Discurso Dra. M Assumpció Alsina Esteller

CONSIDERACIONBSSOBRELA ESTABILIDAD
DEpRoDUCTosFARMAcÉurrcos
Discursllegit en l,actede recepció
de
l ' A c a d é m i c an u m e r a r i a
Prof. Dra. M" Asunción Alsina Esteller
celebratel dia24 ile marQcle 1999
Barcelona
1999
L'Acaclémiano es .t'a soliddria de
les
l e s o p i n i o n s q u e s ' e x P o n e ne n
publicacionsde les que és rcsponsable
I'atúor.
D i p i r s i lte g a l B
: . I 1.381-1999
R O M A R G R A n S A - J o v e n t u -t 55- L'Hospitaletde Ll
Excel.lentíssimSr. President,
Excel'lentíssimsi ll'lustríssims Senyors,
Molt Il'lustres SenyorsAcadémics,
Senyoresi Senyors,
En estrictecompliment de I'ordre establert,és per a mi un alt honor i una
satistaccióocuparaquestatribunaper donarlecturaal preceptiudiscursd'ingrés
com a AcadémicaNumeráriad'aquestaReial i Docta Corporació.Un alt honor
perquéinterpretoque la benevolénciai la comprensicidels Molt ll.lustres
companyshan pesatmésque els méritsque en mi podenconcóffer,i satisfacció
perquésuposavincular-mealsaltsobjectiusi tinalitatsde la ReialAcadémiade
Farrn)ciade Catalunya.
Aquestadistincióem comprometa sum¿rels meusesforqosals vostresper
impulsarla vida científicad'aquestanobleentitat.Esperoquela mevacol'laboració
modesta,perd no menys entusiastaque la vostra,faci realitatI'afirmació que
quanhi h¿rvoluntatde servir,la millor recompensa
és l'ocasióde poderservil'.
L'adscripciócom a AcadémicaElectaa una plagade la SeccióPrimerade
C i é n c i e sF í s i q u e sQ
, u í m i q u e si G e o l d g i q u e d
s ' a q u e s t aR e i a lA c a d é m i ad e
Farn.rácia
de Catalunya,m'ha deparatI'honord'ocuparla plaEairebre la medalla que ocupavaen vida el Molt Il.lustreAcadémicProf'essorDoctor Fernando
Calvet Prats.Al retre el meu emocionathomerratgea la seva figura, tinc
I'esperanga
d'ocuparamb dignitatla plaqaque va deixarvacant,perd aquesta
esperanEa
no exclou un motiu de preocupació,donadala gran categoriacientífica i professionalque aquestAcadémic va conferir a aquestaplaEa.
Glossaren poqueslíniesla tascacientíticadel ProfessorCalvetno és gens
fácil.La simpleexposiciódel seu"curriculumvitae"permetveurela sevaenorme vocació científica, docent i investigadora.Aquesta tascaportadaa terme
des de les aules i laboratorisde la Universitat la va alternar amb estancesa
centresde recercade renom internacionald'Anglaterra, Alernanya.Suéciai
EstatsUnits. cosaque li va permetreaugmentari rnateniral dia el seuenorme
bagatgede coneixements.Va ser un home emprenedorque va participar
a c t i v a m e n t e n l a c r e a c i ó i e n e l d e s e n v o l u p a m e n dt e l a b o r a t o r i s
q u i m i c o f a r r n a c d u t i c fsa b r i c a r . r t ds e p r i n e r e s I n a t ¿ r i e si d ' e s p e c i a l i t a t s
farmacéutiquesque, grácies a les sevesaportacionsinnovadores,varen ser
considerats
en el seumornentcom a Dionersde la investisacióf-armacéutica
a
Esoanva.
que em sinceri
En aquestsmomentsd'emoció continguda,permeteu-nle
Al meupare,la mort prematura
anrbunesparaulesd'al.lusióa la mevaf¿rmília.
del qual em va privar clela sevacompanyiades de petit¿ri a la nteva mare,
quejuntamentamb la mevapadrinai onclesvarensatraspassada
recentrnent.
ber suplirI'absénci¿r
del meu parei varenf'erfructificari u^ristal.litzar
en mi la
vocacióf'armacéutica.
Avui els meusparessesentirienorgullososd'acompanyarm e e n u n a c t et i i ne m o t i ue o m a q u e s t .
Al meu espós.per la sevaconstantajudai per I'estímulquotidiáque d'ell
rebo i a qui en justa reciprocitatbrindo amb afectetot el que aquestmoment
suposapera mi. i alsmeusfills quesónpera mi un estímulde contínuasuperació
amb el millol desigde la sevarealitzaciópersonal.
No voldria acabarel capítol de reconeixementssenseexpressarla meva
estima i agraímenta tots els companysi col.laboradorsdel Departamentde
Fisicoquímicade ia Facultatde Farmlcia,del Depafiamentde Péptidsdel Consell
Superiord'InvestigacionsCientífiques,i del Departamentde Microbiologíade
la Facultatde Biologia de Barcelonaaixí com el meu millor recordper als
Prof'essors
Dr. Benito del Castillo de la Facuitatde Fanldcia de la Universitat
Complutense,Dr. Leocadio Rodríguezde la Facultat de Medicina de la
Universitatde Barcelona,Dr. Willy Baeyensde la Universitatde Ganti al Dr.
RobertVergerdel Centrede Biochemieet Biologie Moleculaire(CNRS) de
Marsella,que ens va introduir en els estudiscientíficsde les interfícies.
Finalment. tan sols em queda expressarel meu agraimentper la vostra
preséncia
en aquestacte,que a mésd'enaltir-lo,simboiitzai dónafe delsllagos
d'amistatque ensuneix a tots.
La ineludibleobligaciód'exposarun temacientíficcom a discursd'ingrés
er.nva suposard'entradauna série de dubtes quant a I'elecció dei tema.
L'adscripcióa unaplagade la SeccióPrimerade CiénciesFísiques,Químiques
i Geológiquesd'una part, la meva vinculacióa la Universitatcom a Catedrática
en estudis
de Fisicoquímica
i la circumstáncia
d'havertrebailatambanterioritat
de cinéticaquímicai d'estabilitatde medicamentsem varendeterminara elegir
com a tema "Consideracionssobreestabilitatde productesfarmacéutics".
(Barcelona).
el22 rJ'e
El professorCalvetl'a néixera Vilafiancadel Penedés
de Bar'Universitat
a
lir
pertinents
estudis
g.n.r,l. 1903.Desprésclecursarels
aquesta
Universitat
en
en
Ciéncies
Químiques
celona.va obtenirla Llicenciatura
d'Oxford
I'any 1923.En els anys 1928i 1929es va doctorara les Universitats
a la
a
Prol-essorAuxiliar
com
d'exercir
Després
i de Madrid, fespectivament.
guanyar
l¿r
va
Barcelona,
de
la
Universitat
de
Facgltatde CiénciesQuímiques
de
de
Santiago
Universitat
de
la
Bioquímica
i
Cáteclrade QuírnicaOrg)tnica
funciódocent
I'any 1930.Uns anvsméstard,va exercirla m¿rteixa
Conrpostela,
a la Universitatde Salamanca.
aportxcionsde
Els seustreballsclerecerca,que semprevaren represent¿rr
de la Ciéncia
bratrques
diferentes
anlb
relacionaven
gran interéscientífic,es
i
enzimologia.
bioquímica
farmacologia,
orgánica.
á1, .o* análisi,síntesi
Es va traslladara Barcelonaper impartir la docénciade la Cátedrade QuímicaTécnicafins a l'any 1961.any en qué va guanyarper concursoposicióla
Cátedrade Bioquímicade la Facultatde CiénciesQuímiquesde la Universitat
de Barcelona,que en aquellsmomentserade recentcreació'
de la medalla24 d'aquesta
El 5 de novembrecle1963va prendrepossessió
vinculat
fins a la sevamort,
qual
va
sentir
es
la
a
Farmácia
Reial Académiade
1
9
8
8
.
e l l 6 d e i u n yd e
que
Abansde procedira la lecturadel rneudiscursd'ingrés,permeteu-me
els
envers
i
d'agraiment
de
reconeixement
paraules
siguin
primeres
les meves
vot.
seu
amb
el
elecció
la
meva
possibilitar
que
varen
Acaclémics
Il.lustr.es
Aquestssentimentsels vull expressartambéenversels tresAcadémicsque varetl
fbrmalitzar la meva proposta,professorsJaumeBech, JosepCemeli i Claudi
Faulí.
El ProfessorJaumeBech Borr)s, Catedráticd'Edafologiade la Facultatde
Biologia de la Universitatde Barcelona,em va dirigir la meva tesina de
llicenciaturacursadaen aquestaFacultat.Es avui per a mi un amic i company
amb el qui m'uneix una gran amistati anlb qui semprepttc comptar'
El ProfessorJosepCemeli Pons,Catedráticde TecnologiaFarmacéuticade
la Facultatde Farmicia.companyde Clalrstred'aquestaFacultati amic personal a nivell familiar,de qui semprehe rebutajuda,consellsi col'laboracióincondicional.
El ProfessorClaudi Faulí Trillo. Catedráticde FarmáciaGalénicaEspecial
i Biofarmáciade la Facultatde Farmircia,tambécompanyde Claustrede la
Facultati amic amb qui he compartittasquesi inquietudsquanell era President
i jo Secretáriade I'antic Departamentde Farmácia.
públic d'afecteel vull fer extensiua totsels que varen
Aquestreconeixement
la Facultatde Farmáciai personalitzar-loen la Dra.
de
prof'essors
serels meus
ja fa algunsanys,qLleva saberinculcar-mela
traspassada
ManuelaCastillo
i
impulsantla meva fbrmació científica,i en el
forjant
il.lusió per l'estudi,
que
va acollir com a ProfessorAjudant a Ia Cátedra
Vilas
em
Prof-essor
Vicente
de Fisicoquímica.
il
INDICE
CONSIDERACIONES SOBRE T-AESTABILIDAD DE PRODUCTOS
FARMACÉUTICOS
9
l. Estabilidad y calidad farmacéutica
9
I . l . E s t a b i l i d a di n, c o m p a t i b i l i d aedi n e s t a b i l i d a. .d. . . . . . . . . . . . . . . .
9
L2. Factorescondicionantes
de la estabilidad
I0
I .2.I . Causasde inestabilidadfísic¿t
II
1.2.2.Causasde inestabilidudquínicu
14
1.2.3.Cousasde inestabilklctd
mit'nbiológica .............
l8
1.2.4.Otras causastle inestabiLidatl
..................
20
2. Cinética química y predicción de estabilidad
¿-1
'tA
y o r d e nd e l a sr e a c c i o n e.s. . . . . . . . . . . . . .
2 . 1 .V e l o c i d a d
-+
?5
2.1.1.Reacciones
de ¡.trütrer
orclen...........
2.I .2. Reaccir¡ne
s de segwtdo orden............
26
2.1.3.React:ionesde orden cero
28
2.2. Envejecimientoacelerado
29
2.2.l. Variablesque aJ'ectttn
a lu yelocidadde reccción
30
2.2.2.Métodosde predicc'iónde e.stabilidctd
..................
J¿
3. Armonización de los estudiosde estabilidad ..................
33
3.1.Estudiosde estabilidaddel principioactivo..........
34
3.2. Estudiosde estabilidaddel productoacabado
36
3.3. Estudiosde conservaciónde la especialidadfarmacéutica
c o m e r c i a l i z a d. .a. . . . . . . . . . . . . .
40
CONSIDERACIONESFINALES
4I
BIBLIOGRAFIA
+-)
CONSIDERACIONESSOBRELA
ESTABILIDAD DE PRODUCTOS
FARMACÉuucos
1.ES1,\BILIDADY CALIDAD FARMACÉUTIC¡.
y1 ¿rllidadde un productose interpretacomo el gradode confbrmidaddel
Este conceptoaplicadoal medicamentoestá
mismo srrnSuSespecificaciones.
de
los
de seguridad,estabilidady eficacia.
umplimiento
condicionantes
suietoal ,
p[ sslrdicionanteseguridcrdliga la estabilidady eficaciadel rnedicamentoa
travéscleünacorrectadosificacióny reducciónal mínimo de los ef'ectossecundarios.El término estabilidadse refiere a la capacidadde los medicamentos
físicas.quírnicasy biológicas.El
¡s¡¿ ¡n3¡iüoeren el tiempo suscaracterísticas
presencia
de
un principioactivoprovistode
supone
la
rnte
eficacia
cs¡¿iciel
que vienedeterminadapor
eficacia
t-armacológica
de
terapéutica
alguna¿¡,'ión
administración.
una r,ía¿r
1.1 gs1¿¡ilidad,incompatibilidad e inestabilidad
p,¡ 1¿,:tualidadla labilidad y potenciacrecientede los principios activosy
de mantenersu actividaden las formas de dosificaciónha obligala necesic.id
Jerar
cuestionesrelativasa su alterabilidady, en definitiva. a la estado a cons
en función del tiempo y de las condicionesde almacemedicamento
bilidad d(
namrento
l¡¡ i77,mpatibilidad es el resultado de una interacción entre determinados
componeresde una formulacióno bien entreéstosy el envase.Todaincompatibilidad derrminaa corto o largo plazo una ürcstabilidadEsteconceptoes más
amplioqu,el primeropuestoque incluyela influenciade un elementoextrañoal
medicamcto como puedeseroxígeno,humedad,luz, impurezas.etc.
puedemanifestarsea corto plazo,estoes,durantela formuLa ine..abilidad
l a c i ó n o r a n u f a c t u r ad e l a f o r m a d e d o s i f i c a c i ó nc o m o , p o r e j e m p l o .
de trazasde hierro.
por la reacciónde Maillard o por la presencia
coloraciones
del preparao comercialización
o bien¿ilar-eoplazoduranteel ¿rlmacenamiento
degradaciónde
organolépticos,
j9. talescotno alteraciones
de los caracteres
etc'
de Ia biodisponibilidad,
principiosactivos,modificaciones
Se sabeque en términosde termodinámica,la estabilidadilimitada es poco
de
coriente, salvoen las proximidadesdel cero absolutoen que las velocidades
nulas.Sin embargo,todo sistemapuedehallarun estareacciónsonprácticalnente
por su entalpía(estado transitoriode equilibrio,cuyaposiciónvienedeterminada
cloenergético)y su entropía(estadode organización)en el punto considerado.
