Perspectivas de la Terapia Génica para el manejo del Cáncer de

ARTÍCULO ORIGINAL
Perspectivas de la Terapia Génica para
el manejo del Cáncer de Próstata en
Colombia
Dr. Juan Fernando Vera V.
Medico Interno. Fundación Santa Fe de Bogota, Universidad del Bosque
Dr. Ignacio Zarante Montoya
Director del Instituto de Genética Humana Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana
Dr. Fernando Suárez O.
Jefe de Residentes de Genética Médica. Instituto de Genética Humana Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana
Resumen
En Colombia el cáncer de próstata es la segunda causa de muerte de origen
oncológico en varones. Las terapias convencionales no han logrado reducir
la mortalidad de manera significativa, por lo cual se requiere la búsqueda de
nuevas terapias basadas en técnicas de biología molecular, siendo la terapia
génica una de las alterativas terapéuticas más prometedoras. Debido a que
hasta el momento no se ha realizado esta técnica en Colombia, en este artículo
se discuten las principales características de la terapia génica como son, los
tipos de vectores y moléculas blanco, correlacionadas con las características
moleculares de la enfermedad; adicionalmente se presenta una revisión de los
diferentes protocolos de terapia génica contra el cáncer de próstata realizados
en el mundo, hasta enero del 2004, como punto de partida para la aplicación
de terapia génica en el país.
El cáncer de próstata es la segunda causa de mortalidad oncológica en varones en
Colombia 1, que se explica en parte por el
comportamiento errático de esta neoplasia,
en la cual, los pacientes desarrollaran una
enfermedad andrógeno independiente, en
donde los manejos hormonales de primera
y segunda línea solo pueden prolongar la
supervivencia unos pocos años2. Esto obliga
al desarrollo de nuevas técnicas terapéuticas,
que utilicen los adelantos de la biología molecular, tales como la terapia génica, que es una
alternativa de tratamiento innovadora en fase
clínica de experimentación y que ha obtenido
hasta el momento resultados prometedores.
El primer paso en la incorporación de esta
técnica en Colombia, consiste en un amplio
entendimiento sobre la biología molecular del
cáncer de próstata y de las diferentes alternativas de terapia génica.
El Cáncer de Próstata en Colombia
En el cáncer de próstata en Colombia
se evidencia un aumento progresivo en la
incidencia de esta enfermedad, siendo una
de las primeras causas de morbi-mortalidad
comparada con los otros tipos de cáncer3 (Ver
figura 1) y de acuerdo con el último reporte del
Instituto Nacional de Cancerológica (INC) del
UROLOGIA COLOMBIANA
Introducción
7
2001 se observa como el cáncer de próstata es la
cuarta enfermedad oncológica diagnosticada
en hombres entre el 2000 y 2001 en todas las
edades4. (Ver figura 2)
Figura No. 1: La tendencia de las enfermedades neoplásicas en Colombia, muestra un incremento progresivo
debido a varias razones, siendo el incremento de la expectativa de vida el más importante. (Los espacios vacíos
en la grafica corresponden a los años en los cuales no se
realizo un registro epidemiológico por IARC).
8
Figura No. 2: Distribución de morbilidad por cáncer registrada por el INC durante el 2001, se observa como la
incidencia de las enfermedades neoplásicas es diferente
en ambos sexos (Fuente: INC citado en la bibliografía
numero cuatro).
