Módulo II - Fundación Leucemia y Linfoma

Módulo
2
CuadernosdeHematología 2007
Directores:
Dr. José María Fernández-Rañada
Servicio de Hematología
Hospital Quirón
Madrid
Dr. Adrián Alegre Amor
Servicio de Hematología
Hospital Universitario de la Princesa
Madrid
Con el aval de:
Actividad Acreditada
por la Comisión de
Formación Continuada
0,7 Créditos
Índice
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Dr. Pedro Marín Fernández
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
Dra. M.ª Fernanda López Fernández, Dr. Javier Batlle
Biología y tratamiento de la leucemia linfática crónica
Dra. M.ª José Terol, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
Actualización del tratamiento de la sobrecarga férrica
Dr. Albert Altés Hernández
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las anemias
hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanz
ISBN: 978-89-690-9666-6
DL:
2
Módulo
Dr. Carlos Solano Vercet
Cuadernos de Hematología
Editor asociado:
I
Cuadernos de Hematología
Patogenia y tratamiento
de la aplasia medular
Dr. Pedro Marín Fernández
Hospital Clínic de Barcelona
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Resumen
La aplasia medular es una enfermedad autoinmune, mediada por linfocitos T citotóxicos, que provoca una disminución de la hemopoyesis, mediada por interferón gamma y por el factor de necrosis tumoral alfa, y que se relaciona con otras formas de fallo hemopoyético.
La detección de clonas celulares anormales debe considerarse más
importante que indagar en el agente etiológico.
Se debe individualizar la decisión terapéutica en cada paciente y en
base a criterios de gravedad, edad y disponibilidad de un hermano
histocompatible.
El tratamiento inmunosupresor debe combinar ALG/ATG y ciclosporina A.
La administración de factores de crecimiento celular no influye en la
respuesta al tratamiento inmunosupresor. Deben usarse como una
forma de soporte en situaciones puntuales.
La fuente de progenitores hemopoyéticos para trasplante debe ser la
médula ósea debido a una menor incidencia de enfermedad del injerto contra el huésped crónica en comparación a la sangre periférica.
El esquema de acondicionamiento preferente para el trasplante de
personas de edad >40 años, politransfundidas o con donantes histocompatibles no emparentados debe basarse en fludarabina.
Se debe considerar el trasplante de donante histocompatible no
emparentado en personas de edad <40 años, con una forma grave
de enfermedad, sin donante familiar y con fracaso al tratamiento
inmunosupresor.
La aplasia medular debe ser considerada una enfermedad rara y
como tal se debería colaborar en grupos de cooperación.
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Las recidivas de las respuestas al tratamiento inmunosupresor deben
volver a tratarse de la misma forma ya que vuelven a responder. No
sucede lo mismo con los fracasos.
Cuadernos de Hematología - 2007
mitomicina C (MMC) son datos
sugerentes de anemia de Fanconi (1).
La presencia de leucoplaquia e
hiperpigmentación cutánea, fibrosis
pulmonar, osteoporosis y mutaciones de los genes DKC-1, TERC y
TERT son datos diagnósticos de disqueratosis congénita. Por último,
una historia de neutropenia prolongada con insuficiencia pancreática y
baja estatura junto con la detección
de mutación del gen SBDS sustentan el diagnóstico de síndrome de
Swachmann-Diamond.
Definiciones y diagnóstico
La aplasia medular se define como
pancitopenia hemoperiférica en el
contexto de una médula ósea hipocelular, sustitución del tejido hemopoyético por grasa y ausencia de infiltración celular anormal o de fibrosis colágena y/o reticulínica. Para reconocer
una pancitopenia se han de cumplir,
al menos, dos de los siguientes criterios: hemoglobina <10 g/dl; recuento
de neutrófilos <1,5x109/l y recuentos
de plaquetas <100x109/l. Para la confirmación del diagnóstico basta así
un hemograma, con análisis morfológico y recuentos reticulocitario y leucocitario, y una biopsia de médula
ósea. Esta definición tradicional obliga
a descartar otras situaciones pancitopénicas como suceden en síndromes
mielodisplásicos y leucemicos, leucemia de linfocitos T granulados, mielofibrosis, linfomas, infecciones y estados de inanición.
Si la insuficiencia hemopoyética no
se acompaña de rasgos de anomalía
congénita se debe pensar en una
forma adquirida. En este último caso,
indagar sobre la etiología puede
tener implicaciones preventivas y
terapéuticas. Aunque cerca del 80%
de los casos adquiridos son idiopáticos, siempre se debe preguntar
sobre contactos con medicamentos
y productos químicos, riesgos laborales e infecciones víricas, o valorar
la coexistencia de gestación, enfermedad autoinmune, fascitis eosinofílica o timoma.
Etiología y fisiopatología
Una vez establecido el diagnóstico
hay que valorar si el fallo hemopoyético puede ser congénito o adquirido. La sospecha de fallo congénito,
principalmente la anemia de Fanconi,
la disqueratosis congénita y el síndrome de Swachmann-Diamond, se
basa en los datos de la exploración
física y en la práctica de pruebas
específicas. Estatura baja con anomalías de las extremidades superiores y presencia de manchas “café
con leche” asociadas a un incremento de roturas cromosómicas en los
linfocitos de sangre periférica estimulados con diepoxibutano (DEB) o
Las referencias sobre etiología son,
básicamente, observaciones clínicas
e intentos de detección de antígenos
y, por lo general, no han aportado
resultados clarificadores. Solamente
se han desarrollado dos grandes
proyectos epidemiológicos en los
últimos veinticinco años. El estudio
internacional sobre aplasia medular y
agranulocitosis, realizado en Europa
e Israel y el THAI-NHLBI Aplastic
Anemia Study en diversas zonas de
1
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Dr. Pedro Marín Fernández
Tailandia. Entre sus conclusiones se
encuentra la incidencia de la enfermedad, de 2 casos nuevos por cada
millón de habitantes/año en Europa y
2-3-veces superior en los países
asiáticos, la limitada relación con la
exposición a benceno, pesticidas y
medicamentos en ambos territorios y
la importancia de la exposición a
agua no potable y a determinados
animales de granja en zonas rurales
poco desarrolladas lo que sugiere
una etiología infecciosa no determinada. La búsqueda de antígenos en
el suero de pacientes tampoco ha
sido resolutiva. Entre estos estudios
destacan los relacionados con la
proteína de transporte de diacepán,
una enzima esencial en la oxidación
de ácidos grasos insaturados que
puede estimular células T citotóxicas,
como ha sido demostrado en tres
pacientes, y la relación de una proteína, la kinectina, con la generación de
complejos antígeno-anticuerpo capaces de desarrollar in vitro células linfoides T reactivas en el 40% de casos
de aplasia medular sin que este
hecho esté confirmado in vivo.
que provoca una disminución, mediada por interferón gamma y por el factor de necrosis tumoral alfa, de la
hemopoyesis y que se relaciona con
otras formas de fallo hemopoyético.
La prueba de la existencia de un
mecanismo inmunológico en el desarrollo de la aplasia medular se basa
en criterios clínicos y biológicos. Los
fracasos de la reconstitución hemopoyética en trasplantes singénicos
sin acondicionamiento previo, las
respuesta a tratamientos inmunodepresores de población linfoide T con
sueros
antilinfocitarios/antitimocíticos
(ALG/ATG),
ciclosporina A (CyA) y con dosis elevadas de corticoides o de ciclofosfamida, son referencias en el tema. A
nivel de laboratorio, la posibilidad de
regular el crecimiento hemopoyético
in vitro en función de la presencia o
no de linfocitos ha permitido relacionar a la activación de la población linfoide citotóxica T como la responsable efectora de la respuesta.
Actualmente, por técnicas de inmunofluorescencia y de biología molecular se ha identificado esta subpoblación como CD8+CD28-. De
hecho puede detectarse la expansión oligoclonal de subpoblaciones
Vb del receptor linfoide T al inicio de
la enfermedad y seguir sus variaciones con los tratamientos.
A efectos prácticos resulta más
importante detectar la presencia de
clonas celulares anormales (de
hemoglobinuria paroxística nocturna
(HPN), leucémicas y de linfocitos T
granulados), utilizando técnicas de
inmunofluorescencia, citogenética y
de biología molecular, que encontrar
una posible etiología (2).
El impacto del ataque celular T en la
médula ósea ha sido estudiado en
modelos in vitro e in vivo. El incremento de interferón gamma y del
factor de necrosis tumoral alfa reduce el número de progenitores hemo-
Hoy se entiende la aplasia medular
como una enfermedad autoinmune,
mediada por linfocitos T citotóxicos,
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Cuadernos de Hematología - 2007
poyéticos en ensayos in vitro al inducir la apoptosis de células CD34+ a
través, entre otras, de la vía dependiente de Fas en la muerte celular. En
cultivos celulares de largo término,
en los que el estroma se ha modificado para que exprese interferón
gamma, las LTIC-IC se encuentran
disminuidas aunque la concentración
de citoquina en el medio sea baja, lo
que indica que el efecto tóxico se
amplifica localmente en el medio
celular/estromal. En el modelo de
ratón la aplasia provocada por la
infusión de material linfoide puede
ser reversible tras la administración
de ALG/ATG y de CyA pero, también, mediante anticuerpos monoclonales contra interferón gamma y
factor de necrosis tumoral alfa.
expresión de reguladores transcripcionales de la polarización de células
Th1, mutaciones en el gen PRF1,
con sobreexpresión de perforina, y
disminución de SAP, una proteína
moduladora que inhibe la producción
de interferón gamma, en la mayoría
de los enfermos.
El ataque immune aboca al fallo
hemopoyético que se evidencia por
el aspecto macroscópico del territorio medular en los estudios necrópsicos, el aspecto de las muestras de
biopsia medular, la escasez o la
ausencia de progenitores CD34+
analizadas por citometría de flujo o el
escaso número de colonias hemopoyéticas en diversas modalidades
de cultivos y que son parámetros
definitorios de la enfermedad. Al fallo
hemopoyético se llega a través de
una activación de los mecanismos
de apoptosis y de la alteración de los
mecanismos de reparación de los
telómeros.
Se desconoce la razón por la que
existen células T activadas en la aplasia medular. Las alteraciones detectadas en los estudios de regulación
genética y de secuenciación de
nucleótidos sugieren una base genética para la activación aberrante linfoide T en el mecanismo del fallo medular. Así, se encuentra sobreexpresado
HLA-DR2 en algunos pacientes,
sugiriendo un protagonismo del reconocimiento de antígenos, de forma
que algunos autores relacionan su
presencia con una buena respuesta
al tratamiento con CyA. Más prevalente es la detección de polimorfismos en los nucleótidos de los genes
de las citoquinas interferón gamma,
factor de necrosis tumoral alfa y de
interleuquina 6, todos ellas asociadas con activaciones de respuestas
inmunes. También se detecta la
Los análisis dirigidos a cuantificar la
población progenitora más quiescente y más inmadura (LTC-IC, cobblestone forming cell) muestran una marcada deficiencia, que llega a ser residual en los casos graves al diagnóstico de la enfermedad. Las características cualitativas de esta población
residual, incapaz de responder a factores de crecimiento celular, se han
explicado por estudios genéticos
recientes. La reducción en el número
y en la función de los progenitores
hemopoyéticos es secundaria a la
destrucción celular y a los fenómenos
de apoptosis de los elementos resi3
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Dr. Pedro Marín Fernández
alteración en estos genes y pueden
tener médulas hipocelulares, disminución de células CD34+ y de la
capacidad de generar colonias
hemopoyéticas, incremento de los
niveles factores de crecimiento y
acortamiento de telómeros. Los cromosomas se encuentran protegidos
por proteínas que se unen directamente a los telómeros y los polimorfismos de los genes que las producen (TERF1 y TERF2) son más prevalentes en personas con aplasia
medular que en pacientes sanos.
Todos estos datos sugieren que las
mutaciones en los genes relacionados con la reparación de los telómeros son factores genéticos de riesgo
en la aplasia medular adquirida, probablemente porque provocan una
reducción cuantitativa del compartimiento de progenitores pudiendo llegar a ser cualitativamente inadecuado
para soportar el daño mediado por la
reacción inmune. Los telómeros se
encuentran acortados en un 30-50%
de los pacientes con aplasia medular
pero sólo pueden detectarse mutaciones en menos de un 10% de los
casos. Una explicación a este hecho
es que puedan estar involucrados
otros genes, incluyendo los relacionados con otros elementos de reparación del complejo de proteínas unidas
al telómero, otros sistemas de reparación no bien conocidos y algunas
ADN helicasas.
duales. Los analisis mediante microarrays de células CD34+ residuales de
pacientes aplásticos muestran un
transcriptoma en el que existe un
aumento en la regulación de genes
que afectan a la apoptosis, a la muerte celular y a la respuesta inmune, y
esta señal puede reproducirse en células CD34+ normales expuestas in vitro
a interferón gamma.
Un hecho peculiar de los leucocitos
de los pacientes aplásticos es el
acortamiento del telómero. El acortamiento del telomero fue interpretado,
inicialmente, como relacionado con el
agotamiento de la población progenitora debido a su replicación acelerada
por el ataque inmune. Actualmente se
reconoce, además, una base genética. El descubrimiento de que la disqueratosis congénita está relacionada con mutaciones en DKC1 y de
que diversas formas de aplasia
constitucional lo estaban con mutaciones en TERC indican una base
genética del acortamiento del telómero. De hecho, el mecanismo de
reparación del acortamiento se realiza mediante un ARN, codificado por
TERC, y con la telomerasa, una
transcriptasa inversa codificada por
TERT (3). También la disquerina, producida por DKC1, se asocia con la
reparación del complejo telomérico.
En la aplasia medular adquirida no se
han demostrado mutaciones en
TERC o en TERT pero, en algunos
familiares de pacientes afectos de
aplasia medular adquirida, que tienen
cifras hemoperiféricas normales y que
carecen de rasgos clínicos de disqueratosis congénita, se detecta alguna
La aplasia medular puede coexistir,
tanto en su inicio como en su evolución, con otros procesos definidos
por la proliferación de clonas celulares anormales, como la HPN o la
4
Cuadernos de Hematología - 2007
mielodisplasia, complicando su diagnóstico. El mecanismo entre la reacción inmune y la evolución clonal no
está suficientemente explicado.
Aproximadamente la mitad de los
pacientes muestran expansión de
clones de células HPN, detectables
por citometría de flujo, al inicio de una
pancitopenia. La mayoría de las
veces, las alteraciones se detectan en
pequeños porcentajes y los enfermos
no muestran manifestaciones clínicas
típicas de la enfermedad como hemólisis o trombosis. Este hecho se conoce con el término de síndrome aplasia/HPN y se interpreta como una
forma de supervivencia de clonas
mutantes previamente existentes,
aunque no hay demostración empírica suficiente para aseverarlo. Algunos
pacientes desarrollan patrones de
aneuploidía con el tiempo. De ellos, la
monosomía del cromosoma 7 y la trisomía del cromosoma 8 son los más
frecuentes. En los pacientes con trisomía del cromosoma 8 se pueden
detectar algunas de las anormalidades inmunes que suceden en la aplasia medular, los pacientes pueden responder a tratamiento inmunosupresor
y, también, puede detectarse una
expansión oligoclonal de células T que
reconocen a antígenos de las células
aneuploides, pero que no las destruyen debido a un aumento en la regulación de los genes anti-apoptosis
como el c-myc, survivina y CDK1. En
la monosomía 7, las células anormales identificadas por el sistema immune son seleccionadas por su capacidad de sobrevivir al ataque linfocitario.
La monosomía 7 es una anormalidad
citogenética frecuente en la aplasia
medular y condiciona un mal pronóstico. Los pacientes fallecen por citopenias severas y/o leucemización. El
empleo de G-CSF en el tratamiento
de algunas formas de aplasia medular,
como sucede con la neutropenia congénita severa, se ha asociado con un
incremento de monosomía 7. Los
estudios in vitro sugieren que las clonas con monosomía del cromosoma
7 se expanden cuando se encuentran
en un medio anormal de citoquinas,
especialmente con altas concentraciones de G-CSF, debido a anomalías
en los receptores de estos mediadores que favorecen la proliferación pero
no la diferenciación celular.
Tratamiento
Los avances recientes en el conocimiento de la fisiopatología y el desarrollo de ensayos terapéuticos de
alta calidad han permitido mejorar la
esperanza y la calidad de vida de
numerosos pacientes, haciendo
emerger diversas variables que condicionan el tratamiento. La principal
es la valoración de la gravedad
entendida como el riesgo de fallecimiento en los primeros 6 meses tras
el diagnóstico. Tradicionalmente se
han seguido los criterios internacionales para definir la forma grave y
que consisten en el cumplimiento de
dos de los siguientes parámetros:
cifra de neutrófilos <0,5x109/l, cifra de
plaquetas <20x109/l y reticulocitos <
20x109/l asociado a una celularidad de
médula ósea <25% o entre el 25-50%
con una celularidad hemopoyética
residual <30%. Algunos autores reconocen una forma mucho más grave si
el recuento de neutrófilos es inferior a
5
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Dr. Pedro Marín Fernández
0,2x109/l.
El tratamiento de las formas congénitas se basa en el soporte del estado general y/o en la sustitución de
los progenitores mediante trasplante.
Por lo general, se acompañan de
otros defectos somáticos y el trasplante se indica en los casos de insuficiencia hemopoyética grave. Se
debe tener en cuenta el riesgo que
comporta el tratamiento sobre el tipo
de lesión genética, especialmente en
la anemia de Fanconi, en la que la
fragilidad cromosómica puede provocar lesiones graves cuando se
administra ciclofosfamida o radioterapia. La inmunosupresión no está
indicada en el tratamiento de las
aplasias congénitas.
vos de entre los que destaca la ciclofosfamida a dosis elevadas sin el
soporte de progenitores hemopoyéticos.
La ALG/ATG se elabora por inmunización animal frente a timocitos
humanos. Tiene una acción citolítica,
provocando una situación de inmunotolerancia por depleción de linfocitos T activados, pero la experiencia
indica que puede ejercer una acción
inmunomoduladora. Tras su administración la cifra de linfocitos disminuye
durante los primeros 10 días, recuperándose a los valores iniciales tras
una o dos semanas. La principal
toxicidad de ALG/ATG es la reacción
alérgica al ser una proteína heteróloga, y puede provocar una neutropenia transitoria con riesgo de infección. Los pacientes pueden necesitar una semana para producir anticuerpos específicos contra la proteína. La dosis se ha fijado de forma
empírica. La mayor parte de los estudios terapéuticos han sido realizados
con ALG/ATG de caballo y recientemente se ha introducido la ALG/ATG
de conejo, más activa que la de
caballo cuando se ha utilizado en el
tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos sólidos. La CyA tiene
un efecto selectivo en la función de la
célula linfoide T, por inhibición en la
expresión de proteínas reguladoras
nucleares, disminuyendo la activación y la proliferación celular.
El tratamiento de la aplasia medular
adquirida se basa en la supresión de
la población T citotóxica y/o en la
sustitución de los progenitores hemopoyéticos lesionados mediante trasplante. Las toxicidades que pueden
provocar ambos tipos de tratamientos hacen que se deba racionalizar
cada situación en base a los criterios
de gravedad de la enfermedad, del
estado general y de la decisión del
paciente.
Los algoritmos de tratamiento de la
aplasia medular adquirida se muestran en las Figuras 1 y 2.
Inmunosupresión
El tratamiento inmunosupresor se
basa fundamentalmente en la administración de globulina antilinfocitaria
(ALG/ATG), de ciclosporina A (CyA) y
de una serie de tratamientos alternati-
La ALG/ATG y la CyA son eficaces
cuando se administran aisladamente
(30-40% de respuestas), pero en la
actualidad hay pocas dudas de que
6
Cuadernos de Hematología - 2007
Fig. 1
Fig. 2
7
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Dr. Pedro Marín Fernández
adultos. Fuera de la indicación como
soporte del tratamiento de las infecciones bacterianas o en el contexto
de ensayos clínicos, no debe recomendarse el empleo terapéutico de
G-CSF.
la opción recomendada es la administración conjunta de ATG y CyA
tanto en las formas graves y muy
graves, como en las formas poco
graves que requieran tratamiento al
necesitar soporte transfusional (4).
Con esta asociación, el porcentaje
de pacientes con formas graves de
la enfermedad que dejan la dependencia transfusional es, aproximadamente, del 70% a los seis meses del
tratamiento. El seguimiento a largo
término muestra una supervivencia
del 70% a 4 años. La supervivencia a
11 años se sitúa en el 38%. A pesar
de estos datos favorables no hay
que esperar la normalización completa de los valores hemoperiféricos
ya que sólo sucede en una tercera
parte de los enfermos. El riesgo de
recidiva se sitúa entre el 30 y el 40%
y la dependencia a la CyA entre el 26
y el 60% de los casos, por lo que se
recomienda un descenso largo y
progresivo de la administración de
este medicamento. El riesgo de desarrollar una enfermedad clonal o un
tumor es del 30% a 10 años, lo que
hace imprescindible el seguimiento
de estas personas durante un largo
tiempo. La administración de G-CSF
asociada al tratamiento inmunosupresor no beneficia la recuperación
de la hemopoyesis ni la supervivencia, pero puede ser usado como
soporte de las complicaciones infecciosas. En los niños con aplasia
medular, la administración de G-CSF
se asocia a un incremento del desarrollo de mielodisplasia y leucemias
agudas relacionadas con monosomía del cromosoma 7, hecho que no
ha sido comprobado en pacientes
Para las situaciones de recaída o de
ausencia de respuesta se debe
administrar un segundo ciclo de tratamiento con la misma forma de
ALG/ATG usada inicialmente, o una
nueva de diferente fuente. En estos
casos el índice de respuesta se sitúa
entre el 33 y el 60%. Al no haber
estudios aleatorizados sobre la eficacia de los diferentes tipos de ALG/
ATG la elección deberá basarse en la
presencia o no de reacciones alérgicas graves durante la administración
del primer tratamiento y la preferencia y la disponibilidad de cada centro. La administración de un tercer
ciclo de inmunosupresión con
ALG/ATG debe reservarse solamente para los casos de recidiva y nunca
en las formas resistentes. En general,
las recidivas de la enfermedad suelen responder bien a nuevos ciclos
con ALG/ATG y es la prueba de que
persisten clonas de linfocitos T citotóxicos a pesar de los tratamientos.