Casi por definición. un productodotadode activicladbiológica seráun proconstituiráun sistemaartificial
ducto reactivoy una preparaciónf'armacéutica
tbrzadoque presentaun desequilibrioterrnodinámico.Por lo tanto,estaforma
farmacéuticano seráestableen el sentidoabsolutodel término,y debeesperarse que evolucionehaciaun estadode equilibrioen que la energíalibre seamícuandola evoluciónnormaldel sisnima.Se podráhablarde incompatibilidad
de un elementoconstitutipor la presencia
acelerada
temaseaexageradamente
vo particular.
Consideradabajo el doble aspectode las leyes de termodinámicay de las
exigenciasfarmacéuticas,la detecciónde la inestabilidadcorre paralelacon el
de las técnicasde análisisy de control y de los exámenes"in
perf-eccionamiento
vitro" e "in vivo".
En la actualidadlas técnicasy metódicasanalíticaspermitenevaluarestas
desdeel punto de vista organoléptico,físico, químico y microinestabilidades
biológico.La microcalorimetría,la cromatografíaen capafina y densitometría,
UV y visible y las cromatografíasen capafina, gaseosay
la espectrofbtometría
en estesentido.
de altaresoluciónson técnicasde usogeneralizado
lnvestigadala impurezao la causade la inestabilidad,eventualmentehabrá
parafijar el equilibrio
que buscarlas sustancias
o las condicionesadecuaclas
que conduzcaa su estabilización.Para orientarobjetivamentelos estudiosde
sino
estabilización
es necesarioconocerno sólo las causasde la inestabilidad
tambiénlas víaspor lasque se producela alteración.
1.2 Factores condicionantesde la estabilidad
Entre los factorespotencialesque inciden en la estabilidadde productos
farmacéuticosse citan la propia actividad de los principios activos, las
interaccionesentrelos componentesde la formulacióny entreéstosy el material de envasado,lascondicionesambientalesdurantela manipulación,almacenamientoy transportey, el tiempo transcurridoque es un factor implícito en la
definiciónde estabilidad.
De acuerdocon la naturalezadela incompatibilidad,las causasde inestabilidad puedenser.físicas,
químicasy biológicas.En realidad,no existeuna línea
t0
puestoque factoresfísicoscomo calor,
divisoriaabsolutaentreestosaspectos,
químicase ino acelerarreacciones
luz, humedad.etc..puedendesencadenar
biológicasse incluyenlas
cluso biológicas.En el conceptode inestabilidades
y toxicológicas.De todasesterapéuticas
biof-armacéuticas,
microbiológicas,
estudiosóloconsideraremos
lasde tipo microbiológico,
tas,en el presente
dado
que las de tipo biofarmacéuticoserelacionancon inestabilidades
físicas(crecimiento de cristalesp
. o l i m o r f i s m o ,e t c . ) q u e i n c i d e n e n l a s o l u b i l i d a dy
biodisponibilidad
del principioactivo.Las inestabilidades
de tipo rerapéutico
y
toxicológicono se consideranen estaexposiciónporqueescapanal objetivo
p r e t e n d i deon l a m i s m a .
1.2.1Causasde inestabilidadfísica
Se definecomo alteracióno modificaciónde lascaracterísticas
físicasde un
principio activo o de la fbrma farmacéuticaen la que se halla incorporado.En
general,este tipo de inestabilidades perceptiblea simple vista (aspecto,
precipitaciones
coloraciones,
y sedimentaciones
en sistemas
dispersos,
etc.)y a
dif'erenciade la inestabilidadquímica no requieremétodosprecisospara
detectarla.Los procesosmás importantesque puedencondicionarla degradación físicason los siguientes:
Crecimiento c ri stal i nr¡
El crecimientode partículassólidasen un sistemadispersosólido-líquido
puedeobedecera dif'erencias
de solubilidadde los diversostamañosde partícula o bien a diferenciasde temperaturaduranteel almacenamiento.
Este tipo de
degradaciónpuedeaf'ectara la velocidadde sedimentación,a la textura de la
forma farmacéuticay a la viscosidad.
Dado que el crecimiento estriba en la existenciade partículasen estado
energéticosuperioral de la forma estable.cualquiermedidatendentea reducir
estadif-erenciade energíaproduciráun aumentode la estabilidad.Ello puede
conseguirsereduciendola tensióninterfacialcon la adición de tensioactivosy
viscosizantesy con el control de temperaturasduranteel almacenamiento.
Polimorfismo
Las sustanciassólidaspuedenpresentarse
en forma cristalinao amorfa.Las
primeras, a su vez, pueden cristalizar en diferentes sistemascristalinos
(polimorfismo) que difieren significativamenteen determinadaspropiedades
como punto de fusión,densidad,velocidadde disolución,etc.A unatemperatu-
il
ra y presióndadassólo una forma cristalinaes estable,en tanto que las otras
se convertiráncon el tiempoen la estable.
metaest¿rbles
dispersossólidolos sistemas
estetipo de transfornración
Puedenpresent¿rr
producttls
y los sistemasstílidos(polvos,granul¿dos,
líquido (suspensiones)
la
etc.).Si setieneen cuentaque la velocidadde difusiónf'avorece
liofilizaclos,
que tiendana reduciraquella
polimórfica,las modificaciones
transforrnación
retrasarán
la
de visctlsizantes.
velocidadcomo. por ejemplo.la incorporación
aparicióndel f'enómeno.
La coalescenclncorrespondea la unión irreversiblede gotículasfloculadas
de la fase dispersaque se unen entre sí para fbrmar gotícul¿rs
mayoresque
conducenflnalmentea la definitivaseparación
de lasdosfhses.una dispersión
líquido-líquidoconstituveun sistematermodinámicamente
inestableperoque
puedealcanzarun elevadogradode estabilidaden el sentidocinético,dependiendode la tensióninterfhcialy de la adsorcióninterfacial.
Seclintet¡ucíón
La fusión irnplicala transicirinde ioneso molécuiasde unaestructuracristalina orden¿ida
a un estadolíquido. Ello ocurrecuandola vibraciónténnica de
los átomossuperalas tuerzasinteriónicaso intermolecularesque mantienenla
materiaen un¿lestructur¿i
sólida. Puedenpresentarel fenómenode fusión las
formasfarmacéuticas
sólidas:polvos,granulados.
comprinridos,
etc.
En la sublimacíónla conversiónde un sólidoa vaporsin pasarpor la f'ase
líquida requiereuna energíaque es adquiridapor absorcióndel calor ambrente.
El calorde sublimaciónes menoren lclscompuestos
cuyasunionesestáncons_
tituidasp,r fuerzasde van der waals que en aquelloscuyasunionessrn del
tipo dipolo-dipolo.
Las fbrmas farmacéuticasque contenganprincipiosactivoscon temperaturasde sublimaciónbajasdebenrecubrirsecon el tin de evitarel f'enóméno.
de partículassólidaso líquidasde la faseinternade
Separacióndescendente
(emulsiones).
(suspensiones)
o líquido-líquido
sólido-líquido
dispersos
sistem¿rs
dependeclela densidady tamañode la fase
La velocidadde sedimentación
interna.viscosidadde la f'aseexternay de las interaccionespartícula-partícula
en la que hay que considerardos aspectos:floculacióncontroladay la estabilizaciónestérica.
seretrasacon la disminuciónde la densidad
La velocidadde sedimentación
y diámetrode la fasedispersay con la incorporaciónde viscosizantes.
('cuttbiosde estado:.fusión y sublimuc.ión
Solvatación
Los soLvatosson fbrmas cristalinasque resultande la asociaciónde determinadassustanciascon solventes.Reciben el nombre de hidratos cuando el
La solvataciónafectaa sistemasdispersossólido-líquido
solventees el a-uua.
con la formación de nuevasestructurascristalinasy a sistemasdispersossólidos en los que la hidrataciónse relacionacon la higroscopicidad.
F locuktcióny coalescencta
Fenórnenoreversiblepor el cual las partículasde una fase dispersase reúnen sin llegar a tusionarse,permaneciendointactoel film interfacial.Estossistemassontermodinámicamente
una tendenciaa la agreinestablespresentando
gación,con el fin de reducir la gran energíaasociadaa la interfase.
El t'enómenodelafloculacirirto agregaciánesla resultantede la interacción
entre las fuerzas de atracciónde London-Van der Waals y las de repulsión
electroestática.
Este f'enómenopuedeafectara sistemasdispersossólido-líquido y líquido-líquido pudiéndosegraduaren función del tamaño y concentración de la fase dispersa,concentraciónde electrolitosy viscosidadde la fase
dispersante.
H i g roscop i c.i dad. Efl o rescenc i a t' deI i cuescenc.i ct
El comportamientohigroscópicoviene datlopor su contenicloen hu¡nedacl
de equilibrioque sealcanzacuandola tensióndel vapordel aguaen la superticie del sólido es igual a la presiónparcial clelvapor del aguade la atmósfera.
Paraalcanzarel equilibrio.el procluctoganaráo percleráaguay a esteproducto
s el e d e n o n l i n a
higroscópico.
El aguacontenidaen un sólidopuedeobedecera unarelaciónestequiométrica
de acuerdocon un modelodefinido de estructuracristalina,qu. ,. aonu.a .o-o
aguade hidratacióno cristalización.parzrcualquierter.nperatLrra,
existeun equi_
librio entreel aguade cristalizacióny la presióncielvapor ambiental.
Si la humedadrelativaes inferior a la que corespondea la presiónde vapor
de equilibrio del hidratose produceer f-enómeno
denominadoeflorescenciay si
es a la inversalos hidratosabsorbenaguadel ambientehastadisolversedando
lusar a una solución saturada(delicuescencia).La absorcióny desorciónde
aguaaf-ectaa la reologíade polvos y granuladospor fbrmaciónde agregadosy
a la consistencia
de cápsulasy comprintidos.
El fenómenode la higroscopicidaci
se inhibecon el enrpleode excipientes
hidrófobosy con el recubrimientode la fbrma de dosificación.
t2
IJ
1.2.2 Causas de inestabilidad química
de la
La inestabilidadquírnicade un principio activo es la consecuencia
alteracióndel mismo a travésde reaccionesquímicasque. apartede disminuir
quepuedenincidir
danlugara productosde descomposición
su concentración.
se
Entrelasprincipalescausasde degradación
telapéutica.
o no en la activiclad
citanlas siguietrtes:
Oritloción
química.Se
de inestabilidad
másimportantes
un¿rde las c¿tusas
Cclnstituye
fundamentaen la pérdidade electronespor parte del principio activo. y dado
que la feacción puede ser reversible,a este tipo de reaccionesse las conoce
de óxido-reducción.
tambiéncomo reacciones
Ademásde la accióndirectadel oxígenosobrelos principiosactivos,existen procesosautooxidativosde algunosexcipientes(grasas)que generanoxígelos radicaleslibresy peróxidosintermeno en forma activaal descomponerse
dios: este oxígeno activo puede a su vez transfbrmarotras moléculasde
excipienteso bien oxidal'a principiosactivosdisueltos.
La velocidadde reacciónen la oxidaciónes proporcionala la concentración
del oxígenopresente.y
de la especieoxidante,aunquepuedeserindependiente
de catalizadores
radiaciónultravioleta.presencia
vieneinfluidapor la temperatura,
positivos.talescomo metalespesados,asícomo por ioneshidrónioe hidroxilo.
Lclsf'enómenosde oxidaciónse evitano se reducenen gran parteimpidiendo el contactode la sustancialábil con el oxígenoatmosféricomediantesu
conservaciónen atmósferade gas inerte o bien eliminandoel oxígenodisuelto
en solucionesa base de borbotearuna coniente de gas inerte. Dado que es
de antioxidantes
ditícil eliminarlototalmente,en la prácticaserecuffeal en.rpleo
por lo
del procesoautooxidativo,
que.si bienno impidenel desencadenamiento
menosretrasansu inicio.
llamadoscatalizadoresnegativos.son muy eficacespara
Lt-¡santioxidanfe.s.
que experimentanreaccionesen cadena
estabilizarproductosfarmacéutict-rs
mediadaspor radicaleslibres. Estas sustancias,que se oxidan con facilidad,
actúanporqueposeenpotenciales
de oxidaciónmás bajosque el componente
activt'1.En consecuencia.se degradande ntanerapreferencialo actúancomo
inhibidoresde la cadenade radicaleslibres al aportarun electróny recibir el
excesode energíaque la nolécula activaposee.
El antioxidanteideal tieneque serestabley eficazen un amplio intervalode
pH. solubleen la forma oxidada,incoloro, atóxico,no irritante,no volátil, eficaz en bajasconcentraciones,
termoestabley compatiblecon la formulación y
primario.Los antioxidantede uso más
con el materialde acondicionamiento
generalizado
serelacionanen la tablano 1.
14
ContPueslo
Solubilidad en agua
Vo
Ácicloascórbictr
Soluble
0.1 - 0.5
Bisulfito só.lico
Soluble
0,1 - 0,5
B t ¡ t i l h i d r o x i a n i s( B
o lH A )
Pocosoluble
Butilhidroxitolueno(BHT)
Muy pocosoluble
0.0r- 0,02
0.0r - 0,02
Ésteresdel ricidogálico
(propilo,octilo)
Solubilidads/éster
0.05- 0,I
Hidroquinona
Soluble
0 , 0 5- 0 . l
lvletabisulfito sridico
Soluble
0.r -0,5
Palmitatode ascorbilo
Muy poco soluble
0 , 0 5- 0 . l
d-q. ¿rcetato
Tocof'eroles
de d-cr
tocoferol
Insoluble
O.o.s 0.I
T¡er¡ 1.Antioxidantes
Con el fln de reducir la concentraciónefecti",adel antioxidantese adicioque sinergizan
nan.asimismo.sustancias
la ¿rcción
de éstos,talescomo ácidos
cítrico,tartárico,lácticoy sussales.cisteína,metionina,ácidoglucurónico,etc.
