Biología celular y molecular del cáncer

Capítulo 486 Biología celular y molecular del cáncer & e486-1
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GENES IMPLICADOS EN LA ONCOGÉNESIS
Dos tipos fundamentales de genes se han relacionado con el desarrollo de un cáncer: los oncogenes y los genes supresores de tumores. Los protooncogenes son genes celulares de gran importancia
para la función normal de la célula y codifican diversas proteínas,
como los factores de transcripción, los factores de crecimiento y los
receptores de los factores de crecimiento. Estas proteínas son componentes vitales en la red de la transducción de señales que regulan
el crecimiento, la división y la diferenciación celular. Los protooncogenes se pueden convertir en oncogenes, genes que cuando se traducen pueden determinar la transformación maligna de una célula.
Los oncogenes pueden dividirse en 5 clases diferentes según su
mecanismo de acción. Los cambios en cualquiera de estos componentes celulares normales pueden provocar un crecimiento celular
descontrolado. Algunos oncogenes codifican factores de crecimiento que se unen a un receptor y estimulan la producción de una
proteína. Otros oncogenes codifican receptores de factor de crecimiento. Éstos son proteínas presentes en la superficie celular.
Cuando los factores de crecimiento se unen a un receptor de factor
de crecimiento pueden activarlo o desactivarlo. Las modificaciones
mutacionales o postraducción del receptor pueden provocar que un
receptor se mantenga activado permanentemente con el consiguiente crecimiento no regulado. Los transductores de señal forman
otra clase. Los transductores de señal son responsables de llevar la
señal del receptor en la superficie celular al núcleo celular. NRAS,
como veremos más adelante, es un ejemplo de esta clase de proteína.
Los factores de transcripción son moléculas que se unen a zonas
específicas del ADN y controlan la transcripción. MYC¸ descrito
más adelante, es un ejemplo de un factor de transcripción que
provoca sobreestimulación de la división celular. La última clase
de oncogenes interfiere con la apoptosis. Las células que dejan de
responder a la señal de muerte pueden continuar proliferando.
Los tres principales mecanismos que pueden activar los protooncogenes son la amplificación, las mutaciones puntuales y la translocación (tabla 486-1). MYC codifica una proteína que regula la
transcripción y es un ejemplo de protooncogén que se activa
mediante amplificación. Los pacientes con un neuroblastoma en
los que el gen MYC está amplificado 10-300 veces tienen un peor
pronóstico. Las mutaciones puntuales también pueden activar protooncogenes. El protooncogén NRAS codifica una proteína ligadora del nucleótido guanina con actividad guanosina trifosfatasa,
esencial para la transducción de la señal, que aparece mutado en el
25-30% de las leucemias agudas no mieloides, lo que da lugar a la
aparición de una proteína activa de forma constitutiva. La proteína
RET codifica una proteína que es un receptor transmembrana de
tirosina cinasa fundamental para la transducción de las señales.
Una mutación puntual en el gen RET produce una activación constitutiva de una tirosina cinasa, como se observa en los síndromes de
neoplasias múltiples y en el carcinoma de tiroides familiar.
El tercer mecanismo de activación de los protooncogenes son las
translocaciones cromosómicas. En algunas leucemias y linfomas, los
factores de transcripción que controlan las secuencias se reubican
delante de los receptores de los linfocitos T o de los genes de las
inmunoglobulinas, lo que determina una transcripción sin regulación
de los mismos con el consiguiente desarrollo de leucemias. Las translocaciones cromosómicas también pueden originar genes de fusión, cuya
transcripción puede determinar la producción de una proteína quimérica con una actividad nueva potencialmente oncogénica. Entre los
ejemplos de cánceres asociados con genes de fusión se incluyen algunos
tumores sólidos infantiles, como el sarcoma de Ewing [t(11;22)] y el
rabdomiosarcoma alveolar [t(2;13) o t(1;13)]. Estas translocaciones
generan proteínas nuevas que tienen utilidad como marcadores
diagnósticos. La translocación mejor descrita en la leucemia es el cromosoma Filadelfia t(9;22), que produce la proteína BCR/ABL, característica de la leucemia mieloide crónica. La translocación da origen a
una proteína de tipo tirosina cinasa que queda activada de forma constitutiva. Además, esta proteína se localiza en el citoplasma en vez de en el
núcleo, lo que la expone a una serie de sustratos nuevos.
