Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: mitos y

rEVISIÓN
Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson:
mitos y realidades
María Rosario Luquin, Pedro J. García-Ruiz, María José Martí, Ana Rojo, Lydia Vela, Francisco J. Grandas,
Mariano Bravo-Utrera, Juan Andrés Burguera, José R. Chacón, Víctor M. Campos-Arillo, Carmen Durán-Herrera,
José Manuel Fernández-García, Rocío García-Ramos, Juan Carlos Gómez-Esteban, Javier Gutiérrez, Juan Juni,
Marina Mata, Juan Carlos Martínez-Castrillo, Jesús Olivares, Renée Ribacoba-Montero, Diego Santos-García,
María Sierra, Caridad Valero-Merino
Resumen. Durante los últimos años hemos sido testigos de una utilización preferente de agonistas dopaminérgicos (AD)
como tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), con la intención de retrasar en lo posible el desarrollo de fluctuaciones y discinesias. Sin embargo, la levodopa continúa siendo el fármaco antiparkinsoniano más eficaz y, probablemente, el que mejora un mayor número de síntomas de la enfermedad. En este artículo se ha realizado una revisión exhaustiva de la literatura por parte de un grupo de neurólogos expertos y miembros del Grupo de Trastornos del Movimiento de
la Sociedad Española de Neurología sobre los beneficios y riesgos del tratamiento con levodopa en pacientes con EP. La
principal conclusión de este artículo es que la levodopa continúa siendo el tratamiento más eficaz para la EP. Aunque el
riesgo y la incidencia de desarrollar discinesias se mantiene en un nivel menor en el grupo tratado inicialmente con AD, el
número de pacientes que desarrollan discinesias incapacitantes es muy bajo en todos los estudios y similar para los AD y
la levodopa, y las escalas de calidad de vida son también similares en ambos grupos, lo que cuestiona el impacto que estas complicaciones motoras tienen sobre la calidad de vida de los pacientes con EP. A la vista de estos resultados, deberíamos plantearnos si está justificado privar a los pacientes del buen control de los síntomas que proporciona la levodopa
por el temor a que desarrollen discinesias o fluctuaciones motoras leves que no van a mermar su calidad de vida. A ello
hay que añadir la posibilidad de que desarrollen efectos secundarios graves, que son más frecuentes con el uso de AD.
Palabras clave. Agonistas dopaminérgicos. Calidad de vida. Complicaciones motoras. Enfermedad de Parkinson. Levodopa. Síntomas no motores.
Introducción
La levodopa se sintetizó por primera vez en 1911
en el laboratorio de Casimir Funk. Trascurrieron
casi 10 años hasta que diversos investigadores determinaron que la levodopa era una sustancia biológicamente activa. La dopamina fue identificada
en el cerebro de los mamíferos a finales de los años
cincuenta, y fue Carlsson quien describió por primera vez que la levodopa ejercía un efecto estimulante en el cerebro [1-4]. En los años sesenta, Isamu
y Sano [5] describieron la distribución de catecolaminas en el cerebro humano y determinaron que la
dopamina está localizada en estructuras como el
núcleo lentiforme y el núcleo caudado. En 1960
ocurrió un hallazgo importante que relaciona la
aparición de los síntomas de la enfermedad de Parkinson (EP) con una deficiencia en la concentración
de dopamina en el cerebro [1]. En 1961, dos grupos
de investigadores, Barbeau en Montreal [6] y Birkmayer y Hornykiewicz en Viena [7], demostraron
de forma independiente que la administración de
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levodopa por vía oral o intravenosa reduce de forma significativa todos los síntomas de la enfermedad, pero la respuesta que obtuvieron fue de corta
duración. En 1967, Cotzias et al administraron dosis más elevadas de levodopa (3-16 g/día) [8] durante un tiempo prolongado y demostraron cómo
la levodopa mejoraba de forma significativa y mantenida todos los síntomas de la enfermedad. La levodopa se comercializó en Estados Unidos en el
año 1970, y la forma que combina levodopa y carbidopa está disponible en el mercado desde el año
1975. Desde su introducción en el tratamiento de la
EP, hace ya más de 40 años, la levodopa continúa
siendo el criterio de referencia del tratamiento sintomático de esta entidad [9]. Además, su impacto
sobre los síntomas de la enfermedad ha sido tan espectacular que la existencia de una respuesta clínica a levodopa –definida como una reducción entre
el 25-30% en la Unified Parkinson Disease Rating
Scale (UPDRS) III– es uno de los criterios diagnósticos de esta enfermedad [10]. Sin embargo, un porcentaje importante de pacientes tratados con le-
Servicios de Neurología. Clínica
Universidad de Navarra; Pamplona,
Navarra (M.R. Luquin). Fundación
Jiménez Díaz; Madrid (P.J. GarcíaRuiz). Hospital Clínic; Barcelona
(M.J. Martí). Hospital de Alcalá de
Henares; Alcalá de Henares, Madrid
(A. Rojo). Fundación Alcorcón;
Alcorcón, Madrid (L. Vela). Hospital
Gregorio Marañón; Madrid
(F.J. Grandas). Hospital Regional
Universitario Carlos Haya; Málaga
(M. Bravo-Utrera). Hospital La Fe;
Valencia (J.A. Burguera). Hospital
Infanta Luisa; Sevilla (J.R. Chacón).
Hospital Xanit Internacional;
Benalmádena, Málaga (V.M. CamposArillo). Hospital Universitario Infanta
Cristina; Badajoz (C. DuránHerrera). Hospital de Basurto;
Bilbao (J.M. Fernández-García).
Hospital Clínico San Carlos; Madrid
(R. García-Ramos). Hospital de
Cruces; Bilbao (J.C. Gómez-Esteban).
Hospital Universitario San Cecilio;
Granada (J. Gutiérrez). Hospital
General Universitario; Valencia
(J. Juni). Hospital del Norte; San
Sebastián de los Reyes, Madrid
(M. Mata). Hospital Ramón y Cajal;
Madrid (J.C. Martínez-Castrillo).
Hospital Torrecárdenas; Almería
(J. Olivares). Hospital Central
de Asturias; Oviedo, Asturias
(R. Ribacoba-Montero). Hospital
Arquitecto Marcide; Ferrol, A Coruña
(D. Santos-García). Hospital
Universitario Marqués de Valdecilla;
Santander, Cantabria (M. Sierra).
Hospital Arnau de Vilanova;
Valencia (C. Valero-Merino).
Correspondencia:
Dra. María Rosario Luquin Piudo.
Departamento de Neurología y
Neurocirugía. Clínica Universidad
de Navarra. Avda. Pío XXI, 36.
E-31008 Pamplona (Navarra).
E-mail:
[email protected]
Declaración de intereses:
Los autores manifiestan no tener
ningún conflicto de interés ni haber
recibido financiación alguna para
este trabajo.

669
M.R. Luquin, et al
Agradecimientos:
A Laboratorios Novartis-España
y, en especial, a Ramón Portillo,
Javier Ricart y Carlos Enrique
Navarro, por su colaboración en
la elaboración del manuscrito.
Aceptado tras revisión externa:
08.10.12.
Cómo citar este artículo:
Luquin MR, García-Ruiz PJ, Martí MJ,
Rojo A, Vela L, Grandas FJ, et al.
Levodopa en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson: mitos
y realidades. Rev Neurol 2012;
55: 669-88.
© 2012 Revista de Neurología
vodopa desarrolla complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias al cabo
de varios años de haber comenzado el tratamiento.
Lejos ha quedado ya la sospecha de la posible toxicidad de la levodopa como responsable de estas
complicaciones, pero muchos neurólogos, ante el
temor de que aparezcan precozmente discinesias o
fluctuaciones en sus pacientes, retrasan al máximo
la administración de levodopa, y quizás todos hemos contribuido de alguna forma a crear la ‘levodopafobia’, práctica que ahora resulta difícil eliminar.
El tratamiento con agonistas dopaminérgicos (AD)
se asocia a un riesgo menor de desarrollar discinesias, pero en muchos casos esta ventaja trae consigo
alcanzar un menor beneficio motor, una peor calidad de vida, un peor control de síntomas no motores de la enfermedad y un mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios, como los trastornos del
control de impulsos, alucinaciones o ataques de sueño. Por ello, muchos autores propugnan que la levodopa en dosis bajas podría consi­derarse como
una alternativa de tratamiento inicial para la EP.
En este artículo se revisa el impacto que la levodopa ha tenido y sigue teniendo sobre los síntomas motores y no motores de la enfermedad, sobre la progresión de la enfermedad y sobre la calidad de vida
de los pacientes con EP. Ello nos ayudará a entender
por qué la levodopa continúa siendo hoy en día el
criterio de referencia para tratar la mayoría de los
síntomas motores y algunos no motores de la EP.
Impacto de la levodopa sobre los
síntomas motores de la enfermedad
Aunque la experiencia clínica con la utilización de
levodopa lleva más de cuatro décadas, existen solamente dos estudios que hayan comprobado su eficacia clínica frente a placebo. Uno de ellos se remonta al año 1969 y fue realizado por Yahr et al
[11]. En este estudio, los autores demostraron cómo
dosis de levodopa mayores de 8 g/día durante seis
meses proporcionan una mejoría significativa de
los síntomas motores de la enfermedad. Sin embargo, aunque la mejoría fue espectacular, en este estudio quedó ya reflejado lo que constituirá un problema importante en el tratamiento de la EP con
levodopa: la aparición de movimientos involuntarios incapacitantes en un número importante de
pacientes. El estudio doble ciego más reciente y
mejor diseñado fue realizado en 2004 por el Parkinson Study Group (estudio ELLDOPA) [12]. Este estudio incluyó un total de 361 pacientes con una
edad media de 65 años, que fueron aleatorizados
670
para recibir en monoterapia levodopa/carbidopa en
tres dosis diferentes de 150, 300 y 600 mg/día o placebo durante 40 semanas. La primera variable de
eficacia fue la diferencia en la UPDRS total entre la
valoración basal y la realizada al cabo de 42 semanas, una vez interrumpido el tratamiento (dos semanas después). Los resultados mostraron que el
tratamiento con levodopa reducía significativamente y en una forma dependiente de la dosis el empeoramiento que experimentaban los síntomas motores de la EP en el grupo tratado con placebo, diferencia que continuaba siendo significativa incluso
dos semanas después de interrumpir el tratamiento. Al analizar los cambios en las subescalas motoras de la UPDRS, se observó un empeoramiento de
5,2 puntos en el grupo tratado con placebo frente a
un 1,4, 1,4 y –1,4 puntos de cambio experimentado
por los pacientes que recibieron 150, 300 y 600 mg
de levodopa. No se disponen de datos que permitan
analizar cuáles fueron los síntomas motores que
mejoraron en mayor medida con la levodopa. Resultados similares se observaron al comparar las
UPDRS totales entre los tres grupos de pacientes,
con un deterioro de 7,8 unidades en el grupo tratado con placebo, 1,4 unidades en los grupos que reciben 150 y 300 mg de levodopa, y –1,4 unidades en
el grupo tratado con 600 mg/día de levodopa. Estos
resultados claramente indican que la levodopa produce una mejoría significativa y dependiente de la
dosis en la UPDRS total y motora. Es importante
señalar que las discinesias fueron más frecuentes
en el grupo que recibió levodopa y afectaron a un
total de 20 pacientes, de los cuales 15 habían tomado 600 mg/día de levodopa. No disponemos de datos referentes a la intensidad o grado de incapacidad inducida por las discinesias. Aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas, el
freezing de la marcha fue más frecuentemente observado en el grupo tratado con placebo y el tratado
con dosis bajas de levodopa que en el grupo que recibió dosis altas de levodopa.