En algunos estudios retrospectivos el
porcentaje de respuestas llega al
100% en estas situaciones de recidiva, frente a las escasas respuestas
parciales en los casos de resistencia
previa al tratamiento (5). En los casos
claros de fracaso se deben considerar otros tratamientos alternativos.
Las posibilidades de respuesta al
ALG/ATG no tienen relación con la
8
Cuadernos de Hematología - 2007
experiencia del efecto de ALG/ATG
sobre el feto y los datos observados
en el trasplante renal muestran que
no hay un incremento de malformaciones fetales cuando se administra
CyA, por lo que puede ser un tratamiento aconsejable en estas situaciones. De todas formas, la decisición final sobre la forma de tratamiento debe ser tomada por la
paciente estando convenientemente
informada (8).
edad del paciente pero la supervivencia es menor cuando se administra en edades superiores a los 60
años en comparación a grupos de
población más jóvenes, debido al
incremento del riesgo de infección o
de hemorragia con la edad. La disminución de la dosis de ATG, como
medida para mejorar la supervivencia, no se ha mostrado útil al disminuir significativamente la respuesta
terapéutica en comparación a la
dosis estándar. La decisión de tratar
con ATG a personas de edad superior a 60 años debe basarse en el
resultado de la valoración del estado
general físico del paciente y no se
debería administrar dosis de ATG en
personas con edad superior a los 80
años. La prevención y el tratamiento
de la enfermedad del suero provocada por el uso de ALG/ATGA se debe
hacer con la pauta y dosis de corticoides menos agresiva posible para
poder evitar la necrosis avascular,
causante de una seria morbilidad tras
la recuperación de la hemopoyesis.
La posibilidad de que la insuficiencia
del tratamiento inmunosupresor pueda
ser la razón de las formas de resistencia primaria ha estimulado el
desarrollo de diversos ensayos con
otros inmunosupresores alternativos. La administración de dosis
altas de ciclofosfamida sin el soporte de progenitores hemopoyéticos
puede conseguir la independencia
transfusional en cerca del 60% de
pacientes con fracasos previos a
ALG/ATG y una supervivencia del
59% a los 29 meses. Esta forma de
tratamiento se asocia a neutropenias prolongadas con un elevado
riesgo de infecciones fúngicas y
prolongada estancia hospitalaria.
Además, no previene la evolución
clonal ni erradica la población
HPN(6). Hay otras aproximaciones
como son el uso de mofetil micofenolato (inhibidor de la síntesis purínica en los linfocitos activados) (7), de
alentuzumab (Campath –1H) que
provoca una inmunosupresión más
intensa y prolongada que la ALG/
ATG), y de daclizumab (recombinante humanizado anti IL-2), que no
han aportado resultados esperanza-
De forma ocasional, la aplasia medular puede diagnosticarse coincidiendo con un embarazo, ya sea por primera vez o por recidiva de la enfermedad, previamente controlada
mediante inmunosupresión. El riesgo
de recidiva coincidiendo con una
gestación se aproxima al 30% y
sucede con las respuestas al tratamiento inmunosupresor, nunca en
mujeres trasplantadas. No hay evidencia de que los enfermos aplásticos tengan una reducción de su fertilidad tras un tratamiento inmunosupresor con ALG/CyA. Hay poca
9
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Dr. Pedro Marín Fernández
dores por el momento.
Trasplante de progenitores
hemopoyéticos
Se fundamenta en la eliminación de
alteración de la inmunidad y en la
sustitución de los progenitores
hemopoyéticos dañados, evitando
en lo posible el desarrollo de secuelas. Para ello se utilizan esquemas de
acondicionamiento no mieloablativo
y se procura evitar en lo posible el
desarrollo de una enfermedad del
injerto contra el huésped (EICH),
principalmente su forma crónica
(EICHc), mediante la elección de la
fuente de progenitores hemopoyéticos (9) y el uso de esquemas preventivos adecuados a cada paciente.
a) Trasplante singénico
Es la primera opción terapéutica
para las formas graves. En los casos
no graves debe considerarse siempre este procedimiento cuando fracase la inmunosupresión. Es necesario administrar un tratamiento de
acondicionamiento basado en ciclofosfamida, con o sin ALG/ATG, para
evitar el rechazo del inóculo. No se
administra una profilaxis de EICH por
razones obvias. La supervivencia con
una hemopoyesis recuperada y estable supera el 90% de casos a los
cinco años de seguimiento.
b) Trasplante alogénico a partir de
un hermano histocompatible
La mayoría de los estudios son
retrospectivos y procedentes de los
registros europeo, internacional o de
centros aislados. En las formas de
presentación grave y muy grave, en
personas jóvenes, debe indicarse el
10
Cuadernos de Hematología - 2007
trasplante antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor, si esto es
posible. El régimen de acondicionamiento más frecuentemente usado
no es mieloablativo y consiste en la
administración de 200 mg/kg de
ciclofosfamida con ALG/ATG (10), utilizando CyA y metotrexato en la profilaxis de la enfermedad del injerto
contra el huésped. Un reciente estudio aleatorizado no confirma el beneficio de añadir ALG/ATG en el tratamiento de acondicionamiento (11).
Con este esquema es posible alcanzar una supervivencia superior al
80% de los enfermos a los cinco
años, aunque la calidad de vida
puede quedar condicionada por las
secuelas de una EICHc. Un análisis
retrospectivo, recientemente publicado, demuestra una mayor supervivencia cuando se utiliza la médula
ósea, frente a la sangre periférica,
como fuente de progenitores hemopoyéticos debido, precisamente, a la
menor incidencia de EICHc. La mortalidad se incrementa de forma directa con la edad y la supervivencia de
los pacientes trasplantados con una
edad superior a 40 años no llega al
50% Es por esto que se recomienda
el trasplante, en estas edades, como
una segunda opción cuando fracasa
la inmunosupresión. Al ser un tratamiento no mieloablativo es posible
identificar la coexistencia de quimerismo mixto donante/receptor, que
puede permanecer estable o progresar a favor de la hemopoyesis del
receptor, existiendo recuperaciones
autólogas ocasionales. El rechazo
del inóculo puede aparecer hasta en
un 15% de los trasplantes, siendo el
factor pronóstico más importante la
politransfusión previa al procedimiento. Es por ello que el trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos de médula ósea en pacientes de
edad inferior a 40 años, con formas
grave y muy grave de la enfermedad,
debe de ser considerado un tratamiento urgente. La utilización de fludarabina (12) en el régimen de acondicionamiento permite reducir la dosis
de ciclofosfamida y de ATG, disminuye el rechazo en pacientes politransfundidos (13) y mejora la supervivencia
de las personas trasplantadas con
edades superiores a 40 años, aunque parece acompañarse de un
incremento en la incidencia de enfermedad del injerto contra el huésped
aguda (EICHa) y EICHc. En el
momento actual se necesitan más
estudios para conocer los beneficios
que ofrece el uso de esquemas de
acondicionamiento con fludarabina
frente al esquema tradicional de
ciclofosfamida. La incidencia y la gravedad de la enfermedad del injerto
contra el huésped aguda ha ido disminuyendo coincidiendo con la utilización de la CyA, pero no ha sucedido lo mismo con la forma crónica que
se sitúa en el 40% de los enfermos y
con formas extensas en cerca del
80% de los afectados. El riesgo de
EICHc se correlaciona directamente
con la edad, la inclusión de radioterapia en el tratamiento de acondicionamiento, el desarrollo de una forma de
EICH aguda y la administración de un
inóculo con una dosis de células
nucledas superior a 3,4x108/kg. Está
ampliamente aceptado que, en estos
momentos, la radioterapia no debe
11
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Dr. Pedro Marín Fernández
donantes compatibles y del 11%
para los semicompatibles, pero sin
disminuir la incidencia de EICH e
incrementando la toxicidad pulmonar, mientras que los que usan fludarabina mantienen una elevada incidencia de rechazo, aproximadamente del 18%, con una reducción de la
incidencia y gravedad de la EICHa.
Existen otros estudios, como los que
utilizan Campath o progenitores hemopoyéticos de sangre periférica purificados, que requieren un mayor desarrollo para valorar sus resultados (14).
usarse durante el acondicionamiento
por el riesgo de provocar infertilidad y
segundas neoplasias. El trasplante
de progenitores hemopoyéticos es la
única alternativa para los adultos con
formas subclínicas de disqueratosis
congénitas, demostradas por mutaciones TERC o TERT, usando un
régimen de intensidad reducida para
disminuir las complicaciones.
c) Trasplante a partir de donante no
emparentado y otras alternativas
La probabilidad de disponer de un
hermano histocompatible no llega a
un 30% y es por esto que se han
investigado otras alternativas para
tratar a los pacientes que se encuentran sin posibilidades tras el fracaso
de la inmunosupresión. El desarrollo
de bases de datos de personas no
emparentadas histocompatibles y de
bancos de sangre de cordón umbilical ha abierto nuevas esperanzas.
La sangre de cordón umbilical pueden ser una buena fuente de progenitores al ser mejor toleradas las diferencias en la histocompatibilidad.
Los datos publicados sobre su eficacia en el tratamiento de la aplasia
medular son escasos y su principal
limitante es la dosis celular que se
recoge en la donación, por lo general
baja para garantizar la implantación
estable. Se precisan nuevos estudios
sobre el uso de dos unidades de
sangre de cordón y del desarrollo de
otras posibles técnicas que incrementen la celularidad para recomendar esta variedad de trasplante en el
tratamiento de la aplasia medular.
Los desesperanzadores resultados
observados inicialmente por el
CIBMTR en el trasplante a partir de
donante histocompatible no emparentado, con un 39% de supervivencia a los 5 años debido a las elevadas tasas de rechazo del inóculo, de
EICH y de infecciones, han sido
superados tras la aplicación de técnicas de ADN de alta resolución en el
análisis de la histocompatibilidad.
Los regímenes de acondicionamiento actuales incluyen esquemas con
fludarabina o la administración de
dosis bajas de radioterapia. Los
esquemas con radioterapia permiten
reducir el riesgo de rechazo del
inóculo a niveles del 2% para los
El trasplante de donante histocompatible no emparentado puede ser
una posibilidad para tratar niños en
los que fracasa un primer tratamiento inmunosupresor y en los adultos
que fracasan a diversos intentos de
tratamiento convencional. Aún se
necesita una mejor experiencia para
definir el grupo de pacientes que
puede beneficiarse, el adecuado
12
Cuadernos de Hematología - 2007
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13
Cuestionario
Evaluación
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
1
2
3
Las formas no graves adquiridas de aplasia medular con necesidades transfusionales y sin hermano/a histocompatible deben recibir
como primera opción de tratamiento:
a
ATG/ALG
b
Ciclosporina A
c
Las dos anteriores de forma conjunta o secuencial
d
Anabolizantes y factores de crecimiento celular
La fuente preferente de obtención de progenitores hemopoyéticos
para su trasplante alogénico en aplasia medular es:
a
Sangre de cordón umbilical
b
Sangre periférica movilizada con G-CSF
c
Médula ósea
d
Sangre periférica movilizada con G-CSF y deplecionada de
linfocitos T
El tratamiento de una aplasia medular con requerimiento transfusional durante la gestación puede recibir tratamiento como primera
opción con:
a
ATG/ALG
b
Ciclosporina A
c
Las dos anteriores de forma conjunta o secuencial
d
Anabolizantes y factores de crecimiento celular
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Cuestionario
No debe incluir ALG/ATG, sólo ciclosporina A
b
Se pueden administrar dosis reducidas de ALG/ATG
c
No deben recibir tratamiento inmunosupresor, sólo hemoterápico
d
Puede administrarse ALG/ATG hasta los 80 años
Los factores de crecimiento celular en el tratamiento inmunosupresor
de la aplasia medular:
a
Influyen positivamente en los resultados
b
Deben de administrarse de forma continuada durante meses
c
Tras la recuperación hemopoyética deben reducirse lentamente durante un año
d
Deben usarse como una forma de soporte en momentos
puntuales
c
c
b
d
d
Respuestas correctas:
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
El tratamiento de la aplasia medular grave en personas con edad >60
años:
Patogenia y tratamiento
de la trombocitopenia
inducida por heparina
(TIH)
Cuadernos de Hematología
Dra. M.ª Fernanda López Fernández
Dr. Javier Batlle
Servicio de Hematología
y Hemoterapia
Complejo Hospitalario Universitario
Juan Canalejo (A Coruña)
II
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por herapina (TIH)
Resumen
Utilizar siempre que sea posible HBPM en lugar de HNF.
En todo paciente recibiendo dosis terapéuticas o profilácticas de heparina deben efectuarse recuentos plaquetares basales y cada 48 h entre
los días 4 y 14 desde el inicio de su administración, siendo la excepción
las mujeres obstétricas en profilaxis con HBPM. Grado C, nivel IV.
Si se objetiva un descenso de las plaquetas ≥50% y/o presentan un
nuevo episodio trombótico o una reacción cutánea entre el 4 y 14 día
del inicio de la heparina, debe sospecharse una TIH y realizar el “score”
clínico. Grado C, nivel IV.
Si el pre-test clínico es de alta o moderada probabilidad, suspender la
heparina e iniciar un tratamiento alternativo con lepirudina a dosis terapéuticas, salvo contraindicaciones. Grado B, nivel III.
La confirmación del diagnóstico viene dada por la probabilidad clínica de
HIT conjuntamente con una positividad en la prueba de ELISA (densidad
óptica >1) o test funcional de liberación de serotonina. Grado C, nivel III.
Las trombosis deben ser confirmadas por un método de imagen objetivo. En pacientes asíntomáticos efectuar un Eco-Doppler de compresión.
La lepirudina debe administrarse inicialmente en dosis ajustadas al
peso del paciente y posteriormente manteniendo rangos de TTPA o
del test de la ecarina comprendidos entre 1,5 y 2,5. Grado B, nivel III.
No iniciar la anticoagulación oral hasta que los recuentos plaquetares
sean >150x109/l. Deben evitarse INR >5 y mantener el anticoagulante alternativo hasta que el INR esté en rango terapéutico en al menos
dos determinaciones. Grado C, nivel IV.
Durante el tratamiento con lepirudina el riesgo hemorrágico se relaciona directamente con el nivel del TTPA/ecarina y la insuficiencia
renal. Grado B, nivel III.
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por herapina (TIH)
No deben administrarse concentrados de plaquetas de forma profiláctica. Grado C, nivel IV.
Cuadernos de Hematología - 2007
La trombocitopenia inducida por
heparina (TIH) es un desorden protrombótico adquirido y transitorio,
irónicamente inducido por un anticoagulante, la heparina. La presencia de trombocitopenia, complicaciones trombóticas venosas y/o
arteriales, asociadas a la presencia
de autoanticuerpos IgG anti-F4P
caracterizan este desorden, que
con frecuencia tiene una evolución
catastrófica, con una mortalidad del
20% y una incidencia de amputaciones del 2-3%. Avances recientes
en este campo están permitiendo
su mejor diagnóstico y el uso de tratamientos alternativos más eficaces.
constituida por una cadena de oligosacáridos con unos 40 azúcares, a
dosis terapéutica tiene un riesgo de
inducir TIH del 5%. Las heparinas de
bajo peso molecular (HBPM), con
unos 15 residuos sacáridos, tienen
un riesgo inferior al 0,5% y el pentasacárido, fondaparinaux, un riesgo
extremadamente bajo, aunque es
capaz de poner en marcha la reacción inmune (2). La frecuencia de presentación de la TIH depende también del grado de sulfatación de la
heparina (HNF bovina>HNF porcina), del tipo de paciente (>quirúrgicos>médicos>embarazo/neonatal),
tipo de cirugía (>cardiaca >ortopédica>general) y el sexo (mujeres>
varones).
Fisiopatología de la TIH
La TIH, anteriormente conocida como
trombocitopenia inducida por heparina tipo II, es un desorden inmune
caracterizado por la formación de
autoanticuerpos IgG dirigidos contra
complejos constituidos por factor 4
plaquetario (F4P) y heparina o ciertos
polianiones sulfatados (1). Existe otra
trombocitopenia, no inmune, sin
repercusión clínica, y que se resuelve
sin suspender el anticoagulante,
debida a una acción directa de la
heparina sobre la activación plaquetaria. Esta alteración, antiguamente
conocida como trombocitopenia
inducida por heparina tipo I, actualmente no se incluye dentro del desorden conocido como TIH.
La interacción de la heparina con el
F4P induce un cambio conformacional en ésta, con la exposición de una
región específica contra la cual van
dirigidos los anticuerpos IgG.
Posteriormente, el complejo inmune
IgG/F4P/heparina se une a la superficie plaquetar a través de los receptores Fc de las inmunoglobulinas,
produciéndose una intensa activación plaquetar con liberación de
mayor cantidad de F4P, que intensifica el proceso, y de micropartículas
plaquetares, ricas en actividad procoagulante, que van a agregar las
plaquetas. Estos agregados son prematuramente retirados de la circulación y condicionan la trombocitopenia. El complejo inmune puede activar también células endoteliales con
liberación de interleuquina-6, factor
von Willebrand y otras moléculas
La capacidad de las moléculas de
heparina para unirse al F4P depende
de la longitud de la heparina. La
heparina no fraccionada (HNF),
1
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
Dra. M.ª Fernanda López Fernández, Dr. Javier Batlle
adhesivas, e inducir la producción de
factor tisular por monocitos (3). Todo
ello contribuye a la generación de
trombina que promueve la trombosis.
TIH pasó inadvertida, y que reingresan con una trombosis arterial o
venosa asociada a trombocitopenia
tras la reexposición a heparina (5). En
otro 30% aparece de forma brusca
tras el inicio de la heparina (media
10,5 h). Esta forma de presentación
se observa al re-exponer a heparina
a pacientes tratados con el anticoagulante dentro de los tres meses
previos y con anticuerpos persistentes (6). En algunos casos, la administración de heparina se acompaña de
un cuadro clínico denominado reacción inflamatoria sistémica aguda,
que aparece a los 5 y 30 min de la
infusión de HNF por vía intravenosa,
fiebre, escalofríos, taquicardia, hipertensión, taquipnea, disnea, parada
cardiorrespiratoria, cefalea, amnesia
y diarrea, son algunos de los síntomas y signos que pueden observarse en este síndrome asociados a
descenso brusco de las plaquetas (7).
Cuadro clínico
Se resume en la regla nemotécnica
de las 4Ts: Trombocitopenia más
Trombosis más Tiempo (momento
de la aparición del cuadro en relación
a la duración del tratamiento con
heparina) y la ausencia de oTra explicación para el cuadro clínico (4).
La trombocitopenia inmune de la
TIH, definida como un descenso del
recuento plaquetar ≥50%, se presenta de forma típica entre los días 4
y 10 del inicio del tratamiento con
heparina, y se correlaciona con estudios serológicos que demuestran la
presencia de anticuerpos IgG-F4Pheparina. Es relativamente grave con
recuentos plaquetares superiores a
20x109/l (valor medio 60x109/l) y no
se acompaña de sintomatología
hemorrágica, lo que la diferencia de
otras formas de trombocitopenia
inmune, tales como la púrpura trombocitopénica o post-transfusional,
que cursan con recuentos plaquetares inferiores a 10x109/l y clínica
hemorrágica.
En base a ello, se recomienda efectuar recuentos plaquetares en:
1) todos los pacientes antes del
inicio de la heparina;
2) a las 24 h en aquellos que reciben una nueva dosis de heparina dentro de los 100 días de la
exposición anterior,
3) cada 48 h en todos los pacientes que reciben HNF entre los
días 4 y 14 de tratamiento;
4) cada 2-4 días en los pacientes
quirúrgicos y médicos recibiendo
HBPM, entre los días 4 y 14. No
se considera necesario realizar
recuentos plaquetares rutinarios
en pacientes obstétricas (8).
En un 3-5% de los casos la aparición
de la trombocitopenia es diferida,
apareciendo después de suspender
la heparina (entre 9 y 40 días, media
14 días). Habitualmente se presenta
en pacientes previamente expuestos
a heparina que desarrollaron títulos
altos de anticuerpos, en los que la
2
Cuadernos de Hematología - 2007
(2,3%), isquemia de miembros inferiores (16,4%), que requiere amputación en el 2-3% de los casos, o infartos en diferentes órganos (9).
Trombosis arterial o venosa. Es la
complicación más grave asociada a la
TIH. Se presenta habitualmente a los
días 5 y 14 del inicio de la heparina, en
ocasiones con recuentos plaquetares
normales. En un estudio retrospectivo (9),
en el que se incluyeron 127 pacientes
con serologías positivas, se observaron trombosis venosas en 78 casos
(61%) y arteriales en 18 (14%). En el
Registro Español de Trombocitopenia
Inducida por Heparina (RETIH) se ha
observado una relación trombosis
arterial/trombosis venosa del 2,4:1 (10).
Aproximadamente en el 50% de los
pacientes, la TIH se diagnóstica una
vez se ha presentado la complicación
trombótica. Entre los pacientes con
trombocitopenia el riesgo de trombosis en los 30 días siguientes es del
53%. Las manifestaciones más frecuentes son la trombosis venosa profunda (TVP) en miembros inferiores y el
embolismo pulmonar (EP). La mortalidad por EP se estima en un 25% (9,11).
La TVP en miembros superiores se
observa en el 5,4% de los casos,
generalmente asociada a catéteres
venosos centrales. Otra posible localización es la trombosis de los senos
venosos. Un episodio trombótico
recurrente, en pacientes con trombocitopenia recibiendo dosis profilácticas o terapéuticas de heparina,
sugiere una TIH más que un fallo de
la anticoagulación.
Los episodios trombóticos de repetición y la asociación de trombosis
arteriales y venosas en un mismo
paciente son relativamente habituales, con un índice de trombosis/
paciente de 1,9 (12).
Necrosis cutáneas inducidas por
heparina se presentan en un 10%20% de los pacientes. Se caracterizan por lesiones necrotizantes y no
necrotizantes (placas eritematosas)
en la pared del abdomen. La trombocitopenia no se observa en todos los
casos, pero en aquellos con recuentos plaquetares bajos la trombosis
arterial es especialmente frecuente (12).