En la prácticathrmacéuticaa la correcciónse contribuye con la prevención
eliminandoel airecon el vacíoo aportaciónde gasesinertesy con la selección
primario que protejade los factoresque acedel m¿rterial
de acondicionamiento
leran la oxidación.
Hidrólísis
que contienendeterminados
gruposfunMuchosproductosfarmacéuticos
pueden
cionales,talescomo enlacestipo éstero amida.
experimentardegradación hidrolítica,estoes fijar una moléculade agua.La hidrólisis de una molécula lleva consigola rupturade un enlacecovalentey aunquemuchasveces
tiene lugar con agua pura, la mayoría de las vecesocure por efecto de una
reaccióncatalíticaentrelas que se cuentaninvariablementesustanciasde naturalezapolartalescomo ácidosminerales.
álcalisy ciertosenzimasque actúan
de hidrogeniones
como suministradores
o hidroxiliones.
La magnitudde la hidrólisisdependede la remperaturay pH de la solución.
Cuandoéstasemanifiesta,la concentracióndel componenteactivo disminuye
y la concentraciónde los productosde descorrposiciónaumenta.El efecto de
l)
estecambiosobrela velocidadde reaccióndependedel orclende ésta.En las
no dependecle la
reaccionescleordencero la velocidadde descomposición
débilessedescomponen
del componenter
aunquelas soluciones
concentración
cuantonlásdébiles
con la mismavelocidadabsolutaquelasnrásconcentradas,
activoquesedestruyeen un
la solución,mayoresla proporciónde componente
tienrpo determinado.Aumentandola concentraciónde un componenteactivo
que sehidrolizamediantecinéticade ordencero,se retrasala descomposición
pclrcentual.
de primerorden.que ocurrena menudoen los principios
En las reacciones
proporcionala la concentraactivos.la velocidaddel cambioes directamente
reactiva.Así, los cambiosen la concentración
ilel conlpocitin de la sustancia
nenteactivo no influyen sobrela descomposiciónporcentual.
por los iones
hidrolíticassoncatalizadas
En vistade quemuchasreacciones
hidronio.el pH esun factor importanteque deterrninala velocidadde unareacción. El intervalo de pH de descomposiciónmínima (o estabilidadmáxima)
deliclnquemásinfluyesobrela reacción.
En general.
losioneshidroxilo
depende
inf'luyenmásy, en cc.rnsecuencia,
la estabilidadmáximaoscilaráa pH comprendidos entre -3y 4. Paraestabilizarel pH se empleanmezclasreguladoras.En
pararetardarla hidrólisissesubstituye
deten¡inadas
ocasiones
el aguapor otros
disolventes
o se modificala estructuraquímicadel compuestoen cuestión.
Rar:emiz.ación
Transfornraciónde un compuestoópticamenteactivo en su enantiómero.El
productoresultante
puedeserunamezclade dosenantiómeros
con menoractividad óptica o un segundoenantiómeroque puede carecerde la misma. En
general,la r¿rcemización
sigueuna cinéticade prirler ordeny dependedel pH.
de la temperatura,
y de la presencia
del disolvente.
del catalizador
o ausencia
de
\tz. La racemizacióndepende.asimismo,del enlacedel grupofuncionalcon el
átomode carbonoasimétrico.Los gruposaromáticostiendena acelerarel proceso.
Inversaque dependen¿lsu vez de la barrerade energíapotencialque separa¿l
los dos isoureros.
En estadoscilidola estabilidadde los isomeroses en general
muy superior.
Descarbo.rilacirin
[.a degradaciónpirolíticaen estadosólido rnediantedescarboxilación
no
suele verse en f'armaciaporque esta reacciónrequiere caloresde activación
relativamente
grandes(25 a 30 Kcal).
Fotoc¡uímicct
La degradaciónfotolítica puedeserun fhctor limitante cleimportanciaen la
estabilidadde productosf'armacéuticos.
Un principio activo puedeseraf-ectadcr
químicamentepor la radiaciónde una determin¿rda
longitud de onda sólo: a) si
absorbela radiacióna esalongitudde onda,y b) si la energíaexcedeun umbral.
La radiaciónulfravioletaque poseeun alto nivel energéticoocasionamuchas
reacciones
de degradaciírn.
Si la moléculaque absorbela radiaciónreaccionasediceque la reacciónes
fotoquímica.cuando las moléculasabsorbentes
no participanclemodo directo
en la reacciónsino que transfierensu energíaa rrtrasque reaccionan,
se dice
que la sustancia
absorbente
es fbtosensibilizante.
En una reacciónfbtoquímicaintervienenmuchasvariablesque determinan
cinéticasde descomposición
complejas.Entrelas mismasse citan la longitud
de onda,intensidad,
tamaño,forma y color del recipiente.
De:t omposi ci ón en:.itttciti ctt
Estadegradación
es debidaa enzinrasaportadcls
por microorganismos.
La
adiciónde conservantes,
tratamientopor calor y la esterilizaciónsonmétodosa
seguirparaeli¡ninarel problema.
Isonterización
La isomerización
no requiereningúnreactivodistintoa la substancia
que se
degraday puedetenerlugar en muchoscasosespontane:rmente
sin necesidad
de ningún agenteextraño.Normalmentese tiende a alcanzarla proporciónde
equilibrioque dependede la temperatura.
Cuandolos dos isomerosno son productosfinales de la degradaciónno se
alzancauna verdaderasituaciónde equilibrio,pero sepuededefinir unapseudoconstante
de equilibriorelacionada
con lasvelocidades
de la reaccióndirectao
to
Reacciónde Maillard
Tiene lugar entrela función aminade un aminoácidoy la función aldehídica
de azúcaresreductores.tanto en solucióncomo en forma sólida.Se manifiesta
por la apariciónde una coloraciónparduzcade fbrma más o menosrápidaen
f u n c i ó n d e l a s c o n d i c i o n e sd e t e m p e r a t u r a ,h u m e d a t l ,p H , e t c . E n l a s
fbrmulacionesfarmacéuticases fiecuentela asociaciónde ambosproductosya
I7
procedentes
de la hidrólisisde almidones
seacomotaleso biencomoprocluctos
proteínas.
o de
1.2.3Causasde la inestabilidadmicrobiológica
no estérilespuede
o fúngicade medicanlentos
bacteriana
La contaminación
(color.
organolépticas
en su aspecto.características
provocarmodificaciones
sabory olor), tísicasy químicas.
puedenprovenirde la propia materiaprirrta.
Lc'rsagentescontaminantes
de acontlicionaIn¿tterial
circundantes.
de fabricacitin.airey atmósf'era
ec¡uipos
l n i e n t o .e t c . E n l r e l o s a g e n t e sc o n l a m i n a n t esse c i t a n :c o c o sg r a m p o s i l i v t r s .
y esporulados,
etc. y hongosde
bacilosgrampositivosaerobiosy anaerobios
los génerosPenicilium,Aspergillus.Mucor,Cándida,etc.
la constitttyenlos excipientes1'
Una fuenteimportantede contaminación
totalde bacterias1'
el contenidcl
principiosactivos.En la tablano2 se rel¿rciona
de hongosy levaduraspor gramode productosintético.naturalo quepuedeser
descontaminado.
La importancia del tipo y grado de contaminación bacterianay fúngica para
el Llsuarioy para la propia estabilidaddel preparadoha supuestoque las aut()ridaclc-s
sanitariashayan ti.ia<Jo
lírnites de aceptabiliclacl
clelos lnismos en funcitin
de l¿rausenciade contalninantestnicrobianos en los preparaclosestériles9 bien
de un determinado contenido de unidades fbrmadol.asrle colonias en los no
cstériles. Las Fanracopeas Europea 3" ed. y Española l, ecl. declicansencios
capítulos iguales acc-rcade las exigencias de curnplimiento de acuerdo con el
tipo y vía de adrninistracirindel preparado.(tabla n. 3).
( l!
Trf)0Jc prcprüdo
\t.Lfh\ 0coccu'
B¡.trrr.¡
L.chcr rchrr
r hrngL¡
lotillc\/!.)t¡l
r',1r7g¡n,¡
glrml')i!onl
S r l n r , n c l lr. r
l{r!ol{rrjrl
!(rDl
l1¡prrrdos \ priluc(\
Prep¡r¡do\ úDco\ \
.rpurt) ra\plrr¡Jnon(
¡\lcfl lr'\
\ I l\cl.r.rJor
lr)'
! trl
Ausc¡ci¡
orrl i
r¡.1¡l
lDS,)\
Br Prepa¡rdos orales crn
a lf)
B¡ettnr.
lLIl!o5:
\eg.r!le\ ron > l(ll
SEGUNDOENSAYO
PRINIER ENSAYO
urcroorg¡nis¡tor/
g o nll
i e a x c r u \ e np u ¡ l a s
r¡rdicrn¡le\
fipo de material
S i n t é t ¡ e o( I )
l o n t e n i d ot o t a ld e b a c t e r i d s / Contenidode
gomr
h o n g o sy l e r a t l u ¡ a s /A u s e n c i ad e o r g a n i s n r o s
g o ml (-l)
i n d i c a d o r e(s5 )
Nn'el de derta Nivel de acción
(X)
(-5X)
200
I 000
r 0 0 E s c h e r i c h i cao l i
Staphylococcusaureus
Pseudomonas
aerugino5¡
N a t u r a (l 2 )
r000
5000
500 S a l : r o n e l l a
E s c h e n c h i ac o l i
S t a p h y l o c o c c uasu r e u s
Pseudomonas
aerugino5¡
M a t e r i a lq u e
puedeser
(3)
dcscr¡ntanrin'¡do
20
100
1 0 E s c h e r i c h icao l i
S t l p h y l o c o c c ua
sureus
Pseudomonas
acruginosa
L Matcrialesno biológicosni minerales
l. Matcrialesde origen vegelal,animal o mineral (gomas.azúcares.gelatinas.alntidones,horinonas,talco.sílice.
lechc en polvo. lecitina so¡a)
3. N'faterialesdescontaminados
-1.Cuando el valor bactcriunocs > de x pero l -5x/ g los hongosy levadurashan de ser ensayados.
5. [-osensll'os de ausenciade organismosindicadoresse realizaráncuandoel contenidohlcteriancrcs > x pcr0 <
T¡e1,,\ 2: Límites microbiológicos
l8
para ingredientes naturales, excipientes y principios rctivos
Fhnr.h illcJirinr]t'
I r t l¡ v o n t r
rÍr¡\ pla.la\
rrcdlaln¿lc\
Ur(¡¡nr\ a
H(D!ri\ a
Br.l.¡r\ <
H o D l r , s .<
l{)
ll)'
l0'
l0r
i l{):
t0'
T,rsr.r3:Calidad
rricrobiológica
dc laspreparaciones
larmacóuticas
I n.fluen ci u deJüctore.s.lí.si cos en Iu i ne.stabi I i tlucl m it'ntb i tt|óy i ca
Diversos f-actoresfísicos inciden en la conservaciónde productosthrmacéuticos.La humetladf'avoreceesteclesarolloy tanto lrás en aquellosque
contienenaguacomo scllvente
o como integrantede una de last-ases.
Las sustanci¿rs
cuya degradaciírn
puedeconstituiruna fuentecleenergía.ofiecenasim i s n l ou n h u e ns u s t l a l ( ) .
En general,las bacteriasse desan'o.llan
en una zonaestrechade pH a diferenciade los hongosque lo hacenen unazonamás arnplia.puedesucederque
en esazonaóptima,como contrapartidael conservantetengamenosactividad.
El recursode ajustarel pH haciazonasmásáciclaso alcalinases una forma oe
asegur¿rr
la eficaciadel conservante.
La f ernperaturur
influyeasimismoen el desarrollotJerosgérmenes.
Las bacteriaslo hacenentrelos 20"c y los 45'c. aunquelas temperaturas
óptimassuelen ser de 35'C a37"C para bacteriasy de 2-5"Cpara los hongos.
l9
La presión ostnóticaalta f'avorecela conservación.No obstante,en el cas6
de jarabessimplesa saturación,la temperaturade almacenamiento
debe ser
puestoque si éstase elevase produceuna evaporación
constante.
del aguadel
jarabeen el espaciopor encimade su nivel. Un posteriorenfiiamientodetermidel vapor fcrrmadoque constituyeun buen
na la consiguientecondensación
mediode cultivo.
A pentes onÍimicrobianoso conservantes
Detenninados preparadosfarmacéuticosacondicionadosen envases
multidosisestérilesy no estérilesy en envasesunitariosno estérilesincorporan
a su formulactónogentesuntimicrobianoso consetnantescon el fin de inhibir
el crecimientomicrobianoaportadopor los constituyentes
de la fórmula,por el
propio procesode t'abricacióno con posterioridadduranteel uso de los mismos. Estees el objetivoprincipaly no el de reducirel contenidclmicrobiano
por el incumplimientode las Normasde Con'ectaFabricación.
La incorporaciónde conservantes
a una fbrmulacióndebeseguirun criterio
racionalde utilización,cumplircon lasregulaciones
sanitarias,
disponerde estudios de estabilidadfrente a la fbrmulacióndel preparadoy frente al material
de acondicionamiento
y de un programaescritode determinación
de eficacia
fiente a determinadosmicroorganismosen las diferentesformas de dosific¿ición y víasde adn.rinistración.
La ef'ectividadde los agentesantimicrobianosdependede la concentración,
temperatura,naturalezay condicionesde pH del medio en que se encuentran.
La adsorciónde los mismosa la f'asedispersade suspensiones
o al residuo
sólido retenidotras la filtració', de una solución o bien al propio material de
acondicionamiento
primario, así como su inactivaciónpor tensio¿rctivos
no
irinicos(polisorbatos)
explicauna notablereducciónen su eficacia.
Los consen,ante.s
y concentraciones
de usomásgeneralizado
seresuntenen
la tablan" 4.