UROLOGIA COLOMBIANA
Bases Moleculares del Cáncer de
Próstata
El estudio patológico tradicional de las
neoplasias es insuficiente si se pretenden
incorporar nuevas técnicas terapéuticas
basadas en biología molecular. La clasificación más usada para categorizar el cáncer
de próstata es la clasificación histológica de
Gleason5, siendo esta la expresión fenotípica
final de una alteración molecular6,7 sin que
implique necesariamente una correlación
genotipo-fenotipo, por tanto esta clasificación es insuficiente para el desarrollo de
una técnica o procedimiento terapéutico
que pretenda la corrección de las alteraciones moleculares. Por esto se requiere un
completo conocimiento acerca de los mecanismos moleculares de la enfermedad para
su incorporación en la práctica clínica, con
el propósito final de desarrollar una terapia
génica adecuada para esta patología8. A pesar
de esto es importante tener en cuanta que la
apreciación histológica en algunas ocasiones
sigue siendo importante en la inferencia de
algunas de las alteraciones moleculares del
tumor, la cual permite predecir el pronóstico de la enfermedad 9. Por el momento,
estas técnicas no se han incorporado en la
práctica clínica, motivo por el cual se continúan utilizando únicamente las correcciones
quirúrgicas o manejos farmacológicos en una
enfermedad de origen molecular.
El cáncer de próstata es el resultado de
una alteración genética que se genera por la
interacción del individuo con el medio ambiente. De esta manera se entiende que existen tanto factores genéticos como ambientales
involucrados en el desarrollo del cáncer de
próstata10.
El cáncer es una enfermedad exclusiva de
los organismos multicelulares y puede ser entendida como la división incontrolada de un
grupo celular, generando de esta manera una
falla multisistémica y finalmente la muerte11.
Los mecanismos moleculares por los cuales
se genera, son los mismos para los diferentes
tipos de cáncer. Primero, debe existir una susceptibilidad genética generada por alteración
en genes reguladores del ciclo celular, como
los genes supresores o protoncogénes y posteriormente la estimulación de factores externos
químicos, físicos o biológicos los cuales pueden
actuar como iniciadores o promotores alterando el ciclo celular12.
Hasta la fecha se han descrito diferentes
tipos de genes que confieren una susceptibilidad a los individuos que los portan, caracterizándose por presentar cáncer de próstata
a temprana edad (Ver tabla 1). En el estudio
de Carolyn J. et al, se identificó la expresión
Tabla No. 1
Genes que confieren susceptibilidad para desarrollar
cáncer de próstata en diferentes poblaciones12.
LOCUS
GEN
1q24 - 25
1q42.2 - 43
Xq27 – q28
HPC1
PCAP
HPCX
1p 36
20q13
17p11
País Estudio
Estados Unidos y Suecia
Alemania y Francia
Estados Unidos,
Finlandia y Suecia
CAPB
Estados Unidos
y Canadá
HPC20
Estados Unidos
HPC2/ELAC2
Estados Unidos
Los genes supresores tienen la función
de frenar los ciclos de división celular, actuando en algunas ocasiones como puntos
de control15. De esta manera las mutaciones
que generan una disminución de la función
de estos genes, suelen asociarse con el desarrollo del cáncer de próstata, siendo varios los
genes implicados, entre los que se destacan
P53, P21, P16 Y RB16. Los protoncogenes actúan impulsando la fase de división celular;
las mutaciones que generan una ganancia de
función del gen se asocian frecuentemente con
el cáncer de próstata, estos genes son ras, myc,
erbB2, bcl-217.
lograr modificar una expresión fenotípica con
objetivos terapéuticos o como la transferencia
de material genético a células de un individuo,
dando como resultado el beneficio terapéutico
del mismo21, 22.
Para poder realizar este proceso es
necesario identificar cual es el gen o los
genes involucrados en el desarrollo de la
enfermedad, para así intentar modificar la
expresión del mismo. Es por esta razón que
este tipo de intervención puede ser más eficaz en las enfermedades monogénicas. En
el caso del cáncer de próstata que es una
enfermedad poligénica, la intervención es
más compleja23.
La incorporación del material genético
exógeno es una de las principales, dificultades
existentes al llevar la terapia génica a la práctica. Existen diferentes mecanismos por los
cuales se puede incorporar el material genético exógeno al paciente, a través de técnicas ex
vivo o in vivo. La terapia ex vivo consiste en la
incorporación del material genético sobre un
grupo de células que son extraídas y modificadas, para luego ser incorporadas al paciente.
