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Absorción
-Proceso ADME
-“A” en ADME
-Modelos de transporte
- Factores que afectan la absorción oral
-Permeabilidad
-Clasificación Biofarmacéutica
SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA
DE DOSIFICACIÓN
SÓLIDA
LIBERACIÓN DEL FÁRMACO
FORMA DE DOSIFICACIÓN
(P.EJ. DESINTEGRACIÓN DE
TABLETAS)
CINETICA
FÁRMACOS CRISTALINOS
EXPUESTOS A FLUIDOS EN
EL TRACTO G.I.
DISOLUCIÓN
DE CRISTALES
ABSORCIÓN
FÁRMACO DISUELTO
EN EL FLUJO SANGUÍNEO
FÁRMACO DISUELTO
EN FLUÍDOS G.I.
ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO
Y/O SUS METABOLITOS
PASOS LIMITANTES EN LA ABSORCIÓN
ORAL DE LOS FÁRMACOS
2 procesos en la absorción
Disolución, partículas del fármaco a moléculas de
fármaco en el tracto gastrointestinal
Permeación, moléculas del fármaco que
atraviesan la pared intestinal.
Dependiendo de la magnitud relativa de las velocidades de estos dos
procesos uno de ellos puede ser velocidad limitante en la absorción oral
total
DISOLUCIÓN, VELOCIDAD LIMITADA DE LA
ABSORCIÓN
Área superficial de las partículas
Solubilidad acuosa del fármaco
pH del tracto gastrointestinal
Extensión del mezclado en el tracto GI
DISOLUCIÓN
Ecuación de Noyes-Whitney
dC/dt = k*S*(Cs - Ct)
dC/dt, velocidad de disolución de la partícula
sólida
k, constante de velocidad de disolución
S, área superficial de la partícula sólida
disuelta
Cs, concentración de saturación del fàrmaco
en la capa de difusión, capa saturada
Ct, Concentración del fármaco en el medio de
disolución a un tiempo t
Medio de disolución
Fig 4.2 Descripció
Descripción esquemá
esquemática de la disolució
disolución del fá
fármaco
Absorción
Molécula del fármaco
Medio de
disolución
Capa de difusión
Partícula sólida del fármaco
DISOLUCION
La velocidad de disolución del fármaco se puede
aumentar por
Aumento del àrea superficial de las partículas reduciendo el
tamaño de partícula (molienda en molinos o mezclado por
chorro (jet milling)).
Aumento de la solubilidad acuosa del fàrmaco (elevando la
temperatura, cambio de pH en caso de fàrmacos ionizables)
Aumento de la constante de velocidad de disolución (agitando el
medio, disminuyendo la viscocidad del medio).
PERMEACION DE LA MEMBRANA,
VELOCIDAD LIMITANTE DE ABSORCIÓN.
Proceso de disolución rápido
Velocidad de absorción del fármaco depende de la
habilidad para transportarse a través de la membrana
intestinal
Compuestos muy solubles en agua, la membrana es
un paso crítico en la absorción debido a su
habilidad limitada a la partición en las dos capas de
las membranas de enterocitos.
absorció
ón del fá
Figura 4.1 Pasos limitantes potenciales en el proceso de absorci
fármaco
Absorción
Penetración de membrana
Disolución
Corriente
sanguínea
hacia el
hígado
Partículas sólidas del
fármaco (suspoensión)
Moléculas del fármaco
solubilizadas en el fluido
GI (solución)
Enterocytos
Vaso
sanguíneo
mesentérico
Tracto gastrointestinal
Modelo de membrana plasmática,
proteínas, carbohidratos y lípidos
Vellosidades de la membrana
Tipos de transporte a través de la
membrana
Las moléculas difunden de una
principal de la mayoría de los fármacos. región de alta conc. A una mas
Las moléculas difunden en base a la Ley
baja
de Fick, de difusión:
Difusión pasiva, es el proceso
dQ/dt = DAK/h (Cgi-Cp)
D, coef de difusión
Los fármacos solubles en lípidos
K, coef. De partición lípido/agua (nos da
difundirán mejor y tendrán una
idea de la permeación del fármaco)
K mayor.