1.2.4 Otras cctusctsde inestabilidsd
Apartede lascausasde inestabilidad
comentadas
en capítulosprecedentes,
el ntaterial de acondicionamiantoy el transprtrtedel productou c'ontercittli:ar
constituyenf'actores
a teneren cuent¿l
a la horade considerarla estabilidadde
p r o d u c t o fsa r m a c é u t i c o s .
El envase,no tan sólo tieneel cometidode albergaral medicamentopropiamente dicho sino que también debe preservarlode la acción de los agentes
externos.Esterequisitono siemprese cumple puestoque de acuerdocon su
Iraturaleza
(vidrio,plástico,metales,etc.)puedenpresentarse
lascircunstancras
20
Concentraciones
efectivas
Prnducto
Solubilidaden ¿rgua
Ácido benzoico
Pocosoluble
0,1 - 0,2 c/c
Benzoilto sódico
Muy soluble
0,l -0,2va
Ácido dehidroacético
Nluy poco soluble
0,1 - 0,5 7c
Acido sórbico
Pocosoluble
0,2 - 0.5%
Sorbatopottisiccr
Muy soluble
0.2 - 0.5 c,/(
Alcohol f-eniletílico
Pocosoluble
0.25 - 0.5 oio
Bronopol
Fácilmentesoluble
0,1 - 0,2 c/"
Cetrirnida
Bastantesoluble
Clurobutanol
Soluble
Clotocresol
Poco soluble
0,1 -02%
Clorurode benzalconio
Muy soluble
0.01 7o
Nitrato de f'enilmercurio
Muy poco soluble
0,0 | 7c
O.OO5
7c
0.5 -37r
p-hidloxibenzoato de
rnetil0 v propilo
Muy poco solubles
0,1 - 0.2 70
Clorhexidina
( s a l e ss o l u b l e s )
Soluble
0,05- 0.I 7¡
T.csr¡ .+.Agentes antimicrobtanos-
de inestasiguientes:
a) permitirel pasoa sutravésde agentesdesencadenantes
componente',
determinados
(¿i¡e.
adsorber
b)
etc.).
luz.
bilidact
vaporde agua,
que produclela ttlrmulación (principios activos,antioxidalltes.conservantes)
de estabipérdida
o
una
principio
activo
en
en el contenido
ce unaclisminución
de
productos
o
de
material
envasado
del
propios
lidad, c) cedercontaminantes
de
o
subproductos
proceso
de
elaboración
del
acompañamientoprocedentes
elastómeros.
f'abricaciónen la obtenciónde
La permeabiliilada gasesy vaporesde determinadosconstituyentesplásticos exige el empleo de polínterosmenos permeablescomo el cloruro de
(CTFE)y
polivilideno(PVDC) o de copolímerosa basede clo¡otrifluoretileno
como
grosores
micrómetros
de
20
aluminio
cle
en el caso cle láminasu hojas
mínimo.
La proteccióna la luz visible y ultravioletacon materialesde vidrio se ha
solvenladoen partecon la utilizaciónde vidriosde colortopacio,quecon espesorescle2 mm retienenhastael 80o/ode la radiaciónincidente.En el caso de
2l
a la masa
plásticos este tip() de proteccitin se ha resueltclcon la irtccrtporaci<in
pliistiea dc bióxido de titanio. agente opacificatlte,antes de conf'eccionarla l'Jrnllnil.
de lrráximacacltlílnicos
ha exigidotnateriales
La cesirindc contaminantes
por
la
hitlrolítica
I en ampollas
calidad
lidad. En el casodel viclrio se opta
se tr¿ttade
su
superficic
intern¿t
cuando
inyectableso bien viclrio tratacloen
para
productos
extemporáne¿imente.
s(rlitkrs
dis(rlver
flascoso vialesa contener
, otese
. tc.)
s e t á l i c o s( t u b o s b
A s i n r i s m oe. l r e c u b r i m i e n tion t e r i o rd e e r l v a s em
polímcros
o
ha
constituido
una
bien
con
resinas
epoxílicas
con cleterminados
sin<t
ploducto
lto
sólo
ltts
contantinrntes
del
envase
protegef
el
tlin
de
firrrn¿clcde ll formulación
tanlbiénal plopio envasede alguno de los compt)nentes
(propulsores
a presión).
de
hidrocarburos
halogenados
en
aerosoles
a base
la modalipuede
inestabilidad.
De
acuerdo
con
runsprtrtt'
ser
c¿trsa
de
El f
a f-actores
producto
a
transportar
está
sujeto
dcl
rnismcl.
l¿rrrnacéutico
dad
el
y
presión.
el printer'
¿r
l'actores
rnecánicos.
En
v
clirratolírgicos
dL'telnperatura
pueden
que
como un
ser
tan
notables
actúan
los
aLrmentos
de
temperatura
caso.
desnaturalizaciíln
de
procesocleenvejecimiento
acelerado
con la consiguiente
p
r
i
n
c
i
p
i
o
s
o
l
a
d
e
l
a
s
c
a
r
a
c
t
e
r
í
s
t
icas
a
c
t
i
v
o
s
m
o
d
i
f
i
c
a
c
i
í
l
n
determinados
(supositorios,
La preernulsiones.).
farnracotécnicas
de la tilrm¿rfarmacéutica
en el transporteaéreo,en la que
si<ines un lactor a consideral'principalmente
de lasque depende
cambiosen la mismapuedenvariarlas condicionesfísic¿is
Illecánicos
Los condicionamientos
se refierena
la estirnqueidad
del preparado.
r ibr';.rciones.
etc.que transmitidos
al productoenvasadoy acondiciochoc¡ues.
n a d o p u e d e n c o l n p o r t ¿ i cr r i s t a l i z a c i o n e se n s o l u c i o n e sm u y s a t u r a d a s .
etc.
en suspensiones,
roturade emulsiones,
sedimentaciones
2. CINÉTICA QUÍMICA Y PREDICCIÓN DE ES.
TABILIDAD
La preclicción
de la estabilidadde principiosactivosy de fbrmasde dosifique permitenel cálculo
medirLnte
ecuaciones
mutemáÍicus
caciónse est¿Lblece
en
virtud
variaciones
la
velocidad
de
degladación
de
las
de
de la concentración
del principioactivoen funcióndel tiempo.
La cornplejidadde la ecuaciónde velocidadestáíntiman.rente
relacionada
con el mecanismode la re¿cción.Así. si la reacciónes elemental,por ejeruplo,
A + B -+ Productos
la ecuaciónde velocidacl
es de la firrrnasimole:
r,=k [Al lB]
En general.en una reacciónelernental,
la funciónde las concentraciones
viene dada por el productode las concentraciones
de los reactivoselevadas
correspondiente.
cadauna de ellasal coeficienteestequiométrico
no elementales,
En el casode reacciones
esftecuenteencontrarque la ecuación de velocidades un monomiode la tbrma
r ,= f r [ A ] a l B l b . . .
concentración
siendoa, b. ... númerosque dan cuentade la influenciade cad¿r
sobrela velocidad.
Dichosnúmerosseconocencom¡¡Onlenespurcialesde rcucción(a: ordende
reaccióncon respectoa la especieA; á: ordende reaccitincon respectoa la especie
B. etc.),y su valorsólopr.rede
obtenerse
a partirdel ajustede lasmedidasde concende
tlación{iempoa una funcióndel tipo de las indicadas.En general,las órde¡res
positivos.
o
cero.
reacciónpuedensernúmeros
negativos,
enteros,fiaccionarios
Cuandola reacciónde velocidadseexpresacomo un monomio, sedefineel
Orclenglobal de la reucciúl como la sumade las órdenesparciales.En el caso
indicado.el clrdenclobalserá
n=a+b+...
En una reacciónelemental,los (lrdenesparcialesnormalmentesuelenser
y el ordenglobal coincidecon la
igualesa los coeficientesestequionrétricos
molecularidad.
paraque una reacciónseaeleLas concliciones
anterioresson necesarias
rnental,pero no son sufieientespuestoque puecleocurrir que se cumplany
22
LJ
que la reaccitinseacompleja.La razón de que no seacondicicinsuficiente
h a b r áq u e b u s c a r l ae n e l h e c h od e q u e s i e n u n m e c a n i s m ou n a d e l a s r e a c c i o n e se l e n l e n t a l eess m u c h o m á s l e n t aq u e t o d a sl a s d e m á s( p a s ol e n t o o
e t a p al i m i t a n t e )s, e r áe l l a l a q u ec o n t r o l el a v e l o c i d a dg l o b a l .E n c o n s e c u e n a la de una reacciónelemental,
cia. la ecuaciónde velocidadcorrespc'rnderá
global.
que
lo seade la reacción
sin necesidadde
En general,cuandoel orden de reacciónparcial o global es un número
el mecanismoes
fraccionarioo negativo,hay que pensarque, posiblemente,
complejo.
En el casode ecuaciones
de velocid¿rd
cuya funciónde concentraciones
es
distintade un monomio.no tienesentidohablarde ordenglobalde reaccirin,
aunquesí puedehablarsede ordenparcial.
Como resumende todo lo indicado hastael momento.ouedeseñalarselcl
siguiente:
D e a c u e r d oc o n e l e x p o n e n t ea q u e s e h ¿ r l l ¿er nl e v a d ¿ rl as s c o n c e n t r a c i o n e sd e l a ss u s t a n c i aqsu e i n f l u y e ne n l a v e l o c i d a dl,a sr e a c c i o n epsu e d e ns e r
d e o r d e nu n o ,o r d e nd o s y s u p e r i o r e so,r d e nc e r o .e t c . N o o b s t a n t ee. n e s t a
las de prirler y segun<Io
exposiciónsólo consideraremos
orden y las de orden cercl.
2.1.1 Reaccionesde primer orden
s n l a s q u e l a v e l o c i d a dd e u n a r e C o r r e s p o n d e inr a q u e l l a sr e a c c i o n e e
a c c i í r nq u í m i c ae s p r o p o r c i o n aal l a c o n c e n t r a c i ódne u n r e a c t i v oe l e v a d oa
l a u n i d a d .L a e x p r e s i ó nq u e r e p r e s e n t al a v e l o c i d a dd e r e a c c i ó ne s l a s i guiente:
dc
a) La velocidadde una reacciónquímicarepresenta,
en cada instante,la
pendientede la tangentea la cun,ade la concentración-tiernpo.
b) E,stavelocidades,en general,proporcionala lasconcentraciclnes
de las
quelecibenel nomespecies
en eseinstante,elevadas
a unosexponentes
bre de (rrdenesparciales.
c) La ecuaciónde velocidaddel proceso,quedaráespecificada
cuandose
determineel tipo de firnciónque liga las concentraciones,
los coeficienteso constantes
de la ecuación,y los órdenesparciales.
E=k.'
en la que dc/dt es lir velclcidad de reacción. (' la concentracicin expres:rda en
moles por litro, ¡ el tiempo expresadogenelalmente en minutos y ft la denomrnada con.stante de velocitltul tle reacción.
Reordenando los términos se obtiene:
dc
--=kdt
C
En consecuencia.
el establecimiento
de la ecuaciónde velocidad(Cinética
qr-rímica
fi¡rmal)requiereel conocimientc'r
experimental
de las medidasde concentraciónparadiferentestienrposclereaccirin.
e integrandoestaexpresiónentrelostiemposI = 0 y f = f a lclsquecorresponden
las concentracior)es
t,, y r.'se obtiene:
If=-r1,,
2.1 Velocidad y orden de las reacciones
La velocitludde unctreuc'citinqttínticase expresaen términosde un cocrente dif'erencial
y, por lo tanto:
d(
lnc-ln.,,=-k(t-t,,)
,tt
en la que c' es la concentraciónmolar del reactivc'r
consideradov r el tiempo.
Dado que la concentración
es decreciente
en el tiempcl.la expresicin
anterior
pasaa sel'
-adc
1.1
ycomo{,-0
lnc=-kt+lttc.
dividiendomiembroa miembroestaecuaciónpor 2.303 (módulode converse clbtrene
sión de logaritmosnaturalesa decinrales)
25
k
I o-g r . = -
2.303
t + log c,,
Desdeer punto de vista fhrmacéutico
interesacreternlina
r el riempr.tde
sen,reut'r'itin
o /,,' que ri_a"rl1. como tiempo
'ecesarioparaque ra c'ncenrra_
L a e x p r e s i ó np l r a e I r . J l c u l o
del tiempotle sellireaccirin
s e o b l i e l r e\ u s t t t u _
fiff:Jilr
cler p.r sui-qual
,,¡z¿.
;;tl;;;;;;;.;^,.,
::::ffii,?.tT[:il;:l:
ll;:;'..1,'""0,,,
La integraciónen cadacas.
ll
/l i- - 0 . É 9 !t,' ,, - -,- k - o . l o 5
que se transfilrnla flnalnlcnte
.,,n lo tlefinicióncletiernpo
cte
_
_
- ^ tt¡- ,¡
¿¿
(l
,, - .,
cial'gar a rasexpresiones
matenráticas.
".i*.J,,
en:
k
La c<tnclusiírn
que se deducecleestas
ecua
[Í::;ilill,l".'ifi
.h:;; ;;;."'il ::lrili,?fi:l"tli:il:::i;
,
2.1.2 Reaccionesde segundo
ordert.
Cuandoexperimenral,Tl..::
la velocidadde una reaccirin
quírnicaes propor.cionai
:,nr:la gue
a la concentración
elev¿
se clicequ"'tu l".o.'.ion...,
igual a ctos.
,1. se_eundo
,,.¿.,r. r,i1l:,.t:1.:^l_on.ttte
cióniniciarcre,4
esigual
aru.;..; ;.;;;;'#:,:i ;:T:ij"":,li:il,ilM?Tlclr)nse puederepresentar
por
la expr.esiórr
,# =t(n.'')'
;llliffi::t;iltili:fi:HffiiTff
;il.ffiln
ii::.iffJ::ffi
do orden.
