prescripción médica, habiendo obtenido un medicamento de farmacia que no precisa receta, y solicita le
sea inyectado o aplicado sin conocimiento de haber sido prescrito ni de
posibles alergias, etc. En este supuesto nos encontraríamos con la falta
absoluta de prescripción médica, por lo que debemos advertir al interesado que tiene que acompañar la correspondiente prescripción de un facultativo, y para nuestra seguridad debemos poner en conocimiento de
nuestro superior dicha incidencia y los motivos de la decisión adoptada.
Recomendaciones
• Ante estas conclusiones jurídicas, parece clara la obligación de atender
al usuario y administrar la vacuna, informando del hecho a los servicios administrativos para que se actúe en consecuencia.
• Pero, dada la termolabilidad de las vacunas, la enfermera deberá investigar la situación de posible pérdida de cadena del frío a que haya
podido exponerse la vacuna, informando a continuación a los padres de
la probable pérdida de efectividad de la vacuna que se va a administrar
al niño/a.
• Si se observa que la vacuna pueda encontrarse en mal estado de conservación, informar a los padres de este hecho y no vacunar con ella.
En todos los casos, como ya se ha comentado, deberá informarse (por
escrito) de la incidencia al superior jerárquico (supervisor/a, coordinador/a
de enfermería, etc.).
162
J.A. Forcada Segarra
A pesar de la existencia de este informe jurídico, la administración sanitaria actúa de forma dispar en las diferentes comunidades autónomas
con respecto a este problema. Incluso dentro de una misma comunidad,
diferentes departamentos o distritos sanitarios han emitido normas que
se contradicen, por lo que no resulta nada fácil saber cuál es la directiva
común. Debería haber una regulación con base legal para que los profesionales no se encontraran con este desconocimiento y pudieran actuar de
forma unitaria y coordinada.
¿ES PO S IB L E A DM I NIS T RA R VACUN A S
SIN PR ES C R I P C I Ó N M É D I CA ?
Evidentemente, toda vacuna debería administrarse con la prescripción médica correspondiente, pero hay situaciones en que el usuario (o sus padres)
acuden directamente a la consulta de enfermería para cumplir con el protocolo del calendario oficial de vacunaciones, o en las campañas de vacunación antigripal, cuando las personas incluidas en los grupos de riesgo,
en especial las mayores de 60 años, acuden directamente a la consulta de
enfermería para que les sea administrada la vacuna.
¿Nos encontramos ante una falta de prescripción? Esta situación ha
sido planteada muchas veces, y la resolución recibida por parte de la administración sanitaria es que los calendarios oficiales y las campañas de
vacunación son publicados en los correspondientes boletines oficiales de las
comunidades autónomas y, por lo tanto, estas publicaciones implican la
prescripción directa en los casos que se especifican.
Así, las vacunas indicadas y las edades recomendadas, incluyendo las
adaptaciones de calendarios, estarían contemplados en esa prescripción y no
es necesaria la orden de administración emitida por un facultativo médico.
Del mismo modo, en las campañas de vacunación, las personas incluidas en los grupos a vacunar estarían excluidas de la orden de administración, excepto cuando el profesional de enfermería se cuestione la inclusión
en un grupo a vacunar, momento en que deberá solicitar criterio médico a
través de la orden de administración.
LA GES T IÓ N DE L O S R E S I D UO S VACUN A L E S
La Ley 10/1998, de 21 de abril, de residuos, tiene por objeto prevenir la
producción de residuos, establecer el régimen jurídico de su producción y
gestión, y fomentar, por este orden, su reducción, reutilización, reciclado
163
Consentimiento informado, importancia de la anamnesis prevacunal y otros aspectos legales
y otras formas de valorización, así como regular los suelos contaminados,
con la finalidad de proteger el medio ambiente y la salud de las personas.
Es la Ley básica de gestión de residuos del estado español. Las comunidades
autónomas han legislado a partir de esta Ley.
La Ley 10/98 de residuos está en vigor, al menos hasta finales de 2010,
momento en que, aprovechando la necesidad de trasponer la última Directiva de Residuos (Directiva 2008/98/CE), será derogada por una nueva
Ley. De momento, la ley define “residuo” y “residuo biopeligroso” de la
siguiente forma:
• Residuo: cualquier sustancia u objeto del cual su poseedor se desprenda
o del que tenga la intención o la obligación de desprenderse, perteneciente a alguna de las categorías que se incluyen en el anexo 1 de la Ley
10/1998, de 21 de abril, de Residuos.
• Los residuos biopeligrosos son residuos sanitarios que presentan un
riesgo por estar potencialmente contaminados con sustancias biológicas tras haber entrado en contacto con pacientes o con productos líquidos o biológicos.
Para que un residuo infeccioso transmita una enfermedad tiene que
contener agentes patógenos con la suficiente virulencia y concentración
que ocasionen la invasión de una persona a través de una vía de entrada
adecuada. La transmisión dependerá, por tanto, de la vía de entrada y de la
concentración de patógenos.
La experiencia acumulada apunta a que el principal riesgo de infección
por residuos biopeligrosos se produce por la exposición o la manipulación de residuos punzantes o cortantes contaminados, en especial en el
interior de los centros sanitarios.
Los residuos generados por actividades sanitarias se pueden clasificar
como:
• Residuos sanitarios asimilables a residuos municipales o de tipo I. Son
los que no plantean exigencias especiales en su gestión. Incluyen cartón,
papel, material de oficinas y despachos, cocinas, bares y comedores, talleres, jardinería y residuos procedentes de pacientes no infecciosos, no
incluidos en los grupos II y III.
• Residuos sanitarios no específicos o de tipo II. Son residuos sobre los
cuales se han de observar medidas de prevención en la manipulación, la
recogida, el almacenamiento y el transporte, únicamente en el ámbito
del centro sanitario. Estos residuos incluyen material de curas, yesos,
164
J.A. Forcada Segarra
ropa y material de un solo uso contaminados con sangre, secreciones o
excreciones, todos ellos no englobados dentro de los residuos clasificados como residuos sanitarios específicos.
• Residuos sanitarios específicos de riesgo o de tipo III. Son residuos con
los cuales se han de observar medidas de prevención en la manipulación, la recogida, el almacenamiento, el transporte, el tratamiento y la
eliminación, tanto dentro como fuera del centro generador, ya que pueden representar un riesgo para la salud laboral y pública. Los residuos
sanitarios específicos de riesgo pueden clasificarse en:
– Residuos sanitarios o infecciosos, capaces de transmitir alguna de las
enfermedades infecciosas que figuran en la lista que se incluye en el
punto 10 de la ley 10/98.
– Residuos anatómicos: cualquier resto anatómico humano que pueda
reconocerse como tal.
– Sangre y hemoderivados en forma líquida: recipientes que contengan
sangre o hemoderivados, u otros líquidos biológicos. Se trata siempre de líquidos, en ningún caso de materiales cerrados o que hayan
absorbido estos líquidos.
– Agujas y material punzante y cortante: cualquier objeto punzante o
cortante utilizado en la actividad sanitaria, con independencia de su
origen. Se trata fundamentalmente de agujas, pipetas, hojas de bisturí, portaobjetos, cubreobjetos, capilares y tubos de vidrio.
– Vacunas vivas y atenuadas.
• Residuos tipificados en normativas singulares o de tipo IV. Son los residuos cuya gestión está sujeta a requerimientos especiales desde el punto
de vista higiénico y medioambiental, tanto dentro como fuera del centro generador. Estos residuos incluyen:
– Residuos citostáticos: restos de medicamentos antineoplásicos no aptos para el uso terapéutico, y todo el material de un solo uso que
haya estado en contacto con los fármacos nombrados.
– Por su peligrosidad, importancia cuantitativa y especificidad sanitaria, los residuos citostáticos destacan en el grupo de los residuos
con contaminación química que pueden generarse en una actividad
sanitaria.
165
Consentimiento informado, importancia de la anamnesis prevacunal y otros aspectos legales
– Restos de sustancias químicas: residuos contaminados con productos químicos que les dan el carácter de residuo industrial. Se trata
de materiales muy diversos, como pilas, termómetros, disolventes,
reactivos químicos, baños de revelado de radiografías, medicamentos, lubricantes, etc.
– Medicamentos caducados.
– Aceites minerales y sintéticos.
– Residuos con metales.
– Residuos radiactivos: residuos contaminados con sustancias radiactivas. Su recogida y eliminación es competencia exclusiva de ENRESA
(Empresa Nacional de Residuos Radiactivos, S.A.).
– Restos anatómicos humanos con entidad: cadáveres y restos humanos procedentes de abortos u operaciones quirúrgicas. Su gestión
está regulada por el Reglamento de Policía Sanitaria Mortuoria (Decreto 2263/74, M. Gob., BOE de 17.8.1974).
Tal como podemos observar, en el campo de las vacunas nos encontramos con tres grupos diferenciados: material punzocortante (grupo III), vacunas vivas y atenuadas (grupo III), y medicamentos caducados (vacunas
sobrantes) (grupo IV).
Tal como hemos observado también, los restos de material potencialmente contaminado (algodón, gasas, etc.), no son considerados residuos de
riesgo y por lo tanto se engloban en el grupo II.
Así pues, los residuos englobados en los grupos III y IV no deberán
nunca ser desechados como residuos asimilables a urbanos, y deberán seguir el proceso de segregación y destrucción dentro de los protocolos establecidos en cada comunidad autónoma.
El riesgo asociado es básicamente por exposición directa, en especial a
los materiales punzocortantes, ya que pueden crear una puerta de entrada
a los patógenos. El personal sanitario y el de limpieza son los colectivos expuestos con un riesgo relativo más alto, en el interior del centro sanitario.
La acumulación de residuos punzocortantes en un envase inperforable
debe realizarse lo antes posible (inmediatamente), con el fin de eliminar el
riesgo asociado. Las jeringas y agujas deberán desecharse conjuntamente.
La aguja nunca deberá reencapucharse ni separarse de la jeringa.
Los establecimientos sanitarios deberán poseer un sistema apropiado
de recogida, almacenamiento, transporte y eliminación que minimice los
riesgos para la salud y el medio ambiente.
166
J.A. Forcada Segarra
Todo el personal implicado en la gestión de los residuos deberá estar
informado y formado sobre los riesgos y el manejo seguro de ellos.
Se separarán los residuos de mayor riesgo (infecciosos y sustancias químicas peligrosas) del resto de los residuos.
Se deberá reducir en origen tanto como sea posible su producción y se
fomentará su reciclado.
Los residuos del grupo III (vacunas vivas y atenuadas) se recogerán en
bolsas y recipientes cuyas características técnicas se adaptarán a los criterios siguientes:
• Estanqueidad total.
• Opacidad a la vista.
• Resistentes a la rotura.
• Asepsia total en su exterior.
• Ausencia total en su exterior de elementos sólidos, punzantes y cortantes.
• Volumen no superior a 70 litros.
• Cierre especial hermético de fácil apertura y que no pueda abrirse de
forma accidental.
Los residuos cortantes y punzantes han de recogerse en recipientes impermeables, rígidos y a prueba de pinchazos. Una vez llenos estos recipientes, tendrán que eliminarse como residuos sanitarios específicos.
En resumen:
• Deberá disponerse de bolsas específicas para los restos de viales de vacunas vivas y atenuadas.
• Deberá disponerse de contenedores en lugares donde sea fácil su accesibilidad y no sea necesario un desplazamiento con los materiales punzocortantes.
• Los contenedores deberan llenarse hasta dos tercios de su capacidad, y
no se deberán realizar maniobras para aumentar su capacidad.
• Una vez llenos, deberán cerrarse y a continuación, siguiendo el protocolo establecido en el centro, ser sustituidos por nuevos.
• Nunca deberán ser vaciados en otros más grandes para volver a utilizarlos.
167
Consentimiento informado, importancia de la anamnesis prevacunal y otros aspectos legales
• Nunca se utilizarán para separar la aguja de la jeringa o de otro equipamiento adherido. Las jeringas con aguja se desecharán de forma conjunta, sin separarlas.
• Nunca se reencapuchará una aguja ni otro material punzocortante,
sino que se depositará en el contenedor.
AGRA D ECIMIENTOS
A la Dra. Magda Campins Martí y al Dr. Fernando Moraga Llop por su ya larga
amistad en el tiempo y por haberme invitado a participar en este siempre interesantísimo Curso de Vacunas, y haber podido compartir este trabajo con todos/as
los/as asistentes, muchos de ellos profesionales sanitarios que comparten conmigo
estas dudas e inquietudes.
Al Dr. Sergio Gallego Riestra, Doctor en Medicina y en Derecho, Experto en
Derecho Sanitario y Derechos del Paciente, Profesor de la Escuela Nacional de Sanidad, Inspector de la Consejería de Salud del Principado de Asturias. Como buen
médico, abogado y sobre todo amigo, ha contribuido a aclararme algunas dudas y
a generarme muchísimas más que no he plasmado en este resumen de la intervención, pero que quizás algún día, con su ayuda, me atreva a profundizar y tratar
en algún escrito.
B I B L IO G RAF Í A
–
–
–
–
–
168
Código Deontológico de la Profesión de Enfermería. (Consultado el 13/07/2010.) Disponible en: http://www.terra.es/personal/duenas/codigo.htm.
Ley 10/1998, de 21 de abril, de Residuos. (Consultado el 13/07/2010.) Disponible en:
http://www.boe.es/boe/dias/1998/04/22/pdfs/A13372-13384.pdf.
Ley 41/2002 de Autonomía del Paciente. (Consultado el 13/07/2010.) Disponible en:
http://www.msps.es/organizacion/sns/planCalidadSNS/pdf/transparencia/ley_autono
mia_paciente.pdf.
Ley 44/2003, de Ordenación de las Profesiones Sanitarias. (Consultado el 13/07/2010.)
Disponible en: http://www.boe.es/boe/dias/2003/11/22/pdfs/A41442-41458.pdf.
NTP 372. Tratamiento de residuos sanitarios. Instituto Nacional de Seguridad e Higiene
en el trabajo. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales. (Consultado el 13/07/2010.) Disponible en: http://www.insht.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/FichasTecnicas/
NTP/Ficheros/301a400/ntp_372.pdf.
X. Martínez Gómez y S. Uriona Tuma
¿Por qué se vacuna poco
el personal sanitario?
¿D E QU É ENF E R M EDA D E S D E B E RÍ A
VAC U NAR S E EL P E R S O N A L S A N I TA RI O ?
Los profesionales sanitarios son un colectivo laboral en el cual la vacunación se recomienda por dos grandes principios: por un lado, para incrementar la protección individual, y por otro para reducir el riesgo de transmisión de determinados agentes infecciosos a personas de su entorno (sean
éstas los pacientes que atienden o sus compañeros de profesión).
Hay pocos protocolos internacionales específicos que orienten el tema
de las vacunas recomendadas en este grupo. En España, de hecho, no se
dispone de ningún documento de consenso al respecto.
Los Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos recomiendan el uso de las siguientes vacunas en todos los profesionales sanitarios susceptibles:
• Hepatitis B (administración de tres dosis).
• Gripe (administración de una dosis anual).
• Triple vírica (sarampión, rubéola, parotiditis) en los susceptibles (administración de dos dosis).
• Varicela en los profesionales susceptibles (administración de dos dosis).
• Difteria/tétanos (primovacunación con tres dosis, más una dosis cada
10 años, que puede ser sustituida por la vacuna difteria/tétanos/tos
ferina [dTpa]) en los trabajadores en contacto con pacientes.
169
¿Por qué se vacuna poco el personal sanitario?
Otras vacunas que han sido recomendadas por estas entidades en determinados profesionales sanitarios son las siguientes:
• Hepatitis A: en trabajadores de laboratorio que manipulen muestras del
virus, en contactos susceptibles postexposición o en profesionales que
realicen viajes internacionales a zonas de riesgo de la enfermedad.
• Fiebre tifoidea: en trabajadores de laboratorio que manipulen muestras
del microorganismo o en profesionales que realicen viajes internacionales a zonas de riesgo de la enfermedad.
• Polio: en trabajadores de laboratorio que manipulen muestras del virus
o profesionales que realicen viajes internacionales a zonas de riesgo de
la enfermedad.
• Meningococo (A-C, C o A-C-W135-Y): en trabajadores de laboratorio
que manipulen muestras de microorganismos o profesionales que realicen viajes internacionales a zonas de riesgo de la enfermedad.
¿ E S C I E RT O Q U E E L P E RS O N A L S A N I TA RI O
S E VAC U NA P O C O ?
Diversos estudios internacionales han evaluado las coberturas vacunales
en los profesionales sanitarios, aunque todos ellos acostumbran a tener un
importante carácter local, orientados a un único hospital o área sanitaria.
A continuación se resumen los principales datos publicados en la literatura
científica respecto a la inmunidad de los profesionales sanitarios:
• Sarampión: 96,7% (Reino Unido) y 92,6% (Japón).
• Varicela: 97,7% (Brasil), 95,9% (Japón) y 83% (Arabia Saudí).
• Parotiditis: 84,1% (Japón).
• Rubéola: 87,5 % (Japón).
• Hepatitis B: 85,3% (Italia), 84,9% (Bélgica), 79% (Argentina), 73,5%
(Brasil), 60% (Nepal) y 55,4% (India).
• Gripe: <25% (en hospitales europeos) y <50% (en hospitales americanos).
• dT/dTpa: coberturas desconocidas.
Así, globalmente, las coberturas frente al sarampión, la rubéola, la parotiditis y la varicela son altas (la mayoría de las reportadas, por encima
170
X. Martínez Gómez y S. Uriona Tuma
del 85%), probablemente porque los profesionales pueden ser inmunes tanto por la vacunación como por haber pasado las enfermedades. En relación
a las coberturas frente a la hepatitis B, los datos europeos indican coberturas altas (cerca del 85%), mientras que en los países en desarrollo son de
nivel medio (ligeramente superiores al 55%). Las coberturas antigripales
son bajas en todos los países, pero mucho más en los europeos (inferiores
al 25%) que en Estados Unidos (alrededor del 50%). No hay información
internacional en cuanto a la vacunación frente a difteria/tétanos.
En España sólo se dispone de datos sobre la vacunación antigripal en el
personal sanitario, mientras que se desconocen las coberturas vacunales
frente a otras infecciones antes comentadas. En relación a la vacunación
antigripal, las coberturas difieren según el entorno laboral: en atención
primaria oscilan entre el 40,3% y el 58%, mientras que en los centros hospitalarios se mueven entre el 16,3% y el 38%. En la Tabla 1 se resumen
diversos estudios que han analizado las coberturas vacunales antigripales
en el personal sanitario español.
En el Hospital Universitari Vall d’Hebron se han analizado las coberturas de las 11 últimas campañas. Los valores eran mínimos antes de la
temporada 2000-2001 (5%), aumentaron en la temporada siguiente gracias a la introducción de la vacuna mediante campaña activa en los lugares
de trabajo de los profesionales sanitarios (12,7%), y llegaron al máximo en
la temporada 2005-2006 (34%), para a partir de entonces oscilar entre el
25% y el 31% (Fig. 1). En la temporada 2009-2010, la cobertura vacunal
frente a la gripe estacional fue del 28,3%, mientras que frente a la gripe
pandémica A H1N1 alcanzó un 13,8%.
Los factores que se han relacionado con la vacunación antigripal estacional en el personal sanitario han sido ampliamente estudiados, y resuTabla 1. Principales estudios sobre coberturas vacunales antigripales en los profesionales sanitarios en España.
Primer autor (año)
Ámbito
Elorza (2002)
Villagrasa (2003)
Ramon (2003)
Morató (2003)
García de Codés (2004)
Martínez-Martínez (2004)
Galicia-García (2006)
Del Villar (2007)
Hospitalario
Hospitalario
Hospitalario
Atención primaria
Hospitalario
Atención primaria
Hospitalario
Hospitalario
Cobertura vacunal máxima (%)
21,9
17,6
16,7
40,3
38
58
22
16,3
171
¿Por qué se vacuna poco el personal sanitario?
40
34
35
30,9
Porcentaje
30
28,2
28,2
25
28,3
26,2
25,5
21,9
20
14,7
15
12,7
10
5
0
5
Antes de 2000-1
2000
2001-2
2002-3
2003-4 2004-5*
2005-6
2006-7
2007-8
2008-9 2009-10
Temporada gripal
Figura 1. Coberturas antigripales en el personal sanitario del Hospital Universitari Vall d’Hebron durante
las temporadas 1999-2000 a 2009-2010.
midos en un reciente trabajo de Hollmeyer y su equipo (Tabla 2). Así, los
factores estudiados incluyen los relacionados con las características individuales y laborales, los relacionados con conocimientos y actitudes hacia
la enfermedad y su vacuna, los propios de las prácticas de vacunación
antigripal, los relacionados con los beneficios percibidos de la vacuna y los
predisponentes o reforzadores del sistema. De todos ellos, los que han presentado una mayor relación con la vacunación son la percepción de estar
en riesgo de enfermedad, el estar de acuerdo con las recomendaciones, la
protección de uno mismo o sus familiares, así como la de los pacientes, y
en especial el haber recibido la vacuna previamente.
En el Hospital Universitari Vall d’Hebron se ha estudiado, en diferentes
temporadas, el perfil de profesional con mayor cobertura vacunal antigripal, y es el de un hombre, de profesión médico interno residente (principalmente) o facultativo, y de edad inferior a 30 años o mayor de 60 años.
¿ P O R Q U É S E VAC UN A P O CO
E L P E R S O NAL S AN I TA RI O ?
Las motivaciones de los profesionales sanitarios en relación con las campañas de inmunización han sido ampliamente estudiadas a lo largo de las
últimas dos décadas. A modo de resumen, Hollmeyer y su grupo realizaron un estudio muy interesante: después de una amplia búsqueda biblio-
172
X. Martínez Gómez y S. Uriona Tuma
Tabla 2. Principales factores relacionados con la vacunación antigripal en los profesionales sanitarios. (Adaptada de Hollmeyer et al., 2009.)
Factores estudiados
Factores relacionados con las características individuales
y laborales:
Edad (>50 años)
Sexo (hombre)
Profesión (médico)
Trabajar con pacientes
Enfermedad crónica
Mayor estancia laboral
Mayor salario
Bajo absentismo
OR (rango)
1,1-2,8
2,1-2,5
1,8-2,6
2
1,6
1,6-2,2
2,6
1,7
Factores relacionados con conocimientos y actitudes
hacia la enfermedad y su vacuna:
Creencia en la efectividad
Creencia en la seguridad
Percepción de gravedad de la enfermedad
Percepción de estar en riesgo de la enfermedad
Estar de acuerdo con las recomendaciones
2,2-22,9
2,0-4,5
2,0-3,4
4,8-7,7
11,0-19,0
Factores relacionados con las prácticas de vacunación antigripal:
Vacunación previa
Recomendar la vacuna a otros
Vacunación familiar
Ausencia de miedo a las inyecciones
5,4-10.000
3,2
2,2
2,2
Factores relacionados con los beneficios percibidos de la vacunación:
Protección de pacientes
Autoprotección o protección de familiares
4,9-20,5
3,9-7,1
Factores predisponentes o reforzadores del sistema:
Consejo personal de otro profesional sanitario
Utilización de carteles informativos
Tiempo libre adecuado para recibir la vacuna
2,1-24,2
11
6,6
gráfica en PubMed de artículos publicados entre 1980 y 2008, seleccionaron aquellos que mencionaban como mínimo tres razones por las que
los profesionales decían haberse vacunado o hasta seis motivos de rechazo
a la inmunización. De este modo seleccionaron en total 21 estudios para
evaluar las causas de rechazo, y otorgaron una puntuación decreciente a
las principales razones de cada artículo: en el artículo número 1, la razón
más frecuente para no vacunarse sumó 6 puntos, la segunda razón 5, y así
hasta el punto sumado por la sexta razón más frecuente; y de igual forma
con todos los artículos incluidos en la revisión. Luego sumaron todas las
puntuaciones obtenidas para elaborar una figura resumen de las principales razones de no vacunación (Fig. 2). En el caso de los motivos para
vacunarse, seleccionaron 15 artículos y otorgaron 3 puntos al motivo más
173
¿Por qué se vacuna poco el personal sanitario?
frecuente, 2 al segundo y 1 al tercero en importancia, y luego hicieron un
resumen final de todas las puntuaciones obtenidas (Fig. 3).
Es importante destacar que, a pesar de todas las campañas informativas
que puedan haberse realizado, la razón que con más frecuencia se relaciona
con la vacunación de los profesionales sanitarios no es la protección de los
pacientes a quienes atienden, sino la autoprotección. Asimismo, la principal razón para no vacunarse es el miedo a los efectos adversos, seguida de
la poca importancia que se otorga a la enfermedad. A pesar de estos mie-
Protección personal
Protección de los pacientes
Protección de la propia familia
o de compañeros
Acceso adecuado
Ética laboral
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Figura 2. Principales motivos de los profesionales sanitarios para recibir la vacunación antigripal. (Adaptada de Hollmeyer et al., 2009.)
Miedo a reacciones adversas
Falta de importancia
Problemas para la administración
Falta de percepción de riesgo individual
Dudas sobre la eficacia vacunal
0
20
40
60
80
100
120
140
Figura 3. Principales motivos de los profesionales sanitarios para rechazar la vacunación antigripal.
(Adaptada de Hollmeyer et al., 2009.)
174
X. Martínez Gómez y S. Uriona Tuma
dos, la proporción de efectos adversos posvacunales es baja, y la de efectos
adversos graves casi anecdótica.
En el Hospital Universitari Vall d’Hebron se ha estudiado la aparición
de efectos secundarios en los profesionales sanitarios tras la vacunación
antigripal. En la temporada 2004-2005 se entregó una encuesta anónima a todos los profesionales vacunados, que debía ser autocumplimentada y devuelta al Servicio de Medicina Preventiva una a dos semanas
después de recibir la vacuna. La proporción de respuestas fue del 52%
(833 encuestas recibidas), y comunicaron efectos locales un 23% y reacciones sistémicas el 17%. A pesar de estos porcentajes, la mayor parte
de las reacciones adversas sistémicas fueron leves: malestar general (108
casos), mareos (25 casos) y fiebre de menos de 38 °C. Sólo 34 profesionales indicaron que los efectos adversos les impidieron realizar su actividad
diaria.
Teniendo en cuenta las bajas coberturas vacunales, algunos autores han
intentado idear estrategias para mejorarlas; en la Tabla 3 se muestran varias de estas propuestas, así como su efectividad. A continuación describiremos algunas de ellas y los cambios detectados tras su introducción.
Tabla 3. Principales intervenciones para mejorar las coberturas vacunales antigripales en el personal sanitario y estudios relacionados. (Adaptada de Talbot, 2009.)
Intervención y estudio
Cobertura
preintervención (%)
Cobertura
postintervención (%)
Cambio
global (%)
Documento de rechazo
Polgreen et al.
Bertin et al.
Ribner et al.
54
38
43
65
55
65
11
17
22
Vacunación obligatoria
Virginia Mason
BJC HealthCare
30
71
98
99
68
28
Educación y promoción
Harbarth et al.
Thomas et al.
13
8
37
46
24
38
Vacunación activa
Sartor et al.
Cooper et al.
7
8
32
49
25
41
Incentivos (sorteos)
Doratotaj et al.
38
42
4
Carta educativa de un líder vacunal
Doratotaj et al.
38
39
1
175
¿Por qué se vacuna poco el personal sanitario?
Vacunación obligatoria
En determinadas instituciones (fundamentalmente de carácter privado), la
obligatoriedad de la vacunación antigripal para el personal sanitario ha
conseguido unos incrementos en las coberturas vacunales espectaculares,
hasta llegar a un 98% a 99%. En un artículo publicado por Babcok et al.
se informaba de que como consecuencia de las bajas coberturas vacunales
obtenidas en la BJC HealthCare (organización sanitaria del medio-oeste
de Estados Unidos, con cerca de 26.000 empleados), la empresa decidió
establecer la vacunación antigripal en la temporada 2008-2009 como obligatoria para continuar trabajando en la institución. En caso de no haberse
vacunado el 15 de enero de 2009, los empleados serían despedidos. Así,
25.561 empleados (98,4% del total) se vacunaron, 90 alegaron exclusión
por causa religiosa, 321 por causa médica y 8 fueron despedidos por no
cumplir la política empresarial.
A pesar de estos datos, la obligatoriedad vacunal en los profesionales
suscita el debate sobre un conflicto de derechos: el derecho de los pacientes
a la salud respecto el derecho de los profesionales sanitarios a la libertad de
acción.
Documento de rechazo
En algunas instituciones, aquellos profesionales que decidan no vacunarse
deben firmar un documento en el cual se explicita su decisión. No hay un
modelo único para estos documentos de rechazo: algunos simplemente describen la decisión libre del profesional, y en otros se deja constancia de que
el profesional pone en riesgo de contagio de la infección a sus familiares y
pacientes por el hecho de no vacunarse. En diferentes artículos que valoran
este método, los resultados obtenidos son ligeramente superiores a las coberturas previas, con un aumento que oscila entre 11 y 22 puntos.
Información y disponibilidad de la vacuna
La información respecto a los beneficios y los riesgos de vacunarse es fundamental para la decisión razonada del profesional en cuanto a su vacunación. De igual modo, cuanto más fácil sea la vacunación mayor será la
cobertura obtenida, por lo que en muchos centros se acompaña la vacunación pasiva en un edificio o servicio determinado (al cual el profesional
debe desplazarse para ser vacunado) con campañas activas en las que los
vacunadores se desplazan a las unidades de trabajo para vacunar in situ a
176
X. Martínez Gómez y S. Uriona Tuma
los profesionales. En estos casos, los artículos publicados describen incrementos en las coberturas de 25 a 41 puntos respecto a los valores previos.
Premios o incentivos
La aportación de premios o beneficios materiales adicionales a los beneficios
sanitarios de la vacunación antigripal también ha sido estudiada. Así, en
un ensayo clínico realizado en Ohio en la temporada gripal 2004-2005, se
aleatorizaron 800 profesionales sanitarios en cuatro grupos: en el grupo 1
no se realizó ninguna intervención para mejorar la cobertura, en el grupo
2 se envió una carta corporativa con información sobre la vacunación antigripal, en el grupo 3 se enviaba un boleto para participar en el sorteo de
un viaje al Caribe con 3000 dólares; y en el grupo 4 se enviaban el boleto y
la carta. Las coberturas vacunales entre los grupos no mostraron diferencias estadísticamente significativas (grupo 1: 38%; grupo 2: 39%; grupo 3:
42%; grupo 4: 44,5%).
Enfoque multifactorial: información virológica, líder vacunal, etc.
Recientemente, gracias al acceso casi universal a Internet y a la introducción de modernas tecnologías, algunas nuevas estrategias informativas se
han abierto paso para intentar mejorar las coberturas vacunales. En un
artículo publicado por Llupià et al., un enfoque multifactorial de la vacunación antigripal en el personal sanitario consiguió incrementos destacables de la cobertura. Este enfoque incluía la creación de una página web
con imágenes de profesionales vacunados, el envío semanal de información
sobre la campaña por correo electrónico, la campaña de vacunación tanto
activa como pasiva, el compromiso manifiesto de la institución y de los
responsables de las unidades con dicha campaña, y el sorteo de premios
entre los profesionales que se vacunaran. De esta manera, se consiguió
aumentar la cobertura vacunal desde el 23,7% (IC95%: 22,5-24,9) en la
temporada 2007-2008 hasta el 37,0% (IC95%: 34,7-37,4) en la siguiente.
Es importante destacar el peso que puede tener en la decisión de vacunarse lo que se ha llamado “líder vacunal”: un referente en el centro sanitario o en el servicio asistencial con información veraz y científica en relación
a la vacunación puede llegar a convencer a profesionales dudosos sobre
los beneficios de vacunarse, por lo que el compromiso de los responsables
de servicios e instituciones es fundamental para el éxito de las campañas
vacunales.
177
¿Por qué se vacuna poco el personal sanitario?
CO NC LU S I O NE S
• La vacunación en el personal sanitario tiene un componente preventivo
comunitario asociado al componente individual.
• Las coberturas vacunales en el personal sanitario en España son bajas
para la gripe, y desconocidas para el resto de las vacunas recomendadas.
• No existe una única actividad que mejore de forma sustancial las coberturas vacunales antigripales en el personal sanitario, por lo que se
recomienda un enfoque multifactorial.
• El objetivo no es tanto si el profesional debe o no vacunarse, sino cómo
asegurar la seguridad del paciente.
B IB L I O G RA F ÍA
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
178
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M. Garcés Sánchez
Errores en la administración
de vacunas en la práctica diaria
IN TRO DU C C I Ó N
Las reacciones y los eventos adversos son tan antiguos como los primeros
remedios utilizados para el tratamiento de las enfermedades. Todo producto con actividad farmacológica puede actuar como tratamiento, pero también como veneno. Ningún producto biológico o farmacéutico desarrollado
hasta ahora es totalmente seguro y eficaz.
Las vacunas constituyen, además, un apartado especial: a diferencia de
los demás fármacos, se administran a personas sanas para evitar enfermedades, y por ello es necesario que no causen, como mínimo, más daños de
los que podría ocasionar la propia enfermedad; es decir, el beneficio obtenido debe ser mayor que el riesgo de presentar una reacción adversa asociada
a su administración. Así pues, deben ser lo más seguras posible.