La terapia in vivo consiste en la incorporación
del material genético directamente sobre las
células del paciente24. (Ver figura 3).
9
La influencia ambiental en el desarrollo del
cáncer de próstata juega un papel impórtate
para la expresión de la enfermedad, encontrándose asociaciones entre el consumo de
grasas y el desarrollo de cáncer de próstata,
así como variaciones según la distribución
poblacional18,19.
Terapia Génica
Esta es una técnica innovadora en la cual se
intenta la corrección de la alteración molecular,
modificando así la evolución de la enfermedad20. Se puede entender como la incorporación de material genético exógeno (natural
o recombinante) humano o no, con el fin de
A
B
Figura No. 3: En la terapia génica ex vivo las células de
interés son extraídas mediante técnicas de laboratorio
con el fin de incorporar el gen de interés de manera directa sobre un grupo de células en cultivo. Una vez son
modificadas estas células, se introducen nuevamente en
el paciente (A). En la terapia in vivo el gen de interés es
introducido mediante un vehículo o vector para así lograr
la transfección de la célula afectada (B).
UROLOGIA COLOMBIANA
de 136 genes diferentes de los cuales 21, se
expresaban solo en los tumores de alto grado,
mostrando así, que existe una gran cantidad
de genes implicados en el desarrollo de la
enfermedad14.
Los vectores son los vehículos por los que
se transfiere el material genético, utilizados
más frecuentemente, en la terapia génica in
vivo. Existen diferentes tipos de vectores los
cuales podemos clasificar como: virales o no
virales25 (Ver figura 4 y 5).
Figura No. 4: Vectores Virales. El material genético de
interés es extraído de un grupo de células específicas
y mediante técnicas de DNA recombinante son introducidas a un Virus modificado, el cual es posteriormente
incorporado al paciente.
iposomas y los mediados por receptores. Los
no específicos tienen grandes desventajas
frente a sus homólogos específicos, siendo
actualmente empleados solamente en técnicas
ex vivo o in vivo, si el tejido a tratar es de fácil
acceso, encontrando en este grupo el DNA
desnudo y los complejos DNA–liposomas26.
Los vectores virales son actualmente los más
usados en terapia in vivo por su alta tasa de
transfección, comparada con los no virales.
Estos se pueden dividir a su vez en: Adenovirus, Retrovirus y Virus adenoasociados, los
cuales tiene características diferentes entre sí
y que son tenidas en cuenta en el momento
de seleccionar un tipo en particular de terapia
génica16.
Existen diferentes opciones de terapia génica. En el caso particular de las enfermedades
monogénicas la corrección de la alteración se
logra mediante la incorporación del gen afectado. En enfermedades como el cáncer en donde
son varios los genes alterados, por disminución o sobre expresión, la selección del gen o
los genes blancos es más compleja.
Terapia Génica en el Cáncer de
Próstata
UROLOGIA COLOMBIANA
10
Figura No. 5: Vectores No Virales, (liposomas) el material genético de interés es incorporado dentro de un
liposoma, que por medio de endocitosis, introduce el
material genético de forma episomal dentro de la célula
del paciente.
Los vectores no virales, pueden ser clasificados en específicos y no específicos. Entre
los específicos se encuentran los inmunol-
En el caso particular del cáncer de próstata la terapia génica se puede emplear para
la corrección de la expresión de los genes
supresores, el bloqueo en la expresión
de los oncogenes, la estimulación de una
respuesta inmunológica contra las células
cancerìgenas, el bloqueo de los procesos
de angiogénesis evitando así tanto el crecimiento tumoral y las metástasis, la incorporación de genes suicidas que estimulan
procesos apoptóticos de la célula blanco y
por ultimo los genes tóxicos que expresan
enzimas que reaccionan posteriormente con
prodrogas llevando la célula transfectada a
la muerte15,16,17,24.