Necrosis hemorrágica adrenal. Se
presenta en el 3-5% y se caracteriza
por dolor abdominal y necrosis adrenal bilateral secundaria a trombosis
de la vena adrenal con infarto hemorrágico secundario. Aunque puede
tratarse con corticosteroides, la mortalidad es muy elevada (12).
Microtrombosis inducida por
cumarínicos. Existen dos formas de
necrosis, la cutánea clásica (dérmica
y subdérmica) y la gangrena venosa
de miembros inferiores (necrosis
acral en la extremidad afectada con
TVP). Se debe a un desequilibrio del
balance procoagulante-anticoagulante, inducido por la TIH, con incremento de la generación de trombina,
La trombosis arterial, menos frecuente, se observa en el 14% de los
pacientes, y puede manifestarse en
forma de accidente cerebrovascular
(ACV) (6%), infarto de miocardio
3
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
Dra. M.ª Fernanda López Fernández, Dr. Javier Batlle
y al compromiso de la vía de la proteína C inducido por los dicumarínicos, que resulta en la formación de
trombos en la microcirculación. Se
presenta preferentemente en pacientes con INR >5 (13).
agregación de plaquetas normales
en presencia de plasma del paciente
con sospecha de TIH, y tras añadir
heparina. Es muy específico (>97%)
pero de baja sensibilidad (50%).
El método inmunológico de ELISA es
el más utilizado por su mayor accesibilidad. Emplea placas de microtitulación recubiertas con F4P-heparina
a las que se añade suero del paciente. Si la muestra contiene anticuerpos dependientes de la heparina se
unirán al complejo, que se identifican
añadiendo un segundo anticuerpo.
Es de alta sensibilidad (91-97%) pero
su especificidad es un 50% inferior a
los métodos funcionales. Esto es
debido a que detectan no sólo anticuerpos del tipo IgG, sino también
del tipo IgA e IgM, que no se relacionan con la TIH. La falta de especificidad queda también reflejada en la
presencia de positividad hasta en un
50% de los pacientes sometidos a
cirugía cardiaca en ausencia del cuadro clínico de la TIH (15) (Tabla I), y a
falsas positividades en presencia de
factor reumatoide o anticoagulante
lúpico. La especificidad se incrementa considerando únicamente positivos resultados con densidades ópticas >1, neutralizando con heparina o
preferentemente utilizando métodos
ELISA que detectan únicamente
anticuerpos anti-F4P/heparina del
tipo IgG, todavía no comercializados.
Métodos diagnósticos
El diagnóstico de TIH basado únicamente en datos clínicos no es fácil.
En un estudio prospectivo en el que
se incluyeron 497 pacientes con sospecha de clínica de TIH, en un 1/3 de
los casos el estudio serológico no
mostró la presencia de anticuerpos
contra el complejo F4P/heparina.
Por ello se precisa disponer de un
método de laboratorio que confirme
el diagnóstico lo antes posible (8).
Existen dos grupos de pruebas de
laboratorio disponibles: los métodos
funcionales, con alta sensibilidad y
especificidad, pero con metodologías
caras y complejas, no siempre disponibles o restringidas a laboratorios
especializados, y los métodos inmunológicos en fase sólida, más accesibles y rápidos, y también muy sensibles pero con baja especificidad (14).
Entre los métodos funcionales, el
test de liberación de serotonina, que
mide la cantidad de serotonina liberada de plaquetas normales marcadas con C14 e incubadas con diferentes concentraciones de heparina
y el suero del paciente, es el de
mayor sensibilidad y especificidad
(>95%-100%). El test de agregación
plaquetar inducido por heparina es
otro método funcional que mide la
De cuanto antecede se deduce que
la presencia de anticuerpos inducidos por heparina, en ausencia del
cuadro clínico característico, no es
4
Cuadernos de Hematología - 2007
Tabla I
Frecuencia de positividades de anticuerpos IgG anti-F4P inducidos
por heparina y del cuadro clínico de TIH (15)
Días de
tratamiento
Método funcional
% positividad
Método
antigénico
% positividad
TIH
clínica
%
C. cardiaca
HNF
5,1±2,2
20
50
1
C. ortopédica
HNF
9,2±2,2
9,3
14,1
4,9
C. ortopédica
HBPM
9,5±3
3,2
7,5
0,9
Pacientes
TIH: Trombosis inducida por heparina
HNF: Heparina no fraccionada
HBPM: Heparina de bajo peso molecular
se indica en la Tabla II (4,16). Esta valoración se debe realizar ante toda
sospecha de TIH, y previamente a la
solicitud de la prueba de laboratorio (15).
Dado que entre los pacientes con
baja probabilidad de TIH sólo un
0,9% tienen un incremento significativo
de
anticuerpos
antiF4P/heparina, parece razonable limitar su determinación, para confirmar
el diagnóstico, a pacientes con
“scores” clínicos de moderada o alta
probabilidad con positividades de
hasta el 75% (Fig. 1) (15,17).
suficiente para el diagnóstico de TIH.
Sin embargo, ya que este método
posee un alto valor pronóstico negativo (>95%), la negatividad de la
prueba excluirá con seguridad este
diagnóstico.
Diagnóstico de la TIH
Una dificultad adicional en su diagnóstico se debe a que la trombocitopenia puede ser debida a otras
múltiples causas. Por otra parte,
pacientes que no tienen TIH, en
base a falsas positividades en los
métodos diagnósticos, pueden ser
tratados con medicaciones más
caras no exentas de riesgo, en lugar
de heparina. Con el fin de facilitar el
diagnóstico, se ha diseñado un
“score” clínico que permite clasificar
a los pacientes en: baja, moderada y
alta probabilidad de TIH, puntuando
los criterios clínicos (4Ts), tal y como
La sospecha de TIH en aproximadamente la mitad de los pacientes se
basa en observación de una trombocitopenia “aislada”. Sin embargo, en
estos casos existe un riesgo alto de
presentar un episodio trombótico
sintomático en los 30 días siguientes
a la suspensión de la heparina. La
incidencia de trombosis estimada es
5
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
Dra. M.ª Fernanda López Fernández, Dr. Javier Batlle
Tabla II
Pre-test clínico ante la sospecha de TIH (4,16)
Características clínicas
Trombocitopenia
• Descenso plaquetar >50% o plaquetas >20x109l
• Descenso plaquetar entre 30-50% ó 10-19x109l plaquetas
• Descenso plaquetar <30% ó <10x109l plaquetas
Momento del descenso plaquetar
• Claro descenso a los 5-10 días o descenso en ≤1 día en pacientes
que recibieron heparina en los previos 30 días
• Probable descenso entre 5-10 días pero con datos no claros
(ausencia de recuentos plaquetares) o descenso después del día
10 o descenso en ≤1 día en pacientes que recibieron heparina
entre los 30-100 días previos
• Descenso plaquetar en <4 días sin exposición previa
Trombosis u otras secuelas
• Nueva trombosis confirmada, necrosis cutánea o reacción
inflamatoria aguda postinfusión de HNF en bolo
• Trombosis recurrente o progresiva, lesiones cutáneas no
necrotizantes (eritematosas) o sospecha de trombosis no
confirmada con métodos objetivos
• Ninguno
Presencia de otras causas de trombocitopenia
• Ninguna aparente
• Posible
• Definitiva
Puntuación
+2
+1
0
+2
+1
0
+2
+1
0
+2
+1
0
“score”
0-3
4-5
6-8
Pre-test clinico: probabilidad
• Baja probabilidad
• Moderada probabilidad
• Alta probabilidad
6
Cuadernos de Hematología - 2007
Probabilidad del pre-test clínico
ALTA
8
7
MODERADA
6
5
4
BAJA
3
2
1
0
• Suspender
• Suspender heparina
heparina
• Continuar con heparina
• Iniciar Tto. alternativo:
• Valorar riesgoHirudina a dosis terapéuticas
• Preferentemente HBPM
beneficio del trata• Si TAO: revertir
miento alternativo
Confirmación del diagnóstico:
• Ac anti-F4P/heparina
• Eco-Doppler
• No se precisa realización de Ac. antiF4P/heparina
• Evaluación de otras posibles causas de
trombocitopenia
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la TIH (4,8,16,18)
del 36% en pacientes con ELISA
positivos (con densidades ópticas
>1) y del 53% en caso de positividad
en el test de liberación de serotonina
plaquetar (17), por lo que la suspensión
de la heparina no es una medida
terapéutica suficiente.
trombótico, en un 26,3% de los
casos el diagnóstico se efectúa
simultáneamente, y en el 33,5% el
descenso del recuento plaquetar se
objetiva después del diagnóstico de
la trombosis (11). Así, en aquellos
pacientes con un episodio trombótico diagnosticado entre el día 5 y 14
(o incluso después) de iniciada la
heparina, aunque no se objetive
trombocitopenia, debe investigarse
una TIH-T. Con frecuencia, en estos
El 55,6% de los pacientes presentan
una trombosis asociada a la TIH
(TIH-T) (11). Aunque habitualmente la
trombocitopenia precede al episodio
7
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
Dra. M.ª Fernanda López Fernández, Dr. Javier Batlle
casos la trombocitopenia se pone en
evidencia al administrar dosis terapéuticas de heparina para el tratamiento de la trombosis. Dado que la
duración del tratamiento antitrombótico, en muchos casos, vendrá
determinada por la presencia o no
de una trombosis, debe confirmarse
su diagnóstico por un método de
imagen objetivo (8,18). Ante la alta incidencia de trombosis venosa se recomienda también la realización de
Eco-Doppler en todos los casos de
TIH aislada (8,18).
llos con TIH “aislada”. Las dosis profilácticas no son suficientes para prevenir esta complicación19 (Fig. 1). En
pacientes con “scores” de alta probabilidad debe iniciarse incluso antes
de disponer de los resultados de las
pruebas de laboratorio. El tratamiento debe mantenerse hasta la completa recuperación plaquetar. En
pacientes con TIH-T o que precisen
anticoagulación oral (TAO) prolongada, debe posponerse la introducción
de los dicumarínicos hasta que el
recuento plaquetar sea >150x109/l
(Fig. 1). El inicio del TAO debe ser
lento, evitando INR altos, y siempre
solapado por el anticoagulante alternativo, que se mantendrá hasta la
completa estabilidad del INR (8,18,19).
Tratamiento
La primera medida ante un paciente
con TIH es la inmediata suspensión
de todo tipo de heparina, incluyendo
la administrada en bolos o para mantener la permeabilidad de los catéteres (8-18). Deben evitarse también las
HBPM ya que presentan reacción
cruzada in vivo en aproximadamente
el 50% de los casos y favorecen la
producción de anticuerpos. La hemorragia es infrecuentes en la TIH y la
transfusión de concentrados de plaquetas puede contribuir a incrementar
el riesgo trombótico, por lo que no se
aconseja (8,18).
En pacientes con antecedentes de
TIH que precisen “by-pass” cardiopulmonar debe efectuarse una determinación
de
anticuerpos
antiF4P/heparina. Si la prueba es negativa la cirugía extracorpórea puede
efectuarse, sin complicaciones, con
HNF, utilizando un anticoagulante
alternativo en el postoperatorio. Si por
el contrario se objetiva positividad en
el ELISA, se recomienda posponer la
intervención hasta la negatividad de la
prueba, y si se requiere una cirugía
urgente, utilizar lepirudina.
La suspensión de la heparina no previene la aparición, progresión o recurrencia de episodios trombóticos, ya
que, el 61% de las trombosis tienen
lugar en las primeras 24 h (media 0,7
días) tras su retirada. Por tanto, es
necesario instaurar lo antes posible
un tratamiento antitrombótico alternativo a dosis terapéuticas, tanto en
pacientes con TIH-T como en aque-
En España, el anticoagulante alternativo disponible para el tratamiento de
la TIH es la lepirudina (Refludin®), un
péptido recombinante de 65 aminoácidos y unos 7.000 daltons, que
actúa inhibiendo de forma irreversible la trombina libre y unida al coá8
Cuadernos de Hematología - 2007
gulo. Tiene una vida media de 60-90
min y se excreta por el riñón.
control (17,6 versus 5,8%). El riesgo
hemorrágico se relacionó de forma
directa con el TTPA y la insuficiencia
renal. Índices de TTPA >2,5 duplicaron las hemorragias sin que mejoraran los resultados de las variables
objeto del estudio. Por ello, se recomienda eliminar el bolo inicial y reducir la dosis de la infusión a 0,1
mg/kg/h con estricto control posterior del TTPA/ecarina. En la insuficiencia renal debe reducirse la dosis, ya
que la droga se elimina por riñón y
puede acumularse con un efecto
anticoagulante que no se revierte
fácilmente. Un 0,015% de los pacientes tratados por primera vez con este
agente y el 0,16% de los sometidos a
una reexposición presentan complicaciones anafilácticas (18-20).
Se ha demostrado su eficacia en tres
estudios retrospectivos, HAT 1-3, y
dos meta-análisis, en los que se
incluyeron pacientes con TIH aislada,
TIH-T, y cirugía de “by-pass” cardiopulmonar (20). La administración de
lepirudina (0,1 a 0,4 mg/kg en bolo
seguida de una infusión continua de
0,1 a 0,15 mg/kg/h) se asoció con un
incremento rápido y significativo del
recuento plaquetar en el 89% de los
pacientes. El análisis combinado de
las variables objetivo del estudio:
mortalidad, número de amputaciones
y episodios tromboembólicos, mostró una reducción significativa de las
complicaciones en comparación con
el grupo control que recibió danaparoide (25 a 30% versus 52% en el día
35) (20). El análisis individualizado para
cada una de las variables sólo evidenció una reducción significativa de
las complicaciones trombóticas. El
adecuado nivel de anticoagulación se
documentó mediante la prolongación
del tiempo de tromboplastina parcial
activada (TTPA), considerándose
óptimos, rangos comprendidos entre
1,5 y 2,5, que equivalen a niveles de
hirudinemia de 0,6-1,4 mg/l. Una
alternativa al TTPa es el test de la
ecarina, con mayor linearidad en
caso de altas concentraciones de
lepirudina. El análisis combinado de
los tres estudios prospectivos puso
en evidencia un incremento significativo de las complicaciones hemorrágicas, en pacientes tratados con lepirudina en comparación con el grupo
La bivalirudina (Angiomax®) es otro
inhibidor directo de la trombina que
se ha utilizado con éxito en algunos
pacientes con TIH, aunque se precisan más estudios que confirmen
estos resultados. Ha sido autorizado
por la FDA para pacientes con TIH, o
riesgo de TIH, que precisen intervenciones percutáneas (8.18).
Otro inhibidor directo de la trombina
es el argatroban, no autorizado en
España para esta indicación. Interacciona con el centro activo de la
trombina y tiene una vida media in
vivo de 24 min, alcanzándose el
efecto anticoagulante deseado a las
3 h de su administración intravenosa.
Se monitoriza también con el TTPA,
manteniendo índices comprendidos
entre 1,5 y 3. Al suspender la droga,
9
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
Dra. M.ª Fernanda López Fernández, Dr. Javier Batlle
el TTPA se normaliza en aproximadamente 2 h. Los resultados de dos
estudios prospectivos multi-institucionales han mostrado una reducción significativa de las complicaciones trombóticas, en comparación al
grupo control, tras la infusión de 2
µg/kg/min. Debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción
hepática, ya que se metaboliza en el
hígado y se elimina por la bilis,
pudiendo ser de interés en la insuficiencia renal (18).
10-12 sacáridos es insuficiente para
generar
anticuerpos
antiF4P/heparina (7,19,20). No se han descrito casos de TIH en pacientes tratados
con este anticoagulante.
El danaparoide (Orgaran®) es un
heparinoide constituido por dermatán
sulfato, condroitín sulfato y heparán
sulfato. Inhibe el FXa y en menor intensidad la trombina. En un 20% de los
casos se observa reactividad cruzada
con los anticuerpos-TIH. Ha sido
ampliamente utilizado en pacientes
con TIH, pero su reactividad cruzada
con la heparina, la no superioridad
sobre la lepirudina, la necesidad de
monitorizar niveles de anti-FXa para su
dosificación y la no disponibilidad en
nuestro país, han restringido su uso.
Aunque las publicaciones disponibles
con fondaparinux son limitadas, este
pentasacárido puede teóricamente
jugar un papel en el tratamiento de la
TIH, ya que aunque puede interaccionar con el F4P, su longitud inferior a
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11
Cuestionario
Evaluación
Patogenia y tratamiento de la
trombocitopenia inducida por heparina (TIH)
1
2
3
En un paciente que ha recibido heparina no fraccionada en los 100 días
previos a una nueva re-exposición, ¿cuándo debe efectuarse control de
los recuentos plaquetares?:
a
Antes de la re-exposición y cada 48 h entre los días 4 y 14
desde el inicio de la heparina
b
Antes de la re-exposición y a las 24 h de iniciar la heparina
c
Si se van a utilizar HBPM no es necesario efectuar seguimiento
de las plaquetas.
d
Antes de la re-exposición y cada 2-4 días entre los días 4 y 14
desde el inicio de la heparina
La frecuencia de TIH en pacientes tratados con heparina es:
a
Mayor en varones que mujeres
b
Mayor en pacientes médicos que en pacientes quirúrgicos
c
Mayor si se utiliza HNF que HBPM
d
Mayor en pacientes sometidos a cirugía ortopédica que en
pacientes de cirugía cardiaca
¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto al rituximab es correcta?:
a
Un descenso de las plaquetas ≥50%.
b
Un descenso de las plaquetas ≥50% y descartar otras posibles
causas de trombocitopenia
c
El momento en que se objetiva un descenso de las plaquetas
del 50%.
d
Un descenso de las plaquetas ≥50%, el momento en que se
produce la trombocitopenia, la existencia de un nuevo episodio
trombótico o lesión cutánea y la valoración de otras posibles
causas de trombocitopenia
Patogenia y tratamiento de la
trombocitopenia inducida por heparina (TIH)
Cuestionario
Un “score” clínico pre-test de alta o moderada probabilidad y
unos anticuerpos anti-F4P/heparina positivos determinados
por ELISA
b
Un “score” clínico pre-test de alta o moderada probabilidad y
unos anticuerpos anti-F4P determinados por ELISA con
densidades ópticas >1
c
No es necesario la determinación de anticuerpos antiF4P/heparina si el “score” clínico es de alta probabilidad
d
La determinación de anticuerpos anti-F4P/heparina sólo es
necesaria en caso de “scores” clínicos de baja probabilidad.
Ante un paciente con TIH aislada (trombocitopenia sin trombosis)
recibiendo HNF, ¿qué actitud terapéutica es la más idónea?:
a
Suspender la HNF, iniciar HBPM y transfundir lo antes posible
concentrados de plaquetas
b
Suspender la HNF e iniciar fondaparinux
c
Suspender la HNF y administrar dosis profilácticas de
lepirudina hasta conocer el resultado de la determinación de
anticuerpos anti-F4P/heparina.
d
Suspender la HNF e iniciar dosis terapéuticas de lepirudina,
incluso antes de conocer el resultado de la determinación de
anticuerpos anti-F4P/heparina.
b
c
d
b
d
Respuestas correctas:
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
Para la confirmación del diagnóstico de TIH se requiere:
Cuadernos de Hematología
Biología y tratamiento
de la leucemia linfática
crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá
Dra. Ana Isabel Teruel
Dr. Carlos Solano
Servicio de Hematología y
Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario
(Valencia)
III
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Resumen
La LLC sigue siendo incurable con el tratamiento convencional.
La célula de la LLC deriva de un linfocito B que ha sido estimulado
por un antígeno por vía T dependiente o independiente.
La mitad de los pacientes con LLC presentan mutaciones en la región
variable del gen de las inmunoglobulinas y ello presenta un valor pronóstico reconocido respecto a la necesidad de tratamiento y la
supervivencia.
La fludarabina (FLD) como agente único permite obtener mayor porcentaje de respuestas globales y completas que los agentes alquilantes sin que ello se traduzca en un aumento de la supervivencia.
La fludarabina en asociación a ciclofosfamida (FC) permite obtener
mayor porcentaje de respuestas globales y completas con una mayor
duración de las mismas respecto a FLD, sin que existan diferencias
en supervivencia.
La aplicación de FC se acompaña de mayor índice de neutropenias
y menor incidencia de hemólisis que la FLD o CLR.
Alemtuzumab es un tratamiento eficaz en los pacientes con LLC
refractaria a la fludarabina con deleción de 17p.
El TPH autólogo puede prolongar la supervivencia en pacientes con
LLC, aunque no ha sido confirmado en estudios prospectivos aleatorizados actualmente en marcha.
El trasplante alogénico puede curar una proporción de pacientes
refractarios a tratamientos convencionales:
1. Pacientes refractarios o que progresan en menos de 12 meses
después de finalizar un tratamiento que incluya fludarabina.
2. Pacientes que progresan en menos de 24 meses después de un
tratamiento combinado que incluya fludarabina o después de
TPH autólogo.
3. Pacientes con marcadores biológicos adversos (del 17p).
No existe un tratamiento de acondicionamiento estándar, aunque el
más empleado es la combinación de ciclofosfamida e irradiación corporal total.
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
La asociación de rituximab a FC parece incrementar el grado y calidad de las respuestas respecto a FC, pero ello necesita ser corroborado en el contexto de un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado.
Cuadernos de Hematología - 2007
presencia de CD5 puede adquirirse o
perderse tras la activación, el origen
celular basado en su nivel de diferenciación está sometido a discusión.
La leucemia linfática crónica (LLC) B
es la leucemia más frecuente en
Occidente y su principal característica es su heterogeneidad clínica, con
un grupo de pacientes caracterizados por un curso indolente y una
escasa o nula necesidad de tratamiento frente a otro con una enfermedad agresiva que conduce a la
muerte en un plazo variable. La profundización en el conocimiento de la
biología tumoral que esta enfermedad ha experimentado en los últimos
años ha permitido identificar subgrupos de pacientes con diverso curso
clínico y con diferente respuesta
terapéutica. Así mismo, la introducción de nuevos agentes terapéuticos
capaces de incrementar significativamente la tasa de respuestas completa incluso a nivel de enfermedad
mínima abre la esperanza a una
eventual curación de la misma.
El fenotipo de membrana de la LLC
corresponde a un fenotipo activado (1).
Los linfocitos leucémicos sobreexpresan marcadores de activación (CD23,
CD25, CD69 y CD71) en comparación con los linfocitos B normales e
infraexpresan otros antígenos que
habitualmente disminuyen en expresión tras una activación celular como
el CD22, CD79b e IgD. Además,
todos son positivos de forma uniforme al CD27, lo cual identifica su origen como células memoria.