Todo programa de inmunización tiene como fin alcanzar la mayor tasa
de protección frente a la enfermedad inmunoprevenible con el mínimo riesgo de reacciones adversas. Sólo con la vigilancia permanente es posible
saber si existe o no causalidad entre una vacuna y un episodio adverso.
CLASIF I CAC I Ó N
D E LAS R E AC C I O NE S A DVE RS A S
Se considera evento adverso cualquier incidente médico asociado a la administración de una sustancia medicamentosa o fármaco (por ejemplo, una
vacuna) de manera temporal, sin que necesariamente haya una relación
causal entre ambos.
179
Errores en la administración de vacunas en la práctica diaria
Una reacción adversa medicamentosa es cualquier efecto nocivo, no
deseado y no intencional, de un fármaco, que se presenta cuando éste se
utiliza a las dosis normalmente empleadas para la profilaxis, el diagnóstico
o el tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de una función
fisiológica. En este caso, a diferencia del evento adverso, hay una posibilidad razonable de que exista relación causal entre el fármaco y la experiencia adversa. Las vacunas, como sustancia medicamentosa de indicación
preventiva o terapéutica, están incluidas como causa de ambos conceptos.
Los eventos adversos incluyen tanto las reacciones como los efectos
adversos derivados de los errores de administración, los efectos nocivos,
la intoxicación accidental o intencionada, y el no cumplimiento del tratamiento farmacológico.
Por tanto, las reacciones adversas tras la vacunación pueden considerarse un tipo de evento adverso en que se sospecha una relación causal
entre la administración de una vacuna y el efecto observado.
A pesar de estas definiciones, a título práctico utilizaremos “reacción
adversa” para referirnos a la clasificación global de éstas en el campo de las
vacunas, sin establecer diferencias semánticas entre “evento” y “reacción”.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), las reacciones adversas tras la vacunación pueden clasificarse, en función de su causa, en:
• Reacciones inducidas por la vacunación (incluyendo reacciones alérgicas).
• Reacciones debidas a errores de programa: errores en el almacenamiento, la manipulación o la administración.
• Reacciones coincidentes.
• Reacciones idiosincrásicas o de causa desconocida.
Las que aquí nos competen son aquellas que aparecen asociadas a la
práctica vacunal, que se encuadran fundamentalmente en el grupo de las
reacciones debidas a errores de programa. A diferencia del resto, estos errores son previsibles y, por tanto, evitables.
Reacciones debidas a errores de programa: errores en
el almacenamiento, la manipulación o la administración
Son reacciones debidas a cualquier error en la conservación, el almacenamiento, el transporte o la administración de la vacuna. Todas ellas son
evitables y pueden clasificarse como:
180
M. Garcés Sánchez
• Errores en la prescripción y la planificación de la pauta vacunal.
• Errores en el almacenamiento y la conservación de las vacunas.
• Errores en la manipulación y la preparación de las vacunas.
• Errores en la técnica vacunal empleada (Tabla 1).
Errores en la prescripción y planificación de la pauta vacunal
Los factores que determinan la validez de una vacuna son la edad de vacunación, el intervalo mínimo entre dosis y el número de dosis. Cualquier
error en estos factores puede llevar a una planificación incorrecta de la
pauta vacunal y, por tanto, a un estado de vacunación inadecuado.
Errores en el almacenamiento y la conservación de las vacunas
• Utilización de materiales o productos inmunizantes contaminados o
en inadecuadas condiciones de conservación: puede provocar infección
local, en forma de absceso localizado en el lugar de la inyección; infección generalizada, en forma de septicemia, “shock” tóxico y muerte;
infección transmitida por vía hematógena, como hepatitis o infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana.
Tabla 1. Errores de programa y consecuencias (WHO/V&B/00.36).
Error de programa
Incidente adverso previsto
Inyección no estéril:
– Reutilización de una jeringa o una aguja
desechables
– Esterilización inapropiada de una jeringa
o una aguja
– Vacuna o diluyente contaminados
– Reutilización en sesiones posteriores
de la vacuna reconstituida
– Infección, como absceso localizado en el sitio
de la inyección, septicemia, síndrome del
“shock” tóxico o muerte
– Infección transmitida por la sangre, como
hepatitis o infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana
Error de reconstitución:
– Reconstitución con el diluyente incorrecto
– Reemplazo de la vacuna o del diluyente con
un fármaco
Inyección en el lugar equivocado:
– BCG, aplicada por vía subcutánea
– DTP/DT/TT demasiado superficial
– Inyección en la nalga
Caso omiso de las contraindicaciones
– Absceso local por agitación indebida
– Efecto adverso de un fármaco, por ejemplo
insulina
– Muerte
– Vacuna ineficaz*
– Reacción o absceso local
– Reacción o absceso local
– Daño del nervio ciático
– Reacción grave prevenible
*La ineficacia de una vacuna es un “efecto” y no un incidente adverso, estrictamente hablando.
181
Errores en la administración de vacunas en la práctica diaria
• Transporte o almacenamiento incorrecto: puede provocar una reacción
local por vacuna congelada o una vacunación ineficaz por pérdida de la
actividad del producto vacunal.
Errores en la manipulación y la preparación de las vacunas
• Errores de reconstitución de la vacuna con el diluyente o reemplazo de
vacuna: pueden provocar absceso local por una agitación indebida, un
efecto adverso asociado al producto administrado o incluso la muerte.
Errores inducidos por la técnica vacunal empleada
• Inyección en el lugar equivocado, administración incorrecta en el lugar
aconsejado y diferente vía de la aconsejada por el fabricante: puede provocar reacciones o abscesos locales, y lesión del nervio ciático.
AC T IT U D Y P R O F I L AX I S F RE N T E
A L AS R E AC C I O NE S A DVE RS A S VACUN A L E S
Los profesionales sanitarios implicados en el acto vacunal deben conocer
las reacciones adversas más frecuentes para identificarlas de forma precoz
y poder adoptar las medidas oportunas lo más rápido posible.
Tres son las funciones básicas que deben desarrollarse desde la atención
primaria de salud del niño en la vigilancia de los efectos adversos de las
vacunas:
1) Función educativa, explicando a los padres y tutores los beneficios que se
derivan de la vacunación y las enfermedades que se previenen, alertando de los posibles efectos secundarios que pueden aparecer.
2) Función preventiva, conociendo las reacciones adversas más frecuentes
para su correcta identificación y tratamiento, sabiendo las contraindicaciones verdaderas para evitar posponer innecesariamente las inmunizaciones indicadas, e identificar a los pacientes con mayor riesgo
de reacciones adversas o graves. Asimismo, deben tener la formación
adecuada para identificar reacciones anafilácticas y urgencias potencialmente tratables asociadas a la administración de vacunas, y para su
tratamiento adecuado.
3) Función de vigilancia, activa o pasiva, detectando eventos adversos inesperados y comunicándolos mediante los programas de farmacovigilancia.
182
M. Garcés Sánchez
Función educativa: información sobre la seguridad de las vacunas
Los riesgos derivados del acto vacunal, aunque escasos y en su mayoría
leves, pueden aparecer de forma impredecible. Por ello, los padres o tutores
del niño que recibe la vacuna deben conocer, además de los beneficios que
aporta la inmunización activa a sus hijos, los efectos adversos que pueden aparecer tras su administración. Es necesario que disipen sus dudas
o temores, y se les debe alentar a preguntar todo aquello que necesiten
para sentirse bien informados. Previamente a la administración es necesario interrogar a los padres sobre el niño para descartar cualquier factor que
contraindique la vacunación.
Los padres deben saber que:
• Los riesgos de contraer una enfermedad grave por no administrar la
vacuna son mucho mayores que el riesgo de que la vacuna produzca
una reacción adversa importante.
• Las vacunas pueden tener efectos secundarios, que varían en intensidad
según el tipo de vacuna que se administre. Pueden ser locales (enrojecimiento, hinchazón o dolor en el lugar de la punción) o sistémicos (fiebre
leve). Hay que advertirles de que es normal presentar ligeras molestias
durante varios días, que no deben ser motivo de alarma.
• Han de consultar ante cualquier reacción importante o persistente que
muestre el paciente, para que el personal sanitario pueda evaluarla y
valorar si puede haber relación con el acto vacunal.
Función preventiva: formación adecuada sobre
las reacciones previsibles frecuentes y capacidad de actuación
sobre las inusuales
Las reacciones inducidas por la vacunación son, por lo general, difíciles
o imposibles de prevenir por el personal implicado en el acto vacunal. El
conocimiento de la existencia y de la frecuencia de aparición de los efectos
adversos de cada vacuna por parte del profesional sanitario, junto con el
cribado de los factores que la contraindiquen o exijan tomar precauciones,
puede contribuir a disminuir el riesgo.
A diferencia de las reacciones inducidas por la vacunación, las debidas a
errores del programa pueden limitarse o prevenirse en gran medida, puesto
que en su mayoría se producen por errores humanos. Es posible prevenirlas mediante la capacitación adecuada del personal responsable de la
183
Errores en la administración de vacunas en la práctica diaria
vacunación, facilitándole una formación continuada, y con el suministro
apropiado y seguro del equipo de inyección.
Según la OMS, las reglas básicas para evitar los errores de programa
son:
• Utilizar una aguja y una jeringuilla estériles para cada inyección.
• Reconstituir la vacuna sólo con el diluyente proporcionado por el fabricante de ésta.
• Desechar la vacuna reconstituida después de 6 horas y nunca conservarla durante toda la noche.
• Utilizar un refrigerador específico para el almacenamiento de las vacunas, que deben permanecer a temperatura constante y reiteradas aperturas del refrigerador podrían alterar sus cualidades. Debe usarse uno
diferente para almacenar fármacos y otras sustancias.
• Capacitar y supervisar adecuadamente al personal implicado para que
observe las prácticas seguras de inyección.
• Investigar cualquier error de programa para que no se repita.
Función de vigilancia: registro de vacunas, farmacovigilancia
y notificación de reacciones adversas
El registro de vacunación constituye una de las fuentes de datos primarios
del sistema de información sobre las inmunizaciones. Su función es conocer el estado vacunal del paciente, permitiendo evaluar de forma correcta
las vacunaciones y reducir así los casos de calendarios vacunales incompletos. Igualmente, sirve como historia vacunal del paciente y permite transmitir información entre los diferentes profesionales sanitarios.
La farmacovigilancia tiene como objeto detectar, verificar y cuantificar
las reacciones adversas a los medicamentos, minimizando los riesgos derivados de la administración de un producto farmacológico. Esto permite
establecer medidas reguladoras en caso necesario, además de ofrecer información a los profesionales sanitarios y al público en general sobre la
naturaleza de los eventos detectados tanto durante el desarrollo clínico del
producto como en la fase poscomercialización.
El Sistema Español de Farmacovigilancia, coordinado por el Ministerio de Sanidad y Política Social, es el órgano interterritorial integrado
por las administraciones sanitarias autonómicas, por los Centros Regio-
184
M. Garcés Sánchez
nales de Farmacovigilancia y por la División de Farmacovigilancia y
Farmacoepidemiología de la Agencia Española del Medicamento y Productos
Sanitarios, conectado con el programa oficial de la OMS. Su función es
recopilar y elaborar la información sobre las reacciones adversas medicamentosas.
Los profesionales sanitarios deben comunicar los efectos adversos que
pudieran estar relacionados con la administración de un medicamento.
Para ello disponen del sistema de Notificación Espontánea de Reacciones
Adversas, o “tarjeta amarilla”, que consiste en un formulario elaborado
para recoger las notificaciones de sospecha de reacciones adversas. Se basa
en la notificación voluntaria, por parte de los profesionales sanitarios, de
cualquier sospecha de reacción adversa en relación con el empleo de los
medicamentos.
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185
J. Díez Domingo
Preguntas y respuestas
en vacunología
VAC U NA M E NING O C Ó CI CA
Pregunta: Si tras la administración de la vacuna contra el meningococo C con
los años va decayendo el título de anticuerpos, ¿significa que en algún momento
tendremos que revacunar a los niños en la adolescencia o la preadolescencia?
Respuesta: La posibilidad de la revacunación frente al meningococo en la
adolescencia es un tema candente. Hoy apenas hay casos de enfermedad
por meningococo C en el niño, porque éste no circula al haber recibido los
adolescentes actuales la vacuna en la campaña de vacunación de catch up
en el año 2000-2001 y estar bien vacunados, con un grado de seroproteccción estimado por algunos estudios en Gran Bretaña del 70% al 85%.
Esto quiere decir que entre el 70% y el 85% de los adolescentes de hoy día
están seroprotegidos. ¿Y por qué hablamos del adolescente? Pues porque
antes de la vacuna el meningococo circulaba entre ellos, de nariz a nariz,
y en ellos se encontraba la tasa más alta de portadores y supuestamente
eran quienes diseminaban la enfermedad. En el momento en que se vacunó
al adolescente desapareció la circulación, y sobre esto se dispone de datos
muy interesantes en España. Algunas comunidades autónomas vacunaron
hasta los 19 años de edad y otras sólo a los niños hasta los 6 años. En las
primeras se vio enseguida el efecto comunitario, mientras que en las otras
no fue así. Por tanto, es importante que el meningococo no circule entre
los adolescentes. ¿Qué va a pasar en los próximos años? Lo que se ha visto
es que de los niños que se primovacunaron a los 2, 4 y 6 meses de edad,
e incluso aquellos que recibieron una dosis de refuerzo a los 18 meses, un
187
Preguntas y respuestas en vacunología
año y medio después, muy pocos están seroprotegidos. Así pues, es de esperar que esta población, cuando llegue a la adolescencia, lo que ocurrirá
en 4 o 5 años, no estará seroprotegida. ¿Se traducirá esto en que volverá a
circular el meningococo? No se sabe. Es importante una buena vigilancia
epidemiológica, y si se incrementan los casos de meningitis significará que
se habrá perdido el efecto comunitario, y entonces se podrá plantear poner
una dosis de refuerzo en la adolescencia temprana, para evitar la circulación del meningococo.
Pregunta: Nos comentan que se está desarrollando una vacuna frente al meningococo B que sería una solución para nosotros, ya que en España la mayoría
de los casos de sepsis y de meningitis meningocócica son por el serogrupo B.
¿Cómo está la situación respecto a la posible comercialización, temprana o no,
de esta vacuna?
Respuesta: Efectivamente, es una vacuna que está en fase de desarrollo.
En realidad son dos las vacunas frente al meningococo B que están en
desarrollo, con distintos enfoques. Una de ellas, la de Novartis, se desarrolló mediante vacunología reversa, es decir, analizando el DNA del meningococo B y buscando aquellas proteínas que podrían ser inmunógenas.
Es una vacuna con tres lipoproteínas y la proteína de membrana externa de
una cepa de meningococo B (B:Y:P1.7-2.0) que se utilizó como vacuna en
Nueva Zelanda para atajar una epidemia. ¿Qué porcentaje de las cepas que
están circulando por España cubre esta vacuna? Al ser proteínas nuevas,
recién descubiertas con la vacunología reversa, todavía se desconoce el porcentaje de cepas de meningococo B que las expresan. En un estudio inicial
sobre 800 muestras mundiales, la cobertura fue superior al 75%. Queda
por analizar frente a cuántas de las cepas que circulan por España será capaz de proteger la vacuna. En diciembre de 2010 la vacuna de Novartis ha
sido presentada a la EMA para su aprobación.
La otra vacuna, de Pfizer, usa una de las lipoproteínas que también utiliza
la de Novartis, pero está en una fase menos avanzada de desarrollo.
PAU TAS VAC U NA L E S
Pregunta: Muchas veces se dice que somos un país que sobrevacuna, y somos
uno de los pocos países en Europa que estamos administrando cinco dosis de
DTP. ¿Realmente estamos sobrevacunando? ¿Deberíamos quitar alguna dosis?
¿Cuál de ellas? Se está recomendando ir hacia un calendario de 2 + 1, en pautas
diferentes, dos dosis en primovacunación y un refuerzo temprano. ¿Hay visos
188
J. Díez Domingo
de adoptar en España este tipo de estrategias o continuaremos con las pautas
actuales?
Respuesta: Muy buena pregunta. Es algo que en España debería considerarse, porque se está poniendo un exceso de dosis de DTP. De hecho, en
la Comunidad Valenciana, desde hace unos pocos años han aumentado
las notificaciones de reacciones locales importantes con la vacuna de los
6 años (4 años en Cataluña), y muchas de ellas, cuando se analizan, son
fenómenos de Arthus. Este fenómeno consiste en que hay tantos anticuerpos circulantes que cuando se introduce un antígeno, que suele ser un
toxoide, generalmente el tetánico, lo atacan antes de que pueda entrar en
la circulación, produciéndose una reacción de hipersensibilidad de tipo III
y clínicamente manifestaciones locales muy importantes. Esto está indicando que hay un exceso de dosis de vacunación. Italia, Finlandia y desde
este año Austria, utilizan pautas de 2 + 1 para todos los componentes,
incluso para Haemophilus influenzae. Finlandia, que no tiene H. influenzae
porque fue eliminado (el primer país) con la pauta 2 + 1, no tiene más
casos de tos ferina; es decir, que posiblemente con este esquema sea suficiente. ¿Cómo se incorporará esto en el calendario de vacunación español?
Es difícil de saber. Finlandia e Italia siguen la pauta de 3, 5 y 12 meses,
bastante atractiva pero que en España no se va a considerar por la circulación de la tos ferina, que requiere la primera dosis de la vacuna a los 2
meses de edad. Por tanto, podríamos hablar de 2, 4 y 12 meses, pero es
una pauta no estudiada.
ROTAVIR U S
Pregunta: Recientemente, la Agencia Española del Medicamento y de Productos Sanitarios ha emitido un comunicado recomendando a los pediatras de atención primaria no vacunar con Rotarix®. ¿Podría decir algo al respecto?
Respuesta: Ocurrió que, haciendo unos estudios con unos nuevos cebadores para reacción en cadena de la polimerasa, en Estados Unidos se
encontró DNA de circovirus porcino tipo 1 en las muestras de Rotarix®
(GSK). Este circovirus 1 es saprófito en muchísimos animales, sobre todo
en el cerdo, no produce enfermedad en éste ni en el hombre, y lo ingerimos
en cantidad cuando comemos cerdo. Entonces, la Agencia Europea del Medicamento emitió un comunicado acerca de que la vacuna seguía siendo
segura, porque durante todo su desarrollo había tenido circovirus y todas
las dosis administradas, millones de ellas, lo han contenido y no ha habi-
189
Preguntas y respuestas en vacunología
do problemas de seguridad. Es una vacuna de una eficacia extraordinaria,
como se ha demostrado, y por tanto la Agencia Europea del Medicamento
lo que aconsejó fue que se negociara con GSK para que intentara eliminar
ese DNA, que no tendría que estar allí, pero no puso ninguna restricción
al uso de la vacuna. La Agencia Española del Medicamento opinó exactamente lo mismo, pero considerando que no es una vacuna que esté en el
calendario vacunal y que el rotavirus no es un gran problema de salud
pública en España, decidió no distribuir más Rotarix® por un problema de
buena práctica de fabricación.
CA L ENDA R I O S VACUN A L E S
Pregunta: Parece que el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud
se está planteando unificar los calendarios vacunales de todas las comunidades
autónomas, con lo cual podrían evitarse muchos problemas, porque todos los
niños de España dispondrían de las mismas vacunas. ¿Tiene Vd. algo más de
información? ¿Ocurrirá a corto plazo?
Respuesta: Ésta es una cuestión que lleva años planteándose. La decisión
final de cada calendario vacunal es de cada comunidad autónoma, y éstas
pueden seguir o no las recomendaciones del Consejo Interterritorial. Es una
cuestión política. Sería bueno, pero yo lo veo un poco utópico.
Comentario: Realmente, uno de los objetivos de la Asociación Española de
Pediatría y del Comité Asesor de Vacunas es promover un calendario único
para toda España, pero esto es realmente difícil porque la sanidad está descentralizada y cada comunidad autónoma tiene potestad para componer
su propio calendario vacunal a partir de un calendario general, que es el
del Consejo Interterritorial, pero que no es vinculante, y esto genera un
conflicto muy importante. Puede conseguirse un calendario único siempre
que haya buena voluntad por parte de los distintos poderes políticos y sanitarios, que se escapan de una decisión unánime, ministerial o de toda la
sanidad, y precisamentente por esta descentralización es un tema realmente complejo. Basándose en lo que ha planteado el Consejo Interterritorial,
la Asociación Española de Pediatría ha retomado el tema como un primer
aviso de que puede plantearse esta situación. Este año se ha publicado un
calendario vacunal que así lo pretende, pero es algo que depende de todas
las comunidades autónomas. Igual ocurre con lo que antes se comentaba
acerca de reducir las dosis de DTP: en un país donde hay 19 calendarios,
hay que ir con mucho cuidado si se cambia una pauta cuando aún no he-
190
J. Díez Domingo
mos sido capaces de unificar lo que todos sabemos que tenemos que poner.
En algunas comunidades, precisamente por la reactogenicidad de la vacuna
de los 6 años, se va a recomendar que a los 4 años se ponga dTpa, lo cual
es otra variación para desarmonizar más todavía nuestros calendarios. Si
una comunidad quita la dosis de los 2 meses, otra la de los 6 meses, otra
la de los 18 meses... Seguiremos teniendo más calendarios vacunales. Es
evidente que esto es un debate científico, pero todos deberíamos, en la medida que podamos, demandar un calendario único, porque por solidaridad,
por equidad, todos los niños de España deberían tener el mismo calendario
vacunal. La propuesta de calendario que el Comité Asesor de Vacunas está
haciendo al ministerio y a todos los pediatras es perfectamente coste-efectiva, y sería bueno que alguien de las distintas organizaciones sanitarias,
o de los departamentos de salud pública, se sensibilizara de que no puede
aceptarse más que en España cada comunidad autónoma tenga su calendario, con edades distintas y vacunas distintas, porque esto no es solidario ni
equitativo, y por tanto el llamamiento es que todos tenemos que negarnos
a aceptar variaciones. Ya sé que no podemos hacerlo, pero hay que generar
un movimiento en pro de un calendario único vacunal para toda España,
sin duda.
VARICE L A
Pregunta: A partir del año que viene, ¿es posible que pongamos dos dosis de
vacuna de varicela a los alumnos de 12 años, de sexto de primaria? ¿Se ha hablado de esto?
Respuesta: Sí, desde hace un par de años se sabe que con una dosis se controla la enfermedad, pero no se erradica. A partir de los 8 o 9 años, la efectividad de la vacuna empieza a caer y, por tanto, se está recomendando, por
ejemplo en Estados Unidos, que igual que con la triple vírica son necesarias
dos dosis, con la vacuna de la varicela también sean dos. O sea, todo niño
no vacunado de varicela que quiera vacunarse, para estar correctamente
vacunado debe recibir dos dosis de vacuna, en todas las edades.
Comentario: Nosotros poníamos la vacuna de la varicela con dos dosis a
partir de los 13 años.
Respuesta: Sí, era lo que antes indicaba la ficha técnica, pero recientemente ha cambiado y ahora se considera la vacunación frente a la varicela con
dos dosis para todos los grupos de edad, no sólo a partir de los 13 años. En
191
Preguntas y respuestas en vacunología
las comunidades autónomas donde administren la vacuna en el segundo
año de vida, la segunda dosis se considera eficaz a partir de las 6 a 8 semanas de la primera. Es decir, si se vacuna a los 15 meses, a los 18 meses puede administrarse la segunda o junto con la triple vírica, a los 15-18 meses
y a los 4-6 años de edad.
Pregunta: Respecto a tanto cambio de ficha técnica en la vacuna de la varicela, que antes era una dosis, a partir de los 13 años dos... Si antes se decía que
tras poner una dosis cuando los niños eran pequeños se pasaba una varicela
flojita, después de una dosis de vacuna ya quedaban inmunes para el resto de
la vida, ¿qué diferencia hay entre una dosis y pasar una varicela, por un virus
salvaje, o dos dosis de vacuna de la varicela a los 2 años?
Respuesta: El problema de pasar una varicela leve es el incremento del
riesgo de herpes zóster respecto a los vacunados que no padecen varicela.
El virus de la varicela, cuando se replica en la piel (y lo hace cuando se
tiene la enfermedad y no con la vacuna) asciende por los nervios sensitivos y se acantona en los ganglios, con lo cual la posibilidad de que
un niño que ha padecido una varicela, aunque sea leve, tenga un herpes
zóster de adulto es mucho mayor que la de un niño que haya recibido
dos dosis de vacuna de la varicela, porque en éste no ha habido replicación cutánea y, por lo tanto, es muy raro que el virus haya llegado al
ganglio dorsal.
Pregunta: Llama la atención que España es uno de los pocos países, junto con
Italia, que hace una pauta muy larga para la triple vírica a los 15-18 meses
de edad, según la comunidad autónoma, y luego a los 4-6 años de edad, lo cual
dificulta también el tema de la varicela, porque los casos de varicela se producen
en los 3 años siguientes de la administración de la vacuna. ¿No sería mas lógico
acortar el espacio entre dosis, o es que realmente hay un control de brotes en
España que nos hace tener esta pauta, o es un problema histórico?
Respuesta: Es una situación histórica. En Cataluña, la segunda dosis de
triple vírica se adelantó de los 6 a los 4 años de edad cuando empezó a haber casos de sarampión y de rubéola. Las dos dosis podrían administrarse
sin problemas en el segundo año de vida, por ejemplo a los 15 y a los 18
meses de edad. En estos momentos no hay sarampión, y parotiditis poca,
pero sobre todo del genotipo G1, que no lo cubre bien la vacuna, y rubéola
en población no inmigrante hay muy poca. No veo la urgencia, en estos
momentos, de un cambio de pauta.
192
J. Díez Domingo
Comentario (Dra. Campins): En la última reunión del Comité Asesor de Vacunas se planteó, igual que se había hecho en la Ponencia de
Vacunas de Madrid, que si en Cataluña a los adolescentes susceptibles
se les está vacunando de varicela con una dosis, les íbamos a poner ya
dos dosis o considerábamos adelantar la vacuna y en vez de hacerlo en
la adolescencia administrarla, por ejemplo, en el segundo año de vida.
La decisión que se tomó fue que, en estos momentos, hasta que no se
plantee ponerla más pronto, en el segundo año de vida, está clarísimo
que hay que poner dos dosis a los adolescentes susceptibles. No es lógico que con la vacuna de la varicela, que sabemos que los fallos vacunales
se producen relativamente pronto, si la primera dosis la ponemos a los
12 meses, junto con la triple vírica o, si la tuviéramos, con la vacuna
tetravírica, esperar a poner la segunda dosis a los 4 años. En el momento
en que planteemos hacer esto, lo ideal para tener bien cubierta la varicela
sería adelantar esta dosis de los 4 años probablemente a 1, 2 o 3 meses
después de la primera dosis.
Respuesta: Además de que esto se hablara en el Comité de Cataluña, la intención era llevarlo a la Ponencia de Vacunas, porque evidentemente es un
problema de todo el estado, de todas las comunidades autónomas, y seguro
que todos los técnicos de la ponencia están de acuerdo en la necesidad de
dos dosis y habrá que reubicar las edades.
Pregunta: Respecto a esta segunda dosis de vacuna de la varicela, ¿hay estudios recientes sobre la coadministración de la vacuna contra el virus del papiloma humano y la vacuna de la varicela? Porque estamos desde los 4 años sin
vacunar a los niños y de repente, a los 12 años, en 6º de primaria, a una niña
que no haya pasado la varicela le vamos a administrar ocho dosis en un curso
escolar (VHA+VHB, vacuna del papiloma humano y vacuna de la varicela).
Respuesta: Que yo sepa, todavía no hay estudios de compatibilidad.
HERPE S ZÓ S T E R
Pregunta: ¿Para cuándo está prevista la comercialización de la vacuna contra
el herpes zóster en España? Fuera de España ya está autorizada.
Respuesta: La vacuna Zostavax® ya está autorizada en Europa. Lo que
ocurre es que es una vacuna que tiene una carga viral elevada y no hay
capacidad de producirla para toda Europa. Sólo tienen capacidad para producirla para Estados Unidos.
193
Preguntas y respuestas en vacunología
VAC U NA TETRAV Í RI CA
Pregunta: ¿Cuándo estará disponible la vacuna tetravírica? Con ella quizá
libraríamos la dosis de la varicela de los 12 años, porque si no, con la inclusión
de dos dosis de vacuna de la varicela, se complica mucho más: hepatitis A+B,
varicela a los susceptibles, papiloma a las niñas…
Respuesta: Va a tardar, porque la vacuna tetravírica que se utiliza en
Estados Unidos es congelada. Se han hecho modificaciones para usarla refrigerada, en Europa, pero las autoridades americanas, que habían recomendado dentro del calendario vacunal usar la tetravírica, han quitado esa
recomendación y la han puesto opcional, porque hay un incremento del
20% o 25% de las convulsiones febriles después de su administración.
Comentario: Excepto en España y Bulgaria, la vacuna tetravírica de
GlaxoSmithKline está autorizada en toda la Unión Europea. España no entró en una ronda de reconocimiento mutuo, pero es una realidad y se usa
con éxito en países como Alemania.
GR I P E
Pregunta: Con la vacuna de la gripe A, ¿se pone una dosis o el año que viene
se pondrán dos?
Respuesta: La cepa de la gripe A se ha incluido este año en la vacuna de
la gripe estacional, con lo cual este año no va a haber dos vacunas y se
pondrá una sola dosis en el adulto con la pauta de vacunación de la gripe
estacional habitual.
VI R U S DEL PA P IL O M A H UM A N O
Pregunta: ¿Se ha contemplado la vacunación contra el papiloma humano en
los niños?
Respuesta: En cuanto a la vacunación contra el virus del papiloma humano en el varón, hay varias cuestiones pendientes. La primera es de tipo
económico, por su coste. La segunda, y muy importante, es que se ha de
demostrar que vacunando al varón se bloquea la transmisión, ya que el
beneficio de la vacunación del varón es individual, pero debería mostrar el
beneficio social del efecto comunitario. Y la tercera cuestión es que hay que
hacer más estudios para establecer la eficacia en el varón, porque hay al-
194
J. Díez Domingo
gún ensayo clínico en que parece que disminuyen algunas lesiones precancerosas, pero deben hacerse más estudios. Es una decisión muy cara y hay
que tener muchas pruebas, muchas evidencias científicas, antes de dar el
paso, y hacer estudios farmacoeconómicos, por supuesto.
VAC U NA d Tp a
Pregunta: ¿Cuándo estará en el mercado la dTpa de adultos? Parece ser que las
recomendaciones son hacia que en alguno de los recuerdos se ponga esta vacuna,
¿no? Por otro lado, las recomendaciones en Cataluña, ¿son las mismas que en
otras comunidades autónomas? Actualmente, en Cataluña la recomendación
de la Td es una primovacunación o bien tres dosis y las dos dosis de recuerdo a
los 45 y a los 65 años de edad, o con un intervalo mínimo de 12 meses. Estas
recomendaciones son de hace aproximadamente un año y medio. La reducción de
dosis de recuerdo, ¿afectaría en una primovacunación de 2 + 1 en los niños? ¿Se
mantendrían las recomendaciones que tenemos en Cataluña?
Respuesta: Con la pauta 2 + 1 en el lactante se estaría protegiendo para
muchísimo tiempo. La vacuna ya está comercializada, se llama Boostrix®,
pero cuándo la tendremos en el calendario es una decisión política.
Comentario (Dra. Campins): En febrero de 2009 se hicieron una serie de
recomendaciones acerca de que una vez administradas cinco dosis correctas en la infancia sería suficiente una única dosis a los 65 años de edad. En
Cataluña se ha hecho una adaptación de esta recomendación, y además de
la dosis de los 65 años se ha recomendado también, oficialmente, una dosis
extra a los 40 años de edad para tratar de cubrir estas cohortes que podrían
ser de riesgo, pero sería para estos adultos que han sido correctamente primovacunados en la infancia.
Respuesta: En tal caso, poniendo dos dosis de primovacunación en el primer año, una de refuerzo en el segundo y otra en el cuarto o sexto años,
se estaría perfectamente cubierto. De hecho, en Inglaterra, y allí no tienen
más tétanos que aquí, sólo ponen tres dosis en el primer año y la siguiente
a los 65 años de edad.
Pregunta: Pensando en el tema de lo mal vacunados que están los profesionales sanitarios, en la normativa que actualmente hay en Cataluña respecto a difteria y tétanos, y en estos recortes de dosis que estamos comentando, ¿podemos
seguir recomendando un recuerdo de antitetánica cada 10 años para personal
sanitario?
195
Preguntas y respuestas en vacunología
Respuesta: En la Comunidad Valenciana no han cambiado las recomendaciones respecto a esta vacuna. Que se haya discutido en el Consejo Interterritorial o se haya llegado a un acuerdo, no supone que haya habido un
cambio de calendario.
Comentario (Dra. Campins): Con todos estos cambios, lo que pasa muchas veces es que la gente se pierde y podemos pasar de una situación en la
que hemos estado poniendo dosis de recuerdo cada 10 años, y probablemente sobrevacunando, a una situación de que ahora tengamos mal protegida
frente al tétanos a la población, y esto realmente es preocupante. Todas estas pautas, como la de los ingleses, que han sido los primeros en propugnar
el cese de la revacunación cada 10 años, o lo que el Consejo Interterritorial
dijo el año pasado y de lo cual se ha hecho una readaptación en Cataluña,
requieren en primer lugar saber si una persona lleva cinco dosis puestas.