En la actualidad son varios los protocolos
de terapia génica que se encuentran en fase
I y II que se realizan en el mundo, para el
manejo del cáncer de próstata, con un total
de 65 protocolos de los cuales el 57% de estos
Tabla No. 3
Distribución de protocolos de terapia génica contra
el cáncer de próstata por tipos de vector, vía de administración y tipo de terapia
Vectores
Tabla No. 2
Distribución de protocolos de terapia génica contra el
cáncer de próstata, por países y tipo de técnica relacionados con las fases de investigación.
Fase de investigación
Número de protocolos
de terapia génica contra
cáncer de PROSTATA
USA
JAPON
ALEMANIA
CANADA
UK
TOTAL
IN VIVO
EX VIVO
NO ESPECIFICADO
I
I/II
II
III
total
37
32
1
16
15
12
12
0
65
59
1
1
2
2
65
55
0
10
1
2
2
37
28
0
9
16
15
0
1
12
9
0
3
0
0
0
0
Propuesta de terapia génica en el tratamiento del Cáncer de Próstata en Colombia
La terapia génica como alternativa terapéutica no ha sido empleada en Colombia
hasta la fecha, esto debido en gran parte a los
altos costos que acarrea la incorporación de
una terapia de tecnología avanzada.
En el momento de seleccionar un modelo para incorporar la terapia génica en
Colombia, hay que tener en cuenta ciertas
variables como: la alta prevalencía de la enfermedad y el origen molecular, el cual puede ser monogénico o poligénico. El cáncer es
una enfermedad que cumple con la primera
característica pero aunque es una patología
poligénica tiene características favorables
para la terapia génica, que se discutirán mas
adelante.
Dentro de los tipos de cáncer son diversas las características que se deben tener
en cuenta: a) la frecuencia del tumor, b) la
accesibilidad de la neoplasia, c) la variabilidad histológica de las neoplasias en el mismo
órgano, d) la frecuencia de genes alterados
en la misma neoplasia, e) la expresión de
Adenovirus
Retrovirus
Pox virus
Pox virus+ vaccina virus
Liposomas
Plasmidos
Adenoasociados
No especificados
Vaccina virus
Total
Via de administracion
Intratumoral
Subcutaneo
Intradermico
Intradermico y
intramuscular
Intravenoso
Intramuscular
No especificados
Total
Tipo de terapia
Antisentido
Citokinas
No especificados
Genes suicidas
Genes supresores
Anti receptor
Total
numero de protocolos
de terapia genica contra
elcancer de prostata
30
10
9
4
4
3
2
2
1
65
32
9
7
5
5
4
3
65
21
15
12
8
7
2
65
11
antígenos específicos de las células cancerígenas y f) la baja respuesta a los tratamientos
convencionales.
El cáncer de próstata cumple varias de estas
características. Según el DANE es la segunda
causa de muerte por cáncer en hombres en
Colombia durante el año 2001 con un total
de 1.924 muertes superado solamente por el
cáncer gástrico con 2.538. El mismo año el INC
reporto el cáncer de próstata como la cuarta
causa de cáncer diagnosticada en hombres,
mostrando así una alta mortalidad comparada con los otros tipos de cáncer, generada
UROLOGIA COLOMBIANA
se encuentran en Estados Unidos, según los
últimos datos actualizados a enero 31 del 2004
por Gene Therapy Clinical Trials Worldwide
(Ver tabla 2 y 3)26.
en muchos casos por estrategias terapéuticas
inefectivas1,4.
Entre las posibles variables histológicas
que puede presentar el cáncer de próstata se
encuentra que el 95% de los casos son adenocarcinomas, lo que unifica aun más el tipo de
patología a tratar. De igual forma el cáncer de
próstata es una enfermedad de fácil control y
seguimiento, lo que favorece la valoración de
la respuesta a la terapia génica, por el sencillo
control a través de niveles de Antígeno Prostático Especifico (PSA), ecografía transrectal y
tacto rectal, teniendo en cuenta que el 75% de
los casos de cáncer de próstata se originan en
la región periférica facilitando su seguimiento y accesibilidad para la incorporación del
vector27.