Por transposición
clevariablese integranclo
se tiene
=kl;,
{*
¡, en la quepuedeobservarse
que a ciif.erencia
de,ra
dt reaccióncleprirner
tiempo á" .."¡..*.i;;'";l;::.:::]:'i:l:':
orden.er
I en Ia re¿rccir-in
de seguncloor<lenclepencie
h-aci(lninicial.
de la concen_
La expresiónparael 190sería
la siguiente:
/Y' = ql-]
ktt
Cuandtr las L1r¡r.g¡¡1¡xciolles
t.le lo, ilg. ¡g¡c .
expresión ¿e ra vetocrctad
crereacción o. ,.rr";",:';:;t"t.í;r
I
Q_T
¡
_
_
t,t
so' iguares, ra
f=*(,,,)(¿-.,)
en la que-r tieneel mismo
significaaoqueen ra ecuación
anteriory a y b repre_
sentanla.sconcentraciones
iniciales¿.,1o,,.ol
Larran
sposici
óndevari
abr..,roint.g.u.i
oilni Jrfi::filaTlfi'.?"
ción de l.garirmosnarurates
. d.._;t;;i;;;r.
, 's
. , "! - . )
GJ
cuya solucirínes
¿o
l = -fll
,. tt..
a ra ecuación
- Q - b ) kt+ tos'!
=
lJ;i
La colnprejidadmatemática
que representa
el tratamientode estasrcaccioseguncloorden puede
T:!:
que lranrforrnanestasre
"U"i"^"',*.rrri""
.rn.,"h"..;,;';;;;'J;:,",::TlJ:5:::,"J"fi
r-ffi.íif
::d#iT
2'7
unaliacci(inínfima(despreciable)
encuentre
en tangranexcesoque solamente
del mismo se utiliceen la fbrmaciónde productos.
esto ecluivalea clecirque el thctor (b - .r) que
En tér¡ninosntatenl¿íticos
inicial b del reactivoB y la canla diferenciaentrel¿rconcentración
representa
igual a á. En
tidad del mismo existentea un tiemptt/, seráaproximadamente
la ecuaciónse puedeescribir:
estasconcliciones
dx =
kb(a - x)
dt
y al /,,,,Ie corresponde la ecuaciótl
'te 0 - - '
tr-t c
k
queal igualqueen lasecuaciones
en la que puedeobservarse
de segundoorden
y
de
senrireacción
t.,,dependende la concentración
el tienrpo
inicial.
2.2 Envejecimiento acelerado
en estascondiciones,la
y teniendoen cuentaque como fr y á son constantes
expresiónanteriorse simplificade forma Queft'= kb enla que ft'se denomina
ordeno constantede velociconstantede velocidadaparentede pseudoprimer
e integt'lndose
cladaparentede primer orden.Siguiendolas lúteasanterirrres
obtienela expresión
'l o*i f-' ((_,,
a
k't
- ' )r )
2.303
que es idénticaa una reacciónde primerorden.
2.1.3 Reaccionesde orden cero
de la conCuandclla velocidadde una reacciónquírnicaes independiente
centraciónde reactivos,se dice que la reaccirines de clrdencero(ya que c0=l¡.
La expresitinque correspondea la velocidadde reaccitinen estecaso es la
siguiente:
¿i.t - ' "
dt
- ''
la integraciónde estaexpresión,previatransposiciónde variablesdaría lugar a
la ecuacirin
c=_kt*c,¡
La expresióndel tiempo de semireacci<in
se deducepor sustituciónen la
ecuaciónanteriol'delvalor c pol el de c,,,.
co
2
= - k t , , r +t ' , . ,
c..
-r/l
28
1r.
En el supuestoque se dispongade los mediosparadetectaruna incompatibilidad en una forrnulaciónes precisosometera la mismaa condicionesidóque conduzcana eila.
neaspala el clesarrollo
de las reacciones
La técnicamírsseguraconsisteen guardarel preparadoen condicionesnormalesde almacenamiento
durantecinco años,períodosuficientemente
prolongadoparaquela bajavelocidada la queseproducenalgunasreacciones,
consecuenciade incompatibiiidades,
adquieransignificación,estoes que la pérdida
de actividado presenciade productosde degradaciónsehallepor encimade los
valoresexigidosen códigosoficialeso por los señalados
en la memoriaanalítica del propio laboratorio.
Dado que este período puede ser demasiadoprolongadoy habida cuenta
que las reaccionespuedenalcanzarde dos a cuatrovecessu velocidadpor cada
aumentode l0'C de temperatura,una solución práctica consisteen realizar
pruebasde envejecirnientoaceleradoque permitanponer en evidenciadichas
incompatibilidadesen períodosde tiempo mucho nr¿iscortos.
En la práctica,estosensayosaceleradospresentanproblemasde interpretación debido a que la constantede la velocidadde reaccióny la ternperaturano
guardansiemprecon'elación,lo que puedecclnducira f'alsasconclusiones.Los
riesgosde error son menoresen la medidadel conocirnientoque se tengasobre
el mecanismode reacciónque se produce.
Lo ideal seríaaplicar al sistemaen estudio las leyes de cinética química.
Esta metodologíasuponeque se hayaestablecidola relaciónentrel¿rvelocidad
de degradaciónen un instantedado y la temperaturaque se haya obtenido la
rectade Arrhenius.o dicho de otro modo,que hayansido determinadasla energía de activacióny la relaciónentre velocidadde degradacióny temperatura.
Los nrétodosde estudiode la estabilidad
basados
en unaestrictaaplicaciótt
de las leyesde la cinéticaquímica,sehallanlimitadosa las soluciones
simples
en que todoslos constituyentespuedenoriginar una solareacción.Estascondicionesidealesen que la evoluciónpuedeser previstacon rigor matemáticoes
raroencontrarlas
que,en general,manejafórmulas
en la industriafarmacéutica
por diferentesprincipiosactivosy excipientes.
complejasintegradas
Sin em-
29
acelerado
bargo.se han propuestométodosparael estudiodel enveiecimiento
se puede
en los que aclemás
de la temperatura
de estossistenlasheterogéneo.s
tbrzar la apariciónde incompatibilidades
clesenc¿rdenantes
con otros firct<¡res
como la luz. oxígeno.hun.redatl.
etc.
Los estudiosde envejecirnienklaceleradopermitenconocerl¿ridoneidado no
del preparadoen cuestióny del materialde acondicionamiento.
I)e acuerdocon
lascondiciones
detemperatura
utilizadas,
estosensayosseclasificanen isotémicos
y ntl isotérmicos.
En losprimeros.lasmuestras
semantienen
a tentperatura
constantev máselevadaqueen losensayosa largoplazo,en tantoqueen los segundos
la temperaturaseincrementaen funcióndel tiempotranscuridose-rírnunadeterminaclasecuencia.
Unosy otrospermitenhacerpredicciones
de estabilidad.
2.2.1 Variables que afectan a la velocidqd de reacción
La reacciónquímicaentre las moléculasdependede la distanciamínima
que guardanentreellas.de la situaciónde los radicalesreaccionantes
en el
espacioy del nivel de energíaque permitaque la reaccióntengalugar.Entre los
factoresque af'ectana la velocidadde reacciónsecitan, entreotros.la temperatura.fuerzaiónica,constantedieléctrica,solvolisis.etc.
La probabilidadque una moléculaposeaun nivel de energíaen excesoE
por rnol,entreun conjuntode moléculasa unatemperatura
I, vienedadapor el
,l.987
fhct<rr
de Boltzmanne r'Rr etlla queR es la constantemol¿trclelos gases(
cal/grado.mol).
En el supuestoque A seael f'actorde fiecuenciade colisitrnes
entredos moléculasreaccionantcs,
independientemente
de si poseeno no suficienteenergía,la velocidaddependerá
del productode la frecuenciade colisiones por el factor de Boltzmann.
Dado que el factor de frecuenciay la energíade activaciónsonfactoresque
condicionanla velocidadde reacción,Arrheniuspostulóqueparaque lasmolécul¿rsreaccionarandebíanestaractivadas,interpretandocomo energíade activaciónaquellaqueposeenun determinado
númerode moléculasreaccionantes
por encir,a de la energíamolecul¿rr
r¡edia.La expresiónmateln¿itica
que relaciona estavelocidadde reaccióncon la energíade activaciclny el factor de
tiecuenciaseconocecomo ecuaciónde Arrheniusqueen susfbrmasexponencial
y l o g a r í t m i c sao nl a ss i g u i e n t e s :
I
I
errla que K es la velocidadespecíficade reacción,A es una constantedenominada factor de frecuenciaque está relacionadocon la frecuenciade las
colisionesentremoléculasy con la entropíade la reaccirin.E, es la energíade
30
activación,R es la const¿lnte
de los gases( I .987 cal/grado.mol)y I es la
t e m p e r a t u raab s o l u t a .
L¿rreprcsentación
gráficaen un haz de coordenadas
en la que en ordenaclas
figurasela r,'elocidad
de reaccióny en abscisas
la inversade lastemperaturas
absolutasdeberíadar una rectade pendientenegativ¿r
y proporcionala unadeterminada
energíaque denominamosenergíade activacicin.La existenciade estarelación
lineal permite la evaluaciónde la energíade activaciónpa,rauna reacciónquímica
determinandosimplementela velocidadde reaccióna distintastemperaturas
con
métodosanalíticoscomunes.El valornuméricode la pendientede la rectaobtenida
gráficadel log Kl en funcirinde llr. estoesE /2.303R, multien la representación
plicadopor 1.987cal/-vrado.mol
daráel valorde esarcacciónquímica.
conocidala ener-vía
de activación,esposiblepredecirel valorque tencrrá
la
velocidadde re¿rcción
a unatemperatura
d¿rda
si seconoceel vaiclrde la velocidad de reaccióna otra temperatura
ntediantela ecuaciónsiguiente,que se c-rbtienede la ecuaciónde Arrheniusen forr.nalosarítmica
l-o- nAL, = .2!. :. 1' =
.(TJ\
0.1R
\r, . r,l
en la que K. es la velocidadde la reacciónque se quierepredecira la tenrperatura if. y K, es la velocidadde la reacciónque seha medidoexperimentalmente
a la temperaturit
f,.
Aparte de la temperatura,los et-ectosde la fuerza iónica y de la constante
dieléctricadel medio,dependenfundamentalmente
partide las características
cularesde las especiesquímicasreaccionantes.
Un cuidadosoanálisisde los
datosexperimentalesobtenidosmidiendo la constantede velocidadde una reaccióna distintasfuerzasiónicasy a distintosvaloresde la constantedieléctrica
del mediopermitirá,no solamentela definiciónde lascondiciones
del sistema
paraobtenerla estabilidadóptima del principio activo.sino tambiénobtener
una valiosainfurmaciónacercade las características
de las especiesquímicas
reaccionantes.
ya seanestasiónicaso no y cual es el signode su cargaen el
primercaso.
La solvc¡lisis
es un procesode descornpclsición
de un solutopor et'ectodel
solvente.Dadoqueel másutilizadoesel agua.la descomposición
solvolíticaserá
fundamentalrnente
un procesode hidrólisis y puestoque el agua se encuentra
disociadaparcialmenteen hidrogenionese hidroxilioneslas hidrólisisseránácidas o alcalinas.El pH del medio en que se encuentrael principio activo cuya
estabilidadnosinteresapuedeejercerun profundoefectosegúnqueel mismo sea
degradadopor hidrogenioneso hidroxiliones.En consecuencia,
parapoderpredecir la estabilidadseránecesario,por lo tanto. conocerlas características
de
disociacióndel principio activo y establecer
postedonrrente
el llamadoperfil de
pH, estoes.el efectodel pH sobrela constantede l'elocidadde degradación.
3l
2.2.2 Métodos clepredicción de estabilidad
El métoclomásseguroparadeterminarla estabilidadde un productclesef'ectuar el ensayoa telnperaturaambientey en un períodode tiempo de dos a tres
airoscon el tln de disponerde los datos pertinelltes.Esta larga esperaha supuestodesdesiempreun inconveniente,razón por la que en su día Garretpropusouna nletódicaque tras un períodode ensayosrelativamentecorto y posterior extrapolacióna tiempo real permitíaconocerel gradode aceptabilidaddel
principio activo o de determinadasformas farmacéuticas.
de An'heniusconsisteen lo
La aplicaciónprácticadel métodode estabilidad
siguiente:
I ) Determinar.en intervalosde tiempoprefijados,la variaci(rnen el contenidcldel principio activo de la muestrasometidaa la acciónde trestenlperaturascomo mínimo, por ejemplo,50'C, 60'C y 70"C.
Seleccio2) Deternrinarel ordencinéticode la reacciónde degradación.
nandoentrelasgráticasaquéllaquemásseadaptaa unarecta.Las cinéticas
de degradaciónsuelenser de ordencero o de orden uno y raramentede
ordendos.
3) Determinarlas pendientesde las rectasde degradación(K,,) para cada
una de las tres temperatur¿is.
4) Representarlos valoresdel log Knfrentea llT en papelsemilogarítmico.
y extrapolarlaa 25"C. Estimar log K. a
-5)Trazar la recta con'espondiente
estatemperaturay calcularK..
6) Calcularel plazode validezparacinéticasde acuerdocon el ordenestablecido.
los datosanalíticosno cumplenla ecuación
Dadoque en muchasocasiones
de Arrheniuspuestoque la reacciónno secomportade la misma forma a distintas temperaturas,se han desarrolladootros métodosde predicciónde estabilidiid que no poseenlas limitacionesdel rnétodoanterior.Un procedirnientocorrientementeutilizado.que seráobjetode consideraciónal final de estaexposición,consisteen calcularla regresiónpataun principioactivoen varioslotes.A
partir de la curvade regresiónmediasecalculanlos límitesde confianzaal95Vc.
El períodode validezcorresponde
a la intersecciónde la curva del límite de
confianzainfericlrcon las especificaciones
de contenidoen principio activo
(90-92 Eü.
preparado
establecidasparael final de la vida del
fijas y
Apartede los métodoscomentadosen los que se opema temperaturas
constantes
existenotrosen los que la muestrase sometea una elevaciónde temperaturadebidamenteprogramadaen función del tiempo.valor¿rndo
a su vez el
contenidoen principio activo de forma periódica.A partir de los valoresexperimentaleshalladosde concentración-tiempo
y conociendola funciónque relaciona la temperatura
con el tiempo.secalculala energíade activación,la velocidad
específicaa una temperaturadaday el factor de fiecuencia.Estetipo de métodos
puedenvariar segúnla temperaturasealineal o no con el tiempo. El grado de
precisiónde los rnismosesinferioral proporcionado
por losmétodosisotérmicos.