Con cinco dosis puestas, hay muy pocos casos de tétanos, prácticamente
ninguno. Por tanto, lo primero es garantizar que en algún momento de su
vida una persona se ha puesto cinco dosis, y si es así, a partir de entonces
dejamos de poner cada 10 años la dosis de refuerzo. En Cataluña se ha hablado de poner una dosis más o menos entre los 20 y los 40 años de edad,
y otra a los 60 o 65 años, pero lo importante es garantizar que haya cinco
dosis puestas con anterioridad. Si no hay cinco dosis, lo que hay que hacer
es un calendario acelerado para ponerlas, y a partir de ahí ya se puede espaciar todo ese tiempo. En cuanto a los profesionales sanitarios, las pautas
americanas de los Centers for Disease Control and Prevention indican una
dosis cada 10 años, pero es que en ese país no se han planteado quitar las
dosis de cada 10 años y las siguen poniendo en los adultos.
VAC U NA ANT IHEPAT I T I S A
Pregunta: La vacuna de la hepatitis A, una vacuna eficacísima, que cada vez
se pone más gente, en especial los que viajan, ¿para cuándo en el calendario vacunal? ¿A los 12-18 meses o a los 2 años de edad?
Respuesta: Habría que poner dos dosis a partir del primer año. Es una
vacuna de la cual ya se ha hablado en el Consejo Interterritorial, y tendrán
que tomar la decisión de cuándo ponerla.
Pregunta: ¿Pero es porque no es eficiente, porque no hay casos, porque la situación se ha retrasado, por el contacto con el virus de la hepatitis A entre la
población de nuestro país o por qué?
196
J. Díez Domingo
Respuesta: Desconozco la causa, no estoy en la Comisión, pero se está
planteando porque ahora la mayoría de la población joven no tiene anticuerpos, con lo cual habrá brotes y casos.
Comentario (Dra. Ángela Domínguez): Desde el año 1998, en Cataluña hay un programa piloto que incluye la vacunación con la vacuna de
la hepatitis A conjuntamente con la B, y la verdad es que los resultados
son muy buenos. En las cohortes vacunadas prácticamente no hay ningun caso; cuando hay algún caso es importado. Los resultados han sido
que la efectividad es prácticamente del 99% o superior. De todos modos,
hasta que no se consiga la eliminación, como en cualquier enfermedad, el
virus circula en todo el mundo y, por tanto, habrá casos. Y otra cosa es
la edad a la que esa vacuna tiene un mayor impacto sobre la población.
Los datos disponibles, sobre todo de Israel, donde ya la tienen en el calendario de vacunaciones sistemáticas en el segundo año de vida, indican
que cuando se administra más tempranamente los efectos beneficiosos
son superiores. Aquí los resultados han sido muy buenos; si se comparan
las cohortes vacunadas con las no vacunadas, han sido excelentes, pero
el efecto de inmunidad de rebaño se consigue mucho peor si la vacuna
se administra tarde, como en general ocurre con todas la vacunas. Por lo
tanto, efectivamente, yo creo que sería un tema a replantearse en toda
España, con la idea de ir haciendo un calendario único, y ponerla en el
segundo año de vida.
Respuesta: De todas formas, en Cataluña, cuando la cohorte de niños que
se ha empezado a vacunar de hepatitis B al nacimiento alcance los 12 años
de edad, habrá que plantearse dejar la hepatitis A o quitarla toda.
Quiero hacer una pequeña reflexión. Estamos de acuerdo en que todas
las vacunas que están actualmente en el calendario son deseables; todos
estamos esperando vacunar contra el neumococo en todas las comunidades autónomas; nos encantaría vacunar a todos de varicela; que también
todos los niños recibieran la vacuna del rotavirus; quizá también que todos
recibieran la de la gripe, aunque es discutible; y que todos se vacunaran de
la hepatitis A. El problema es que no hay dinero para todas las vacunas.
Por tanto, sería bueno, pero tenemos que ser realistas, y además, si queremos que todos los niños de España reciban las mismas vacunas, habrá
que establecer unas prioridades. ¿Es la hepatitis A la prioritaria ahora en
España? ¿Es el neumococo? ¿La varicela? Evidentemente, hay que analizar
la eficiencia. El debate es complicado, no es tan simple como decir «hay
que poner la vacuna de la hepatitis A». Es deseable que se ponga, pero hay
197
Preguntas y respuestas en vacunología
que establecer prioridades, y esto hay que transmitirlo, tiene que llegar a
las autoridades sanitarias, a los comités asesores de las comunidades autónomas, a los responsables políticos… Si no, seguiremos siendo un país
absolutamente desarmonizado.
VAC U NA NE U M O C Ó CI CA
Pregunta: Con tres dosis de vacuna neumocócica 7-valente se puede poner una
dosis de 10-valente como refuerzo. No me ha quedado claro si con tres dosis de
10-valente se puede poner el refuerzo con 13-valente.
Respuesta: No se han hecho ni se harán estudios para responder estas
preguntas. En medicina, cuando algo se ha estudiado correctamente, se adquieren niveles de evidencia que ayudan en la toma de decisiones. En caso
de ausencia de estudios se siguen las recomendaciones de los expertos, que
es la postura menos mala posible. Por tanto, a fecha de hoy, las recomendaciones de expertos nacionales son controvertidas, en cuanto a cambiar de
vacuna sin pruebas, o bien a mantener la pauta de vacunación con la 10v
hasta completarla y posteriormente administrar una dosis de 13v, lo que
tampoco está estudiado.
198
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
Medicina del viajero.
Casos prácticos
VIA JE FA M IL IA R A B RA S I L
Pareja de hombre y mujer de 30 y 27 años, respectivamente, naturales de Brasil, que planean viajar a su país en el plazo de 2 meses
con su hija que en la actualidad tiene 30 días de edad. Residirán
durante 1 a 1,5 meses en una zona rural de Mato Grosso y posteriormente se trasladarán a Río de Janeiro, donde fijarán su residencia definitiva. La mujer es HBsAg positivo, recibió hace 30 días
una dosis de vacuna triple vírica y está lactando. Ambos adultos
están vacunados de tétanos-difteria (Td) y de hepatitis A. El bebé
ha recibido una dosis de vacuna de la hepatitis B.
¿Qué vacunaciones cabría considerar en el hombre?
Se plantean cuatro opciones:
1) Fiebre amarilla.
2) Fiebre amarilla y fiebre tifoidea.
3) Triple vírica, fiebre amarilla y fiebre tifoidea.
4) Triple vírica, hepatitis B, fiebre amarilla y fiebre tifoidea.
La respuesta correcta es la cuarta.
Teniendo en cuenta que el viajero está correctamente vacunado de tétanos, difteria y hepatitis A, la cuarta opción es la más correcta por los
199
Medicina del viajero. Casos prácticos
motivos que a continuación se exponen. La vacuna triple vírica (sarampión-rubéola y parotiditis) es una vacuna sistemática del niño y del adulto,
que estaría indicada dentro de los programas de eliminación de las tres
enfermedades frente a las que protege, en especial el sarampión, causante
de la mayor carga de enfermedad. La vacunación frente a la hepatitis B se
justifica sobre todo por las características “del viajero”, ya que su pareja es
portadora crónica de HBsAg y puede transmitir la infección, fundamentalmente por relaciones sexuales. Puede optarse por una pauta de cuatro dosis
(0, 1, 2 y 12 meses, o incluso de 0, 7 y 21 días y 12 meses) para conseguir
una protección más temprana.
La recomendación de vacunación frente a la fiebre tifoidea se basa en la
estancia prolongada en áreas geográficas de riesgo (áreas rurales) de países
de riesgo. Algo análogo sucede en el caso de la vacunación frente a la fiebre amarilla. Aunque la familia tiene previsto fijar su residencia en Río de
Janeiro, zona libre de fiebre amarilla, la primera parte del viaje se realiza a
zonas rurales de Mato Grosso, una de las áreas de mayor endemicidad, que
hace aconsejable la vacunación (Fig. 1).
Área de riesgo
Área de riesgo medio
Área de riesgo bajo
Área sin riesgo
Figura 1. Áreas de riesgo de fiebre amarilla en Brasil.
200
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
¿Qué vacunaciones cabría considerar en la mujer?
Se plantean cuatro opciones:
1) Ninguna.
2) Fiebre amarilla.
3) Triple vírica y fiebre tifoidea.
4) Triple vírica, fiebre tifoidea y fiebre amarilla.
La respuesta correcta es la tercera.
Al igual que su pareja, la viajera está correctamente vacunada de tétanos, difteria y hepatitis A. La vacunación triple vírica, de hecho, se inició
hace 30 días, en el posparto inmediato, presumiblemente porque en el curso de la gestación se identificó susceptibilidad a uno o más componentes de
la vacuna. Una proporción no pequeña de mujeres originarias de América
del Sur son susceptibles a la rubéola, y en este caso la viajera nos informa
de que en el curso del embarazo se confirmó su seronegatividad frente a la
rubéola. Resulta oportuno administrar ahora una segunda dosis de vacuna
triple vírica.
La vacunación frente a la fiebre tifoidea se sustenta en los mismos argumentos.
La decisión de vacunar o no contra la fiebre amarilla debe ser cuidadosamente evaluada. En general se admite que la lactancia no contraindica
ninguna vacuna, tanto inactivada como viva (con excepción de la viruela),
y así se constata en una publicación de los Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) de 2006 sobre recomendaciones generales de inmunización. No obstante, ya en un documento anterior (de 2002) los CDC señalaban que “la vacunación de las madres lactantes deben evitarse debido al
riesgo teórico de transmisión del virus 17D al bebé alimentado con leche
materna”. De todas formas, esta recomendación se pondera en función de
la magnitud del riesgo de exposición a los virus salvajes. Recientemente,
en julio de 2010, una nueva publicación de los CDC en MMWR insistía en
el mismo sentido. En esta ocasión, la presunción de una hipotética infección del lactante a través de la leche materna se sustentaba en dos casos,
uno confirmado y otro probable, en bebés de menos de 1 mes de edad en
el momento de la vacunación de la madre. El caso confirmado, publicado
en febrero de 2010 en MMWR, era un bebé de 23 días de edad diagnosti-
201
Medicina del viajero. Casos prácticos
cado de meningoencefalitis. El 7 de abril de 2009, la madre, de 22 años,
fue vacunada a los 20 días del parto (39 semanas de gestación, cesárea) en
el marco de una epidemia de fiebre amarilla en Río Grande do Sul (Brasil).
El 12 de abril de 2009 (5 días después) comenzó con cefalea, malestar y
febrícula de 2 días de evolución. El 15 de abril de 2009 (8 días después) se
inició un cuadro convulsivo en el bebé. El virus 7DD de la fiebre amarilla
fue detectado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el líquido
cefalorraquídeo y por IgM antifiebre amarilla en suero y líquido cefalorraquídeo. El bebé se recuperó por completo tras 24 días de hospitalización.
Es sabido que las complicaciones neurológicas de la vacuna de la fiebre
amarilla son frecuentes cuando se vacuna a lactantes menores de 6 meses
de edad (0,5 a 4 casos por cada 1000 vacunados), razón por la cual la vacunación está contraindicada en esta franja de edad. La vacunación frente
a la fiebre amarilla en las mujeres lactantes entraría dentro del capítulo de
precauciones (más que de contraindicaciones), muy especialmente cuando
el lactante tenga menos de 6 meses de edad y en ausencia de un marco epidémico de alto riesgo. Ésta sería la situación del caso que nos ocupa.
VI AJ E DE DO S AMI G O S A A S I A
Dos amigos, uno de ellos VIH+ bien controlado, de 28 años de
edad, consultan en el Centro de Vacunación Internacional 4 semanas antes de iniciar un viaje por Asia. Recorrerán, durante 3 meses, diversas áreas rurales de Tailandia, Camboya y Vietnam. En
sus carnés de vacunación consta que ambos han recibido pautas
completas de vacunación de tétanos-difteria, hepatitis A, hepatitis
B, triple vírica, fiebre tifoidea, cólera y neumocócica 23-valente
(en el caso del individuo VIH+).
¿Qué otras vacunas cabría considerar antes de iniciar el viaje?
Se plantean cuatro opciones:
1) Rabia y gripe.
2) Rabia y encefalitis japonesa.
3) Rabia, fiebre amarilla, encefalitis japonesa y gripe.
4) Rabia, encefalitis japonesa y gripe.
La respuesta correcta es la cuarta.
202
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
La rabia es una enfermedad causada por un virus y transmitida mediante mordeduras de mamíferos infectados, sobre todo perros y murciélagos. El periodo de incubación del virus de la rabia oscila en general entre
1 y 3 meses. La rabia humana es una enfermedad invariablemente mortal
una vez que se han iniciado los síntomas clínicos. La enfermedad animal
existe en casi todas las latitudes, excepto en algunas áreas, predominantemente insulares. Las regiones más afectadas son India, el subcontinente
indio y algunas zonas de África Central y de América Latina.
La vacunación antirrábica preexposición está indicada en los viajeros que por motivos de trabajo, cooperación o aventura se desplazan a
zonas enzoóticas con riesgo de exposición a animales salvajes o domésticos (Fig. 2), en especial si hay poca accesibilidad a los servicios sanitarios. La pauta estándar es de 0, 7 y 21-28 días, por vía intramuscular
profunda.
Los viajeros previamente vacunados con las tres dosis que sufren una
exposición de riesgo al virus de la rabia deben visitar lo antes posible los
servicios médicos para proceder a la administración de dos dosis adicionales de vacuna (0 y 3 días). Sin embargo, y a diferencia de lo que sucede
Figura 2. Áreas de riesgo de rabia.
203
Medicina del viajero. Casos prácticos
en aquellos que no han sido vacunados preexposición, no se requiere el
empleo de inmunoglobulina antirrábica, que es muy difícil de conseguir
en los países de baja renta.
En los humanos, las vacunas de cultivos en tejido nervioso de animales están actualmente desaconsejadas por su bajo perfil de seguridad. No
obstante, se emplean en algunas zonas de América del Sur. La Organización Mundial de la Salud recomienda las vacunas propagadas en cultivos celulares: en España están disponibles vacunas propagadas en células
diploides humanas (HDCV) y en células de embrión de pollo purificadas
(PCECV).
La encefalitis japonesa es la encefalitis viral más importante en Asia, ya
que en ese continente se producen más de 35.000 casos al año. El virus se
transmite entre vertebrados (principalmente entre cerdos y aves acuáticas)
mediante un ciclo enzoótico por medio de mosquitos, de los cuales Culex
tritaeniorhynchus es el principal vector implicado. La importancia de la vacunación frente a la encefalitis japonesa radica no sólo en la alta incidencia
de esta enfermedad, sino en su gravedad, pues es mortal en el 30% de los
casos y hasta el 50% de los supervivientes sufren secuelas neurológicas
persistentes. Actualmente se recomiendan dos dosis (0 y 28 días) de vacuna
Ixiaro®, compuesta por una cepa inactivada del virus de la encefalitis japonesa obtenida por propagación en células Vero, a todos los viajeros adultos
que realicen viajes de más de 1 mes de duración a zonas de riesgo. Estas
áreas se localizan en las zonas rurales de India, China y la mayor parte del
sudeste asiático.
Los pacientes VIH+, por su condición de inmunodeprimidos, representan un grupo con mayor riesgo de complicaciones al ser infectados
por virus gripales, y por ello está recomendada la vacunación anual de
estas personas. La vacuna también debe ofrecerse a los que mantienen
un contacto estrecho y prolongado con los sujetos portadores del VIH,
ya que en caso de infección por el virus de la gripe pueden actuar como
fuente de infección para ellos. Por otro lado, y de modo más general,
cabe recordar que la gripe, junto con la hepatitis A, son las dos enfermedades más comunes del viajero prevenibles con vacunas, y que el
sudeste asiático es un zona de alta actividad y capacidad de mutación
de los virus gripales.
La vacunación frente a la fiebre amarilla sólo se recomienda para los
viajes a zonas de riesgo, donde la enfermedad es endémica, situación que
no se da actualmente en el continente asiático. Por ello, no debe recomendarse a los viajeros a estos destinos.
204
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
VIAJE DE C INC O A M IGA S M É D I CO S
A IN DIA
Cinco amigas médicos, entre 24 y 26 años de edad, se van 5 semanas a India para descansar de la preparación del MIR, en plan
“mochilero”. Los carnés de vacunación sistemática pediátrica son
correctos. En viajes anteriores recientes han recibido vacunas contra la hepatitis A, la rabia, la polio y la fiebre tifoidea. Una de
ellas, Anna, ha recibido hace 1,5 meses una vacuna contra el virus
del papiloma humano (VPH). Inician el viaje en 2 meses.
¿Qué vacunaciones cabría considerar?
Se plantean cuatro opciones:
1) Encefalitis japonesa.
2) Tétanos-difteria.
3) Tétanos-difteria y encefalitis japonesa.
4) Ninguna.
La respuesta correcta es la terecra.
En España, después de la actualización de las recomendaciones oficiales de vacunación en población adulta para tétanos-difteria en febrero
del año 2009, los adultos que fueron correctamente vacunados en la infancia (5-6 dosis) únicamente deben recibir una sola dosis de recuerdo a
los 65 años de edad (2 dosis, a los 40 y 65 años, respectivamente, si se
trata de ciudadanos de Cataluña). Sin embargo, la vacunación de ciertos
viajeros internacionales (al igual que los inmunodeprimidos, los usuarios de drogas por vía parenteral y las embarazadas) está sujeta a ciertas
consideraciones que han de tenerse en cuenta de forma individualizada.
Los viajeros “mochileros” generalmente hacen viajes prolongados alejados de los circuitos turísticos habituales, y por ello, en caso de producirse
una herida pueden tener serias dificultades para acceder a una adecuada
profilaxis, sea para obtener la vacuna o material seguro para su administración. En tales circunstancias, parece muy conveniente administrar
una dosis de vacuna Td (o dTpa) previa al viaje. Cabe recordar que esta
vacuna habría que administrarla, como mínimo, una semana antes del
viaje, ya que el tiempo medio de respuesta al toxoide tetánico ocurre a los
205
Medicina del viajero. Casos prácticos
7 días posvacunación y la máxima respuesta inmunitaria se alcanza a los
14 días. En la consulta que nos ocupa no hay problema, pues inician el
viaje dentro de 2 meses.
En el caso anterior ya se expusieron las condiciones de recomendación de
la actual vacuna de la encefalitis japonesa: viajeros a zonas endémicas
de Asia (Fig. 3), por periodos mayores de 1 mes, sobre todo en los meses de
máxima transmisibilidad (de junio a noviembre). Para estancias más cortas, habrá que analizar pormenorizadamente el tipo de actividades a realizar y las regiones a visitar (mayor riesgo en actividades al aire libre y
zonas de regadío, cooperantes en zonas rurales, etc.). Si el viaje se restringe
a zonas urbanas (improbable por lo que se desprende del enunciado), la vacunación no está aconsejada. La pauta de vacunación contra la encefalitis
japonesa es de dos dosis (la segunda a los 28 días de la primera). La segunda dosis debe administrarse 10 días antes del inicio del viaje, para asegurar
una buena respuesta inmunitaria.
Un correcto manejo del caso exige contrastar las fechas y el número
de dosis de las vacunas que aseguran haberse puesto para viajes anteriores. Podrían no estar protegidas para este viaje debido a una disminución
del título de anticuerpos (más de 3 a 5 años en la vacuna de la fiebre
Figura 3. Zonas de riesgo de encefalitis japonesa.
206
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
tifoidea), o necesitar alguna otra dosis (segunda de la hepatitis A, por
ejemplo).
¿De qué podemos vacunar a Anna simultáneamente?
Se plantean cuatro opciones:
1) Tétanos-difteria.
2) Tétanos-difteria y VPH.
3) Tétanos-difteria, VPH y encefalitis japonesa.
4) Tétanos-difteria, VPH y encefalitis japonesa, mezcladas en la misma
jeringa.
La respuesta correcta es la segunda.
La pauta recomendada para la vacuna del VPH Gardasil® es de 0, 2 y
6 meses, y para Cervarix® la de 0, 1 y 6 meses. Suponiendo que Anna aún
no se haya puesto la segunda dosis (aunque se haya retrasado la vacuna
Cervarix®), podemos hacer coincidir la administración de la vacuna del VPH
y la del tétanos-difteria en una misma visita. Como regla general, una vacuna inactivada no interfiere en la respuesta inmunitaria cuando se coadministra con otra vacuna inactivada o viva. En este caso, las tres vacunas
(tanto las que se administran por recomendación antes del viaje como la
del VPH que le corresponde) son inactivadas, por lo que podríamos administrarlas simultáneamente. Nunca deben administrarse mezcladas en la
misma jeringa, y deben inyectarse en sitios anatómicos distintos (ambos
deltoides, vasto externo del cuádriceps femoral…).
Sin embargo, tanto la vacuna del VPH como la de la encefalitis japonesa son de reciente disponibilidad (Ixiaro® apenas lleva 2 años en el
mercado), y no se dispone de estudios de inmunogenicidad y seguridad
en coadministración. Sí se ha estudiado la coadministración de vacunas
como la dTpa-IPV y las de la hepatitis B y A+B con la del VPH, y los
resultados de los ensayos clínicos avalan la seguridad de la administración concomitante sin afectar la respuesta inmunitaria. Hasta la fecha
no hay estudios publicados respecto a la administración simultánea de
las vacunas de la encefalitis japonesa y del VPH, por lo que, si hay más
oportunidades de vacunación antes del viaje (como es el caso), parece
preferible administrarlas en días distintos, dejando pasar una semana,
por lo menos, entre ambas.
207
Medicina del viajero. Casos prácticos
JOV E N Q U E R E G RE S A D E M A RRUE CO S .
D IA R R E A DEL V I A JE RO.
Paciente de 29 años que ha estado 15 días en Marruecos. El motivo
del viaje fue, durante la primera semana, reuniones de trabajo, y
luego aprovecha para hacer turismo. No solicitó consejo vacunal
antes del viaje.
A los 6 días empieza con un cuadro de deposiciones líquidas en
número de 5 a 6 por día, sin productos patológicos, fiebre ni otros
síntomas añadidos. ¿Cuál sería la actitud terapéutica?
Se plantean cuatro opciones:
1) Dieta astringente más inhibidores del peristaltismo.
2) Dieta astringente sin inhibidores del peristaltismo, que pueden empeorar el cuadro clínico.
3) Dieta astringente más antibiótico.
4) No es necesario hacer nada, porque la diarrea del viajero se autolimita
la mayoría de las veces
La respuesta correcta es la primera.
La diarrea del viajero se define como una disminución en la consistencia
de las heces y un aumento de las evacuaciones, de al menos tres al día, en
aquellos viajeros que han cruzado una frontera. Puede acompañarse de
fiebre, vómitos y dolores abdominales.
El uso de inhibidores del peristaltismo es un tema controvertido, ya que
a pesar de ser medicamentos bien conocidos y ampliamente recomendados
en las guías de manejo clínico, siguen teniendo mala fama por su relación
con un peor pronóstico y una mala evolución de las diarreas bacterianas.
En dos estudios realizados en Reino Unido y Estados Unidos se pasaron
cuestionarios a diferentes profesionales de salud (mayoritariamente médicos de atención primaria), en los cuales se les preguntaba acerca del manejo
y el tratamiento de la diarrea, y más en concreto sobre la diarrea del viajero. Un 52% de los médicos entrevistados en Reino Unido consideraban que
el uso de inhibidores del peristaltismo para la diarrea era perjudicial, y sólo
un 23% de ellos y un 44% de los de Estados Unidos recomendarían su uso.
Si bien lo más frecuente es no encontrar el agente patógeno que produce
la diarrea, en los casos en que se consigue identificar la etiología, la bacte-
208
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
riana es la más frecuente. La bacteria causante de la mayoría de los casos de
diarrea del viajero, independientemente de la zona geográfica, es Escherichia
coli enterotoxígena (ECET), aunque otros microorganismos, como Salmonella, Campylobacter y Shigella, también se han visto incriminados.
Tanto las recomendaciones de los expertos como las guías clínicas y
una revisión realizada por The Cochrane Collaboration, acaban concluyendo que el tratamiento con antibióticos es eficaz para reducir la duración y la gravedad de la diarrea. Sin embargo, esto se logra a expensas de
una mayor incidencia de efectos secundarios producidos por el tratamiento antibiótico.
Puesto que los inhibidores del peristaltismo reducen los síntomas de
las diarreas, y los antibióticos disminuyen su duración y gravedad, cabría
pensar que usar los dos medicamentos combinados podría ser beneficioso.
Numerosos estudios confirman esta hipótesis y recientemente se ha publicado un metaanálisis que evalúa el beneficio de la combinación de inhibidores del peristaltismo con diferentes esquemas de antibióticos frente a
antibióticos solos, y concluye que el tratamiento combinado es mejor que
la antibioticoterapia aislada en la diarrea del viajero, reduce la duración de
los síntomas y favorece la curación clínica precoz.
¿Significa esto que han de tratarse con antibióticos todas las diarreas
del viajero?
Los viajeros internacionales son cada vez más numerosos. Según datos
de la Organización Mundial del Turismo (OMT), en el año 2007 los turistas
fueron casi 900 millones, y las previsiones para este año son de aproximadamente 1046 millones. Si además tenemos en cuenta que la diarrea del
viajero es el problema de salud más frecuente en ellos, supondría tener que
tratar con antibióticos a un número elevadísimo de personas. Tal situación
pondría de manifiesto las graves consecuencias que tendría la administración masiva de antibióticos, como por ejemplo:
• Mayor número de efectos adversos propios de cada antibiótico.
• Aumentaría el estado de portador en las infecciones causadas por Salmonella.
• En las diarreas producidas por E. coli productor de toxina Shiga se han
visto más casos de síndrome hemolítico urémico.
• Potencial efecto transgresor ecológico de los antibióticos, que podría
manifestarse como la aparición de resistencias o la selección de otras
bacterias, como es el caso de Clostridium difficile.
209
Medicina del viajero. Casos prácticos
Por tanto, las recomendaciones actuales son tratar con antibiótico sólo
aquellas diarreas que se presenten con productos patológicos y se acompañen de síntomas de gravedad (fiebre, afectación del estado general, etc.).
De todos modos, es cierto que la mayoría de las veces la diarrea del
viajero tiende a autolimitarse, y el tratamiento también dependerá de la
actividad que realiza el viajero o del grado de molestia que le suponga el
cuadro clínico.
Tras una mejoría inicial reaparecen los síntomas, pero esta vez
con afectación del estado general y sensación distérmica. En esta
nueva situación, ¿cuál sería ahora la actitud terapéutica?
Se plantean cuatro opciones:
1) El autotratamiento con antibiótico está contraindicado.
2) Añadir al tratamiento cotrimoxazol (1 comp/12 h durante 3 días).
3) Añadir al tratamiento ciprofloxacino (500 mg/12 h durante 3 días).
4) Añadir al tratamiento levofloxacino.
La respuesta correcta es la tercera.
Como ya se ha comentado, el 80% de los casos de diarrea del viajero de causa conocida corresponden a bacterias, con E. coli enterotoxígena en primer
lugar independientemente de la zona geográfica de que se trate.
Por otro lado, también se ha comentado que si la diarrea del viajero
se presenta con productos patológicos o signos o síntomas de gravedad,
se recomienda el uso de antibióticos. Por tanto, si hemos de recomendar
una pauta antibiótica, que la mayoría de las veces será empírica, sería
muy útil conocer el perfil de resistencias al menos de los patógenos más
frecuentes. Revisando la bibliografía quedarían excluidos, por este motivo,
el cotrimoxazol, las sulfamidas, la neomicina, la ampicilina y las tetraciclinas, debido a las altas tasas de resistencias a los antibióticos convencionales. Todas las guías recomiendan, con nivel de evidencia A1, el uso
de fluoroquinolonas, azitromicina, rifaximina o subsalicilato de bismuto
(Tabla 1).
El paciente presenta una práctica resolución de los síntomas, pero
5 días después reaparecen las deposiciones líquidas, en número de
210
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
Tabla 1. Tratamiento de la diarrea del viajero.
Antibiótico
Nivel de evidencia
Fluoroquinolonas
Ciprofloxacino
Ofloxacino
Norfloxacino
Azitromicina
Rifaximina
A1
A1
Subsalicilato de bismuto*
Cotrimoxazol**
A1
D3
Dosificación
A1
500 mg/12 h
200 mg/12 h
400 mg/12 h
1 g/día
200 mg/8 h
400 mg/12 h
—
—
*Mecanismo de acción no bien conocido y posiblemente multifactorial. Esta sal no está comercializada en España para
esta indicación.
**Desaconsejado por la alta proporción de E. coli resistentes en todo el mundo.
dos al día, con estado general conservado y sin ninguna otra manifestación clínica. Su médico de cabecera la deriva a una unidad
especializada. ¿Cuál sería la actitud terapéutica?
Se plantean cuatro opciones:
1) Estudio coproparasitológico, lo más probable es que sea una giardiasis.
2) Estudio coproparasitológico, lo más probable es que sea una entamoeba.
3) Realizar una colonoscopia.
4) Lo más probable es que sea una intolerancia a la lactosa postinfecciosa.
La respuesta correcta es la cuarta.
Los protozoos son una causa poco frecuente de diarrea del viajero (menos del 10% de los casos), pero a medida que pasa el tiempo sin resolución
de los síntomas, más probabilidad hay de que la etiología sea un parásito.
En el caso concreto de la giardiasis, suelen ir acompañadas de manifestaciones clínicas en relación al estado de malabsorción que se produce de manera
concomitante con la infección, como por ejemplo distensión abdominal,
plenitud pospandrial, flatulencia, heces malolientes….
Asimismo, es relativamente frecuente observar un estado de malabsorción funcional residual después de una diarrea infecciosa, debido al daño
ocasionado por los agentes patógenos sobre las microvellosidades intestinales y la consecuente pérdida de disacaridasas. En tal caso, como conse-
211
Medicina del viajero. Casos prácticos
cuencia de la pérdida de estas enzimas necesarias para la digestión y la dificultad para la absorción de nutrientes, se ha de recomendar a los pacientes
que sigan una dieta estricta, libre de leche y sus derivados, y de alimentos
ricos en grasas, hasta conseguir recuperar la integridad de las microvellosidades.
A pesar de la dieta astringente y sin lactosa, el paciente no presenta una mejoría significativa. La exploración física es nornal y el
estado general está conservado. ¿Cuál sería la actitud terapéutica?
Se plantean cuatro opciones:
1) Solicitar un nuevo estudio coproparasitológico (específico con tinción
de Kinyoun).
2) El antecedente de toma de quinolonas sugiere la posibilidad de una colitis pseudomembranosa.
3) No puede descartarse una enfermedad inflamatoria intestinal y se solicita una colonoscopia.
4) Todas las opciones son apropiadas.
La respuesta correcta es la cuarta.
La diarrea del viajero suele autolimitarse en pocos días. Según diferentes
publicaciones, entre un 8% y un 15% de los viajeros con diarrea pueden
permanecer sintomáticos durante más de una semana. Si la clínica persiste, deberemos incluir en el diagnostico diferencial otras posibilidades, como
infecciones por enteropatógenos resistentes a los antibióticos, infecciones
parasitarias (Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis, Entamoeba histolytica), malabsorción funcional por pérdida de disacaridasas, síndrome del intestino irritable postinfeccioso, infección por el
VIH, enfermedad inflamatoria intestinal o neoplasias, entre otras muchas
que se han notificado en la literatura. Por ello, hay que poner en marcha
procesos diagnósticos dirigidos a descartar tales procesos.
En nuestro caso, la detección por inmunocromatografía de toxina de
C. difficile y posteriormente el cultivo de heces fueron positivos. Se instauró
tratamiento con metronidazol (500 mg/8 h durante 1 semana) y se logró
una resolución total de los síntomas, con normalización del ritmo deposicional y de la consistencia de las heces.
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I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
La diarrea es el problema de salud más frecuente que padecen los viajeros. Si bien su evolución natural es hacia la autolimitación, en un 8%
a 15% de los casos los síntomas pueden perdurar más de una semana, y
en ocasiones incluso pueden cronificarse y desencadenar lo que se conoce
como síndrome del intestino irritable postinfeccioso. Por ello, en las guías
y recomendaciones publicadas se contempla la posibilidad no sólo de establecer esquemas profilácticos en los pacientes con especial riesgo, sino
también de seguir pautas de autotratamiento. Entre los medicamentos
de elección destacan, por su efectividad y amplia experiencia de uso, las
fluoroquinolonas. Éstas son un grupo de antibióticos con una potente
acción bactericida y con un espectro creciente en función de la generación
a la que pertenezcan; es decir, las quinolonas de primera generación tienen
un espectro de acción limitado, sobre todo a enterobacterias de las vías
urinarias, y las de cuarta generación abarcan cocos grampositivos, bacilos gramnegativos y flora anaerobia. Es precisamente ese amplio espectro
lo que las convierte en fármacos con un gran impacto ecológico sobre la
flora intestinal. Por tanto, a los efectos secundarios propios de este grupo de antibióticos (molestias gastrointestinales, toxicodermia, artralgias,
tendinitis, alteraciones del SNC [en forma de cefaleas, insomnio, nerviosismo], alteración de pruebas hepáticas, etc.) hemos de añadir la aparición
de diarreas por C. difficile. Clásicamente, los antibióticos relacionados con
la aparición de C. difficile eran las cefalosporinas de tercera y cuarta generación y la clindamicina, pero en fechas recientes se ha demostrado que el
grupo de antibióticos más estrechamente relacionado con esta diarrea son
las fluoroquinolonas.