Alrededor del 50% de las LLC presentan mutaciones en la región variable del gen de la cadena de las inmunoglobulinas (2,3). Ello indica que en
este grupo de LLC (formas mutadas)
dicha célula ha sido sometida al estímulo de un antígeno a través de una
vía T dependiente capaz de desencadenar el desarrollo de mutaciones
en la conformación del receptor que
permite incrementar su afinidad por
el antígeno, quedando posteriormente en un estado anérgico (menos
reactivo). El resto de las LLC no presenta mutaciones en la región variable (formas no mutadas) pero sí existen evidencias de que la célula ha
contactado con un antígeno por una
vía T independiente, dada la expresión de diversos marcadores de activación (Fig. 1). Esta variabilidad biológica se traduce en un comportamiento clínico diferente: las formas
Biología de la LLC
Origen celular de la LLC
La célula neoplásica de la LLC se
caracteriza por la expresión del antígeno de línea T CD5 junto a la expresión de otros marcadores de línea B
como CD19, CD20, CD22. La baja
expresión de inmunoglobulinas de
superficie ha apuntado a un estado
anérgico de la célula. La célula origen de esta patología no es bien
conocida, e inicialmente se pensó
que derivaba de una célula con un
nivel de diferenciación similar a las
células de ratón B1 caracterizadas
por la expresión de CD5 y capaces
de producir autoanticuerpos. No
obstante, teniendo en cuenta que la
1
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. Mª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
1. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, Champlin RE. Long-term follow-up of patients with
CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 2002;4:217-221.
Fig. 1. Origen del linfocito neoplásico en función de la presencia o ausencia de mutaciones en la
región variable del gen de las inmunoglobulinas.
ambos grupos de LLC (formas mutadas versus no mutadas) arroja diferencias en la expresión de diferentes
genes, entre los que destacan la proteína ZAP-70 y otros (lipoproteinlipasa
o HS1)(4,5). ZAP-70 es una tirosinquinasa presente de manera uniforme en
los linfocitos T y que en las células de
la LLC parece contribuir a la transmisión de señales mediada por el receptor de la célula B. Su positividad en
más del 20% de las células constituye un factor pronóstico de progresión
y necesidad de tratamiento en los
mutadas corresponden a formas
indolentes de la enfermedad, con un
curso menos agresivo y con menor
necesidad de tratamiento en contraposición a las formas no mutadas
que suelen presentar un curso clínico
más agresivo, con mayor necesidad
de tratamiento y menor supervivencia (Fig. 2).
El análisis del perfil genómico de la
LLC revela que esta célula está más
próxima ontogénicamente a una célula B memoria. El análisis diferencial de
2
Probabilidad de ausencia de tratamiento
Cuadernos de Hematología - 2007
Fig. 2. Curvas de intervalo libre de tratamiento en una serie de pacientes diagnosticados de
LLC en el Hospital Clínico de Valencia.
antígeno. La estructura está determinada por la secuencia genética de su
región variable, producto de la recombinación de los segmentos variables
(V) diversidad (D) y unión (j) entre la
cadena pesada y ligera. Existen evidencias de que las células de la LLC
han sido expuestas a un antígeno
porque la estructura de su RCB difiere de la de los individuos normales y
presentan una secuencia muy similar
entre sí, como si estuvieran reconociendo una misma estructura. Así, el
repertorio de utilización de las familias de VH difiere del de los linfocitos
B normales: los linfocitos de la LLC
pacientes en estadios iniciales (6-8).
Otra de las moléculas frecuentemente expresada en el grupo no mutado
es la CD38; no obstante, su variabilidad en el tiempo dificulta su utilización como “sinónimo” del estado
mutacional.
Utilización de las familias VH
y receptor de las células B
Una molécula fundamental en el funcionalismo de la célula leucémica es
su receptor de membrana (RCB)
constituido por una inmunoglobulina
con una secuencia específica para
cada LLC capaz de reconocer un
3
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
utilizan prioritariamente ciertas familias cono VH1, VH3 y VH4 y ciertos
genes dentro de estas familias como
VH1-69, VH 3-07 y VH 4-34. La utilización de regiones determinantes de
complementariedad 3 RDCH3 características indica que dichas células
están reconociendo un determinado
antígeno y, por tanto, han seleccionado la conformación que le confieren
mayor afinidad por el mismo.
lación de determinados sistemas
proteicos cuyo resultado final va a
ser la movilización de calcio y la prevención de la muerte celular programada o apoptosis. Estas células
capaces de señalizar a través del
RCB con frecuencia son formas no
mutadas y expresan CD38 y ZAP70. Existen numerosas evidencias de
que la célula de la LLC presenta una
apoptosis disminuida como consecuencia de la recepción de una serie
de señales anti-apoptóticas, en
general procedentes de determinados componentes de su microambiente (Fig. 3). Así, la apoptosis de
los linfocitos neoplásicos está inhibida por la acción de determinadas
citoquinas como la IL-4, producida
por los linfocitos T CD4+. La interacción del CD40 de la membrana de la
célula de LLC con el CD40L presente en la superficie de los linfocitos
induce la producción de survivina en
el interior del linfocito neoplásico y
ello conduce a la sobreexpresión de
bcl-2 y a una prolongación de la
supervivencia celular (10). Los linfocitos
de la LLC sobreexpresan algunas
moléculas pertenecientes a la superfamilia de TNF, como BAFF o APRIL;
la unión de estas moléculas a sus
ligandos es capaz de prolongar la
supervivencia celular a través de la
activación de NF-kB. Finalmente, la
interacción de las células leucémicas
con determinados componentes de
la matriz extracelular a través de los
receptores de quimioquinas o de las
integrinas también se traduce en una
serie de señales de marcado carácter antiapoptótico, que favorecen la
Numerosas evidencias científicas
muestran que a pesar de que existe
una expresión disminuida del RCB, la
capacidad de señalización de dicho
receptor está conservada en algunos
subgrupos de LLC y parece contribuir activamente a la progresión biológica de la enfermedad (9). Así, la
mayoría de las LLC no mutadas son
capaces de señalizar activamente a
través del RCB vía IgM, mientras que
la mayoría de la formas mutadas no
son capaces de señalizar a través de
IgM, si bien de ellas conservan la
señalización vía IgD.
Apoptosis y proliferación en la
LLC
La idea tradicional de que la LLC es
una enfermedad derivada de la acumulación de linfocitos poco proliferativos, inmaduros e inmunocompetentes está cambiando debido a los
nuevos conocimientos de la biología
de los linfocitos neoplásicos. En primer lugar, estas células son capaces
de reconocer determinados antígenos a través de su RCB, generando
unas señales hacia el interior de las
células que se traducen en la fosfori4
Cuadernos de Hematología - 2007
Fig. 3. Esquema de las principales relaciones del linfocito neoplásico con los componentes de
su microambiente
adherencia de los linfocitos al estroma y pueden favorecer la invasión
tisular. Otro de los sistemas implicados sería el CD100 presente en los
linfocitos de la LLC y plexin-B1 expresado en las células del estroma. Por
otro lado, es bien conocido que las
células de la LLC sobreexpresan
determinadas proteínas antiapoptóticas como bcl-2 y mcl-1, cuya expresión es regulada al alza por la confluencia de algunas de las vías de
señalización mencionadas.
nes. No obstante, estudios más
recientes demuestran que, en contraposición a lo pensado previamente, las células de la LLC son capaces
de proliferar (11). Así, experimentos in
vivo realizados a un grupo de pacientes con LLC que ingieren agua pesada, muestran que existe una proliferación del pool de células leucémicas
constatado por la incorporación del
deuterio a la clona leucémica. Por
otro lado, las células de la LLC presentes en los pseudofolículos de la
médula ósea o en los ganglios linfáticos presentan un mayor tamaño y
mayor expresión de survivina y Ki67, lo cual indica su carácter proliferante. En esta localización dichas
células son con mayor frecuencia
Clásicamente, el hecho de que los
linfocitos de la LLC circulantes en la
sangre periférica estén en fase
G0/G1 indujo a pensar en que estas
células no experimentaban divisio5
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
CD38+ y se encuentran rodeadas de
células dendríticas y linfocitos T
mayoritariamente CD4 activados, lo
cual indica un papel de estas células
en la presentación antigénica y estimulación de la proliferación de las
mismas. Otro marcador indirecto de
la proliferación celular procede del
estudio de los telómeros. Éstos se
acortan en cada división celular. La
célula de la LLC presenta unos telómeros más cortos que los linfocitos
B normales independientemente de
su estado mutacional, si bien las formas no mutadas presentan telómeros aún más cortos que las formas
mutadas.
ción mediante apoptosis espontánea. Estos linfocitos neoplásicos
sometidos a una estimulación continuada serían más propensos a
adquirir nuevas alteraciones genéticas algunas de las cuales les conferirían ventajas biológicas que se traducirían en una mayor agresividad clínica.
Alteraciones genéticas en la LLC
La citogenética convencional, incluso con el empleo de mitógenos, sólo
es capaz de detectar anomalías en
alrededor del 50% de los casos. Con
las técnicas de hibridación in situ
fluorescente (FISH) se detectan anomalías citogenéticas en más del 80%
de los casos. Mediante dicha técnica, la deleción de 13q14 se encuentra presente en el 55% de los casos,
la deleción de 11q23 en el 18%, la
trisomía 12q13 en el 16%, la deleción de 17p13 en el 7%, la deleción
de 6q21 en un 6%, la trisomía 8q24
en el 5% y la translocación 14q32 en
el 4%. Más del 50% de los casos
presentan sólo una anomalía citogenética, un 20% dos anomalías y un
10% más de dos anomalías.
Con todo ello se construye un hipotético escenario, en el cual las células de la LLC, al igual que los linfocitos B inmunocompetentes, contactarían con el antígeno en los tejidos
especializados (ganglios linfáticos y
médula ósea) en donde se encuentran en íntimo contacto con los linfocitos T y células accesorias, que
favorecen su supervivencia y proliferación. En dicha localización tendría
lugar el reconocimiento del antígeno
vía RCB que, junto a las señales procedentes del resto del microambiente, favorecería la proliferación de la
célula leucémica y su expansión a
partir de clonas CD38+. Parte de
estas células saldrían a recircular por
el resto del organismo y parte de este
clon circulante sería destruido por
apoptosis. De manera que la evolución final de la enfermedad dependería del equilibrio entre la proliferación
de la clona leucémica y su elimina-
La presencia de estas alteraciones
genéticas presentan un valor pronóstico importante tanto para la necesidad de tratamiento en los estadios
iniciales como para la respuesta y
supervivencia global (12). La deleción
17p13 que afecta a la deleción del
gen p53 se asocia a una quimiorresistencia a la fludarabina y una
supervivencia global de tan sólo 3
años. La deleción de 11q23 también
6
Cuadernos de Hematología - 2007
mortalidad precoz como la mortalidad específica por LLC. Este punto
quedó inicialmente establecido por el
grupo cooperativo francés en sus
dos grandes estudios aleatorizados
(CLL-80 y CLL-85) de tratamiento de
pacientes en estadio A versus abstención terapéutica.
presenta un peor pronóstico respecto a la ausencia de alteraciones,
mientras que la presencia de la deleción 13q14 se asocia a una enfermedad más indolente y por tanto de
mejor pronóstico. Por ello el estudio
de estas alteraciones mediante FISH
se considera una prueba imprescindible en estos pacientes, en especial
antes de iniciar una línea terapéutica.
Estos resultados fueron posteriormente confirmados en un meta-análisis realizado por el International
Workshop on CLL (IWCLL) (13) realizado sobre un total de 2048 pacientes:
el MRC-CLL1 trial (n=78), MRC-CLL2
(n=239), CALGB (n=45), French cooperative group LLC-80 (n= 609),
French cooperative group LLC-85 (n=
926), y el grupo PETHEMA (n=157).
Por tanto, la actitud en este grupo de
pacientes es de no tratar hasta que
no existan claros signos de progresión (nivel de evidencia I). Los criterios
para iniciar el tratamiento recomendados por el NCI CLL working group
son (Tabla I): la presencia de: a) síntomas generales (fiebre, sudación, pérdida de peso); b) adenopatías o
esplenomegalia de gran tamaño y
que causan molestias; c) infecciones
de repetición en sujetos que presentan hipogammaglobulinemia; d) descenso paulatino de la tasa de hemoglobina o cifra de plaquetas, y e) tiempo de duplicación linfocitario rápido
(inferior a 6 meses) (14). El posible beneficio de un tratamiento precoz en los
pacientes en estadio inicial y factores
biológicos adversos está siendo analizado en el contexto de un ensayo clínico prospectivo realizado por los grupos alemán y francés de LLC.
Tratamiento de la LLC
Aunque el enfoque tradicional del tratamiento de la LLC ha sido paliativo
con la administración de agentes
alquilantes como el clorambucil, la
introducción de agentes más efectivos como los análogos de las purinas
y los nuevos agentes inmunoterápicos ha permitido incrementar la tasa
de respuestas completas tanto a
nivel hematológico como molecular
en más de la mitad de los casos, lo
cual abre las puertas a una eliminación “completa” de la enfermedad y
la posibilidad de emplear estrategias
más intensivas como la intensificación y trasplante. A continuación revisaremos los esquemas terapéuticos
empleados en esta enfermedad.
Indicación de tratamiento
Pacientes con enfermedad
indolente o no activa
Los pacientes con LLC asintomática
cuya enfermedad no muestra signos
de progresión no deben recibir tratamiento. Estos pacientes están incluidos en los estadios iniciales de Rai
(0) y Binet (A) y la administración precoz de tratamiento no aporta beneficio alguno tanto si se considera la
7
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
Tabla I
Criterios de tratamiento en base a las recomendaciones del NCI working group
La LLC en actividad se define por la presencia de uno de los siguientes:
Síntomas relacionados con la enfermedad:
1. Pérdida de peso >10% en los últimos 6 meses, o
2. Fiebre >38 ºC durante 2 semanas sin evidencia de infección, o
3. Fatiga extrema, o sudoración nocturna sin evidencia de infección
Adenopatías o mazacotes adenopáticos gigantes (>10 cm de diámetro) o adenopatías de
crecimiento progresivo
Esplenomegalia gigante (>6 cm por debajo del reborde costal) o esplenomegalia progresiva
Linfocitosis progresiva (incremento >50% en periodo de 2 meses) o un tiempo de duplicación
linfocitario (anticipado) <6 meses
Evidencia de fallo medular progresivo manifestado por desarrollo o empeoramiento de anemia
y/o trombopenia (*)
* con exclusión de origen inmune
ducción de los análogos de las purinas. Se administra por vía oral, presenta una buena tolerancia y un bajo
coste. Se puede administrar de
manera continua (0,1 mg/kg) o intermitente (0,4-1 mg/kg cada 15-28
días). Aunque se ha utilizado durante
décadas, la dosis óptima y la duración del tratamiento no han sido claramente establecidas. La tasa de respuestas globales (RG) oscila entre el
37-60%, pero la mayoría son parciales con menos de un 5% de respuestas completas (RC). La administración de CLR de forma continua y a
dosis altas demuestra una mayor eficacia que los esquemas tradicionales. No obstante, dichos hallazgos no
han sido reproducidos ampliamente.
Pacientes con enfermedad agresiva
o activa
Por el contrario, los pacientes en
estadio B y C o RAI III-IV ó I-II con
enfermedad progresiva sí presentan
una disminución en su expectativa de
vida respecto a la población general,
por lo cual existe consenso en la
necesidad de iniciar un tratamiento en
estos pacientes. La evaluación de la
respuesta se realizará en base a los
criterios también establecidos por el
NCI. A continuación revisaremos las
principales opciones terapéuticas.
Agentes alquilantes
• Clorambucil (CLR)
Ha constituido el citostático más
empleado en la LLC hasta la intro8
Cuadernos de Hematología - 2007
limitada, menor tratamiento previo,
niveles de albúmina normales y edad
inferior a 70 años. Los esquemas de
administración de 3 días, si bien condicionan un menor grado de inmunosupresión, presentan una menor
actividad que los esquemas clásicos
de 5 días. Desde entonces, la FLD se
ha incorporado plenamente al tratamiento de estos pacientes. Su administración como agente único en
pacientes no tratados permite obtener alrededor de un 78% de RG y un
20-30% de RC, con negativización
de la enfermedad mínima en un 1520% (15). Los pacientes que alcanzan
RC presentan una mediana de duración de la respuesta de 20-24
meses. No obstante, a pesar de su
elevada eficacia no es un fármaco
curativo en la LLC ya que la mayoría
de los pacientes experimentan recaída de la enfermedad, con tan sólo un
10-15% de largos respondedores.
Existe una formulación oral de la fludarabina con una biodisponibilidad
del 55% y un perfil de toxicidad similar. Esta forma de administración
simplifica y facilita su utilización en
los pacientes de edad avanzada, evitando desplazamientos.
Diversos agentes alquilantes han sido
empleados en combinación en el tratamiento de la LLC, generalmente
esquemas tipo COP, CAP y CHOP.
La mayoría de los estudios controlados no han mostrado superioridad de
estas combinaciones a la administración tradicional de clorambucil (13).
Análogos de las purinas
• Fludarabina como agente único
Desde finales de los años 80 los análogos de las purinas integrados por
fludarabina (FLD), 2-clorodeoxiadenosina (2-CDA) y deoxicoformicina
(DCF), se han convertido en el pilar
central del tratamiento de esta entidad gracias a su elevada actividad
proapoptótica. La FLD (2-fluoro-araAMP) es el análogo de la purina con
mayor actividad clínica. Su mecanismo de acción se desarrolla a través
de sus derivados fosforilados, los
cuales producen una inhibición de la
ribonucleótido reductasa y de la ADN
polimerasa que se traduce en una
disminución en la síntesis de ADN.
Su principal efecto en las neoplasias
linfoides es el desencadenamiento
de la apoptosis. En pacientes previamente tratados, la dosis de FLD de
25 mg/m2/d por vía endovenosa
durante 5 días obtiene un 44% de
respuestas globales con un 10-15%
de RC9. Cerca de un 60% de los
pacientes previamente tratados con
alquilantes pueden ser rescatados
de manera eficaz con la FLD, con
una mediana de intervalo libre de
progresión de 15 meses. La mayor
tasa de respuestas se produce en
los pacientes con enfermedad más
• Fludarabina frente a agentes
alquilantes
Diversos ensayos randomizados han
analizado la eficacia de la fludarabina
frente a diversos esquemas clásicos
de tratamiento. En el estudio realizado por Rai y cols. (16), 544 pacientes
con LLC no tratada con enfermedad
activa fueron aleatorizados a recibir
fludarabina a dosis de 25 mg/m2 fren9
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
te a clorambucil (40 mg/m2 día 1 ) o
ambos (FLD 20 mg/m2 + CLR 20
mg/m2) durante 12 meses. El brazo
del tratamiento combinado se suspendió precozmente por la toxicidad
de dicho esquema. Los pacientes
que no respondían o recaían precozmente recibían el tratamiento correspondiente a la otra rama. Con un
seguimiento mediano de 30 meses,
los pacientes que recibieron fludarabina presentaron un mayor porcentaje de RG (70% frente a 45%) y RC
(30% frente a 3%) que los pacientes
con CLR. La duración de la respuesta en la rama de FLD fue significativamente superior al CLR (32 meses
versus 18), si bien no se apreciaron
diferencias en supervivencia, probablemente debido al diseño cruzado
del estudio. Ambas ramas del estudio presentaron toxicidades similares
excepto la leucopenia grado 3-4,
que fue significativamente superior
en la rama de FLD (20% frente a 7%).
En este estudio, la baja respuesta de
los pacientes con CLR puede haberse debido a que la dosis empleada
fue relativamente baja. Estos resultados han sido corroborados por otros
estudios en los cuales la duración de
la respuesta obtenida por fludarabina
es significativamente superior a la
obtenida por clorambucil.
mas de quimioterapia (17,18). La administración de FLD se acompaña de
una menor toxicidad gastrointestinal
y cutánea pero una mayor incidencia
de trombopenia. La duración de la
respuesta obtenida por la FLD es
significativamente superior con un
mayor porcentaje de RC, si bien ello
no se traduce en un aumento significativo de la supervivencia probablemente porque una elevada proporción de pacientes que progresan tras
agentes alquilantes son eficazmente
rescatados con FLD, lo cual dificulta
la existencia de diferencias en supervivencia. Por tanto, con un nivel de
evidencia tipo I, la FLD como agente
único permite obtener una mayor
tasa de respuestas y una mayor calidad de las mismas en pacientes no
tratados previamente y ha sido
aceptada para tal indicación por la
agencia europea del medicamento.
• Combinación de fludarabina con
agentes alquilantes
El efecto sinérgico de la FLD con
otros agentes citostáticos ha conducido a la combinación de los mismos
en diversos regímenes terapéuticos.
Con un nivel de evidencia grado III, la
combinación de FLD a mitoxantrone
o a doxorubicina en pacientes previamente tratados presenta una eficacia
similar a la FLD sola. Entre todas las
combinaciones la asociación de FLD
a ciclofosfamida (CFM) ha sido la más
probada en diversos ensayos fase II,
con una eficacia terapéutica superior
a la fludarabina como agente único.