Hauser et al [13] publicaron posteriormente un
análisis retrospectivo analizando los cambios que
experimentaban las escalas de incapacidad motora
medidas por la UPDRS entre la situación basal y las
de las semanas 9 y 24 de tratamiento. Los autores
concluyeron que la mejoría de la UPDRS motora fue
mayor en el grupo tratado con levodopa que el tratado con placebo para todas las dosis de levodopa utilizadas. Sin embargo, los autores describieron una
gran variabilidad en el porcentaje de mejoría que experimentan los pacientes de cada grupo, llegando a
establecer que una mejoría de un 22% en la UPDRS
motora es la variable que mejor discrimina entre un
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Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
paciente del grupo tratado con placebo y otro del
grupo tratado con levodopa. Estos resultados indican que no todos los pacientes con EP experimentan
una notable mejoría (> 50%) al inicio del tratamiento
con levodopa.
Basándose en los resultados de estudios preclínicos realizados en macacos parkinsonianos, más recientemente se ha estudiado la posibilidad de que la
administración temprana de la asociación levodopa/
carbidopa/entacapona (LCE) pueda producir mayor
beneficio motor que la combinación levodopa/carbidopa (estudio FIRST) o reducir el riesgo de desarrollar discinesias (estudio STRIDE-PD) al aportar
una estimulación dopaminérgica menos pulsátil que
la levodopa/carbidopa estándar. Los resultados del
estudio FIRST [14] demostraron que la administración de LCE a pacientes de reciente diagnóstico
produce una mejoría superior a la levodopa/carbidopa en la UPDRS total y en las escalas de calidad
de vida. Sin embargo, no proporciona un beneficio
en la UPDRS motora superior a la levodopa/carbidopa. En el estudio STRIDE-PD [15], la administración de LCE a pacientes parkinsonianos de reciente
diagnóstico produjo la aparición más temprana de
discinesias que la levodopa. En efecto, las discinesias aparecieron al cabo de 78,9 semanas de tratamiento en el grupo tratado con LCE y a las 114 semanas de tratamiento en el tratado con levodopa/
carbidopa. En la semana 134, un 48% de los pacientes que recibieron LCE presentaba discinesias frente
a un 32% de los pacientes que recibían levodopa/
carbidopa. Sin embargo, el número de pacientes que
desarrollaron discinesias incapacitantes al finalizar
el estudio fue muy reducido y similar en ambos grupos de pacientes (8,6% en el grupo tratado con LCE
frente a 6,2% en el grupo tratado con levodopa/carbidopa). Aunque el grupo tratado con LCE recibía
comparativamente un 20% más de levodopa que el
tratado con levodopa/carbidopa, no se observaron diferencias significativas en las variaciones de la UPDRS
total y motora entre ambos grupos, si bien el tratado
con LCE tenía mejores UPDRS motoras y totales
que los pacientes del grupo tratado con LCE.
Aproximadamente un 40% de pacientes con EP
tratados con levodopa desarrolla fluctuaciones motoras y discinesias al cabo de 2-4 años de tratamiento. Este hecho ha llevado a los investigadores a utilizar otras estrategias de tratamiento, en un intento
de reducir o retrasar al máximo la aparición de las
complicaciones motoras. Para ello, se han diseñado
varios ensayos clínicos que han comparado la eficacia y efectos secundarios del tratamiento con levodopa frente a la de los AD cuando se administran
en monoterapia a pacientes con EP de novo. En ge-
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neral, todos los AD utilizados proporcionan una
mejoría sintomática moderada y pueden controlar
los síntomas de la enfermedad en monoterapia durante unos pocos años. Al compararlos con la levodopa, los AD producen un mayor número de efectos secundarios, como edemas, alucinaciones, somnolencia y trastornos del control de impulsos. AD
como ropinirol, pramipexol, cabergolina y pergolida han sido comparados con levodopa como tratamiento inicial de la EP en estudios doble ciego controlados con placebo a lo largo de más de cinco
años. Disponemos también de los resultados de extensión de estos estudios y también de los resultados a 14 años de un estudio británico diseñado para
comparar bromocriptina y levodopa como tratamiento inicial de la EP. Todos ellos han demostrado
que la levodopa en monoterapia es superior en
cuanto a eficacia clínica a los AD y produce menos
efectos secundarios, si bien el grupo tratado con
AD desarrolla discinesias más tardíamente que el
grupo que recibe levodopa [16].
El estudio CALM-PD [17] comparó el tratamiento inicial con pramipexol (0,5 mg tres veces al día;
dosis máxima 4,5 mg) frente a levodopa/carbidopa
(100/25 mg tres veces al día; dosis máxima 600 mg/
día) en 301 pacientes con EP de inicio temprano durante cuatro años. Se consideró como variable primera de eficacia el tiempo trascurrido desde el inicio del tratamiento a la aparición de cualquier complicación motora (discinesias y fluctuaciones motoras) o freezing. Se consideraron variables secundarias de eficacia los cambios en las escalas UPDRS y
de calidad de vida. El tratamiento inicial con pramipexol produjo una menor incidencia de discinesias,
wearing-off o fenómenos on-off que el tratamiento
con levodopa (el 52% del grupo tratado con pramipexol y el 74% del grupo tratado con levodopa).
Aunque las discinesias fueron más frecuentes en los
tratados con levodopa (32 pacientes frente a 12 en el
grupo tratado con pramipexol), el número de pacientes que desarrollaron discinesias invalidantes fue
muy pequeño (cuatro y seis, respectivamente) y similar en ambos grupos. Resulta interesante resaltar
que el riesgo de desarrollar freezing fue mayor en el
grupo tratado con pramipexol que en el tratado con
levodopa (el 37% frente al 25% de los pacientes, respectivamente). Estos resultados están en línea con
los resultados publicados en el estudio ELLDOPA,
en el cual el freezing mejoró de forma significativa en
el grupo que recibió la dosis más alta de levodopa.
Sin embargo, el control sintomático de la enfermedad medido por modificación en las escalas
UPDRS motora y de actividades de la vida diaria
fue superior en los pacientes que recibieron levodo-
671
M.R. Luquin, et al
pa. En estos pacientes, al cabo de 48 semanas de tratamiento seguía existiendo una mejoría de 3,4 puntos en la UPDRS motora, mientras que en el grupo
tratado con pramipexol se constató un empeoramiento de 1,3 puntos (diferencia entre ambos grupos de 4,9 puntos). Estas diferencias se mantuvieron
a lo largo del estudio incluso en aquellos pacientes
que habiendo comenzado con pramipexol recibieron posteriormente suplemento con levodopa, el
cual fue necesario en el 72% de los pacientes. Los
mismos resultados se obtuvieron para la UPDRS
que mide actividades de la vida diaria (–1,7 para
pramipexol y –0,5 para levodopa). El número de
efectos secundarios (edemas, somnolencia) fue superior en el grupo tratado con pramipexol. Resulta
interesante resaltar que, aunque los investigadores
podían utilizar levodopa para conseguir un mayor
efecto sintomático, las diferencias entre los dos
grupos de pacientes con respecto a la UPDRS motora y de actividades de la vida diaria permanecieron significativas a lo largo de los cuatro años que
duró el estudio. No resulta fácil explicar por qué las
UPDRS del grupo tratado con pramipexol nunca se
igualaron a las del grupo tratado con levodopa a
pesar de haber añadido levodopa al grupo tratado
con pramipexol. Una explicación podría ser la menor dosis de levodopa que recibieron los tratados
con pramipexol (434 ± 489 frente a 702 ± 461 mg/
día) con respecto al grupo tratado con levodopa.
El mismo grupo de investigadores publicó recientemente los resultados de esta cohorte de pacientes seis años después de iniciado el estudio [18].
En la última visita, el 81% de los pacientes originalmente aleatorizados al grupo tratado con pramipexol continuaba tomando un AD, mientras que el
47,4% de los pacientes que iniciaron tratamiento
con levodopa estaba tomando un AD. Las UPDRS
total, motora y de actividades de la vida diaria eran
ligeramente mejores en el grupo que comenzó el
tratamiento con levodopa, pero las diferencias no
fueron significativas. Las complicaciones motoras
en forma de fluctuaciones y discinesias continuaban
siendo menos frecuentes en el grupo inicial tratado
con pramipexol (discinesias del 24% frente al 36,8%;
wearing-off del 44,4% frente al 58,8%). Sin embargo,
solamente tres pacientes del grupo inicial tratado
con pramipexol (2,8%) y cuatro del grupo inicial tratado con levodopa (3,5%) presentaban discinesias
moderadamente invalidantes. La mayor incidencia
de freezing observada en los pacientes que tomaban
pramipexol en el análisis a los cuatro años no se observó en este estudio. Al igual que sucedió en el análisis realizado a los cuatro años, la somnolencia y los
edemas fueron más frecuentes en el grupo que ini-
672
ció el tratamiento con pramipexol. Los autores concluyeron que estos resultados no aportan una evidencia suficientemente sólida para aconsejar la utilización de pramipexol frente a levodopa o como
primer tratamiento para los pacientes con EP.
En el estudio 056 [19] se comparó la eficacia y
seguridad de ropinirol frente a levodopa como tratamiento inicial de la EP durante un período de cinco años. La variable principal de eficacia fue el
tiempo trascurrido desde el inicio del tratamiento
al desarrollo de discinesias. Posteriormente, el estudio se continuó con una fase de extensión abierta
durante otros cinco años. Se incluyeron un total de
268 pacientes, de los cuales 179 recibieron ropinirol (dosis máxima 8 mg/3 veces al día) y 89 levodopa (dosis máxima 400 mg/3 veces al día). Al igual
que en el estudio CALM-PD, los pacientes podían
recibir dosis suplementarias de levodopa si no se
conseguía un control adecuado de los síntomas con
el tratamiento asignado. Al final del estudio (cinco
años), un 84% de los pacientes que iniciaron el tratamiento con ropinirol en monoterapia había requerido una dosis suplementaria de levodopa (el
66% de los pacientes; dosis media de 427 ± 221 mg)
o había abandonado el estudio. Al cabo de cinco
años de seguimiento, un 20% de los pacientes del
grupo tratado con ropinirol desarrolló discinesias
frente a un 45% de los tratados con levodopa. Esta
menor incidencia de discinesias del grupo tratado
con ropinirol se consiguió a expensas de obtener un
menor beneficio motor en las UPDRS. Por ejemplo,
el grupo tratado con ropinirol presentó una mejoría
de 0,8 ± 10,1 puntos en la UPDRS motora frente a
una mejoría de 4,8 ± 8,3 puntos en la UPDRS de los
pacientes que inicialmente recibieron levodopa. Si
comparamos los resultados del estudio CALM-PD
con los del 056, resulta llamativo cómo a los cuatro
años de tratamiento con pramipexol existe un empeoramiento de 1,3 puntos en la UPDRS motora
con respecto a la situación basal, mientras que en el
estudio 056, a los cinco años de tratamiento con ropinirol los pacientes mantienen una mejoría de 0,8
puntos en la UPDRS. Resultados similares se observan en el beneficio sintomático producido por la
levodopa en el estudio 056 con respecto al CALMPD, hallazgo que, en este caso, puede ser explicado
por las dosis más altas de levodopa que recibieron
los pacientes del grupo tratado con levodopa en el
estudio 056 con respecto al CALM-PD.