A, área superficial de la membrana
h, espesor de la membrana
P = DAK/h, coef. De
permeabilidad
Difusión
Tipos de transporte
Transporte activo, es un
proceso donde el fármaco se
mueve contra un gradiente de
concentración (o sea de una
región de baja conc. A una de
alta conc). Por ello es un
sistema que consume energía.
Ej, 5-Fluorouracilo.
Requiere de un acarreador
que se une al fármaco para
formar un complejo que
ayuda al fármaco a pasar la
membrana
Velocidad de absorción
Un fármaco por difusión pasiva, la
velocidad de absorción aumenta en una
relación lineal a la conc. Del fármaco.
(A)
Por transporte activo, la velocidad de
absorción aumenta con la conc. Del
fármaco hasta que las moléculas del
acarreador se saturan y a altas conc. La
velocidad permanece constante. (B)
Tipos de transporte
Transporte por poros Son el
proceso de moléculas muy
pequeñas (agua, urea y
azucares), atraviesan las células
de las membranas por los poros
Difusión facilitada, es un
tipo de transporte activo,
pero va de alta conc. A baja
conc. Por eso no necesita
energía . Pero si se satura ya
que utiliza un acarreador para
difundir a través de la
membrana.
Tipos de transporte
Transporte intestinal
mediado por
transportadores, Existen
muchos transportadores en el
borde de cepillo intestinal (Ej,
p-glicoproteína), La P-gp, ayuda
a muchos fármacos a pasarv del
lumen a la sangre. Ej. Fármacos
citotoxicos.
Fig.4.14 Varios mecanismos de transporte de membrana en enterocytos
enterocytos
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
FACTORES FISIOLÓGICOS
Motilidad gàstrica y tiempo de residencia
Area: Estómago< intestino delgado
Tiempo de residencia gástrica y formas de dosificación van
de la mano
Si el fármaco se da en el estado de ayuno, el tiempo de
residencia gástrica de formas de dosificación solidas nodesintegrantes dependerá de la frecuencia de la actividad de la
fase III (contracciones de gran amplitud y frecuencia)
Si el fármaco se da con alimento, dependerá del tiempo de
restauración de la actividad de la fase III.
Fig. 4.3 Vellos intestinales y cé
células epiteliales
Lumen de intestino
Moléculas de
fármaco en fluido GI
Lumen (sección
mucosal)
Membrana borde de cepillo
Vellos
Microvello
Enterocyto (células
epiteliales)
Membrana
vasolateral
Sangre (sección
serosal)
Folículo
Nervios, vasos
sanguíneos, vasos
linfáticos, fibras
musculares
Unión
Hermética
Vaso sanguíneo mesentérico
Fig 4.6 Descripció
Descripción esquemá
esquemática de las relaciones entre nuevas molé
moléculas de fá
fármaco absorbidas
Circulación Sistémica
Circulación Sistémica
Flujo sanguíneo
Vena Portal
Absorción
del fármaco
Hígado
Arteria mesentércia
Vena mesentérica
Intestino
Factores limitantes de la absorción
oral
Motilidad gástrica
Fase I, II, III, actividad de la motilidad
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
pH en el tracto gastrointestinal
estómago, pH 1 a 3
intestino pH 5 a 8.
Para fármacos ácidos o básicos, las formas no
ionizadas de los fármacos (lipofilicos) son mejor
absorbidos.
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Área superficial intestinal y tiempo de tránsito.
Sitio ideal para la absorción oral de los fármacos,
por su gran área superficial
El colón es más viscoso (baja permeabilidad) y tiene
un tiempo de tránsito mas grande que el intestino
Algunas áreas presentan el proceso de secreción,
otras el de absorción y otras presentan los dos
procesos
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Comida
Estimula la secreción GI incluyendo hormonas y
sales biliares, que junto con el pH bajo, retarda el
vaciamiento del estómago y disminuye el tiempo de
tránsito.
El volumen del fluído y la cantidad de grasa en la
comida, son factores esenciales que afectan la
absorción. Ej, el fluido ingerido con el alimento
puede aumentar hasta 1.5 L el volumen gástrico en
humanos.