UROLOGIA COLOMBIANA
12
Una característica adicional que favorece el tratamiento del cáncer de próstata, es
que este órgano no cumple ninguna función
necesaria para la vida del individuo y por lo
tanto no es importante discriminar las células
cancerìgenas de las normales; todas pueden
ser eliminadas durante la terapia génica,
evitando así la necesidad de encontrar un
antígeno especifico expresado solo por las
células cancerìgenas. Es por esta razón que
solo se requiere la identificación de antígenos
expresados por células prostáticas cancerìgenas o no, encontrando una gran cantidad
de antígenos específicos comunes como PSA,
proteína secretora prostática, fosfatasa ácida
prostática, antìgeno especìfico de membrana,
relaxina H2, h-Kallikreina-2 y probasina los
cuales pueden ser empleadas en la terapia
génica, como blanco molecular2.
Algunas de las características del cáncer
de próstata no son ventajosas para la realización de la terapia génica, como la gran
cantidad de genes expresados por las células
cancerígenas y su alta variabilidad, lo que
hace muy difícil escoger un gen blanco para
este tipo de terapia. De igual forma las mutaciones presentes en el cáncer de próstata son
muy diferentes de una población a otra, lo que
indica que para realizar una terapia enfocada
en la corrección de las alteraciones genéticas
se requiere un previo estudio poblacional en
Colombia, que determine cuales son los genes mas frecuentemente alterados en nuestra
población28.
Las alternativas terapéuticas que buscan
la muerte de un grupo celular específico y no
la corrección de la alteración genética son la
mejor alternativa en el manejo del cáncer de
próstata de acuerdo al conocimiento actual
de la patología y su extrapolación al entorno
colombiano. Estas comprenden la terapia antiangiogénica, terapia inmuno-moduladora,
incorporación de genes suicidas o genes
tóxicos29,30.
En la terapia antiangiogénica se intenta la
inhibición de la neo-vascularización, proceso
esencial para el crecimiento tumoral mayor a
2 mm, evitando de igual manera los procesos
metastáticos en los cuales están involucrada la
angiogénesis. La desventaja que existe frente a
la incorporación de este tipo de terapia radica
en la resistencia generada por las células mas
anaplásicas, las cuales pueden sobrevivir en
ambientes hostiles incluso sin señales de sobrevida enviadas por el medio interno tisular,
generando una selección, sobre las células más
anaplásicas. De igual forma la angiogénesis es
un proceso fisiológico que al ser bloqueado
altera los procesos de reparación e inflamación esenciales para el organismo30.
La terapia inmuno-moduladora en la cual
se realiza una modificación a los linfocitos
para que reconozcan antígenos específicos
y así montar una respuesta inmunológica
contra las células blanco, tiene la dificultad
de depender del estado inmune del paciente y de la expresión variable del antígeno
blanco, en todas las células cancerígenas, la
cual puede variar según la tasa de mutación
en diversos estados de diferenciación celular16,31.
Es por esto que la utilización de genes
tóxicos o suicidas son por el momento la
mejor opción frente al manejo del cáncer de
próstata por varias razones: a) aumentan la
sensibilidad del tumor a la radioterapia b)
el gen que se incorpora no es toxico por si
En la terapia con genes tóxicos se han empleado varios modelos, como la incorporación
del gen de la Timidin Quinasa del virus herpes
o la Citosina Deaminasa del E. coli, los cuales
por si solos no son tóxicos, pero que al incorporar una prodroga produce la muerte de las
células que incorporaron los genes. Para la Timidin Quinasa la prodroga generalmente utilizada es el Ganciclovir, el cual al ser fosforilado
inhibe la actividad de la DNA- polimerasa, lo
que impide que la célula se divida. En el caso
de la Citosina - Deaminasa la prodroga es la
5-fluorocitocina, que por acción de la enzima
es transformada a 5-fluorouracilo, generando
la muerte celular mediada por celulas NK
(natural killer). Como ninguno de estos compuestos por si solo es tóxico la dosificación de
la prodroga permite controlar los efectos de la
terapia génica33.
El «bystander effect» consiste en la muerte
de células que no fueron transfectadas, aumentando así la eficacia de la terapia génica.
Este efecto se debe a varias razones: a) las
uniones estrechas (Gap junction) pueden
permitir el tránsito de estas moléculas, incorporándolas en las células vecinas, b) la
lisis celular puede liberara toxinas al microambiente y c) la liberación de citokinas genera una respuesta inmunológica antitumoral.
Todos estos procesos aumentan la efectividad
de la terapia facilitando así la citoreducción
tumoral33.
La terapia génica por el momento no
esta lo suficientemente desarrollada para
usarla como monoterapia. Siendo esta una
de las razones por la cual se utiliza como
coadyuvante en la radioterapia, debido a que
los genes tóxicos generan una susceptibilidad, lo cual se debe a varias razones a) los
productos fosforilados de los genes tóxicos
interfieren con los mecanismos de reparación
del DNA lo que aumenta la susceptibilidad
a la radioterapia, b) los genes tóxicos actúan
en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular, mientras que la radioterapia lo hace
principalmente sobre las células en fase M
(mitosis) y G2 (preparación para la mitosis),
actuando así sobre diferentes fases del ciclo
celular, aumentando la tasa de muerte de las
células tumorales. De igual forma existe una
reacción sinérgica en donde la radioterapia
aumenta la transfección y la trascripción
incrementando así la expresión de los genes
tóxicos30,31.
Estas son las diferentes razones para que
este tipo de terapia génica (genes tóxicos) sea
la más adecuada para el cáncer de próstata.
Queda entonces por resolver la elección del
vector para lograr la incorporación de un gen
tóxico dentro de las células prostáticas. Son
diferentes las alternativas de vectores que se
pueden seleccionar, pero son las características
particulares del vector, el tipo de terapia génica
empleada y las características moleculares de
la enfermedad los factores determinantes en
la selección del vehículo.
Los inmuno-liposomas tienen una gran
ventaja y es la alta selectividad que pueden
presentar frente a un antígeno específico,
de los cuales existen varios en el tejido
prostático, logrando de esta manera una
alta transfección. La desventaja de este vector consiste en una baja expresión del gen
transfectado16,21.
Los vectores retrovirales no son selectivos como los inmunoliposomas en el
tejido que transfectan, pero si logran una
alta expresividad del gen transfectado, las
desventajas en la utilización de este vector,
consisten en la incorporación del gen dentro
del ADN geonómico de la célula huésped,
lo cual puede generar nuevas mutaciones
por inserción y una baja transfección en el
tejido prostático, debido a que este vector
solo infecta células en división, y la célula
prostática es una célula con una tasa de
división baja.
Los vectores adenovirales al igual que
los retrovirus no son tan específicos en las
células que transfectan pero igual, logran
13
UROLOGIA COLOMBIANA
solo c) la toxicidad se maneja fácilmente con
la administración de la prodroga y d) por el
“bystander effect” (ver adelante) que generan
los genes tóxicos32,33.
una alta trascripción del gen incorporado,
estos introducen su ADN de forma episomal
y no dentro del genoma de la célula huésped
y tienen la capacidad de infectar células tanto
en división activa como células quiescentes;
esto los constituye en el tipo de vehículo ideal
para transportar un gen tóxico contra el tejido
prostático.
Conclusiones
Revisadas las diferentes propiedades
de esta modalidad terepèutica, en Colombia es conveniente la implementación de
una terapia génica que incorpore genes
tóxicos a través de un adenovirus, como
terapia adyuvante en el tratamiento del
cáncer de próstata. La identificación individual de los diferentes genes alterados
mediante técnicas de microarray permitirá
en un futuro el diseño de una terapia génica
ideal34, la cual consiste en la corrección de
todos los mecanismos alterados mediante el
diseño de una terapia individualizada. Por
el momento los mejores resultados se han
obtenido como terapia coadyuvante, pero en
un futuro la opción de la terapia génica como
monoterapia frente a la cura del cáncer será
una realidad.
Glosario
UROLOGIA COLOMBIANA
14
Anaplasia: ausencia de diferenciación
celular la cual se asocia con un alto grado de
malignidad
estímulos de sustancias carcinogénicas desarrollan la enfermedad neoplásica.
Inmunoliposomas: estos son liposomas con
antígenos específicos en la superficie.
Liposoma: son partículas esféricas constituidas por una membrana bilipidica.
Microarray: los Micro arreglos son una
herramienta que usan sondas de DNA para
realizar un diagnostico de los cambios de la
secuencia de DNA.
Oncogen: gen involucrado en el desarrollo
del cáncer por estímulo sobre el ciclo celular,
el cual fue descrito por primera vez como un
gen asociado a la maquinaria de los retrovirus
con capacidad de transformar células sanas en
células neoplásicas.
Protoncogen: es un gen normal que se
encuentra en todos los seres humanos y tiene
como función estimular la célula hacia el ciclo
celular, la mutación de este protoncogen pude
dar como resultado un oncogen.
Promotor: sustancia carcinogénica que
puede o no ser mutágeno, produciendo un
estimulo que aumente la división celular.
Agradecimientos: Paola Páez MD. Por
la revisión y corrección del manuscrito. Igor
Salvatierra MD residente II de Genética Pontificia Universidad Javeriana. Por revisión de
conceptos básicos.
Bibliografia
DNA Episomal: es el DNA libre en el citoplasma NO nuclear.
1.
Departamento Administrativo Nacional De Estadística,
defunciones por Grupos de edad y sexo año 2001.
www.dane.gov.co/inf_est/inf_est.htm
DNA Genómico: es el DNA nuclear en las
células eucariotas conteniendo la información
de la especie
2.
Papatsoris AG, Papavassiliou AG. Prostate cancer: horizons in the development of novel anti-cancer strategies.
Currents Medicine Chemical Anti-Cancer Agents. 2001;
1: 47-70.
Fenotipo: es la manifestación final de uno
o varios Genotipos
3.
International Agency for Research on Cancer (IARC), Número de muertes en Colombia por año, en hombres entre
(5-85) años. www.iarc.fr
Genotipo: es la constitución genética de
un individuo
4.
Instituto Nacional de Cancerológica, Registro Institucional
de Cáncer del INC, Principales Resultados Año 2001.
www. incancerologia. gov.co/htm/ archivos/registro
2001.pdf
5.
Ramzi, S. Vinay, K. Tucker, C. Aparato Genital Masculino.
Robbins Patología Estructural y Funcional Mc Graw-Hill.
Interamericana Philadelphia. Cap. 23. 2000: 1069-1078
Iniciador: sustancia carcinogénica que
genera una mutación, sobre los genes reguladores del ciclo celular, y que con posteriores
Alvarez MG, Besa PC. Molecular Basis of Cancer and Clinical Applications. Surgical Clinics of North America. 2000;
80: 443-455
7.
Bruce, A, Dennis B, et al. Biología Molecular de la Célula.
Cancer. Omega Barcelona Cap. 24. 1996: 1345-1384
8.
Vera, JF. Nomenclatura del cáncer. www.abcmedicus.
com
9.
Mundy, F, Johnson, M, et al. Prostate Cancer. Scientific Basis
of Urology. Isis Medical Media. London. Cap. 19. 2000: 355373
21. Zhang C, Liu ZK. Gene therapy for gastric cancer: A review.
World Journal of Gastroenterology. 2003; 9: 2390-2394
22. Zarante, I. Terapia Génica. Medicina. 2001; 23: 93-94
23. Anderson WF. Gene Therapy Scores Against Cancer. Nature
Medicine. 2000; 6: 862-863
24. Hughes, RM. Strategies for cancer gene therapy. Journal of
Surgery Oncology. 2004; 85: 28-35
25. Gene Therapy Clinical Trials Worldwide http://
217.215.32.12/trials/
11. Vera, JF. Carcinogénesis. www.abcmedicus.com/
26. Chenivesse, X, Ridoux, V, Tissier, MH. Quality control of
gene therapy products: approach of the French Agency for
the Safety of Health Products. Medicine Science. 2003; 19:
481-488
12. Chang EH, Pirollo KF, Bouker KB, et al. Tp53 gene therapy:
a key to modulating resistance to anticancer therapies? Molecular Medicine Today. 2000; 6: 358-365
27. Selley, S, Donovan, J, Faulkner, A, Coast, J, Gillatt, D. Diagnosis, management and screening of early localized prostate
cancer. Health Technology Assess. 1997; 1:i 1-96
13. Verhage BA, Kiemeney LA. Genetic Susceptibility to prostate Cancer: a Review. Familiar cancer. 2003; 2: 57-67
28. Figer A, Friedman T, et al. Analysis of polymorphic patterns
in candidate genes in Israeli Patients UIT prostate cancer.
Israel Medicine Association Journal. 2003; 5: 741-745
10. Crawford, E. Epidemiology of Prostate Cancer. Urology.
2003; 62(6 Suppl 1): 3-12
14. Best CJ, Leiva IM, Chuaqui RF, Gillespie JW, Duray PH,
Murgai M, Zhao Y, Simon R, Kang JJ, Green JE, Bostwick
DG, Linehan WM, Emmert-Buck MR. Molecular Differentiation of High-and Moderate Grade Human Prostate Cancer by cDNA Microarray Analysis. Diagnostic Molecular
Pathology. 2003;12: 63-70
15. Sherr CJ. Principles of tumor suppression. Cell. 2004;116:
235-246
16. Harrington, K, Spitzeweg, C, et al. Gene Therapy for Prostate Cancer: Current Status and Future Prospects. The Journal
of Urology. 2001; 166: 1220-1233
17. Davies, P, Eaton, CL, France, TD, Phillips ME. Growth factor
receptors and oncogene expression in prostate cells. American Journal of Clinical Oncology. 1988; 11 Suppl 2: S1-7
18. Hsieh, K, Albertsen, PC. Populations at high risk for prostate cancer. Urology Clinical of North America. 2003; 30:
669-676
19. Abu-Abid, S, Szold, A, Klausner, J. Obesity and cancer.
Journal of Medicine. 2002; 33: 73-86
20. Anderson WF. The Best of Times The Worst of Times.
Science. 2000; 288: 627-629
29. Springer CJ, Niculescu-Duvaz I. Prodrug-activating systems in suicide gene therapy. Journal Clinical Investigation.
2000; 105: 1161-1167
30. Feldman AL, Libutti SK. Progress in Antiangiogenic Gene
Therapy of Cancer. Cancer. 2000; 89: 1181-1194
31. Bruckheimer, EM, Gjertsen, BT, McDonnell, TJ. Implications
of cell death regulation in the pathogenesis and treatment
of prostate cancer. Seminary Oncology. 1999; 26: 382-398
32. Freytag SO, Khil M, Stricker H, Peabody J, Menon M, De
Peralta-Venturina M, et al. Phase I Study of Replicationcompetent Adenovirus-mediated Double Sucede Gene
Therapy for the Treatment of Locally Recurrent Prostate
Cancer. Cancer Research. 2002; 62: 4968-4976
33. Bin, S, Estuardo, A, et al. Combining Radiotherapy with
Gene therapy (from the Bench to the Bedside): A Novel
Treatment Strategy for Prostate Cancer. Oncologist. 2002;
7: 458-466
34. Schmidt, U, Begley, C. Cancer Diagnosis and Microarrays.
International Journal Biochemical Cell Biology. 2003; 35:
119-124
15
UROLOGIA COLOMBIANA
6.