En pacientes no tratados, dicha asociación induce un 85-90% de res-
En cuanto a su eficacia frente a la
poliquimioterapia, existen al menos
dos estudios aleatorizados (Tabla II)
que demuestran que la FLD permite
obtener un porcentaje de respuestas
globales (80%) y de respuestas completas (15%) superior a los esque-
10
Cuadernos de Hematología - 2007
Tabla II
Ensayos fase III aleatorizados de fludarabina frente a otros alquilantes
(único o en combinación)
Estudio
Johnson S
(18)
Nº de
pacientes
100
52
48
924
336
237
Leporrier et al (17)
351
Rai et al (16)
FLD: fludarabina
CLR: clorambucil
PDN: prednisona
509
179
193
137
Opción terapéutica
RC (%)
RC + RP
(%)
• FLD 25 mg/m2/ev d 1-5 cada 28 d
• CAP (CFM 750 mg/m2 d 1, adriamicina 50
mg/m2 d 1, PDN 40 mg/m2 d 1-5 cada 28
días
23
17
71
60
• FLD 25 mg/m2/ev d 1-5 cada 28 d
• CAP (CFM 750 mg/m2 d 1, adriamicina
50 mg/m2 d 1, PDN 40 mg/m2 d 1-5)
cada 28 d
• CHOP (VCR 1 mg/m2 d 1, adriamicina
25 mg/m2 d 1, CFM 300 mg/m2 vo d 1-5,
PDN 40 mg/m2 d 15 cada 28 d
40**
15
71**
58
30**
72**
• FLD 25 mg/m2/ev d 1-5 cada 28 d
• CLR 40 mg/m2 vo cada 28 d
• FLD 25 mg/m2/ev d 1-5 + CLR 40 mg/m2
vo d 1 cada 28 d
20*
4
20*
63*
37
61*
RC: respuesta completa
RP: respuesta parcial
* p < 0,001 frente a CLR
** p < 0,001 frente a CAP
miento estándar de un paciente
joven con enfermedad activa.
puestas globales con un 30-40% de
respuestas completas. La asociación
de fludarabina a ciclofosfamida (FC)
permite aumentar el porcentaje de
respuesta globales y completas, con
una duración de la respuesta significativamente superior al agente único
(alrededor 43 meses) tal y como
queda reflejado en 3 ensayos clínicos
aleatorizados (Tabla III) (19-22). Ello ha
conducido a considerar hoy en día
que
la
asociación
fludarabina/ciclofosfamida constituye el trata-
La administración de FC se acompaña de mayor incidencia de neutropenia y trombopenia respecto al agente único, sin que aumente de manera significativa la incidencia de infecciones. Por otro lado, los pacientes
que reciben FC presentan una menor
incidencia de anemia hemolítica
autoinmune que los pacientes con
FLD o CLR. Aunque esta combina11
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
Tabla III
Ensayos fase III aleatorizados de fludarabina/ciclofosfamida frente a
fludarabina como agente único
Estudio
Eichhorst (19)
Catovsky (20)
Flinn (22)
Nº de
pacientes
362
180
180
777
387
194
196
278
137
141
FLD: fludarabina
CLR: clorambucil
CFM: ciclofosfamida
RC: respuesta completa
Opción terapéutica
SLP
RC (%) RG (%) (mediana
meses)
• FLD 25 mg/m2/ev d 1-5 cada 28 d
• FLD 25 mg/m2/ev d 1-3 + CFM
250 mg/m2 d 1-3 cada 28 d
7
24
83*
95*
20*
48*
• CLR 10 mg/m2/ev d 1-7 cada 28 d
• FLD 25 mg/m2/ev d 1-5 cada 28 d
• FLD 25 mg/m2/ev d 1-3 + CFM
250 mg/m2 d 1-3 cada 28 días
7†
15†¥
38¥
72‡
80¥‡
95¥
20
23
43
• FLD 20 mg/m2/ev d 1-5 cada 28 d
• FLD 20 mg/m2/ev d 1-5 + CFM
600 mg/m2 vo d 1 cada 28 d
5*
23*
60**
74**
19
32
RP: respuesta parcial
RG: respuesta global (RC+RP)
* p < 0,001
† p = 0,006
¥ p <0,0001
‡ p=0,04
** p= 0,013
tas. En pacientes no tratados su eficacia es superior, con un 76% de
respuestas globales y un 37% de
respuestas completas. La mielosupresión es su principal efecto secundario. La combinación de 2-CDA y
PDN permite obtener un mayor porcentaje de respuestas completas y
globales que CLR/PDN (nivel de evidencia II) sin que ello se acompañe
de una prolongación del intervalo
libre de progresión o en la supervivencia global. De nuevo el estudio
randomizado presenta un diseño
cruzado entre ambas ramas que dificulta su interpretación en términos
de supervivencia.
ción incrementa de manera significativa el tiempo a la progresión, ello no
se traduce en un incremento en la
supervivencia, en parte porque una
mayoría de los pacientes tratados
con CLR o FLD son rescatados de
manera eficaz con FC.
• Otros análogos:
2-clorodeoxiadenosina
La 2-CDA es otro análogo de las
purinas empleado en la LLC pero
con mucha menor frecuencia. Su
administración como agente único
en pacientes previamente tratados
permite obtener un 54% de respuestas globales con un 4% de comple12
Cuadernos de Hematología - 2007
Anticuerpos monoclonales
La aplicación de las nuevas tecnologías de biología molecular ha permitido la obtención de anticuerpos
monoclonales humanizados total o
parcialmente, con una vida media
prolongada, una inmunogenicidad
prácticamente nula y capacidad de
reclutar al sistema inmune de manera efectiva para eliminar al antígeno
diana. Algunos de ellos han sido
incorporados a la estrategia terapéutica de diversos síndromes linfoproliferativos y en concreto a la leucemia
linfática crónica.
supresión que genera. La toxicidad
infusional (vía intravenosa) consiste en
escalofríos (90%), fiebre (85%) y náuseas (53%) en la mayoría de los casos
de grado 1-2 y fundamentalmente con
la primera infusión. Las infecciones
constituyen la principal toxicidad de
este fármaco ya que todos los pacientes desarrollan una linfopenia profunda.
Las infecciones oportunistas se producen en un 14% de los pacientes y la
septicemia en un 18%. Un 55% de los
pacientes desarrolla infección en general. Un 25% de los pacientes presentan
reactivación de citomegalovirus (CMV)
durante el tratamiento. Por tanto, es
imprescindible que todos los pacientes
lleven una adecuada profilaxis frente a
Pneumocystis carinii, virus varicela-zóster y CMV. Se recomienda que sean
monitorizados periódicamente para
detectar la reactivación de CMV.
• Alemtuzumab
Alemtuzumab (Campath-1H) es un
anticuerpo monoclonal humanizado
dirigido frente al antígeno de membrana CD52, presente en el 95% de
los linfocitos B y T y también en los
monocitos y macrófagos. Se expresa
en una pequeña proporción de polimorfonucleares pero no en los eritrocitos, plaquetas o células stem. El
CD52 es una buena diana terapéutica ya que tras su unión al anticuerpo
no se internaliza, ni se libera como
fracción soluble. Entre los mecanismos de acción de este anticuerpo
destaca la citotoxicidad mediada por
complemento y la dependiente de
anticuerpo. Estudios in vivo sugieren
que este anticuerpo actúa a través
de una inducción directa de apoptosis por un mecanismo caspasa
dependiente.
Los estudios fase I establecieron la
dosis de 30 mg/ev (3 veces por
semana) de 4 a 12 semanas. No obstante, dada la elevada frecuencia de
efectos infusionales se recomienda
un ascenso gradual de la dosis en los
primeros 3 días (3, 10 y 30 mg). Con
un nivel de evidencia III, Campath-1H
presenta una eficacia demostrada en
LLC refractaria a fludarabina que ha
motivado su aceptación por la FDA
para esta indicación (23). Su eficacia es
elevada en la reducción de los
recuentos linfocitarios (97%) con una
menor actividad en médula ósea
(37%) y adenopatías (7%). En el estudio multicéntrico realizado en 136
pacientes a la dosis de 30 mg/ev/3
veces semana se observó un 44% de
La toxicidad de este agente se centra
tanto en los efectos derivados de su
infusión como en la profunda inmuno13
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
una excelente diana terapéutica, ya
que está expresada en el 90-100%
de las neoplasias linfoides, no se
internaliza ni se libera tras su unión al
anticuerpo y juega un papel importante en la proliferación y diferenciación
celular. Rituximab presenta un mecanismo de acción múltiple, entre los
que destaca la citotoxicidad dependiente de complemento, la dependiente de anticuerpo y un efecto proapoptótico directo. Numerosos estudios in vitro demuestran que su administración concomitante con la quimioterapia presenta un efecto sinérgico, probablemente a través de la
regulación a la baja de un conjunto de
proteínas de acción antiapoptótica
como bcl-2, bcl-xL y mcl-1. La toxicidad más frecuente de rituximab son
los efectos adversos relacionados
con la infusión, consistentes en escalofríos, fiebre e hipotensión y que se
deben a la liberación de citoquinas
inflamatorias. Los pacientes con elevados recuentos de linfocitos pueden
desarrollar síndrome de lisis tumoral
por destrucción rápida y masiva de
los mismos, por lo cual se recomienda que estos pacientes lleven una
adecuada hidratación durante la primera infusión del fármaco.
respuestas con un 7% de RC (21). La
mediana de supervivencia libre de
progresión fue de 7,3 meses y la de
supervivencia global 13,4 meses. La
eficacia observada en pacientes con
mutaciones de p53 lo convierte en
un arma a utilizar en estos pacientes,
en asociación a altas dosis de metilprednisolona (24).
La administración de alemtuzumab
por vía subcutánea permite alcanzar
niveles plasmáticos similares a la
administración intravenosa, aunque
con mayor lentitud y con una menor
incidencia de reacciones infusionales
si bien con una mayor lentitud respecto a la vía endovenosa, por lo
cual se hace necesario prolongar el
tratamiento hasta las 18 semanas.
Alemtuzumab también ha sido
empleado en situación de respuesta
mínima postquimioterapia con la finalidad de obtener una erradicación
completa de la enfermedad que permita estrategias posteriores. Su eficacia en la erradicación de la enfermedad mínima ha conducido a su
introducción en diversos esquemas y
a dosis más bajas. Recientemente,
alemtuzumab ha demostrado en un
ensayo fase III superioridad frente a
clorambucil como tratamiento de primera línea en LLC (CAM02) (25).
Su administración como agente
único a dosis de 375 mg/m2/semana
durante 4 semanas en la LLC presenta una actividad limitada probablemente asociada a unos bajos
niveles plasmáticos del fármaco que
existe en la LLC. Aunque el incremento de la dosis y de su periodicidad permite aumentar la eficacia
• Rituximab
Anticuerpo quimérico dirigido al antígeno de membrana CD20 presente
en la superficie de los linfocitos B a
excepción de las células stem y de
las células plasmáticas. El CD20 es
14
Cuadernos de Hematología - 2007
terapéutica de dicho agente el coste
económico de la misma hace prácticamente inviable su aplicación.
previamente consiguió un 95% de
RG con un 70% de RC (27). Un 50% de
los pacientes en RC obtuvieron una
negativización de la enfermedad mínima detectada por citometría de flujo
con dicho esquema. La principal toxicidad fue la neutropenia grado 4, que
apareció en un 20% de los pacientes
pero que sólo se acompañó de infección grado 3-4 en un 2% de los mismos. En ambos estudios, los pacientes que recibieron FLD en asociación
a rituximab presentan una supervivencia global significativamente superior a las series históricas de pacientes de la misma institución tratados
con el mismo esquema quimioterápico sin anticuerpo monoclonal (28); no
obstante, dicho hallazgo necesita ser
confirmado en el seno de ensayo
prospectivo fase III aleatorizados de
quimioinmunoterapia frente al tratamiento convencional.
• Esquemas de
quimioinmunoterapia
El efecto sinérgico observado in vitro
de rituximab con diversos agentes
citostáticos ha conducido a su asociación en diversos ensayos clínicos.
Con un nivel de evidencia III la asociación de rituximab a fludarabina
única o en combinación permite
obtener una mayor tasa de respuestas globales y completa y parece prolongar la supervivencia. Así, en el
ensayo clínico fase II de CALGB los
pacientes con LLC fueron aleatorizados a recibir fludarabina en combinación con rituximab de manera concomitante o secuencial (26). En una actualización reciente de dicho ensayo la
administración concomitante de
ambos fármacos permitió obtener
una tasa de respuestas completas
significativamente superior a la administración secuencial (47% versus
28%). Los pacientes que recibieron la
rama concomitante presentaron una
mayor toxicidad hematológica que los
pacientes en el tratamiento secuencial.
En la experiencia del MD Anderson
Cancer Center en pacientes con LLC
pretratada la administración de rituximab (375 mg/m2 el primer ciclo, 500
mg/m2 el resto) en asociación a fludarabina (25 mg/m2 d 1-3) y ciclofosfamida (250 mg/m2 d 1-3) mostró una
tasa de RG del 73% con un 23% de
RC, de las cuales el 40% mostraron
erradicación de la enfermedad mínima residual. Este mismo régimen
aplicado a 300 pacientes no tratados
• Enfermedad residual mínima
Uno de los parámetros con mayor
relieve en el momento actual es la
capacidad de detectar la presencia de
enfermedad residual mínima mediante
técnica de citometría de flujo o molecular. La obtención de enfermedad
mínima residual negativa se asocia a
un intervalo libre de progresión y una
supervivencia superiores tras el tratamiento con alemtuzumab y el
auto/alotrasplante. La técnica con
mejor coste/ efectividad es la citometría de flujo multiparamétrica, capaz de
detectar la presencia de 1 célula leucémica en 105 células normales (29). Se
recomienda su aplicación exclusivamente en el seno de ensayos clínicos
controlados destinados a evaluar su
15
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
Aunque los estudios iniciales en perfusión continua mostraron una escasa actividad, la modificación de su
esquema de administración, y con
ello de su farmacocinética, ha permitido obtener un porcentaje de respuestas no desdeñables en paciente
con LLC refractaria con mutaciones
de p53.
eficacia.
Nuevos fármacos
Dada la incurabilidad de esta enfermedad, nuevas moléculas con diferentes mecanismos de acción están
siendo ensayadas, algunas de ellas
con una actividad prometedora.
• Bendamustina
Agente citostático con características intermedias entre los alquilantes
y los análogos de las purinas desarrollada en Alemania oriental. Los
estudios fase I/II indican una elevada
actividad en LLC tanto como fármaco único como en combinación con
rituximab (57% de respuestas globales con una duración mediana de 47
meses). Su principal efecto secundario es la mielosupresión.
• Desipeptide
Fármaco capaz de inhibir la enzima
deacetilasa y promover la apoptosis
en las células de la LLC. Se encuentra en fase I en pacientes con LLC
refractaria.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos en el tratamiento de la
LLC
A pesar de los grandes avances en el
tratamiento de esta enfermedad en
los últimos años, continúa siendo
incurable con tratamiento convencional. Por este motivo, se ha observado un incremento de la utilización del
TPH en su tratamiento, especialmente en el grupo de pacientes que
demuestran refractariedad o recaen
de forma precoz después de alguno
de los nuevos tratamientos de mayor
actividad.
• Lenalidomida
Análogo modificado de la talidomida
que presenta una marcada actividad
inmunomoduladora con ausencia de
toxicidad neurológica. Su administración como agente único en ensayos
fase I/II en LLC refractaria permite obtener entre un 33-47% de respuestas en
pacientes con enfermedad refractaria,
con un 10% de respuestas completas.
Las principales toxicidades son la mielosupresión y una reacción inflamatoria
de los ganglios afectos con un posible
mecanismo inmunomediado.
Tal como se ha revisado, la LLC es
una enfermedad muy heterogénea:
una proporción significativa de
pacientes no requieren nunca o tardan años en requerir tratamiento,
mientras que otros tienen un curso
evolutivo rápidamente evolutivo y
fatal. La identificación de características clínicas o biológicas de mal pro-
• Flavopiridol
Flavona sintética que actúa como un
inhibidor de la proteinquinasa C, produciendo una detención del ciclo
celular que desencadena la apoptosis por una vía p53 independiente.
16
Cuadernos de Hematología - 2007
nóstico ha permitido adecuar el tratamiento más agresivo en estos grupos, en los que se ha empleado terapia en dosis altas y trasplante hematopoyético. Entre los factores de
riesgo utilizados se incluye la citogenética (12), la positividad para CD38, el
estado mutacional de la región variable de cadena pesada de inmunoglobulina (IgVH) y la expresión de
ZAP-70. Recientemente, el Grupo
Europeo de Trasplante (EBMT) ha
propuesto recomendar trasplante
alogénico en pacientes jóvenes con
LLC que no alcanza la RC o que progresa en menos de 12 meses después de tratamiento con análogos
de purinas en monoterapia o en
menos de 24 meses después de tratamiento combinado que incluya
análogos de purinas o después de
trasplante autólogo. Por el momento,
el único factor biológico que se considera un factor pronóstico desfavorable como para indicar un trasplante alogénico en primera línea es la
presencia de mutaciones de p53 (30).
los resultados del TPH autólogo se
relacionan de forma estrecha con el
estado y tiempo de evolución de la
enfermedad en el momento del trasplante. Los pacientes en RC en el
momento del TPH tienen una duración de la respuesta mucho mayor
que los que se trasplantan con enfermedad activa. En la Tabla IV (31-36) se
resumen los principales estudios
publicados con este tipo de trasplante. Estos estudios muestran que la
mortalidad relacionada con trasplante
autólogo es baja y sugieren que esta
terapia puede prolongar la supervivencia en un subgrupo de pacientes
con LLC (pacientes con enfermedad
quimiosensible, sin factores pronósticos desfavorables y trasplantado de
forma precoz en el curso de la enfermedad), aunque no parece inducir
curación dado que no se observa
estabilización de las curvas de supervivencia. Aunque no existen estudios
prospectivos que comparen el tratamiento convencional con el TPH autólogo, un estudio casos-control retrospectivo (37) ha sugerido la ventaja del
TPH respecto al tratamiento convencional. En este estudio, 66 pacientes
tratados con acondicionamiento uniforme seguido de TPH autólogo se
trataron de emparejar con 291
pacientes tratados de forma convencional, utilizando cuatro factores de
riesgo (edad, estadio de Binet, estado
mutacional de IgVH y el número de
linfocitos). Cuarenta y cuatro parejas
cumplían los 4 factores de riesgo. La
supervivencia fue significativamente
más larga en los pacientes que recibieron el TPH autólogo que en los que
A continuación se revisan los resultados de la utilización de trasplante
hematopoyético en los estudios más
amplios.
Trasplante autólogo de células germinales hematopoyéticas
A pesar de la evidencia de relación
dosis-respuesta de la radioterapia y
los agentes alquilantes en la leucemia
linfática crónica, el uso del TPH autólogo está muy controvertido debido a
la muy alta probabilidad de contaminación del inóculo celular. De hecho,
17
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
Tabla IV
Trasplante autólogo de células germinales hematopoyéticas en la leucemia
linfática crónica (LLC)
Autor/Grupo
Pacientes
(n)
Dreger et al/EBMT (31)
370
Registro
Dreger et al/Kiel (32)
67
SLP(%)
SG(%)
10
NR
69 (4-años)
Centro único
4
69 (4-años)
94 (4-años)
124
Registro
6
37 (4-años)
65 (4-años)
137
Centro único
4
30 (6-años)
58 (6-años)
Milligan et al/MRC (34)
117
Multicéntrico
2
52 (5-años)
77 (5-años)
Jantunen et
al/Finlandia (36)
72
Multicéntrico
0
42 (5-años)
80 (5-años)
Esteve et
al/International (33)
Gribben et al/DanaFarber (35)
MNRR: mortalidad
relacionada con
no recaída
SLP: Supervivencia
libre de progresión
Tipo de estudio MNRR (%)
SG: supervivencia
global
NR: no reportado
EBMT: Grupo
Europeo de
Trasplante
Hematopoyético
MRC: Medical
Research Council,
UK
recibieron tratamiento convencional
(p<0,003). Sin embargo, el hecho de
que el tiempo de seguimiento desde
el diagnóstico fuera inferior en el grupo
de TPH (70 y 86 meses, respectivamente, p=0,03), parece confirmar la
gran influencia de la quimiosensibilidad y tiempo de evolución de la enfermedad en el momento del trasplante.
dicho acondicionamiento.
Por otra parte, los nuevos tratamientos, especialmente los análogos de
purinas, dificultan de forma significativa la capacidad de movilización y
obtención de células germinales
hematopoyéticas que es necesario
distanciar al menos 3 meses desde
el último ciclo de tratamiento.
No se ha demostrado la superioridad de
ninguno de los tratamientos de acondicionamiento utilizados. Sin embargo, la
incidencia relativamente alta de síndrome mielodisplásico y leucemia
aguda asociada al acondicionamiento
con irradiación corporal total y ciclofosfamida, de hasta el 12% comunicado en el estudio del grupo cooperativo
inglés (38) y el grupo del Dana Farber,
sugiere el potencial leucemogénico de
Trasplante alogénico de células
germinales hematopoyéticas
Al contrario que el TPH autólogo, el
TPH alogénico puede curar a un subgrupo de pacientes, incluso a aquellos
con factores pronósticos adversos o
refractarios a los nuevos tratamientos
con análogos de purinas o combinación de quimio-inmunoterapia.
El estado mutacional de IgVH, que
18
Cuadernos de Hematología - 2007
Tabla V
Trasplante hematopoyético alogénico en leucemia linfática crónica (LLC)
Pacientes (n)
Tipo de estudio
MNRR
(%)
SLP(%)
SG(%)
Khouri et al/MDACC, 2002 (40)
28
Centro único
NC
26 (5 años)
31 (5 años)
Doney et al/Seattle, 2002
NC
32 (5 años)
Autor/Grupo
Acondicionamiento mieloablativo
25
Centro único
40
Michallet et al/EBMT/IBMTR, 2003 (42)
54
Registro
46
37 (10 años) 41 (10 años)
Esteve et al/HCPB, 2005 (43)
17
Centro único
24
66 (6 años)
76 (6 años)
(41)
Gribben et al/Dana-Farber, 2005
27
Centro único
27
24 (6 años)
58 (6 años)
30 (10 TDNE)
2 centros
47
39 (5 años)
39 (5 años)
77 (14 TDNE)
Registro
18
56 (2 años)
72 (2 años)
30
Múltiples centros
15
67 (2 años)
72 (2 años)
17
Centro único
22
60 (2 años)
80 (2 años)
64
Centro único
22
52 (2 años)
60 (2 años)
30
Múltiples centros
22
70 (5 años)
72 (5 años)
41
Múltiples centros
26
45 (2 años)
51 (2 años)
46
Múltiples centros
39
34 (2 años)
54 (2 años)
(35)
Toze et al/Canada, 2005 (44)
Acondicionamiento no mieloablativo
Dreger et al/EBMT, 2003 (45)
Schetelig et al/German Group, 2003
Khouri et al/MDACC, 2004
(46)
(47)
Sorror et al/Seattle, 2005 (48)
Caballero et al/GETH, 2005
(49)
Delgado et al/British Group, 2006
(50)
Brown et al/DanaFarber, 2006 (39)
MNRR: mortalidad
relacionada con no
recaída
SLP: supervivencia
libre de progresión
SG: supervivencia
global
NC: no
comunicado
MDACC: MD
Anderson Cancer
Center
mantiene su impacto pronóstico tras
el TPH autólogo, lo pierde tras el alogénico (39). Sin embargo, el trasplante
alogénico, especialmente cuando se
utiliza acondicionamiento mieloablativo, presenta una elevada morbilidad y mortalidad (20-50%) relacionada con toxicidad del tratamiento,
enfermedad injerto contra huésped e
infección. La utilización de esquemas
de acondicionamiento de intensidad
EBMT: European
Blood and Bone
Marrow
Transplantation
GETH: Grupo
Español de
Trasplante
Hematopoyético
TDNE: Trasplante
de donante no
emparentado
reducida (AIR) en los esquemas no
mieloablativos reduce la mortalidad
relacionada con trasplante pero puede
aumentar la frecuencia de recaída
debido a que su capacidad de curación se debe casi exclusivamente en el
efecto inmune injerto contra LLC. Los
resultados preliminares son alentadores con una mortalidad relacionada
con trasplante del 20% aproximadamente y una supervivencia global a 2
19
Biología y tratamiento de la leucemia
linfática crónica
Dra. M.ª José Terol Casterá, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
años de 50-80% (Tabla V) (35,39-50).