Cuarenta y dos pacientes del grupo tratado con
ropinirol y 27 del tratado con levodopa del estudio
inicial aceptaron participar en un estudio abierto de
extensión de cinco años [20]. En la visita final, el
88,1% (n = 37) de los sujetos del grupo original tra-
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Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
tado con ropinirol estaba tomando AD (32 ropinirol) y el 51,9% (n = 14) del grupo original tratado
con levodopa estaba recibiendo un AD (nueve ropinirol). Ambos grupos estaban tomando dosis equivalentes de levodopa, pero la probabilidad de que
un individuo del grupo asignado inicialmente a levodopa desarrollara discinesias fue tres veces superior a la de un sujeto que iniciara el tratamiento con
ropinirol (el 52,4% de los sujetos que iniciaron tratamiento con ropinirol frente al 77,8% de los que comenzaron el tratamiento con levodopa). Sin embargo, aunque la probabilidad de desarrollar discinesias
leves o moderadas fue superior en el grupo tratado
con levodopa que en el grupo tratado con ropinirol,
las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La presencia de fluctuaciones motoras leves
fue similar en ambos grupos, pero la posibilidad
de que un sujeto desarrolle fluctuaciones motoras de
moderada intensidad es superior si inicia el tratamiento con levodopa que si lo hace con un AD como
el ropinirol. Resulta interesante resaltar que ambos
grupos de pacientes obtuvieron un beneficio similar
en las escalas UPDRS, 39-Item Parkinson’s Disease
Questionnaire (PDQ-39) y escalas de sueño. Así, a
lo largo de 10 años de observación, el inicio de tratamiento con ropinirol se asocia a una menor tasa de
dis­cinesias, un retraso en la aparición de éstas y una
menor incidencia de fluctuaciones motoras de moderada intensidad. Sin embargo, al cabo de 10 años,
los pacientes que fueron asignados inicialmente al
grupo tratado con ropinirol no muestran un claro
beneficio funcional con respecto al otro grupo, ya
que la incidencia de discinesias incapacitantes y los
cambios en las escalas de calidad de vida no fueron
significativamente diferentes entre ambos grupos.
Los resultados apoyan la hipótesis de que, si bien el
tratamiento inicial con AD se traduce en una menor
incidencia de complicaciones motoras que el tratamiento con levodopa, el porcentaje de pacientes con
discinesias o fluctuaciones motoras invalidantes a
los 10 años es similar en ambos grupos de pacientes,
y en ambos grupos tienen un impacto similar sobre
la calidad de vida. En resumen, el beneficio que aportan los AD en cuanto al desarrollo de discinesias no
parece que tenga una relevancia funcional a largo
plazo, y hay que tener en cuenta que durante los cinco primeros años los pacientes tratados con levodopa mejoraron más en la UPDRS que los pacientes
asignados al grupo de los AD.
También demuestra la superioridad de la levo­
dopa en monoterapia frente a los AD un estudio
doble ciego multicéntrico que reclutó un total de
420 pacientes, seguidos durante un período máximo de cinco años [21], de los cuales 211 recibieron
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cabergolina (2,8-2,9 mg) y 209 levodopa (784 mg).
El grupo que recibió cabergolina podía utilizar dosis de levodopa de rescate (media 322 mg), de tal
forma que al final del estudio el grupo tratado con
levodopa estaba tomando un 50% más de levodopa
que el tratado con cabergolina. La presencia de complicaciones motoras se retrasó de forma significativa en el grupo tratado con cabergolina y ocurrió en
un número menor de pacientes (22,3% frente a 33,7%)
que en el tratado con levodopa, de tal manera que
el riesgo de desarrollar complicaciones motoras fue
un 50% menor en el grupo tratado con cabergolina.
Esta diferencia fue especialmente relevante en el
caso de las discinesias, que afectaron a un 9,5% de
los pacientes del grupo tratado con cabergolina y a
un 21,2% de los tratados con levodopa. Aunque
ambos grupos de pacientes mostraron una mejoría
significativa en las escalas UPDRS (motora y de actividades de la vida diaria) con respecto a la valoración basal, el tratamiento con levodopa se asoció a
una mejoría de mayor magnitud en las escalas motoras (13,8% frente a 12,9% al cabo de un año; 18,6%
frente a 17,2% al cabo de tres años; y 19,2% frente a
16,3% al cabo de cinco años, respectivamente). Con
relación a la calidad de vida, ambos tratamientos
produjeron una mejoría significativa en todas las
escalas de calidad de vida empleadas durante los
dos primeros años de tratamiento, con un empeoramiento posterior, aunque el grupo tratado con
levodopa mantuvo mejores puntuaciones que el
tratado con cabergolina. Sin embargo, únicamente
se obtuvieron diferencias significativas entre ambos
grupos de pacientes en las valoraciones realizadas a
los 12 meses. Estos hallazgos están en línea con los
resultados obtenidos en otros estudios realizados
con AD y comentados anteriormente, en el sentido
de que el mayor número de discinesias observado
en el grupo tratado con levodopa no conlleva un
deterioro en la calidad de vida de los pacientes. Al
finalizar el estudio el grupo tratado con levodopa
estaba recibiendo un 50% más de levodopa que el
grupo tratado con cabergolina, lo que puede explicar el mayor número de discinesias en estos pacientes y también el mayor beneficio motor observado.
Finalmente, el Grupo de Investigación sobre Enfermedad de Parkinson del Reino Unido realizó un
estudio abierto, aleatorizado, que incluía tres grupos de pacientes con diferentes tratamientos de inicio: levodopa (n = 249), levodopa + selegilina (n =
271) y bromocriptina (n = 262). La dosis de selegi­
lina utilizada fue de 10 mg/día; la de levodopa, de
100 mg tres veces al día; y la de bromocriptina, de
10 mg tres veces al día durante los primeros tres
meses. Posteriormente, las dosis podían ser ajusta-
673
M.R. Luquin, et al
das de acuerdo a la tolerancia y efecto de los diferentes tratamientos. Se permitió añadir levodopa u
otro fármaco antiparkinsoniano si la mejoría clínica
no era mayor del 30%, y los pacientes podían ser
realeatorizados si no había una mejoría clínica. La
principal medida de eficacia fue la mortalidad y el
desarrollo de complicaciones motoras. En la evaluación realizada a los 4-5 años, se observó un incremento de mortalidad en el grupo tratado con levodopa + selegilina, por lo que este brazo de tratamiento fue interrumpido. Al cabo de cinco años, la
mejoría en las escalas de incapacidad fue significativamente superior en el grupo tratado con levodopa, pero estas diferencias fueron disminuyendo de
forma progresiva a lo largo de los años siguientes y
perdieron la significación estadística en la evolución realizada a los nueve años. Al cabo de 14 años
de seguimiento medio, 166 pacientes (21% del grupo original de 782) estaban disponibles para el análisis: el 42% del grupo tratado con levodopa, el 59%
del grupo tratado con levodopa + selegilina y el 63%
del tratado con bromocriptina. Todos los pacientes
excepto cuatro estaban tomando levodopa en la evaluación final, con dosis que oscilaron entre 696 mg
en el grupo tratado con levodopa, 691,8 mg en el
tratado con selegilina + levodopa y 618,4 mg en
el tratado con bromocriptina. El número de muertes por 100 personas/año fue de 5,86 en el grupo
tratado con levodopa y 6,17 en el tratado con bromocriptina, lo que supone una reducción del riesgo
de muerte de 0,32 para el primero. Las escalas de
Webster mostraron una leve pero significativa ventaja para el brazo de levodopa. Aunque en la evaluación realizada a los 10 años la incidencia de discinesias fue menor en el grupo que recibía bromocriptina, en la valoración realizada a los 14 años la incidencia de fluctuaciones y discinesias fue similar en
ambos grupos de pacientes. El grupo tratado con levodopa tenía mejor perfil cognitivo y menos demencia que el tratado con bromocriptina, pero las diferencias no fueron significativas. Las escalas de calidad
de vida Short Form Item 36 (SF-36) mostraron mejor funcionalidad en el grupo tratado con levodopa
que en el resto de los brazos de tratamiento [22,23].
El estudio Pergolide versus Levodopa Monotherapy and Positron Emission Tomography [21] estableció un tratamiento exclusivo en monoterapia
que no permitía el rescate con levodopa. Al cabo de
un año, existía una pequeña diferencia a favor de la
levodopa en las escalas motoras UPDRS (–3,2 puntos en el grupo tratado con pergolida frente a –5,2
puntos en el tratado con levodopa). Al cabo de tres
años, el primer grupo había experimentado un deterioro con respecto a la situación basal de 2,8, mien-
674
tras que los pacientes que recibían levodopa todavía mostraban un beneficio de 2,8 puntos. A los tres
años de tratamiento, el grupo tratado con pergolida
desarrolló menos discinesias (26% en el grupo tratado con levodopa frente a 8,2% en el tratado con
pergolida), pero las escalas que miden el beneficio
sintomático fueron significativamente mejores en
el grupo tratado con levodopa (UPDRS total II y III,
y escalas de mejora clínica global). Este estudio, como
los anteriores, demuestra la necesidad de añadir levodopa para mantener un control sintomático.
Impacto de la levodopa en los
síntomas no motores de la enfermedad
Entre los síntomas no motores de la EP se incluyen
síntomas neuropsiquiátricos, cognitivos, disautonómicos, sensoriales, trastornos del sueño y fatiga.
Aunque parecen ser más frecuentes en estadios avanzados de la enfermedad, pueden estar ya presentes
en estadios iniciales, y algunos, como los déficits olfatorios, el trastorno de conducta del sueño REM,
el estreñimiento o la depresión, pueden preceder a
las manifestaciones motoras en más de una década
[24]. Las vías dopaminérgicas alteradas en la EP
(mesocortical, mesolímbica, nigroestriatal y tuberoinfundibular) median algunos de estos síntomas
no motores, como el sueño y la cognición, y, por
tanto, es lógico pensar que puedan responder a la
terapia dopaminérgica sustitutiva.
Síntomas neuropsiquiátricos
Depresión, ansiedad
La depresión puede estar presente hasta en un 45 %
de los pacientes con EP y puede ser difícil de diagnosticar, porque manifestaciones clínicas como hipomimia, lentitud, insomnio o fatiga pueden dar la
falsa apariencia de depresión en pacientes eutímicos
[25]. La ansiedad, el pesimismo, la falta de apetito y
el despertar precoz son los datos que más ayudan a
discriminar la presencia de depresión en pacientes
con EP [26]. La depresión se asocia con mayor incapacidad funcional y alteración de la calidad de vida.
Los factores de riesgo para que un paciente con EP
desarrolle depresión son los mismos que los establecidos para la población general: sexo femenino,
edad avanzada, historia personal y familiar de depresión, y comorbilidad física y psíquica (psicosis,
trastorno cognitivo, ansiedad, apatía, fatiga e insomnio) [27]. También se ha relacionado con factores
específicos de la EP, como un inicio temprano y larga duración de la enfermedad, historia familiar po-
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Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
sitiva de EP, forma rigidoacinética y comienzo de la
sintomatología por el lado derecho [28].
En la fisiopatología de la depresión se ha implicado una disfunción de las vías dopaminérgica, serotoninérgica y noradrenérgica en el sistema límbico,
por lo que el tratamiento con levodopa no parece
ser el mejor que podamos aportar a los pacientes.
Diferentes estudios han evaluado el impacto de
la levodopa y los AD sobre la depresión, aunque la
mayoría han sido estudios abiertos y no controlados [29]. Las observaciones iniciales de Yahr et al
[11] en los inicios de la era levodopa de que ésta
proporcionaba una mejoría de los síntomas depresivos en los pacientes parkinsonianos no fueron
confirmadas en estudios posteriores. Más recientemente, Choi et al [30] evaluaron de forma prospectiva 34 pacientes con EP no tratados, utilizando el
inventario de Beck para la depresión. Al cabo de
seis y 28 meses del inicio del tratamiento, observaron una mejoría significativa del parkinsonismo,
pero no de la depresión. De los 11 pacientes inicialmente deprimidos, sólo dos presentaron una mejoría, y cinco de los 23 inicialmente no deprimidos
presentaban puntuaciones en el rango patológico.
En pacientes con síntomas fluctuantes tras años de
tratamiento, la administración aguda de levodopa
intravenosa [31] u oral [32] con un preparado de liberación inmediata produce cambios en el estado
de ánimo, con mejoría de la depresión y disminución de la ansiedad, que no están claramente relacionados con el beneficio motor. Estos cambios no
se observan en pacientes estables o como respuesta
a una dosis oral de levodopa de liberación retardada. Por tanto, las diferencias observadas estarían
asociadas a una interacción entre el efecto primario
del fármaco y cambios neurobiológicos subyacentes
a la fluctuación motora. Es evidente que, al contrario de lo que sucede con los AD, el impacto de la
levodopa sobre la depresión de la EP no se ha estudiado bien [29].
Disfunción cognitiva
La disfunción cognitiva es frecuente en la EP y se ha
estimado que hasta un 80% de los pacientes puede
desarrollar una demencia en estadios muy avanzados de la enfermedad [33]. Sin embargo, también en
estadios iniciales, los pacientes pueden presentar alteraciones cognitivas, sobre todo de tipo frontal, visuoespacial y visuoperceptivo. Basándonos en múltiples y consistentes datos anatómicos, fisiológicos,
clínicos y experimentales, hoy sabemos que los ganglios basales y la neurotransmisión dopaminérgica
están implicados en la función cognitiva, especialmente en la de tipo ‘prefrontal’. Sin embargo, el pa-
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pel de la estimulación dopaminérgica en el deterioro
cognitivo es complejo y parece depender, en parte,
del estadio de la enfermedad. En los estadios iniciales, la levodopa tiende a mejorar la cognición durante los primeros años de tratamiento y aumenta la
flexibilidad cognitiva, las habilidades visuoespaciales, el aprendizaje y la memoria visual y verbal a largo plazo [34]. Esta respuesta positiva a la levodopa
tiende a desaparecer con la evolución de la enfermedad, y el déficit cognitivo empeora progresivamente.
En estadios avanzados y en pacientes con fluctuaciones motoras, la administración de una dosis de levodopa produce un empeoramiento de los tests cognitivos, aunque los resultados de diversos estudios
son contradictorios. Morrison et al [35] estudiaron a
16 pacientes con EP grave/moderada a los que se les
administró un amplio rango de tareas cognitivas,
utilizando un diseño intrasujetos. Los tests se aplicaron durante el máximo efecto de la levodopa y en
condiciones de retirada nocturna de la medicación
(no durante un período off). Estos autores no encontraron diferencias en ninguna variable cognitiva entre las dos situaciones, lo que sugiere que, en general, el tratamiento con levodopa en estos pacientes
no produce efectos adversos ni beneficiosos [35].
Tampoco se han observado efectos adversos cognitivos en pacientes con EP y demencia [36], o en pacientes con EP y deterioro cognitivo leve [37].
Psicosis
La psicosis es uno de los síntomas no motores más
problemáticos de la EP. Su presencia es causa de estrés del cuidador, aumenta el riesgo de hospitalización e institucionalización, contribuye a la incapacidad funcional del paciente y es uno de los factores que
determina el incremento de mortalidad en la EP [38].
Aunque los síntomas psicóticos son heterogéneos, predominan las alucinaciones visuales con retención del insight, progresando hacia síntomas
más graves y complejos, con pérdida del insight y
aparición del delirio. Ambos suelen marcar el inicio
de un deterioro cognitivo o una demencia [39]. En
estudios trasversales, las cifras de prevalencia de
psicosis oscilan entre un 16-75%. Entre los factores
que aumentan el riesgo de desarrollar psicosis se
incluyen la edad avanzada de los pacientes, la depresión, las dosis de los fármacos dopaminérgicos,
la existencia previa de trastornos de conducta del
sueño REM y la demencia [40].
La fisiopatología de la psicosis que aparece en la
EP es compleja, y se ha postulado que puede existir
una interacción entre factores extrínsecos e intrínsecos [41]. El factor extrínseco más importante es
el uso de medicación dopaminérgica y, en concreto,
675
M.R. Luquin, et al
de AD. En un metaanálisis efectuado sobre 29 ensayos farmacológicos con el objetivo de determinar
los beneficios y riesgos de los AD frente a levodopa,
en pacientes en estadios iniciales se observó que las
alucinaciones fueron más frecuentes en los pacientes tratados con AD que en los que reciben levodopa (odds ratio = 1,69; intervalo de confianza al 95%
= 1,13-2,52; p = 0,001) [42]. La asociación de AD a
la levodopa en estadios avanzados también conlleva un aumento de las alucinaciones. Entre los factores intrínsecos, hay que señalar los déficits en el
procesamiento visual, la disregulación del sueño, elementos neuroquímicos (dopamina, serotonina, acetilcolina, etc.), presencia de cuerpos de Lewy en el
córtex temporal y factores genéticos (alelo ε4 de la
apolipoproteína E y genotipo tau H1H1) [43].
Trastornos del control de impulsos
La terapia dopaminérgica puede producir una gran
variedad de alteraciones conductuales, entre las
cuales se encuentran el síndrome de disregulación
dopaminérgica, la realización de conductas repetitivas sin una finalidad (punding) y la realización de
actos de forma compulsiva (trastornos de control
de impulsos). Mientras que el punding y el síndrome de disregulación dopaminérgica se han asociado frecuentemente al tratamiento con dosis altas de
levodopa o infusiones de apomorfina, el trastorno
del control de impulsos es mucho más frecuente
con el uso de AD. En el trastorno de control de impulsos se incluyen conductas de hipersexualidad,
compras compulsivas y trastornos alimenticios con
ingesta compulsiva de comida. En un estudio reciente en el que se han estudiado 3.090 pacientes
con EP, se ha encontrado que un 13,8% de los pacientes presenta algún tipo de alteración de conducta compatible con un trastorno del control de
impulsos. Esta alteración es mucho más frecuente
en pacientes que tomaban AD que en los que tomaban levodopa (17,7% frente a 6,9%) [44].
La dosis de levodopa claramente influía en la presencia de este trastorno, no siendo así en el caso de
los AD. Resulta interesante el hallazgo de que el
1,7% de los pacientes con EP que no toman ninguno
de estos fármacos presenta trastorno del control de
impulsos. Esta prevalencia del trastorno del control
de impulsos en pacientes con EP no tratados es inferior a la de la población general, lo que ha llevado a
postular que la menor incidencia de este trastorno
en las fases premotoras de la enfermedad explicaría
la menor adicción de los pacientes con EP a hábitos
como el consumo de tabaco o alcohol [45]. En otro
estudio se describe la existencia de un trastorno del
control de impulsos en el 13,7% de los pacientes en
676
tratamiento con AD y en el 7,6% de los que estaban
en tratamiento con levodopa, encontrándose, además, una relación directa entre la dosis de AD y la
presencia de trastorno del control de impulsos, a excepción del trastorno de la alimentación [46].
El síndrome de disregulación de la levodopa es
otro trastorno adictivo que algunos autores incluyen dentro de los trastornos del control de impulsos. Los pacientes con este cuadro clínico toman
fármacos dopaminérgicos de manera adictiva sin
que ello repercuta en una mejoría sintomática. Este
trastorno ha sido asociado con el uso de levodopa y
AD de vida media corta (apomorfina subcutánea).
Estudios recientes describen este trastorno en el
3-4% de los pacientes con EP. El punding se ha asociado frecuentemente con el síndrome de disregulación de la levodopa y la presencia de discinesias,
y, en consecuencia, con el uso de dosis altas de levodopa. Su frecuencia oscila entre el 1,4-14% según
las series publicadas [47-50].
En resumen, los trastornos del control de impulsos se dividen claramente en dos grupos. Un primer
grupo afecta a pacientes más jóvenes y en ellos los
antecedentes y el género influyen en su aparición.
Entre éstos se encuentran el juego patológico, la hipersexualidad, las compras y la alimentación de
manera compulsiva. En este primer grupo, el tratamiento con AD es un claro factor de riesgo y su mejoría se relaciona con la disminución de la dosis de
AD y el aumento de la dosis de levodopa. Existe un
segundo grupo en el que van ligados el síndrome de
disregulación de levodopa, el punding y la presencia de complicaciones motoras. En este grupo, el
género es menos influyente y acontece a pacientes
con más años de evolución de enfermedad y más
dosis de levodopa, asociándose frecuentemente con
la presencia de discinesias.
Trastornos del sueño
Las alteraciones del sueño son muy prevalentes en
la población parkinsoniana, y en su fisiopatología
se han involucrado múltiples áreas cerebrales (sustancia negra, locus coeruleus, formación reticular
bulbar y pontina, núcleo pedunculopontino, núcleo dorsal del vago, núcleo subcoeruleus, etc.). Son
más frecuentes en pacientes con EP avanzada. En
las fases iniciales, los pacientes no suelen quejarse
de problemas de sueño, aunque los estudios de polisomnografía muestran ya alteraciones como los
incrementos de la latencia al sueño. Sin embargo,
en las fases avanzadas de la enfermedad, un 7298% de los pacientes presentan claras alteraciones,
como insomnio de conciliación o de mantenimien-
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Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
to (despertares frecuentes). La nicturia, inmovilidad nocturna, distonía, ansiedad, depresión, algunos fármacos, síndrome de piernas inquietas, trastorno de conducta del sueño REM y movimientos
periódicos de las piernas durante el sueño contribuyen de forma clara a un mal descanso nocturno
de los pacientes [51]. Otro factor que puede interferir con el sueño de los pacientes son las apneas
del sueño, que tienen una incidencia mayor en los
enfermos de EP (25-50%) que en la población general. Los pacientes con EP pueden presentar también somnolencia diurna, probablemente de causa
multifactorial, y ataques de sueño, que se han relacionado con el tratamiento dopaminérgico. Por
otra parte, los fármacos dopaminérgicos desempeñan un papel crucial en la mejoría de los síntomas
off nocturnos, los cuales contribuyen de forma significativa a la aparición de insomnio, causando frecuentes despertares.
La reaparición de los síntomas parkinsonianos
durante el sueño (sobre todo en los estadios del
sueño 1 y 2) puede dificultar la conciliación nuevamente del sueño. En un estudio doble ciego controlado con placebo, la combinación de levodopa proporcionó una mejoría de la calidad del sueño [52].
La levodopa de liberación retardada ha demostrado
mejorar significativamente la acinesia nocturna,
aunque no el número de horas de sueño, el número
de despertares, la latencia del sueño o la satisfacción del sueño [53]. En otro estudio abierto con un
seguimiento de 12 meses de duración en el que se
incluyeron 15 pacientes, la administración de levodopa/benseracida de liberación sostenida produjo una mejoría de la acinesia nocturna y del tiempo
total de despertares [54]. Por otro lado, en un estudio comparativo, la cabergolina fue superior a la levodopa de liberación controlada en la mejoría de la
acinesia matutina, probablemente por una duración
más prolongada del efecto [55]. Otros estudios han
demostrado que pramipexol, rotigotina y ropinirol
de liberación prolongada mejoran levemente, pero
de forma significativa con respecto a placebo, los
parámetros de escala de sueño. Recientemente Wail­
ke et al [56] han demostrado que la administración
aguda de 200 mg de levodopa de liberación retardada no tiene ningún impacto en el tiempo total de
sueño, tiempo fases 3, 4 y REM, y en la duración
total de despertares [57].
Aunque se habían publicado algunos casos de
mejoría del trastorno de conducta del sueño REM
tras el inicio del tratamiento con levodopa [58], no
hay estudios posteriores que lo repliquen. Un estudio clínico y polisomnográfico en 10 pacientes con
EP no observó cambios con pramipexol, sugiriendo
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que el papel del sistema dopaminérgico en la fisiopatología del trastorno no es significativo [59].
La hipersomnolencia diurna puede afectar al 2050% de los pacientes con EP, mientras que los ataques de sueño, episodios de sueño sin pródromos,
son infrecuentes. Ambos problemas son infrecuentes en pacientes con EP no tratados. Se ha estimado
que los ataques de sueño pueden afectar a un 2,9%
de los pacientes en monoterapia con levodopa, a un
5,3% de los pacientes en monoterapia con AD, y
puede aumentar hasta un 7,3% en los pacientes con
EP que reciben tratamiento combinado con levodopa y AD [60].
Trastornos autonómicos
Aunque parecen ser más frecuentes en estadios
avanzados de la enfermedad, pueden estar ya presentes en los estadios iniciales o incluso preceder a
las manifestaciones motoras [24]. Su prevalencia se
ha estimado entre un 14-80%, incluyéndose manifestaciones gastrointestinales, urogenitales, cardiovasculares, cutáneas e incluso oculares. Su fisiopatología parece radicar en la afectación de neuronas
autonómicas posganglionares centrales y periféricas, con la aparición de cuerpos de Lewy o depósitos de sinucleína en muy diferentes localizaciones
del sistema nervioso central y periférico [61].
Las vías dopaminérgicas alteradas en la EP (mesocortical, mesolímbica, nigroestriatal y tuberoinfundibular) probablemente estén implicadas en algunos de ellos y, por tanto, sería lógico pensar que
pudieran responder a la terapia dopaminérgica sustitutiva. Su tratamiento es complicado. Los estudios
publicados sobre el efecto de la levodopa o los AD
no son concluyentes [12,22]. Trabajos recientes sugieren que la función autonómica alterada en la EP
también puede mejorar tras la estimulación cerebral profunda [62].
Síntomas gastrointestinales
Entre los síntomas digestivos que presentan los pacientes con EP (disfagia, gastroparesia, lentitud en
los movimientos intestinales o disfunción anorrectal), el más conocido es el estreñimiento, tanto por
las repercusiones que tiene en la calidad de vida
como por la frecuencia (afecta a más del 60% de los
pacientes) [63]. El tratamiento dopaminérgico tiene
efectos opuestos sobre estos síntomas. La levodopa
produce gastroparesia y reduce la movilidad intestinal, pudiendo influir en la farmacocinética del fármaco. Por el contrario, un estudio reciente ha evaluado la repercusión de la levodopa en un grupo de
pacientes con EP de novo y estreñimiento de origen
677
M.R. Luquin, et al
anorrectal, demostrando mejoría de los parámetros
videomanométricos y reducción en la contracción
paradójica del esfínter anal [64].
col-O-metiltransferasa, no modula de forma significativa la función del sistema nervioso autonómico cardiovascular.
Síntomas urogenitales
La disfunción urogenital es muy frecuente en los
pacientes con EP (93% en algunas series [65]) y se
manifiesta por un aumento en la frecuencia (poliuria y nicturia), y urgencia e incontinencia como síntomas predominantes. Todos ellos tienen una marcada repercusión en la calidad de vida [66].
Al igual que los síntomas digestivos, los síntomas urológicos pueden preceder a los síntomas
motores. Así, un estudio reciente ha demostrado
que la disfunción eréctil se asociaba a un alto riesgo
de padecer una EP, siendo la magnitud de esa asociación inversamente proporcional a la edad en la
que la disfunción aparece [67].
La levodopa puede mejorar o empeorar algunos
síntomas urinarios. Así, en un estudio con 18 pacientes con EP y fluctuaciones, dosis de levodopa
de 100 mg mejoraron el vaciamiento vesical, pero la
urgencia miccional y la incontinencia/urgencia no
cambiaron o se agravaron [68].
Sudoración
La hipohidrosis y, en particular, la hiperhidrosis
constituyen problemas muy frecuentes en los pacientes con EP (64%) y pueden ser localizadas o asimétricas [76]. Sólo responden en ocasiones a la terapia dopaminérgica, y suelen relacionarse con los
períodos off.
Síntomas cardiovasculares
La hipotensión ortostática constituye el síntoma de
fallo autonómico más frecuente en la EP y afecta a
un 14-35% de los pacientes [69,70].
La afectación autonómica cardíaca noradrenérgica postsináptica puede demostrarse mediante gam­
magrafía cardíaca con 123I-metayodobencilguanidina y es muy precoz en la EP idiopática [71,72] y
otras sinucleinopatías. Su sustrato patológico parece estar en relación con la degeneración de terminales cardíacos dopaminérgicos asociados a depósitos de α-sinucleína axonal [73]. Las manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen episodios de taquicardia, dolor torácico o palpitaciones,
en general en relación con los períodos off [74]. En
los casos de hipotensión ortostática manifiesta, el
síncope es la manifestación más común. Los estudios realizados sobre el efecto de la levodopa sobre el sistema cardiovascular han mostrado resultados contradictorios. Un estudio inicial con un
diseño cruzado, aleatorizado y doble ciego comparó el efecto de levodopa/carbidopa sola o asociada a entacapona sobre diferentes tests de reflejos cardiovasculares (variación de la frecuencia
cardíaca tras respiración profunda, ortostatismo,
Valsalva y test de fuerza isométrica), sin observarse diferencias significativas entre ambos grupos
[75]. Estos resultados sugieren que la levodopa,
asociada o no a la inhibición periférica de la cate-
678
Fatiga
La fatiga es un síntoma descrito en diversas enfermedades, incluyendo enfermedades neurológicas y
psiquiátricas, y cuya fisiopatología no ha sido bien
dilucidada. Pavese et al [77] han demostrado recientemente, mediante técnicas de neuroimagen
funcional, que la fatiga parece estar relacionada con
una captación reducida de serotonina en los ganglios basales y estructuras límbicas, y de dopamina
en el caudado e ínsula.
La fatiga puede experimentarse como un estado
de cansancio (fatiga subjetiva) o de cansarse (fatigabilidad). En la EP, la fatiga se ha descrito en un 3256% de los pacientes, sobre todo en aquéllos en estadios avanzados de la enfermedad, y constituye
una causa frecuente de incapacidad [78]. La fatiga
fue evaluada en el estudio ELLDOPA (véase en el
apartado primero de este artículo) [79]. De los 349
sujetos que completaron las evaluaciones de fatiga,
128 fueron clasificados basalmente como fatigados
(> 4 en la escala de gravedad de fatiga). Este grupo
de pacientes presentaba una mayor afectación motora y funcional, y una correlación positiva con
puntuaciones de depresión. El análisis de covarianza mostró una mayor puntuación en la intensidad
de fatiga al final del estudio (después de dos semanas de lavado del tratamiento) en el grupo control
que en los pacientes que habían sido tratados con
cualquiera de las dosis de levodopa, indicando una
menor progresión de este síntoma con el tratamiento dopaminérgico.
Sin embargo, la respuesta parcial y una falta de
correlación con las medidas estriatales obtenidas
por SPECT de [123I]-β-CIT sugieren que otras estructuras y neurotransmisores diferentes a los dopaminérgicos se encuentran involucrados en la génesis de la fatiga.
También la fatiga física, definida como ‘imposibilidad de mantener la fuerza deseada durante un
ejercicio físico sostenido o repetido’, mejora con
dosis agudas de levodopa frente a placebo [80].
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Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Dolor
Hasta un 60% de los pacientes con EP experimenta
algún tipo de dolor crónico de intensidad moderada. Mediante estudios neurofisiológicos se ha demostrado que los pacientes parkinsonianos, en ausencia de tratamiento dopaminérgico, tienen un
umbral del dolor al frío sustancialmente más bajo
que los individuos control, y que este umbral se
normaliza después del tratamiento con levodopa
[81]. En otro estudio observacional se comprobó
que los pacientes con EP y dolor central primario
(de causa no conocida) no presentaban la habituación de la respuesta pseudomotora simpática a estímulos dolorosos repetidos, al contrario de lo que
sucedía en los pacientes con EP sin dolor central
primario o los controles sanos. Curiosamente, esta
alteración se normalizaba parcialmente tras el tratamiento con levodopa [82]. La correlación entre la
existencia de dolor y fluctuaciones fue evaluada
mediante una escala visual analógica en 15 pacientes con EP y fluctuaciones motoras [83]. Este estudio demostró que el dolor aumentaba durante los
períodos off y su intensidad se correlacionaba con el
grado de afectación motora. En dos de los pacientes, el dolor sólo se presentaba en off. Los pacientes
con dolor secundario (osteoarticular) presentaron
una mejoría parcial con la levodopa [83].
Síntomas no motores y tratamiento
con perfusión continua de levodopa
intraduodenoyeyunal
Dos estudios recientes han comunicado una mejoría de los síntomas no motores en pacientes con EP
en estadios avanzados de la enfermedad al instaurar un tratamiento con infusión continua de levodopa mediante gastrostomía endoscópica percutánea [84,85].
En uno de ellos, abierto y prospectivo, 13 pacientes de tres centros alemanes recibieron infusiones de levodopa/carbidopa una media de 16 h/día.
Los cambios se evaluaron mediante la escala de impresión clínica global y diarios de fluctuaciones y
discinesias efectuados por el propio paciente y sus
cuidadores. Cinco pacientes, que presentaban síntomas off nocturnos, con acinesia y distonía marcadas, presentaron una mejoría del sueño con una
perfusión de 24 h. Los ocho pacientes que mantuvieron la infusión durante 16 h, cuatro recibiendo
una dosis nocturna de levodopa retardada, también
presentaron una mejoría subjetiva de la calidad del
sueño. Dos pacientes que previamente presentaban
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ansiedad durante el tiempo off presentaron una mejoría, que, en opinión de los autores, además de la
reducción del tiempo off, podría reflejar estimulación dopaminérgica en los circuitos límbicos [84].
En el segundo estudio, observacional, abierto,
prospectivo, multicéntrico y dirigido específicamente a evaluar los cambios en los síntomas no motores,
se trataron 22 pacientes. Diez pacientes fueron tratados con una infusión durante 24 h, y los restantes en
un rango de 12 a 16 h/día. En la evaluación a seis
meses, se observaron mejorías significativas en seis
de los nueve dominios de la escala de síntomas no
motores [86]: cardiovascular, fatiga/sueño, atención/
memoria, gastrointestinal, urinario y misceláneas
(incluido dolor y sialorrea). Los tres dominios restantes (humor/cognición, percepción/alucinaciones
y función sexual) también mejoraron, pero no de
forma estadísticamente significativa. La mejoría en
el dominio sueño/fatiga fue paralela a la observada
aplicando una escala específica de sueño de la EP
(escala de sueño de la EP). Basándose en los resultados observados, los autores de nuevo especulan que
en la fisiopatología de algunos síntomas no motores
podía subyacer una disfunción dopaminérgica [85].
Impacto de la levodopa en la calidad de vida
y progresión de la enfermedad de Parkinson
Etapa prelevodopa
Es difícil transmitir el tremendo impacto que supuso la introducción de la levodopa en la EP. En la era
prelevodopa, los pacientes con EP sufrían una merma de su capacidad funcional de tal magnitud que
su esperanza de vida se acortaba de forma llamativa. La causa de fallecimiento solía consistir en
tromboembolismo pulmonar por inmovilidad forzada, escaras infectadas o neumonía por aspiración.
Basta ojear los textos clásicos para imaginar lo que
era la EP antes de la levodopa: una enfermedad penosa. A pesar de un considerable conocimiento anatomoclínico, el tratamiento de la EP en la década de
los años cuarenta no había avanzado prácticamente
nada desde la época de Charcot, y el arsenal terapéutico disponible incluía una amplia variedad de
fármacos usados de forma empírica: la cura búlgara
(atropina), bromuros, arsénico, alcanfor, escopolamina, hioscina y un largo etcétera [87]. La neurología se limitaba al diagnóstico, pronóstico (incierto)
y cuidados paliativos de, por lo general, una enfermedad intratable.
Realmente, la EP era un proceso terrible. Así lo
atestiguan las descripciones de Oppenheim a co-
679
M.R. Luquin, et al
mienzos de siglo: ‘tras varios años de evolución, el
enfermo se ve obligado a permanecer en la cama’, ‘el
paciente queda enteramente entregado a los cuidados de otros’, ‘es muy difícil conseguir una posición
cómoda para el paciente’ [87]. Von Domarus [88]
mostraba la estampa común de la EP avanzada: ‘al
final se desarrollan contracturas en flexión y los enfermos caen en un estado que requiere constante
vigilancia y asistencia y les tiene sepultados en la
cama, en la que acaban por morir de marasmo’. Esta
estampa no había variado sustancialmente en 1967.
Margaret Hoehn [89], en su clásico trabajo sobre la
evolución de la EP (trabajo publicado inmediatamente antes del uso masivo de la levodopa), notaba
que el 30% de sus pacientes alcanzaba los estadios
IV-V, y que otro 23% alcanzaba el estadio III, y, en
su conjunto, al menos un 53% de los pacientes estaba moderada o gravemente invalidado. La mayor
parte de los pacientes de Hoehn fallecía por causas
claramente relacionadas con inmovilidad forzada:
bronconeumonía y embolia de pulmón [89]. La
evolución de la EP es lenta e inexorablemente progresiva hacia la agravación, con una duración media de unos 10 años, siendo más prolongada si comienza en sujetos jóvenes. El pronóstico vital se
afecta tardíamente por complicaciones del decúbito cuando los pacientes están muy inmóviles (infecciones respiratorias, urinarias y úlceras). En el plano funcional, la enfermedad es inexorable y conduce al enfermo a renunciar a su actividad profesional
y reducir todas sus actividades sociales [89].
En la fase final, el paciente presenta un grado
avanzado de hipertonía flexora, acompañado por
una completa acinesia que justificaría la designación de parálisis agitante. La exagerada flexión de
los dedos hace que las uñas se claven en la palmas
de las manos, estando estas articulaciones deformadas por artropatías neurógenas. La palabra se
hace ininteligible y, al hablar bajo, el paciente se encierra en un absoluto mutismo. El adelgazamiento y
el envejecimiento se hacen progresivos y conducen
a la caquexia, y el enfermo queda relajado en cama
inmóvil y acinético [90].
En los textos clásicos se pueden encontrar datos
semiológicos interesantes de pacientes muy evolucionados que, tras la era levodopa, es imposible ver.
Un ejemplo de esto son las distintas deformidades de
la mano y del pie: ‘mano parkinsoniana’, ‘mano pseudorreumática’, ‘mano de faquir’, ‘mano parecida a la
del predicador’ o ‘pie equino varo’; todas ellas con alteraciones posturales importantes y características
[91]. Estos mismos autores describen las ‘cinesias paradójicas’, episodios de motilidad normal o casi normal, durante los cuales parece ausente su rigidez,
680
temblor y acinesia, sorprendente al tratarse de pacientes sin tratamiento, explicadas entonces por una
conservación de los planes motores puestos en marcha por una emoción intensa. Estos episodios son
breves, alrededor de un minuto, pero, a veces, pueden durar horas y, excepcionalmente, un día.
Introducción de la levodopa
La introducción de la levodopa no fue un simple
avance, fue una revolución. Por primera vez, una
enfermedad neurodegenerativa tenía un tratamiento claramente eficaz. Y lo asombroso fue que el tratamiento se abrió camino de forma racional, paso a
paso, partiendo de investigación básica [11] [92] a
la clínica [1] y, finalmente, a los ensayos clínicos
controlados [8,11]. Es interesante señalar que todo
este proceso se completó en sólo 10 años. Los pacientes tratados con levodopa literalmente volvían
a presentar una capacidad funcional cercana a lo
normal, muchos volvían a trabajar, y la mayoría recuperaba autonomía para realizar las actividades de
la vida diaria [8,11]. Es muy útil releer los primeros
ensayos, especialmente el de Yahr et al de 1969 [11].
Este estudio era moderno en su concepción y sus
métodos. Pero, dejando aparte tecnicismos, se vislumbra el asombro de los investigadores ante un
fármaco realmente eficaz: ‘cada parámetro clínico
estudiado mejoró (con levodopa) de forma superior
a la esperada con los fármacos convencionales.
Además de una reducción marcada de rigidez, temblor y acinesia, objetivamos mejoría de la marcha,
postura, vocalización, deglución, escritura y cambios autonómicos’ [11]. El efecto de la levodopa
pronto se confirmó en múltiples estudios, pero el
artículo mas esclarecedor sobre el desarrollo básico
y clínico de levodopa es el de Hornykiewicz, que
ofrece una visión de primera mano de esa década
prodigiosa para la neurología [1].
Calidad de vida en la primera etapa
tras la introducción de la levodopa
La calidad de vida y la calidad de vida relacionada
con la salud son conceptos desarrollados con posterioridad a la introducción de la levodopa en el arsenal terapéutico de la EP. La mortalidad, expectativa
de vida y escalas de gravedad de la enfermedad eran
las herramientas para medir los cambios conseguidos con el empleo de las distintas terapéuticas en la
era prelevodopa. Éstas se fundamentaban en la utilización de anticolinérgicos y la cirugía.
Los estudios incluían términos como EP, parkinsonismo o síndrome parkinsoniano. La clasificación
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Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
etiológica más frecuente era parkinsonismo arterioesclerótico vascular, EP y parkinsonismo postencefalítico. Estos mismos estudios diferían sobre la
población analizada, si procedían de una clínica especializada, presumiblemente los casos más graves,
o a partir de toda un área de población. Por otra
parte, quedaban por caracterizar los parkinsonismos plus o atípicos, cuyos criterios de diagnóstico
se han desarrollado posteriormente. Debemos, por
tanto, sospechar las dificultades para evaluar el
pronóstico y evolución de los parkinsonismos estudiados en esa época. Además, la administración terapéutica de la levodopa inicial se aplicó en diferentes estadios evolutivos de los pacientes, muchos de
ellos con altos grados de incapacidad.
Escalas de incapacidad
En la época prelevodopa se desarrollaron diferentes
escalas para medir el grado de incapacidad y la progresión en los pacientes. Las más utilizadas son las
de Pollock y Hornabrook [33] la de Hoehn y Yahr
[89] y la de Schwab y England [93]. Dos de ellas siguen siendo utilizadas en la mayoría de ensayos clínicos junto con las nuevas escalas de calidad de
vida para la EP. Ello nos permite una equivalencia
entre ambos tipos de escalas.
Pollock y Hornabrook [33], en su estudio sobre la
prevalencia, historia natural y demencia de la EP llevado a cabo en 1962, clasificaron a los pacientes en
cuatro grados. En los dos primeros, los pacientes son
independientes o precisan poca ayuda. En el tercero,
precisan ayuda para las actividades básicas, como
manejar los cubiertos, peinarse o limpiarse los dientes. En el cuarto grado, la ayuda que precisan es
máxima o precisan un cuidado hospitalario. La supervivencia del 25% de los pacientes con EP idiopática era de 18 años; de nueve años si el inicio de la enfermedad era la década de los sesenta; y de cinco
años si, además, asociaban arterioesclerosis cerebral.
El tiempo que tardaban en precisar ayuda para las
actividades diarias era de 11 años para las formas de
inicio tremórico y de seis años para las formas de inicio rigidoacinético. La evolución era más lenta en las
formas postencefalíticas y más rápida en las formas
asociadas a la arterioesclerosis (hipertensión).
En el estudio de Hoehn y Yahr [89] se establecen
los cinco estadios de evolución de la enfermedad,
que todavía son utilizados para medir la progresión
de la enfermedad. En su estudio original, los autores establecieron una mortalidad del 28% a los cinco años; a los 5-9 años, la mortalidad era del 61%; y
llegaba al 83% al cabo de 10-14 años. Finalmente,
establecieron una mortalidad cercana al 90% a los
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15 años de haberse iniciado la enfermedad. Además, calcularon una duración media de la enfermedad de nueve años (rango: 1-33 años), que en el
caso de los sujetos de inicio antes de los 50 años fue
de 18,4 (rango: 2-41 años ), y de 7,9 años (rango:
1-30) para aquéllos con un inicio posterior a los 50
años. Los autores volvieron a señalar que la edad de
inicio es un factor de progresión e incapacidad, así
como el inicio tremórico o rigidoacinético. Posteriormente, Barbeau y Roy sugirieron dos tipos de
evolución de la EP: un tipo A o tremórico de mejor
evolución, y un tipo B acinético de evolución más
rápida [94]. Años más tarde, Hoehn describió una
prolongación de cada estadio de unos tres a cinco
años de media tras la introducción de la terapia dopaminérgica [95].
Por otro lado, Schwab y England [93] establecieron una escala de incapacidad funcional de los pacientes parkinsonianos para evaluar, seguir y comparar las actividades de la vida diaria, recogida en porcentajes y que, por su simplicidad, es fácil de aplicar.
En resumen, podemos concluir que, aunque no
se disponía de escalas para medir la calidad de vida,
se desarrollaron escalas de incapacidad funcional
que aún están vigentes en la práctica clínica habitual y que permiten estudiar y comparar la progresión de la enfermedad con la etapa prelevodopa, a
pesar de la incertidumbre diagnóstica.
Levodopa y calidad de vida
En los últimos años, ha cobrado una especial relevancia el estudio del impacto que una terapia determinada ejerce sobre diferentes parámetros de la
calidad de vida del paciente. El término ‘calidad de
vida’, cuya instauración en el campo de la medicina
es relativamente reciente y presentó su auge en la
década de los noventa, añade a los términos epidemiológicos clásicos la percepción subjetiva que el
paciente tiene de su enfermedad a la hora de desenvolverse en sus actividades diarias. Este concepto
adquiere especial relevancia en la EP, ya que se trata
de una enfermedad para la que no existe un tratamiento curativo y en la que, por lo tanto, nuestro
principal objetivo es mejorar los síntomas del paciente y reducir al máximo el impacto que éstos
ocasionan sobre su calidad de vida. Los principales
parámetros que condicionan el empeoramiento de
la calidad de vida en un paciente con EP son la progresión de la enfermedad, en la que desempeñan un
papel importante tanto los síntomas motores (alteraciones de la marcha, deformidades posturales,
disfagia, trastornos del habla, etc.) como diversos
síntomas no motores (depresión, ansiedad, fatiga,
681
M.R. Luquin, et al
estreñimiento o trastornos del sueño REM); y, en
segundo lugar, los efectos adversos y complicaciones derivados del tratamiento recibido [96,97].
Existen distintas escalas para cuantificar la calidad de vida en los pacientes con EP, lo que, junto
con la distinta metodología utilizada, ha dificultado, en ocasiones, poder comparar diferentes estudios. Las escalas que se han propuesto hasta la fecha para cuantificar la calidad de vida en los pacientes con EP son las siguientes [98,99]: PDQ-39,
8-item Parkinson Disease Questionnaire (PDQ-8),
Parkinson Disease Quality of Life Questionnaire,
Parkinson Impact Scale, Parkinson Disease Quality
of Life Scale, Parkinson Disease Symptom Inventory
(PDSI), Modified Dyskinesia Rating Scale y Parkinson Disease Fatigue Scale. Existen, asimismo, otras
escalas más genéricas, no específicas de la EP, empleadas en algunos estudios, como EuroQoL, Sickness
Impact Profile o SF-36. De todas ellas, el PDQ-39 es
la más utilizada y se ha traducido a múltiples idiomas (incluida la versión española). Esta escala valora
ocho dominios: movilidad, actividades de la vida
diaria, bienestar emocional, estigmatización, soporte social, cognición, comunicación y dolor.
Varios estudios han valorado directa o indirectamente en pacientes con EP el impacto que diferentes fármacos antiparkinsonianos ejercen sobre su
calidad de vida. Mientras que para los otros agentes
antiparkinsonianos el impacto sobre la calidad de
vida requiere más estudios, existen numerosas evidencias de que la levodopa mejora la calidad de
vida de los pacientes con EP de forma incuestionable, fundamentalmente en los dominios relacionados con el aspecto motor, como la movilidad o las
actividades de la vida diaria, debido a su evidente
efecto sintomático [20-22,24]. Asimismo, en pacientes con EP precoz, se ha visto que la levodopa
mejora la calidad de vida a corto plazo. No obstante, pasado un año del inicio de tratamiento con levodopa, se produce un empeoramiento de la calidad de vida según distintos estudios, debido a la
progresión de la enfermedad y al comienzo de las
complicaciones motoras derivadas del tratamiento.
Por otra parte, la asociación LCE parece ofrecer
una ventaja adicional sobre la asociación levodopa/
carbidopa. Existen diferentes estudios abiertos prospectivos con entacapona [100-104] y LCE [105,106]
que han demostrado una mejoría significativa en la
calidad de vida evaluada mediante diferentes escalas.
En algunos de ellos se utilizaron cuestionarios de calidad de vida específicos, como el PDQ-39; en otros,
cuestionarios genéricos, como el E5-QD; y en otros,
ambos cuestionarios de forma conjunta. Igualmente,
la entacapona ha demostrado mejorar significativa-
682
mente la calidad de vida valorada mediante las escalas PDQ-39, SF-36 y PDSI en pacientes con EP sin
fluctuaciones motoras [33]; ha demostrado, asimismo, mejoría en las actividades de la vida diaria valoradas mediante la escala II de la UPDRS [34,107] y la
escala SF-36 [108] en pacientes con EP avanzada que
presentaban fluctuaciones motoras.
En cuanto a las presentaciones de la medicación,
diferentes trabajos han demostrado la preferencia
por parte del paciente de LCE en comprimido único frente a la toma de dos comprimidos (levodopa/
carbidopa + entacapona) [109]. Además, la toma de
un único comprimido mejora de forma significativa
la calidad de vida evaluada mediante la escala analógica visual [110].
En un estudio reciente [111], se ha demostrado
que la formulación LCE mejora de forma significativa la escala PDQ-8, principalmente en los dominios
no motores, comparado con levodopa/carbidopa en
pacientes con EP sin o con mínimas fluctuaciones
aparentemente no incapacitantes. Por otro lado, la
tolcapona, asociada a levodopa/carbidopa, también
ha demostrado mejorar diferentes aspectos de la calidad de vida en diferentes estudios [111-113].
Finalmente, en pacientes con EP avanzada, la administración de levodopa/carbidopa en forma de
infusión continua intraduodenal (Duodopa ®) ha
demostrado mejorar las escalas de calidad de vida
de los pacientes después de pocos meses de tratamiento en todos los dominios de la PDQ-39, excepto en soporte social. A más largo plazo, este beneficio se debe fundamentalmente a una mejoría significativa en la movilidad, actividades de la vida diaria, bienestar emocional, estigma y dolor [114-117].
El efecto sintomático de la levodopa es muy potente y es el criterio de referencia con el que debe
compararse cualquier fármaco antiparkinsoniano
[1,118]. Sin embargo, la levodopa no carece de efectos secundarios. Inmediatamente tras el uso de la
levodopa se comprobó que los pacientes tratados
desarrollaban un conjunto de efectos asociados a la
levodopa, hoy conocidos como complicaciones motoras [11,119-121].
Las complicaciones motoras incluyen las fluctuaciones motoras, las discinesias y, para muchos,
también los bloqueos de la marcha (prácticamente
desconocidos hasta la introducción de la levodopa).
Desde luego, se discute si las complicaciones motoras dependen de la levodopa directamente o de la
progresión de la enfermedad. Probablemente, la gravedad de la EP interviene de manera decisiva, lo que
explica por qué los primeros estudios [1,11], que incluían pacientes en estadios avanzados de la enfermedad, casi inmediatamente observaban complica-
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Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
ciones, mientras que en los estudios modernos (que
incluyen pacientes menos graves) las complicaciones motoras no son ni tan llamativas ni tan frecuentes como en los primeros [19,122,123].
Como se ha comentado, la levodopa ha mejorado
drásticamente la calidad de vida de los pacientes
parkinsonianos tras su introducción en los años sesenta. De igual manera, el tratamiento con levodopa
ha disminuido la mortalidad en pacientes parkinsonianos. La mayor parte de los estudios poslevodopa
ha encontrado una disminución de la mortalidad,
con una proporción de mortalidad estándar entre
1,5 y 2,5 en pacientes tratados sólo con levodopa
[124]. En un caso publicado de una familia con 11
miembros con EP autosómica dominante, la mortalidad fue mayor en cinco individuos no tratados que
vivieron antes de 1969, comparada con otros cinco
individuos tratados con levodopa a partir de esa fecha [125]. Aunque el número de pacientes en este
estudio es escaso, es interesante por tratarse de un
grupo homogéneo con las mismas características
genéticas, patogénicas y anatomopatológicas.
Durante años se ha debatido la posible toxicidad
de la levodopa en los pacientes parkinsonianos. Este
aspecto es de vital importancia, ya que la levodopa
sigue siendo hasta el momento el tratamiento más
eficaz para los síntomas de la enfermedad. Pero,
probablemente, la pregunta exacta sea: ¿el efecto
sintomático de la levodopa está enmascarando un
efecto neurotóxico? En las décadas pasadas, algunos
trabajos experimentales sugerían que la levodopa
era deletérea [53,54], mientras que para otros era
neurotrófica [126,127]. En estudios in vitro, la levodopa produce degeneración neuronal dependiente de la dosis [128,129]. No obstante, el significado
clínico de estas observaciones es dudoso, tanto más
cuando las dosis utilizadas en estos experimentos
son mucho mayores que las utilizadas en pacientes,
y que en los cultivos las neuronas carecen de agentes protectores que se encuentran en su hábitat natural, como la glía o el acido ascórbico. Así, estudios
in vivo han encontrado que la levodopa no es tóxica
en modelos animales de EP, y en algunos de ellos se
ha observado que la levodopa protege las neuronas
dopaminérgicas de la neurodegeneración a través
de un posible efecto neurotrófico [130,131].
Trabajos más recientes, basados en imagen funcional, han mostrado una mayor pérdida de captación del radiotrazador (transportador de dopamina
o fluorodopa) y, por lo tanto, mayor tasa de pérdida
dopaminérgica, en pacientes tratados con levodopa
con respecto a los tratados con AD [126,127] o frente a placebo [12]. Estos hallazgos resultan paradójicos: los pacientes se encontraban mejor clínica-
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mente, a juzgar por las escalas clínicas, pero la imagen funcional sugería todo lo contrario. Esta ausencia de correlación entre la imagen funcional y la
clínica, la posibilidad de interacción entre los fármacos dopaminérgicos y los radiotrazadores, y, finalmente, la existencia de mecanismos compensadores en los sistemas implicados hacen que las técnicas de neuroimagen sólo proporcionen una información indirecta del número de neuronas dopaminérgicas y del estado real de la vía nigroestriatal
[132]. El estudio ELLDOPA (comentado anteriormente) en buena parte corroboró la ausencia de correlación entre la imagen funcional y la clínica.
La mejor manera de estudiar la evolución clínica
probablemente sea la valoración clínica prospectiva. ¿Cómo influye el tratamiento inicial (levodopa
frente a otro fármaco) en la evolución de la enfermedad? Se ha publicado un estudio prospectivo
multicéntrico que incluye pacientes de reciente
diagnóstico de EP. Estos pacientes eran valorados
antes de cualquier tratamiento (basal y, posteriormente, cada seis meses). A los cinco años, aquellos
pacientes inicialmente tratados con levodopa presentaban una tasa mayor de discinesias y fluctuaciones motoras respecto a aquéllos tratados inicialmente con otro fármaco [133]. Sin embargo, era
también evidente que el grupo tratado inicialmente
con levodopa partía de una puntuación en la UPDRS
mayor que los tratados con otros fármacos, lo que
indica que los pacientes más graves eran los que recibían inicialmente levodopa, y, por consiguiente,
tanto la gravedad de la enfermedad como el tratamiento inicial influyeron en el desarrollo de las
complicaciones motoras. Pero, además, aquéllos
tratados con levodopa al inicio no se habían deteriorado desde el punto de vista motor (comparando
la puntuación UPDRS basal con la de los cinco
años), hecho que no se apreciaba en el grupo tratado con otros fármacos. Así pues, parece que el uso
inicial de la levodopa se asocia a más complicaciones motoras, pero también a mejor control clínico.
El estudio mencionado se prolongó hasta el décimo
año [134], concluyendo que el tratamiento inicial
(levodopa frente a cualquier otro fármaco) influye
en la presencia de complicaciones motoras a medio
plazo (3-7 años), pero ya no influye en las complicaciones al final de la primera década.
Otro aspecto debatido es la presencia de discinesias relacionadas con la levodopa; ciertamente,
esto es incuestionable, pero la gravedad de las discinesias rara vez supone en nuestro tiempo un problema significativo [135].
La publicación reciente de un estudio anatomopatológico en pacientes parkinsonianos tratados con
683
M.R. Luquin, et al
levodopa ha reabierto el debate sobre la toxicidad de
la levodopa y su efecto sobre la progresión de la enfermedad. En el estudio de Parkkinen et al [136], se
ha analizado el cerebro de 40 pacientes parkinsonianos con edad de inicio entre 40-65 años y duración
de la enfermedad > 15 años, comparando el número
de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y
el grado de patología tipo Lewy con la exposición
previa a levodopa medida en dosis acumulada a lo
largo de la vida. En estos pacientes, los autores no
encontraron relación entre la proporción total de
neuronas en la sustancia negra y la dosis de levodopa, si bien, en el análisis separado de las subregiones
de la sustancia negra, la dosis acumulada de levodopa se correlaciona con una disminución de las neuronas en la sustancia negra en su parte ventral. Aunque el estudio no está exento de limitaciones importantes, puede considerarse como una evidencia más
a favor de que la levodopa no contribuye a empeorar
la evolución natural de la enfermedad [137].
En resumen, no se ha demostrado ni en estudios
experimentales ni en estudios clínicos que la levodopa influya negativamente en la evolución de la
EP. En cualquier caso, la levodopa, como todos los
fármacos, tiene dos caras: tiene una potencia superior al resto de fármacos antiparkinsonianos, pero
también se asocia a complicaciones motoras, al menos a medio plazo. La levodopa mejora la calidad
de vida de los pacientes con EP de forma incuestionable, y la asociación de LCE ofrece una ventaja
adicional. Parece razonable usar el sentido común
para el empleo de la levodopa. Si la ocasión lo requiere y la incapacidad es significativa, no hay razón para no usarla, siempre, lógicamente, en la menor dosis posible, y, en general, asociada a un AD.
Beneficio/riesgo de los
fármacos dopaminérgicos
Independientemente de la eficacia de un fármaco,
un aspecto de crucial importancia es conocer el
riesgo/beneficio que proporciona. En general, los
AD producen un número mayor de efectos secundarios que la levodopa, y algunos de ellos pueden
tener un impacto sobre la calidad de vida de los pacientes mayor que la presencia de fluctuaciones motoras. Además de las náuseas y vómitos, los efectos
secundarios más frecuentemente observados en pacientes tratados con AD incluyen edemas periféricos, somnolencia diurna excesiva, ataques de sueño
y trastornos del control de impulsos. Estos últimos
constituyen un problema de gran magnitud en el
tratamiento de los pacientes con EP [138].
684
Los edemas periféricos se observan en pacientes
tratados con AD ergóticos y no ergóticos. En general, suelen aparecer al cabo de varios años de tratamiento, y se ha estimado que pueden afectar hasta
a un 45% de los pacientes. La somnolencia diurna
excesiva y los ataques de sueño pueden ser producidos por todos los agonistas dopaminérgicos y, en
menor medida, por la levodopa. Se ha estimado que
los ataques de sueño puedan afectar a un 2,9% de
los pacientes en monoterapia con levodopa, a un
5,3% de los pacientes en monoterapia con AD, y
puede aumentar hasta un 7,3% en los pacientes con
EP que reciben tratamiento combinado con levodopa y AD. La terapia dopaminérgica puede producir
una gran variedad de alteraciones conductuales,
entre las cuales se encuentran el síndrome de disregulación dopaminérgica, el punding y la realización
de actos de forma compulsiva (trastornos de control de impulsos). Mientras que el punding y el síndrome de disregulación dopaminérgica se han asociado frecuentemente al tratamiento con dosis altas
de levodopa o infusiones de apomorfina, el trastorno del control de impulsos es mucho más frecuente
con el uso de AD. En el trastorno de control de impulsos se incluyen conductas de hipersexualidad,
compras compulsivas y trastornos alimenticios con
ingesta compulsiva de comida. Un estudio reciente
en el que se han estudiado 3.090 pacientes con EP
ha encontrado que un 13,8% de los pacientes presenta algún tipo de alteración de conducta compatible con un trastorno del control de impulsos. Esta
alteración es mucho más frecuente en pacientes
que tomaban AD que en los que tomaban levodopa
(17,7% frente a 6,9%) [44].
Conclusiones
El gran impacto que las complicaciones motoras tuvieron en la calidad de vida de los pacientes con EP
en la década de los años noventa llevó al diseño y
desarrollo de ensayos clínicos en los que la variable
principal de eficacia era el retraso en la aparición de
discinesias y fluctuaciones motoras. Todos los estudios realizados con seguimiento medio de 4-5 años
han demostrado que el tratamiento con agonistas
dopaminérgicos se asocia con un menor riesgo de
desarrollar discinesias, pero a expensas de producir
un menor beneficio en los signos motores de la enfermedad. Curiosamente, al cabo de cinco años de
tratamiento, las diferencias entre los grupos tratados con levodopa y AD desaparecen, probablemente
debido a que ambos grupos de pacientes reciben en
ese momento tratamientos similares: los que co-
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Levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
menzaron con AD añaden levodopa, y los que comenzaron con levodopa asocian AD para conseguir
un mejor control de sus síntomas. Aunque el riesgo
y la incidencia de desarrollar discinesias se mantiene en un nivel menor en el grupo inicialmente asignado al recibir agonistas dopaminérgicos, el número
de pacientes que desarrollan discinesias incapacitantes es muy bajo en todos los estudios y similar
para los AD y la levodopa, y las escalas de calidad de
vida son también similares en ambos grupos, lo que
cuestiona el impacto que estas complicaciones motoras tienen sobre la calidad de vida de los pacientes
con EP. A la vista de estos resultados, deberíamos
plantearnos si está justificado privar a los pacientes
del buen control de los síntomas parkinsonianos
que le proporciona la levodopa por el temor a que
desarrollen discinesias o fluctuaciones motoras leves que no van a mermar su calidad de vida. En este
sentido, resultan interesantes los comentarios de
expertos en el tratamiento de esta enfermedad que
sugieren que, posiblemente, los pacientes prefieren
tener leves discinesias si ello les proporciona una
mejor función motora desde el inicio del tratamiento farmacológico. A ello hay que añadir la posibilidad de que desarrollen efectos secundarios graves,
que son más frecuentes con el uso de AD.
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Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: myths and realties
Summary. In recent years we have witnessed a growing tendency to opt for the use of dopamine agonists (DA) as treatment
for Parkinson’s disease (PD), with the aim of delaying as far as possible the development of fluctuations and dyskinesias.
Yet, levodopa continues to be the most effective antiparkinson drug and is probably the one that improves the greatest
number of symptoms of the disease. This article reports on the results of a comprehensive review of the literature dealing
with the benefits and risks of levodopa treatment in patients with PD which was conducted by a group of expert
neurologists and members of the Spanish Neurology Society’s Movement Disorder Group. The main conclusion reached in
this article is that levodopa continues to be the most effective treatment for PD. Although the risk and incidence of
developing dyskinesias remains at a lower level in the group initially treated with DA, the number of patients who develop
disabling dyskinesias is very low in all the studies and is similar for DA and for levodopa. Scores on the quality of life scales
are also similar in the two groups, which casts some doubt on the impact that these motor complications have on the
quality of life of patients with PD. In view of these findings, we should consider whether there is any real justification for
depriving patients of the good control of their symptoms offered by levodopa owing to the fear of developing dyskinesias
or mild motor fluctuations that are not really going to have any negative effect on their quality of life. There is also the
possibility of their developing severe side effects, which are more frequent with the use of DA.
Key words. Dopamine agonists. Levodopa. Motor complications. Non-motor symptoms. Parkinson’s disease. Quality of life.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (11): 669-688