Aunque la asociación de C. difficile con el antecedente de toma de quinolonas sea fuerte, su incidencia es baja (<1%), pero si tenemos en cuenta
el número creciente de viajeros (estimados para este año en 1046 millones)
y los posibles casos de diarrea tratados con este antibiótico, supondría un
incremento de esta afección en dicho colectivo. Lejos de ser una situación
hipotética, en los centros de atención al viajero se ha empezado a ver este
tipo de casos. La primera serie publicada corresponde a una Unidad de Medicina Tropical de Madrid, que documenta seis casos de diarrea por C. difficile, de los cuales en cuatro se pudo corroborar el antecedente de toma de
quinolonas y en los otros dos no fue posible concretar el tipo de antibiótico.
De todas maneras, los autores del artículo señalan que es posible que esta
afección esté infradiagnosticada debido a la escasa sospecha clínica, por
lo que la recomendación general es de hacer hincapié en el antecedente de
toma de antibióticos en los pacientes que consulten por diarrea. Un alto
213
Medicina del viajero. Casos prácticos
grado de sospecha y un diagnóstico precoz serían una manera eficiente de
manejar la diarrea del viajero.
Esto vuelve a poner de manifiesto la necesidad de racionalizar el uso de
los medicamentos. Los profesionales de la salud tenemos que aconsejar,
con rigor, la toma de antibióticos ante la eventualidad de una diarrea del
viajero, estratificando la gravedad y el riesgo de complicaciones antes de
recomendar su uso.
D O L O R EN HI P O CO N D RI O D E RE CH O
A L R EG R ES A R DE E CUA D O R
Paciente de 21 años de edad, natural de Quevedo, Ecuador, que
reside en España desde hace 6 años. Regresa a su país de vacaciones, para ver a sus familiares, durante los meses de diciembre
y enero. No tiene antecedentes patológicos de interés. No solicita
consejo antes del viaje. Un mes después de su regreso consulta por
presentar un cuadro clínico de deposiciones diarreicas en número
de cinco al día, con mucosidad y sangre fresca, junto con sensación distérmica bien tolerada. A su llegada al hospital se constata
una temperatura de 37,8 ºC y una tensión arteriar 110/70. En la
exploración física destaca, a la palpación y a la percusión con el
puño, dolor en el hígado. El análisis general de sangre muestra:
Hb 11,3, leucocitos 15.100 (5B/72N/15L) 300 pq, AST 56, ALT 40,
GGT 107, FA 80, Bb 0,35/0,8, Ur 38, Cr 1,2. En la radiografía de
abdomen se informa de un aumento de la densidad en hipocondrio
derecho, compatible con vesícula biliar frente a silueta renal.
Se plantean cuatro opciones:
1) Paludismo.
2) Dengue.
3) Ha pasado demasiado tiempo para enfermedades importadas y debe
iniciarse un tratamiento antibiótico empírico.
4) Todas las opciones anteriores son falsas.
La respuesta correcta es la cuarta.
La posibilidad de haber contraído paludismo siempre ha de tenerse presente ante un paciente que regresa con fiebre de un viaje, pero no quiere
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I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
decir que toda fiebre sea siempre paludismo. Ecuador es un país endémico para la
malaria durante todo el año en las zonas
por debajo de los 1500 m de altitud. La
distribución se encuentra restringida a
las áreas rurales del norte, el este y el sur
del país (provincias limítrofes con Colombia y Perú) (Fig. 4). Los casos de malaria se concentran sobre todo al este de
la cordillera de Los Andes, en los valles de
Napo y Pastaza, e incluso en el oeste de la
cordillera, al norte del país, en las provincias de Esmeralda, Cotopaxi y Manabi, y
al sur en las provincias de El Oro y Loja.
La zona central del país y las Islas Galápagos tienen un riesgo de malaria que
oscila entre bajo y nulo, por lo que no se Figura 4. Zonas de riesgo de malaria
recomienda profilaxis cuando el viaje se
limita a esas zonas. En Quevedo el riesgo de malaria es prácticamente nulo,
por lo que en este caso concreto el paludismo no sería una primera opción.
El dengue es una arbovirosis ampliamente distribuida por el Trópico y
transmitida por mosquitos (Aedes). Su manifestación clínica más frecuente, independientemente de cualquiera de sus presentaciones, es la fiebre. El
tiempo de incubación de esta enfermedad suele ser de 5 a 8 días, pero en
algunos casos puede llegar a ser de 2 semanas. Este paciente abandonó la
zona endémica de Dengue hace aproximadamente 1 mes, por lo que este
diagnóstico puede descartarse.
El tiempo de incubación es uno los factores más importantes a plantearse ante una posible enfermedad importada. Como en el caso del dengue, simplemente valorando el tiempo transcurrido desde la exposición
al patógeno hasta el comienzo de los síntomas pueden descartarse varias
enfermedades, lo cual hace imprescindible, además de las nociones básicas
de medicina geográfica, conocer los tiempos de incubación de las enfermedades. Es fácil pensar que las infecciones tengan periodos de incubación
razonablemente cortos, pero algunas los tienen largos (más de 1 mes),
como por ejemplo el absceso amebiano, el paludismo (Plasmodium vivax,
Plasmodium ovale, Plasmodium malariae), las hepatitis virales, la tuberculosis, la esquistosomiasis, la leishmaniasis, la tripanosomiasis, la brucelosis,
la sífilis, la histoplasmosis y la larva migrans visceral.
en Ecuador.
215
Medicina del viajero. Casos prácticos
Además de las pruebas complementarias ya mencionadas, se le
realizaron una ecografía abdominal que informó de una lesión de
14 10 cm en el lóbulo hepático derecho, hipovascularizada, con
ecoestructura heterogénea y sin signos de trombosis, y seguidamente una tomografía computarizada abdominal que no aportó
más información.
Se plantean cuatro opciones:
1) Lo más probable es que sea un absceso bacteriano y debe iniciarse tratamiento con amoxicilina-ácido clavulánico (2 g/8 h).
2) Lo más probable es que sea un absceso amebiano y debe iniciarse tratamiento con metronidazol (750 mg/8 h).
3) No sé sabe qué es y debe iniciarse tratamiento con amoxicilina-ácido
clavulánico + metronidazol.
4) Como el paciente está estable, no se hace nada hasta disponer de los
resultados de una punción del absceso.
La respuesta correcta es la segunda.
La descripción radiológica es compatible con un absceso hepático. Según su etiología, los abscesos hepáticos pueden clasificarse en piógenos,
amebianos o fúngicos:
• Los abscesos hepáticos piógenos suelen estar causados por infecciones
intraabdominales. La infección bacteriana en el parénquima hepático
produce una reacción inflamatoria con invasión de polimorfonucleares
y otras células fagocitarias, necrosis tisular y la consecuente formación
de pus, rodeado finalmente de una cápsula fibrosa. La presentación clínica más frecuente se caracteriza por fiebre alta, escalofríos y alteración
importante del estado general, que en ocasiones evoluciona a “shock”
séptico.
• El absceso amebiano es la presentación más habitual de las manifestaciones extraintestinales de la amebiasis. Es la invasión del hígado por
E. histolytica desde un foco intestinal, formando pequeñas trombosis
en los sinusoides hepáticos, con infartos locales, necrosis y posterior
licuefacción. En la mayoría de los casos hay un solo absceso, generalmente en el lóbulo hepático derecho, por recibir éste la mayor parte de
216
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
la circulación portal. La presentación clínica del paciente es con dolor en
el hipocondrio derecho, cuadro constitucional y fiebre.
• El absceso fúngico es poco frecuente, propio de pacientes inmunodeprimidos, y en general está producido por hongos oportunistas del género Candida. El antecedente de neutropenia suele estar presente en la
mayoría de los casos. Por tanto, esta posibilidad no se contemplaría en
nuestro diagnóstico diferencial.
El relativo buen estado general y la escasa repercusión analítica para
una lesión tan voluminosa irían más a favor de un absceso amebiano que
de un absceso piógeno. Por ello, sería razonable escoger cualquier opción
terapéutica que contemple el metronidazol.
El diagnóstico de la amebiasis se basa en la identificación de quistes o de
trofozoitos del protozoo en las heces o los tejidos. Si bien morfológicamente son indistinguibles de Entamoeba dispar, la presencia de hematíes fagocitados o un cuadro clínico compatible pueden decantar la duda diagnóstica
hacia E. histolytica.
El método diagnóstico de elección del absceso amebiano es la serología,
dependiendo la sensibilidad del método utilizado, pero siempre por encima
del 90% (puede ser falsamente negativa en las fases precoces de la enfermedad). El diagnóstico directo, en cambio, es menos rentable, pues sólo
encontraremos el parásito en las heces en menos de un 50% de los casos, y
el examen directo del contenido aspirado del absceso evidencia material necrótico con algunos polimorfonucleares, mientra que la presencia de amebas es excepcional, pues se distribuyen en la periferia del absceso y además
quedan atrapadas entre el material purulento tan denso y el detritus. Esperar la confirmación diagnóstica para iniciar un tratamiento dirigido con
aspiración/drenaje del absceso será, por tanto, una estrategia poco rentable
y nada beneficiosa para el paciente.
Se inició empíricamente tratamiento, por vía intravenosa, con amoxicilina-ácido clavulánico a dosis de 2 g/8 h más metronidazol a dosis
de 750 mg/8 h. Se realizó un examen en fresco de las heces (Fig. 5).
Se plantean cuatro opciones:
1) Es un absceso amebiano, por lo que se retira la amoxicilina-ácido clavulánico y sólo se plantea tratamiento con metronidazol.
2) Los abscesos amebianos deben drenarse quirúrgicamente.
217
Medicina del viajero. Casos prácticos
A
C
B
D
Figura 5. Quiste (A) y trofozoitos (B-D) de Entamoeba histolytica.
3) El absceso amebiano, por lo general, no requiere drenaje.
4) Continuar el mismo tratamiento.
La respuesta correcta es la tercera.
A diferencia de los piógenos, el tratamiento de los abscesos amebianos
es esencialmente médico. El fármaco de elección es el metronidazol a dosis
de 750 mg/8 h, por vía oral o intravenosa, durante 7 a 10 días, seguido de
algún agente con actividad intraluminal, como la paramomicina a dosis de
500 mg/8 h, por vía oral, durante 10 días más. No obstante, en algunas
ocasiones se requiere drenar el absceso, ya sea con un abordaje percutáneo
guiado por ecografía o mediante cirugía abierta. Las indicaciones de cirugía
son la mala respuesta clínica (entendida como la persistencia de la fiebre a
los 5 días de haber iniciado el tratamiento médico), una localización que
en caso de complicación pueda afectar a otras estructuras vitales y un
elevado riesgo de rotura. Sin embargo, están poco claros los factores de
riesgo que determinan la falta de respuesta al tratamiento y que permitan
indicar la necesidad de un drenaje temprano. No hay consenso acerca de
las indicaciones de cirugía, pues muchos de los estudios que han intentado
218
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
evaluarlas tienen errores metodológicos que impiden extraer conclusiones con un nivel de evidencia adecuado. Recientemente se ha publicado
una serie de casos recogidos en México que pretende analizar los factores
asociados al fracaso del tratamiento médico de estos abscesos. Analizaron
diversas variables, tanto clínicas como analíticas, pero al aplicar el modelo
de regresión logística la única que mantuvo la significación estadística fue
el tamaño del absceso, utilizando como valor de referencia 8 cm. Según los
resultados del trabajo, los abscesos con un diámetro mayor de 8 cm tuvieron una odds ratio de 14,85 para el drenaje quirúrgico por fracaso médico;
es decir, los abscesos con un diámetro mayor de 8 cm tienen 14 veces más
probabilidades de necesitar drenaje quirúrgico que los menores de 8 cm.
Nuestro paciente tenía un absceso mayor de 14 cm, por lo que se indicó
drenaje quirúrgico precoz guiado por tomografía computarizada, que recuperó un material espeso y pastoso de color amarillento. Se pudo pasar la
medicación a la vía oral, con excelente evolución clínica, y completó el ciclo
con paromomicina en su domicilio con controles ambulatorios.
LESIÓ N C U TÁ NE A TRAS VI A JE
A COS TA R ICA
Paciente de 27 años de edad, natural de Noruega, residente en España desde hace 16 años. Es médico. No realizó consulta antes de
partir y realizó un viaje de tipo “mochilero”. Una semana después
de regresar nota que una picadura producida durante el viaje presenta signos inflamatorios (Fig. 6).
Se plantean cuatro opciones:
1) Iniciar tratamiento con amoxicilina-ácido clavulánico porque parece un forúnculo.
2) Iniciar tratamiento con cotrimoxazol para cubrir un posible Staphylococcus aureus multirresistente,
tan frecuente en esas latitudes.
3) Sin duda requiere valoración por
una Unidad de Medicina Tropical.
4) Administrar antiinflamatorios.
Figura 6. Lesión cutánea.
219
Medicina del viajero. Casos prácticos
La respuesta correcta es la primera.
Durante los últimos años se ha visto un aumento de las infecciones
producidas por Staphylococcus aureus, y muy especialmente por cepas resistentes a la cloxacilina y a la meticilina (SARM). Inicialmente se creyó
que este patógeno era propio del ámbito hospitalario, pero desde hace un
tiempo se ha observado la aparición de SARM con un perfil de sensibilidad
algo diferente. El patrón clínico corresponde a pacientes sanos, sin contacto
con el medio hospitalario, y se presenta sobre todo como infecciones de la
piel y de partes blandas. Por ello se le conoce como SARM comunitario o
adquirido en la comunidad.
En la literatura se han publicado casos que afectan a deportistas, niños y militares, y en Estados Unidos es actualmente la primera causa de
infecciones de piel y partes blandas. Si bien en un principio fue en Estados Unidos donde se detectaron los primeros casos, se extendió rápido por
otros países. Curiosamente, en España, los casos publicados en las primeras series provienen de América Latina. Es posible, pues, que en un futuro
próximo tengamos que considerar este patógeno como causante de este
tipo de infecciones en las personas provenientes del continente americano,
ya sean inmigrantes o viajeros. En el momento actual, el tratamiento empírico de estas infecciones no contempla la cobertura de SARM, y además
tanto la amoxicilina-ácido clavulánico como el cotrimoxazol tienen actividad antiestafilocócica. El paciente inició tratamiento con amoxicilina-ácido
clavulánico.
Tras una semana con amoxicilina-ácido clavulánico a dosis de
875/125 mg/8 h no presenta mejoría, por lo que decide acudir a
una Unidad de Medicina Tropical. El paciente refiere que, además
de no mejorar, tiene la sensación de que dentro hay algo que se
mueve.
Se plantean cuatro opciones:
1) Lo más probable es que sea una helmintiasis subdérmica.
2) Lo más probable es que sea una miasis.
3) Lo más probable es que sea una tungiasis.
4) Tungasis y miasis son lo mismo.
220
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
La respuesta correcta es la segunda.
El diagnóstico diferencial de los síndromes cutáneos en el viajero contempla una amplia variedad de posibilidades. Las causas más frecuentes de
afectación cutánea tras un viaje son las infecciones bacterianas habituales,
las picaduras de insectos, las micosis superficiales y las ectoparasitosis.
Hay otras enfermedades, tanto primarias como sistémicas, que pueden
tener manifestaciones cutáneas y que pueden manifestarse coincidiendo
con el viaje.
Algunos nematodos producen lesiones cutáneas, ya sea porque el
punto de entrada del parásito es la piel, como el síndrome conocido como
larva cutánea migrans, producida con mayor frecuencia por Ancylostoma braziliense, o ya sea porque el parásito, en algún momento de su
ciclo, pueda afectar a este tejido, como la larva currens producida por
Strongyloides stercoralis, el Gnathostoma, la filariasis, la dracunculiasis
y las uncinarias, entre otras. Dan lugar a unas lesiones polimorfas más
o menos pruriginosas, pero que característicamente son migratorias y,
en el caso de la larva migrans y de la larva currens, son de aspecto serpenteante.
En nuestro caso, tanto por la descripción de la lesión como por el
antecedente del viaje, sería razonable centrar el diagnóstico diferencial
en las ectoparasitosis. Las más frecuentes son las producidas por artrópodos o sus larvas, como son la pediculosis, la escabiosis, la tungiasis
y la miasis.
La pediculosis está producida por Pediculus humanus (capitis o corporis),
popularmente conocido como piojo, y por Phthirus pubis o ladilla. El cuadro clínico típico es una erupción maculopapular muy pruriginosa en el
cuerpo, o bien dermatitis por rascado en la cabeza o el pubis.
La escabiosis o sarna está producida por el ácaro Sarcoptes scabiei. Clínicamente también predomina el prurito, y aparecen pequeños surcos y
pápulas que pueden transformarse en pústulas si se sobreinfectan. La distribución más frecuente es en los espacios interdigitales de las manos, las
muñecas, las superficies flexoras de los brazos, las axilas, las palmas de las
manos y las plantas de los pies.
La tungiasis está producida por la hembra de Tunga pentrans, que una
vez fertilizada penetra la piel y se aloja bajo el estrato córneo. Clínicamente
produce pápulas/nódulos pruriginosos que, una vez expulsados al exterior
los huevos y la pulga, pueden convertirse en una lesión ulcerada, que a su
vez puede sobreinfectarse. Ya que la pulga suele habitar el suelo, las partes
221
Medicina del viajero. Casos prácticos
que con mayor frecuencia se afectan son las plantas, los espacios interdigitales y las zonas periungueales de los pies.
La miasis se produce cuando las larvas de algunos dípteros invaden los
tejidos blandos, las cavidades naturales o incluso la luz intestinal de los
mamíferos. Las especies de dípteros más frecuentes son Dermatobia hominis
y Cordylobia anthropophaga. La infestación puede producirse por dos vías:
directa, mediante la cual la mosca adulta deposita los huevos, o indirecta,
también denominada foresis, cuando la mosca utiliza hematófagos como
los mosquitos como medio de transporte para los huevos. La manifestación clínica más frecuente es la de un forúnculo pruriginoso que presenta
una mala respuesta clínica a los antibióticos. Muchas veces puede percibirse movimiento en el interior de la lesión.
Considerando que se trata de una miasis, se considera un nuevo
tratamiento.
Se plantean cuatro opciones:
1) Ivermectina o albendazol a dosis altas.
2) Se ha de extraer cuanto antes por el riesgo de complicaciones.
3) La extracción quirúrgica es la única opción.
4) Provocar la migración de la larva mediante asfixia es una medida muy
extendida.
La respuesta correcta es la cuarta.
Una vez que los huevos de la mosca han madurado emerge la larva,
que tiene capacidad para penetrar la piel intacta, de manera relativamente
rápida (en 1 a 5 minutos, según la especie) e indolora. En el tejido subcutáneo madura y, si se deja evolucionar, emerge para completar el estadio
de pupa en el suelo. El aspecto externo de la lesión es el de un forúnculo
(algo menos doloroso de lo habitual), pero fijándonos puede apreciarse un
orificio en la superficie de la lesión y en algunas ocasiones la emisión de un
exudado seroso. El orificio en cuestión está en contacto con los estigmas
respiratorios de la larva, con lo cual puede mantener una correcta oxigenación. Es por eso que muchas veces, ya sea con fines terapéuticos o diagnósticos, se procede a la oclusión del orificio (habitualmente con vaselina)
para producir la asfixia de la larva y provocar su salida, que puede aprove-
222
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
charse para extraerla por completo. En ningún caso supone un riesgo para
el huésped, pues la larva, una vez alojada en el tejido subcutáneo, no tiene
mayor capacidad para invadir otros tejidos adyacentes.
En nuestro caso, el hecho de que el viajero proviniera de Centroamérica
descartaría a Cordylobia anthropophaga, por lo que era de esperar que se
tratara de Dermatobia hominis. Concretamente en esta especie, el segundo
estadio de la larva presenta unas protuberancias a modo de gancho (Fig. 7)
que hacen prácticamente imposible su extracción manual, y en la mayoría
de los casos se requiere la escisión quirúrgica. En este tipo de miasis no se
contempla el tratamiento farmacológico.
Finalmente se procedió a ocluir el orificio con un sello de vaselina, que
en pocos minutos produjo la aparición de los estigmas respiratorios, lo que
nos confirmó el diagnóstico. Se contactó con el servicio de cirugía para su
extracción bajo anestesia local.
A
C
B
D
Figura 7. Pieza quirúrgica tras la disección (A), larva de Dermatobia hominis (B) y detalles de ésta (C y D).
223
Medicina del viajero. Casos prácticos
S A FAR I E N B O TS UA N A
Y CATA RATA S V I CT O RI A
Mujer de 27 años, sin antecedentes personales de interés, que
va a emprender un viaje de aventura a Botsuana y las cataratas
Victoria, de 4,5 semanas de duración. ¿Qué profilaxis antipalúdica
recomendaría a esta viajera?
Se proponen cuatro opciones:
1) Cloroquina-proguanil.
2) Mefloquina.
3) Atovacuona-proguanil.
4) No quimioprofilaxis, sólo autotratamiento.
La respuesta correcta es la segunda.
La mefloquina es la profilaxis adecuada, con un comprimido a la semana desde 1 a 3 semanas antes del viaje hasta 4 semanas después.
14 días de viaje
-3
-2
-1
0
+1
+2
+3
+4
+5
+6
semanas
Atov-Prog: 21 dosis (1 tab d)
Primaquina: 21 dosis (2 tab d)
Doxi: 42 dosis (1 tab d)
Clor-Prog: 49 dosis (2 tab d)
Mefloquina: 8-10 dosis (1 tab sem)
Inició la profilaxis con mefloquina 2 semanas antes del viaje, y a
la tercera dosis, el día antes del viaje, refiere mareo y sensación de
nerviosismo intenso. ¿Cuál sería la recomendación más correcta?
224
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
Se proponen cuatro opciones:
1) No quimioprofilaxis.
2) Cloroquina-proguanil.
3) Doxiciclina.
4) Atovacuona-proguanil.
Las respuestas correctas son la tercera y la cuarta.
Se administrará doxiciclina a diario durante el viaje, hasta 4 semanas
después de abandonar el área endémica, y atovacuona-proguanil también
a diario durante el viaje y hasta 1 semana después de abandonar el área
endémica.
Su compañera, a los 14 días de viaje, coincidiendo con la cuarta
dosis de mefloquina, sufre intensos mareos, zumbido de oídos y
trastornos del sueño, por lo que decide cambiar a la profilaxis de
su amiga: atovacuona-proguanil. ¿Cúal de las siguientes opciones
es la correcta?
Se proponen cuatro opciones:
1) Reintentar la mefloquina.
2) Cambiar a doxiciclina lo antes posible.
3) Mantener la atovacuona-proguanil hasta 1 semana antes del regreso.
4) Mantener la atovacuona-proguanil hasta 4 semanas después del regreso
La respuesta correcta es la cuarta.
Si durante o después del viaje se cambia de mefloquina o doxiciclina a
atovacuona o atovacuona-proguanil, la duración de la profilaxis habitualmente recomendada puede ser insuficiente:
– Si el cambio es 3 semanas de viaje, se recomienda atovacuona-proguanil durante el resto del viaje y 1 semana al regreso.
– Si el cambio es <3 semanas de viaje, se recomienda atovacuona-proguanil al menos durante 4 semanas desde la fecha del cambio.
225
Medicina del viajero. Casos prácticos
– Si el cambio es después del regreso, se tomará atovacuona-proguanil
durante 4 semanas.
– Deben evitarse los cambios de un fármaco de vida media corta (doxiciclina, atovacuona-proguanil) a mefloquina.
PAC I E NTE DE G U I N E A E CUAT O RI A L
CO N M AL AR IA
Mujer de 27 años de edad, embarazada de 7 semanas, residente
desde hace 2 años en Guinea Ecuatorial (Río Muni). Ha realizado
profilaxis antimalárica intermitente (época de lluvias) y previamente fue tratada de una presunta malaria. En la actualidad se le
ha diagnosticado malaria y fiebre tifoidea en Guinea Ecuatorial.
Con ciprofloxacino ha mejorado parcialmente. Regresa a España
para evaluación.
La paciente acude a Urgencias, y a la exploración física y analítica muestra: temperatura de 35,6 °C (refiere fiebre en casa desde
hace 1 semana), buen estado general, sin visceromegalias, Hb 9,9,
leucocitos 4320, plaquetas 128.000, creatinina 0,67, GOT 35, GPT
59, bilirrubina 1,04, y prueba rápida de la malaria positiva para
Plasmodium falciparum, que se confirma por frotis/gota gruesa;
parasitemia 0,6%.
¿Cuál sería la actitud correcta ante este caso?
Se plantean cuatro opciones:
1) Tratamiento con atovacuona-proguanil.
2) Tratamiento con mefloquina.
3) Tratamiento con quinina + clindamicina e ingreso hospitalario.
4) Tratamiento con artemeter-lumefantrina.
La respuesta correcta es la tercera.
A las tres semanas del alta comienza de nuevo con fiebre. Se realiza la prueba rápida de la malaria y el resultado es negativo. ¿Qué
debemos hacer?
Se plantean cuatro opciones:
1) La paciente no tiene malaria, esperar y observar.
226
I. Molina, A.L. García-Basteiro, G. Mena Pinilla, J.M. Bayas Rodríguez y R. López-Vélez
2) La paciente no tiene malaria, tratamiento antibiótico.
3) La paciente puede tener malaria y el resultado de la prueba ser un falso
negativo.
4) Llamar al infectólogo de guardia.
Las respuestas correctas son la tercera y la cuarta.
Se hizo un frotis y una prueba de gota gruesa, y el resultado fue
positivo para Plasmodium ovale.
Los resultados falsos negativos pueden deberse a:
1) Mala técnica.
2) <0,1% parasitemia.
3) P. ovale, P. malariae.
4) Cepas de P. falciparum no productoras de HRP2.
¿Cuál es el tratamiento correcto en esta situación?
Se plantean cuatro opciones:
1) Cloroquina.
2) Atovacuona-proguanil.
227
Medicina del viajero. Casos prácticos
3) Mefloquina.
4) Quinina + clindamicina e ingreso hospitalario.
La respuesta correcta es la primera.
Una vez tratada, ¿hay que hacer algo más? ¿Cura radical?
Hay que realizar profilaxis con cloroquina mientras dure el embarazo, y
luego tratamiento con primaquina una vez haya dado a luz. Pero la paciente quiere volver a Guinea Ecuatorial de inmediato, por lo que hay que
recomendarle las medidas básicas de prevención:
– Informar al viajero: ser consciente del riesgo, del periodo de incubación,
de cómo se manifiesta, de la importancia del diagnóstico y de instaurar
tratamiento a tiempo para evitar la aparición de las complicaciones
– Medidas de barrera que limiten las picaduras de los vectores.
– Quimioprofilaxis adecuada.
– Autotratamiento en casos de emergencia muy concretos.
B I B L IO G RAF Í A
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Progresos en
vacunología
D. Gniel y J. Leggat
Vacuna frente a la
encefalitis japonesa
IN TRO DU C C I Ó N
La encefalitis japonesa es una zoonosis transmitida por un mosquito y
causada por el virus de la encefalitis japonesa (VEJ). La enfermedad es más
prevalente en el sudeste asiático y el Lejano Oriente. Aunque la infección
suele ser asintomática, puede causar una inflamación cerebral aguda que
en casos graves produce daño cerebral y la muerte. Actualmente no se dispone de un tratamiento específico eficaz para la encefalitis japonesa; sólo
es posible un tratamiento sintomático. En Asia, la encefalitis japonesa es la
causa principal de encefalitis viral y de enfermedad neurológica y discapacidad provocada por virus. Cada año se comunican entre 30.000 y 50.000
casos sintomáticos de esta enfermedad (1). Sin embargo, es probable que
estas cifras sean bastante más bajas que la incidencia real, debido a que la
notificación y la vigilancia son insuficientes. La mortalidad por casos varía
entre el 0,3% y el 60% (2). A lo largo de los últimos 60 años, 10,5 millones
de niños han sido infectados por el VEJ, y la enfermedad ha causado más
de tres millones de muertes y más de cuatro millones de discapacidades a
largo plazo. En torno al 60% de la población mundial vive en áreas endémicas para la encefalitis japonesa, y 3000 millones de personas, incluyendo
700 millones de niños, están en riesgo de contraer encefalitis japonesa (3).
La mitad de todos los casos en áreas rurales ocurren en niños menores de
4 años. La incidencia típica en los menores de 19 años se sitúa entre 10 y
100 casos por 100.000 personas y año (4).
233
Vacuna frente a la encefalitis japonesa
El VEJ es un arbovirus perteneciente a la familia Flaviviridae, género
Flavivirus. Los Flaviviridae se diseminan principalmente a través de vectores artrópodos, como los mosquitos y las garrapatas. Otros miembros
del génerto Flavivirus son el virus de la fiebre del Nilo, el virus del dengue
y el de la fiebre amarilla. Todas las cepas conocidas de VEJ, que incluyen
cinco genotipos, pertenecen a un solo serotipo. El VEJ es un virus RNA
monocatenario con una envoltura externa de 40 a 50 nm de diámetro
y una nucleocápside isométrica de 30 nm (5). La envoltura incluye proteínas de membrana maduras y proteínas de envoltura glucosiladas, que
poseen propiedades antigénicas y participan en la adhesión y la invasión
de las células del huésped. La proteína E de la envoltura es esencial para
la generación de anticuerpos protectores (6). Se considera que el genotipo
más importante es el G3, que incluye las cepas virales Nakayama, SA14
y Beijing-1 (7). No se dispone de datos que confirmen que alguno de estos
genotipos sea más virulento que los demás.
La encefalitis japonesa es endémica en zonas de China, la República de
Corea, Japón, la Federación Rusa, las islas del Estrecho de Torres, Tailandia,
Vietnam, Camboya, Laos, Filipinas, Taiwan, Indonesia, Malasia, PapúaNueva Guinea y Sri Lanka; y se considera hiperendémica en zonas de Nepal
y el norte, el centro y el sur de India (8). En los últimos años se ha observado una alteración de los patrones de distribución de la encefalitis japonesa, con una menor incidencia en Corea, Japón y China, y un aumento
del número de pacientes en Bangladesh, India, Birmania, Vietnam, Nepal,
Tailandia e Indonesia. Las áreas geográficas afectadas por la encefalitis japonesa continúan aumentando y últimamente se han registrado casos en
el norte de Australia y en Pakistán (9).
La proporción entre infecciones sintomáticas y asintomáticas puede variar entre 1:25 y 1:250 (9). La enfermedad grave se caracteriza por cefalea,
escalofríos, fiebre alta de inicio rápido, náuseas, convulsiones, rigidez de
nuca, vómitos, desorientación, parálisis espástica, coma y muerte. Aproximadamente el 30% de los supervivientes de una infección sintomática quedan con daños permanentes en el sistema nervioso central, con secuelas
neurológicas persistentes que incluyen sordera, déficit motores, labilidad
emocional, hemiparesia, retraso mental y convulsiones. Los pacientes suelen empezar a mostrar síntomas después de un periodo de incubación de
5 a 15 días.
El diagnóstico de la encefalitis japonesa puede ser difícil debido a las características clínicas de la enfermedad, que son indistinguibles de las de otros
tipos de encefalitis. Para el diagnóstico pueden usarse algunas pruebas: du-
234
D. Gniel y J. Leggat
rante la encefalitis, el virus puede aislarse del tejido neural o del líquido
cefalorraquídeo (LCR). El mejor método para conseguir un diagnóstico positivo es mediante ELISA (enzime linked immunosorbent assay) para detectar
anticuerpos IgM específicos del VEJ en sangre y LCR. La presencia de IgM
VEJ en suero indica que el paciente está infectado, pero no confirma que la
encefalitis esté causada por el VEJ, porque es posible que sufra al mismo
tiempo una infección asintomática por VEJ y una encefalitis aguda debida
a otra causa. Si el diagnóstico se hace sólo con la prueba en suero, aumenta
el riesgo de un falso positivo por reactividad cruzada con otros flavivirus
circulantes, como el virus del dengue, que es muy frecuente en las zonas
con encefalitis japonesa endémica. La IgM VEJ puede no ser detectable en
el LCR en todos los casos. Los resultados de diversos estudios indican que
hasta el 30% de los pacientes pueden carecer de IgM VEJ detectable cuando
son hospitalizados, o en los primeros días con síntomas (10). Las concentraciones de IgM específica del VEJ aumentan continuamente y suelen ser
detectables en el LCR hacia el octavo día de enfermedad. Por diversos motivos, no siempre es posible practicar una punción lumbar; los porcentajes
de disponibilidad de muestras de LCR se han registrado en torno al 30%
en un reciente estudio de vigilancia de la encefalitis japonesa (11). Con la
introducción generalizada de más programas de vacunación masiva contra
la encefalitis japonesa, la extracción de LCR será cada vez más importante
para un diagnóstico de certeza y para la vigilancia de la enfermedad. Los
antígenos del VEJ pueden detectarse con pruebas inmunohistoquímicas o
inmunofluorescentes en el tejido cerebral o en LCR. Se usan sueros emparejados para pruebas de inhibición de la hemoaglutinación y de neutralización
de reducción de placa (PRNT, plaque-reduction neutralization tests). Para un
diagnóstico positivo se necesita un aumento de cuatro veces en los anticuerpos específicos de VEJ; se considera que se ha conseguido la seroprotección
con un título de anticuerpos por PRNT de 1:10 o superior.
La transmisión del VEJ se produce durante todo el año en los trópicos,
y en los meses de verano (mayo a octubre) en las regiones más templadas
como China y Japón (12). Predecir los brotes de encefalitis japonesa es
muy difícil. En algunos lugares de los trópicos, el momento de algunas epidemias estacionales se corresponde con los monzones anuales o las temporadas de lluvia, que son muy específicas para áreas concretas. Los vectores
principales de transmisión de la enfermedad son los mosquitos Culex tritaeniorhynchus, C. vishnui y C. quinquefasciatus (13). Algunas veces se han
detectado mosquitos del género Aedes como reservorio del VEJ. Durante los
brotes epidémicos de encefalitis japonesa, aproximadamente el 1% a 3% de
235
Vacuna frente a la encefalitis japonesa
todos los mosquitos que viven en las áreas endémicas están infectados por
el VEJ (14). Estos mosquitos se reproducen en zonas húmedas, como los
arrozales, y se alimentan de la sangre de cerdos, pájaros, caballos y ganado, así como (preferentemente) de humanos. El virus circula, y se amplifica, en los pájaros de la familia de los ardeides, como las garzas y las garzas
reales, y en los cerdos domésticos. El VEJ se transmite desde los mosquitos
infectados a los cerdos o los pájaros, al alimentarse. En el huésped animal se desarrolla una gran viremia que permite la transmisión del virus a
muchos más mosquitos; los humanos, el ganado y los caballos que posteriormente son picados por mosquitos infectados pueden desarrollar una
encefalitis japonesa (Fig. 1). El virus llega a afectar a la población humana
cuando el tamaño de la población de mosquitos infectados es muy grande
y aumentan las picaduras a humanos. Al inicio de cada ciclo de cultivo del
arroz, cuando se inundan los arrozales en zonas semiáridas, se produce un
incremento masivo de la población de mosquitos. Aunque se han descrito
casos de transmisión vertical, generalmente la encefalitis japonesa no se
transmite de persona a persona y no es necesario poner en cuarentena a los
individuos infectados para contener la diseminación de la infección.
Reintroducción
de mosquitos
o vertebrados
infectados
Amplificación
viral
r
rio
l
os
se
vo
s m i s i ó n v e r ti c a
ad
Re
Tra
n
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s ve
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Figura 1. Esquema del ciclo de transmisión de la encefalitis japonesa. Las flechas continuas representan componentes bien caracterizados del ciclo de transmisión, y las discontinuas aspectos especulativos.
(Adaptada de ref. 15.)
236
D. Gniel y J. Leggat
La encefalitis japonesa no suele ocurrir en áreas urbanas; los residentes
en áreas rurales tienen un mayor riesgo de contraer la enfermedad. Los
adultos que no están inmunizados, como los viajeros, y los niños que
viven en áreas endémicas, tienen el mismo riesgo de contraer la encefalitis
japonesa. Las tasas de letalidad varían mucho según la edad, y las más altas se observan en los niños muy pequeños y en los ancianos. La infección
confiere inmunidad de por vida, por lo cual la mayoría de los niños mayores y los adultos que viven en áreas endémicas están protegidos como resultado de una infección a temprana edad. La relación entre la distribución
de la encefalitis japonesa, por un lado, y por otro la producción de arroz
por riego y la crianza de cerdos, es muy significativa. El aumento de los
sistemas de riego para la producción de arroz en el sur y el sureste asiáticos
durante los últimos 20 años ha tenido un gran impacto sobre la incidencia
de la encefalitis japonesa.
Asia es el segundo destino más popular para los viajeros internacionales, después de Europa occidental. Estos viajeros son principalmente turistas, en su mayoría originarios de otros países asiáticos (~ 80%), Estados
Unidos y Europa. Los viajes a Asia han aumentado desde 56,1 millones
de llegadas internacionales en 1990 hasta 184 millones en 2007 (16). El
riesgo general de encefalitis japonesa para los viajeros a Asia se calcula que
es inferior a 1 por 1.000.000, pero los viajes a zonas rurales aumentan el
riesgo hasta 1 por 1000. Se conocen casos de viajeros que han contraído la
encefalitis japonesa después de visitar áreas endémicas por un tiempo muy
limitado, después de poco o ningún contacto con áreas rurales, y cuando
el viaje se realizó fuera de la supuesta estación de transmisión.
Las estrategias para minimizar la incidencia de encefalitis japonesa
incluyen evitar el contacto con mosquitos, disminuir el tamaño de la
población de mosquitos y la imnunización. Evitar los mosquitos es sumamente difícil porque el mosquito Culex es activo sobre todo fuera de
las viviendas y pica con preferencia durante el día y a primeras horas
de la noche; por ello, las medidas de protección personal, como el uso
de repelentes de insectos y las mosquiteras, generalmente son ineficaces.
La inmunización, la segregación o el sacrificio de la población de cerdos
domésticos para minimizar su impacto como huéspedes amplificadores
no son métodos factibles de control de los vectores, simplemente porque
no son prácticos y por el gran impacto económico que tendrían estas
acciones. Los estudios anuales en mataderos japoneses durante la última
década han hallado que cerca del 100% de los cerdos sacrificados durante
los meses de verano son seropositivos para el VEJ (17). La eliminación de
237
Vacuna frente a la encefalitis japonesa
poblaciones de cerdos es una medida que se ha llevado a cabo a menudo
al iniciarse una epidemia de encefalitis japonesa. En Singapur, en la década de 1980, a pesar de eliminar las granjas de cerdos de la isla siguió
habiendo evidencia serológica de infección por el VEJ en animales tanto
domésticos como salvajes (18). Los programas de control de vectores en
Tailandia también han demostrado ser inefectivos frente a la diseminación de la encefalitis japonesa (19). Los intentos para reducir el número
de mosquitos han resultado muy problemáticos en las áreas rurales, y
debido a la naturaleza expansiva de los lugares de reproducción de los
mosquitos es muy difícil la implantación de un eficaz control químico de
los vectores. Se ha demostrado que algunas medidas de gestión del agua,
como la humectación y el secado alternantes de los arrozales, consiguen
reducir las poblaciones de vectores. Debido a que los huéspedes naturales del VEJ son animales y no humanos, hay pocas medidas de control
prácticas y eficaces, y la opinión de los expertos sugiere que la encefalitis
japonesa nunca será erradicada por completo.
La vacunación es el mejor método para asegurar una protección óptima frente a la encefalitis japonesa, y es la única medida eficaz y sostenible
para reducir la prevalencia de esta enfermedad en Asia. Se dispone de vacunas para los viajeros procedentes de Europa, Estados Unidos, Canadá y
Australia, pero debido a la incidencia relativamente baja de la encefalitis
japonesa en comparación con otras enfermedades como la fiebre tifoidea
y la rabia, estas vacunas han tenido poca demanda. Se recomienda la vacunación a los viajeros que vayan a pasar más de 1 mes en áreas rurales
endémicas durante la estación de transmisión, a los viajeros de 50 años o
más de edad, a los niños menores de 10 años y a los individuos con enfermedades crónicas tales como hipertensión, nefropatía o diabetes mellitus
(14). Se ha demostrado que algunas enfermedades crónicas aumentan el
riesgo de infección neurológica por encefalitis japonesa, aunque los mecanismos exactos todavía se desconocen en gran medida. Se ha descrito
que las respuestas inmunitarias a la vacuna de la gripe en los pacientes
con insuficiencia cardiaca son subóptimas en comparación con las de los
adultos sanos de la misma edad, lo que sugiere que no deben descartarse
los mecanismos inmunitarios (20). Por otro lado, la fiebre del dengue se
ha asociado a un mejor pronóstico de la encefalitis japonesa, lo que indica
un efecto modulador de la inmunidad frente a flavivirus con reactividad
cruzada en estas infecciones (21). La urbanización de las zonas rurales
y los programas de vacunación masiva para escolares han disminuido
significativamente la incidencia de la encefalitis japonesa en toda Asia. Se
238
D. Gniel y J. Leggat
han implantado programas de vacunación con gran éxito en China, Japón, Corea, Vietnam, Sri Lanka, Singapur, Taiwan, Malasia, las islas del
Estrecho de Torres, India y Tailandia. En China se realizó un programa de
vacunación masiva contra la encefalitis japonesa que fue muy efectivo,
con el cual los casos de encefalitis japonesa por cada 100.000 habitantes
disminuyeron de 2,5 en 1990 a 0,5 en 2004. Esta reducción se consiguió
a pesar de que las pautas de vacunación eran incorrectas, las coberturas
bajas y el suministro de vacunas insuficiente (22). Las recientes epidemias
de encefalitis japonesa han llevado a un aumento de la demanda de vacunas, mejores, más eficaces, asequibles y seguras. En la actualidad, cada vez
más países están introduciendo la vacuna contra la encefalitis japonesa en
sus calendarios de vacunación infantil.
J E -VAX ®
La vacuna de la encefalitis japonesa más usada en los viajeros de origen
europeo y del hemisferio occidental era JE-VAX®, que contenía el virus entero inactivado con formalina y obtenido en cerebro de ratón. Actualmente
ya no se fabrica. Esta vacuna, que contenía la cepa Nakayma del VEJ,
fue desarrollada originariamente en Japón y Rusia en la década de 1930,
producida por Sanofi-Pasteur y distribuida por el instituto japonés de investigación BIKEN. Se asoció a importantes efectos adversos, incluyendo
urticaria, reacciones neurológicas, angioedema y disnea. Se describió angioedema de vías respiratorias altas y facial que podía ser mortal, así como
reacciones de hipersensibilidad, con una frecuencia estimada entre 1 y 17
casos por cada 10.000 vacunados (23). Estos efectos adversos se creyeron
relacionados con el uso de gelatina porcina como estabilizante, pero su
etiología nunca se confirmó y continuaron comunicándose reacciones de
hipersensibilidad similares. El contenido en tejido neural de la vacuna también planteó problemas sobre su seguridad y los posibles efectos adversos
neurológicos relacionados con ella; sin embargo, con un umbral de 2 ng/
ml no se detectó mieloproteína en la vacuna. Para una protección continua
se recomendaban dosis de recuerdo a intervalos de 1 a 3 años. En un estudio realizado en Tailandia con aproximadamente 65.000 niños, la eficacia
protectora de JE-VAX® fue del 91% (14). En Japón, en 1967 se implantó un
programa de vacunación masiva con JE-VAX® (24). Aunque tuvo mucho
éxito, hubo casos de encefalomielitis diseminada aguda grave y a veces
mortal en niños asiáticos y en viajeros, lo que provocó la retirada de JEVAX® del calendario de vacunación pediátrica en Japón en 2005 (25).
239
Vacuna frente a la encefalitis japonesa
VAC U NAS V IVAS AT E N UA DA S
Y Q U I M É R I CA S
Una vacuna frente a la encefalitis japonesa con la cepa SA14-14-2 viva
atenuada, usada en China desde 1988, parece prometedora para su uso en
programas de vacunación en los países en vías de desarrollo y está sustituyendo a la vacuna con virus inactivados obtenida de cerebro de ratón.
Esta vacuna, producida en células renales primarias de hámster, ha sido
autorizada recientemente en varios países asiáticos. Cada año se distribuyen más de 30 millones de dosis de vacuna por el sur y el oeste de China,
y se exporta a India, Corea y Nepal.
Una vacuna quimérica de virus vivos VEJ y de la fiebre amarilla (VFA)
también podría ser útil para su uso generalizado en el futuro. ChimerVaxJE® se basa en el genoma del VFA 17D atenuado, con las secuencias del
VFA que codifican las proteínas estructurales E y prM sustituidas por las
secuencias E y prM de la cepa SA14-14-2 del VEJ. Se ha demostrado que
el virus quimérico VFA-VEJ resultante, cultivado en células Vero (línea
celular de riñón de mono verde africano), logra la aparición de anticuerpos
neutralizantes del VEJ y protege a los monos rhesus tras la exposición
intracerebral y nasal al virus (26). Las pruebas en voluntarios humanos
adultos hallaron que la vacuna producía una buena inmunogenicidad, con
desarrollo de concentraciones protectoras de anticuerpos después de una
dosis única en el 94% de los vacunados (27).
IXIARO®
La vacuna frente a la encefalitis japonesa obtenida en células Vero con virus entero inactivado, Ixiaro®, está fabricada por la compañía austríaca de
biotecnología Intercell Biomedical Ltd., a partir de una cepa SA14-14-2 del
VEJ atenuada. Ixiaro® se elabora de acuerdo con las buenas prácticas de
fabricación actuales. El virus SA-14 salvaje original se aisló de larvas del
mosquito Culex pipiens en Xian, China, después de 11 pases en cerebro de
ratón. La comparación de las secuencias de los genomas de la cepa SA1414-2 derivada y el SA-14 de origen reveló que SA14-14-2 contiene 45 diferencias de nucleótidos, lo que da lugar a 15 sustituciones de aminoácidos.
La vacuna de la encefalitis japonesa con SA14-14-2 atenuada se pasó ocho
veces en células de riñón canino primarias certificadas y cinco veces en células Vero certificadas, y luego se usó como cepa patrón a partir de la cual
se elaboró la vacuna inactivada (28). Debido a que existe un solo serotipo
240
D. Gniel y J. Leggat
de JVE, SA14-14-2 es altamente eficaz frente a diversos genomas virales circulantes en distintas localizaciones geográficas. Ixiaro® está inactivada con
formalina, contiene hidróxido de aluminio como coadyuvante y carece de
estabilizantes y conservantes, como el timerosal o la gelatina, que se han
asociado a reacciones alérgicas. Ixiaro® está autorizada actualmente en Estados Unidos, Europa, Canadá y Australia. Esta vacuna, basada en cultivo
celular, tiene un gran potencial para su uso generalizado en las poblaciones
que viven en áreas endémicas, en el personal militar y en los viajeros.
Varios estudios, de fase I, II y III, han demostrado que Ixiaro® es inmunógena y segura (29-32). Uno de ellos fue un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado (3:1), a doble ciego y controlado con placebo, en el cual
se evaluó la seguridad y la tolerabilidad de Ixiaro® (32). Se asignó aleatoriamente a individuos sanos para recibir dos dosis de Ixiaro® (n = 2012) o
placebo (n = 663) con un intervalo de 4 semanas entre dosis. Una dosis de
Ixiaro® contenía 6 g de virus purificado absorbido en hidróxido de aluminio al 0,1% en un volumen de 0,5 ml. La vacuna placebo no contenía antígeno, pero sí 0,5 ml de solución salina tamponada con fosfato e hidróxido
de aluminio al 0,1% como adyuvante. Las vacunas se administraron por
vía intramuscular en el músculo deltoides, la primera dosis el día 0 y la
segunda el día 28. Los participantes realizaron un análisis de seguimiento
56 días después de la inoculación inicial. Los efectos adversos tras la vacunación (EATV) se registraron durante un periodo de 2 meses. Las tasas
de efectos adversos graves tras la vacunación (EAGTV) fueron similares
en ambos grupos, de un 0,5% (10 de 1993) y un 0,9% (6 de 657) en los
individuos que recibieron Ixiaro® y placebo, respectivamente. Las tasas de
todos los EATV, y de los EATV que precisaron asistencia médica, también
fueron similares en los grupos que recibieron Ixiaro® y placebo. Ninguna de
las diferencias entre Ixiaro® y el placebo fue estadísticamente significativa
o clínicamente relevante. No hubo ninguna muerte durante este estudio.
Los EATV más frecuentes fueron dolor y tumefacción en el sitio de la inyección, cefalea, mialgia y fatiga. Ninguno de los EAGTV comunicados se
consideró relacionado con Ixiaro® o con el placebo. La ausencia de timerosal
y gelatina en la formulación de la vacuna Ixiaro® podría explicar el muy
reducido número de reacciones alérgicas observadas durante este estudio
en comparación con los resultados de estudios similares con JE-VAX®. Este
estudio confirma que Ixiaro® tiene un perfil de efectos adversos muy bajo.
Se realizó un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado,
con observador ciego y de no inferioridad, para comparar la seguridad y la
inmunogenicidad de Ixiaro® con las de JE-VAX® (31). Los voluntarios reci-
241
Vacuna frente a la encefalitis japonesa
bieron Ixiaro® (n = 430) por vía intramuscular en una pauta de dos dosis
(los días 0 y 28) o JE-VAX® (n = 437) por vía subcutánea en una pauta de
tres dosis (los días 0, 7 y 28), según las recomendaciones de los fabricantes.
El 98% de los vacunados con Ixiaro® habían desarrollado títulos protectores
de anticuerpos (títulos por PRNT 1:10) tras la vacunación, en comparación con el 95% de los vacunados en el grupo de JE-VAX® (Fig. 2). Este
estudio halló que dos dosis de Ixiaro® proporcionan un grado de protección
igual que tres dosis de JE-VAX®.
La media geométrica del título de anticuerpos para los que recibieron
Ixiaro® fue de 244 (rango: 5-19.783), frente a 102 (rango: 5-1864) con
JE-VAX®. En los sujetos que recibieron Ixiaro® se comunicaron menos reacciones locales que en los del grupo de JE-VAX®. Los efectos adversos más
frecuentes después de la vacunación fueron cefalea, mialgia y fatiga. Los
efectos adversos relacionados con la vacuna fueron generalmente leves, y
no se registraron problemas graves de seguridad. Este estudio halló que
Ixiaro® tiene una tolerabilidad local y un perfil de seguridad mejores que
JE-VAX® (Fig. 3).
■ Ixiaro® ■ JE-VAX®
50
Participantes (%)
40
30
20
10
0
<10
10-20
21-40
41-80
81-160
161-320
321-640
>640
Títulos por PRNT50
Figura 2. Distribución de frecuencias de las concentraciones de anticuerpos neutralizantes frente al VEJ
inducidas por Ixiaro® y JE-VAX®. Número de participantes basado en el análisis por protocolo. Grupo de
tratamiento con Ixiaro®, n = 361; grupo de tratamiento con JE-VAX®, n = 364. PRNT50: prueba de neutralización con reducción de la placa de un 50%. (Adaptada de ref. 31.)
242
Participantes con al menos un síntoma local grave (%)
D. Gniel y J. Leggat
■ Ixiaro® ■ JE-VAX®
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Dolor
Picor
Dolor al tacto
Induración
Inflamación
Enrojecimiento
Cualquier
síntoma
Figura 3. Individuos con al menos un síntoma local grave entre 0 y 6 días después de la vacunación del
día 0 o del día 28. Prueba exacta de Fisher para cualquier síntoma (9/241 [2%] frente a 59/427 [14%]);
p <0.0001. (Adaptada de ref. 31.)
Un segundo estudio que comparó la inmunogenicidad de Ixiaro® con
la de JE-VAX® halló que la mayoría de las personas vacunadas con Ixiaro®
desarrollan concentraciones protectoras de anticuerpos neutralizantes (títulos por PRNT 1:10), con persistencia de los títulos durante al menos
12 meses desde la primera inoculación (33). El análisis comparativo de la
inmunogenicidad a los 6 meses determinó que ésta era mayor en el grupo
de Ixiaro®, con unos porcentajes de seroconversión del 95% y el 74%, y
una media geométrica de los títulos de 84 y 34 en los grupos de Ixiaro® y
JE-VAX®, respectivamente. Un análisis no comparativo a los 12 meses halló
que los individuos que recibieron Ixiaro® tenían unos porcentajes de seroconversión del 83% y una media geométrica de los títulos de anticuerpos
por encima del valor protector de 1:10.
La inmunidad frente a flavivirus preexistente por una vacunación previa
contra la encefalitis transmitida por garrapatas o contra la fiebre amarilla, o
por contacto con el virus del dengue o el de la fiebre del Nilo, podría influir
negativamente en la respuesta de anticuerpos específicos contra el VEJ inducidos por Ixiaro®. En un estudio de fase III se investigó la respuesta de anticuerpos con Ixiaro® en sujetos con (n = 81) y sin (n = 339) anticuerpos IgG
preexistentes inducidos por una vacuna contra la encefalitis por picadura de
243
Vacuna frente a la encefalitis japonesa
garrapata (34). Se halló que la inmunidad preexistente inducida por la vacuna potenciaba la respuesta de anticuerpos neutralizantes específicos de VEJ
después de una sola dosis de Ixiaro®, con un 77% de los vacunados contra la
encefalitis por picadura de garrapata positivos que mostraron seroconversión el día 28, en comparación con el 49% de los sujetos negativos. Tras una
segunda dosis de Ixiaro®, los análisis el día 56 mostraron seroconversión en
el 96% de los sujetos positivos y el 91% de los negativos. La administración
de dos dosis de Ixiaro® es la pauta indicada, con independencia de la inmunidad preexistente frente a la encefalitis por picadura de garrapata.
Se ha demostrado que la administración concurrente de Ixiaro® y
HAVRIX®, una vacuna frente a la hepatitis A, no tiene efectos significativos
sobre el perfil de seguridad de Ixiaro®. Los perfiles de inmunogenicidad y
tolerabilidad de HAVRIX® e Ixiaro® administradas concomitantemente son
similares a los observados cuando cada vacuna se administra por separado. Se produjeron efectos adversos graves en el 6,2% (4 de 65), el 4,6% (3
de 65) y el 4,8% (3 de 62) de los sujetos que recibieron Ixiaro®, HAVRIX® y
ambas vacunas asociadas, respectivamente (35, 36).
CO NC LU S IO NES
La encefalitis japonesa sigue siendo una causa principal de morbilidad y mortalidad para quienes viven en áreas endémicas, y es una importante amenaza
para los viajeros. En muchos países la encefalitis japonesa es una prioridad,
ahora más que nunca. El control de esta enfermedad en las áreas endémicas
requiere un enfoque multifactorial, que incluya la gestión de las prácticas
agrarias, métodos de vigilancia y la vacunación humana. La encefalitis japonesa es una enfermedad prevenible con vacunas. Los programas de vacunación masiva bien realizados e intensivos reducen la carga de la enfermedad.
Con la disponibilidad de mejores vacunas, está previsto que en el año 2012
la demanda global de vacunas para la encefalitis japonesa sea más del doble. La vacunación frente a la encefalitis japonesa debe recomendarse a los
emigrantes y a todas las personas que viajen con frecuencia y durante largo
tiempo a áreas endémicas de Asia. Todos los viajeros a esas regiones deben
ser informados sobre las opciones vacunales disponibles, las consecuencias
de contraer la encefalitis japonesa y los factores de riesgo de la enfermedad.
B IB L I O G RA F ÍA
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246
J.R. de Juanes Pardo y M.P. Arrazola Martínez
Estrategias de prevención
frente a la gripe.
Vacuna intradérmica
IN TRO DU C C I Ó N
La gripe es una enfermedad infecciosa con altas tasas de morbimortalidad. La mejor forma de prevenirla, además de la educación sanitaria, es
la adecuada utilización de las vacunas. Desde hace más de 50 años están
disponibles vacunas inactivadas, efectivas y eficaces, que son cultivadas
en huevo. La fabricación de estas vacunas ha evolucionado con los años.
Las vacunas de primera generación (en la década de 1950) eran suspensiones de virus enteros inactivados mediante procedimientos químicos. En
los años 1960 aparecieron las vacunas de segunda generación, con virus
fraccionados desintegrados mediante disolventes o detergentes (split-virus),
pero manteniendo la nucleoproteína y la proteína M. En 1976 se comercializaron las vacunas de tercera generación o vacunas de subunidades,
compuestas por antígenos de superficie purificados. Desde 1997 están disponibles las vacunas de cuarta generación, elaboradas con subunidades
fijadas a un adyuvante que potencia la respuesta inmunitaria. Por último,
en febrero de 2009 recibió la autorización para su comercialización en la
Unión Europea una nueva vacuna de administración por vía intradérmica,
que está disponible en España desde la temporada gripal 2010-2011 (1-3).
Con la vacunación frente a la gripe se pretende (4):
• Reducir notablemente el riesgo de infección.
• Prevenir las formas graves y sus complicaciones.
247
Estrategias de prevención frente a la gripe. Vacuna intradérmica
• Disminuir la tasa de hospitalización.
• Disminuir la tasa de mortalidad.
• Disminuir la utilización de las urgencias.
• Reducir los gastos producidos por la enfermedad.
VAC U NAS F R E NTE A L A G RI P E
Actualmente en España sólo están disponibles vacunas inactivadas (Tabla 1), mientras que en otros países se dispone también de una vacuna de
virus de la gripe atenuados adaptados al frío, de administración intranasal.
Todas las vacunas disponibles tienen efectos positivos similares, pero
presentan ciertas limitaciones (5):
• Lentitud en la aparición de la inmunidad (al menos 2 a 3 semanas desde
la administración de la vacuna).
• Inmunidad de corta duración (no suele pasar de 8 a 12 meses).
• Necesidad de repetir la vacunación anualmente (por la naturaleza cambiante del virus).
• Respuesta disminuida en personas con alteración del sistema inmunitario.
En los periodos interpandémicos, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) coordina un programa de vigilancia internacional de la gripe en
humanos, con la participación de cuatro centros colaboradores (Atlanta,
Londres, Melbourne y Tokyo) y de los centros de referencia nacionales,
Tabla 1. Vacunas frente a la gripe disponibles en España (2009).
Tipo de vacuna
248
Nombre comercial
®
Laboratorio
Virus fraccionados
Gripavac
Mutagrip®
Vacuna Antigripal Pasteur®
Chiroflu®
Fluarix®
Levrison®
Sanofi Pasteur MSD
Sanofi Pasteur MSD
Sanofi Pasteur MSD
Esteve
GSK
Rovi
Subunidades + adyuvante
Chiromas®
Inflexal V®
Esteve
Crucell
J.R. de Juanes Pardo y M.P. Arrazola Martínez
cuyo principal cometido es la vigilancia virológica. Cada año, la OMS organiza reuniones del Comité de Expertos en Gripe para establecer la recomendación de las cepas (dos cepas de virus A y una de virus B) que deben
incluirse en la composición de las vacunas: en febrero para el hemisferio
norte (campaña de octubre a abril) y en septiembre para el hemisferio sur
(campaña de mayo a octubre), teniendo en cuenta que el tiempo mínimo
para la fabricación de la vacuna es de 6 a 8 meses.
En febrero de 2010, la OMS y el Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos emitieron un comunicado con las cepas que
deberían entrar en la composición de las vacunas frente a la gripe para la
campaña de 2010-2011 en el hemisferio norte (6, 7): una cepa A/California/7/2009 (H1N1)-like, una cepa A/Perth/16/2009 (H3N2)-like y una
cepa B/Brisbane/60/2008-like.
Siguiendo las recomendaciones de los Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) de Estados Unidos, cada dosis debe contener al menos
15 μg de hemaglutinina de cada una de las cepas incluidas en la vacuna (4).
Para la fabricación de las vacunas inactivadas, los virus de la gripe se
hacen crecer en huevos embrionados. Únicamente en algunas de las vacunas disponibles quedan trazas de tiomersal. Así mismo, como ya se ha
comentado, se dispone de vacunas inactivadas a las cuales se han añadido
adyuvantes (virosomas, MF-59) que contribuyen a aumentar su inmunogenicidad (8, 9).
La vacuna se administra por vía intramuscular o subcutánea profunda;
esta última genera más reactogenicidad local, y según algunos estudios
menor inmunogenicidad, que la vía intramuscular. El lugar habitual de
inyección es el músculo deltoides en los adultos y la cara anterolateral del
muslo en los niños pequeños.
La vacuna de la gripe puede administrarse simultáneamente con otras
vacunas. Es lo suficientemente estable y mantiene una potencia adecuada
durante más de 1 año si se almacena entre 4 y 8 ºC, sin congelar y protegida de la luz (1, 2).
La eficacia de la vacuna de la gripe puede diferir en función del tipo de
vacuna estudiada, de la adecuación de las cepas incluidas en la vacuna a
las circulantes en la temporada o temporadas investigadas, y de la edad y
la comorbilidad de los participantes en los estudios. Está demostrado que
todas las vacunas actualmente comercializadas inducen buenas tasas de
seroconversión en los adultos jóvenes, y más bajas en los ancianos y las
personas con alteraciones del sistema inmunitario, que son dos de los co-
249
Estrategias de prevención frente a la gripe. Vacuna intradérmica
lectivos incluidos entre los grupos diana para la vacunación. Por ello, para
mejorar el resultado en los ancianos se utilizan vacunas que incluyan en
su composición un adyuvante (10, 11).
VAC U NA ANT IG R I PA L I N T RA D É RM I CA
Desde hace tiempo se aprecia la necesidad de nuevas vacunas, por lo que se
investiga con nuevas técnicas de producción (cultivos celulares, vacunas recombinadas) en busca de un incremento en la inmunorrespuesta (vacunas
atenuadas o con adyuvantes) o de nuevas vías de administración (intranasales, intradérmicas) (10, 11). En el año 2008 se presentó en la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA) la solicitud para la aprobación en Europa
de la primera vacuna estacional contra la gripe aplicada por microinyección
intradérmica. En España se ha comercializado en otoño de 2010, con dos
presentaciones: Intanza® 9 g, para adultos de 18 a 59 años de edad, e Intanza® 15 g para adultos a partir de 60 años de edad (12).
Como ya se ha comentado, uno de los motivos para buscar nuevas vías
de administración de las vacunas se basa en el conocimiento del deterioro
funcional que con la edad sufre el sistema inmunitario. Se ha observado
que la respuesta inmunitaria generada en los mayores de 65 años es significativamente inferior a la observada en los adultos jóvenes, y que el título
de anticuerpos decae más rápidamente (13). Se estima que la eficacia/efectividad de la vacuna antigripal en este grupo de población es de un 50% a
70%, frente a un 70% a 90% en los menores de 65 años.
Las vacunas para uso por vía intradérmica permiten una administración precisa y fiable en la dermis gracias a un sistema de microinyección
(Fig. 1) con una aguja de 1,5 mm de longitud que se introduce perpendicular a la piel (14). Así, la respuesta inmunógena es mayor al enviar el antígeno directamente hacia las células del sistema inmunitario de la piel (células
dendríticas). La vacuna es bien tolerada y mejora la respuesta inmunógena
en las poblaciones diana (15, 16).
Holland et al. (17) han publicado un estudio de fase II, controlado, aleatorizado y
multicéntrico, en el cual se evaluó el título
medio de anticuerpos (GMT) 21 días después de la vacunación. El estudio comparó
dos dosis de vacuna antigripal intradérmica
(15 g y 21 g) con una dosis de vacuna
Figura 1. Sistema de microinyección.
antigripal intramuscular (15 g). Su objeti-
250
J.R. de Juanes Pardo y M.P. Arrazola Martínez
vo primario era demostrar que una dosis de Intanza® (15 g) era al menos
tan inmunógena como la vacuna intramuscular. Además, se estudiaron el
perfil de seguridad, la persistencia de anticuerpos antihemaglutinina y el
cumplimiento de los criterios de inmunogenicidad establecidos por la EMA
(18). Los GMT de los grupos que recibieron la vacuna intradérmica fueron
superiores a los del grupo control (vacuna intramuscular) en términos de
seroconversión y seroprotección. Así mismo, la vacuna en estudio cumplió
con todos los criterios establecidos: tasa de seroconversión, GMT y tasa de
seroprotección.
Otro estudio (19) comparó la vacuna intradérmica (15 g) con la vacuna antigripal adyuvada con MF59C (Fluad®/Addigrip® 15 g), durante
la temporada gripal 2007-2008. El objetivo primario del estudio era demostrar que la vacuna intradérmica de 15 g era al menos tan inmunógena como la vacuna adyuvada Fluad® 15 g, así como su seguridad y
aceptabilidad. Ambas vacunas fueron bien toleradas; el eritema fue más
frecuente en el grupo que recibió la vacuna intradérmica, pero se resolvía
espontáneamente entre 1 y 3 días después de su aparición.
Con la vacuna de 9 g, Leroux-Roels et al. (20) han realizado un estudio
de fase II. Los sujetos incluidos recibieron aleatoriamente vacuna antigripal
intradérmica (9 g) o vacuna antigripal trivalente convencional de administración intramuscular (15 g). El objetivo primario del estudio era demostrar la no inferioridad de la vacuna intradérmica frente a la intramuscular. La vacuna intradérmica indujo una respuesta inmunitaria humoral
no inferior frente a las tres cepas incluidas en las vacunas, y superior frente
a las cepas H3N2 y H1N1, en comparación con el grupo control (vacuna
intramuscular). Ambas vacunas fueron bien toleradas.
Otros estudios amplían el tiempo de seguimiento a 3 años, y también
demuestran una respuesta similar con la vacuna de 9 g administrada
por vía intradérmica y la de 15 g administrada por vía intramuscular (21, 22).
La evaluación de la seguridad se realizó mediante el adecuado registro de
la existencia, la gravedad y el momento de aparición de los siguientes tipos
de acontecimientos adversos: reacciones en el lugar de inyección de notificación solicitada que aparecieran desde el día 0 hasta el día 7; reacciones
sistémicas de notificación solicitada que aparecieran desde el día 0 hasta el
día 7; acontecimientos adversos de notificación no solicitada que aparecieran desde el día 0 al día 21; y acontecimientos adversos graves detectados
hasta 6 meses después de la vacunación. La mayoría de las reacciones leves
se resolvieron espontáneamente entre 1 y 3 días después de su inicio. El
251
Estrategias de prevención frente a la gripe. Vacuna intradérmica
perfil de seguridad sistémica de Intanza® 9 g es similar al de la vacuna de
administración intramuscular (23).
En la aplicación del cuestionario desarrollado específicamente para
evaluar la aceptabilidad de la vacunación (Vaccinees’ Perception of Injection
[VAPI]), las respuestas fueron muy satisfactorias en un 73% de los vacunados, no describieron molestias en el lugar de inyección ni dolor un 60%,
ni limitación en la movilidad del brazo un 92%, y no sufrieron afectación
del sueño un 91%. Por último, el dolor y las reacciones en el lugar de la inyección fueron totalmente aceptables en el 81% de los vacunados. Un 70%
de la población encuestada afirmó estar dispuesto a repetir la vacunación
al año siguiente (24, 25).
CO NC LU S I Ó N
Además de las vacunas actualmente disponibles frente a la gripe, contamos
con una vacuna de administración por vía intradérmica que potencia la
respuesta inmunógena, facilita la correcta administración y aumenta la seguridad para el profesional sanitario que la administra, porque dispone de
un sistema de autoprotección de la aguja (evitando pinchazos accidentales).
B I B L IO G RAF Í A
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253
R. Ortiz de Lejarazu Leonardo
Vacunas celulares
de la gripe
IN TRO DU C C I Ó N
En 1980 se comprobó que el aislamiento del virus de la gripe en huevos
embrionados podía seleccionar virus con ciertas diferencias en el receptor
de unión a las células. Dichos cambios afectaban a la región de la hemaglutinina cercana al sitio de unión, dando lugar en algunos casos a cambios
en la antigenicidad del virus. De esta forma, los virus obtenidos en huevos
podrían alterar la selección de la cepa más apropiada para la producción de
la vacuna una vez definidos sus virus constituyentes.
El desarrollo de vacunas celulares para la gripe supone un hito en la
historia de la producción y el desarrollo de estas vacunas. Por primera vez
se puede modular a gran escala, y de acuerdo con las necesidades, la producción de dosis de vacuna. Para llegar a este punto han sido necesarios
muchos años de investigación sobre las líneas más idóneas, certificar la
ausencia de virus y agentes foráneos en ellas, y consensuar y regular todos
los aspectos de seguridad y producción tras exhaustivas pruebas.
Finalmente, distintos estudios han probado su validez, en términos de
inmunidad e inmunogenicidad, comparable o superior a la de las vacunas
ya existentes producidas en huevo. Por tanto, debe comprenderse que la
aparición de estas vacunas no posterga las otras, sino que permite a la
medicina y la farmacopea disponer de una forma más ágil de producción
de vacuna contra la gripe.
A lo largo de este capítulo se describirán los procesos de vacunación
clásica en huevo para entender claramente las razones de la producción de
vacuna en células.
255
Vacunas celulares de la gripe
VAC U NA DE L A G RI P E
Y E S T RATEG IA S D E VACUN ACI Ó N
La vacuna es la principal herramienta para combatir la gripe epidémica.
Es importante tener en cuenta tres factores que hacen que la vacunación
contra la gripe sea distinta al resto de las vacunaciones contra otras enfermedades infecciosas:
• La disponibilidad y la fabricación de la vacuna de la gripe es anual, y su
composición viral es nueva y distinta cada año.
• La vacuna de la gripe se administra anualmente, y durante un breve
periodo de tiempo, a poblaciones diana previamente establecidas.
• La vacuna de la gripe está disponible y se distribuye en los países desarrollados, mientras que hay un escaso acceso a ella en los países pobres.
Las estrategias generales de vacunación antigripal se basan en dos guiones diferentes: uno para la gripe estacional y otro para la gripe de presentación pandémica. En la primera estrategia se realiza una vacunación anual,
previa a las fechas estacionales de la gripe, en grupos diana de población,
con una vacuna trivalente que se administra en una sola dosis por vía subcutánea: una suspensión que contiene un virus del subtipo H3 (hemaglutinina tipo 3), otro del subtipo H1 (hemaglutinina tipo1) y además un virus
B, a razón de 15 g de hemaglutinina de cada virus. Hay que tener presente
que dentro del subtipo B hay dos linajes, Victoria y Yamagata, que tienen
entre sí una considerable diferencia antigénica, y por lo tanto la composición de las vacunas debe tener en cuenta cada año el linaje de virus de la
gripe B que se anticipa que va a circular preferentemente, para incluirlo en
la formulación de la vacuna anual. La vacunación estacional de la gripe
requiere, pues, de una vacuna trivalente basada en la predicción de los tres
virus (H1, H3 y B) que van a circular en la siguiente estación de gripe.
La composición de la vacuna gripal de cada temporada la establece
la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el mes de febrero del año
correspondiente. Es importante tener presente este hecho, ya que hasta
la administración de la vacuna de la gripe, generalmente en septiembre,
transcurren 7 meses en los cuales pueden producirse variaciones de los virus salvajes circulantes que aumentarían la distancia antigénica con los
virus vacunales seleccionados.
La estrategia general de vacunación antigripal en caso de alerta de gripe
pandémica supone la administración de una vacuna especial monovalente, elaborada con el nuevo virus pandémico que está difundiendo entre la
256
R. Ortiz de Lejarazu Leonardo
población. Los grupos prioritarios tienden a ser mucho mayores, y debido
a que no se espera que haya dosis vacunales suficientes para toda la población deben fijarse prioridades poblacionales en función de la disponibilidad
de vacunas.
La característica más importante de la vacunación pandémica es su disponibilidad en tiempo y cantidad suficiente. Al ser una vacuna monovalente que sólo contiene el virus vacunal pandémico, su eficacia preventiva
dependerá del número de personas que puedan ser vacunadas antes de la
llegada de la onda principal de gripe.
En la Unión Europea se fabrican distintos tipos de vacunas frente a la
gripe, y en casi todas ellas los virus vacunales están producidos en huevos
embrionados. Dependiendo de la naturaleza del antígeno viral que contienen se clasifican en vacunas de virus completos, de virus fraccionados, de
subunidades purificadas, virosomales y de subunidades más adyuvante.
La mayoría de las vacunas contra la gripe producidas en huevos precisan, para la elaboración de una dosis, 45 g de hemaglutinina (15 g de
hemaglutinina de cada uno de los tres virus), lo que representa un huevo
embrionado de gallina por dosis de vacuna.
Las diferencias entre los tipos de vacuna son importantes, y la inmunogenicidad es una de las propiedades a tener más en cuenta. Hay vacunas más inmunógenas que otras; las más inmunógenas son aquellas que
inducen una buena respuesta humoral y celular de tipo Th1, y en general
causan una mayor reactogenicidad. Habitualmente estas vacunas están
compuestas por virus completos o fraccionados, en formulaciones que
contienen todos los componentes del virus (hemaglutinina, neuraminidasa, nucleoproteína, proteína M, etc.). Hay otros tipos de vacunas que son
menos reactógenas, obtenidas a partir de virus fraccionados de los que se
extraen las subunidades antigénicas de superficie purificadas (hemaglutinina y neuraminidasa) o utilizando un sustrato en el cual se vehiculan la
hemaglutinina y la neuraminidasa previamente purificadas (virosomas).
Estas vacunas son tan inmunógenas como las anteriores y menos reactógenas. Finalmente, hay vacunas que a las subunidades de virus purificado
añaden un adyuvante para potenciar la inmunogenicidad.
PROD U C C IÓ N C L ÁS ICA D E VACUN A
D E LA G R I P E Y VAC U N A S CE LUL A RE S
Las vacunas celulares de la gripe aparecieron en el mercado para solventar
los requerimientos planteados anteriormente, facilitando su elaboración y
257
Vacunas celulares de la gripe
producción, sin menoscabo de las características de protección y seguridad.
Además, añadían ventajas en cuanto a su aplicación y los posibles efectos
reactógenos o secundarios.
Es fundamental saber que la producción de vacuna basada en huevos
requiere, con más de 6 meses de antelación, la adquisición o la producción
de huevos embrionados, ya que puede transcurrir más de ese tiempo desde
que se cuantifican las necesidades de producción hasta que los embriones
y los huevos embrionados llegan a la fábrica. También hay que tener en
cuenta que para la producción de vacuna antigripal se necesita, primero,
elaborar la semilla a partir de las cepas seleccionadas, y luego inocular esa
semilla vacunal en un medio celular o en huevos embrionados para producir cantidades suficientes de virus vacunal. Este procedimiento mayoritario
de producción de vacuna en huevos resulta en una escasa flexibilidad en la
producción, que en casos de mortandad avícola por epidemias, o descenso
de la producción de huevos por otras razones, da lugar a ocasionales desabastecimientos de vacuna.
En estas circunstancias aparecen en Europa las nuevas cepas aviarias de
alta patogenicidad. Tras la aparición del virus H5N1 en China se produjeron brotes de gripe aviaria H5N1 de alta patogenicidad en varios países
europeos y africanos cercanos a Europa, como Egipto. En Europa fueron
importantes los brotes ocurridos en granjas avícolas de Holanda, Rumanía,
Inglaterra y Turquía. Todos esos brotes ocasionaron el cierre temporal de
las explotaciones avícolas, durante periodos de tiempo variables, para la
producción de huevos embrionados. Si estos hechos coinciden en una época
en la cual es necesario disponer de huevos embrionados para fabricar vacunas, el desabastecimiento es seguro.
El proceso de producción de vacunas antigripales es largo y complicado;
por término medio tiene una duración aproximada de 6 a 7 meses. Este
tiempo de producción dificulta de manera notable la respuesta a demandas no previstas, por cambios en la cepa, fallos en la producción u otros
inconvenientes que puedan surgir durante el proceso de producción de la
vacuna. La obtención de vacuna de la gripe a partir de huevos embrionados
es una tecnología que se usa desde hace casi 60 años. Consiste básicamente
en obtener, de los virus salvajes, un virus semilla que tenga las proteínas
de la superficie del virus de que procede (hemaglutinina y neuraminidasa), pero cuyas proteínas internas sean las de un virus que posea una alta
capacidad de crecer en huevos embrionados sin causarles ningún daño.
Esto se consigue mediante reordenamiento genético entre los virus de la
gripe salvajes seleccionados por la OMS cada año y otro virus que crezca
258
R. Ortiz de Lejarazu Leonardo
muy bien en embrión de pollo y con nula patogenicidad para animales u
hombres. La cepa empleada habitualmente es el virus A/Puerto Rico/8/34,
también llamado A/PR8.
Hace tiempo que se sabe que los virus de la gripe usan receptores distintos para unirse a las células diana que van a infectar, según sean virus
de origen humano o de origen aviario. Los receptores celulares utilizados preferentemente por los virus de la gripe son de tipo Sia -2,6Gal y
Sia -2,3Gal; los primeros por los virus de linajes humanos y los segundos
por los virus de linajes aviarios. La localización anatómica y celular de estos dos receptores es distinta: mientras que el receptor Sia -2,3Gal usado
por los virus aviarios se localiza sobre todo en las células epiteliales del
intestino de las aves y en menor proporción en otros órganos, el receptor
Sia -2,6Gal que utilizan los virus gripales de linaje humano se encuentran
fundamentalmente en las células epiteliales de la faringe y la parte superior
del aparato respiratorio del hombre y otros mamíferos.
El conocimiento de los receptores que utilizan los virus gripales salvajes
para adaptarse al crecimiento en huevos embrionados es fundamental para
la multiplicación eficiente del virus. De hecho, también es importante para
entender cómo afecta a la producción de las vacunas contra la gripe. Uno de
los procesos que tienen que sufrir los virus del linaje humano que causan la
gripe es crecer en células o en el embrión de pollo de 10 a 11 días de incubación. Este último es el sistema más antiguo empleado para la multiplicación
de los virus de la gripe. La inoculación se realiza en la cavidad amniótica y
los virus humanos se replican en ella utilizando receptores preferentemente
del tipo Sia -2,6Gal. Estos receptores son más abundantes en la cavidad
amniótica porque ésta se encuentra en contacto con el aparato respiratorio
del embrión y los diferentes tejidos y células que los poseen.
A medida que el virus se replica en huevo embrionado, aparecen variantes virales que pueden utilizar otros receptores de células con receptores del
tipo Sia -2,3Gal, típicos de las células de la cavidad alantoidea. Tal variación supone una ventaja indudable desde el punto de vista de la producción
tradicional de vacunas en embrión de pollo, porque los virus así adaptados
a la cavidad alantoidea tienen un fitness distinto para los receptores Sia
-2,3Gal. Estos virus crecen de forma mucho más abundante y su recuperación es mucho mayor, ya que dicha cavidad constituye un sistema que
permite recuperar más cantidad de virus al ser mucho más grande que la
cavidad amniótica.
Como ya se ha apuntado, no todos los tejidos tienen células con receptores Sia -2,3Gal o Sia -2,6Gal. En las células empleadas para cultivo de
259
Vacunas celulares de la gripe
virus sucede lo mismo. Se ha podido comprobar, mediante inoculaciones
dirigidas de virus que utilizan un receptor u otro, con distintos sustratos
celulares en los cuales se incluyen células MDCK e inoculación amniótica
e inoculación alantoidea, que las células MDCK tienen ambos receptores.
En un sistema como el huevo embrionado, al cabo de dos o tres pases
la afinidad de los virus de la gripe por el receptor cambia, mientras que en
los virus que se multiplican en células MDCK el cambio es muchísimo menor y ocurre más raramente que en los huevos embrionados. Este cambio
afecta a la hemaglutinina, y por tanto los virus de la gripe cultivados en
células MDCK representan más fielmente a los aislamientos clínicos salvajes, y su coincidencia y fitness antigénico son mucho mayores.
VAC U NA C ELU L A R .
VA R I AC IÓ N ANT IGÉ N I CA Y P RO D UCCI Ó N
Una de las características de los virus de la gripe es la alta variabilidad que
poseen, debido fundamentalmente a dos procesos: reordenamiento genético y mutaciones. Dentro de estas últimas, las adaptativas son importantes
porque pueden afectar a la antigenicidad. Estas mutaciones adaptativas
son las que se producen para cambiar la afinidad por el receptor de unión
de la hemaglutinina, que supone una pérdida de glicosilaciones del tipo
Asn-x-Thr/Ser y da lugar a virus menos adecuados para la elaboración de
vacunas.
Desde un punto de vista hipotético, los virus cultivados en huevo varían y puede originarse una posible selección de variantes antigénicas por
cambios en la glicosilación que supongan diferencias antigénicas con respecto al virus salvaje aislado de los pacientes. Sin embargo, los virus obtenidos en células MDCK, poco restrictivas para los virus humanos, dan
lugar a la aparición de menos variantes, y los virus que se producen en un
cultivo de células MDCK son más representativos del virus salvaje.
El cambio de los sustratos tradicionalmente empleados para la producción de vacunas contra la gripe tiene otra repercusión a tener en cuenta.
Los subtipos H3 de los virus de la gripe han originado epidemias estacionales de mayor morbilidad y mortalidad, y se ha comprobado que producen
cuadros clínicos más graves que los subtipos H1 estacional o B. A lo largo
de la historia de las epidemias estacionales de gripe ha habido algunas temporadas en que las cepas de la gripe estacional del subtipo H3 no crecían
con la eficacia necesaria en huevo como para permitir la producción de
cantidades suficientes de virus para la producción de vacunas. Un ejemplo
260
R. Ortiz de Lejarazu Leonardo
de esto es lo que ocurrió en la temporada gripal 2003-2004, en la que tuvo
que utilizarse una cepa Panama porque la cepa Fujian/411 no crecía bien
en huevo. El 89% de las cepas del subtipo H3N2 que circularon aquel año
fueron parecidas a Fujian/411, con lo cual hubo una mayor mortalidad
por gripe en niños y adultos sin factores adicionales de riesgo. Además, se
observó un aumento de cuatro veces en las urgencias hospitalarias y de dos
veces en las consultas ambulatorias. El ejemplo más reciente ocurrió en el
hemisferio sur en la temporada gripal 2007-2008, cuando sólo la cepa de
gripe A/Brisbane/10/2007 H3N2 era recuperable en huevos, y esa fue la
razón de que la vacuna se hiciera con aquella cepa de virus gripal. Algo
parecido sucede con los virus de la gripe B.
Queda claro que, al menos desde un punto de vista práctico y teórico,
hay ventajas en cambiar el cultivo para la fabricación de vacunas contra la
gripe y utilizar células en lugar de huevo embrionado. Además de la menor
variabilidad antigénica, la producción de vacuna de la gripe en células tiene
otras ventajas: la mejor disponibilidad y la mayor flexibilidad de producción (Fig. 1).
Para la producción de vacuna contra la gripe se han desarrollado distintas líneas celulares, que fundamentalmente son de estirpe de animales
mamíferos, pero hay algunas de insectos.
En la Tabla 1 se relacionan algunas de las líneas ensayadas, entre ellas
algunas de insecto, como la línea de Spodoptera frugiperda, y otras de
células Vero y las células MDCK. Estas últimas han sido desarrolladas
La producción de vacuna de la gripe en cultivo celular supone
Menor variabilidad antigénica
Mejor disponibilidad y escalado
Mayor flexibilidad de producción
Figura 1. Cambio del cultivo de huevos embrionados a células en la fabricación de vacunas contra la gripe.
261
Vacunas celulares de la gripe
Tabla 1. Líneas celulares investigadas para producir vacuna de la gripe.
Desarrollo:
• Spodoptera frugiperda (SF9)
• Vero (riñón de mono continua), Baxter
• Per.C6 (retina fetal humana), Crucell, Sanofi
• MDCK (Madin-Darby Canine Kidney), Solvay, GSK, Nobilon
• HEK-293 (Canada)
Aprobadas y en uso:
• MDCK en suspensión, Novartis
Comprobada la refractareidad al crecimiento de virus contaminantes
y probadas por varias compañías, como Novartis, GSK y Solvay, con
ligeras diferencias en la metodología empleada. Novartis ha producido
una suspensión de células MDCK que no se adhieren al vidrio y se ha
comprobado que tienen una cierta capacidad para evitar el crecimiento
de otros virus contaminantes, aspecto muy importante a tenor de los
sucesos ocurridos recientemente con las vacunas celulares frente al rotavirus, fabricadas por MSD y GSK, contaminadas con material genético de
circovirus porcinos.
Otra de las ventajas de las líneas celulares para obtener vacuna contra
la gripe es que, a diferencia de los embriones, que tienen que encargarse
con anticipación, las células se almacenan congeladas a –160 ºC y pueden ser rápidamente reactivadas y puestas en cultivo en biorreactores, con
un plazo muchísimo más breve y con menor anticipación que los huevos
embrionados del sistema tradicional. Esto permite que en determinadas
circunstancias pueda ser rápido poner en marcha el sistema de cultivo en
células para satisfacer demandas adicionales del mercado, requerimientos
extraordinarios o fabricación de una nueva vacuna en caso de escasa antigenicidad o poca coincidencia con las cepas salvajes seleccionadas para la
vacuna, o si hay amenaza de pandemia.
La cadena de producción de vacuna de la gripe a partir de células constituye un proceso muy modulable y flexible, y de elevado volumen de producción, en el cual los millones de embriones necesarios para la fabricación
de millones de dosis de vacunas son sustituidos por biorreactores, no hay
derivados animales, no se usan antibióticos y, por lo tanto, no hay restos
de toxinas al eliminarse por completo la contaminación bacteriana. Tampoco se usan conservantes, con lo cual se eliminan los posibles riesgos que
se han comunicado debidos a alguno de los conservantes habitualmente
empleados, como son los derivados mercuriales (timerosal).
262
R. Ortiz de Lejarazu Leonardo
La seguridad biológica es una característica fundamental en la producción de cualquier vacuna. Las líneas celulares empleadas deben superar distintas pruebas de seguridad frente a posibles agentes externos, y se ha de
certificar la ausencia de virus humanos, en especial enterovirus, así como
que están libres de virus endógenos o latentes, fundamentalmente retrovirus o virus de la familia herpesviridae, circovirus y algunos paramixovirus.
Para su mantenimiento, algunas líneas celulares (células Vero) precisan
suplementos nutricionales, entre los que se encuentran los sueros bovino,
murino y porcino. Todos esos sueros de origen animal pueden contener virus. Así, el suero bovino puede contener virus de poliomavirus, circovirus,
virus de la lengua azul o bornavirus; el suero murino puede contener virus
de la leucemia murina o parvovirus; y circovirus el suero porcino. Todos
estos posibles contaminantes deben ser debidamente comprobados, y las líneas celulares empleadas para la producción de vacuna de la gripe de origen
celular han de estar libres de ellos y de otros patógenos de origen animal.
Distintas publicaciones han demostrado que la línea MDCK de origen
canino (Madin-Darby Canine Kidney), desarrollada para la producción de
vacuna de la gripe, es resistente a la infección por priones de origen humano y de origen murino, lo que evita contaminaciones accidentales por
dichos agentes subcelulares.
La posibilidad de que de forma inadvertida se introduzcan virus parásitos en la vacuna desde el aparato respiratorio humano o desde la línea
celular debe ser eliminada por completo. El uso sistemático y extenso de
controles mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar
dichos agentes complica ligeramente el proceso de elaboración. La introducción de técnicas de genética reversa para conseguir virus semilla vacunales hace casi imposible la vehiculización de otros virus, porque se usan
genes virales en lugar de virus completos. Este aspecto es muy importante,
ya que las vacunas no sólo deben garantizar que están libres de virus, sino
también de otros agentes subcelulares como los priones, que aunque no
tienen RNA ni DNA pueden ser vehiculados inadvertidamente por las células productoras de vacuna.
IN DICAC IO NES E S P EC Í F I CA S
D E LA VAC U NA C ELU L A R
También es importante tener en cuenta las reacciones alérgicas o los fenómenos de reactividad alérgica que pueden producirse con la administración
de algunas vacunas. Aunque las vacunas de la gripe obtenidas en em-
263
Vacunas celulares de la gripe
brión de pollo son escasamente reactógenas, algunos de sus efectos alérgicos se deben a la reactividad frente a las proteínas del huevo, porque algunas personas (menos del 1% de la población) sufren distintas formas de
alergia a las proteínas de origen animal inducidas por derivados del huevo,
como la albúmina.
La alergia al huevo es una alergia alimentaria mediada por IgE, más
prevalente en los niños. Se ha estimado que aproximadamente un 1,6%
de los niños entre 2 y 4 años de edad la sufren. Esta prevalencia declina
con la edad, pero se observa una tendencia temporal a su aumento, de
modo que en el momento actual es algo más frecuente que años atrás.
Hay protocolos consensuados y publicados por las sociedades científicas de
pediatría y alergología, y recomendaciones para establecer algoritmos
de administración de la vacuna antigripal en aquellos niños con sospecha
o confirmación de alergia al huevo. Sin embargo, estos procedimientos
alargan y entorpecen considerablemente la administración de la vacuna,
ya que ésta se administra durante cortos periodos de tiempo en los centros de atención primaria o en los ambulatorios, consumiendo tiempo y
recursos humanos.
Las vacunas de la gripe celulares se presentan como una nueva opción
para los alérgicos al huevo, pues evitan y suprimen el riesgo de aparición
de cualquier tipo de reacción alérgica por esta causa, al no contener ninguna proteína derivada del huevo.
Otras recomendaciones específicas para las vacunas de la gripe celulares
incluyen a las personas con alergia al huevo o atopias. En Estados Unidos y
Europa se han recomendado para las personas con enfermedades crónicas,
incluidas aquellas que tienen asma.
En Estados Unidos, un 29% de los niños asmáticos de 2 a 17 años de
edad reciben la vacuna de la gripe. En los últimos años ha habido un aumento de los perfiles atópicos y de enfermedades como la dermatitis atópica, la rinitis alérgica, el asma, etc. En estos pacientes pueden presentarse
con más frecuencia las alergias al huevo o a sus derivados. Así, entre los
asmáticos puede haber un 2% a 3,6% de sujetos con alergia al huevo, en
comparación con el 1,6% referido para los niños sanos de 2 a 4 años de
edad. De igual modo, el 80% de los niños atópicos con alergia al huevo
tienen asma, y existe un mayor riesgo de hospitalización en los casos de
gripe con asma.
Por todas estas razones, las vacunas celulares de la gripe podrían constituir una alternativa muy válida y una indicación muy precisa para los
niños con enfermedades crónicas en quienes la vacunación antigripal esté
264
R. Ortiz de Lejarazu Leonardo
indicada anualmente, evitando fenómenos de reactividad alérgica o crisis
que podrían ser provocadas o inducidas por una vacuna que desencadenara mecanismos de reactividad producidos por las proteínas del huevo.
Todos estos aspectos deben tenerse en consideración, ya que una reciente encuesta realizada por el Grupo Español de Gripe puso de manifiesto
que probablemente uno de los colectivos en que hay menos acuerdo entre
vacunar o no vacunar son los asmáticos. De las personas que sufren episodios de asma, sólo cerca de un 10% se vacunan contra la gripe.
VAC U NAS C E LU L A R ES CO M E RCI A L I Z A DA S
Las vacunas celulares de la gripe han demostrado, en distintos ensayos,
una inmunogenicidad similar a la de la vacuna inactivada trivalente clásica, sin diferencias entre los lotes de producción ni el momento de fabricación y producción, lo que permite un escalado y una modulación en la
producción de este tipo de vacunas que no es posible con las de huevo.
La producción de vacunas de virus completos a partir de cultivo celular
podría dar lugar a una disminución de los efectos pirógenos característicos de las vacunas clásicas de virus completos. Este hecho puede deberse
a la ausencia de impurezas asociadas al huevo, además de tener diferentes
patrones de glicosilación que las derivadas del crecimiento en huevo. Experiencias en ratones han demostrado una mayor inmunogenicidad de las
vacunas con virus completo o fragmentadas frente a las de subunidades o
virosomales, lo cual puede estar relacionado con la presencia en aquéllas de
proteínas celulares y RNAmc.
Hay varios fabricantes de vacunas celulares de la gripe. Novartis produce una vacuna estacional con el nombre comercial de Optaflu®. En la
pasada aparición y emergencia de la gripe pandémica por el virus A(H1N1)
de origen porcino otros laboratorios han desarrollado vacunas pandémicas: Celvapan® (Baxter) y Celtura® (Novartis); esta última con adyuvante
MF59, diseñado y patentado por la misma empresa farmacéutica años
atrás, que ha demostrado en distintos estudios su perfil de seguridad y
potenciador de la imnunogenicidad.
CON C LU S IO NES
En resumen (Tabla 2), puede concluirse que las vacunas de la gripe obtenidas en cultivos celulares proporcionan una flexibilidad y una fiabilidad
superiores a las de las vacunas clásicas producidas en huevo.
265
Vacunas celulares de la gripe
Tabla 2. Características y potencial de las vacunas de gripe obtenidas en células.
Características:
• Flexibilidad y fiabilidad superior a las clásicas en huevo
• Buena inmunogenicidad sin reactogenicidad
• Adecuada para alérgicos al huevo, asmáticos, otras atopias
• Sin timerosal ni antibióticos
Futuro potencial:
• Virus vacunales más parecidos a los salvajes
• Crecimiento más fiable que en huevos
• ¿Eficacia mayor, protección más amplia?
• Vacunas celulares adyuvadas
• Vacunas vivas atenuadas
• Vacunas pandémicas con mayor disponibilidad
Logran una buena inmunogenicidad en términos de anticuerpos circulantes neutralizantes e inhibidores de la hemaglutinación, sin un aumento
de la reactogenicidad. Por ello, son especialmente adecuadas para aquellas
personas que tienen alergia al huevo, pero por extensión también podrían
aplicarse en los que padecen enfermedades, como el asma u otras atopias,
en las cuales puede ser más frecuente encontrar alergias al huevo que no
han sido sospechadas ni diagnosticadas.
Estas vacunas presentan otras ventajas adicionales, como son el carecer
de aditivos antibióticos y de derivados mercuriales (timerosal). El futuro
potencial de estas vacunas obtenidas en células es evidente, ya que los virus
vacunales que crecen en estas líneas celulares guardan una mayor similitud con el virus salvaje original para el diseño de la vacuna, el crecimiento
es mucho más fiable que en el huevo, hay una menor variabilidad, la eficacia es mayor y la protección probablemente sea más amplia. Se necesitan
más estudios que reafirmen estos aspectos y confirmen las posibilidades
que ya se han demostrado con la elaboración de vacunas pandémicas celulares. La producción de vacunas vivas atenuadas de la gripe a partir de
cultivos celulares es otro desafío para el futuro.
B I B L IO G RAF Í A
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R. Ortiz de Lejarazu Leonardo
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267
Brotes epidémicos
en 2009
J.A. Rodrigo Pendás, S. Uriona Tuma, R. González Baulies y V. Balasso
Brotes epidémicos
en el mundo en 2009
IN TRO DU C C I Ó N
En este capítulo se resumen algunos de los brotes ocurridos en el mundo durante el año 2009. Puesto que sería imposible repasar no ya todos
los brotes que hubo, sino tan sólo los más importantes, hemos preferido
centrarnos en los que nos han parecido más interesantes. En concreto, se
comentan cuatro brotes de enfermedades infecciosas prevenibles por vacunación: el primero de ellos es un brote de parotiditis que afecta a tres
continentes; en segundo y tercer lugar brotes de hepatitis B y encefalitis
japonesa ocurridos en India; y por último, un brote de rabia en la isla de
Bali, en Indonesia.
Gran parte de la información sobre estos brotes procede de la página
web del Program for Monitoring Emerging Diseases (ProMED-mail) de la
International Society for Infectious Diseases (1). La información sobre los
aspectos clínicos y epidemiológicos de las enfermedades procede de Hawker
et al. (2) y de la página web de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos (3).
LA DIÁS P O RA DE L A PA RO T I D I T I S
Recuerdo de la enfermedad
• Etiología: la parotiditis es una enfermedad viral sistémica causada por
un paramixovirus.
271
Brotes epidémicos en el mundo en 2009
• Epidemiología: en la era prevacunal, la parotiditis causaba epidemias
cada 2 a 5 años, con la mayor tasa de ataque en los niños de 5 a 9
años de edad. Las muertes por parotiditis son raras, pero con frecuencia
puede producir meningitis (antes de la introducción de las vacunas era
la causa más frecuente de meningitis viral).
• Aspectos clínicos: las manifestaciones clínicas de inflamación parotídea
unilateral o bilateral aparecen en un 70% de los casos. Otras manifestaciones de la enfermedad son la meningitis (habitualmente leve), la
orquitis (en los varones adultos) y la pancreatitis.
• Transmisión: el ser humano es el único reservorio conocido. La transmisión se produce por gotas y por contacto directo con la saliva de un
caso. No existe el estado de portador.
• Adquisición: el periodo de incubación es de 2 a 3 semanas (18 días de
media). Los casos son contagiosos desde 1 semana antes de la inflamación parotídea hasta 9 días después.
Información sobre el brote
La historia de este primer brote comienza el día 27 de diciembre de 2008,
en una fiesta de Jóvenes Granjeros (Young Farmers) que tuvo lugar en la isla
de Anglesey, en el norte de Gales. A esta fiesta acudió el primer caso declarado, y presunto caso índice de este brote, un joven que estaba estudiando
en Manchester, donde se habían producido casos entre los estudiantes durante las semanas previas (4). A lo largo del mes de enero y comienzos de
febrero de 2009 aparecieron 23 casos con clínica de parotiditis en el norte
de Gales. La edad de los afectados estaba comprendida entre los 9 y los 37
años, con una mediana de 15 a 16 años y una distribución similar entre
ambos sexos. Quizá la característica más destacable de este brote es que
20 de los casos (87%) habían recibido dos dosis de la vacuna triple vírica y
dos habían recibido una dosis; tan sólo uno de los afectados no había sido
vacunado frente a la parotiditis (4). La curva epidémica correspondiente a
este brote puede observarse en la Figura 1.
Posteriormente, este brote pasó a ser uno más de los que se detectaron tanto en Irlanda como en Reino Unido durante los primeros meses de
2009. Entre enero y febrero de ese año aparecieron 998 casos confirmados
por laboratorio en Inglaterra y Gales (5), y en noviembre se habían confirmado 7410 casos de parotiditis. Al igual que en años anteriores, la mayor
272
J.A. Rodrigo Pendás, S. Uriona Tuma, R. González Baulies y V. Balasso
7
Número de casos
6
5
4
3
2
1
0
27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Diciembre 2008
Enero 2009
Figura 1. Curva epidémica del brote de parotiditis en Anglesey (Gales) desde diciembre de 2008 hasta
enero de 2009. (Modificada de ref. 4.)
parte de los casos confirmados estaban relacionados con brotes en las universidades (6). El virus de la parotiditis aislado en los casos de Reino Unido
era del genotipo G (4).
Una de las personas que se contagiaron de parotiditis en Reino Unido
fue un niño de 11 años que estaba visitando el país. El 17 de junio volvió
a Nueva York para incorporarse a un campamento de verano junto con
otros 400 chicos de la comunidad judía ortodoxa. El día 28 de junio nuestro protagonista comenzó a presentar los síntomas de la enfermedad, y
posteriormente aparecieron 25 casos secundarios entre los asistentes y el
personal del campamento. Todos los afectados eran varones, con un rango de edad de 9 a 30 años y una mediana de 12 años. De ellos, 20 habían
recibido dos dosis de la vacuna triple vírica, uno había recibido una dosis
y tres (13%) no estaban vacunados. Cuando estos jóvenes volvieron a sus
residencias habituales, la parotiditis se diseminó por diversos condados de
Nueva York y Nueva Jersey, afectando mayoritariamente a varones de la
misma comunidad religiosa. A finales de octubre de 2009 había 15 casos en
la provincia canadiense de Quebec, debido a que allí se produjeron reuniones religiosas a las que acudieron personas afectadas procedentes del país
vecino. Al igual que en Reino Unido, el virus aislado en los casos de este
brote también pertenecía al genotipo G (7).
El brote continuó creciendo y llegó a afectar a 1521 personas a finales
de enero del año 2010, con lo cual resultó el mayor brote de parotiditis en
Estados Unidos después del ocurrido en el año 2006. La mayoría de los
casos se localizaron en los estados de Nueva York y Nueva Jersey, y la in-
273
Brotes epidémicos en el mundo en 2009
mensa mayoría (97%) pertenecían a la comunidad de judíos ortodoxos. La
curva epidémica de este brote, desde junio de 2009 hasta enero de 2010, se
muestra en la Figura 2.
El 91% de los casos tenían más de 6 años de edad, con una mediana de
15 años, y el 76% eran varones. Se conocía el estado vacunal de 1115 pacientes, de los cuales el 75% (839) habían recibido dos dosis de vacuna y el
88% (976) al menos una dosis (8).
Algunos de los jóvenes afectados en este brote, estudiantes judíos ortodoxos, visitaron Jerusalén a mediados de septiembre, poco después de
haber padecido la enfermedad. Una vez en Tierra Santa, estuvieron en
contacto con otras personas de la misma comunidad religiosa y actuaron
como casos índice del brote de parotiditis que afectó a Israel, especialmente
al distrito de Jerusalén. El 17 de diciembre de 2009 había 173 casos declarados a las autoridades sanitarias de Jerusalén, la mayoría estudiantes de
academias religiosas o yeshivas (147) y varones (173). La mediana de edad
de los casos era de 14,5 años (9). En la Figura 3 se muestra la curva epidémica correspondiente a este brote.
■ 19 años
■ 7-18 años
■ 16 meses - 6 años
■ <16 meses
180
160
140
Número de casos
120
100
80
60
40
20
0
28
junio
19
julio
9
agosto
30
20
11
11
22
13
agosto septiembre octubre noviembre noviembre diciembre
2009
3
24
enero
enero
2010
Figura 2. Curva epidémica por grupos de edad del brote de parotiditis en Nueva York y Nueva Jersey
desde junio de 2009 hasta enero de 2010. (Modificada de ref. 8.)
274
J.A. Rodrigo Pendás, S. Uriona Tuma, R. González Baulies y V. Balasso
8
7
Número de casos
6
5
4
3
2
1
0
1
5
9
13 17 21 25 29
Septiembre
3
7
11 15 18 23 27 31
4
Octubre
8
12 16 20 24 28
Noviembre
2
6
Diciembre
2009
Figura 3. Curva epidémica del brote de parotiditis en Jerusalén desde septiembre hasta diciembre de 2009.
(Modificada de ref. 9.).
Se conocía el estado vacunal de 165 de los casos de este brote. La mayoría (116) estaban correctamente vacunados frente a la parotiditis con dos
dosis de la vacuna triple vírica, 29 habían recibido una dosis de la vacuna y
los 20 restantes no estaban vacunados. Como ocurrió en los brotes británico y norteamericano, el genotipo del virus aislado era el G (9).
¿Por qué se produjeron estos brotes?
Lo más llamativo de estos brotes es que gran parte de los casos estuvieran
correctamente vacunados o al menos con una dosis de la vacuna: en Anglesey, el 87% de los casos habían recibido dos dosis; en Estados Unidos,
el 75%; y en Israel, el 67%. Esto viene a subrayar el hecho de que pueden
producirse brotes de parotiditis en grupos con altas coberturas vacunales.
Las posibles explicaciones propuestas después del estudio de estos y otros
brotes son dos:
• Menor efectividad del componente de parotiditis de la vacuna triple vírica respecto a los otros dos componentes. La efectividad de este componente se ha estimado en un 73% (91% para una dosis y 76% a 95%
para dos dosis) (10, 11).
• Descenso de la protección vacunal con el paso del tiempo desde la vacunación, sobre todo si han pasado más de 10 años (11).
275
Brotes epidémicos en el mundo en 2009
Sin embargo, a pesar de estas limitaciones del componente de parotiditis, el hecho de que las tasas de ataque sean menores del 8% (11) en aquellos que han recibido dos dosis de vacuna indica que ésta es efectiva para
prevenir la enfermedad en la mayoría de los expuestos. En concreto, en el
brote del campamento de verano referido, la tasa de ataque fue del 6% entre
los correctamente vacunados (7).
Medidas de control
En los tres países, las medidas de control de los brotes respectivos fueron
bastante similares:
• Revisión del estado vacunal de los contactos familiares, los compañeros
de estudios y otros miembros de las comunidades de los casos afectados, en busca de personas susceptibles (4, 8, 9).
• Recomendación de iniciar o completar la vacunación frente a la parotiditis en quienes no hubieran recibido las dos dosis de vacuna o su estado
vacunal fuera desconocido (4, 8, 9). En el condado de Orange (Nueva
York) se ofreció incluso una tercera dosis de vacuna triple vírica a los
estudiantes de determinadas escuelas, ya que continuaban apareciendo
casos a pesar de que había una gran proporción de estudiantes correctamente vacunados (8).
• Recomendación de que los niños afectados no acudieran a la escuela
durante 5 días desde el comienzo de los síntomas (8).
B R O TES E N I NDI A .
H EPATI TI S B E N E L E S TA D O D E G UJA RAT
Recuerdo de la enfermedad
• Etiología: virus de la hepatitis B.
• Epidemiología: la incidencia de la enfermedad varía considerablemente
entre las regiones del mundo; mientras que en la mayor parte de Europa la incidencia es baja (<5/100.000), en algunas provincias de China
es >30/100.000.
• Aspectos clínicos: la mayor parte de las infecciones (70%) son subclínicas. Las manifestaciones clínicas de la hepatitis B son indistinguibles
de las de otras hepatitis: hay un periodo prodrómico inespecífico con
276
J.A. Rodrigo Pendás, S. Uriona Tuma, R. González Baulies y V. Balasso
malestar y fiebre, tras el cual aparece ictericia, que puede prolongarse
durante meses. El fallo hepático, la infección crónica o el carcinoma
hepatocelular son posibles complicaciones.
• Transmisión: el ser humano es el único reservorio. La transmisión se
produce por vía parenteral, sexual o perinatal, siendo esta última la
más importante en los países con una alta prevalencia.
• Adquisición: el periodo de incubación es de 3 a 6 meses. Aproximadamente un 10% de los enfermos con hepatitis B aguda se convierten en
portadores crónicos (presentan el antígeno de superficie: HBsAg). De
éstos, quienes presentan anticuerpos contra el antígeno e (Anti-HBe)
son menos transmisores.
Este brote subraya la necesidad de la vacunación universal frente a la
hepatitis B, sobre todo en los países con una alta prevalencia de la enfermedad. Además, también pone de manifiesto la importancia de otras medidas
de prevención y control de la enfermedad, como la esterilización de determinados materiales médicos reutilizables.
En el momento de escribir este capítulo no hemos encontrado ningún
informe publicado en revistas médicas que describa las características del
brote, a pesar de la repercusión mediática que tuvo, con entrada propia en
Wikipedia incluida (12). Así pues, los datos que aquí presentamos se han
obtenido de las publicaciones electrónicas de diversos medios de comunicación. Tenga esto en cuenta el lector a la hora de valorar la fiabilidad de la
información.
Este brote tuvo lugar en el estado de Gujarat, situado geográficamente
en la zona más occidental de la India. El día 13 de febrero del año 2009 se
informó de 11 muertes por hepatitis D y de 21 personas más hospitalizadas (13). Posteriormente no se confirmó que estos casos se debieran a
la hepatitis D; de hecho, no se volvió a mencionar, y a partir de entonces
todos los casos se achacaron al virus de la hepatitis B. El día 16 del mismo mes, el número de muertes ya era de 22 (14), y 5 días después eran
34 los fallecidos y 108 las personas afectadas de hepatitis B (15). El 24 de
febrero ya se habían producido 43 muertes (16), y ascendieron a 70 el 12
de marzo, fecha en que eran 240 las personas afectadas (17). A finales de
mayo, el total de personas fallecidas por hepatitis B llegó a 92, la mayoría
de ellas de 15 a 45 años de edad. En esas fechas, el número de hospitalizados en centros públicos alcanzó los 495 (18). En la Figura 4 se representa
la evolución temporal del número de infectados y de las muertes, según las
fuentes consultadas.
277
Brotes epidémicos en el mundo en 2009
600
Casos
Muertes
495
500
400
300
240
200
108
100
0
21
11
13 febrero 2009
70
50
92
34
22
16 febrero 2009
21 febrero 2009
marzo 2009
mayo 2009
Figura 4. Número de muertes y de personas afectadas por la hepatitis B en Gujarat (India)
entre febrero y mayo de 2009.
En el momento de redactar este capítulo (junio de 2010) no disponemos
de más información sobre la evolución posterior del brote.
¿Por qué se produjo este brote?
Desgraciadamente, parece ser que este brote se debió al tráfico de material
médico contaminado y a una mala praxis médica. Tras averiguar que varios de los enfermos habían sido tratados en la misma clínica, las autoridades comprobaron que los médicos habían empleado las mismas jeringas
y agujas en diferentes pacientes. Con el desarrollo posterior de la investigación, se encontraron en diversas partes del estado almacenes clandestinos
e incluso compañías farmacéuticas locales que recogían material médico
desechado (jeringas, agujas, etc.), y tras un simple lavado lo reempaquetaban y lo vendían a los hospitales y clínicas. Como consecuencia de estos
hallazgos, 22 médicos y otras 100 personas fueron detenidas (17).
No es la primera vez que en India se produce un brote de estas características, pues ya en el año 1998 se produjo uno similar en el mismo estado.
También en esa ocasión el brote se produjo por emplear agujas y jeringas
mal esterilizadas por parte de personal sanitario. Entonces fueron 15 personas las afectadas y fallecieron siete, lo que equivale a una letalidad del
47% (19).
El reciclado de material médico es una práctica común en India: casi
una cuarta parte (23,5%) de las inyecciones administradas en el país se
278
J.A. Rodrigo Pendás, S. Uriona Tuma, R. González Baulies y V. Balasso
realizan con jeringas o agujas reutilizadas, según un estudio realizado en el
año 2004. Esta proporción era similar en los diferentes centros sanitarios,
ya fuesen públicos o privados, incluyendo los centros de vacunación (20).
Medidas de control
Según la información aportada por los periódicos, además de la detención
de las personas sospechosas de haber traficado o reutilizado jeringas y agujas sin esterilizarlas, se llevó a cabo una encuesta epidemiológica casa por
casa a gran escala en el estado, en busca de gente con signos o síntomas de
hepatitis. Asimismo se organizó, a finales de febrero, una campaña de vacunación masiva, en cuya primera fase se vacunó a unas 60.000 personas
(16). Sin embargo, la prensa médica india criticó duramente a las autoridades por la ausencia de medidas legales de control que impidiesen el manejo
incorrecto o la reutilización de residuos médicos (21).
BROTE S EN I NDI A.
EN CEFA L I TI S JA P O NE SA
Recuerdo de la enfermedad
• Etiología: la encefalitis japonesa se debe a la infección por un arbovirus
del género Flavivirus.
• Epidemiología: se distribuye en las zonas rurales templadas y tropicales
de Asia, sobre todo en época de lluvias, en aguas estancadas o arrozales. Es la causa más frecuente de encefalitis en este continente, con
una incidencia anual que varía ampliamente de un país a otro (<10 a
>100/100.000).
• Aspectos clínicos: las manifestaciones clínicas son las de una encefalitis
grave con fiebre y alteraciones del lenguaje y de la conciencia, que pueden llevar al coma. La mortalidad está alrededor del 10%. Las secuelas
neurológicas son mucho más frecuentes (45%) y requieren un largo periodo de recuperación. La infección congénita puede provocar el aborto.
• Transmisión: el principal reservorio son algunas aves y mamíferos, sobre todo los cerdos. El ser humano se infecta por la picadura de mosquitos de la especie Culex. No existe transmisión de persona a persona.
• Adquisición: menos del 1% de los infectados desarrollan la enfermedad
tras un periodo de incubación de 5 a 15 días.
279
Brotes epidémicos en el mundo en 2009
Al igual que con el brote anterior, los datos que se presentan sobre éste
se basan en noticias publicadas por diversos medios de información, ya
que no hemos podido encontrar hasta la fecha una descripción epidemiológica publicada en una revista médica.
El brote se desarrolló en el estado indio de Uttar Pradesh, situado al
norte del país, en la frontera con Nepal. La primera noticia disponible
sobre el tema se publicó en mayo de 2009, y se informaba de que habían
fallecido por encefalitis japonesa 38 personas y que 170 más estaban
siendo tratadas en hospitales de la zona (22). A mediados de agosto, la
BBC afirma que han muerto 200 niños desde el comienzo del año y que
han sido ingresados 900 niños más en los hospitales del estado (23). En
esta misma noticia se asegura que los más afectados son los niños entre
6 meses y 15 años de edad, y que la mayoría proceden de zonas rurales
pobres.
Si bien al principio los medios hablaban de la encefalitis japonesa como
la enfermedad causante del brote, a partir de finales de agosto empieza a
estar claro que no todos los casos que se están produciendo se deben a ella.
En una comunicación personal a ProMED-mail (24), Deborah Phillips afirmaba que desde enero de 2009 el número de casos de encefalitis aguda en
Uttar Pradesh era de 665. A todos se les realizaron determinaciones serológicas y se confirmó la infección por el virus de la encefalitis japonesa en 34,
pero no se informa sobre la etiología del resto. En cuatro de los fallecidos
se confirmó también la infección por este virus; ninguno de estos cuatro
niños estaba vacunado frente a la enfermedad.
A principios de noviembre, el número de muertos por encefalitis aguda
en Uttar Pradesh era de 471, y 2738 hospitalizados (25). Estas cifras siguieron aumentando hasta alcanzar los 556 muertos y los 3088 afectados
al final del año, y éstas son las últimas cifras que conocemos sobre el brote
(26) (Fig. 5).
¿Por qué se produjo este brote?
La encefalitis japonesa, así como la encefalitis aguda por otras causas, son
endémicas en el estado de Uttar Pradesh (27). Al menos desde el año 2004,
en este estado es donde se producen la mayoría de los casos declarados
y de las muertes por esta causa en India (26). El mayor número de casos y
de muertes ocurrió en 2005, cuando se produjeron en este estado el 90%
(6061) de los casos y el 89% (1500) de las muertes totales por encefalitis
aguda en el país (Fig. 6).
280
J.A. Rodrigo Pendás, S. Uriona Tuma, R. González Baulies y V. Balasso
3500
Casos
Muertes
3000
2738
2839
2947
3088
2500
2182
2000
1521
1500
496
515
556
31 diciembre
1 noviembre
10 octubre
210
130
20 septiembre
40
471
379
311
30 agosto
200
18 agosto
170
38
9 mayo
0
17 agosto
500
17 noviembre
640
10 noviembre
960
1000
2009
Figura 5. Número de muertes y de personas afectadas por encefalitis aguda en Uttar Pradesh (India) en
2009.
14000
6727
12000
10000
4482
8000
4024
3839
3024
3012
3073
528 658
645 963
537 684
556 774
2006
2007
2008
2009
6061
6000
2842
4000
1714
2000
1030
228 367
2320
1500 1682
0
2004
2005
■ Nº casos Uttar Pradesh
■ Total casos India
■ Nº muertes Uttar Pradesh
■ Total muertes India
Figura 6. Número de muertes y de personas afectadas por encefalitis aguda en Uttar Pradesh y en India
de 2004 a 2009.
281
Brotes epidémicos en el mundo en 2009
A raíz de la protesta popular por el gran número de niños muertos en
2005, el gobierno indio inició una campaña de vacunación masiva contra
la encefalitis japonesa en el año 2006 (28). Sin embargo, parece ser que en
2009 las coberturas vacunales fueron insuficientes, y no se administró la
vacuna en alguna de las zonas afectadas de Uttar Pradesh (23). Un hecho
que sin duda contribuyó a esa deficiente cobertura vacunal fue que, en
este mismo estado, en 2009 se desechó un millón de dosis de la vacuna
contra la encefalitis japonesa por la rotura de la cadena de frío en su conservación (29).
Medidas de control
En respuesta a la situación, las autoridades realizaron una campaña de
vacunación con la cual aseguraron que se había vacunado al 83% de los
niños en el grupo de alto riesgo (1 a 15 años de edad) en Uttar Pradesh
(29). Además de las campañas vacunales, el gobierno indio desarrolla otra
serie de medidas para controlar y prevenir las encefalitis agudas en Uttar
Pradesh (28):
• Cursos de entrenamiento para el manejo de los casos de encefalitis aguda.
• Envío de asesores a las zonas afectadas.
• Establecimiento de laboratorios centinela y de referencia para el diagnóstico de la encefalitis japonesa.
• Desarrollo de guías para el control, el tratamiento y la prevención de la
encefalitis aguda por diversas causas.
• Establecimiento de un departamento de medicina física y rehabilitación
para tratar las secuelas de la encefalitis.
• Establecimiento de un centro con 50 camas para el tratamiento de los
enfermos con encefalitis.
• Creación de una unidad de vigilancia de enfermedades transmitidas por
vectores.
RA B I A E N B AL I
Recuerdo de la enfermedad
• Etiología: el virus de la rabia es un rhabdovirus del género Lysavirus.
282
J.A. Rodrigo Pendás, S. Uriona Tuma, R. González Baulies y V. Balasso
• Epidemiología: es una enfermedad enzoótica en algunas partes del
mundo, que afecta a mamíferos salvajes y domésticos. Las incidencias
más altas se reportan en algunos países de Asia y África (~3/100.000).
La mortalidad es casi del 100% entre los casos sintomáticos, por lo que
la profilaxis postexposición debe realizarse tan pronto como sea posible.
• Aspectos clínicos: tras un periodo de incubación muy variable, de entre
5 días y 1 año (5 semanas de media), se desarrollan síntomas inespecíficos, seguidos de manifestaciones neurológicas tales como alteraciones de la consciencia, espasmos, estimulación autonómica y parálisis.
Después de aproximadamente 1 semana, el cuadro progresa a coma y
muerte.
• Transmisión: en general la enfermedad se transmite por contacto directo con la saliva de un animal infectado, a través de mucosas, heridas o
piel no intacta. Todos los mamíferos son susceptibles a la rabia, pero las
fuentes de infección más frecuentes son los perros y los murciélagos. La
transmisión de humano a humano es excepcional.
• Adquisición: los animales infectados pueden transmitir la rabia desde
la semana previa al inicio de los síntomas y durante todo el curso de la
enfermedad.
Este último brote, al igual que los anteriores sucedidos en la India, se
produjo en lugares conocidos para los viajeros de nuestro país, ya que son
destinos turísticos bastante populares. Precisamente porque se consideran
como lugares habituales para viajar, es probable que quienes vayan a hacer
turismo allí lo hagan con una falsa sensación de seguridad y no tomen las
precauciones que tomarían si fueran a otras zonas menos transitadas. Por
ello nos ha parecido interesante incluirlos, ya que nos recuerdan la necesidad de viajar correctamente informados sobre los posibles riesgos para la
salud que nos encontraremos en nuestro lugar de destino, y con nuestra
cartilla de vacunas ”al día”.
En realidad este brote comenzó en el año 2008, durante el cual se sospecha que murieron cuatro personas por rabia. La primera víctima fue un
niño de 4 años que falleció el día 17 de septiembre (30). A finales de marzo
de 2009 ya habían muerto nueve personas. Curiosamente, las últimas dos
víctimas en ese momento no quisieron realizar correctamente la profilaxis
postexposición con vacuna antirrábica, según se asegura en los medios
consultados. Uno de los fallecidos, un hombre de 46 años, mordido por un
perro en noviembre de 2008, acudió al médico y recibió las dos primeras
283
Brotes epidémicos en el mundo en 2009
dosis de vacuna, pero rehusó continuar la pauta (30). La otra víctima,
una mujer de 46 años, fue mordida por un perro callejero 5 meses antes
y rechazó recibir la vacuna antirrábica postexposición debido a que tenía
miedo a las agujas (31).
A mediados de noviembre de 2009 ya eran 21 los muertos por rabia
desde el comienzo del brote (32), y al final del año el total de víctimas era de
27. Las edades de los fallecidos iban desde los 3 hasta los 78 años, con una
mediana de 28 años de edad (33). En la Figura 7 se muestra la evolución
del número de muertos por meses desde el inicio del brote hasta diciembre
de 2009. En el momento de escribir este capítulo (junio de 2010), ya son
78 los muertos a causa de la rabia en Bali (34).
¿Por qué se produjo este brote?
En un principio se pensó que el virus de la rabia fue introducido en la isla
en un ataque terrorista con armas biológicas, pero tras el análisis de las
muestras recogidas, los virólogos que estudiaban el brote concluyeron que
el virus llegó a Bali procedente de la isla de Flores. Una de las rutas posibles
hubiera sido a través de los muchos pescadores de dicha isla, quienes habitualmente llevan consigo perros para que cuiden de sus capturas mientras
pescan en las aguas de Bali. Otra posible explicación de la entrada y la diseminación del virus en esta isla sería el tráfico de perros para su consumo
7
6
6
5
4
4
3
3
3
2
2
1
4
1
2
1
1
0
Septiembre Noviembre Diciembre
2008
2008
2008
Enero
2009
Marzo
2009
Agosto
2009
Septiembre
2009
Octubre
2009
Noviembre Diciembre
2009
2009
Figura 7. Número de muertes por rabia en Bali entre septiembre de 2008 y diciembre de 2009.
284
J.A. Rodrigo Pendás, S. Uriona Tuma, R. González Baulies y V. Balasso
humano, ya que la demanda de su carne es importante en Bali, al igual que
en otros lugares del sudeste asiático (32, 35).
Medidas de control
Las medidas de control del brote comenzaron en el año 2008, con el desarrollo de un programa de vacunación masiva de la población canina,
además de una campaña informativa para evitar el transporte de perros,
gatos y primates (36). Curiosamente, antes de que aparecieran casos humanos de rabia, la importación de la vacuna antirrábica para animales
estaba prohibida en Bali. Incluso después de la aparición de la enfermedad
en los humanos, la vacunación de perros fuera de la zona afectada por la
rabia también estaba prohibida. El motivo de estas peculiares medidas legales era que las autoridades pensaban que la vacuna podía transmitir la
infección, según informa Merritt Clifton en ProMED-mail (37). El primer
cargamento de vacunas antirrábicas para animales llegó el 2 de diciembre
de 2008, pero la prohibición de administrar dichas vacunas fuera de las
zonas afectadas no se levantó hasta septiembre de 2009 (35).
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org/
287
T. Rodrigo y J.A. Caylà
Brotes epidémicos
en España en 2009
IN TRO DU C C I Ó N
Los sistemas de vigilancia epidemiológica tienen por objeto proporcionar
información que sirva para el control de las enfermedades transmisibles
en la población. Ello se consigue mediante el registro de Enfermedades de
Declaración Obligatoria (EDO) y el estudio y el control de los brotes epidémicos de cualquier etiología y origen (1). Un brote epidémico de una enfermedad transmisible se define simplemente como la agregación temporoespacial de nuevos casos o infecciones a partir de una fuente de infección
(2, 3). La Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE) define ya
como brote la simple agregación temporo-espacial de dos casos.
La lenta o no resolución de algunos problemas de salud pública ha implicado, a veces, la aparición de brotes epidémicos, o que los ya existentes
se hayan cronificado. Así mismo, en ocasiones se han derivado problemas
políticos, o los temas han sido tratados de forma inadecuada por la prensa,
hasta llegar a generar incluso alarma social, como demuestra la repercusión mediática que tienen (4). Además, la opinión de los pacientes y del
conjunto de la ciudadanía sobre la asistencia sanitaria que reciben, interesa
tanto a los gestores sanitarios como a los propios profesionales (5).
La mejor forma de control de los brotes es la prevención, tanto mediante la vacunación como tomando medidas que eviten la transmisión
de las enfermedades. La existencia de una parte de la población autóctona
con prácticas de riesgo y el incremento del porcentaje de población inmigrante en nuestro país, con una menor cobertura vacunal y con formas de
convivencia que facilitan la transmisión, pueden traer como consecuencia
289
Brotes epidémicos en España en 2009
un aumento del número de brotes de enfermedades. La toma de decisiones
para llevar a cabo las acciones más precisas debe basarse en la evidencia
científica explícita, cuya principal fuente está en la investigación clínica y
epidemiológica (6).
El objetivo del trabajo que aquí presentamos fue conocer mejor la situación de los brotes epidémicos en España, con el fin de identificar el máximo
número posible y así poder mejorar su vigilancia y control.
ME TO DO L O G Í A
Para identificar los brotes habidos en nuestro país durante el periodo comprendido entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2009, se utilizaron las
siguientes vías:
• Consultas al Centro Nacional de Epidemiología (CNE).
• Consultas a los responsables de Vigilancia Epidemiológica de cada una
de las comunidades autónomas.
• Revisión de los brotes registrados por el Servicio de Epidemiología de la
Agencia de Salud Pública de Barcelona (ASPB).
• Revisión de los Boletines Epidemiológicos de las distintas comunidades
autónomas.
Para conocer la repercusión mediática de algunos de los brotes se realizó una búsqueda de hemeroteca on-line, del periodo de estudio, en los
periódicos de mayor tirada nacional (El País, ABC, El Mundo, El Periódico de
Cataluña, La Vanguardia) y en el Boletín Epidemiológico Nacional (BEN).
RES U LTADO S
Tanto el CNE como 12 de las 17 comunidades autónomas y Ceuta facilitaron datos al respecto:
• El CNE comunicó 326 brotes por transmisión alimentaria y 345 de otra
etiología.
• Los notificados por las comunidades autónomas se distribuyeron como
sigue:
– Aragón: 2 toxiinfecciones alimentarias, 1 gastroenteritis aguda,
1 Legionella, 1 tuberculosis, 1 gripe, 1 gripe A/H1N1 y 1 escabiosis.
290
T. Rodrigo y J.A. Caylà
– Baleares: 1 gripe A/H1N1, 1 toxiinfecciones alimentarias, 1 abscesos
cutáneos por mesoterapia.
– Canarias: 1 hepatitis A, 2 toxiinfecciones alimentarias.
– Castilla-La Mancha: 1 Legionella, 1 Salmonella.
– Cataluña: 1 hepatitis C, 1 Listeria.
– Galicia: 1 onicomadesis, 1 toxiinfecciones alimentarias, 1 hepatitis A,
1 tuberculosis.
– La Rioja: 3 toxiinfecciones alimentarias, 2 gastroenteritis aguda, 1
botulismo, 1 hepatitis A, 1 Legionella, 1 tos ferina, 6 tuberculosis.
– Murcia: 1 gastroenteritis aguda, 1 gripe A/N1H1.
– Navarra: 1 gripe, 1 megaeritema, 1 Salmonella.
– País Vasco: 2 virus Norwalk, 1 Bacillus cereus, 1 hepatitis A, 1 Campylobacter, 13 Salmonella, 1 rotavirus, 4 etiología desconocida.
– Valencia: 1 hepatitis A, 1 parotiditis, 1 tuberculosis multirresistente.
– Ceuta: 1 toxiinfecciones alimentarias.
Canarias aportó información añadida sobre los casos de hepatitis A
habidos entre septiembre de 2007 y abril de 2009, notificando un total
de 82 casos, de los cuales 72 eran hombres y de ellos 26 tenían prácticas
homosexuales. La mayoría eran residentes en Las Palmas.
• Los resultados de la revisión de los brotes registrados por el Servicio
de Epidemiología de la ASPB indicaron 85 brotes distribuidos como se
muestra en la Figura 1.
También Barcelona aportó información sobre un brote de hepatitis A
habido en 2009 que afectó a 191 personas, de las cuales 181 eran homosexuales (Fig. 2).
• La revisión de los Boletines Epidemiológicos de las distintas comunidades autónomas y el BEN arrojó los resultados que se detallan en la
Tabla 1.
• En la búsqueda de hemeroteca on-line se encontraron 138 noticias relacionadas con brotes. El resultado de la búsqueda queda reflejado en la
Tabla 2.
291
Brotes epidémicos en España en 2009
20
18
17
16
14
12
12
10
8
7
6
6
5
5
4
4
3
1
1
1
1
Urticaria
2
Púrpura
2
Parotiditis
2
2
Lipoatrofia
semicircular
Número de brotes
14
Sarampión
Varicela
Neumonías
Escarlatina
Hepattis A
Tos ferina
Legionella
Nosocomial
Gripe A/N1H1
Toxiinfecciones
alimentarias
Gastroenteritis
agudas
Tuberculosis
0
Figura 1. Distribución de los brotes detectados en Barcelona durante el año 2009.
■ Hombres que tienen sexo con hombres
■ Hombres heterosexuales
■ Mujeres
Número de casos
15
10
5
1
35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Semana de inicio de síntomas
Figura 2. Distribución de los casos de hepatitis A según el inicio de los síntomas en individuos 18 años
de edad, considerando la conducta sexual (Barcelona, septiembre de 2008 a junio de 2009).
292
T. Rodrigo y J.A. Caylà
Tabla 1. Número de brotes declarados en los Boletines Epidemiológicos de algunas
comunidades autónomas.
Boletines
Nº brotes
Castilla-La Mancha
Castilla-León
Madrid
Murcia
Navarra
37
69
66
67
35
Tabla 2. Brotes con repercusión mediática en 2009.
Boletín
Epidemiológico
Nacional
Toxiinfecciones
alimentarias
Legionella
Gastroenteritis
aguda
Tuberculosis
Hepatitis A
Hepatitis C
Gripe A/N1H1
Gripe
Varicela
Carbunco
Total
El Mundo
El País
ABC
El Periódico La Vanguardia
2
1
2
1
5
1
1
1
1
1
4
1
1
5
2
2
1
22
30
Otros
14
1
2
1
2
1
26
26
4
2
9
29
29
21
1
7
17
D ISCU S I Ó N
Habría que comenzar diciendo que ha habido importantes dificultades para
la obtención de datos sobre los brotes acontecidos en nuestro país, al igual
que ha ocurrido en otros estudios realizados (7). Ello se debe a que hay una
infranotificación importante, a pesar de que son de declaración urgente. En
la ciudad de Barcelona, donde los brotes son vigilados y controlados sistemáticamente, la cantidad detectada en relación a la población es muy superior a lo registrado en el resto de Cataluña (8) y en toda España, de acuerdo
con los datos del CNE; es evidente que el número de brotes notificados en
Cataluña y en toda España debería ser muy superior.
Algunos brotes, como los de tuberculosis, estarían entre los frecuentemente infranotificados, tal como sugieren los datos aportados por la Comunidad Autónoma de Madrid, que ha publicado un solo brote de esta
enfermedad durante el periodo estudiado (9), cuando en otras áreas más
293
Brotes epidémicos en España en 2009
pequeñas se registran muchos más. También hay fundadas razones para
pensar en la existencia de brotes “ocultos”, brotes que no llegan a ser diagnosticados, por ejemplo los relacionados con infecciones de transmisión
sexual y por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Tal como se aprecia en los resultados, predominan los brotes de toxiinfecciones alimentarias, gastroenteritis agudas, tuberculosis, legionelosis y
hepatitis A. Hay que destacar el brote de tuberculosis multirresistente de
la Comunidad de Valencia por lo que implica con respecto al incremento
de las resistencias en los pacientes tuberculosos, que se está observando en
nuestro país sobre todo en población inmigrante (10), la cual ya constituye
un 13,8% de la población total (11).
También es preocupante el alto porcentaje de hepatitis A en población
homosexual que declaran Canarias y Barcelona. Es importante implementar la prevención de esta y de otras infecciones en dicho colectivo, en el cual
puede abarcarse, si se planifica bien, enfermedades tan importantes como
las hepatitis A y B, el VIH, la tuberculosis y las infecciones de transmisión
sexual.
Otro punto a destacar es que se ha encontrado muy escasa información
sobre brotes en los boletines epidemiológicos de las distintas comunidades autónomas, sin que pueda evaluarse si es un problema de difusión o
de desconocimiento de la existencia de brotes. Hay que señalar que estos
boletines, en bastantes comunidades autónomas, sufren un retraso de publicación considerable.
Se ha observado que los brotes que tienen mayor repercusión mediática
son los producidos por enfermedades con una alta mortalidad, las consideradas estigmatizantes socialmente y aquellas desconocidas por ser las que
crean mayor ansiedad entre la población.
CO NC LU S I O NE S
La frecuencia de brotes en España es alta, y además existen brotes “ocultos” (especialmente infecciones de transmisión sexual, VIH, tuberculosis,
hepatitis C, etc). Por ello es preciso tomar medidas, tales como mejorar
la detección y la notificación de brotes, favorecer el intercambio rápido
de información (bases de datos on-line, bases de epidemiología molecular, etc.) y aumentar las coberturas vacunales y las medidas de control
de la transmisión para cortar la cadena epidemiológica. Igualmente, los
boletines epidemiológicos de las comunidades autónomas deberían estar
al día.
294
T. Rodrigo y J.A. Caylà
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tabla.do
295
Historia
de la vacunología.
Se publicaba hace
203 años
J. Tuells
Presentación
D ISCU R S O S DE HI P Ó L I T O UN A N UE CO M O
PADRI NO DO C T O RA L D E JO S E F S A LVA N Y:
EL RE C O NO C I M IENTO Q UE L L E G Ó
D E U LT RA M AR
“Y tú, amable Salvany, que por obedecer las órdenes de un Rey tan grande, te has
expuesto a tantos peligros por mar y tierra, entra a reposar de ellos, ocupando
un asiento entre los esclarecidos Doctores de esta Universidad” (1). Estas palabras de Hipólito Unanue (1755-1833), pronunciadas como discurso de
recepción al nuevo doctor Josef Salvany (1774-1810), Vice-Director de la
Real Expedición Filantrópica de la Vacuna, ponen de manifiesto el reconocimiento que le fue otorgado por sus pares de ultramar. Era un 30 de
noviembre de 1806, en una sesión solemne de la Universidad de Lima.
Unanue invita a Salvany a tomarse un respiro, atento conocedor del arrojo derrochado por éste en el cumplimiento de su infatigable misión como
vacunólogo (2).
Durante la corta vida de Salvany, el año y medio que pasó en Lima
fue quizás su periodo más productivo, intelectual y emocionalmente. Su
tiempo como doctorando coincide con la triunfal llegada de Francisco Xavier Balmis a España tras acabar su periplo alrededor del mundo. El de
Salvany será bastante más largo, y le costará la vida. Navegaron juntos
propagando la vacuna apenas 5 meses, los que transcurren desde la partida conjunta de la expedición el 30 de noviembre hasta que ésta se divide,
por orden de Balmis, el 8 de mayo de 1804. Balmis tomará rumbo a Nueva España, el México que ya conocía bien, y las Islas Filipinas, reservando
para el joven subdirector la ruta por América Meridional, definida por
Díaz de Iraola como: “Pocos itinerarios podrán elegirse, que como el que siguió
299
Presentación
Salvany, reúnan tantas circunstancias de dificultad y aventura. A través
de los Andes, abandonado o perseguido, entre gritos de júbilo, naufragios
y temporales, perdiendo girones de su
integridad física, manco en los Andes,
mutilado de un ojo en Guaduas, en la
polvareda de sus caminos, traza una
ruta heroica en beneficio de la humaFirma de Josef Salvany
nidad, de esta humanidad, que no
sabe de él siquiera, cuál fue su fin”.
Salvany, que no había sido seleccionado por Balmis sino por una Junta
de Cirujanos compuesta por Antoni Gimbernat, Leonardo Galli e Ignacio
Lacaba, explicando que “Salvany, cirujano del Real Sitio, discípulo del Real
Colegio de Barcelona, podrá hacer las veces de Director por falta de este”, realizará de forma abnegada su trabajo, olvidado cuando no denostado por el
propio Balmis, quien en 1809 redactó un informe negativo completamente
injusto sobre su labor en el cual recomendaba no se le concediese un puesto en Lima, donde podría finalmente establecerse. Algo que contrasta con
la actitud de Salvany hacia sus compañeros, de los que siempre hizo una
valoración positiva.
Los primeros meses en Lima fueron duros, ya que Salvany se encontró
con que la vacuna ya se había recibido en la ciudad unos meses antes. De su
cuidado se encargó al Dr. Pedro Belomo, cirujano del Apostadero Naval del
Callao, que no consiguió hacer buen uso de ella por cuanto los comerciantes
se apropiaron del fluido vacunal con el fin de enriquecerse. La llegada de un
nuevo Virrey a Lima, José Fernando Abascal, cambió la situación, ya que
éste apoyó el programa que inspiraba a la Expedición y estableció una Junta de conservación y propagación de la vacuna en la que participaron las
más altas autoridades, civiles, militares y eclesiásticas, destacando los doctores Pedro Belomo y Manuel Dávalos como Consultores. La primera sesión
se celebró el 3 de septiembre, asistiendo a ella el propio Salvany, quien hizo
entrega de la vacuna que traía de España a Belomo y Dávalos, asumiendo
éstos la responsabilidad de su correcta conservación y aplicación.
Salvany muestra en sus actuaciones una estrategia conciliadora y colaborativa; lejos de enfrentarse, se alía con los médicos locales para ejecutar
el plan de vacunación. La nobleza y la empatía de su carácter le hacen
ganar amigos en la comunidad científica, entre los que se encuentran José
Celestino Mutis, a quien trató en Santa Fe, los ya citados Belomo y Dáva-
300
J. Tuells
Casona de San Marcos
los, Devotti o Unanue; quizá sea esta última la relación mas contrastada,
ya que le apadrina en el momento seguramente más feliz de su viaje: la
obtención del doctorado. Durante su estancia en Lima, Salvany participa
en tertulias, se relaciona con la clase intelectual limeña y especialmente con
los profesores de la Universidad de San Marcos.
José Hipólito Unanue (1755-1833), un polifacético ilustrado, médico,
físico y estadista, fue su padrino de tesis, en calidad de catedrático de la
Universidad de San Marcos. Unanue participó en el
proceso de independencia de Perú como congresista y
redactor de la Constitución, fue redactor del influyente Mercurio Peruano y fundó la Escuela de Medicina
de San Fernando. Su obra más conocida es Observaciones sobre el clima de Lima y su influencia en los seres organizados, en especial el Hombre (1805), donde intenta
explicar las causas climáticas de las enfermedades en
Lima al más puro estilo hipocrático.
Salvany, en su examen de grado de Bachiller, lee
dos discursos en esa línea: el de ciencia médica, titulado Que el galvanismo era una electricidad negativa,
por cuyo medio se explicaban los fenómenos que produJosé Hipólito Unanue
cía en el cuerpo humano, y el de ciencia física Que los
301
Presentación
picos de los Andes haciendo de conductores eléctricos, descargaban la atmosfera
de la costa e impedían que tronase. Consiguió el grado de Licenciado en Medicina el 8 de noviembre de 1806, y el grado de Doctor el 30 del mismo mes
y año, para lo que leyó una tesis médica sobre La vacuna como profiláctico
de la viruela y otra física sobre El calor de la materia. Es obvio que Salvany
estaba facultado para hablar sobre la vacuna, pero quizá resultan más interesantes sus observaciones sobre el galvanismo o el clima de los Andes,
lo que revela su interés por la observación de los entornos por donde viajó.
Precisamente desde Lima emitió un informe en el cual aconsejaba que las
personas que se fueran a dedicar a propagar la vacuna, además de conocer
los secretos de la vacunación deberían “poseer el conocimiento topográfico de
los Reinos supradichos”, es decir, saber con qué clima y geografía física se
iban a encontrar, algo que a él no le ocurrió.
Unanue, en calidad de presidente de las sesiones, pronuncia sendos discursos en los que cita a Horacio, Ovidio y Demóstenes, y recorre la historia de la viruela y sus estragos, especialmente en América. Se centra en
destacar el beneficio para la sociedad del nuevo continente de la vacuna de
Edward Jenner, la importancia de la Expedición Filantrópica, exalta la figura del rey Carlos IV, y reconoce a Salvany, alentándole en la continuidad de
su labor en las provincias que aún carecen de ella: “…este cuerpo de sabios,
de cuyo sentimientos soy el órgano, quiere dar una señal de reconocimiento a
nuestro Monarca, ciñendo la orla doctoral a este benemérito literato, a quien se
dignó elegir para traernos el fluido vacuno, y le imponemos una nueva obligación para que les de todo su lleno en las que le restan al Sur”.
Mostrando su sintonía con Salvany, lo presenta como un hombre de
buen carácter: “la honestidad de tu porte, y la dulzura de tu trato, son unos
argumentos irresistibles de la moral de tu alma”. Acaba despidiéndole con un
significativo “¡Cuántas tormentas has sufrido por mar y tierra para librarnos
de la viruela”.
José Tuells
Universidad de Alicante
Hospital de Vinalopó, Elche
B IB L I O G RA F ÍA
1. Unanue H. Actuaciones literarias de la vacuna en la Real Universidad de San Marcos de
Lima. Lima: Impresa en la Real Casa de Niños Expósitos; 1807
2. Tuells J, Duro Torrijos JL. Josef Salvany i Lleopart: el vacunador que atravesaba tormentas. Vacunas. 2010;11:125-32.
302
H. Unanue
Actuaciones literarias
de la vacuna en la Real
Universidad de San Marcos
de Lima*
EMPR ES A S E N L A R EAL CA S A
D E N IÑO S EX P Ó S I TO S .
AÑ O D E M DC C C V II
La cruel epidemia de 1802 siguió hasta el año de 1805, fomentando la
inoculación antigua de tal manera el contagio, que este Superior Gobierno
se vio obligado a prohibirla baxo de fuertes penas dentro de la Capital. A
fines de 1805 tuvo la felicidad el Doctor Don Pedro Belomo, Médico Cirujano mayor del Apostadero de Marina, de que el pus vacuno conducido en
vidrios de Buenos Aires le surtiese en un muchacho, produciendo un hermoso grano. Este Excmo. Ayuntamiento dio gracias muy solemnes al Todo
Poderoso por este beneficio, con el que comenzó a extinguirse esta mortal,
y larga epidemia. Los que murieron en ella fueron muchísimos, y sentimos
no poder asegurar el número, por falta de los estados necrológicos, que
en los años anteriores formaba el recomendable, y benemérito Don José
María de Egaña, siendo Teniente de Policía, año siguiente, y caracterizando
su malignidad, refiere la historia de un niño, cuyo cuello tenia unas grietas
que penetrando asta la traquea salía por ellas aire de la respiración. Notaba al mismo tiempo este celebre observador y literato, que las tentativas
* Reproducido de: Unanue H. Actuaciones literarias de la vacuna en la Real Universidad de
San Marcos de Lima. Lima: Impresa en la Real Casa de Niños Expósitos; 1807.
303
Actuaciones literarias de la vacuna en la Real Universidad de San Marcos de Lima
hechas con el pus vacuno conducido en vidrios no habían surtido efecto
alguno. El Señor Ministro de Gracia y Justicia Don José Antonio Caballero
leyó a sus Majestades esta descripción, y quedaron tan consternados al
oírla, que el Rey nuestro Señor preguntó, si no habría algún medio de socorrer sus Pueblos de América, conduciéndoles fresco el pus vacuno. Se le
respondió que para esto era necesario formar una expedición marítima, en
la cual se embarcase un competente número de Jóvenes que no hubiesen
padecido la viruela; y bajo la conducta del Profesores inteligentes se fuesen
pasando de brazo en brazo la vacuna hasta ponerla en las costas de América, y desde ellas comunicarla a lo interior de sus Provincias. Pero que esta
expedición demandaba crecidos costos, los que no podía sufrir el Erario,
por lo exhausto que se hallaba con las pestes padecidas en la Península, con
los grandes gastos que originaba la guerra, y con las muchas necesidades
que oprimían a la España.
S.M. contestó se hiciese el último esfuerzo, y se diese a su corazón el
consuelo de libertar de la viruela a sus Pueblos de América. En consecuencia de esta orden para siempre memorable en los fastos de la humanidad,
se formó la Real Expedición Filantrópica de la Vacuna, que ha merecido los
aplausos de toda Europa1.
Los profesores nombrados para dirigirla fueron Don Francisco Xavier
Balmis, y Don José Salvany. El primero después de haber atravesado la
América Española del Norte, se embarcó para las Islas Filipinas, de donde
ha extendido el beneficio de la vacuna al Imperio de la China.
El segundo, después de haber corrido todo el Virreinato de Santa Fe, y
parte del de Lima llegó a esta Capital a tiempo que ya se empezaba a temer
alguna invasión en nuestras costas por las armas Inglesas.
La Real Universidad de San Marcos, para dar a nuestro Soberano un testimonio de gratitud, concedió a Salvany, con anuencia del Excmo. Señor
Virrey, los grados de Bachiller, Licenciado, y Doctor en Medicina. Desempeñó
el agraciado con mucho acierto los exámenes literarios, que preceden a estos
grados. Para el del Bachiller puso por titular Médica: que el Galvanismo era
una electricidad negativa, por cuyo medio se explicaban los fenómenos que pro1
304
La expedición filantrópica de la vacuna salió de la Coruña el I de Diciembre de 1803, y llego
a Puerto Cabello en la costa de Caracas el 19 de Marzo de 1804, después de haber vacunado
en las Islas Tenerife, y Puerto Rico. En el mes de Mayo se dividió siguiendo la una parte a las
ordenes de Balmis para México, y la otra a la de Salvany para la América Meridional. Los
individuos de la expedición del Sur han vacunado por sí mismo en el Virreynato de Santa Fe
más de 10000, y en el del Perú hasta Noviembre del presente año pasan de 4000. Las vacunaciones verificadas por medio de los sujetos a quienes han instruido, entregando niños con
hermosos granos para diseminarlos de brazo a brazo en todas direcciones, son incalculables.
H. Unanue
ducía en el cuerpo humano; y por Física: que los picos de los Andes haciendo de
conductores eléctricos descargaban la atmósfera de las costas, é impedían tronase
en ella. Para el grado de Doctor publicó las Tesis que van aquí insertas.
El Doctor Unanue, que presidió estas funciones, valiéndose de esta reunión de circunstancias, pronunció los Discursos que se imprimen a continuación de las Tesis. Pocas veces se han visto en un auditorio de sabios y
hombres de cultura impresiones más fuertes, que las que causó el primer
Discurso, proferido con el tono, y acción correspondiente a los sentimientos que encierra, y que están altamente impresos en los pechos americanos.
305
Actuaciones literarias de la vacuna en la Real Universidad de San Marcos de Lima
Hic amet dici PATER, atque PRINCEPS.
Horat.
Nam finem…………………………………………..
Luctibus imposuit, venitque salutifer urbi.
Ovid.
Señor:
Los sentimientos de amor, y gratitud que siempre ha manifestado V. S. a
sus Monarcas Augustos, se renuevan en este acto solemne para unirse a
las gratas aclamaciones con que el Pueblo americano bendice el nombre
benéfico del Señor CARLOS IV.
Alábense unos Príncipes de estremecer la tierra con el horrendo ruido
de las armas: gloríense otros de llevar el terror y la miseria del uno al otro
polo, sobre las movibles ondas del océano: eríjanse enhorabuena en el continente y en las aguas monumentos de sangre que señalen a la posteridad
los héroes nacidos en nuestros días para desgracia del género humano.
Toda la gloria de nuestro buen REY quede reducida a ser su benefactor en
estos tiempos infelices.
306
H. Unanue
Jamás la historia ha descubierto escena horrorosa, que aquella en que
aparece el siglo XVIII tocándose y enlazándose con el siglo XIX. El Pó y el
Rhin, el Nilo, el Indo y el Paraná corren teñidos de la sangre humana. Las
islas y los mares resuenan con los golpes del cañón devastador. ¡Hombre!
Ya en toda la extensión del globo que habitas no queda un albergue seguro
a la paz. ¿Tan largos son tus años, tan odiosa tu existencia, que el hierro
y el fuego deban cortarlos en medio de su carrera? ¿No bastan las otras
causas físicas y morales con que los elementos te arruinan, y tú mismo te
destruyes? ¿No bastan los venenos mortíferos que han vomitado contra ti
los desiertos espantosos del África?.
Salió de estos el de la viruela, que a manera de un rayo desolador, ha
corrido uno y otro hemisferio, vengando con crueldad las cadenas que hemos echado sobre sus habitantes. ¡Y que caras cuestan a la América las que
estos arrastran sobre su suelo! De otros males por graves, por fecundos
que sean, se observa que se moderan con su duración, o repiten a largos
intervalos, permitiendo que repose y se restablezca el linaje humano; pero
la viruela crece en alevosías y malignidad con los años: precipita del trono
a los Monarcas, despuebla las ciudades, y arruina las cabañas. ¿Cuál será la
suerte de los vivientes racionales, si a esta feroz calamidad que los persigue
sin intermisión, se juntan los estragos de una guerra la más destructora,
la más desapiadada, la más general?
Pero el Padre de los hombres no quiere que aun se aniquilen las estatuas que formó del barro para depósito de un espíritu inmortal. En la
propia isla donde está abierta la caja de Pandora que infesta el universo,
ha revelado el feliz preservativo de la viruela. Sus victimas quedan ya
libres para llenar los huevos que dejan los hombres muertos por la espada. La vaca, ese animal inestable, que no alimenta con sus carnes, y
regala con su leche, madre del buey nuestro amigo y compañero en las
quietas labores de la campaña, llevaba en sus prolíficos pechos el precioso
antídoto.
Tributemos elogios inmortales al Dr. Jenner, a cuyas manos confió la
Providencia soberana tan venturoso descubrimientos. Ya puedes, Europa,
consolarte en tus desastres. La guerra camina exterminando tus varones;
pero le sigue al pie la vacuna reemplazándolos con los niños que arranca de la muerte. Estos hermosos pimpollos de la estirpe humana crecen
lozanos, libres del aire pestilente que los sofocaba, se fecundan, y la multiplican.
¿Y tú, América?… Ya se oye en Haití, primera conquista de Colón, el
bronco ruido de la artillería, y corre a torrentes la sangre colonial vertida
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Actuaciones literarias de la vacuna en la Real Universidad de San Marcos de Lima
por manos bárbaras e implacables. Con semblante airado mira Marte al
Continente, y el pacífico océano siente el estruendo del bronce inflamado.
¡Dios!... Ocupados en enterrar los hijos que nos mata la viruela, en
llorar las esposas que nos arrebata de los brazos: vestidos de luto tras el
féretro de nuestros padres ancianos que han perecido de lo propia plaga:
asolados por ella las costas, las sierras, y los montes; ¿Queréis suframos el
azote de la guerra para que acabe lo que resta de moradores? ¿Estas fértiles
praderías, estas majestuosas montañas que bendicen tu clemencia, liberalidad y grandeza, quedarán yermas?
Las gotas del humor vacuno, en quien tu mano poderosa ha depositado tantas utilidades y misterios, parecen no estar destinadas al bien de la
América, porque pierden su virtud transportadas por los mares. ¡Como
pues se repoblarán sus provincias que devasta la viruela, al tiempo mismo
que las amenaza la espada enemiga. ¡Peruanos!.... ¡Qué imagen tan triste
se presenta a mi espíritu, considerando estos sitios dichosos cubiertos de
ruinas funestas, que con silencio melancólico digan: aquí, en otro tiempo,
estuvieron los hogares pacíficos donde florecían la religión, la fidelidad, y
los ricos ingenios del Perú.
Pero no…. hay un gran REY…. Mi corazón se enternece al repetir su
nombre. Jamás han penetrado en mi alma ni más vivos, ni más fuertes
sentimientos…. y para no interrumpir el discurso con mis lágrimas, es
preciso que haga violencia a mis ojos…. Cuando se señale la serie de los Reyes
de España, escribía un elocuente Magistrado en nuestra Sociedad Académica, se dirá al indicar al Señor CARLOS IV. Este es el Padre de la América, y al
escuchar ese tierno renombre, resonarán las más sinceras aclamaciones del gozo,
y el respeto.2
Penetrado este gran Monarca de amor y composición para su hijo el
pueblo Americano, concibe y hace verificar el proyecto para siempre memorable de una Expedición Filantrópica, que transmita de brazo en brazo el
celestial preservativos de la Vacuna, desde las costas de España hasta las de
América. ¿Podrá en medio del esplendor del trono percibir todos los efectos
saludables de su beneficencia paternal? Después de haber saltado de isla
en isla por en medio del atlántico los Profesores encargados de cumplir su
voluntad soberana, y corrido dilatados espacios del nuevo Mundo, han
conducido la vacuna hasta el corazón de la China.
Acaso ahora mismo estarán acompañando a mis voces otras de admiración y reconocimiento en Macao, Cantón, Pekín. Pero ¡que espectáculo más
2
308
Señor Don José Baquíjano. Mercurio Peruano: tom. V. pág. 285.
H. Unanue
tierno, ni mas tocante que el que ofrece la América Meridional! Destinado
a ella el virtuoso literato, a quien tengo el honor de presidir, se ha internado hasta las rancherías sepultadas en sus inmensos y fragosos bosques.
Amigos, el REY vuestro Señor Padre, decía a los pobres salvajes, os envía
este remedio que liberta de la viruela. Ya podéis esperar una posteridad numerosa: ya no tenéis porqué huir de vuestras esposas, de vuestros amigos,
de vuestros padres, ni porque incendiar vuestras chozas, dejando vuestro
rostro a merced de las fieras.
Para reconocer el beneficio basta ser racional: así en el pecho de nuestro
rústicos indianos están grabados tan altamente los cuidados paternales de
nuestro buen Monarca, como en el de los cultos ciudadanos que los aprecian, y meditan con ternura.
¡Gran REY! Nosotros no podemos testificaros de otro modo nuestra
gratitud, que asegurándoos de nuestra fidelidad y sumisión. Cualquier
tormenta que amenace a este rico Imperio en guerra tan desastrada,
permaneced tranquilo. Millares de hombres correrán a defenderlo con
el interés y animosidad de hijos a quienes, sosteniendo la causa de su
Padre, no les queda otra esperanza en este mundo, que la victoria, o la
muerte.
Ni se crea que mis voces son las de un hombre que desde una alta y
segura roca insulta las furiosas olas del mar, que se estrellan a sus plantas.
El Callao3, Cartagena4 y Buenos Aires5 han acreditado en todos tiempos
la noble energía de la América del Sur. Y que se yo si llevados del amor a
nuestro dulce Monarca, y apoyados en la confianza sin límites, que tienen
en el valor y talentos del excelente Jefe6, que a su nombre gobierna este antigua y opulenta Capital, desean sus esforzados moradores el momento de
defenderla. Sus almas electrizadas solo encuentran placer, en considerar las
playas del mar pacífico adornadas de altas pirámides, en que se grabarán
3
Nadie ha entrado al mar del Sur con designios más altos que Jacobo Eremite en 1624. Once
navíos montados con 294 cañones, y 1600 hombres de tropa disciplinada debían tomar a
Lima. Pero o solo no pudo desembarcar un solo hombre en el Callao en cinco meses d sitio;
mas ni aun tomar a Pisco, ni Arica, por donde pensaba internarse a Potosí. Así el autor ingles
de este viaje, dice: que los finos proyectos de conquistar las Indias formados en Holanda,
vinieron al fin a parecerles unos dramas romancescos, que ni ellos ni otros algunos podrían
ejecutar.
4
Nuestras relaciones aseguran, que en la expedición del Almirante Wernon contra Cartagena
en 1740 perdió la Inglaterra 900 hombres. Pero Moseley, autor inglés, hace subir la pérdida
a 2000.
5
El señor Don Santiago Liniers acaba de sentarse gloriosamente en el templo Americano de
Marte al lado del Marqués de Guadalcazar, Don Sebastian de Eslaba, y Don Blas de Leso.
6
El Excmo. Sr. D. José Fernando Abascal ha conseguido en poco tiempo hacerse amar y estimar en tal manera del pueblo, que se juzga invencible conducido por él.
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Actuaciones literarias de la vacuna en la Real Universidad de San Marcos de Lima
los nombres venturosos de los que muriesen por la Patria, y a cuyo pie se
entonarán sus alabanzas inmortales.
….dulce et decorum por patria mori!…. Horat.
Señores Militares, bravos defensores, sobre cuyos fuertes brazos duerme tranquilo el Perú: si llegasen los instantes del honor; si amaneciese
el día de vuestras glorias, serán estas celebradas con voz más sonora, y
pensamientos más sublimes, que los del grande Orador que pronunció el
panegírico de los guerreros de Atenas7.
Mientras tanto este Cuerpo de sabios, de cuyos sentimientos soy el órgano, quiere dar una señal de reconocimiento a nuestro Monarca, ciñendo
la borla doctoral a este benemérito literato, a quien se dignó elegir para
traernos el fluido vacuno. Colocándolo en la más sabia y más antigua
Academia del nuevo Mundo, le damos un testimonio solemne del zelo y
caridad con que ha desempeñado los deseos de nuestro Soberano en las
Provincias del Norte: y le imponemos una nueva obligación para que les dé
todo su lleno en las que le restan al Sur.
7
310
Demosthenes: Oratio Funebris.
H. Unanue
SEÑOR:
Desde la fundación de esta Academia ha ofrecido V.S. votos solemnes al Todopoderoso, fuente inagotable de todo bien, para que conserve a los Reyes
de España nuestros augustos Emperadores ilesos, felices y triunfantes. De
la misma manera los ha instituido por la salud de las Reynas, de la Real familia y prosperidad de todo el Imperio. Pero los que en este día se celebran,
aparecen con una pompa nunca vista, y una majestad extraordinaria, que
supera la condición y fuerzas de la naturaleza humana.
Porque jamás se ha oído decir a nuestros Padres, escrito en los monumentos de esta Escuela, ni visto por nosotros, que el nombre de nuestros
Reyes pronunciado en estas aulas produjese tanto júbilo, que hasta las
columnas de ella se conmoviesen agitadas del placer, y que las imágenes
de los grandes Varones, que ya pasaron del tiempo a la eternidad, se reanimasen por el mismo de tan vivos colores, que más bien que lienzos o
simulacros, pareciesen cuerpos dotados de un espíritu viviente.
Pero ahora, que los sonoros himnos de las Musas hacen resonar el nombre glorioso del Señor CARLOS IV, las mismas paredes de este Templo se
311
Actuaciones literarias de la vacuna en la Real Universidad de San Marcos de Lima
conmueven dulcemente: y las sombras, bajo las cuales el pincel conserva la idea de nuestros Sabios, parece, como si estuvieran animadas, que
descienden y se sientan en estas sillas, que ocuparon en otro tiempo. Este
asombroso espectáculo embarga mis sentidos.
En verdad dilatar los términos del Imperio bajo los auspicios de la victoria hasta confundirlos con los últimos del Mundo, subyugar los Reynos
lejanos; y echar por tierra las ciudades y castillos, para cuya defensa han
hecho sus últimos esfuerzos el valor y el ingenio, es una cosa muy grande,
pero que no excede la capacidad del hombre. Más librar a los pueblos del
azote destructor de las enfermedades, restaurar la vida a los que iban a perderla, extinguir las pestes, y prolongar los días del hombre, sobrepuja a la
virtud humana, y solo es propio de la divina. Pues con todo, cuan grandes
puedan ser estos beneficios; los ha recibido el Perú, como de un benéfico
Númen, del Señor CARLOS IV.
La viruela, la mortal viruela tenia menoscabada, despedazada, y aniquilada la población de los dilatados Reynos y Provincias de este rico Imperio,
y solo aparecían ruinas y sepulcros que desfiguraban y hacían horroroso
su suelo. Pero luego que, por un beneficio nunca bastantemente agradecido,
concedió la divina Providencia a los mortales la Vacuna, ha sido este preservativo inestimable conducido a la América por la piedad del REY. Superando
con aquella grandeza de alma que a él solo es propia todos los obstáculos que
oponían, la escasez del Erario, las miserias de los Pueblos de España, los gastos y calamidades de la Guerra, quiso que a todo costo se corriese al auxilio
de sus hijos los Americanos, aun de aquellos que como fieras habitan en lo
profundo de los bosques, y en las cavernas obscuras de los montes.
De este modo se extiende la Vacuna a manera de un blando zéfiro, que
destierra esta peste, y reanima la naturaleza corpórea. Ya de entre los mismo túmulos se ven levantarse nuevas ciudades: los campos que estaban
abandonados y eriazos, cultivados de nuevo, comienzan a reverdecer, y a
repetir los montes los dulces arrullos, con que las madres deleitan y felicitan a sus tiernos hijos.
Estos son, o gran REY, vuestros incomparables beneficios, por los cuales
la Academia os ofreces estos solemnes votos, y os tributan gracias muy
tiernas, en medio de la gloria, festividad y jubilo extraordinario que los
rodean, no solo los Doctores, los Maestros, y los demás hombres; sino
también las pinturas y los mármoles que carecen de sentido.
Pues penetrados de tan grandes sentimientos, REY ínclito, Padre de la
América, delicias del Perú, y el mas firme apoyo de esta Escuela, os aseguramos que mientras bañe nuestras orillas el inmenso océano, mientras
312
H. Unanue
blanqueen las altas cumbres de los Andes cubiertas de nieve tan antigua
como el mundo, brillen allí los relámpagos y retumbe en ellas el trueno
pavoroso, permanecerá impreso en nuestros pechos el recuerdo querido de
vuestro nombre augusto, y será eterno la memoria del beneficio recibido.
Y tú, amable Salvany, que por obedecer las órdenes de un REY tan grande, te has expuesto a tantos peligros por mar y tierra, entra a reposar de
ellos, ocupando un asiento entre los esclarecidos Doctores de esta Universidad, la primera y principal del nuevo Mundo. Aquí tributaremos a vuestro
mérito los elogios que han sido en todo tiempo el premio debido a los Varones, que habiendo ilustrado su entendimiento con la luz de la sabiduría,
y conformado su ánimo a los severos preceptos de la virtud, sirvieron a la
Nación.
La naturaleza dándote una bella índole, te destinaba a tan digna suerte,
y tú has sabido merecerla con el estudio de las ciencias y la probidad de
costumbres: y obteniéndola al fin emprendiendo obediente tus trabajos.
En verdad que la copia, el adorno y la doctrina de tus dos cuestiones
acerca del Galvanismo y la Vacuna, no dejan nada que dudar sobre tus grandes progresos en el estudio de las letras: al mismo tiempo que tu apacible
natural, la honestidad de tu porte, y la dulzura de tu trato, son unos argumentos irresistibles de la moral de tu alma.
Y ¿qué diré del alto aprecio que te has adquirido, trabajando a favor de
los Americanos? ¡O y cuantas tormentas has sufrido por mar y tierra para
librarnos de la viruela! No quiero amargarte el júbilo de este día, acordándote que dejaste tu cara Patria, para entregarte en frágil leño a las furiosas
olas del temible atlántico, y que le pasaste tropezando con sus baxios y
peñascos, famosos por los grandes naufragios que han causado. El ánimo
se horroriza recordando estos peligros.
Pero tu obediencia al piadoso CARLOS, y tu compasión a la América
afligida, te han hecho tolerar estos y otros muchos riesgos, con paciencia,
con constancia y con firmeza, y has conseguido salir de todos ellos lleno
de honor y de felicidad. ¡Ah! Estos trabajos que se sufren en la juventud
por el bien de los hombres, causan mucha complacencia contándolos en la
ancianidad.
Por ahora es preciso recrear tu ánimo cansado y casi oprimido de las
peregrinaciones y contratiempos con el dulce recuerdo de los beneficios que
has hecho. Tantas vidas arrancadas de los brazos de la muerte, y la pestilencial viruela extinguida, deben causarte mucho gozo: así como te exaltan
y llenan de honor las alabanzas y estimación con que te han recibido los
Pueblos por donde has transitado, no menores ciertamente que las que
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Actuaciones literarias de la vacuna en la Real Universidad de San Marcos de Lima
Roma y Atenas concedieron a Esculapio e Hipócrates, cuando acudieron a
socorrerlas en las gravísimas enfermedades que las asolaban.
También aquellos de nuestros respetables mayores que murieron llorados por la Patria, elogiados por los Sabios, y en olor de santidad, mirarán
propicios tus peregrinaciones. Porque aunque, rotos los lazos que los unía
con la tierra, solo se ocupen, según creemos piadosamente, en contemplar
la Divinidad, no pueden con todo olvidarse de nosotros que somos sus hijos: pues habiéndonos servido en esta vida perecedera de ejemplo y modelo
de piedad, deben ser en la eterna nuestros tutores y protectores fidelísimos.
Así cuando te instalo en el grado de Doctor en Medicina, observando los
estatutos y ceremonias que nos dejaron, te recomiendo también a su patrocinio.
Procura seguir sus huellas en el camino de la Sabiduría, e imitar sus
virtudes. Prosigue bajo sus auspicios comunicando el beneficio fluido de
la Vacuna a las Provincias del Perú que aun carecen de ella. ¡Quiera Dios
que el suelo Americano, al cual ha favorecido con tantos dones, no vuelva
ser infestado por la pestilencial viruela! De este modo mientras tiembla la
Europa convelida con el funesto choque de las armas y opiniones: mientras los hombres se abandonan a crímenes inauditos, y con necio orgullo
insultan al mismo Cielo; gozará nuestro magnifico REY, en medio de tan
grandes calamidades, el dulce placer de haber librado a la América de la
más cruel de las enfermedades.
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IN M E MOR I A M
Este libro se terminó de imprimir
en marzo de 2011
cuando nos dejaba el doctor
Francesc Prandi Farràs,
excelente pediatra, magnífico profesor
y por encima de todo
una gran persona