Biotecnología para fármacos
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Introducción Este trabajo, estructurado en dos bloques claramente diferenciados, aborda desde una perspectiva histórica de pasado y de futuro la evolución de los fármacos. El primero de los bloques, Historia de los fármacos, recoge en forma de sinopsis las aportaciones más relevantes de las grandes civilizaciones a la historia de la farmacología, mientras que el segundo pretende hacer una pequeña incursión en el complejo mundo de la ingeniería genética y de los fármacos de nueva generación y de una forma muy especial las vacunas genéticas. Sin duda, el enfoque de la exposición es tratar de simplificar los conceptos a exponer, pues el campo de los fármacos es tan complicado como se quiera hacer. A este hecho se une, de forma inevitable, la falta de conocimientos básicos y previos sobre inmunología, que tanto los que exponemos como los que con gusto nos quieran escuchar, albergamos. Historia de la farmacia La historia de la farmacia es la historia del medicamento y del farmacéutico. En el transcurso de los años el medicamento ha dependido en su empleo de: • la civilización o cultura • la concepción de la ciencia: descripción material y sus leyes • el concepto de enfermedad como: − pérdida del alma − productos naturales (4 elementos) − desequilibrio químico • presencia de microorganismos • recursos tecnológicos El medicamento y el farmacéutico se sitúan en fases históricas distintas con una concepción y utilidad a la sociedad muy diversa según la época en que nos situemos: • Farmacia de las comunidades Primitivas No responde a una explicación técnica o natural de lo que sucede en el mundo, eran comunidades simbólicas y arcaicas.La explicación de la enfermedad corresponde a una fuerza sobrenatural: Dios, Demonio de modo que la terapéutica utilizada era muy ingeniosa, se utilizaban recursos de donde no los había, la farmacia como tal, es pobre y reducida, no hay fármacos, se usan plantas medicinales; como la farmacia de esta época es deficiente se compensa mediante artilugios, ritos, oraciones, castigos. Esta concepción ha sido predominante en la historia antigua de la farmacia. Una idea muy extendida es la de la solidaridad entre las partes y el todo que componen su mundo; por ello, una enfermedad puede provocarse sin contacto directo, por lo que la curación también puede tener lugar a distancia, esta es la base del uso de talismanes, amuletos y sistemas protectores para evitar que entren en el organismo fuerzas maléficas. 2. Grandes Civilizaciones de la Antigüedad 1 Mesopotamia Conocían más de 250 plantas diferentes y sus usos terapéuticos, así como, las utilidades farmacológicas de 180 animales y de 120 minerales. Los más activos eran el eléboro, la mandrágora, estos 2 no se usan en la actualidad por su toxicidad, el opio, cáñamo indiano, azufre, arsénico, estaño, mercurio; carne, grasa, vísceras y leche de cabra, zorro y visón, entre otros animales. No se conocen pautas de dosificación establecidas, se cree que se utilizaban diferentes ingredientes en cantidades y proporciones determinadas, pero de dichas cantidades no hay constancia escrita. Egipto La farmacia está descrita en papiros, muy similar a la mesopotámica, usaban alrededor de 700 drogas entre animales, vegetales y minerales. Las proporciones en que usaban los principios activos y la posología de los medicamentos no se conocen con exactitud ya que la información es escasa. 3. Civilizaciones Orientales Fueron los primeros en tener una visión natural del organismo, de las causas de la enfermedad, que basaron en una relación estrecha con el equilibrio de la naturaleza. China La farmacia se basa en las plantas y realizaron herbarios muy buenos. La terapéutica tiene una base vegetal e iatroquímica (remedios minerales). Realizaron una clasificación en función de los animales, vegetales y minerales. Clasificó en total: 1800 productos, 1000 recetas y fórmulas magistrales oficinales que vienen a ser un Formulario legal y se conoce como el Codex Chino. Este Codex es, aún actualmente, utilizado por los médicos orientales en general Japón y Corea Siguen un sistema similar al Chino. Utilizaban el ging−seng, (Panax ginseng), raíz medicinal muy rica en saponinas, como panacea para cualquier tipo de enfermedad. 4. Antigüedad Clásica: Grecia−Roma Teoría de los 4 elementos: agua, aire, fuego y tierra. Estos 4 elementos forman la materia y una buena mezcla de los mismos de lugar a un estado de salud. La terapéutica está basada en el estudio del entorno vegetal para corregir el desequilibrio causante de la enfermedad. Estos 4 elementos en el cuerpo humano están humoralizados y ésta es la doctrina del Humoralismo. La farmacia es una réplica de estas teorías: se medica el humor que está en exceso o en defecto. Se considera a Galeno el padre de la farmacia racional. Enriqueció el arsenal de medicamentos. Los tipificó y clasificó creando una verdadera farmacopea. La mayor parte de los medicamentos eran de origen vegetal, 2 aunque había algunos para vía tópica que eran de origen animal o mineral. Para usar un medicamento era necesario evaluar: cantidad, cualidad, forma de administración y el momento o tiempo de administración. El concepto de medicamento para Galeno consta de 4 partes diferenciables a tener en cuenta: − Principio activo − Coadyuvante − Correctivo − Excipiente 5. Edad Media Hay diferentes culturas: Islámica Introducen los jarabes como nueva forma farmacéutica, también las conservas,(confituras), para ello utilizan la miel y el azúcar. Era una época tan conservadora que incluso en el Renacimiento, 1500, Miguel Servet escribe un libro contra los jarabes, puesto que los clásicos no los usaban, no debían ser buenos. Desarrollan la Alquimia enriqueciendo la farmacia con minerales y metales. A ellos se debe el origen de las farmacopeas, (textos legales y obligatorios que dicen como deben ser los medicamentos y cada fórmula qué composición tiene y cómo se prepara) En Europa las farmacopeas aparecen a partir de 1500, en la cultura árabe son del siglo IX. Inspección farmacéutica o control por parte de la Autoridad de mercados y mercancías del buen estado de los productos. (Mutitasib) Separación profesional entre médicos y farmacéuticos a través de un intermediario llamado Sandolinis, inspeccionado por el Mutitasib. Experimentan con medicamentos, incluso establecen protocolos de ensayo y comparan efectos en animales y personas. Culminan la farmacología matemática (farmacodinamia), buscan las relaciones matemáticas que hay en los medicamentos. Parten de una sustancia activa que usan para preparar las fórmulas farmacéuticas. Mezclaban los principios activos en función de sus características. Bizantina Son los continuadores del saber clásico en la Edad Media. Los medicamentos de Bizancio están ordenados, clasificados por orden alfabético. Introducen las sinonimias e indican la virtud medicinal (para qué sirven), de modo que se facilita la consulta Edad Media latina 3 En los conventos y en los monasterios son los frailes los que hacen y practican la medicina y la farmacia, de modo que los monasterios se convirtieron en foco cultural y económico con el paso de los años, llegando a la plenitud en la Edad Media. Cuando la sociedad se transforma, los conventos y los frailes pierden importancia, surgiendo la farmacia laica. • Renacimiento Nace en las ciudades italianas, españolas, francesas y británicas, en zonas muy localizadas. Paracelso dice que los conocimientos anteriores son falsos y los sustituye por el equilibrio químico; la química es la base no los humores, el organismo es una máquina química, de modo que la farmacia se dedica al conocimiento de los minerales y metales que puedan ayudar a mantener el equilibrio químico del organismo. Hay 2 tipos de medicamentos: − galénicos: médicos tradicionales − panaceístas o químicos: que con tecnología química como la sublimación, separa lo inerte de lo activo, buscando el principio activo responsable de la enfermedad. Hay un texto en Europa que por primera vez se asimilan y conjugan los medicamentos panaceistas con los galénicos, es la Farmacopea de Lourdes, de 1618, será lo que dará lugar a la renovación farmacéutica. • Barroco Se cambian los conceptos anteriores por el de la Metodología científica. Había varios tipos de medicamentos: − Farmacia popular o doméstica: al margen de los médicos y de boticarios que eran muy caros y poco disponibles, era la mayoritaria, a la que podían acceder casi toda la población. −Farmacia científica: la farmacia galenista es la dominante dentro de la científica, pero fue en detrimento tanto por las críticas médicas como por las que recibe de la literatura − Remedios Químicos: (farmacia química), es la herencia de Paracelso, de la alquimia; se buscan principios activos y sustitutos de los remedios vegetales por animales y minerales, para ello usan la tecnología química aplicada a la farmacia. − Hidrología: uso del agua como medicamento. Se recomienda beber agua, lavarse, − Sangre : inyecciones intravenosas y transfusiones sanguíneas son utilizadas para dar fuerza y vigor a la sangre, se usan como medicamentos. • Ilustración Se contempla la doctrina de que educando, Ilustrando, no se enferma. Jenner, británico, introduce la vacunación contra la viruela, enfermedad que causaba estragos en aquella época. En Extremo Oriente se hacía la inoculación de viruela benigna humana a otros individuos sanos de modo que los inmunizaban. Los viajeros y los embajadores europeos en Asia, cuando regresaban a sus países hablaban de este proceso. 4 Jenner no varioliza sino que vacuna. Vio que los individuos que ordeñaban vacas con viruela vacuna no contraían la viruela humana, de modo que pensó que este contacto con la viruela vacuna les había hecho algo beneficiosos. Propuso dar linfa de viruela vacuna a las personas y éstas quedaron protegidas directamente. Fue un éxito. La vacunación se inscribe en las ideas de la higiene y prevención de enfermedades. • Siglo XIX − Gran Revolución Industrial Aparece la teoría atómica, celular y de la evolución. La farmacia cambia por completo de modelo como consecuencia de la aparición de la industria, hasta este momento los medicamentos eran individualizados. El boticario pasa a llamarse farmacéutico, y el trabajo de botica va siendo absorbido por la industria, dejándose de elaborar fórmulas en las boticas ya que es un proceso lento y poco rentable; sólo se elaboraran de forma artesanal aquellas fórmulas que sean específicas para un determinado individuo debido a una patología concreta (igual que en la actualidad). Todo este proceso se extiende a lo largo del siglo XIX. El farmacéutico comparte su protagonismo con la industria, es la industria la que fabrica y aparece un nuevo concepto, el de la publicidad. Esta publicidad va dirigida tanto a médicos como al público en general. Este será el 2º gran cambio de la farmacia (el primero fue la separación entre medicina y farmacia). El farmacéutico deja de fabricar fórmulas magistrales y pasa a ser dispensador de específicos. En el siglo XIX es cuando la farmacia entra dentro de la universidad, en España, concretamente se empezó a enseñar como tal en las facultades en 1845. 10. Farmacia Contemporánea Antisepsia: la desarrolla un autor húngaro (Semmelweis), en la época del imperio Austro−Húngaro. Comprobó la gran mortalidad de las fiebres puerperales, mujeres que daban a luz, observó que la tasa de fiebres era mucho mayor en mujeres asistidas en hospitales que no en los casos en que daban a luz en sus casas, incluso, vio que aquellas que tenían a sus hijos en casa y solas padecían en menor grado estas fiebres. Por esta razón, cree que es el médico el que las transmite, esta fue la causa del uso obligatorio de cloruro de calcio para desinfectar el material y a lavarse las manos después de cada visita, de este modo se redujo la mortalidad. Anestesia: tuvo un desarrollo muy espectacular. Existieron algunos anestésicos como el opio, el alcohol, la mandrágora, el cáñamo indiano, el hielo o la acupuntura, ésta última en oriente, que tuvieron poco éxito. El primer anestésico eficaz fue el óxido nitroso (gas hilarante, actualmente en desuso, fue Davy quien lo describe por primera vez. Asepsia e higiene pública: La asepsia supone esterilizar un quirófano; trabajar en medio aséptico para evitar la presencia de gérmenes. El primero que dispuso de un quirófano aseptizado fue Van Bergmann, con vapor de agua. Las vacunas, los fármacos del futuro 5 INTRODUCCIÓN El futuro de los fármacos, o lo que es lo mismo, ¿cuáles serán los fármacos del futuro? es una cuestión que tiene ya hoy día una respuesta simple y clara: vacunas Si bien es cierto que las vacunas tradicionales han constituido el mayor logro de la medicina moderna, también lo es el que las vacunas genéticas y terapéuticas serán sin duda los protagonistas de una época aún por llegar. Como es fácil de imaginar, este tipo de vacunas futuristas incorporarán al concepto de vacuna tradicional los logros conseguidos mediante la tecnología de ADN recombinante, sector puntero de la investigación actual. Sin embargo, antes de introducirnos por completo en el campo de las vacunas genéticas, conviene señalar algunos aspectos fundamentales sobre las vacunas tradicionales y el sistema inmunológico: Definición de vacuna: Podemos definir una vacuna como la suspensión en un medio líquido de una versión muerta o atenuada de un agente patógeno o de un fragmento del mismo, que tras su inoculación en un individuo sano, prepara el sistema inmunitario de éste contra una posible agresión del agente patógeno en cuestión. Tipos de vacunas: 1. Según el tipo de antígeno integrante • Vacunas bacterianas • Vacunas víricas • Vacunas polisacáridas 2. Según el método de fabricación • Vacunas atenuadas. Obtenidas a partir de microorganismos que han perdido su virulencia como resultado de inoculaciones o siembras repetidas en medios de cultivo, pero que conservan su capacidad antigénica. • VACUNAS INACTIVADAS. Obtenidas a partir de microorganismos inactivados mediante procedimientos físicos o químicos. Pueden ser de tres tipos: ♦ Vacunas de microorganismos totales o enteros ♦ Vacunas con antígenos purificados ♦ Vacunas antitóxicas (toxoides o anatoxinas) • VACUNAS RECOMBINANTES. Se elaboran a partir de la clonación de genes que codifican proteínas antigénicas específicas en una célula huésped. • VACUNAS SINTÉTICAS. Fabricadas a partir de polipéptidos que copian la secuencia primaria de aminoácidos de los determinantes antigénicos del microorganismo. 3. Según su composición • VACUNAS MONOVALENTES. Son aquellas que contienen un sólo tipo antigénico. 6 • VACUNAS POLIVALENTES. Contienen distintos tipos antigénicos de la misma especie sin inmunidad cruzada entre ellos. • VACUNAS COMBINADAS. Asociación de varios elementos antigénicos de distintas especies o microorganismos. 4. Según su uso sanitario • VACUNAS SISTEMÁTICAS. Son aquellas que por tener un interés comunitario se aplican a la totalidad de la población, formando parte de los programas de vacunación de los distintos países. • VACUNAS NO SISTEMÁTICAS. La aplicación de estas vacunas no tiene una base comunitaria sino individual, estando sus indicaciones en función de los factores de riesgo personales o ambientales de cada individuo. En la actualidad, en nuestro país se consideran como vacunas sistemáticas las siguientes: ♦ Difteria ♦ Tétanos ♦ Tos ferina ♦ Poliomielitis (atenuada) ♦ Sarampión ♦ Rubéola ♦ Parotiditis ♦ Hepatitis B (no en todas las Comunidades Autónomas) Técnicas de administración de vacunas: • ADMINISTRACIÓN ORAL • ADMINISTRACIÓN INTRAMUSCULAR • ADMINISTRACIÓN SUBCUTÁNEA O HIPODÉRMICA • ADMINISTRACIÓN INTRADÉRMICA Últimamente se están desarrollando vacunas aplicadas en spray directamente sobre el tejido mucoso (rinofaríngeo). Se cree que se maximizan los efectos de la vacuna, es decir, su efectividad y se acelera el proceso de adquisición de inmunidad, puesto que las mucosas suponen ya de por sí la primera barrera tanto física como inmunológica (células M) del cuerpo al tapizar los orificios que comunican el interior del cuerpo con el medio externo. ¿Cómo actúa una vacuna tradicional?: El sistema inmunitario presenta dos tipos de respuesta diferentes frente a las diversa agresiones a las que es sometido el cuerpo humano: la respuesta humoral y la respuesta celular. La respuesta humoral, mediada por anticuerpos, se dispara ante la presencia de bacterias que se multiplican en los espacios extracelulares y ante la mayoría de los agentes patógenos intracelulares, que se propagan moviéndose de célula a célula a través de fluidos extracelulares. Así pues, la respuesta inmunológica humoral supone la destrucción de microorganismos extracelulares y la prevención de la propagación de infecciones intracelulares. Los anticuerpos actúan de tres formas diferentes: 7 • Neutralización: Los anticuerpos se unen específicamente a los agentes patógenos, neutralizándolos. Esto se debe al reconocimiento por parte de las cadenas Fab de las −globulinas de determinados epítopos situados en el agente patógeno. • Opsonización: Los anticuerpos pueden rodear a los patógenos de la misma manera que en la neutralización, pero con el fin no de neutralizar, sino de aumentar la fagocitosis mediada por células fagocíticas, como los macrófagos. Las cadenas Fc de los anticuerpos son reconocidas por receptores Fc expresados en la superficie celular de los macrófagos, que fagocitan aquello rodeado inicialmente por los anticuerpos. 8 * Activación del sistema del complemento: El sistema del complemento está formado por una serie de proteínas que en su mayoría son apoenzimas o zimógenos. De manera análoga a lo que ocurre en la cascada de la coagulación, la activación de los componentes iniciales conduce a la hidrólisis enzimática secuencial del resto de las proteínas del sistema, y consecuentemente, a su activación. El último factor, el C9, produce la lisis osmótica de la célula diana. C3 B C5 C9 D C3 C6 C8 C2 C4 C7 C1qrs La activación de las células B y su diferenciación en células secretoras de anticuerpos es inducida por el antígeno y requiere la ayuda de las células T cooperadoras, que inducen su proliferación por diferenciación. 9 Por el contrario, el mecanismo celular actúa como defensa frente a los microorganismos que sobreviven en el interior de los fagocitos o que infectan células no fagocíticas, reproduciéndose en su interior Las células T reconocen el antígeno proteico de microorganismos intracelulares, que se presentan en la superficie de las células infectadas como péptidos unidos a proteínas del complejo mayor o principal de histocompatibilidad (MHC). Cuando las células T reconocen el antígeno, segregan unas sustancias químicas denominadas citoquinas, que activan a los fagocitos, potenciando su capacidad digestiva, y estimulan la inflamación. Existen unos linfocitos T llamados asesinos, que al reconocer el complejo antígeno:MHC destruyen la célula infectada, y con ella, su contenido patogénico. El MHC es un locus en el que existen genes que codifican por proteínas específicas, que son capaces de interaccionar con los factores antigénicos de naturaleza proteica. Las moléculas del MHC se pueden clasificar en moléculas de tipo I, si el antígeno es extracelular pero es endocitado, o en moléculas de tipoII, si el antígeno es intracelular y citosólico. Memoria celular: La memoria celular inmunológica es la capacidad del sistema inmunitario para responder más rápida y eficazmente a los agentes patógenos que se han encontrado previamente, y refleja la preexistencia de una población de linfocitos específicos de antígeno expandida de forma clonal. No se sabe bien actualmente si esta memoria es debida a linfocitos de larga vida o si por el contrario son niveles indetectables del antígeno aún en el organismo los que reactivan constantemente a estas células. Pero no alberga duda el hecho de que, para que se produzca el fenómeno de la memoria celular, se tiene que activar la respuesta de tipo celular. Lo que se pretende con la vacunación es precisamente lograr una memoria inmunológica contra los diversos agentes patógenos, de tal forma que el organismo esté siempre en condiciones de combatir la infección. En este sentido, el patrón de oro de las vacunas son las vacunas vivas y no las atenuadas o inactivadas, ya que éstas primeras suelen conferir inmunidad de por vida. Sin embargo, entrañan riesgos que en muchos casos son inaceptables, como lo es naturalmente el desarrollo de la enfermedad. Debido a esto se utilizan, generalmente, el segundo tipo de vacunas mencionado, que por supuesto, presentan no menos dificultades que las primeras: • VACUNAS COMPLETAS: Conservan moléculas que no intervienen en la provocación de la inmunidad protectora, e incluso pueden incluir contaminantes que sean productos secundarios inevitables del proceso de fabricación, sustancias extrañas que a veces originan reacciones alérgicas o peligrosas. • VACUNAS INCOMPLETAS: Al no estar dotadas de toda la maquinaria biológica del agente infeccioso, tiene muchísimo menor poder de penetración en las células diana, lo cual disminuye considerablemente la efectividad de la vacuna. Por todo esto, las vacunas genéticas pueden presentar en un futuro no muy lejano, una alternativa que resuelva todas estos inconvenientes y proporcione inmunización perfecta. VACUNAS GENÉTICAS 10 APROXIMACIÓN HISTÓRICA La idea de que los genes pudiesen actuar como vacunas surgió en parte de investigaciones iniciadas hace casi medio siglo. Experimentos que no tenían nada que ver con vacunas demostraron en los años cincuenta y sesenta que la liberación de material genético dentro de las células de un animal podía desencadenar cierta síntesis de las proteínas codificadas, así como anticuerpos