32
3. ARMONIZACION DE LOS ESTUDTOSDE ES.
TABILTDAD
La flnalidadde los estudiosde estabilidades la de tenerevidenciade la
variaciónde la calidaddel principioactivoy del productoacabadobajo la ac_
ción de f¿rctores
ambientales(luz. temperatura,humedad,etc.)¡r al propio tiempo proponerlascondiciones
de almacenamiento,
períodosde recontroldel principio activoy establecirniento
del plazode validezdel preparado.
La necesidad
de estructurar
dichosestudiossupusoque,en 1988,la enton_
cesdenominadacomunidad EconómicaEuropea(CEE) aprobaraun¿lsnormas
de actuacióncon el fin de unificar criteriosen estesentido.Posteriormente.
en
1993,la acciónconjuntade e.rpertos
de agenciasreguladoras
y la propiainclustria f-armacéutica
promovió la primerade lasGuíasTripartitasde Estabilidadde
la Intern¡ltionalconf-erence
Harmonisation(lCH) conocidacomo "stability
Testingof New Drugs,Substances
and Products"en la que serlefiníanlos objetivos.alcancey sistemática
de los estudiosde estabilidad.
El resultadode esta
¿rrmonizaciónes hoy en día aceptadocomo marco legal por Japón, Estados
Unidos y por la Unión Europea.
La ternperaturay la humedadrelativa.f'actoresambientalesde interésen el
clesarrolktde estosensayos,se relacionancon los estudiosde Grimrn que establece cuatro zonasclimáticasen el globo terráqueotal y como se indica en la
T a b l an ' 5 .
Zona climática
Tipo de clima
Condiciones
de
Almacenamiento
Clima templado
2l"C I 45 7o HR
II
Cli rna subtropical y rnediterráneo
25"C / 60 7c HR
III
Clima cálidoseco
30'C / 35 7oHR
IV
Clima cálidohúmedo
30"c /70 ch HR
T ¡ s L . { - 5 .Z o n a s c l i n t á t i c a s -
Estosúltimos años.la ICH ha promovido la publicaciónde otrasguíasque
regulanestudiosde fbtoestabilidad,de nuevasformas de dosificación,de productosbiotecnológicos
y biológicos,etc.Apartede las guíasICH existenotras
con criteriosy objetivossemejantesde competenciay validezsólo paraEuropa
como las publicadaspor el Commitee for PropietaryMedicinal Products
(CPMP).
33
3.1 Estudios de estabilidad del principio activo
del principioactivo en
Tienencomo objetivoconocerel contportamiento
diferentes.De acuerdocon las condicionesen
experimentales
circunstancias
que se lleva a cabo,los estudiosse clasificanen ensayosen cottdicionesJbrruy ensa\'osa largo plctz.o.Ettel transcursode los rnisrlus, ensavosut'elerutfu¡s
físicas,quíorganolépticas,
lulosson objetode consideraciónlas características
micasy biológicasque puedenincidir en la calidad,seguridady eficaciadel
medicamento.
En los ensayosen corulic'ittnes
Jorzuduso de "stress"el principio activo se
sometea irradiacionesde luz, temperaturay humedadrelativa elevadasy a la
acción de mediosalcalino,ácido. oxidante.etc. comprobandola influenciade
clichosfactoresen susespecificaciones.
Los estudiosfbrmalesde estabilidadde principios activosen cr¡ndiciones
ttceleradasy a largo plazo seg(tnla CPMP/ICH/380195,clasificanlos princien funciónque se carezcade infornlapios activos en nuevoscl ya existentes
ción respectoa los mismoso bien que existaautorizaciónde uso. En estos
siguientes:
últimos,los estudiosse adecuana las dos circunstancias
en la que
l.- Principiosactivoscuya monografíafiguraen unaf-armacopea
y límitesde itnpurezas.
se incluyela determinación
o bien incluidos con ex2.- Principiosactivosno incluidos en f'armacopea
presiónde límites de impurezaspero sin fijar el períodode recontrol.
al primer apartadono requierenestuLos principiosactivosconespondientes
dio de estabilidadalgunosiemprey cuandose lleve a cabo un control analítictt
previoa su utilizaciónen la fabricacióndel lote del preparadoa comercializar,en
tantolos del segundoapartadosesubclasificanen dosopcionesA y B de acuerdo
con el calibrede los lotesde PlantaPiloto,Industrialo de Producción.
La sistemáticaa seguiren el desarrollode los ensayosaceleradosy a largo
plazo para uno y otro tipo de principios activos se basaen un protocolo en el
que se consideranlos aspectossiguientes:
- Parámetrosa investigar'.Se relacionancon las características
físicas,químicas y microbiológicassusceptiblesde v¿rriaciónque puedenser evaluadas
mediantemétodosvalidados.
- Especificaciones'.
Se deducende la materiaprima utilizadaen los lotesde
los ensayospreclínicosy clínicosincluyendoasimismolos límites individualesy totalesde impurezasy productosde degradación.
- Acondicionamiento:Envasesigualeso similaresa los que se emplearán
en la comercialización del preparado.
- Lotes'.La técnicade síntesisy metodologíade f-abricación
de los mismos
seráidénticaa la que se emplearáen los lotes comerciales.
- Frecuenciade las determinacíones:
En los ensayosa largo plazo, la frecuenciaseráde cadatres mesesel primer año, cada seis mesesen el segundoy, a continuación.
cadaañohastafinalizarel ensayo.
74
- Condiciotres v duración míninta del ensayo'. Los estudios aceleradcls se efectúan en cámaras climáticas y los estudios a largo plazo
en cámaras climilticas o en zonas climatizadas en las condicio¡res
siguientes:
Tipo de ensayo
Condicionesclimiíticas
Duraciónmínimadel
ensayo
Acelerado
40"C+2"C l157cHR+57'
6 meses
A largo plazo
25'C+2Cl60VoHR+5c/c
1 2m e s e s
En el supuestoque en los ensayosacelerados,transcunidosseismeses,se
detectarancambiossignificativosen lasespeciticaciones
establecidas
por Control de Calidad.se procederáa nuevosensayoscon condicionesclintáticasde
30" C de temperaturay 60 Vc de humedadrelativa y l2 mesesde duración
mínimadel ensayo.
permite
La evaluaciónde las pruebasrealizadas
en los ensayosacelerados
predecirlos mecanismos
incluyendolos límitesmáximosindide degradación
vidualesy totalesde impurezasy de productosde degradación,así como establecerla f'echade recontroldel principio activo a travésde un estudioestadístico y consiguiente
extrapolación
a tiempore¿rlteniendoen cuentael mecanislno
Los datosaportados
de degradación.
en estosensayospermitenasimismoseñalar en la etiquetade fbrma inequívocalas condicionesriptimasde almacenamiento fiente a los factoresan-rbientales.
La evaluaciónde los resultadosde los ensayosa largo plazo permite establecerlas condicionesde conservacióny la fecha de recontrolcalculadasobre
la gráficade degradaciónrespectoal tiempo que se aplicaráa todos los lotesde
dicho principioactivolabricadosen circunstancias
similares.
seguida
En la tablan" 6 seresumenlascondicionesoperativasy la sistemática
y a largoplazoparaprincipiosnuevoso ya existentes.
en los ensayosacelerados
o
Dado que las radiacionesultravioletay luz visiblepuedendesencadenar
acelerarprocesosde degradaciónde determinadosprincipios activos y de las
fbrmas farmacéuticasque los contienen,las guíasICH y CPMP aconsejanasimismoestudiosde fotoestabilidad.
La metodologíarecomendadapor la Guía CPMP/[CH/295/95utiliza cotno
fuentesde iluminaciónluz diurnaartificialquecombinaluz visibley ultravioleta
(>320 nm) mediantelámparasxenón o halógenaso bien de una lámparafría
fluorescentey de una lámparadel ultravioletacercano(distribuciónequilibrada
de 320-400nm).
Los estudiosde fotoestabilidadpuedenvenir afectadospor factoresdistintos a la iluminaciónpropiamentedichacomo temperatura,
oxidación,etc..ra-
3-5
Lryo Placr
llF,
OtMn Jeiones
I csiüa Piloto\
.l r\.xl¡ Producción
i\ó10¡ L¡rgo Ph¿o
unr \c¿ ¡probado.l
RcSirro)
Pnncipio
\ucrr)
Ncrincluirloen
Fmacopea o incluidr
en Famacopca,con
límitesproduc(^
Pnn.ipio degradación
[)c(r sr¡
E\lltcntc
OpciónAl
y I
2 lotesindustrrales
loteProducciónuna
\er aptooauoet
Registro
En\¡v
Condlclones
DrllnL!\o!
t1)"c,45.iH.R.
Condicio¡es
5 C/601 H R
l0'C160'.;i
lsólo:i
lrll¡ l¿ u¡|efttr)
Lh.rsón
bülo Reconm
rrnín l.l nle\.\
lilr Rrprlr))
l : n l e s e sl r n i n 6
me\c\ KeBr\lro)
o
DetrDrdo
sinrul¡do
tijado(sóloncccsano OpriónB:
Dcirrill!o
:l esrudrc
deestrbilid¡c 3 lotes
piklo1 3 lotcr i i m u l ¡ d o
s sequiereil.t¡rcl
P¡oducción (sólo a
Perñdode Rcconlrol)Lilgo Piuo una rcz
aprcbado el Rcgi{ro)
I)uú(rln
o
10'c/757 H R.
o
l0'C/ó0',i (sólosi
f¡lla la ¡nlerrcr)
)eíüio Rtronfr
15'c/60?H.R (mín.ll mescs
pur R¿qrsro)
12me\c\(mí¡ 6
me\csRagritul
)anqiú R$onn
{o'CliiL H R.
15'c/60c.H.R
l()'C/60L (sólosi
lallala ¡nrcnor)
p¡raRegrir0)
L 2m e t e \ I n i n . 6
m e s e sR e g l s l r o )
-f.car-r
6. Estudios formales de estabilidaclsegún norrnas internacionales (ICH y CPMP).
Principio activo
zón por la cual se impone la validacióndel sistemamedianteel procesamiento
en paralelo de la muestradel principio activo con un sistemaactinométrico
químico (quinina u otras sustanciasfotosensibles).
En una primerafaseo nivel se operacon un lote de desarrollodel principio
activoen ensayosde degradación
forzadaquepermitenelucidarlasvíasquímicasde la inestabilidadasícomo el desarrollode métodosanalíticoseficaces.En
una segundafase se opera como mínimo con un lote a escalapiloto, cuyos
resultadosconstituiránla baseparael establecimientodel gradode protección
de la luz requeridoen las fasesde fabricación.
3.2 Estudios de estabilidad del producto acabado
El objetivo de estosestudioses establecerlas condicionesde conservación
y períodode validez de la especialidadfarmacéutica.El diseñode los mismos
se basaen el conocimientode las propiedadesfísicasy químicasy de estabilidad del principio activo y de las experienciasde formulaciónrealizadasdurante
la faseIII de los ensayosclínicos.
Los estudiosformalesde estabilidaddel productoacabadosegúnla CPMP
y la ICH se establecenen función que el principio activo y fbrma de dosificación sean nuevos o ya existentes.Se consideraforma farmacéuticanueva a
aquel productoque a pesarde contenerprincipios activosya aprobadospor la
autoridadregulatoriapertinente.propugnala utilizaciónde vías de adminisrración diferentesa las ya tradicionalmentepermitidasasí como funcionalidades
específicasdistintas(perfil o mecanismosde cesión).
36
En el protocolode los estudiosde estabilidadaceleraday a largo plazo se
y corr..liciones
siguientes:
tendránen cuentalos aspectos
- Parómetrosct inye.sfigar:Se investigaránmediantetécnicasanalíticas
v a l i d a d a sl a s c a r ¿ r c t e r í s t i c aosr g a n o l é p t i c a sf.í s i c a s . q u í m i c a s ,
que caracteriziura la fbrnla farntacéumicrobiológicasy farmacotécnicas
ticaasícomode otroscomponentes
cclnmisionesespecíficas
en la ttrrmulacióntalescomo los conservantes.
- Especificaciones'.
Se establecena partir del perfil de calidadde los lotes
empleadosen ensayospreclínicosy clínicosen los que ademásde emplearla mismafbrmulaciónse incluiránlos límitesnráximosde los productosde degradación.
La justiticaciónde los lírnitespropuestospara
otrasdeterminaciones,
tales como tamañode partícula,velocidadde disolución,etc. precisaránde referenciasobtenidasa partir de los lotesempleadosen los estudiosde biodisponibilidad
y/o estudiosclínicos.
- Acondicionamiertto
primario de lct.fbrmaJ'armacéuti(a:Se corresponderá exactamente
con el envaseprevistoparael almacenamiento
y distribución comercialdel preparaclo.
- Lotes:Las especificaciones
de la materiaprima,composicióncualitativa
y cuantitativade la fórmula, tecnologíade elaboracióny naturalezay disposicióndel envaseseránidénticasa las que seemplearánposteriormente
en los lotesa comercializar.
En la tablan" 7 seindicael númeroy tipo de
lote de acuerdocon la novedaddel mismoo de la tilrma de dosificación.
En relaciónal calibre de los lotes, la guía interpretacomo 1ol¿.ra escala
piloto parafbrmas f'armacéuticas
sólidas(cornprirnidos,cápsulas,etc.) a
aquelloscuyo tamaño se corespondecon la décima parte de un lote de
producción y como lotes a escalumenor los correspondientes
a 25.000
unidadesde la fbrma de dosificación.
- Frecuenciade las determinac'iones'.
Ajustable al tipo y estabilidaddel
preparado.
En generalsesiguela rnismaperiodicidadquecon el principio
a c t i v o . E n c a s o se x c e p c i o n a l e se s a c e p t a b l ea c t u a r p o r r a n g o s d e
representatividad
o por muestreode condiclones.
Tipo
Observacir¡nes
Con Principio Actiro Nuevo ]/o Forma
Farmacéutica Nuela
Con Principio Activo Existente
l'armacéutica exist€nte
Ii,trs
Envase
I loles cscalaPilolo \ I lola e\aa1¡
rnenor l ¡otcsProducaiónun¡ \e¿
¿probadocl Rcgislro
2 lotcs escala Pilok). J l(ncs Producci(in
Opción A:
Fonrtasconvencionalcs una !ez aprov¡do el Rcgi\stro
Opcirin I|:
For¡nas criticas
Dcfinitirtr
-1kles escalaPilolo -l l(fe\ Produlción
una vc7 ap¡obadoel Regi\lro
T¡er¡ 7. Estudiosformalesde estabilidadsegún normas intenracionales (lCH y CPMPI
( I ).
Formafarmacéutica
37
- Cr¡ndíc'ir¡nesi duración míninn del ensat'o: Almacenamiento en cámaras
climáticas o en zonas climatizadas en ensayosaceleradosy a largo plazo
y la duración mínima de los ensayos para el Registro del preparado son
las siguientes:
Condiciones
climáticas
T i p r rd e e n s a y t r
Duraciónmínimadel
ensayo
Acelerado
40" C t 2" C I 15 c/cHR !: 5 c/r
A llrgo pluzo
25"Ci2'Cl60c/aHR+5V
6 meses
l2 meses
En el supuestoque a los 6 mesesla fbrma farmacéuticamostraracambios
significativosen susespeciflcaciones,
los ensayosacelerados
se repitenen las
condiciones
de almacenamiento
y duraciónsiguientes:
30" C + 2" C I 60 % HR
+5c/cy6meses.
Las condicionesclimáticascitadaspuedenmodificarseopcionalmentesiempre ¡r cuando exista una razón que lo justifique. Los productos termolábile.t
exigenque los ensayosaceleradosse lleven a cabo a una temperaturade 15oC
por encima de las condicionesnormalesde almacenamientoa tiempo real y a
unahumedadrelativaadecuada.
Asimismo,\osproductoshigroscópicoso efervescentes
requeriránde un acondicionamiento
especialfrentea la humedad.En
la tabla no 8 se exponenlas condicionesclimáticasy duraciónmínima de los
ensayosaceleradosy a largo plazo parapreparadoshabitualeso convencionales con principio activo establey para preparadostermolábiles,así como con
preparadoslíquidosacondicionadosen envasessemipermeables.
II¡bilual
Condiciones
l0"c/75,¿
H.R
ó
li:)'ChO¡¿
Sensiblea l¿ lempe¡atura
[,íquidosen enrasr
semipermcables
Duración
Condiciones
Duración
102
100
98
96
94
92
90
Tiempo en meses
- - - - . Curva límite suDerior de confianza del 957o
Curva límite ¡nler¡or de conf¡anza del 957o
Lineal (Recta Regres¡ón Promed¡o)
:5',C/60?iH.R
Penodo
de lilidcT (ntin.I
paraRcgis[o¡
rueses
5'C
Periododc V¡liler tmin
mescsparaRegr*ro)
G r Á ¡ r c . q 1 . R e c t a d e r e g r e s i ó nd e l c o n t e n i d o e n p r i n c i p i o a c t i v o e n f u n c i ó n d e l t i e m p o y
curvas del límite de conflanza.
(nrin.6mcses
l2 meses
Regish))
:5'CfiII¿ H.R
l0'c/15.iH R.ó
I mescs
tmin.6mese\pür
.r0'c/10?H.R
Regifsftr)
tílo srfultel¡ anleriori
:5'C/60qt H.R
Pcriodo
de lirlidez(min.6
meresparaRegi$o)
Trsr.,q 8. Estudios formales de estabilidad según normas internacionales(ICH y CpMp).
Forma tamacéutica (2).
La evaluaciónde los resultadosobtenidosen los estudiosa largo plazo permite fijar el período de validezque se define, segúnla guía, como el intervalo
38
Contenido en 70
l,argo Plazo
Acelerad0
'Iipo
de tiempoen el que al final del mismola fbrmafarmacéutica
cumplelascondicionessiguientes:
Especificaciones
organolépticas.
físicas,químicasy microbiológicas
sin
significativas
modiflcaciones
dignasde consideración.
- Parámetrosfarmacotécnicosdentrode límites preestablecidos.
- Pérdidaen contenidoen principio activo no superioral límite máximo
especificado.
- Productosde degradaciónno superioresal límite máximo fijado.
La determinacióndel períodode validez a partir de los datosaportadosen
los ensayosa largo plazo, recomienda,segúnla guía, representarla gráfica de
la variacióndel contenidoen principio activo,para los dif'erenteslotesensayados, en función del tiempo transcurrido.A partir de las curvasde regresióny
mediantecálculosestadísticos
correspondientes
secalculanlos límitesde conflanzaal 95 c/cde la curvapromedio(Gráfican" 1).
El final del períodode validez seráel tiempo, representado
en abscisas,en
que el valor del contenido de la curva del límite de confianza inferior
interseccionacon el de las especificaciones
al final de la vida del preparado.El
períodode validez en ningún casoserásuperiora cinco años.
Aparte de los requisitoscomentadosen relación al contenidoen principio
activo, el períodode validezpuedevenir afectadopor la concentraciónen proque
ductos de degradacióny por otros parámetrosfisicos o f'armacotécnicos
deberánhallarsedentrode los límites especificadosparaellos.
principiosactivosa la luz, y consecuentemenLa labilidadde determinados
que los contienen,determinóuna normativapor
te de las fbrmasf'armacéuticas
39
partede la GPMPe ICH orientadaal estudiode la fotoestabilidad
de principios
activosfbtoinestables,
comentadacon anterioridad,
y de susfbrmasde closificación.La metodología
establece
queen un primernivel tenganlugarlos ensayos de degradación
medianteun procedirniento
de confirmacióncon un lote de
desarrollode la fbrmadesprotegida
y aportandosecuenciahnente
la protección
clelmaterialde ¿rcondicionamiento
prinrarirry secundario.
En un segundonivel
se clesarrclllitn
estudiostlefinitivosde estabilidadintrocluciendo
en el mismo la
protecci(indefinitivade la tbrm¿rfhrnracéutica.
El estudioconsiclerará
lascondiciones respcctoa la ilurninaciónpala las f-asesde f'abricación,transportey
durantela adnrinistración
o aplicacióndel preparadoque puedenlimitar el uso
del mismo.En el casode materialescleaconclicionamiento
primario opaco(tubo
de aluminio)el estudioserelacionará
con el proiluctoclesprotegido
y en el caso
de productostópicosel ensayclinfbrmar¿iacercade la fotoestabilidaddel preparadotrassu apliciición.
A partirdel períodode valiclezse fijtlaJet'hude ccttlut.itluclde
los lores,que
indicael tiernpoque seesperaqueel pleparacio
permanezca
dentrocleespecificacronessi seconservaen lascondiciones
previamente
definidas.Estedatose
consrgnará
en la etiquetay en el estuchede la especialidad.
Los resultados
y conclusiones
de los estuclios
cleestabilidaildebenserpresentados.en frrrnlade infbrme, a lasAuhriilaclesSanitariasen la f-asede Registro y a ellascorresponderá,
a su vez,concecler
la corresponiliente
Autorización
de Comercializacirin
de la especialidacl
f¿rmacéutica.
3.3 Estudios de conservación de la especialidadfarmacéutica comercializad,a
con el fln de conflrmarque lascaracterísticas
de los componentes
utilizados
y lastecnologías
aplicadasen la fabricaciónde los lotesa comercializarno vaían
en relacióna las utilizadasen los estucli<,rs
de estabilidacJ
de [a forma f¿ul.racéutica. se proceclea un estudic'r
je est\bilitlad dela
de con.¡en,a<.iórt
o .seguimiento
especialidiid
conrercializada.
Paraello.anualmente,
en uno o máslotescleIa es_
pecialidadt-amlacéutica,
conservados
en condiciones
normalesde almacenamrento
similaresa lasc¡uesufriráel productodurantesu vida en el mercado.secontrolan
Iasespecificaciones
de la forma famacéuticade acuerdocon la metódicaanalítica aprobada.En estascomprobaciones
y evaluaciones,
que habitualmentesellevan a cabounavezpor año,la especialidad
thrmacéutica
en cuestióndeberácumplir siemprelasespecificaciones
estableciclars
parael flnal del períodode validez.
La documentaciírn
correspondiente
a esteestudiode estabilidacl
puedesel.
requeridapor lasAutoridadesSanitarias
en cualquiermomenroy. poi u,.u pu"te, debeser enviadaa las mismasformandoparteclela documentaciónnecesaria parala revalidaciónde la Autorizacjónde Comercializacióndela esoecialidatj farmacéutica.
¿li)
Consideracionesfi nales
ha supuestola incorde la era industrialdel medicamento
El advenimiento
preparación
de formas fhrpara
la
poracicinclenuevosfármacosy tecnologías
de
realizarestuque
la
necesidad
secontempla
de reposiciónen las
macéuticas
y
de
almacenade
las
condiciones
dios de estabilidaden función del tiernpo
miento.
físicas,químicasy biológicasparalos prinEslablecidaslasespecificaciones
cipiosactivos,éstaspermitiránno tan sólo identificarlossinotambiénverificar
su purezay estabilidadbien sea de forma aisladao bien incorporadosen las
tbrmas de dosificacióncomespclndientes.
en la creacióny desarrollode
Los ensayosde estabilidadsonindispensables
por la vía de la síntesis,
los
obtenidos
en
nuevos tármacosy con más razón
las investigasejustitican
obtenidos
resultados
puestoque de acuerdocon los
en ensayos
inte¡pretaciones
f'alsas
excluyen
cionesal propio tiempo.que se
p()sterlores.
La efectividadde un estudiode estabilidadexige una información bibliográfica amplia,una documentacióndebidamentecumplimentaday una realización y evaluaciónanalíticaadecuadade acuerdocon las "Normas de Correcta
F abri ca ci ón" (NCF) o " Good M ttnufact urin g P ractices" (GMP).
de un progrtrttaexperimentalrequiere.apartede conociEl planteamiento
mientosfísicos,químicosy biológicosparainterpretarlos resultadospertinenen los que el cálculomatemáticose considera
estadísticos
tes.conocimientos
una fasede la metodologíaexperimental.
La labilidad y la elevadapotenciade los fármacosexigen la detecciónde
impurezasmediantela utilizaciónde técnicasanalíticaspreviamentevalidadas,
su correccióncon la aportaciónde coadyuvantesen la fbrmulación,de modernas tecnologíasen la fabricacióny acondicionamientoy seleccióndel material
de acondicionamientomás aclecuadoy su predicción de estabilidadmediante
en períodoscortosde tiempo
técnicasy ensayosde basecinéticay terrnodinámica
de alteraciónen períodos
el
est¿rdo
conocer
pernritan
que por extrapolación
de tiempo.
dilat¿rdos
En el contexto de la fabricaciónde medicamentosde reposicióna escala
industrial,los ensayosde estabilidadno tan sólo son necesariossino también
exigiblessi queremosgarantizarla calidadde los mismos,habidacuentaque si
ésta es un requisito indispensablepara cualquierproducto,con más razón lo
seráen el medicamentoinspiradoen el fin específicodel mismo que es la prede la saluddel individuo'
vención.tratamientoy conservación
He dicho
4l
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44
DISCURSODE CONTESTACION
del AcadémicoNumerario
Muy Iltre. Prof. Dr. JaumeBech Borris
ExcelentísimoSeñor Presidente,
Excelentísimos e llustrísimos Señores,
Muy llustres SeñoresAcadémicos,
Señorasv Señores:
La contestaciónal discursoleídoen el actode recepciónde la Acadérnica
Prof. Dra. Mu AsunciónAlsina Estellerconstituyepara este académicoun
motivo de orgullo y satisfacción.
En prirnerlugar,por el hechode habersido
elegidoentre mis compañerosparacontestaral mismo v. en segundolugar,
porquenle brindala ocasiónde dar testimoniopúblico de los méritosque en
la recipiendariaconcurren,así como la posibilidadde destacarlo acertado
de su designación.
Convencidode que mi juicio no estámediatizadopor la amistadque me
une con la Dra. Alsina, permitidmeque entre sus muchascu¡rlidadesrealce
su calidadhumanaque se ponede manifiestclen la convivenciay tratodiario
con sus compañeros,colaboradoresy alumnosen generaly sus excelentes
aptitudespara la docenciae investigaciónque r,'ienenalaladaspor veintiocho añosde labor brillantee ininterrumpidaen la Cátedrade Físico-Química
de la Facultadde Farmaciay en el Departamentode Péptidosdel Consejcr
Superiorde Investigaciones
Científicas.
El "curriculumvitae" de la recipiendaria.
se resumede la fbrma siguiente:
Licenciadaen Farmaciaen el año 1970 y en Biología en 1979 por las
Facultadesde Farmaciay de CienciasBiológicasde la Universidadde Barcelona.En el año 197,5opta al gradode Doctor en Farmaciacon la def'ensa
d e s u t e s i s E s t u d i o s o b r e m o n o c a p o s m i r t a s d e i n t e r é . sb i o l ó g i c o e
"cum
interaccionesde lus ntismctscon AMP-C calificadacon Sobresaliente
laude" y en el año I 982 al gradoen Biología con la calificaciónde Sobresaliente.De hechorealizóy defendióexcelentemente
su Tesisde Licenciatura,
en Biologíay aunqueinmodestamente
por nri parte,por fldelidad histórica,
debo aclararcon satistacciónque yo fui el directorde la misma.
Incorporadala Dra. Alsina a la Cátedrade Físico-Química,como Prof.
Ayudanterealizados estanciasde dos y seismeses,en 1978y 1980,respectivamente,en el Centro de "Biologie et Biochimie Moleculaire"de Marsella, que contribuyena su fbrmacióncientíficae investigadora.
41
En l98l y 1989 gana los concursosoposición a ProfesorAdjunto y a
Catedráticode Físico-Químicade la Facultadde Farmaciade la Universidad
de Barcelona,cargoesteúltimo que compartedesdeentoncescon los ProfesoresJosepOriol Valls iJordi de Bolós. Imparteclasesdurantel4 añosen la
hoy extinguidaEscuelade Óptica Oftálmicay AcústicaAudiométricade la
Facultadde Farrnacia.Estalabor docenterealizadasiemprecon honestidad
y brillantez.no le impide participary aportarsu apoyoincondicionala cualquier iniciativade tipo científicou organizativoa nivel de la propiaCátedra,
Facultad,como miembro de la Juntade la misma, o como secretariaen el
D e p a r t a m e n tdoe F a r m a c i a .
Despuésde másde cinco lustrosdedicadosa la docenciay a la investigación, la Dra. Alsina tieneen su habermásde 120publicacionesde tipo experimental,con temasafinesa la materiaque imparte,en revistasde carácter
nacionale internacionalde máxima difusióny calificación.La objetividade
interésde los trabajospublicadoshan merecidoel reconocinrientode colegaseuropeosy fruto de ello fue el nombramientode "referee"en las revistas
Langmui4 Journul Colloid Sciencesy Colloid and Polymer Science.
Muestra de esta fecunda actividad investigadora,llevada a cabo en la
Cátedrade Físico-Químicay en el Departamentode Péptidosdel Consejo
Superior de InvestigacionesCientíficasson, ademásde los trabajosantes
citados,la direcciónde I 2 TesisDoctorales,34 Tesinasde Licenciatura.118
Comunicaciones
a Congresos,Simposios,y ReunionesCientíficasnacionalese internacionales,
apartede su participacióndirectaen la organizaciónde
otros celebradosa nivel nacional.
Su encomiablelabor investigadoraha sido reconocidapor autoridades
académicas
nacionalese internacionales,
razónpor la que seha hechoacreedora de 6 Proyectosde Investigación,5nacionalesy I de la Unión Europea.
Esbozadode forma ponderadael "curriculum vitae" de la Dra. Alsina,
tan sólo me restapronunciarunaspalabrasde contestacióna su discursotal
y como estableceel reglamentode estaCorporación.
Poco puedoañadiral problemade la estabilidadde los productosfarmacéuticosy a las posibilidadesde afrontarlosy resolverloscon garantía,conceptosque han sido analizadosy magistralmente
expuestospor la nuevaacadémica.No obstante,me permitiránque hagauna breve alusiónal tema en
relación a la evolución e importanciadel conceptoestabilidadde medicamentosen el transcursode los añosy a las aportacionescientíficasy tecnológicasque han contribuidoal aseguramiento
de su calidad.
Medicamentooficinal en la antigiiedod
A mediadosdel siglo pasado,antesde la industrializacióndel medicamento,los preparadosoficinales se elaborabanen cantidadparaalmacenarlos
48
en farmacias,lo que implicabaconferirlesunascondicionesmínimasde estabilidad. La utilización de materiasprimas cuyo origen y características
figurabanen las monografíasde farmacopeaso códigosoficiales u otrascuya
adopciónvenía avaladapor su continuouso duranteañosy su óptima conservación.eranrazonesque abogabanen aquelentoncesen favor de la estabilidad de estasformulacionesoficinales.
esLas materiasprimas y los preparadosfarmacéuticosse consideraban
y,
por
lo
tanto,
de
conservación
cabía
normales
al
las
condiciones
en
tables
farmacéuticodefinir si esasconrlicioneseran efectivamentenormales.Se
decíaque todos los medicamentosdebíanconservarseprotegidosde la luz,
aire,calor y humedad.Su control se llevabaa cabo de entradasobrela base
y por ello una función importanteera su
organolépticas
de suscaracterísticas
reconocimientoen 1oque se refiereal aspecto,color, sabor,etc. lo que exigía
unos conocimientossobreaquellosque habitualmentese utilizabanen farmacia.
Los principios generalesque presidieronla elecciónde fórmulasoficinales
era evitar en lo posible los procesosde hidrólisis concentrandolos preparados
acuosos,prevenir procesosfermentativossaturandolas solucionesazucaradas,asícomo inhibir crecimientosbacterianoso fúngicosmanteniendoun alto
contenidoalcohólicoen preparadosgalénicos.En el casode principiosactivos
de origen químico apenasseverific¿rbasu estabilidad,puestoque de antemano
ya se descartaban
aquellosque no cumplíanestacaracterística.
El medi cctmento industriali zado
La industrializacióndel medicamentoque se inicia a fines del siglo pasado y que continúaa lo largo del presente,ha alcanzadocotas tan elevadas
que puede decirse que su elaboracióny acondicionamientoes hoy ptácticade reposición
mentepatrinlonioindustrial.La fabricaciónde medicamentos
en gran cantidady el mantenimientode la estabilidadduranteel períodode
validez exige considerarno sólo las propiedadesde los establessino también la conductade los inestablesy procurarlos mediosde conferirlesuna
adecuadaestabilidad.
Actualmentelos conceptosde moléculaactivay medicamentoseutilizan
de forma indistinta de manera que con frecuencia se hace referencia a una
moléculaactivaal hablarde medicamentoy a la inversa.Segúnnuestroestimado maestl'oel Prof. del Pozo Ojeda(e.p.d.),el medicamentoes un bien de
consumoutilizablede inmediatoen el que confluyenprincipiosactivoscon
actividadesfarmacológicasde eflcaciaterapéutica.excipientesque no tan
sólo vehiculizanal principio activo sino que puedeninfluir en la estabilidad
y eficacia del preparadoy una cargatecnológicaque se acumulaen el proceso de transformaciónde las materiasprimas.
19
H o y e n d í a l a s n r o l é c u l aas c t i v a so b t e n i d a p
s o r s í n t e s i sp, o r e x t r a c c i ó na
p a r t i r d e p r o d u c t o s n a t u r a l e so p o r i n g e n i e r í a g e n é t i c a s e d e f i n e n
m a y o r i t a r i a m e n pt eo r s u se s p e c i t i c a c i o n eEss. t a se s t a b l e c elno s l í m i t e st o l e rablesen impurezaspara cada una de dichasmoléculas,así como las técnicas utilizadasen su determinación.Al técnicocorresponderá
en unos casos
la influenciade los reactivos
eliminarla presencia
de lasmismasconsiderando
ernpleadoso la metodologíadel procesode síntesiso extractivoutilizadov
L'notros aportarlos nrediosy condicionesde conservaciónadecuadosque
garanticen
l a e s t a b i l i d a d e l a m o l é c u l ae n e l t i e m p o .
EstabiIiz.ación:materiales y tecnolosíos
E n e s t o sú l t i m o sa ñ o s .l a s i n n o v a c i o n etse c n o l ó g i c ays b i e n e sd e e q u i p o
v d e n u e v a sm a t e r i a sp r i n r a sh a nc o n t r i b u i d oe n g r a n[ l a n e r aa l a e s t a b i l i z a ción de principiosactivosy ejemplode ello sonla desecación
por liofilización,
el recubrimientopol microencapsulación.
la incorporaciónde estabilizantes
clurantelos procesosde obtenciónde los mismos,etc.
La elecciónde unalórmula obedecesiemprea un criteriode optimización
de formulacionesy procedimientosde trabajo.lo que suponeelegir cualitativa y cuantitativamene
t ex c i p i e n t e cs o m p a t i b l e sc o n e l p r i n c i p i oa c t i v oy
tecnologíasque,ademásde permitirla fabricacicinde la forma farmacéutica.
c o n t r i b u y e nj u
, n t a m e n t ec o n l a s e l e c c i ó n
d e l m a t e r i ad
l eacondicionamienro
primario, a mantener.mejorary asegurarIa estabilidaddel preparado.
A la estabilidadfísica,químicay microbiológicade la forma de dosificaciíln se contribuyecon la incorporaciónal principio activo de excipientes
c u y a f u n c i ó n p r i n c i p a l e s I a d e v e h i c u l i z a r l o ,c o n t e n i e n d oa d e m á s
coadyuvantes
con finesespecíficosde preservarla fórmulade causasde inestabilidadfísica(cosolventes.
estabilizantes.
viscosizantes,
etc.),química(reguladored
s epH, antioxidanteq
s .u e l a n t e se.t c . ) .y r r r i c r o b i o l ó g i c( a n t i s é p t i c o \ . c o n s e r v a n l eest.c .) .
No obstante,a pesrtrde las múltiplessolucionesde estabilizaciónaportadas por los coadyuvantes
de la formulacióny por las diferentestecnologías,
el éxito no siempreacompañaal objetivo de asegurarla estabilidaddel preparadoy obliga, en determinadosprincipiosactivosmuy lábiles,a fijar períodosde validezcortos.La industriafarmacéuticaconscientede la problemáticaque entrañael establecimientode períodosde rotacióncor(osen la
conrercialización
del preparado,ha optadoen unos casospor sobredosificar
la fbrma f'armacéutica
y, en otros, la inmensamayoría,por la preparación
extemporánea
de las formas de dosificación.
La sobredosificación
del principio activo,en general,no debe superarla
cantidaddeclaradaen la fórmula y el contenidoen principio activo oscilará
entreel 95 y el 105a/o
del valor aceptadopor la farmacopea.La sobredosificación
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de reposicitinen las circunstancias
siguientes:
a)
se.jr,rstifica
en los preparados
b) si no se sobrepasa
el lírnite
si se hanagotadolos recursosde estabilización:
del contenidoen principioactivoen el producto;
supeliorde la especificación
y c) crrandolos productosde degradaciónno son t(rxicosni poseenacciones
propias.Dadclque ello no siemprees posible.la administrafarmacológicas
c i ó n s ¿ r n i t a r icao n t e m p l ac o n b u e n o so j o s l a s o l u c i ó n d e p r e p a r a d o s
líquidos.en los que el principio activo y el
particularmente
extemporánecls.
y la reconstitución
por separado
seacondicionan
de la
disolventeo dispersante
tienelugar poco antesde su aclministración.
farmacéutica
forrlr¿r
L a a p o r t a c i ó nt e c n o l í r g i cean l o s c a m p o sd e l a e l e c t r ó n i c an.e u m á t i c ay
mecánicaha halladosu mejor aplicaciónno tan sólo en los procesosde elade formasde dosificaciónsino tarnbiénen la
boraci(rny acondicionamiento
m a q u i n a r i ae i n s t a l a c i o n eesn l a sq u e e s t os e l l e v a a c a b o .
L a e l a b o r a c i ódne s u s p e n s i t l n eh so m o g é n e aos h e t e r o g é n e ae sn a m b i e n t e
inertecon nitrógeno.anhídriclocarbtinicoo con vacío.la protecci(rndel princ i p i o e n l a f o r m a f a n t t i r c é u t i c am e d i a n t et ' e c u b r i m i e n t oc o n p o l í m e r o s
la separaciónde principitlsactivos.incompatiblesentre sí. en
fih.nó-lenos.
una misma forma de dosificación.etc. constituyenejemplosen los que la
tecnologíaes un factor de suma importanciaa la hora de asegurarla estabil i d a t lt l e l m e t l i c a m e n t o .
A s i m i s m o ,a n i v e l d e i n s t a l a c i o n eys b i e n e sd e e c l u i p ol,a c l i m a t i z a c i ó n
r e l a t i v a( 2 0 - 2 5 c / .p) e r m i t e n
c l er e c i n t o se n t e m p e r a t u r(a2 0 ' C ) _ \ , e nh u r n e d a d
m a n i p u l a r p r o d u c t t > sh i d l o l i z a b l e sc o l l t l l l r n í n i m o d e s e g u l i d a d .l a
cruzadade agentes
presurizaciónde salasde trabajoevitanla cont¿rrninación
(
c
i
t
o
s
t
á
t i c o sB, - l a c t á n r i c o s ,
m i c r o b i a n o so d e p r i n c i p i o sa c t i v o se s p e c i a l e s
f
o
r
m
a
l
d
e h í d oo d e r i v a d o s
h o r m o n a s .e t c . ) , l a e s t e r i l i z a c i ó nd e s a l a sc o n
de interésen
laminar
por
flujo
glicólicosy el mantenimientode la esterilidad
luz
de
sodio para
con
la manipulaciónde productqsestériles.la iluminacitin
l o s q u el a
e
n
e
j
e
m
p
l
o
s
p r i n c i p i o s¿ r c t i v ofso t o s e n s i b l esso na l g u n o sd e t a n t o s
asegttraal
ctlntribuido
tecnolttgíaen instalacionesy equipostambién ha
preparados
los
de
y
miento de la estabilidadfísica,química microbiológica
farrnacéuticos.
Fi¡almente,y como indica la Dra. Alsina, la tecnologíade los materiales
se ha adecuadoa las exigenciasdel
y de la maquinariade acondicionamiento
y transporproductoa envasar,asícomo las condicionesde alrtracenamiento
que
requlere
naturaleza
te seránlas óptimasy específicasde acuerdocon su
u n ae s p e c i aal t e n c i ó n .
H o y , e n l o s a l b o r e sd e l n u e v om i l e n i o ,l ) o c a b el a m e n o rd u d aq u ec r e l l c l a
y tecnologíacleforma conjuntahan logrado hitos en la consecuciónde la
que en modo algunocabíapensarse
estabilidadde productosfarrnacéuticos
del medicamentoexige
pudiera alcanzarhace unos años.La transcendencia
que el caminoemprendidoen la prediccióny correcciónde su estabilidadno
tan sólo continúesino que se acrecienteen favor de su calidad.
5l
El significadodel acto de hoy no es otro que el cleratiflcar la conitanza
en la nuevaacadémicade una trayectoriaque es a la vez ejecutoriabrillante
de un presentelogradoy promesade un futuro fecundo.
Dra. Alsina: en nombre propio y en el de mis compañerosde nuestr¿r
Corporacirinme place felicitarle y darle la bienvenida.A la vez rogaríaal
proceque.una vez cumplidoslos trámitesreglamentarios.
SeñorPresidente
da a imponer a la recipiendariala Medalla de Miembro numerariode esta
Reial Académiade Farmaciade Catalunyaen la seguridadde que la nueva
Académicase hará acreedoradel merecidohonor que hoy se le otorga.
He dicho
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