La experiencia de TPH alogénico de
donante no emparentado (TDNE) es
escasa, sin embargo, los estudios
reportados han demostrado que se
puede alcanzar respuestas completas
de larga duración en pacientes con
enfermedad refractaria en su gran
mayoría a fludarabina. El EBMT ha
comunicado los resultados del análisis
retrospectivo en 214 pacientes que
recibieron un TDNE. De los 194 evaluables, 80 recibieron acondicionamiento mieloablativo y 114 no mieloablativo (AIR). Cincuenta y dos pacientes recibieron médula ósea (MO) y 162
células germinales hematopoyéticas
de sangre periférica (CGHSP) de 48
donantes HLA-no idénticos y 166 HLA
idénticos. El 37% de los pacientes
desarrolló EICH agudo II-IV (36% en
pacientes que recibieron MO y 37%
en los que recibieron CGHSP; 49% en
el grupo mieloablativo y 28% en el
grupo AIR). Aunque con una mediana
de seguimiento limitada (20 meses)
este estudio no demostró diferencias
en la probabilidad de supervivencia
global a 3 años entre el grupo mieloablativo (59%, 46–76) y el grupo AIR
(48%, 37–63) (51).
Finalmente, se debe tener en cuenta
que aproximadamente el 10% de los
familiares en primer grado de pacientes con LLC y hasta un 3% de la
población general, pueden presentar
poblaciones linfocitarias clonales en
sangre periférica, por lo que debe
excluirse esta posibilidad antes de
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23
Cuestionario
Evaluación
Biología y tratamiento de la
leucemia linfática crónica
1
2
3
Indique cuál de las siguientes afirmaciones NO es correcta:
a
La célula de la LLC presenta un fenotipo de membrana activado
b
La presencia de mutaciones en la región variable del gen de las
inmunoglobulinas se asocia a un curso clínico agresivo
c
La formas no mutadas derivan de una célula que ha sido estimulada por un antígeno por una vía T independiente
d
La célula leucémica recibe diversas señales antiapoptóticas procedentes del microambiente.
e
El perfil genómico de la LLC está próximo al de una célula B
memoria
La combinación de fludarabina/ciclofosfamida:
a
Presenta una mayor incidencia de anemia hemolítica autoinmune que FLD
b
Permite obtener un 50% de respuestas completas con enfermedad residual mínima negativa
c
Permite obtener mayor porcentaje de repuestas y mejor calidad
de las mismas que FLD
d
FC incrementa la supervivencia de los pacientes con LLC
e
La eficacia de FC no ha sido demostrada en primera línea de
LLC
¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto al rituximab es correcta?:
a
Su utilización como agente único presenta una elevada tasa de
respuesta en la LLC
b
Se adhiere al antígeno CD22 presente en la superficie de la célula
c
Su combinación con FC permite obtener cerca de un 70% de
respuestas completas
d
Su eficacia en combinación con FC en primera línea está ampliamente demostrada
e
Los estudios in vitro descartan un efecto sinérgico con otros quimioterápicos
Biología y tratamiento de la
leucemia linfática crónica
Cuestionario
Se trata de un paciente con resistencia a la fludarabina
b
La siguiente opción terapéutica debería contener alemtuzumab,
porque es un fármaco capaz de inducir apoptosis por vía p53
independiente
c
Se debería contemplar la realización de un trasplante alogénico
d
Alemtuzumab presenta una buena actividad antitumoral tanto
en sangre periférica como a nivel ganglionar
e
Si recibe alemtuzumab debería seguir tratamiento profiláctico
con cotrimoxazol, aciclovir y fluconazol
¿Cuál es la opción terapéutica más adecuada en un paciente de 54 años
con LLC que tras un tratamiento de quimio-inmunoterapia con fludarabina-ciclofosfamida-rituximab presenta una recaída en menos de 1 año?:
a
Esquema de quimio-inmunoterapia tipo CHOP rituximab
b
Trasplante autólogo acondicionado con irradiación corporal total
y ciclofosfamida, si se consigue la movilización de células germinales
c
Trasplante alogénico de donante familiar HLA idéntico
d
Tratamiento con radioinmunoconjugados
b
c
c
d
c
Respuestas correctas:
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
Paciente de 45 años, con una LLC en estadio B de Binet tratada con
fludarabina/ciclofosfamida, que a los 3 meses de finalizar dicho esquema presenta recrecimiento de las adenopatías hasta alcanzar los 5 cm
y aumento de la linfocitosis. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es
incorrecta?:
Cuadernos de Hematología
Actualización del
tratamiento de la IV
sobrecarga férrica
Dr. Albert Altés Hernández
Servicio de Hematología
Hospital de l’Esperit Sant
Santa Coloma de Gramenet
(Barcelona)
Actualización del tratamiento de la
sobrecarga férrica
Resumen
Las transfusiones repetidas de sangre implican una sobrecarga secundaria de hierro que debe ser diagnosticada y tratada correctamente.
En los últimos 40 años, el tratamiento quelante con desferoxamina ha
modificado radicalmente la esperanza de vida de los pacientes con
talasemia mayor en tratamiento transfusional.
Desgraciadamente, la baja biodisponibilidad y corta vida media de la
desferoxamina hacen que el fármaco deba ser administrado en infusión continua toda la noche y de 5 a 7 días por semana. Este hecho
disminuye mucho la calidad de vida de los pacientes y el cumplimiento del tratamiento
La introducción de la deferiprona supuso una esperanza para los
pacientes, dado que se trata de un fármaco que se administra por vía
oral. No obstante, los problemas en su aprobación (no aprobado por
la FDA y sólo como tratamiento de segunda elección en Europa) y la
aparición de efectos tóxicos graves han reducido su aplicación.
La introducción de deferasirox parece solucionar gran parte de los
problemas, dado que se trata de un fármaco con una sólida investigación previa a su lanzamiento, que se administra por vía oral una
sola vez al día, es eficaz y seguro, y además amplía el ámbito de utilización a otros trastornos por sobrecarga de hierro secundaria además de las anemias genéticas, como los síndromes mielodisplásicos
de bajo riesgo.
Actualización del tratamiento de la
sobrecarga férrica
En los últimos años se ha demostrado el efecto sinérgico sin incremento de efectos secundarios al administrar desferoxamina y deferiprona conjuntamente.
Cuadernos de Hematología - 2007
Resumen
En los últimos cuarenta años, el tratamiento quelante con desferoxamina
ha modificado radicalmente la esperanza de vida de los pacientes con
talasemia mayor en tratamiento
transfusional. Desgraciadamente, para
obtener estos resultados ha sido
necesario sacrificar la calidad de vida
de dichos pacientes. Esto es así porque la baja biodisponibilidad y corta
vida media de la desferoxamina
hacen que este fármaco deba administrarse por via parenteral en infusión
lenta durante toda la noche, 5-7 días
a la semana. Desde entonces se ha
intentado hallar un fármaco quelante
que pueda administrarse por vía oral
y, de ser posible, en una sola toma
diaria. La reciente introducción en el
mercado de deferasirox parece haber
llenado ese hueco, ampliando además las patologías por sobrecarga de
hierro en el que el quelante puede ser
utilizado. La utilización futura de deferasirox, solo o en combinación, nos
desvelarán algunas dudas que todavía ahora quedan por resolver.
En cualquier caso, la sobrecarga
férrica se traducirá en la presencia de
hierro libre (no unido a transferrina)
en el suero del paciente y a incremento del hierro no unido a proteínas
en los tejidos. Finalmente, este hierro, libre de control proteico, interaccionará con elementos celulares
incrementando la génesis de radicales libres que, a su vez, producirán
daño celular y lesiones orgánicas;
fundamentalmente cirrosis hepática
e insuficiencias cardiaca y endocrina.
Esta cadena de acontecimientos ha
sido exhaustivamente estudiada en el
caso de la talasemia mayor, única
enfermedad en la que el tratamiento
médico de la sobrecarga férrica ha
demostrado una drástica reducción
de la mortalidad a largo plazo (1). En el
caso de la hemocromatosis hereditaria también se considera probado el
beneficio de las flebotomías como
tratamiento de la sobrecarga de hierro a pesar de que no se disponen de
ensayos aleatorizados que demuestren sin lugar a dudas este extremo (2).
Los beneficios en supervivencia de la
terapia depletiva no se han demostrado hasta ahora en el resto de patologías asociadas a sobrecarga férrica
y, en estos casos, los protocolos
prácticos de tratamiento necesariamente se basan en inferencias extraídas de otras patologías, más que en
la evidencia.
Introducción
Diversos desórdenes patológicos,
algunos hereditarios y otros adquiridos, se asocian a sobrecarga férrica.
En unos casos, la sobrecarga férrica
es secundaria a terapia transfusional.
En otros es la propia enfermedad la
que propicia una absorción incrementada de hierro a nivel intestinal
que, con el tiempo, terminará por
producir una sobrecarga orgánica
del metal. En un tercer grupo de trastornos se dan ambos mecanismos.
Indicaciones del tratamiento
depletivo
Existen indicaciones razonablemente
establecidas (aunque acreditados
1
Actualización del tratamiento de la
sobrecarga férrica
Dr. Albert Altés Hernández
tratamiento. Hasta ahora, la práctica
habitual consistía en iniciar el tratamiento quelante cuando los niveles de ferritina sérica superaban los 1.000 µg/l o
cuando se habían administrado 10-15
transfusiones (con una media de 2
concentrados de hematíes cada una) (4).
Con el tratamiento clásico con desferrioxamina, el riesgo del tratamiento
precoz se centra fundamentalmente en
los pacientes mas jóvenes, por la posibilidad de retardo en el crecimiento y
déficit auditivo asociado al fármaco.
Debe considerarse muy seriamente
estos riesgos cuando el niño tiene
menos de 3 años de edad. Valores de
hierro hepático superiores a 3,5 mg/g
de tejido seco son claramente indicativos de inicio de tratamiento. Como
veremos a continuación, la situación
puede cambiar con las nuevas generaciones de fármacos quelantes.
por diversos grados de evidencia)
para el tratamiento de la sobrecarga
férrica en la talasemia mayor, la talasemia intermedia, la drepanocitosis, los
síndromes mielodisplásicos y en la
hemocromatosis hereditaria. La decisión sobre cuándo debe iniciarse el
tratamiento depende del nivel férrico
considerado “de riesgo”. En el caso
de las sobrecargas “secundarias”
suele aceptarse como nivel “de riesgo” aquel en el que puede desarrollarse insuficiencia cardiaca, que es la
principal causa de muerte en la sobrecarga transfusional (3). Sin embargo,
deben considerarse también importantes morbilidades resultado de la
sobrecarga férrica, particularmente
cuando ésta se da durante la infancia,
como la diabetes, hipogonadismo
hipogonadotrófico, disminución del
crecimiento, hipotiroidismo e hiperparatiroidismo. En el caso de la sobrecarga “primaria”, se acepta como
“nivel de riesgo” aquel que se asocia
con el daño hepático, la posibilidad de
evolución a cirrosis hepática y al temible hepatocarcinoma. A continuación
revisaremos los criterios de tratamiento en cada una de las mencionadas
patologías, dejando la hemocromatosis hereditaria para el final.
Talasemia intermedia
En general, la sobrecarga de hierro
en esta patología es menor que en la
talasemia mayor y suelen detectarse
importantes sobrecargas en edades
más tardías. Además, la relación
entre niveles de ferritina y hierro corporal son más variables en esta
patología que en la talasemia mayor.
Por este motivo parece juicioso realizar un análisis del hierro hepático
antes de decidir iniciar tratamiento
quelante en esta patología. Un nivel
superior a 7 mg/g de peso seco sería
indicativo de inicio de tratamiento.
Talasemia mayor
Los ensayos clínicos prospectivos no
han determinado el nivel crítico en el
que las transfusiones de sangre repetidas causaran daño tisular irreversible.
La práctica corriente se basa en el
balance sobre los riesgos del tratamiento quelante demasiado precoz y
los riesgos de diferir excesivamente el
Anemia de células falciformes
Sólo se observa sobrecarga férrica
en aquellos pacientes con anemia de
2
Cuadernos de Hematología - 2007
células falciformes que están sometidos a régimen transfusional. En esta
enfermedad, las crisis vaso-oclusivas
elevan de forma muy acusada los
niveles de ferritina, distorsionando el
valor real de este parámetro. Por
tanto, también en esta enfermedad
es necesario medir el hierro hepático
previo al tratamiento quelante y
durante el seguimiento del mismo.
curvas Kaplan-Meier de supervivencia y los índices cardiacos de RMN
T2* demuestran sin lugar a la duda
que los pacientes bien tratados con
este fármaco sobreviven más y
mejor; también es una evidencia que
muchos de los enfermos tratados
con este fármaco no soportan el tratamiento a largo plazo. El cumplimiento con la desferoxamina en la
práctica siempre es bajo. Por otra
parte, su uso en pacientes con anemias adquiridas es controvertido,
poco estudiado y en la práctica,
inviable (6). Por otra parte, el tratamiento con desferoxamina no está
exento de efectos tóxicos, siendo
especialmente peligrosos la pérdida
sensorial de la audición en frecuencias altas, la toxicidad retiniana con
casos de ceguera y el retardo en el
crecimiento. Menos graves, pero
más frecuentes, son los fenómenos
inflamatorios y/o alérgicos en la zona
de infusión.
Anemias transfusión-dependientes de la edad adulta (SMD, mielofibrosis, osteopetrosis, pacientes
tras quimioterapia a dosis altas)
En estos casos, la necesidad de
quelar debe valorarse teniendo en
cuenta el número de transfusiones
recibidas por una parte y la situación
clínica del paciente por otra. No pueden precisarse en esta situación
pautas generales, sino que es necesaria una valoración personalizada
caso a caso. No obstante, suele
admitirse que cifras de ferritina entre
1.000 y 2.000 µg/l y/o un número de
concentrados de hematíes transfundidos de 20-30 son indicación de
tratamiento quelante (5).
La aprobación en Europa de un fármaco quelante oral, la deferiprona,
sembró la esperanza en el tratamiento a largo plazo de la sobrecarga
férrica. Dicho fármaco obtuvo en
Europa la aprobación para el tratamiento de pacientes con talasemia
mayor cuando el uso de deferoxamina está contraindicada o es inadecuada. En EE.UU. jamás obtuvo la
licencia. La deferiprona, que se administra por vía oral tres veces al día (a
la dosis habitual de 75 mg/kg/día),
consigue una excreción urinaria de
hierro similar a la deferoxamina. Sin
embargo, la cantidad total de hierro
Fármacos quelantes
El quelante por excelencia utilizado
en los últimos 40 años ha sido la
deferoxamina, a dosis de 40
mg/kg/día. A pesar de resultar un
fármaco eficaz y de poseer un perfil
de seguridad aceptable, la forma de
administración de la deferoxamina
(infusión ev o subcutánea durante
toda la noche, 5-7 noches a la semana) ha sido su peor inconveniente. A
pesar de que es bien cierto que las
3
Actualización del tratamiento de la
sobrecarga férrica
Dr. Albert Altés Hernández
eliminado es mayor en este segundo
fármaco dado que también consigue
la eliminación fecal del metal.
Diversos estudios demostraron que
la deferiprona era capaz de inducir un
balance negativo de hierro en estos
pacientes. Sin embargo, diversas
situaciones impidieron que el fármaco
fuera ampliamente utilizado. Jamás
se realizó un estudio comparativo
fase III con deferoxamina. Tampoco
se realizaron estudios amplios en
niños, un sector de la población
especialmente afectado por las anemias crónicas. Deferiprona se ha
mostrado especialmente útil en reducir el hierro cardiaco, más aún que la
deferoxamina, que por otra parte
parece más eficaz en reducir el hierro
hepático (7-8). Ello ha dado base a la
creación de protocolos de tratamiento mixto deferoxamina / deferiprona
con buenos resultados y sin un incremento apreciable de la toxicidad (9).
semanal de los pacientes durante
todo el periodo de tratamiento (10).
Deferasirox
Deferasirox ha sido el primer quelante oral de hierro aprobado en la
mayor parte del mundo. Su uso
comprende pacientes de más de 2
años y sus ensayos clínicos incluyen
no sólo a personas afectas de anemias hereditarias crónicas, sino también pacientes con sobrecarga férrica debida a síndrome mielodisplásico (11-13). La larga vida media del fármaco (8-16 horas) permite su administración en una única dosis diaria,
mejorando muchísimo la comodidad
y, por tanto, el cumplimiento del tratamiento. La excreción de hierro con
este fármaco se produce fundamentalmente por las heces. Los ensayos
clínicos han mostrado un efecto
dosis-dependiente y un buen perfil
de seguridad. El estudio pivotal fase
III del fármaco incluyó a 586 pacientes afectos de talasemia en 65 lugares y se diseñó para demostrar la no
inferioridad de este tratamiento en
comparación con deferoxamina (11). El
control de la depleción férrica se realizó mediante biopsia hepática o
SQUID. Efectivamente, se demostró
que deferasirox no era inferior a deferoxamina en aquellos pacientes con
sobrecarga férrica grave (superior a 7
mg/g de hierro en tejido hepático
seco). Las dosis eficaces del fármaco se fijaron en 20-30 mg/kg/día. No
obstante, debe remarcarse que un
número significativo de pacientes no
consiguen depleción férrica con
estas dosis y quizá necesitan dosis
En cuanto a la seguridad, deferiprona produce síntomas gastrointestinales en 1/3 de los pacientes, dolor en
las articulaciones, que incluso ha
precisado la interrupción del tratamiento en algunos pacientes, incremento de ALT en algunas ocasiones
(debe tenerse en cuenta que
muchos de los pacientes tratados
presentaban serología positiva para
el virus de la hepatitis C) y la temida
agranulocitosis en 1% de los pacientes (con casos de sepsis por este
motivo), así como neutropenia leve
(500-1.500/mm3) en 8% de los
pacientes. Por este motivo se aconseja el control con hemograma
4
Cuadernos de Hematología - 2007
superiores. Es, pues, imprescindible
realizar un buen seguimiento de la
sobrecarga férrica durante el tratamiento quelante. Los estudios con
pacientes con anemia de DiamondBlackfan y SMD mostraron una eficacia similar de deferasirox. Sin embargo, el ritmo transfusional en estos
pacientes es inferior y, por tanto,
posiblemente necesiten una menor
dosis del fármaco para mantener sus
depósitos férricos (10-20 mg/kg/día).
la sobrecarga férrica en los pacientes
tratados con deferasirox es, como en
todo este grupo de pacientes, difícil.
Es de esperar que la resonancia magnética cardiaca y hepática constituya
en un futuro próximo el método óptimo de seguimiento.
Algunas cuestiones de importancia
se mantienen en cuanto al tratamiento con este fármaco. Por ejemplo,
¿qué hacemos con aquellos pacientes que a pesar de tomar la máxima
dosis permitida del fármaco (30
mg/kg/día) incrementan sus depósitos de hierro? ¿Pueden ser dosis
mayores más efectivas y a la par
seguras? ¿Se puede combinar el tratamiento de deferasirox con deferoxamina o deferiprona para conseguir
un efecto aditivo sin afectar a la toxicidad global? ¿Cuál es el efecto de
deferasirox a nivel cardiaco? ¿Son
realmente seguras las dosis de 20-30
mg/kg/día en pacientes con sobrecarga menos grave? ¿Hasta qué
punto es importante la toxicidad renal
del fármaco? Sin duda será la experiencia clínica acumulada en los próximos años y futuros ensayos clínicos
los que respondan a estas preguntas.
Se informaron síntomas gastrointestinales en el 15% de los pacientes y
rash cutáneo en 11%, pero muy raramente estos efectos indeseables precisaron la interrupción del fármaco.
Más preocupante es que el 33% de
los pacientes presentó incremento de
la creatinina durante el tratamiento.
No obstante, en ningún caso los
pacientes presentaron incremento de
creatinina superior a 2X, el nivel superior de normalidad de este parámetro,
y ningún paciente sufrió insuficiencia
renal progresiva. La toxicidad renal se
presenta más en aquellos pacientes
con sobrecarga férrica más leve. Está
claro que debe realizarse un seguimiento estrecho de la función renal en
los pacientes tratados con este fármaco. Pocos pacientes presentaron elevación de AST, muchos de ellos con
previa infección por virus de hepatitis
C. También se han reportado efectos
tóxicos a nivel de órganos de la visión
y audición, similares a los detectados
con deferoxamina. Sin embargo, la
frecuencia de presentación de estas
complicaciones es mucho menor que
con deferoxamina. El seguimiento de
En la Tabla I se recogen las características sobresalientes de los tres fármacos quelantes del hierro disponibles
actualmente en la práctica clínica.