dirigidos específicamente contra esa proteínas. La posibilidad de que los genes insertados indujeran una respuesta inmunitaria atrajo luego la atención de otros investigadores, esta vez como consecuencia de un fenómeno decepcionante. Quienes intentaban desarrollar la terapia génica (liberación de genes para corregir trastornos hereditarios y de otro tipo) observaron que, a veces, las proteínas sintetizadas a partir de los genes terapéuticos eran destruidas en el cuerpo de los animales que los recibían. La razón era que se producía una reacción inmunológica a proteínas no familiares. Algunos laboratorios habían empezado a explorar a principios de los noventa la posibilidad de utilizar esta respuesta inmunitaria no deseada para un buen fin, la vacunación. Existían muchas incógnitas en torno a este campo de trabajo, como por ejemplo, si la inmunidad desencadenada sería suficientemente fuerte para proteger a un ser humano de la infección causada por un patógeno vivo. Pero un conjunto de estudios realizados por grupos independientes demostró con rotundidad en 1992 que la idea era sólida. ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO La estructura de las vacunas genéticas es bastante diferente de la de las tradicionales. Las más estudiadas, aunque no las únicas, consisten en plásmidos. Los plásmidos utilizados para inmunización han sido alterados con objeto de que transporten genes específicos de una o más proteínas antigénicas normalmente sintetizadas por un patógeno seleccionado, al tiempo que se excluyen los genes que permitirían que el patógeno se reconstituyera y causase la enfermedad. Suelen administrarse mediante inyección o utilizando u n dispositivo denominado pistola génica. La pistola génica impulsa los plásmidos al interior de las células que están cerca de la superficie del organismo, que suelen ser las de la piel y las de las mucosas. Una vez en el interior de las células, alguno de los plásmidos recombinantes se abre camino hasta el núcleo y da instrucciones a la célula para que sintetice las proteínas antigénicas codificadas. Esas proteínas pueden desencadenar la inmunidad humoral (de tipo anticuerpos), cuando escapan de las células, y la inmunidad celular (células asesinas), cuando son descompuestas y desplegadas de la manera adecuada sobre la superficie celular. Por diferentes vías de investigación se ha llegado a la conclusión de que el ADN plasmídico que rodea a los genes antigénicos consiste en algo más que en un mero vehículo liberador de genes: potencia le respuesta inmunitaria evocada por los antígenos. Este efecto procede, según parece, de la elevada frecuencia de las secuencias GC de los plásmidos. Estas secuencias, que en vertebrados suelen estar metiladas, en los plásmidos bacterianos carecen de radicales metilo. Se ha propuesto que el organismo de los vertebrados interpreta la aparición de abundantes pares GC no metilados como una señal de peligro. La respuesta consiste en que una parte relativamente primitiva el sistema inmunitario (la que no depende del reconocimiento de antígenos) intenta destruir al intruso o al menos aislarlo del organismo. Del estudio de las secuencias GC se ha demostrado que, flanqueándolas en su extremo C con dos purinas y en su lado G con dos pirimidinas, se produce una respuesta inmunológica más potente. En este sentido, en el de 11 incrementar la reactividad inmunológica general y mejorar la proporción de respuesta celular con respecto a la humoral (con genes para citoquinas que se sabe que promueven la actividad de las células asesinas, etc), es en el que los inmunólogos trabajan actualmente. También se están haciendo pruebas con vacunas compuestas de ARN, que induce la síntesis proteica más rápido que el ADN, pero presentan un gran inconveniente que es su inestabilidad. Aún debemos esperar un tiempo hasta que estos logros experimentales puedan llevarse a la práctica clínica, que es, en último término, el objetivo de toda investigación médica. Sin embargo, podemos resumir las ventajas que nos brindarán sin duda las vacunas genéticas del siguiente modo: • Además de activar las dos ramas del sistema inmunológico, las vacunas de ADN plasmídico son incapaces de causar infección, porque carecen de los genes necesarios para la replicación de un microorganismo patógeno. • Presentan las ventajas adicionales de que son fáciles de diseñar y que pueden producirse en grandes cantidades utilizando las técnicas de ADN recombinante, ahora tan comunes, siendo igual de estables o más que las otras vacunas en lo que a almacenamiento se refiere. • Dado que pueden componerse de manera que transporten genes de varias cepas de un microorganismo patógeno, cuentan con la posibilidad de proporcionar inmunidad simultánea contra todas ellas, algo que será muy útil cuando se trate de microorganismos muy variables, como sucede con el virus de la gripe y el VIH. Biotecnología de fármacos 12 Es un conjunto de técnicas que utiliza la ingeniería genética para la investigación y desarrollo de nuevos fármacos. Algunos tratamientos con proteínas animales presentan diferencias que pueden causar respuestas inmunitarias, pero con unas modificaciones mínimas pueden ser convertidas en su homologa humana. Un ejemplo seria la insulina porcina (se extrae del cerdo para uso humano). La ingeniería genética a contribuido también a reducir el riesgo de contaminación que existía en la utilización de tejido o sangre humano. POTENCIALES DE MERCADO Desde que se introdujo hace 15 años la insulina humana recombinante, los fármacos sintetizados por estos métodos han experimentado un gran aumento, el cual se estima siga elevándose. Los fármacos recombinantes han aumentado la seguridad de las terapias sustitutivas crónicas y han posibilitado el tratamiento de otras. La medicina del futuro se fundara cada vez mas en el conocimiento de nuestros genes. Las proteínas terapéuticas del futuro se sintetizaran en el propio cuerpo del paciente mediante instrucciones genéticas. PROTEINAS RECOMBINANTES Desde el comienzo de la ingeniería genética con el descubrimiento de las enzimas de restricción, así como la posibilidad de una gran reproducción en el cultivo de bacterias y de los fragmentos de DNA. que nos interesa. Nos brinda la oportunidad de reproducir proteínas a un ritmo realmente vertiginoso. FARMACIA DE GRANJA Es una fuente alternativa para la producción de proteínas recombinantes. El método es el siguiente: se introducen genes humanos en embriones femeninos de vacas, ovejas, cerdos... Estos genes llevan asociados un interruptor que faculte únicamente a las células de las mamas para producir la molécula; de esta forma se podrá recoger las proteínas humanas directamente de la leche del animal una vez purificada. Un ejemplo seria la Antitripsina alfa (ATT) utilizada para facilitar la respiración en pacientes con enfisema pulmonar. Sin embargo esta técnica presenta algunos inconvenientes como el de encontrar un animal que produzca la sustancia deseada en cantidad suficiente, y se necesitaría un rebaño de estos animales para una producción significativa. Con este sistema se podría fabricar proteínas humanas en gran cantidad. Gracias a una universalidad del código genético se esta borrando la frontera que separa la biología roja de la biología verde ( la zoología de la botánica). Se ha logrado insertar el gen de la hemoglobina en plantas de tabaco para que la planta fabrique este pigmento sanguíneo; también se estudia la posibilidad de producir vacunas y otras proteínas terapéuticas en plantas de maíz y soja. Las proteínas recombinantes de primera generación tienen la misma secuencia de aminoácidos que las proteínas naturales. Por lo que se espera que no existan efectos secundarios por el huso de estas proteínas recombinantes. Una de estas proteínas fue la eritropoyetina que se obtuvo por primera vez por ingeniería genética. En el ser humano se sintetiza en el riñón y estimula la producción de eritrocitos. Antes de producirse genéticamente los pacientes eran sometidos a repetidas transfusiones sanguíneas, lo cual sobrecargaba el organismo de hierro, 13 afectando al hígado y al riñón. SÍNTESIS A MEDIDA Gracias al conocimiento creciente de la estructura tridimensional de la proteínas y sus funciones biológicas. Se nos ha posibilitado la síntesis a medida para indicaciones terapéuticas concretas. La molécula sintetizada según las nuevas instrucciones genéticas se conoce como proteína de fusión o híbrida. En la lucha contra el cáncer se espera que estas proteínas reconozcan las células tumorales como único objetivo y que una vez localizadas inyecten en ellas la inmunotoxina, que es una especie de quimiofármaco con acción preferente contra las células tumorales. Sin embargo no se conoce prácticamente ninguna estructura molecular exclusiva de las células cancerosas, por lo que hay que extremar las precauciones con este tipo de fármaco. VACUNAS COMESTIBLES A finales de los años 90, se produjo un llamamiento del Organización Mundial de la Salud en busca de vacunas orales y baratas que suprimieran los inconvenientes del transporte hasta lugares remotos y su obligada conservación a bajas temperaturas. Estas vacunas deberían luchar contra las principales enfermedades: difteria, tos ferina, poliomielitis, sarampión, tétanos y tuberculosis (estas suponen unos dos millones de muertes al año) sobre todo en las regiones mas pobres del globo. Se pensó entonces en introducir genes seleccionados en plantas, y así esta plantas transgénicas sintetizarían las proteínas necesarias. Las ventajas serian enormes, las plantas y los árboles se cultivarían in situ, sin excesivo coste, sin transporte y sin el inconveniente del almacenamiento a bajas temperaturas; también se podría prescindir de las jeringas y su riesgo de contaminación, coste aparte. Todo esto se encuentra todavía en fase de experimentación, pero se han realizado pruebas que aumentan la viabilidad de estas vacunas comestibles. Se cree que también podrían limitar la autoinmunidad (fenómeno por el cual las defensas del organismo atacan por error los tejidos normales y no infectados)Un ejemplo seria la diabetes tipo I. La función principal de las vacunas es cebar el sistema inmunitario contra el patógeno agresor. La respuesta violente cesa pronto, pero deja centinelas, estas son células con memoria que permanecen alerta. Las vacunas clásicas presentan un riesgo que aunque pequeño, no deja de ser preocupante. Los microorganismos de la vacuna pueden despertar provocando la enfermedad contra la que se pretendía defender; sin embargo, las vacunas comestibles se han manipulado para que contengan el antígeno, pero no los genes que posibilitarían la formación del patógeno completo. Un problema de peso es la ingestión de las vacunas orales y la destrucción del antígeno por las secreciones gástricas, inconveniente que puede ser remediado gracias a las propiedades de las paredes externas de las células vegetales que al parecer protegen al antígeno hasta su llegada al intestino delgado donde se liberara gradualmente el cargamento de antígeno, produciendo así la respuesta inmunitaria. Un punto de interés es la posibilidad de que las vacunas ingeridas por la madre protejan indirectamente al hijo. En teoría una madre que comiera una vacuna comestible dispararía así la producción de anticuerpos que pasarían al feto a través de la placenta o al recién nacido durante la lactancia. Otra utilidad de interés en la aplicación de las vacuna orales seria la lucha contra la autoinmunidad, ya que 14 algunas pruebas de que la ingestión de autoantígenos podría suprimir la autoinmunidad se han obtenido investigando la diabetes de tipo I, resultado de la destrucción autoinmunitaria de las células del páncreas productoras de insulina (células beta), la perdida de células beta a una grabe deficiencia de insulina, una hormona que se necesita para que las células capten la glucosa de la sangre y obtener así energía. Por culpa de tal perdida, suben los niveles de azúcar en sangre. A las vacunas comestibles les queda un largo camino antes de que estén listas para las pruebas a gran escala con humanos. Siendo los problemas técnicos los mas atajados. Conclusión Nos movemos desde el último medio siglo inmersos en una época que tradicionalmente ha sido llamada la era de la Ciencia, y la sociedad de tal era no puede comprenderse sin destacar una de esas múltiples disciplinas científicas, que, sin duda, es y será un referente para la investigación futura: la farmacología. La farmacología representa una respuesta alternativa y eficaz a los nuevos problemas que surgen en la sociedad actual en materia de sanidad. Problemas que ponen en riesgo el más preciado bien del ser humano, la existencia, y que por otra parte, son fruto de la desmesura con la cual hemos alterado el orden natural de las cosas en provecho propio. 23 Epítopo antigénico Cadena Fab Cadena Fc Macrófago Receptores de cadenas Fc Complejo Antígeno−Anticuerpo Bacterias Virus Toxinas Secuencias CG Purinas en extremo C Pirimidinas en extremo G Genes para antígenos proteicos PLÁSMIDO RECOMBINANTE 15