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Comida
La grasa ocasiona aumento en la secreción de las
sales biliares, lo que ayuda a la absorción de los
fármacos lipofílicos.
Las proteínas aumentan el flujo sanguíneo hepático
y esplánico.
Las grasas solo aumentan el flujo sanguíneo
hepático.
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Microflora intestinal
Existen alrededor de 400 diferentes miroorganismos
en el tracto GI.
Algunos de estos microorganismos metabolizan
una variedad de fármacos que pueden reducir la
cantidad disponible para la absorción.
Reacciones metabolicas: Hidrólisis de esteres y amidas,
reducción de uniones dobles, y grupos diazo y
nitro, dehidroxilación, dealquilación, deaminación,
acetilación y esterificación.
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Humectación de las partículas del fármaco por el fluído
intestinal y jugo intestinal
Circulación sanguínea en el sitio de absorción
Transportadores activos
Estados de enfermedad
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Factores fisicoquímicos de los fármacos
Hidrofilicidad y lipofilicidad, en general valores de log D7.4
entre -0.5 y 2 se consideran óptimos para la absorción oral
Ionizabilidad y carga. La forma sin ionizar es la que mejor se
absorbe, la ionizabilidad de los fármacos está influenciada por el
pKa y el pH del tracto.
Estabilidad química, la hidrólisis se presentan para especies de
amidas o esteres al pH ácido o alcalino en el tracto GI.
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Tamaño de partículas en suspensión, la reducción
del tamaño de partícula aumenta la velocidad de
disolución y aumenta su área superficial.
Polimorfismo de formas cristalinas, existen muchas
formas cristalinas de un fármaco, cada una tiene
niveles de energía y propiedades fisicoquímicas
diferentes, ej, punto de ebullición, densidad,
solubilidad, densidad e índice de refracción. La
forma metastable (amorfa) tiene mayor solubilidad
cinética que la cristalina.
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Tamaño molecular, los caminos de la absorción se
ven afectados por el tamaño del fármaco. Moléculas
muy solubles en agua y pequeñas (PM abajo de 200)
su transporte es paracelular via uniones herméticas.
Moléculas con PM mas alto el transporte será
transcelular (difusión pasiva o transporte activo).
Complejación, la velocidad y extensión de la
absorción oral de muchos fármacos se ve afectada si
forman complejos insolubles en agua. Ej, derivados
de tetraciclina y cefdinir, cefalosporinas orales, que
forman con iones metálicos polivalentes Ca+2,
Mg+2, Fe+3, Al+3, que están generalmente
presentes en la comida.
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Efectos del pH y el pKa del fármaco en la absorción (Teoría
pH-Partición).
Proceso de partición de un fármaco entre el agua y lípidos a
diferentes pH.
Lo afectan 3 factores: constante de disociación, lipofilicidad y el
pH en el sitio de absorción.
Para un compuesto acídico (HA):
pKa = pH + log (HA/A-), HA, A-, conc molar
- Para un compuesto basico (B):
pKa = pH + log (BH+/B), BH+ , B conc molar
PERMEABILIDAD
Nos dice cuantas moléculas del fàrmaco estàn
pasando a través de las membranas.
Tres factores importantes gobiernan la
permeabilidad de los compuestos,
- lipofilicidad
tamaño molecular y
carga
Grado de ionización
Muchos fármacos tienen
sustituyentes lipofílicos e
hidrofílicos, y esto va a influir
en la velocidad de absorción.
Las especies ionizadas contienen
carga y serán más solubles en
agua que las no ionizadas que
serán mas solubles en lípidos.
Ecuación de Henderson-
Hasselback:
Para ácidos débiles
Relación = sal/ácido =
(A-)/(HA) = 10(pH-pKa)
- Para bases débiles
Relación = base/sal =
(RNH2)/(RNH3+) = 10 (pH-pKa)
Grado de ionización
Grado de ionización
Tab.4.1 Relació
Relación de formas ionizada y no ionizadas de un ácido
Tab.4.2 Tabla de valores de las especies estructurales comunes
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Partición y coeficientes de distribución.
Las características lipofílicas de un fármaco son los
factores mas importantes que gobiernan la
extensión de unión a proteínas, metabolismo y
absorción.
(Compuesto
(Sin ionizar)fase ac
org
ionizado)fase ac A
A, Equilibrio de disociación
B, Equilibrio de partición
B
(Sin
ionizar)fase
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
Considerando un ácido orgánico HA y su partición en dos
fases, orgánica y acuosa a cierto pH:
(A-)fase ac (HA)fase ac
(HA)fase org
Coeficiente de partición P = (HA)fase org / (HA)fase ac
Equilibrio del compuesto sin ionizar entre las fases, es pH independiente
Coeficiente de distribución D = (HA)fase org/ (HA)faseac+(A)fase ac
El grado de ionización en la fase acuosa se afecta por el pH y el pKa del
compuesto, es pH-dependiente
FACTORES QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN ORAL
log D aprox = log P - Delta(pKa - pH)
a) clog P y Mlog P, Estimados de log P de un compuesto calculados por los métodos
desarrollados por Chemistry Department Pomona College, CA, y por Moriguchi (1992)
respectivamente.
b) log D y absorción oral, en general log D7.4, valores entre -0.5 y 2 son compuestos
óptimos para absorción oral. El log D7.4 es el coeficiente de distribución octanol/buffer
acuoso de un compuesto a pH 7.4, sin corrección por el grado de ionización.
Abajo de -0.5 y arriba de 2 tienden a tener pobre absorción, a causa de la permeación
limitada de la membrana (baja lipofilicidad) o a la solubilidad acuosa pobre (baja
hidrofilicidad) respectivamente.
Clasificación biofarmacéutica
Absorción
-Efecto de comida
-Doble pico
-Estados de enfermedad
Efecto de comida
No es predecible
Normalmente se tienen
aminoácidos, ácidos grasos y
nutrientes que afectan el pH y la
solubilidad del fármaco
Ejemplos: Ampicilina y
tetraciclina disminuye su
absorción con la comida.
Griseofulvina aumenta su
absorción, con alto contenido
de grasa.
Generalmente, la biodisponibilidad
de los fármacos es mejor en
pacientes en ayuno y con un gran
volumen de agua.
Para fármacos irritantes de la
mucosa gástrica, eritromicina, sales
de fierro, aspirina, agentes no
esteroidales, se administran con
comida, se reduce su absorción pero
la extensión es la misma.
Efecto de comida: griseofulvina, 1
g dosis oral
Influencia del volumen de agua
Influencia de la comida en teofilina, la
zona sombreada presenta toxicidad
por la comida
Fenómeno de doble pico
Algunos fármacos, ranitidina,
cimetidina, dipiridamol,
presentan después de una
adminisytración oral, dobles
picos en la curva de conc,
sanguínea. Normalmente se
presenta en pacientes en
ayuno y se atribuye a la
variabilidad del vaciamiento
gástrico, motilidad intestinal,
recirculación enterohepática o
presencia de comida
Ejemplo: Curva sanguínea de
dipiridamol, A. Después de
una tableta intacta de 25 mg.
B. Tableta en trozos y C.
Tableta intacta, 2 h antes del
lunch.
Fenómeno doble pico
Efecto de enfermedad
Puede causar cambios en:
Flujo sanguíneo intestinal
Motilidad
Tiempo de vaciamiento
estomacal
pH que puede afectar la
solubilidad
pH intestinal
Permeabilidad de la pared
gástrica
Secreción biliar
Secreción de enzimas digestivas
Alteración de la flora normal
Enfermedad de Parkinson, tienen
dificultad para pasar la tableta y se
disminuye la motilidad gástrica.
Pacientes con agentes antidepresivos y
psicóticos, tienen efectos
anticolinérgicos y reducen motilidad
gástrica y algunos presentan
obstrucción intestinal
Efecto de enfermedad
Enfermedad de Crohn.
Enfermedad inflamatoria del
intestino delgado y colon. Se
adelgaza la pared intestinal en
algunas partes y aumentan las
bacterias anaeróbicas. Absorción
impredecible y discontínua. Ej.,
propanolol en esta enfermedad
aumenta su absorción.