Tratamiento de la sobrecarga férrica
en la hemocromatosis hereditaria
El tratamiento por excelencia de esta
enfermedad es tan antiguo como eficaz. Se trata del tratamiento de
5
Actualización del tratamiento de la
sobrecarga férrica
Dr. Albert Altés Hernández
Tabla I
Características sobresalientes de los tres fármacos quelantes
disponibles en Europa
Deferoxamina (DFX)
Deferiprona (DFP)
Deferasirox (DFS)
Administración
Subcutánea o ev
Vía oral
Vía oral
Vida media
20’
2-3 horas
8-16 horas
Rutas excreción
Orina-heces
Orina
Heces
Rango dosis
20-60 mg/kg/día
50-100 mg/kg/día
20-30 mg/kg/día
Revisión oftalmológica +
ORL anual
Hierro hígado-cardiaco
anual
Revisión
oftalmológica + ORL
anual
Hierro hígado-cardiaco
anual
Hemograma semanal
Monitorización
ALT y ferritina cada 3
meses
Ferritina cada 3 meses
VENTAJAS
ALT y ferritina
mensual
Activa vo
Activa vo
Larga experiencia
Puede combinarse
con DFX
Administración una
sola vez/día
Puede combinarse con
deferiprona
Perfil seguridad
establecido
Tan eficaz como
deferoxamina
Muy eficaz a nivel
cardiaco
Probada en distintas
patologías
Menos eficaz que
deferoxamina
Monitorización
función renal
Riesgo de
agranulocitosis
Puede no conseguir
balance negativo
Infusión parenteral
DESVENTAJAS
Hierro hígadocardiaco anual
Toxicidad auditiva, ocular,
ósea
depleción férrica mediante flebotomías. En esta patología sólo puede
estar indicado el tratamiento con
quelantes cuando la terapia mediante
flebotomías está contraindicada. Los
consejos dietéticos en esta entidad
tienen poco impacto en el tratamiento, aunque debe desaconsejarse la
ingesta de preparados de vitamina C.
El tratamiento mediante flebotomías
suele iniciarse cuando los niveles de
ferritina sérica alcanzan 300 µg/l en
varones y 200 µg/l en mujeres. La
fase inicial de inducción intenta rebajar rápidamente el hierro corporal
mediante flebotomías semanales (y
si el paciente lo tolera, dos por
semana) de 450-500 ml hasta conseguir niveles de ferritina inferiores a
50 µg/l. La razón que justifica la cele6
Cuadernos de Hematología - 2007
ridad en el tratamiento es el riesgo
elevado de aparición de hepatocarcinoma, que se mantiene mientras los
niveles de hierro son altos. Cada una
de estas flebotomías corresponde a
una cantidad de hierro extraído de
0,2-0,25 g. En cada sesión de flebotomía debe vigilarse el nivel de
hemoglobina, ya que las flebotomías
deben cesar cuando dicho nivel sea
inferior a 110 g/l. Es suficiente controlar los niveles de ferritina cada 4-6
flebotomías. También se ha ensayado la práctica de eritroaféresis para
reducir el número de procedimientos
aplicados a los pacientes, con buenos resultados (14).
miento con flebotomías trimestrales,
con el objetivo de mantener una ferritina sérica inferior a ¡50 µg/l durante
toda la vida! Técnicamente, la sangre
extraída en las flebotomías es apta
para transfusión heteróloga siempre
que el paciente cumpla los requisitos
habituales exigidos a los donantes
de sangre.
Agradecimientos
Este trabajo se ha podido realizar parcialmente gracias a las becas del
Fondo de Investigaciones Sanitarias
(PI - 04/1120), del programa de intensificación en la investigación 2007 y de
la Agència d’Avaluació de Tecnología i
Recerca Mèdica (005/29/2004).
Una vez finalizada la fase de inducción se pasa a una fase de manteni-
Bibliografía
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7
Actualización del tratamiento de la
sobrecarga férrica
Dr. Albert Altés Hernández
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8
Cuestionario
Evaluación
Actualización del tratamiento
de la sobrecarga férrica
1
2
3
El hierro libre ejerce su acción tóxica:
a
Interaccionando con el ADN
b
Ligándose a la hemoglobina
c
Generando radicales libres
d
Interaccionando con las proteínas
La vida media de la desferoxamina:
a
Es larga
b
Es corta
c
Depende de la cantidad de hierro
d
Depende de la vía de administración
La deferiprona:
a
Se ha ensayado mucho en niños
b
Se administra por vía subcutánea
c
No es eficaz a nivel cardiaco
d
Ninguna de las anteriores
Actualización del tratamiento
de la sobrecarga férrica
Cuestionario
Renal
b
Pulmonar
c
Hematológica
d
Articular
Debe tratarse la sobrecarga férrica en los SMD porque:
a
Existen recomendaciones de expertos
b
La sobrecarga de hierro siempre es dañina
c
Existe evidencia de asociación entre sobrecarga de hierro y
mortalidad en esta enfermedad
d
Todas las anteriores
c
b
d
a
d
Respuestas correctas:
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
La toxicidad más importante de deferasirox es:
Cuadernos de Hematología
Abordaje diagnóstico
y terapéutico de las
anemias hemolíticas
hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena
Dra. Florinda Gilsanz
Servicio de HematologíaHemoterapia
Hospital Universitario 12 de Octubre
(Madrid)
V
Abordaje diagnóstico y terapéutico de
las anemias hemolíticas hereditarias
Resumen
Las anemias hemolíticas hereditarias se engloban dentro del conjunto de anemias regenerativas (reticulocitos elevados) con disminución
de la vida media eritrocitaria.
Los mecanismos fisiopatológicos más importantes de destrucción
eritrocitaria son el intravascular (con salida directa de hemoglobina a
la circulación) y extravascular (retirada de hematíes por el sistema
monocito-macrófago).
La realización de un test de antiglobulina directo es esencial para el
diagnóstico diferencial entre causas inmunes adquiridas o hereditarias.
Defectos en la membrana eritrocitaria, deficiencias enzimáticas o
alteraciones en la síntesis de la hemoglobina conducen a procesos
hemolíticos crónicos, con crisis ocasionales de descompensación
(por infección de parvovirus B19, deficiencias de folatos o secuestro
esplénico).
Un cuadro agudo de hemólisis intravascular debe hacernos pensar en
la deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, que constituye el
defecto enzimático eritrocitario más frecuente.
Los síndromes talasémicos pueden presentar anemia en rango variable, pero además, en los casos graves, se encuentra afectación del
desarrollo y crecimiento, deformidades óseas por aumento de la eritropoyesis ineficaz y hemocromatosis secundaria.
La anemia falciforme es muy frecuente en población de origen africano, siendo la anemia uno de los síntomas mejor controlables dentro
de un cuadro de gran afectación sistémica.
El manejo terapéutico de las anemias hemolíticas hereditarias es, en
general, sintomático, con transfusiones repetidas y evitando mecanismos desencadenantes.
Abordaje diagnóstico y terapéutico de
las anemias hemolíticas hereditarias
La esferocitosis hereditaria es la etiología más frecuente entre las anemias hemolíticas congénitas en la población de origen norteuropeo.
Cuadernos de Hematología - 2007
Definición de anemia hemolítica
Mecanismos fisiopatológicos
Desde el punto de vista fisiopatológico, los mecanismos de destrucción
eritrocitaria son de dos tipos: intravascular y extravascular. Aunque en
ocasiones exista un componente
mixto, el predominio de uno de ellos
generará una expresión clínica diferente en cada caso.
Las anemias hemolíticas constituyen
un grupo heterogéneo cuyo denominador común es el acortamiento de
la vida media de los hematíes en la
circulación sanguínea, que habitualmente es de unos 120 días.
El proceso de destrucción de hematíes, denominado hemólisis, puede
obedecer a multitud de etiologías
pero, en cualquier caso, conduce a
anemia y al consecuente estímulo de
la eritropoyesis por aumento de la eritropoyetina. Por tanto, una de las
características fundamentales de la
anemia hemolítica es presentarse
como una anemia regenerativa, que
cursa con cifra de reticulocitos elevada. La respuesta medular a la anemia
puede implicar que la producción de
serie roja aumente entre 6 a 8 veces
su actividad normal. Esto conlleva
que, en ocasiones, si la hemólisis no
es muy intensa, la capacidad medular
de producción compense la hemólisis
y no haya anemia, lo que se denomina “hemólisis compensada”.
La hemólisis intravascular implica
la rotura del eritrocito (lisis) en el
compartimento vascular. Se produce liberación de hemoglobina al
plasma (hemoglobinemia) con posibilidad de eliminación por orina
(hemoglobinuria). La hemoglobina
libre en plasma se une a la haptoglobina, formando un complejo que
es transportado al hígado. En el
parénquima hepático se libera el
grupo hemo de la hemoglobina que
se convierte en hierro y biliverdina,
que posteriormente se cataboliza a
bilirrubina. Cuando se supera la
capacidad fijadora de la haptoglobina, la hemoglobina libre restante
en el plasma será eliminada por el
riñón, donde es capturada por las
células tubulares que la degradan y
acumulan el hierro en forma de
hemosiderina. En el sedimento urinario se puede observar mediante
coloración de Perls la presencia de
hemosiderinuria en las células descamativas. Cuando la hemólisis es
intensa y supera la capacidad de
fijación del riñón, la hemoglobina se
elimina por orina (hemoglobinuria),
dando a la misma un color inicialmente rojo y luego un oscuro
característico.
Las anemias hemolíticas hereditarias
constituyen un grupo dentro de este
tipo de anemias regenerativas, cuya
evolución crónica conduce a manifestaciones clínicas sistémicas características (trastornos de la pubertad y
desarrollo, alteraciones óseas, etc.).
Dada la complejidad de la investigación etiológica de las posibles causas
de hemólisis (Tabla I), los hallazgos
clínicos y fisiopatológicos nos deben
guiar en el diagnóstico.
1
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanz
Tabla I
Clasificación de las anemias hemolíticas
Congénitas
ALTERACIONES DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA
Esferocitosis hereditaria
Eliptocitosis hereditaria
Estomatocitosis hereditaria
Acantocitosis hereditaria (Síndrome de Mc Leod, abetalipoproteinemia)
ALTERACIONES ENZIMÁTICAS
Deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
Deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa
Deficiencia de piruvatoquinasa
Otros defectos enzimáticos
HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES
Talasemias
Betatalasema
Alfatalasemia
Beta-deltatalasemia
Persistencia hemoglobina F fetal
Alteraciones en la carga de la superficie
Síndromes falciformes
Hemoglobinas inestables
Adquiridas
CAUSAS INMUNES
Autoinmunes
AHAI por anticuerpos calientes
AHAI por anticuerpos fríos
Hemoglobinuria paroxística “al frío”
Aloinmunes
Reacción post-transfusional
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Anemia inmune mediada por anticuerpos a medicamentos
CAUSAS NO INMUNES
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Mecánicas
Microangiopatías
Prótesis valvulares
Tóxico-metabólicas
Gérmenes-parásitos
2
Cuadernos de Hematología - 2007
La presencia de anemia, con palidez
mucocutánea, ictericia conjuntival, presencia de esplenomegalia, orienta a un
proceso crónico de hemólisis, fundamentalmente, extravascular. Cuando
aparece en personas jóvenes o niños
habrá que informarse de antecedentes
familiares, por la posibilidad de una
anemia hereditaria por defectos eritrocitarios de membrana, hemoglobinopatías, etc. La persistencia de una anemia hemolítica crónica conduce a unas
complicaciones que dependerán de la
intensidad de dicha hemólisis.
La hemólisis extravascular implica,
en realidad, una exacerbación de los
mecanismos fisiológicos de retirada
de eritrocitos senescentes por el sistema monocito-macrófago (1). Los
macrófagos del bazo, hígado y
médula ósea, fundamentalmente,
identifican hematíes anómalos, dañados, o recubiertos de IgG y/o C3d y
los fagocitan. En el interior de lisosomas son degradados en lípidos, proteínas y grupo hemo. El grupo hemo
libera hierro y biliverdina, que es catabolizada a bilirrubina. En los casos de
hemólisis crónica, es frecuente la presencia de esplenomegalia.
Datos de hemólisis
El hallazgo en el paciente de una
anemia con reticulocitosis implica el
diagnóstico diferencial entre hemólisis, hemorragia, o crisis reticulocitaria por recuperación tras una anemia
carencial. Los datos analíticos que
orientan a hemólisis son fundamentalmente los siguientes.
Datos clínicos y de laboratorio de
anemia hemolítica
El diagnóstico se basará en el hallazgo de una anemia regenerativa con
hemólisis.
Anemia regenerativa aguda o
crónica
El cuadro clínico puede presentarse
de forma brusca, con anemia sintomática (mareo, astenia, palpitaciones), malestar general, dolor abdominal, ictericia y/o palidez, y orinas
“oscuras” debido a hemoglobinuria.
Esta presentación aguda orienta a un
mecanismo de hemólisis intravascular, posiblemente debido a algún
agente externo que ha dañado o desencadenado la hemólisis (deficiencia
de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa,
anemia hemolítica medicamentosa), o
bien a un proceso inmune o mecánico adquirido (anemia hemolítica
autoinmune, microangiopatía, hemoglobinuria paroxística nocturna).
Hemograma
Anemia, generalmente con un volumen corpuscular medio (VCM) normal, aunque también puede estar
ligeramente aumentado debido a la
reticulocitosis (con un VCM mayor
que los hematíes maduros). La concentración corpuscular media de
hemoglobina (CCMH) suele hallarse
disminuida (porque los reticulocitos
tienen una CCMH menor), pero si se
encuentra elevada (hipercromía)
debe sospecharse la existencia de
esferocitos (bien debido a un defecto
hereditario de la membrana eritrocitaria, o debido a anemia hemolítica
inmune).
3
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanz
Recuento reticulocitario
En procesos hemolíticos es característico la presencia de reticulocitos
elevados, el mecanismo compensatorio de la médula ante el estímulo
eritropoyético. Cuando la médula
ósea está sometida a un estrés de
producción importante, puede observarse en sangre periférica otros precursos nucleados (eritroblastemia).
pan al plasma y son inmediatamente
fijadas por la haptoglobina, formando
un complejo que es metabolizado en
el hígado. Los niveles de haptoglobina
descienden en estas primeras horas
de hemólisis, luego se produce un
ascenso independientemente de la
persistencia o no de hemólisis, por lo
que, en nuestra opinión, no tiene valor
diagnóstico.
Datos analíticos de hemólisis
Son un conjunto de marcadores de
suero y orina que constituyen pruebas indirectas de la destrucción eritrocitaria.
La detección de hemoglobina libre en
plasma es un indicador de hemólisis
intravascular importante que ha superado la capacidad de las proteínas
transportadoras de unirse a la hemoglobina libre. La detección de gránulos de hemosiderina en una tinción de
Perls del sedimento urinario indica
que el riñón ha realizado un proceso
de reabsorción de hemoglobina libre
que ha sido filtrada a nivel renal. La
hemosiderinuria es detectable durante una a dos semanas tras resolución
del cuadro hemolítico. La hemoglobinuria implica una hemólisis intravascular importante que ha superado la
capacidad de reabsorción del riñón y
se acompaña siempre de hemoglobinemia (“plasma de color rojo”), que
puede ponerse en evidencia con el
método simple de centrifugar una
muestra de sangre anticoagulada
extraída en ese momento.
El aumento de la bilirrubina plasmática
se produce por hipercatabolismo de la
hemoglobina. Este aumento se produce, sobre todo, a expensas de la
forma indirecta no conjugada, que no
se elimina por orina, dando lugar a
ictericia mucocutánea, pero no a orinas colúricas (a diferencia de la ictericia por hepatopatía). La enzima lacticodeshidrogenasa (LDH) se encuentra en el interior de los eritrocitos y es
liberada en procesos de hemólisis. Sin
embargo, su aumento es poco específico, porque también se encuentra
en otras células y se puede elevar en
casos de miopatías, infarto de miocardio, insuficiencia renal, anemias
megaloblásticas (por eritropoyesis
ineficaz) y linfomas. La haptoglobina
es una proteína fijadora de la hemoglobina que es liberada al plasma.
Esta proteína es indectectable cuando
existe hemólisis intravascular. Cuando
existe hemólisis extravascular, pequeñas cantidades de hemoglobina esca-
La determinación de la vida media
eritrocitaria con hematíes marcados
con un isótopo radiactivo (Cromo 51)
es una prueba compleja y molesta
para el enfermo, que no aporta información adicional que justifique su
uso. Son los datos de anemia rege4
Cuadernos de Hematología - 2007
nerativa y marcadores bioquímicos
de hemólisis los que ayudan al diagnóstico de la entidad.
cas más leves. El diagnóstico definitivo consiste en la cuantificación de
esta enzima eritrocitaria, aunque en
momentos de crisis aguda, y sobre
todo en mujeres, pueden persistir sólo
los hematíes no deficientes y ocasionar falsos negativos. Será necesario,
en estos casos, repetir el estudio fuera
de la crisis hemolítica y el estudio
familiar también puede ayudar.
Investigación etiológica
Los datos de anamnesis, exploración física y analítica nos inducirán a
pensar en el mecanismo fisiopatológico de la anemia que estudiamos
(Fig. 1). No podemos, en modo alguno, orientar el diagnóstico de las
anemias hemolíticas hereditarias sin
tener en cuenta las anemias de
causa adquirida.
Entre las anemias adquiridas con
esta presentación hemos de tener en
cuenta la hemoglobinuria paroxística
nocturna (HPN), a descartar mediante un estudio de citometría de flujo
de determinadas moléculas (CD55,
CD59, CD14, CD16) en la membrana de granulocitos y hematíes. Otras
causas inmunes se descartan
mediante un test de antiglobulina
directo (positivo a C3d), como la
anemia hemolítica autoinmune por
anticuerpos fríos (primaria, o asociada a infecciones como Mycoplasma
pneumoniae, mononucleosis infecciosa, o a síndromes linfoproliferativos de célula B), la hemoglobinuria
paroxística “al frío”, entidad excepcional que aparece en ciertas viriasis
infantiles, y anemia hemolítica por
fármacos (tipo quinina, quinidina,
cefalosporinas, anfotericina B, diclofenaco, etc.). No debemos olvidar las
crisis agudas por parasitación masiva por Plasmodium falciparum (“fiebre de las orinas oscuras”).
Anemia hemolítica intravascular
aguda
Un cuadro agudo de afectación del
estado general, dolor lumbar, fiebre,
junto con orinas inicialmente “rojas” y
luego “oscuras color Coca-Cola”
debe hacernos pensar en un proceso
hemolítico intravascular de presentación aguda. La causa más frecuente
suele ser hereditaria, deficiencia de
glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
(G6PD), que predomina sobre todo
en ciertas regiones (variante africana,
asiática y mediterránea) (2). Su frecuencia está aumentando por el incremento de población inmigrante procedente de zonas afectadas. Antecedentes
familiares de crisis similares, o historia
personal de ingesta reciente de fármacos (sulfamidas, sulfonas, nitrofurantoína, primaquina, etc.) o de ingesta
de habas verdes, hacen sospechar la
deficiencia de G6PD. El cuadro afecta
predominantemente a varones (debido a que es un defecto ligado al cromosoma X), si bien las mujeres pueden presentar crisis de característi-
Anemia hemolítica intravascular
crónica
Cuadros de hemólisis intravascular
de manifestación menos abrupta
5
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanz
Fig. 1. Diagnóstico diferencial de anemias hemolíticas. AHAI: anemia hemolítica autoinmune;
G6PD: glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa; CMF: citometría de flujo; HPN: hemoglobinuria
paroxística nocturna; PTT/SHU: púrpura trombótica trombocitopénica /sd. hemolítico-urémico;
CsA: ciclosporina A; TMO: trasplante de médula ósea; EHRN: enfermedad hemolíca del recién
nacido; ROG: resistencia osmótica globular; Hb: hemoglobina.
6
Cuadernos de Hematología - 2007
que los anteriores también pueden
producirse. Se detecta anemia, ferropenia por pérdidas de hemoglobina
por orina y, sobre todo, hemosiderinuria (acúmulo de hierro en células descamativas de la vía urinaria). En general, suelen ser causas adquiridas que,
además de cuadros agudos de
hemólisis intravascular, presentan persistencia de cierto grado de hemólisis
de forma crónica (anemias hemolíticas microangiopáticas, hemólisis
mecánica en prótesis valvulares cardiacas, o en atletas por la marcha).
Excepcionalmente, este cuadro crónico aparece en raros casos de deficiencias enzimáticas del ciclo de las
pentosas fosfato.
Antecedentes de exposición a fármacos del tipo penicilinas, cefalosporinas o tetraciclinas pueden relacionarse con una anemia hemolítica
por fármacos. En pacientes transfundidos que presenten el test de
antiglobulina directo positivo, habrá
que descartar la existencia de un
aloanticuerpo en su suero, mediante
el test de antiglobulina indirecto.
También un aloanticuerpo, en este
caso de transmisión pasiva, es el origen de la anemia hemolítica inmune
del recién nacido.
Otras causas más infrecuentes a
descartar en un cuadro agudo, son
parasitosis (malaria, babebiosis, bartonelosis) o el “golpe de calor”, que
origina deshidratación celular y, por
tanto, mayor fragilidad y aumento de
destrucción eritrocitaria.
Anemia hemolítica extravascular
aguda
En el caso de observar una anemia
aguda con reticulocitosis, acompañada de datos de hemólisis (aumento
de bilirrubina indirecta y LDH), presencia o no de esplenomegalia, y en
ausencia de datos de hemólisis intravascular (hemoglobinemia, hemoglobinuria), se debe pensar en cuadro de
hemólisis extravascular aguda. Las
causas más frecuentes suelen ser
adquiridas y fundamentalmente, de
origen inmune. El test de antiglobulina
directo es indispensable para el diagnóstico y debe repetirse en caso de
alta sospecha en más de una ocasión, porque su negatividad no excluye siempre el proceso.
Anemia hemolítica extravascular
crónica
En el estudio de una anemia de más
o menos larga evolución, con datos
de lisis celular, reticulocitosis, ictericia, esplenomegalia, y antecedentes
de litiasis biliar, habrá que dirigir la
anamnesis hacia antecedentes familiares y personales, ante la posibilidad de que se trate de una anemia
hemolítica congénita.
La persistencia de una anemia hemolítica crónica conduce también a unas
complicaciones, que dependerán de
la intensidad de dicha hemólisis, y
que orientarán a una etiología congénita. En casos moderados, se observarán complicaciones debidas al
El primer diagnóstico diferencial es la
anemia hemolítica autoinmune
(AHAI) por anticuerpos calientes.