La alteración de la regulación de los genes supresores de tumores
es otro mecanismo implicado en la oncogénesis. Estos genes son
reguladores fundamentales del crecimiento celular y de la muerte
programada o apoptosis. Se han denominado oncogenes recesivos
porque es necesaria la inactivación de sus dos alelos para que se
exprese el fenotipo maligno.
El modelo de Knudson de «dos hitos» para el desarrollo del cáncer
se basa en el comportamiento del gen supresor tumoral RB. En los
casos esporádicos de retinoblastoma ambos alelos del gen RB tienen
que estar inactivados. Sin embargo, en los casos familiares, los niños
heredan un alelo inactivado de uno de los progenitores, de forma que
sólo es necesaria la inactivación del otro alelo, lo que permite explicar
la aparición más precoz de los casos familiares de retinoblastoma que
de los esporádicos, ya que sólo se necesita un «hito».
Otra importante proteína supresora de tumores es la P53, denominada «el guardián del genoma» porque detecta la presencia de daños en
los cromosomas y evita la división celular hasta que se repara la célula. Si
el daño no se puede reparar, P53 inicia la apoptosis y la célula muere.
Más del 50% de los tumores presenta una alteración en esta proteína.
Las mutaciones en el gen P53 son significativas en muchos cánceres,
como los de mama, colorrecto, pulmón, esófago, estómago, ovario y
próstata, pero también en los gliomas, sarcomas y en algunas leucemias.
Se han identificado más de 170 supuestos genes supresores tumorales.
SÍNDROMES QUE PREDISPONEN A PADECER NEOPLASIAS
Varios síndromes se asocian con un mayor riesgo de sufrir tumores
malignos, y se pueden caracterizar por diversos mecanismos (tabla
486-2). Uno de ellos implica la inactivación de los genes supresores de
tumores, como el RB en el retinoblastoma familiar. Un hecho interesante es que los pacientes con retinoblastoma en el que uno de los
alelos está inactivado en todas las células del cuerpo tienen también un
riesgo muy elevado de padecer un osteosarcoma. En el síndrome
familiar de Li-Fraumeni se hereda un alelo mutante de P53 y se ha
descrito también que estos pacientes tienen un riesgo mayor de sufrir
sarcomas, leucemias y carcinomas de mama, pulmón, hueso y cerebro. La neurofibromatosis es un trastorno caracterizado por una
proliferación de células originadas en la cresta neural que da lugar a
neurofibromas. En estos pacientes el riesgo de desarrollar schwannomas malignos y feocromocitomas es más elevado. La neurofibroma-
Tabla 486-1 ONCOGENES ACTIVADORES DE TUMORES INFANTILES
MECANISMO
Translocación cromosómica
Amplificación de gen
Mutación puntual
CROMOSOMA
t(9;22)
t(1:19)
t(14:18)
t(15;17)
Amplicón
Amplicón
1p
10q
GENES
BCR-ABL
E2A-PBX1
CMYC
APL-RARa
NMYC
EGFR
NRAS
RET
FUNCIÓN DE PROTEÍNA
TUMOR
Tirosina cinasa híbrida
Factor de transcripción híbrido
Factor de transcripción
Factor de transcripción híbrido
Factor de transcripción
Cinasa de factor de crecimiento, tirosina cinasa
GTPasa
Tirosina cinasa
LMC, LLA
LLA pre-B
Linfoma de Burkitt
LPA
Neuroblastoma
Glioblastoma
LMA
NEM2
LLA, leucemia linfocítica aguda; LMA, leucemia mielocítica aguda; LPA, leucemia promielocítica aguda; NEM2, neoplasia endocrina múltiple tipo 2.
e486-2 & Parte XXII Cáncer y tumores benignos
Tabla 486-2 SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA O FAMILIAR AL CÁNCER
TRASTORNO
SÍNDROMES CROMOSÓMICOS
Cromosoma 11p-(deleción) con
aniridia esporádica
Cromosoma 13q-(deleción)
Trisomía 21
Síndrome de Klinefelter (47,XXY)
Trisomía 8
Síndrome de Noonan
Monosomía 5 o 7
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
Xeroderma pigmentoso
Anemia de Fanconi
Síndrome de Bloom
Ataxia-telangiectasia
Síndrome de nevus displásico
Síndrome de Rothmund-Thompson
Síndrome de Werner
(envejecimiento prematuro)
SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Inmunodeficiencia ligada al
cromosoma X (síndrome de
Duncan)
Agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X (enfermedad de
Bruton)
Inmunodeficiencia combinada severa
OTROS
Neurofibromatosis 1
Neurofibromatosis 2
Esclerosis tuberosa
Síndrome de Gorlin-Goltz (síndrome
de nevus carcinoma basocelular)
Síndrome de Li-Fraumeni
Retinoblastoma
Hemihipertrofia síndrome
de Beckwith
Enfermedad de von Hippel-Lindau
Síndrome de neoplasia endocrina
múltiple tipo 1 (síndrome
de Wermer)
Síndrome de neoplasia endocrina
múltiple tipo 2A (síndrome
de Sipple)
Neoplasia endocrina múltiple
tipo 2B (síndrome de neuroma
mucoso múltiple)
CÁNCER/TUMOR
COMENTARIO
Tumor de Wilms
Asociado a anomalías genitourinarias, retraso mental, gen WT1
Retinoblastoma, sarcoma
Asociado a retraso mental, malformaciones óseas; autosómico dominante
(bilateral) o mutaciones nuevas esporádicas, gen RB1
Aumento del 20% del riesgo de LLA; riesgo de LMA del 400%; aumento
de sensibilidad a la quimioterapia
Leucemia linfocítica o no linfocítica,
especialmente leucemia megacariocítica;
reacción leucemoide transitoria
Cáncer de mama, tumores de células
germinales extragonadales
Preleucemia
LMMJ
Síndrome mielodisplásico
Carcinoma basocelular y espinocelular;
melanoma
Leucemia, síndrome mielodisplásico,
neoplasias hepáticas, tumores infrecuentes
de cabeza y cuello, cáncer digestivo y
genitourinario
Leucemia, linfoma y tumores sólidos
Linfoma, leucemia, con menos frecuencia
tumores sólidos del sistema nervioso
central y extraneurales
Melanoma
Osteosarcoma; cánceres cutáneos
Sarcomas de partes blandas
Linfoma, leucemia
Trastorno linfoproliferativo
Autosómico dominante; mutaciones en gen PTPN11
Puede haber infecciones recurrentes antes de la neoplasia
Autosómico recesivo; fallo de reparación del ADN dañado por la luz UV.
Mutaciones en gen XP en cromosoma 3p25
Autosómico recesivo; fragilidad cromosómica: prueba de diepoxibutano
positiva. Mutaciones en familia del gen FANCX
Autosómico recesivo; aumento de recambio de cromátida hermana; mutaciones
en gen BLM; miembro del gen helicasa RecQ
Autosómico recesivo; sensible a irradiación -X, fármacos radiomiméticos;
mutación en gen supresor tumoral ATM
Autosómico dominante; algunos asociados a mutaciones en gen CDKN2A
Autosómico recesivo; mutación en familia del gen helicasa RecQ
Autosómico recesivo; mutación en el gen WRN; miembro de la familia de genes
helicasa RecQ
Recesivo ligado al cromosoma X; mutación del gen WAS (Xp11.22-23); la
proteína WASp participa en la transducción de señal asociada a reordenación
del filamento de actina citoesquelético
Ligado al cromosoma X; la infección VEB puede causar la muerte; mutación
en locus del gen SH2D1A
Linfoma, leucemia
Ligado al cromosoma X; mutación en gen BKT provoca ausencia de linfocitos B
maduros
Leucemia, linfoma
Ligado al cromosoma X; mutaciones en gen ADA
Neurofibroma, glioma óptico, neurinoma
acústico, astrocitoma, meningioma,
feocromocitoma, sarcoma
Neurinomas acústicos bilaterales,
meningiomas
Nevus fibroangiomatosos, rabdomioma
cardíaco
Carcinomas basocelulares múltiples;
meduloblastoma
Sarcomas óseos, de partes blandas, mama
Sarcoma
Autosómico dominante, mutación en gen supresor tumoral, NF1
Tumor de Wilms, hepatoblastoma, carcinoma
suprarrenal
Hemangioblastoma de cerebelo y retina,
feocromocitoma, cáncer renal
Tumores de paratiroides, islotes pancreáticos
e hipófisis
Carcinoma medular de tiroides,
hiperparatiroidismo, feocromocitoma
Neuroma mucoso, feocromocitoma,
carcinoma medular de tiroides, hábito
marfanoide; neuropatía
Autosómico dominante; mutación en gen supresor tumoral, NF2
Autosómico dominante
Autosómico dominante; mutación en gen PTCH
Mutación en gen supresor tumoral P53, autosómico dominante
Autosómico recesivo; aumento del riesgo de cáncer secundario 10-20 años
después, mutación en gen supresor tumoral RB
Gen WT1. El 25% presenta tumor, la mayoría en los 5 primeros años de vida
Autosómico dominante, mutación de gen supresor tumoral, gen VHL
Autosómico dominante; mutación en gen supresor tumoral PYGM
Autosómico dominante: mutaciones en regiones ricas en Cys del gen RET activan
este protooncogén; RET codifica una tirosina cinasa; controla la concentración
de calcio y de calcitonina
Autosómico dominante; mutación en región catalítica (codón 883 o 914) activa
un protooncogén; RET codifica una tirosina cinasa
Capítulo 486 Biología celular y molecular del cáncer & e486-3
TABLA 486-2
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA O FAMILIAR AL CÁNCER (cont.)
TRASTORNO
Poliposis adenomatosa familiar
Poliposis juvenil familiar
Cáncer de colon sin poliposis
hereditaria (síndrome de Lynch,
CCSPH)
Síndrome de Turcot
Poliposis adenomatosa familiar del
colon
Síndrome de Gardner
CÁNCER/TUMOR
Carcinoma colorrectal y de tiroides,
carcinomas periampulares y duodenales;
hepatoblastoma infantil
Carcinoma colorrectal
Cáncer de colon
Tumores cerebrales infantiles y aumento del
riesgo de cáncer y de pólipos de colon
Adenocarcinoma de colon
Síndrome de Peutz-Jeghers
Adenocarcinoma de colon, tumores de cráneo
y de partes blandas
Carcinoma digestivo, neoplasia ovárica
Hemocromatosis
Hepatocarcinoma
Tirosinemia, galactosemia
BRCA1 y BRCA2
Hepatocarcinoma
Mama, ovario
COMENTARIO
Autosómico dominante; mutación en gen APC
Autosómico dominante; mutación en gen SMAD4
Autosómico dominante; mutación en genes de reparación dispares; hMSH2,
hMLH1, PMS1, PMS2, hMSH6, hMSG3
Mutación en gen APC
Autosómico dominante, gen APC
Autosómico dominante, gen APC
Autosómico dominante, el gen LKB1 codifica una cinasa Ser/Thr que regula
el ciclo, el metabolismo y la polaridad celulares
Autosómico dominante; cáncer asociado a cirrosis hepática. Mutación en genes
de glucosa-6-fosfatasa o de glucosa-6-fosfatasa translocasa
Autosómico recesivo; tumor asociado a cirrosis hepática
Defecto de reparación del ADN
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CCSPH, cáncer de colon sin poliposis hereditaria; LLA, leucemia linfoide aguda; LMA, leucemia mieloide aguda; LMMJ, leucemia mielomonocítica juvenil.
tosis se suele heredar de forma autosómica dominante, aunque un
50% de los casos no refieren antecedentes familiares y son secundarios a la elevada frecuencia de mutaciones espontáneas del gen NF1.
Un segundo mecanismo responsable de la predisposición hereditaria a sufrir un cáncer es la reparación defectuosa del ADN. Entre
los síndromes asociados con un número excesivo de cromosomas
rotos por fallos en su reparación destacan el síndrome de Bloom
(talla baja, eritema telangiectásico fotosensible), la ataxia-telangiectasia (ataxia infantil con degeneración neuromotora progresiva) y
la anemia de Fanconi (talla baja, anomalías renales y esqueléticas
y pancitopenia). Debido a la capacidad disminuida para reparar los
defectos cromosómicos, las células acumulan ADN anómalo, lo
que produce un aumento significativo de la incidencia de cánceres,
sobre todo de leucemias. El xeroderma pigmentoso aumenta el
riesgo de cáncer de piel por los defectos en la reparación del ADN
lesionado por la luz ultravioleta. Estos trastornos se heredan de
forma autosómica recesiva.
Una tercera categoría de predisposición hereditaria al cáncer es la
caracterizada por fallos en la vigilancia inmunológica. En este grupo
se incluyen los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich, la inmunodeficiencia combinada severa, la inmunodeficiencia variable común y el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Los
tumores malignos más frecuentes en estos pacientes son el linfoma y
la leucemia. La tasa de curación de los niños inmunodeprimidos con
cáncer es mucho menor que la de los niños inmunocompetentes con el
mismo tumor, lo que indica que el sistema inmunitario es esencial
tanto para el tratamiento de las neoplasias como para su prevención.
OTROS FACTORES ASOCIADOS CON LA ONCOGÉNESIS
Igual que los adultos, los niños con una infección crónica por virus
de la hepatitis B (positivos para HBsAg) tienen un riesgo de desarrollar
un hepatocarcinoma 200 veces mayor. En los adultos, el período de
latencia entre la infección vírica y el desarrollo del hepatocarcinoma es
de 20 años. Sin embargo, en los niños que adquieren la infección por
vía transplacentaria este período se acorta hasta 6-7 años. No se han
determinado qué factores adicionales son necesarios para que se produzca la transformación maligna de los hepatocitos infectados por el
virus. La infección por el virus de la hepatitis C es otro factor de riesgo
de hepatocarcinoma, y también se ha visto asociado con el linfoma
esplénico.
Casi todos los carcinomas de cérvix contienen virus del papiloma
humano (VPH). Los VPH de alto riesgo son los tipos 16 y 18, pero
también los tipos 31, 33, 35, 45 y 56 que están presentes con frecuencia en mujeres sin lesiones. Los VPH de bajo riesgo, entre los que
se incluyen los tipos 6 y 11, se encuentran con frecuencia en las verrugas genitales y casi nunca se asocian a neoplasias. Igual que sucede
en otros tumores asociados a virus, la mera presencia del VPH no es
suficiente para causar transformación maligna. Se piensa que el VPH
19 induce la transformación maligna a través de los genes supresores
tumorales P53 y RB, que regulan el ciclo celular y actúan como
controladores en los puntos de control G1/S y G2/M. Al interferir
con estas proteínas el VPH altera la regulación del ciclo celular.
El virus del herpes humano 8 (VHH8) se asocia con el sarcoma
de Kaposi, con el linfoma B primario expansivo y con la variante de
células plasmáticas de la enfermedad de Castleman, trastornos que
suelen afectar sobre todo a pacientes con SIDA. El virus de la leucemia
humana de células T tipo 1 (HTLV-1) se asocia con la leucemia y el
linfoma de células T del adulto.
Virus
Impronta genómica
Varios virus se han implicado en la patogenia de los tumores malignos. Hace más de 30 años que se identificó la asociación entre el virus
de Epstein-Barr (VEB), el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, aunque la simple infección por este virus no es suficiente
para que se produzca la transformación maligna. También se ha
asociado el VEB con la enfermedad de Hodgkin (tipos celularidad
mixta y depleción linfocítica) y con los linfomas T, algo que resulta
especialmente intrigante porque este virus no infecta a los linfocitos T.
La evidencia más concluyente sobre la importancia del VEB en la
linfogénesis es su papel causal en los procesos linfoproliferativos B de
enfermos inmunodeprimidos, sobre todo de los pacientes con SIDA.
El desarrollo de cáncer también se ha relacionado con la impronta
genómica, que es la inactivación selectiva de uno de los dos alelos
de un gen determinado. El hecho de que se inactive un gen u otro
depende de que su herencia sea materna o paterna. Normalmente se
suele inactivar el gen materno del IGF2 (receptor del factor de crecimiento parecido a la insulina 2). Se cree que esta inactivación se debe a
la metilación de unas secuencias CpG específicas localizadas en
situación proximal al promotor de IGF2, que interfiere en la transcripción del gen IGF2. En algunos tumores de Wilms, la metilación
en la zona proximal del gen materno se pierde, lo que permite la
expresión del transcrito del gen IGF2 materno. Al mismo tiempo se
e486-4 & Parte XXII Cáncer y tumores benignos
produce la silenciación del gen H19 mediante metilación (la función de
este gen todavía no está clara), un gen materno que previamente se
transcribía de forma activa. El síndrome de Beckwith-Wiedemann es
un síndrome de crecimiento excesivo caracterizado por macrosomía,
macroglosia, hemihipertrofia, onfalocele y trastornos renales que
también se asocia a un mayor riesgo de tumor de Wilms, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, neuroblastoma y carcinoma corticosuprarrenal. Este riesgo aumentado de desarrollar cáncer se debe a cambios
en el patrón de metilación de los genes del cromosoma 11p15. Algunos
estudios indican que los patrones de metilación de una persona concreta cambian con el tiempo y que la naturaleza de estos cambios en la
metilación tiende a acumularse en familias, indicando que el patrón de
cambios puede ser hereditario.
Telomerasas
Los telómeros son una serie de decenas a miles de repeticiones de la
secuencia TTAGGG esenciales para estabilizar los extremos del cromosoma y limitar su rotura, su translocación y la pérdida de material
de ADN materno. Con la replicación del ADN se produce un acortamiento progresivo de la longitud de los telómeros, que caracteriza el
envejecimiento celular, y puede ser una señal de senescencia. En algunos casos se activan las telomerasas, unas enzimas que añaden
telómeros al final de los cromosomas. Esta adición de telómeros puede
encontrarse en líneas celulares inmortalizadas y en la mayoría de los
tipos tumorales, lo que indica que estas células podrían tener una
ventaja de supervivencia que les permite sufrir divisiones celulares
adicionales. Los tratamientos destinados a inhibir la actividad de las
telomerasas pueden ocasionar la muerte celular.
BIBLIOGRAFÍA
Bjornsson HT, Sigurdsson MI, Fallin MD, et al: Intra-individual change
over time in DNA methylation with familial clustering, JAMA
299:2877-2883, 2008.
Blackburn E: Telomeres and telomerase; their mechanism of action and
the effects of altering their functions, FEBS Lett 579:859-862, 2005.
Butel JS: Viral carcinogenesis: revelation of molecular mechanisms and
etiology of human disease, Carcinogenesis 21:405-426, 2000.
Dong LM, Potter JD, White E, et al: Genetic susceptibility to cancer,
JAMA 299:2423-2436, 2008.
Esteller M: Epigenetics in cancer, N Engl J Med 358:1148-1158, 2008.
Foulkes WD: Inherited susceptibility to common cancers, N Engl J Med
359:2143-2153, 2008.
Reinhart B, Chaillet JR: Genomic imprinting: cis-acting sequences and
regional control, Int Rev Cytol 243:173-213, 2005.