7
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanz
aumento del catabolismo de la
hemoglobina, como litiasis biliar precoz y presencia de esplenomegalia.
Cuadros con apariencia de hemólisis
extravascular aguda, se producen
por crisis de descompensación
cuando la médula ósea no es capaz
de hacer frente al aumento de producción eritrocitaria que exige el
acortamiento de la vida media de los
hematíes y se profundiza la anemia.
Se debe, sobre todo, a crisis de eritroblastopenia por infección de parvovirus B19, crisis hemolíticas exacerbadas por secuestro esplénico, crisis
megaloblásticas por deficiencia de
folatos debido a un aumento de consumo y agotamiento de las reservas.
Diferentes pruebas en un orden
secuencial nos aproximan al diagnóstico. Un examen morfológico de
los hematíes en una extensión de
sangre periférica nos pueda dar la
primera orientación. Entre los defectos corpusculares, la esferocitosis
hereditaria es la causa más frecuente de anemia hemolítica congénita (3).
La presencia de esferocitos (hematíes esféricos sin la concavidad central) se puede ya sospechar en el
hemograma por una concentración
de hemoglobina corpuscular media
elevada. Un test de antiglobulina
directo negativo nos proporciona el
diagnóstico diferencial con la AHAI.
Otros defectos hereditarios de la
membrana no esferocíticos son
mucho más infrecuentes: eliptocitosis hereditaria (hematíes con mayor
diámetro longitudinal); piropoiquilocitosis hereditaria, una forma particular de esta eliptocitosis, entidad
abigarrada e infrecuente que puede
observarse en neonatos y que ocasionalmente con la edad puede llegar a desaparecer; estomatocitosis
hereditaria (hematíes con un aclaramiento hemoglobínico central que
simula la forma de una boca o estoma); acantocitosis hereditaria (cuadros que se acompañan de diferentes alteraciones neurológicas por
trastornos lipídicos: abetalipoproteinemia, síndrome de McLeod). Una
prueba de fragilidad osmótica de los
hematíes alterada, o variantes de la
misma, apoya el diagnóstico (4). La
detección de casos familiares confirma definitivamente el diagnóstico.
De todas formas, en todos estos
La alta sospecha clínica de una anemia hemolítica crónica con antecedentes familiares, junto con un test de
antiglobulina directo negativo, que
descarte el origen inmune, nos conduce a la investigación de una alteración hereditaria bien por defecto en la
membrana eritrocitaria, defiencia enzimática o alteraciones en la síntesis o
estructura de la hemoglobina. Las
características geográficas y étnicas
también juegan un papel importante
en este tipo de anemias. La esferocitosis hereditaria es la anemia congénita más frecuente en la población de
origen norteuropeo. En el área mediterránea, Oriente Medio, China y
Sudeste Asiático predominan las talasemias. En la población de origen africano, hasta el 40% presenta hemoglobinopatía S en heretocigosis, con
lo que la frecuencia de homocigotos
sintomáticos es muy alta también.
8
Cuadernos de Hematología - 2007
casos es importante descartar causas secundarias que originan estas
morfologías eritrocitarias, porque
representan una mayor incidencia
que la etiología hereditaria (Tabla II).
este caso, la sospecha diagnóstica
inicial viene dada por un punteado
basófilo grosero en los hematíes, por
una degradación anormal del ARN
ribosómico. El diagnóstico de esta
entidad se realiza con la medición de
la actividad enzimática intraeritrocitaria. Otra entidad, con menor frecuencia, es el defecto enzimático de
piruvatoquinasa (5). El cuadro clínico
Entre los defectos enzimáticos, la
entidad más frecuente es el defecto
de pirimidina-5-nucleotidasa, de la
vía del metabolismo nucleotídico. En
Tabla II
Diagnóstico diferencial en alteraciones morfológicas del eritrocito
Morfología
Enfermedad congénita
Enfermedad adquirida
Anemias hemolíticas microangiopáticas,
hemólisis por válvulas cardiacas,
intoxicación por ciclosporina
Esquistocitos
Esferocitos
Esferocitosis hereditaria
Eliptocitosis esferocítica
Anemia hemolítica inmune (por auto-,
aloanticuerpos o por fármacos)
Eliptocitos
Eliptocitosis congénita
Anemia megaloblástica, ferropenia
Estomatocitos
Estomatocitosis congénita
Cirrosis hepática, hepatopatía de origen
enólico
Excentrocitos
Deficiencia de G6PD
Equinocitos
Deficiencia de piruvatoquinasa
Drepanocitos
Hemoglobina S
Dianocitos
Hemoglobina C, talasemia
Ferropenia intensa, esplenectomía
Dacriocitos
Hemoglobinas inestables con
cuerpos de Heinz
Metaplasia mieloide agnogénica,
anemia megaloblástica, infiltración medular
Uremia, hepatopatía neonatal, circulación
extracorpórea
Anemias hemolíticas microangiopáticas,
hemólisis por válvulas cardiacas, uremia
Queratocitos
Acantocitos
Abetalipoproteinemia congéni- Hepatopatía, malabsorción de lípidos,
ta, síndrome de McLeod
anorexia nerviosa, hipotiroidismo
Punteado
basófilo
Deficiencia de pirimidina-5nucleotidasa, talasemias
Cuerpos de
Heinz
Hemoglobinas inestables
Deficiencia de G6PDH
Saturnismo (intoxicación por plomo),
leucemia, anemia refractaria
9
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanz
de la deficiencia de esta enzima de la
vía de la glucolisis anaerobia es
variable, desde asintomático a anemia grave que requiere transfusiones
crónicas, y puede llegar a casos de
muerte intraútero por hydrops fetalis.
La morfología eritrocitaria no suele
presentar alteraciones, aunque en
algunos casos se pueden observar
equinocitos y algún esferocito. Otros
defectos enzimáticos de esta misma
vía son mucho más infrecuentes.
retrasos del crecimiento y del desarrollo. El aumento de eritropoyesis ineficaz da lugar a deformaciones óseas,
tumoraciones vertebrales con riesgo
de compresión medular o dolores
radiculares. Los requerimientos transfusionales crónicos, junto con el acúmulo de hierro de los hematíes hemolizados, originan una sobrecarga férrica importante, con una hemocromatosis secundaria con afectación hepática, endocrina y cardiaca.
Los defectos hereditarios de la síntesis de las cadenas de globina son un
caso particular dentro de las anemias
hemolíticas hereditarias. Generalmente, su carácter hereditario recesivo conduce a que sólo los homocigotos, doble heterocigotos (que
combinan dos defectos), o alteración
de al menos 3 genes (en el caso de
las alfa-talasemias) presenten una
afectación clínica significativa.
En los síndromes talasémicos, existen mutaciones o deleciones en los
genes de la síntesis de las cadenas
de globina beta, alfa o delta que conducen a disminución o ausencia de
síntesis de las mismas. Esto induce a
una desproporción en la relación
entre cadenas alfa y beta, lo que
conlleva una acumulación intracelular de una de ellas, y precipitación
intracelular, que disminuye su vida
media (hemólisis). La sospecha diagnóstica se inicia por un cuadro de
anemia microcítica, una vez descartada la causa fundamental de microcitos (ferropenia) y la asociación de
algunos datos de hemólisis (bilirrubina indirecta elevada, litiasis biliar). La
expresividad clínica es muy variable,
desde ausencia de anemia (rasgo
talasémico propio de los heterocigotos) hasta anemia grave con todas
las complicaciones descritas en la
anemia crónica. En cuanto a la morfología eritrocitaria, la betatalasemia
intermedia o mayor (anemia de
Cooley) son las de mayor expresividad morfológica, con acentuada anisopoiquilocitosis, microcitosis, diano-
Hay que recordar que los defectos de
las cadenas de globina alfa pueden
presentarse ya en la vida intrauterina,
mientras que los de las cadenas de
globina beta sólo se manifestarán en
los primeros 9-12 meses de vida.
Dentro de las hemoglobinopatías, la
talasemia constituyen la alteración
hereditaria más frecuente en raza
blanca y la drepanocitosis la más frecuente en la raza negra.
En los casos graves, como talasemia
mayor o anemia falciforme en homocigosis, la anemia intensa mantenida
origina hipoxemia tisular y conduce a
10
Cuadernos de Hematología - 2007
por alteraciones estructurales de la
hemoglobina más frecuentes y más
graves. La hemoglobina S se debe a
una mutación en el gen de la cadena
beta que origina una hemoglobina
que cuando se desoxigena sufre un
proceso de polimerización, formando una estructura cilíndrica rígida e
insoluble, que precipita y deforma al
hematíe (en forma de hoz). Su prevalencia es muy alta en África tropical,
y en países con población procedente de África (Norte, Centro y Sudamérica). Los pacientes sintomáticos
presentan crisis vasooclusivas que
producen isquemia y dolor intenso,
con complicaciones en diferentes
órganos: dolores óseos, retrasos en
el crecimiento, infartos cerebrales,
síndrome torácico, que pueden conducir a insuficiencia respiratoria e
hipertensión pulmonar, ceguera por
trombosis de la arteria central de la
retina y retinopatía proliferativa, úlceras maleolares, incapacidad de concentrar la orina (hipostenuria), hepatomegalia y cólicos biliares, cardiopatía por sobrecarga funcional por la
anemia y hemocromatosis secundaria, infecciones por asplenia funcional, etc. La anemia hemolítica crónica es, en comparación con la afectación sistemática, un problema de
más fácil control. El manejo de estos
pacientes es complejo y debe ser
multidisciplinar (6). Los pacientes
heterocigotos, por el contrario, son
asintomáticos. La sospecha diagnóstica de los síndromes falciformes
se apoya por la detección de una
anemia moderada-severa, reticulocitosis y la morfología característica de
los hematíes en hoz. Se confirma
citos, punteado basófilo y eritroblastemia. En la forma menor, el cuadro es
más atenuado. En la alfatalasemia,
hematíes microcíticos, dianocitos,
policromatofilia y eritroblastos también pueden estar presentes. El método más asequible para la aproximación diagnóstica a los síndromes talasémicos consiste en la cuantificación
porcentual de las hemoglobinas
(mediante HPLC o electroforesis). En
la betatalasemia menor o rasgo betatalasémico se encuentra un aumento
de HbA2 con HbF normal. En los
casos más graves, talasemia mayor,
se encuentran valores muy elevados
de HbF, HbA2 en rango variable, y en
ocasiones ausencia de HbA, lo que
constituye los casos más graves. En
los casos leves de alfatalasemia no
hay anomalías en cuantificación de
hemoglobinas y sólo se infiere el diagnóstico por una tendencia a microcitosis y el carácter familiar de la patología. En casos graves, la ausencia de
cadenas alfa provoca la unión tetramérica de cadenas gamma (Hb de
Bart) en el periodo fetal y de cadenas
beta (Hb H) en el periodo postnatal.
Estas hemoglobinas pueden ser
detectadas en la cuantificación de
hemoglobinas. En la delta-betatalasemia (genes de ambas cadenas se ven
afectados), se produce un aumento
de HbF para compensar y, en casos
graves, la práctica desaparición de la
HbA normal. El estudio de las mutaciones de los genes debe realizarse
en casos de consejo genético y diagnóstico prenatal en parejas afectadas.
Los síndromes falciformes o drepanocitosis son los cuadros clínicos
11
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanz
de la anemia y a situaciones que
favorezcan crisis aplásicas (deficiencia de folatos, infección por parvovirus B19 o secuestro esplénico).
con la detección de la HbS como
componente mayoritario, mientras
que la HbA está prácticamente
ausente; aunque hay cuadros similares con patrones diagnósticos más
complejos (hemoglobina S-talasemia, hemoglobina SC, etc.).
En casos de anemias graves, en ocasiones es necesario establecer una
estrategia de transfusión crónica para
mantener unos niveles adecuados de
hemoglobina, y evitar problemas en el
crecimiento, o hipoxemia tisular.
Además de las habituales complicaciones transfusionales que pueden
surgir, incluida la aloinmunización, la
sobrecarga férrica puede constituir
uno de los problemas más importantes que afecten la esperanza de vida
de los individuos afectados. El hierro
procedente de la hemólisis eritrocitaria y el aportado en las transfusiones
se acumula en tejidos, sobre todo,
hígado, páncreas, corazón, hipófisis,
originando cardiopatía, diabetes mellitus, hipogonadismo, hepatopatía crónica. Por ello, también es importante
establecer en la medida de lo posible,
una estrategia de quelación. Esta
medida se facilita actualmente con la
aparición en el mercado de nuevos
quelantes de hierro por vía oral (7,8).
Las hemoglobinas inestables se
constituyen por cambios de aminoácidos en puntos críticos de la molécula que disminuyen su solubilidad,
precipita y forma cuerpos de inclusión intraeritrocitarios que se denominan cuerpos de Heinz, evidentes
con una tinción vital (de forma
espontánea o tras incubación a 37
ºC). Diferentes pruebas de estabilidad (con calor o isopropranolol) conducen al diagnóstico. Estas hemoglobinas patológicas dan cuadros
clínicos de anemia hemolítica extravascular, pero con episodios ocasionales de hemólisis intravascular, y
presentan manifestación clínica en
heterocigosis.
Manejo terapéutico
La mayoría de las entidades de anemias hemolíticas hereditarias no presentan un tratamiento específico
(Tabla III).
La esplenectomía, con la adecuada
profilaxis de vacunación y cobertura
antibiótica, también ayuda en casos
de hemólisis importantes. La colecistectomía también es una intervención
frecuente en estos pacientes por la
litiasis biliar. Una complicación a considerar postesplenectomía, es el desarrollo de hipertensión pulmonar
grave, aunque también ha sido descrito en enfermos con anemias here-
En casos asintomáticos por compensación, o anemia leve, vigilar
posibles cuadros desencadentantes
de crisis hemolíticas (infecciones, fármacos, hipoxia) es la única medida a
tomar. Hay que prestar especial
atención a situaciones que impliquen
un estrés mayor de eritropoyesis, y
que pueden inducir a agravamiento
12
Mecanismo
Clínica
Alteraciones lipídicas en la membrana (colesterol,
fosfolípidos)
Anemia leve-moderada, y trastornos neurológicos
asociados (abetalipoproteinemia, sd. Mc Leod
Deficiencia de proteínas de membrana de los hematíes
Anemia leve-grave
(anquirina, banda 3, beta-espectrina, alfa-espectrina, proteí- Ictericia, litiasis biliar, esplenomegalia
Úlceras en extremidades
na 4.2)
Anemia leve-grave
Deficiencia de proteínas de membrana de los hematíes
Ictericia, litiasis biliar, esplenomegalia
(beta-espectrina, alfa-espectrina, proteína 4.1, glicoforina C)
Úlceras en extremidades
Alteraciones en la permeabilidad iónica de la membrana
Anemia moderada-grave
(en estomatocitosis y xerocitosis hereditaria)
(sobre todo del sodio)
13
Deficiencia enzimática de la vía de la glucolisis anaerobia
Anemia leve-grave, úlceras en extremidades
Ictericia, litiasis biliar, esplenomegalia
Hemoglobinopatías asociadas a
hemoglobinas inestables
Síndromes falciformes
Talasemias (beta, alfa y delta-beta)
Mutaciones que conducen a sustituciones o deleciones de Anemia leve-graves
aminoácidos que debilitan las uniones no covalentes de las Crisis agudas intravasculares
subunidades y provocan hemobloginas inestables que
Esplenomegalia, litiasis biliar
precipitan formando cuerpos de Heinz
Anemia leve-grave, úlceras en extremidades
Esplenomegalia, ictericia, litiasis biliar
Mutaciones en los genes que determinan la síntesis de las
Sobrecarga de hierro (diabetes mellitus, insuficiencia
cadenas de globina beta, alfa o delta, y que conducen a disadrenal, cardiopatía)
minución o ausencia de síntesis de las mismas
Alteraciones crecimiento, deformidades óseas
Muertes fetales en casos de hydrops fetalis
Anemia leve-grave
Mutaciones en los genes que determinan la síntesis de las Esplenomegalia, infartos esplénicos, litiasis biliar
cadenas de globina, que precipitan con la deoxigenación, Crisis vasooclusivas dolorosas (graves: sd. torácico
deforman a los hematíes (en forma de hoz), produciendo
agudo, infartos cerebrales)
estasis vascular e isquemia tisular
Alteraciones crecimiento, deformidades óseas
Úlceras en extremidades
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS POR ALTERACIONES EN LA SÍNTESIS DE LA HEMOGLOBINA
Deficiencia de piruvato quinasa
Deficiencia enzimática de la vía del metabolismo nucleotídico Anemia hemolítica, generalmente compensada
Deficiencia de pirimidina-5nucleotidasa
Tratamiento
Ácido fólico
Programa de transfusión
Quelantes de hierro
Trasplante de médula ósea
Consejo genético
Microcitosis, reticulocitosis, punteado basófilo,
Ácido fólico
cuerpos de Heinz
Test de estabilidad (con isopropanolol o con calor) Esplenectomía (sólo en alguCuantificación de hemoglobinas (no siempre altera- nos casos)
ciones)
Ácido fólico, hidroxiurea
Drepanocitos y dianocitos, reticulocitosis
Evitar desencadenantes
Cuantificación de hemoglobinas (Hb S, Hb C, Hb D)
(deshidratación, hipoxemia)
Confirmación genética
Analgesia adecuada
Transfusiones
Microcitosis (VCM entre 50-70 fl)
Morfología variable: dianocitos, poiquilocitos,
punteado basófilo, eritroblastos, cuerpos de Heinz
Cuantificación de Hb A2 y F, detección Hb H y Hb
de Barts
Confirmación genética
Deficiencia de la enzima piruvato-quinasa
Punteado basófilo
Defiencia de la enzima pirimidina-5-nucleotidasa
Evitar sustancias oxidantes y
la ingesta de habas frescas
Tratamiento de las crisis agudas intravasculares
Esplenectomía en casos sintomáticos
Esplenectomía en casos graves, respuesta parcial
Transfusiones crónicas
Ácido fólico, esplenectomía
en casos sintomáticos
Transfusiones crónicas
Ácido fólico, esplenectomía
Eliptocitos, esferocitos (forma esferocítica), aumento
en casos sintomáticos
de fragilidad osmótica en casos graves
Transfusiones crónicas
Esplenectomía (resultado
Estomatocitos (fragilidad osmótica aumentada).
variable)
Xerocitos (fragilidad osmótica disminuida)
Restricción de ingesta de triglicéridos y suplementos de
vitaminas liposolubles
Esferocitos, Coombs directo (-)
CHCM elevada (>40 g/dl)
Aumento de fragilidad osmótica
Hallazgos diagnósticos
Hemólisis agudas tras exposición a agentes oxidanExcentrocitos, cuerpos de Heinz
tes, infecciones, ingesta de habas
Deficiencia de la enzima G6PD
Anemia hemolítica crónica (excepcional)
Deficiencia en la vía del metabolismo oxidorreductor. Los
agentes oxidantes producen desnaturalización de la hemoglobina, cuerpos de Heinz y destrucción de hematíes
por el bazo
Deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS POR DEFECTOS DE ENZIMAS ERITROCITARIAS
Acantocitosis hereditaria
Estomatocitosis hereditaria y otros
trastornos
Eliptocitosis congénita y otros
trastornos
Esferocitosis hereditaria
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS POR TRASTORNOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA
Entidad
Cuadernos de Hematología - 2007
Datos fisiopatológicos, clínicos, de diagnóstico y tratamiento en anemias
hemolíticas hereditarias
Tabla III
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanz
ditarias graves, tales como la anemia
falciforme o defecto de piruvatoquinasa, sin esplenectomía previa (9,10).
bina F, que protege la polimerización
de la hemoglobina S cuando se desoxigena.
En algunos casos se han intentado
tratamientos específicos. En pacientes con talasemias y síndromes falciformes graves se ha realizado trasplantes de progenitores hemopoyéticos como curación de la enfermedad (11,12). El balance entre los riesgos
del procedimiento y los beneficios
para el paciente han de ser evaluados
en cada enfermo. En la drepanocitosis sintomática, el tratamiento con
hidroxiurea (13), o con otros inductores
de las síntesis de cadenas gamma
(butirato, decitabina) favorece un
aumento de los niveles de hemoglo-
El conocimiento de las mutaciones
puntuales de los genes de las cadenas beta de globina en la betatalasemia y en la anemia falciforme ha proporcionado las claves para que estas
enfermedades sean potenciales dianas en la terapia génica (14).
Por último, uno de los puntos fundamentales en estas alteraciones hereditarias es un adecuado consejo
genético en individuos con historia
familiar en zonas con alta prevalencia
de la enfermedad.
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14
Cuadernos de Hematología - 2007
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15
Cuestionario
Evaluación
Abordaje diagnóstico y terapéutico
de las anemias hemolíticas hereditarias
1
2
3
¿Qué datos analíticos orientan mejor a un cuadro de hemólisis?:
a
Disminución de la haptoglobina
b
Aumento aislado de LDH
c
Reticulocitosis, aumento de bilirrubina indirecta y de LDH
d
Microcitosis, reticulopenia y aumento de bilirrubina directa
¿Qué causa más frecuente originará un cuadro agudo de “orinas
oscuras”, dolor abdominal y anemización en un paciente varón del
área mediterránea:
a
Esferocitosis hereditaria
b
Deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
c
Anemia falciforme
d
Hemoglobinuria paroxística al “frío”
La presencia de esferocitos en una extensión de sangre periférica
orienta al diagnóstico de esferocitosis hereditaria, que se confirma
con:
a
Test de antiglobulina directo es negativo
b
Antecedentes personales o familiares de ictericia, litiasis biliar
precoz
c
Prueba de fragilidad osmótica aumentada
d
Todo lo anterior
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Cuestionario
Son la causa más frecuente de microcitosis
b
Siempre se acompañan de alteraciones en la cuantificación
de hemoglobinas
c
Los defectos de las cadenas de globina beta no se manifiestan intraútero
d
El tratamiento con hierro oral es frecuente
En la anemia falciforme, es cierto que:
a
La anemia es el síntoma más grave e incontrolable
b
Los pacientes homocigotos no son prácticamente sintomáticos
c
Es el tipo más frecuente de anemia hereditaria en la población asiática
d
Nada de lo anterior
c
b
d
c
d
Respuestas correctas:
5
a
1.
2.
3.
4.
5.
4
En los síndromes talasémicos, es cierto que: