1 H O R M O N A S : M E N S A J E R O S Q U Í

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H O R M O N A S : M E N S A J E R O S
Q U Í M I C O S Y C O M U N I C A C I Ó N
C E L U L A R
Autor: JESÚS ADOLFO GARCÍA SÁINZ
http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/menu.htm
Compilación y armado: Sergio Pellizza
dto. Apoyatura Académica I.S.E.S.
COMITÉ DE SELECCIÓN
EDICIÓN
PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN
I. LOS MESAJEROS DE LAS CÉLULAS
II. RECEPTORES: LOS OÍDOS DE LAS CÉLULAS:
III. RECEPTORES, PROTEÍNAS G Y SEGUNDOS
....MENSAJEROS
IV. PROPAGACIÓN INTRACELULAR Y AMPLIFICACIÓN
....DE LA SEÑAL
V. RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
VI.RECEPTORES CANAL Y RECEPTORES
....INTRACELULARES
VII. TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y TRANSFORMACIÓN
....MALIGNA
VIII. EJEMPLOS DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN
....DE ALGUNAS HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES
NOTA FINAL
AGRADECIMIENTOS
BIBLIOGRAFÍA
CONTRAPORTADA
2
C O M I T É
D E
Dr. Antonio Alonso
Dr. Jorge Flores
Dr. Leopoldo García-Colín Scherer
Dr. Tomás Garza
Dr. Gonzalo Halffter
Dr. Guillermo Haro †
Dr. Jaime Martuscelli
Dr. Héctor Nava Jaimes
Dr. Manuel Peimbert
Dr. Emilio Rosenblueth †
Dr. Juan José Rivaud
Dr. José Sarukhán
Dr. Guillermo Soberón
Coordinadora fundadora:
Física Alejandra Jaidar †
Coordinadora:
S E L E C C I Ó N
3
María del Carmen Farías
E D I C I Ó N
Primera edición, 1987
Primera reimpresión, 1991
Segunda reimpresión, 1992
Tercera reimpresión, 1993
Segunda edición, 1996
La ciencia desde México es proyecto y propiedad del Fondo de
Cultura Económica, al que pertenecen también sus derechos. Se
publica con los auspicios de la Secretaría de Educación Pública y del
Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología.
D.R. ©1987 FONDO DE CULTURA ECONÓMICA S. A. DE C. V.
D.R. © 1996 FONDO DE CULTURA ECONÓMICA
Carretera Picacho-Ajusco 227, 14200 México, D.F.
ISBN 968-16-5080-8 (segunda edición)
ISBN 968-16-2543-9 (primera edición)
Impreso en México
P R Ó L O G O
A
L A
S E G U N D A
E D I C I Ó N
HACE APROXIMADAMENTE DIEZ AÑOS fui invitado a escribir la primera
edición de este libro sobre mi área de trabajo: el mecanismo
molecular de acción de las hormonas. Lo escribí con el deseo de
presentar a un público amplio, no especializado, algunas de las
ideas centrales de este campo.
Si bien yo tenía la esperanza de que el libro fuese bien aceptado,
nunca pensé que fuera reimpreso, y la posibilidad de que tuviese
que ser actualizado y alcanzara una segunda edición la consideraba,
honestamente, muy remota.
Para mi sorpresa, la serie La Ciencia desde México ha tenido un
gran éxito. Si consideramos que, desafortunadamente, en este país
se lee muy poco, y que además la ciencia no ocupa el lugar
importante que debería tener en nuestra cultura, el hecho es
realmente sobresaliente.
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Sin duda, a este éxito han contribuido los promotores de la misma
(la Secretaría de Educación Pública, SEP, el Consejo Nacional de
Ciencia y Tecnología, CONACYT, y el Fondo de Cultura Económica) y
el enorme entusiasmo de su Coordinadora, la señora María del
Carmen Farías, a quien agradezco sus muchas atenciones.
Mencionaba en el prólogo a la primera edición que en la antigüedad
un conocimiento permanecía sin modificarse por siglos, pero que en
nuestro tiempo vivimos una verdadera revolución en el saber, lo
que obliga a una revisión constante. Esto es especialmente claro en
campos muy jóvenes, como el que aquí nos ocupa. Así, cuando la
señora Farías me habló hace algunos meses para producir una
nueva reimpresión de la obra, indiqué la necesidad de hacerle una
revisión a fondo. Espero que esta nueva edición sea de interés y
utilidad.
Ciudad Universitaria, México, D.F., octubre de 1995
I .
L O S
M E S A J E R O S
C É L U L A S
D E
L A S
A) NECESIDAD DE LA COMUNICACIÓN CELULAR
UNA DE LAS CARACTERÍSTICAS ESENCIALES de los seres vivos es su
capacidad de ajustarse a las condiciones que les presenta el medio;
a esta característica se la llama plasticidad. Dicha plasticidad es
vital para las células, ya que, de no existir, sus posibilidades de
sobrevivencia serían muy escasas. De hecho, la extinción de una
especie indica que se sobrepasó su capacidad de ajuste. Imagínese
por un momento a una célula o a un organismo sencillo en un
medio específico; ahora, lo colocamos en otro de composición
diferente. ¿Qué sucederá? En primer lugar, el organismo deberá
percatarse del cambio y luego realizar los ajustes necesarios para
continuar llevando a cabo sus funciones fundamentales. Ello implica
que tiene la capacidad de "percibir", "escuchar" o "sentir" los
cambios que se producen y de "responder" a ellos.
Si pensamos en organismos más complejos, como nosotros, por
ejemplo, se verá que las células que nos forman se encuentran
rodeadas por un medio (el líquido extracelular o medio interno),
cuya composición varía, aunque dentro de límites relativamente
estrechos. Estas
células
también
están "escuchando" y
"respondiendo" a dichos cambios. Ahora bien; si consideramos al
individuo como un todo, nos resulta obvio que el conjunto de
células que lo forman debe responder en una forma global,
coordinada y armoniosa. Dado que estamos pensando en millones
de células, dicha coordinación y armonía sólo puede lograrse
mediante un amplísimo sistema de comunicación celular. Pongamos
un ejemplo: imaginemos a un ilustre capitalino gozando de unas
merecidas vacaciones en una de las hermosas playas de nuestra
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República Mexicana. Nuestro capitalino está cómodamente
recostado disfrutando del Sol y las bellezas del lugar; de repente,
observa que el oleaje aumenta y que va a ser cubierto por el mar.
Es evidente que no permanecerá tranquilo, de inmediato parecerá
que los ojos se salen de sus órbitas; la frecuencia y la fuerza de
contracción de su corazón aumentarán, así como la amplitud de su
respiración. Instantes después, hará todos los movimientos
necesarios para poner "pies en polvorosa", alejándose del peligro.
Además, le ocurrirán muchísimos otros cambios, la mayoría
totalmente imperceptibles para él, pero sumamente importantes
para permitir la respuesta global de su organismo: aumentará su
tensión arterial, su sudoración, la concentración de combustibles
(como los azúcares y las grasas) en su sangre, etc. Se diría que casi
la totalidad de sus células se enteraron del acontecimiento y
respondieron coordinadamente. Pero ¿cómo se enteraron? Esto
ocurrió a través de una enorme, rápida y compleja red de
comunicación celular, que se realiza y coordina por medio de dos
grandes sistemas: el sistema nervioso y el sistema hormonal o
endocrino. Ambos operan básicamente por medio de mensajes
químicos.
B) ¿TODAS LAS CÉLULAS SE COMUNICAN?
Cabe aclarar un aspecto importante. Podría pensarse que sólo los
organismos complejos, pluricelulares, establecen comunicación,
pero no es así. Muchos organismos sencillos, unicelulares, también
lo hacen. Como en el caso de algunos mohos que pueden vivir tanto
en forma unicelular (amiboidea) como formando estructuras más
complejas (el moho propiamente dicho), dependiendo de las
condiciones que se les presenten. En este ejemplo, las células libres
detectan los cambios en el medio y secretan mensajeros. Estos
mensajeros llegan a otras células que, en respuesta, se agregan y
se van diferenciando hasta formar las estructuras del moho.
Decíamos anteriormente que en los organismos pluricelulares la
comunicación se realiza y coordina por medio de dos sistemas: el
nervioso y el endocrino u hormonal. En realidad la interrelación
entre ambos es tan estrecha, que pueden considerarse como uno
solo: el gran sistema neuroendocrino. Este sistema capta los
cambios en el medio externo, ajusta el medio interno y permite la
acción de cada célula de forma tal que la respuesta global se
integre. Es éste, pues, el comunicador y coordinador por excelencia.
Sin embargo, considerar que el sistema neuroendocrino sólo
interviene en la comunicación sería un grave error. En realidad hay
comunicación celular entre todas las células y en todos los ámbitos
como se verá más adelante. Por ejemplo, cuando nos enfrentamos
a una infección hay una respuesta neuroendocrina global, pero
además los muy diversos tipos de células de nuestro sistema
inmune realizan una enorme labor para combatirla. En esta lucha
participa una intrincadísima red de comunicación celular.
C) FORMAS EN LAS QUE OPERA LA COMUNICACIÓN CELULAR
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Ahora se analizarán brevemente las seis principales formas en que
opera la comunicación celular (ilustradas en la figura I):
I) En el caso de la comunicación endocrina u hormonal, las células
de las glándulas de secreción interna (como la hipófisis, la tiroides,
los islotes del páncreas, las suprarrenales, los ovarios y los
testículos) vierten su mensajero, es decir, las hormonas, al torrente
circulatorio. Una vez en la sangre, estas hormonas circulan por todo
el organismo e interactúan con algunas células que son "receptoras"
para un mensajero dado, las cuales se llaman "células blanco". Ello
indica que el mensajero es selectivo, esto es, que va dirigido
únicamente a algunas células que pueden "escucharlo". Más
adelante se verá de qué depende esta capacidad de "audición
selectiva" de las células.
2) En la neurotransmisión, es decir, la comunicación química a
través de las células nerviosas, las neuronas con sus largos axones
están muy cercanas a las células con las que se comunican. La
membrana externa de la neurona está "casi en contacto" con la
membrana externa de la célula. Este "casi contacto" es una
estructura especializada a la que llamamos sinapsis; en ella hay un
espacio (el espacio sináptico) que separa a una célula de la otra. El
flujo o sentido de la información es unidireccional y va de la
neurona, o célula presináptica (que está antes de la sinapsis), a la
célula receptora o postsináptica. En esta forma de comunicación, la
célula presináptica vierte su mensaje (al cual llamaremos
neurotransmisor) al espacio sináptico, y éste viaja e interacciona
con la célula postsináptica, la cual lo recibe y responde.
Figura 1. Formas de comunicación por mensajeros químicos: a)
comunicación endocrina, b) neurotransmisión, c) neurosecreción,
d) comunicación paracrina, e) comunicación yuxtacrina y f)
comunicación autocrina.
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3) Existe una variedad de comunicación que es una mezcla de las
dos
anteriores:
la
llamada
secreción
neuroendocrina
o
neurosecreción. En este caso, una célula formada a partir de tejido
nervioso secreta su mensaje a la circulación. La neurohormona viaja
en el torrente sanguíneo para interaccionar con células receptoras o
"blanco".
4) La comunicación que se produce entre células relativamente
cercanas, sin que para ello exista una estructura especializada
(como es el caso de la sinapsis), recibe el nombre de paracrina.
Esta comunicación tiene un carácter netamente local. Pongamos un
ejemplo: imagínese que ocurre la ruptura de un pequeño vaso
sanguíneo; inmediatamente se produce la liberación de algunos
compuestos (mensajeros) que ocasionan una agregación de
plaquetas en el sitio de ruptura. Las plaquetas, a su vez, secretan
una serie de mensajeros que van a producir nuevos efectos: harán
que otras plaquetas se agreguen, favoreciendo la formación de un
coágulo, y estimularán la contracción de las células musculares del
vaso sanguíneo. Todo ello es un organizado sistema de señales
intercelulares tendientes a un fin específico: impedir la pérdida de
sangre. Nótese que se ha hablado de comunicación entre varios
tipos de células: las que cubren la superficie del vaso sanguíneo
(endotelio), de las plaquetas y de las células musculares del mismo
vaso. Hay muchas otras células que participan en este fenómeno y
que para simplificar no se han mencionado. Es un proceso sencillo,
local, y también se ha hablado de comunicación entre varios tipos
de células mediante diversos mensajeros. Algunos de éstos son las
llamadas hormonas locales o mediadores locales; se les ha dado el
nombre de autacoides (que proviene del griego autos = propia y
akos = remedio, y que pretende dar la idea de que son sustancias
que se producen en el mismo organismo para su propia curación o
alivio).
5) Comunicación yuxtacrina es el nombre que el doctor Joan
Massagué ha dado a una forma de comunicación que existe entre
células adyacentes, donde hay moléculas andadas a la cara externa
de la superficie de una célula que hacen contacto con sreceptores
localizados en la membrana de una célula contigua. Es interesante
que, a diferencia de los otros sistemas, este factor esté anclado y
por lo tanto no difunde en el medio. Quizá el mejor ejemplo para
ilustrar este tipo de comunicación es el que ejerce el Factor de
Crecimiento y Transformación alfa (TGF-a) que como su nombre
indica, es un importante mensajero que regula el crecimiento y la
diferenciación de muchas células.
6) Por último, existe la autocomunicación o comunicación autocrina,
en la que una célula se comunica consigo misma, es decir,
establece una especie de monólogo. Esta forma de comunicación
podría parecer extraña, pero es muy importante. Véanse los
siguientes ejemplos: a) se comentó, algunos párrafos arriba, que en
la neurotransmisión la célula presináptica libera al mensajero para
que actúe sobre la célula postsináptica; ahora bien, este mismo
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mensajero va a actuar sobre la célula presináptica (o sea aquella
que lo liberó) para "avisarle" que todavía hay neurotransmisor en el
espacio sináptico y así evitar una nueva descarga de mensajero; b)
algunas células que liberan factores de crecimiento y proliferación,
que actúan sobre ellas mismas, favoreciendo que se multipliquen.
En algunos tipos de cáncer las células producen estos factores en
forma continua, no controlada, lo cual hace que estas células se
reproduzcan desordenadamente.
D) ¿EXISTE
UN TIPO
COMUNICACIÓN CELULAR?
DE
MENSAJERO
PARA
CADA
VARIEDAD
DE
Vale la pena mencionar aquí que las células son sumamente
versátiles y eficientes, de modo que una misma sustancia puede
participar en varias de estas formas de comunicación. Analicemos,
por ejemplo, el caso de la adrenalina (o epinefrina). Esta sustancia
es una hormona producida por la médula de la glándula suprarrenal
(comunicación endocrina), pero también es un neurotransmisor que
actúa sobre células postsinápticas (neurotransmisión) y sobre la
misma célula que la liberó (comunicación autocrina en un sentido
general).
Otro caso interesante es el del Factor de Crecimiento y
Transformación alfa al que ya me he referido en un párrafo anterior.
Decíamos que este factor se encuentra anclado a la membrana de
algunas células para realizar la comunicación yuxtacrina; sin
embargo, existen condiciones en que la célula lo libera para que
actúe no sólo sobre la célula inmediata adyacente, sino que difunde
por el medio extracelular para actuar sobre otras células cercanas
(comunicación paracrina). Se podría pensar que la célula ha usado
una misma sustancia para realizar diferentes trabajos; de hecho así
es, aunque esencialmente es uno solo: servir como vehículo de
comunicación celular.
Otro aspecto interesante es que una misma célula puede ser sujeto
de varios de estos tipos de comunicación.
E) ¿CÓMO SON LOS MENSAJEROS CELULARES?
Las sustancias que participan como mensajeros celulares pueden
tener una naturaleza química muy variada; sin embargo, se pueden
agrupar en tres clases fundamentales: los lípidos (entre los que se
encuentran los esteroides y las prostaglandinas) los de naturaleza
polipeptídica y las aminas.
Los esteroides son lípidos con una estructura química semejante a
la del colesterol (véase la figura 2); de hecho, se sintetizan en las
diversas glándulas a partir del colesterol. Entre los esteroides más
importantes tenemos los siguientes: a) las hormonas sexuales
masculinas y femeninas, b) los esteroides producidos por la corteza
de las glándulas suprarrenales que regulan el metabolismo de la
glucosa (cortisol y cortisona) y el manejo de iones como el sodio y
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el potasio (aldosterona), y c) una vitamina que es una prohormona:
la vitamina D o calciferol.
Figura 2. Estructura del colesterol y de dos hormonas, una
hormona
sexual
femenina
(estrona)
y
otra
masculina
(testosterona).
En la figura 2 se ilustran las estructuras químicas del colesterol, de
una hormona sexual femenina y de una hormona sexual masculina.
Estas hormonas se encargan de la maduración del organismo para
que pueda efectuar sus funciones reproductivas; son en gran parte
responsables de las diferencias que se observan entre machos y
hembras de una misma especie, es decir, del dimorfismo sexual. Un
experimento sencillo que se realiza frecuentemente en los
laboratorios de enseñanza media es administrar hormonas sexuales
masculinas a pollitos de pocos días de nacidos. Lo que se observa
es que después de algunas semanas se produce en ellos un
desarrollo precoz. No ocurre lo mismo si se administra colesterol u
otra hormona, lo cual nos lleva a una consideración importante. Si
se observan las estructuras de la figura 2 se notará que existen
muchísimas semejanzas; de hecho, a primera vista, las fórmulas
son muy parecidas, pero producen efectos muy diferentes, esto es,
llevan mensajes diferentes. Pensemos en la sutil capacidad de
reconocimiento de las células para lograr diferenciar estas
substancias y que se produzcan los efectos deseados.
Otro tipo de hormonas son los polipéptidos. Estos compuestos están
formados por la unión de muchos aminoácidos, los cuales se unen
unos con otros mediante un enlace que llamamos peptídico (de ahí
el nombre de polipéptidos, muchos enlaces peptídicos); cuando los
polipéptidos son muy grandes (es decir, que rebasan un cierto peso
molecular) se les llama proteínas. Dentro del grupo formado por los
polipéptidos y las proteínas existen muchos tipos diferentes de
mensajeros, como la insulina, el glucagon, la hormona antidiurética,
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la oxitocina, la angiotensina, los factores de liberación de las
hormonas hipofisiarias, las endorfinas, los factores de crecimiento y
de transformación, etc. Las células también tienen la capacidad de
distinguir a todos estos mensajeros. Esta capacidad puede llegar a
ser tan exquisita como para poder diferenciar el cambio en un solo
aminoácido. Hagamos una analogía para hacerlo más claro;
compárese al mensajero con una pared formada por múltiples
ladrillos (los aminoácidos), la cual tiene discretas diferencias en
color y forma; una célula puede distinguir entre dos "paredes" en
las que la disparidad está en un solo "ladrillo". Esta capacidad de
distinguir entre los muchos mensajeros puede ser absoluta, como
en los casos anteriores; o relativa, es decir; en un caso dado, una
célula puede "confundir" a un mensajero "A" con uno "B",
principalmente cuando las cantidades del mensajero son grandes.
Otro tipo de hormonas son las aminas, compuestos que contienen
nitrógeno unido a dos hidrógenos (-NH2). Dentro de los mensajeros
que son aminas hay algunos aminoácidos como el glutámico, el
aspártico y la glicina, y productos del metabolismo de aminoácidos,
esto es, de su transformación en el organismo. Entre estos últimos
están las hormonas tiroideas, la adrenalina, la serotonina, la
histamina y la dopamina, entre otros. Además hay algunos
compuestos sencillos como la acetilcolina.
La mayoría de estos mensajeros fueron descubiertos entre 1890 y
1930 en extractos de glándulas. Al mejorarse las técnicas
bioquímicas pudieron ser purificados; esto ocurrió entre 1920 y
1960, y su estructura química fue determinada entre 1930 y 1970.
Por ejemplo, hace 100 años, en 1895, Oliver y Schäfer descubrieron
que un extracto de glándula suprarrenal era capaz de incrementar
la tensión arterial; en 1899, Abel bautizaba al principio activo, es
decir, a la sustancia responsable del efecto, con el nombre de
epinefrina (adrenalina), y ya en 1901 su estructura era conocida.
Pero no todo esto es obra de un pasado relativamente remoto; no
fue sino hasta 1931 que dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok
y Lieb, descubrieron que el semen producía la contracción de tiras
de útero. Años más tarde, en 1935, Euler y Goldblatt reportaron
que esta actividad se observaba también en el líquido de la próstata
(de allí el nombre de prostaglandinas que recibieron estos
compuestos). Su estructura fue elucidada en 1962 y continúa
siendo un activísimo campo de estudio.
En los últimos 10 años, algunos factores de crecimiento han podido
ser identificados y purificados, y su estructura química ha sido
determinada; sin embargo, muchísimos más deben estar aún por
identificarse. Esta es un área muy joven y en plena expansión.
Apenas nos estamos asomando a los secretos de la comunicación
celular y, por tanto, muchos mensajeros están por descubrirse. El
lector verá más adelante que lo que sabemos ahora es sólo una
minúscula fracción de lo que quisiéramos saber, y que,
contrariamente a lo que se pudiera pensar, no todo está hecho; hay
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miles de cosas por descubrir, por lo que este campo de la ciencia se
vuelve más interesante cada día.
I I .
R E C E P T O R E S : L O S O Í D O S
L A S C É L U L A S :
D E
A) ¿QUÉ ES UN RECEPTOR?
EN EL CAPíTULO ANTERIOR se menciona que las hormonas viajan
para interactuar con sus células blanco. Esto implica que sólo
algunas y, por lo tanto, no todas las células del organismo son
receptoras del mensaje. Por otro lado, el mensaje se concentra en
estas células receptoras. Se han hecho experimentos en los que se
administra una hormona marcada con radiactividad a un animal de
experimentación y se observa que dicha radiactividad se concentra
en las células blanco. ¿A qué se debe todo esto? Una de las razones
más importantes es la presencia de receptores. Pero, ¿qué es un
receptor? Básicamente, es una estructura química (proteína) capaz
de recibir al mensajero y de transmitir el mensaje para que se
produzca la respuesta de la célula. Es decir, el receptor como tal
tiene dos características fundamentales: 1) reconocer al mensajero
para interactuar con él y 2) activar la secuencia de eventos que
conducen a la respuesta celular.
En 1906 Langley estaba estudiando los efectos de dos sustancias, la
nicotina y el curare, en una preparación experimental con células de
músculo y nervio. Este investigador observó que dichas sustancias
competían entre sí, lo que lo llevó a concluir que "el mutuo
antagonismo del curare y la nicotina sobre el músculo sólo se puede
explicar satisfactoriamente si se supone que ambos se combinan
con una misma sustancia receptora, la cual recibe el estímulo, y al
transmitirlo causa la contracción del músculo". Hacia 1913 Paul
Ehrlich formula su postulado clásico corpora non agunt nisi fixata:
las sustancias no actúan a menos de que se fijen. Estos conceptos
sientan las bases de mucho de lo que se sabe hoy día sobre la
acción hormonal.
La idea de "receptor" permaneció como tal, es decir, como un
concepto abstracto sin pruebas experimentales directas, por
muchos años, pero recientemente se ha materializado. En la
actualidad ya se conoce la naturaleza química de muchos
receptores, se han purificado varios de ellos, se han reconstituido
no pocos (esto es, incorporado a sistemas artificiales donde se
puede reproducir alguna de sus funciones en la célula), y un buen
número ya ha sido sintetizado en el laboratorio con métodos
semiartificiales, lo cual ha obligado a aquellas células que
normalmente no sintetizan a algún receptor a hacerlo. Así por
ejemplo, se ha podido incorporar la información genética para que
algunas células de ratón sean capaces de expresar receptores
humanos para algunas hormonas. ¡Increíble!, ¿no les parece? ya es
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posible purificar e incluso sintetizar a estos "oídos" de la célula y,
seguramente, lo mejor está aún por venir.
Pero volvamos al concepto de receptor. Los receptores son
proteínas grandes, de peso molecular elevado. Como todas las
proteínas, la información para su síntesis se encuentra almacenada
en el material genético de cada célula (ADN). De tal suerte, que en la
célula que nos dio origen ya estaba almacenada la información para
la síntesis de los receptores para todos los mensajeros con los que
se comunican nuestras células. Por supuesto, éstas al irse
diferenciando, es decir, convirtiendo en células del cerebro, hígado
u otro órgano, van expresando los receptores que necesitan, en el
momento y en las cantidades que se requieren.
Vale la pena hacer algunas breves consideraciones. Nosotros somos
el resultado de un complejísimo proceso evolutivo. Podríamos
pensar que hace millones de años surgió la necesidad de
comunicarse entre las primeras células de nuestro planeta. Allí
surgieron los primeros mensajeros y los primeros receptores. A
través de modificaciones en el material genético (mutaciones),
nuestras proteínas en general y entre ellas nuestros receptores, han
ido evolucionando durante millones de años, y continuarán
haciéndolo. Así, algunas células multiplicaron la información
genética para estos receptores y dicha información se modificó,
ahora tenemos receptores discretamente diferentes; con ello se
adquirió, poco a poco, la capacidad de responder a diferentes
mensajeros. Al irse diferenciando se formaron familias de
receptores, y de estas familias nuevas familias y nuevas familias
hasta constituir un enorme árbol familiar para los receptores. En
estos momentos, y gracias al avance de la bioquímica y la biología
molecular, empezamos a conocer partes de ese árbol y las
relaciones que existen entre sus componentes.
B) SELECTIVIDAD Y AFINIDAD
Volvamos a los receptores. Éstos, como todas la proteínas, tienen
estructura tridimensional, es decir, una forma determinada en el
espacio. Existen receptores con muy diversas formas, se pueden
imaginar como estructuras más o menos semejantes a un balón, o
bien, alargadas como una salchicha; pensemos, además, que su
superficie no es tersa sino llena de irregularidades, donde en alguna
parte, está precisamente el sitio de reconocimiento al que se une el
mensajero. Las superficies del mensajero y del receptor se adaptan
perfectamente entre sí. Podría decirse que es como el acoplamiento
entre dos naves espaciales; como la interacción entre una llave y su
chapa, o bien, como un guante y una mano. Esta perfecta
adaptación de superficies es la base de la alta selectividad de los
receptores para una hormona específica. Imaginemos al receptor no
como una estructura rígida, sino como una estructura con cierta
flexibilidad, capaz de sufrir ciertos cambios en su forma. El sitio de
reconocimiento también tiene cierta flexibilidad, lo cual nos lleva al
concepto de afinidad.
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La afinidad puede definirse como una medida de la facilidad de
interacción entre dos sustancias, en este caso entre el receptor y el
mensajero. Esto es similar a lo que ocurre entre los seres humanos;
dos individuos que tienen que interactuar para la realización de un
trabajo lo harán con facilidad si existe afinidad entre ellos y lo
efectuarán con extrema dificultad si no son afines.
Véase el siguiente experimento: en una preparación se tienen 100
receptores; para ocupar la mitad deben agregarse 50 unidades de
hormona A; para hacer lo mismo, pero ahora con la hormona B,
tienen que agregarse 50 000 unidades de esta sustancia; si ahora
se hace con la hormona C, tendrán que agregarse 50 millones de
ella. Esto quiere decir que tanto A como B o C pueden interactuar
con el receptor; pero este receptor prefiere 1 000 veces a A que a B
y un millón de veces a A que a C. El receptor nos está mostrando su
capacidad para seleccionar a un mensajero, pero si se fuerzan las
condiciones se puede lograr que mensajeros con baja afinidad por
un receptor interactúen con él. Es como si se metiera por la fuerza
una mano grande en un guante pequeño; desde luego que se puede
hacer, pero cuesta más trabajo.
Esto tiene importancia por varias razones. En algunas
enfermedades las concentraciones de una hormona pueden
aumentar tanto, que llegan a observarse efectos que ésta ejerce
interactuando con receptores para otras hormonas discretamente
diferentes en su estructura. Además, nos ilustra sobre la necesidad
de que, cuando los médicos receten compuestos con efectos
hormonales, ajusten las dosis con una gran precisión.
La mayoría de las sustancias que se recetan y que actúan sobre los
sistemas de comunicación celular han sido diseñadas para tener una
altísima selectividad por un solo receptor; muchas veces mayor que
la del mensajero natural. Sin embargo, hay algunos compuestos
que pueden interaccionar, y de hecho lo hacen, en concentraciones
similares con varios tipos de receptores; a estos agentes los
llamamos "promiscuos" y casi siempre tienen más acciones
indeseables que de utilidad. Existe una caricatura en la cual el
médico
le
dice
al
paciente:
—tómese esta píldora cada ocho horas; ahora bien, para
contrarrestar su efecto sobre el pulmón, tome este jarabe con cada
comida; si le da diarrea, tome estas pastillas, y si.... Poca
selectividad, ¿no creen?
C) AFINIDAD Y ACTIVIDAD
Permítanme contarles la no tan triste historia del honorable doctor
don Farmacón Forte. Este sabio investigador dedicó los primeros 20
años de su vida profesional a estudiar la química de un mensajero.
Una vez alcanzado su objetivo, se enfrascó los siguientes 30 años
en diseñar y sintetizar en su laboratorio un compuesto que se
uniera con el receptor para ese mensajero, con 1 000 veces mayor
afinidad que el mensajero natural; es decir, del que se requiriera
administrar 1 000 veces menos moléculas que del mensajero
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natural para obtener la misma respuesta de la célula. ¡Realmente
había que sintetizar a este mensajero prodigioso! Una vez lograda
la síntesis, y después de penosas y explosivas experiencias
(entiéndase, después de algunas explosiones), decidió hacer el
experimento crucial y administrar una pequeña cantidad de su
compuesto a unas células. Sorprendentemente nada pasó... "Quizá
fue demasiado poco, no es tan potente como yo creía" —pensó don
Farmacón— y agregó una buena dosis complementaria (digamos
medio frasco, por aquello de no quedarse corto). Pero, para su gran
desaliento y frustración, nada sucedió. Las células seguían como si
nada hubiera ocurrido. Don Farmacón se sintió desolado; colgó su
bata y se retiró derrotado a casa. Por su mente pasaban todos los
minutos de esos 50 años invertidos en el supermensajero. A pesar
de todo, comió (pues no hay que exagerar) y durmió. Durante el
sueño recordó sus cursos de "receptorología avanzada", y el
postulado sapientísimo "lo que no estimula, inhibe" resonaba en su
cabeza. Despertó iluminado, ¡todo estaba aclarado! Regresó al
laboratorio donde repitió el experimento y observó que,
efectivamente, el compuesto que había sintetizado no tenía efecto
por sí mismo, pero bloqueaba la acción del mensajero natural, y a
concentraciones bajísimas. Preparó una comunicación para la "tres
veces H" sociedad científica, "Royal and Democratic Tingüindinus
Society", donde hacía ver, con toda veracidad cómo desde hacía 50
años estaba tratando de sintetizar un antagonista del mensajero
natural y cómo, finalmente, su preclaro pensamiento y su notable
esfuerzo lo habían llevado a alcanzar el tan deseado éxito.
El relato anterior ilustra dos conceptos importantes de la
comunicación celular: la afinidad y la actividad. La afinidad es una
medida de la facilidad de acoplamiento entre el mensajero y el
receptor. La actividad es la capacidad del mensajero para producir
el efecto. A un compuesto que es capaz de unirse con el receptor y
producir una respuesta en la célula, o sea, un efecto, se le llama
agonista. Un antagonista (o anti-agonista) es aquella sustancia que,
por sí misma, no produce efecto en la célula (no tiene actividad),
pero que es capaz de interactuar con el receptor, ya que sí tiene
una buena afinidad por él. Al asociarse con el receptor ocupa el sitio
que pudiera ocupar el mensajero natural u otro agonista; esto es,
inhibe o antagoniza el acoplamiento mensajero-receptor y así
bloquea el efecto. A muchos de nosotros, cuando tenemos alguna
reacción alérgica, el médico nos receta un antihistamínico. En
muchas reacciones alérgicas participa el mensajero histamina y lo
que nos recetan es un antagonista; es decir una sustancia que por
sí misma no active a los receptores para la histamina, pero que
pueda interactuar con estos receptores y bloquear el efecto de la
histamina que se está produciendo en nuestro organismo.
Se desconoce qué hace que, de dos sustancias capaces de unirse
con un mismo receptor, una sea agonista y la otra antagonista. Sin
embargo,
alguna
información
se
desprende
del
campo
experimental. Una primera conclusión es que el simple
acoplamiento con el receptor es insuficiente para desencadenar la
15
respuesta de la célula; lo cual significa que el agonista "activa" al
receptor, mientras que el antagonista no lo hace. Pero, ¿qué
significa "activar" al receptor? Posiblemente inducir un cambio tal
en su estructura, que permita que el receptor, ya activado,
interactúe ahora con el siguiente elemento en la transmisión del
mensaje. Múltiples estudios se han realizado para determinar qué
partes de las estructuras químicas de los diferentes mensajeros
(hormonas, neurotransmisores, etc.) son importantes para
determinar su afinidad y cuáles para definir su actividad. Esta es la
principal tarea de investigación de buena parte de la industria
farmacéutica y de muchos investigadores interesados en la relación
estructura-actividad. Por otro lado también se están localizando,
dentro de la estructura química de algunos receptores, los sitios
específicos donde interactúan tanto el mensajero natural como los
agentes sintéticos agonistas o antagonistas.
Recientemente se ha aclarado que muchos receptores, aun sin ser
estimulados por agonistas, tienen cierta actividad basal. Es decir,
existe un cierto "ruido de fondo". Algunos agentes, considerados
anteriormente como simples antagonistas, tienen la capacidad no
sólo de evitar que el receptor se active por los agonistas, sino de
disminuir la actividad basal de los receptores. A estos agentes se
les ha dado el nombre de agonistas inversos o superantagonistas.
D) ¿DÓNDE INTERACTÚAN LOS MENSAJEROS CON LOS RECEPTORES?
Las hormonas constituyen un conjunto bastante heterogéneo de
sustancias que pueden dividirse en muchos grupos químicos.
Afortunadamente, desde el punto de vista de su acoplamiento con
los receptores la situación es más sencilla; a las hormonas las
dividimos en dos grandes grupos: aquéllas en las cuales el
acoplamiento con el receptor se lleva a cabo en el interior de la
célula, y aquéllas en las que se efectúa en el exterior de la misma.
Se pudiera decir entonces que existen dos tipos básicos de "oídos
celulares": los internos y los externos.
Se hablará primero de los receptores externos. Pediré al lector que
imagine que se va reduciendo de tamaño en forma progresiva, o
que cuenta con un microscopio potentísimo que le permite ver lo
minúsculo como enorme. Así logrará imaginar a los glóbulos rojos
como grandes botes de hule inflable, con sus bordes abultados y
sus centros hundidos; verá cómo estas células enormes se golpean
al circular por los vasos sanguíneos y cómo sus paredes son
sumamente elásticas, como si fueran globos. Ahora nos haremos
mucho más pequeños aún, o cambiaremos las lentes de nuestro
microscopio por otras más potentes. ¡Qué diferencia! Entramos
como en otro mundo. El glóbulo rojo es ahora tan grande como si
fuese el mar; vemos dónde comienza pero no dónde termina. Su
superficie, que antes nos parecía brillante y tersa, ya no es tan
brillante y es mucho menos tersa. Si observamos con cuidado
veremos muchas estructuras en su superficie, es decir, en esta
ahora inmensa membrana. Enormes pelotas, como montañas que
16
deambulan a semejanza de los icebergs, se encuentran como
suspendidas en la membrana de la célula. Algunas de estas
montañas son los receptores que se asoman en la membrana
externa o plasmática de la célula. La membrana está constituida por
la unión de dos capas delgadísimas de lípidos que contienen en su
seno múltiples proteínas. Imaginemos, pues, esta "piel" de la célula
como ese mar con múltiples icebergs inmersos y otras estructuras
flotando en su superficie: las proteínas de la membrana. La
membrana no es una entidad rígida; todo lo contrario, está en
continuo movimiento y cambio, como el mar. Las proteínas de la
membrana pueden atravesarla totalmente, desde su parte externa
hasta el interior de la célula (de hecho, la pueden atravesar en
múltiples ocasiones, entrando y saliendo de ella), o bien
permanecer orientadas hacia fuera o hacia dentro.
Los receptores externos tienen una cara hacia el exterior de la
célula, una parte de su estructura embebida en la membrana
plasmática y otra porción o cara mirando hacia el interior de la
célula. La cara exterior contiene el sitio de reconocimiento para el
mensajero; el resto del receptor sirve para procesar y transmitir la
información a la célula. La presencia del receptor en la cara externa
de la membrana plasmática hace innecesario que la hormona o
neurotransmisor tenga que penetrar al interior de la célula para
producir el efecto, ya que como hemos visto puede hacerlo desde
fuera.
Pero, ¿cómo sabemos que esto sucede realmente así?, ¿cuáles son
las evidencias para afirmarlo? Hay una gran cantidad de
experimentos que apoyan estas afirmaciones. Se señalarán algunos
de ellos. Con el uso de técnicas relativamente simples en el
laboratorio se pueden romper las células y separar sus
componentes: el líquido intracelular o citosol, los núcleos, las
mitocondrias, e incluso la membrana plasmática. Utilizando una
hormona, marcada con radiactividad, por ejemplo, se puede
determinar cuanta de ésta se acopla a su receptor en las diferentes
fracciones de las células y así darnos una idea de dónde se localiza
la mayor concentración de radiactividad y, por ende, de receptores.
Por medio de estas técnicas se ha podido determinar que la
membrana plasmática está enriquecida de receptores; esto es, hay
receptores en otros tipos de membranas (ya se verá más adelante
por qué están allí), pero que en general los receptores se localizan
preferentemente en la membrana plasmática.
El experimento anterior nos habla de la localización de los
receptores en la membrana plasmática, pero no nos dice nada
acerca de que estos receptores sean los que ejerzan la acción. Se
puede hacer otro experimento para probar esto último; pensemos
en una sustancia que destruya las proteínas (incluyendo a los
receptores) que se encuentran en la superficie exterior de las
membranas, pero que no penetre al interior de las células. Algunas
proteasas (enzimas que rompen proteínas) pueden ser utilizadas
17
con este fin. Son como leñadores que cortan todo lo que sobresalga
de la superficie de la membrana; la dejan "rasurada".
Supóngase ahora que "se rasura" una célula y luego se la pone en
contacto con el mensajero. Si la célula no responde (como de hecho
sucede), indica que algo que se ha quitado de su superficie provoca
que no "oiga" el mensaje. Por lo tanto, el mensajero interactúa con
"algo" que se encuentra en el exterior de la membrana. Este "algo"
son los receptores.
Otra forma ingeniosa de demostrar que la interacción entre la
hormona y el receptor ocurre en el exterior de la célula es la
siguiente: unir el mensajero a una partícula de tamaño tan grande,
que le sea imposible penetrar a la célula; si ésta, aun así, responde
al mensaje, querrá decir, sin lugar a dudas, que la interacción
hormona-receptor es externa. Todos estos experimentos se han
realizado con algunas hormonas e indican: a) la localización externa
del receptor, y b) que la interacción adecuada para que se produzca
el efecto es, precisamente, la que se realiza con el receptor
localizado en la cara externa de la membrana plasmática. Ahora
bien, ¿se pueden emplear estas pruebas con los receptores
internos? Cuando los receptores son intracelulares todos los trucos
anteriores no dan resultado. En estos casos, el mensaje debe
atravesar la membrana plasmática para ejercer su efecto.
En los fenómenos de comunicación celular, un parámetro de gran
importancia es el tiempo. Hay efectos que son casi inmediatos,
mientras que otros tardan en producirse horas o días. Entre los
primeros se pueden mencionar, como ejemplos, el aumento en la
frecuencia cardiaca ante un peligro o emoción intensa; la
sudoración o la sensación de sequedad de la boca ante un examen
u otra calamidad semejante; y miles menos perceptibles. Y, como
acciones a largo plazo, las relacionadas con el crecimiento y el
desarrollo. En general, las acciones hormonales que ocurren en
forma casi inmediata (segundos o minutos) involucran a receptores
externos; las acciones a largo plazo pueden involucrar tanto a
receptores externos como internos, pero casi siempre están
asociadas a la síntesis de nuevas proteínas. Aclararé esto último
más adelante.
E) ¿HAY UN RECEPTOR PARA CADA HORMONA?
Ya se mencionó que la información para la síntesis de todos los
receptores hormonales de nuestras células se encuentra
almacenada en el ADN de la célula que nos dio origen: conforme
éstas se van diferenciando, van expresando (sintetizando) los
receptores para las hormonas que regularán su funcionamiento, es
decir, de las cuales van a ser blanco. Como resulta obvio, las
células no expresan la totalidad de los receptores para los cuales
tienen información, sino que van haciendo una expresión selectiva
de aquellos receptores que necesitarán para realizar sus funciones,
de acuerdo a su programa de diferenciación.
18
Ahora bien, ¿hay un receptor para cada mensajero, o varias
hormonas comparten un mismo receptor? La evidencia que se tiene
hasta el momento nos indica que hay gran especificidad en los
receptores y que existe, por lo menos, un receptor específico para
cada mensajero. ¿Cómo que por lo menos? Sí, por lo menos. Hay
muchos casos en que existen varios tipos de receptores para un
solo mensajero. Esto parece ser especialmente claro en el caso de
los receptores para hormonas y neurotransmisores cuya estructura
química es más simple: acetilcolina, adrenalina, histamina, etc. Vale
la pena mencionar que, para la adrenalina, cada uno de nosotros
cuenta con por lo menos nueve tipos de receptores (tres subtipos
de receptores de cada una de tres familias de receptores
adrenérgicos); para la acetilcolina hay dos familias, una de ellas con
cinco subtipos, para la histamina hay tres subtipos, y.... seguimos
contando..., pues el número total de receptores aún no ha sido
definido. Ciertamente hay mucho que hacer. Esto pudiera parecer
una excesiva complicación, pero en realidad no es así, ya que
brinda a las células una mayor capacidad para regular sus
funciones, además de que tiene una gran importancia, tanto en el
funcionamiento normal del organismo, como para el tratamiento de
diversas alteraciones.
F)¿PUEDE UNA CÉLULA TENER VARIOS TIPOS DE RECEPTORES PARA LA
MISMA HORMONA?
A través de los años se ha reconocido que algunos tejidos tienen
grandes cantidades de un tipo de receptor en particular; de hecho,
aun se llegó a decir que un mensajero es "selectivo" o exclusivo
para un órgano, con base en su alta densidad de un tipo de
receptores. Conforme avanzan los años, las técnicas se
perfeccionan y lo que no se veía anteriormente ahora se empieza a
distinguir. Estudios más específicos han demostrado que
ciertamente hay varios tipos de receptores para una misma
hormona en un mismo tejido y que no existe tal absoluta
especificidad de tejido para una hormona.
Evidencias recientes indican que en un solo tipo de célula pueden
expresarse varios de los subtipos que existen para un receptor y
que estos receptores pueden llevar un mensaje diferente a la célula.
¡Qué barbaridad! ¡como si fueran pocos los mensajeros, ahora
además resulta que cada mensajero puede tener diferentes tipos de
receptores y que cada subtipo de receptores puede llevar una
información distinta a la célula! En realidad esto es lo más atractivo
de la regulación hormonal; con cada descubrimiento se vislumbran
nuevos mecanismos de adaptación celular. Una de las
características de este tipo de conocimientos es que permite definir
formas en que, potencialmente, se puede influir en las respuestas
celulares. Esto tiene implicaciones significativas para el tratamiento
de algunas enfermedades.
G) ¿VARÍAN EL NÚMERO Y EL TIPO DE RECEPTORES EN LAS CÉLULAS EN
EL CURSO DE LA VIDA?
19
El número y el tipo de receptores, que expresa una célula, puede
cambiar de acuerdo a las circunstancias. A continuación se
presentan dos ejemplos de este fenómeno.
Número de receptores
Las hormonas producidas por la glándula tiroides regulan la
respuesta del corazón a la adrenalina. Así, se sabe que en personas
normales la administración de una pequeña cantidad de adrenalina
puede aumentar la frecuencia cardiaca en digamos los latidos por
minuto; en personas que tengan una secreción anormalmente
elevada de hormonas tiroideas (hipertiroideas), la misma dosis de
adrenalina produce una respuesta cinco o seis veces mayor. Por el
contrario, en personas con una producción deficiente de ellas
(hipotiroideas), se produce una muy escasa o nula respuesta. Con
el uso de modelos experimentales se ha logrado aclarar, en gran
parte, a qué se debe este fenómeno. El número de un subtipo de
receptores para la adrenalina disminuye en animales hipotiroideos y
aumenta en hipertiroideos. En otras palabras, el incremento en la
respuesta a la adrenalina que se observa en las células cardiacas de
pacientes hipertiroideos se debe, en gran parte, a un aumento en el
número de un tipo de receptor para esta hormona en el corazón, y
en el caso de los hipotiroideos a una disminución en el número de
este tipo de receptores. Así, en estas alteraciones tenemos una
célula muscular cardiaca que escucha demasiado (hipertiroidismo) y
otra casi sorda (hipotiroidismo) para la acción de la adrenalina,
respectivamente. Es interesante mencionar, además, que el número
de receptores para la adrenalina en el corazón vuelve a la
normalidad al corregirse el problema tiroideo; lo que nos habla de
la enorme plasticidad del sistema.
Tipos de receptores
Estudios recientes realizados en mi laboratorio, y en otros, han
demostrado otro caso muy interesante. El tipo de receptores para
una hormona en un tejido dado puede variar conforme a la edad del
animal. Vayamos al ejemplo: la respuesta a la adrenalina en el
hígado de la rata en la etapa fetal y en la recién nacida es mediada
por un tipo de receptor: el B2-adrenérgico. Conforme la rata crece y
madura, el receptor expresado cambia de tal forma que, en la rata
joven, la célula hepática expresa tanto receptores B2 como
receptores a1B-adrenérgicos y la acción de la hormona está
mediada por ambos. En la rata adulta, la acción de la adrenalina
está mediada sólo por receptores a1B-adrenérgicos. Es decir,
durante el desarrollo, la célula hepática va cambiando la expresión
del tipo de receptor que utiliza para escuchar al mensajero
adrenalina, pasando de B2 a 1B.
Desafortunadamente, no se cuenta todavía con un elixir
rejuvenecedor. Ante este infortunado hecho, se tuvo que realizar un
rejuvenecimiento parcial (¿?). El hígado de la rata es un órgano
notabilísimo, tanto por sus casi innumerables funciones, como por
algunas de sus particularidades celulares. Una de ellas es su
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enorme capacidad de regeneración. Si se extirpa el 80% del hígado
a una rata, tres días después de la operación el 20% que se dejó se
ha multiplicado, observándose que el nuevo hígado pesa
aproximadamente ¡entre 80 y 90% del original! ¡Qué maravilla!,
¿no les parece? Las células del hígado, que normalmente se
reproducen muy poco, ante un estímulo como la extirpación
quirúrgica se reproducen activamente hasta regenerar el órgano.
Bueno, como se explicó anteriormente, dado que no se puede
rejuvenecer a toda una rata, se le rejuvenece el hígado: se realizó
la operación a ratas adultas lográndose, como se esperaba, que el
20% del hígado original restante nos formara un nuevo órgano.
Estudiamos entonces el tipo de receptor que mediaba las acciones
de la adrenalina en este nuevo hígado y... ¿qué creen ustedes?, tres
días después de la operación el tipo de receptores era B2. ¡Se había
logrado rejuvenecer la respuesta adrenérgica hepática! Sin
embargo, siete días después de la operación, la respuesta a la
adrenalina del hígado neoformado volvía a ser mediada por
receptores a1B-adrenérgicos. Es decir, las células "envejecieron"
rápidamente; el proceso de maduración de la respuesta hepática,
que toma muchos meses en la rata, se había reproducido en sólo
siete días. Nótese la gran plasticidad de las células y obsérvese
cómo el funcionamiento del sistema no es tan sencillo como lo
imaginamos en un principio: se secreta un mensajero y se produce
una respuesta. Nuestras células cambian en su capacidad para
responder a las hormonas y en el tipo de sistemas o receptores que
son activados por éstas. Todo ello ocurre sin que nos percatemos en
lo más mínimo.
Las células están en una continua adaptación a las condiciones
cambiantes que las rodean; ya sean células aisladas como los
microorganismos o células de un tejido en un ser complejo.
Anteriormente hablábamos de que esta adaptabilidad es
precisamente la que les permite continuar viviendo. Parte
importante de ella es las modulación de la respuesta celular a estos
estímulos extracelulares que llamamos mensajeros. Se ha visto, en
uno de los ejemplos anteriores, cómo algunas hormonas modulan la
respuesta de las células a otros mensajeros. Así pues, las
interacciones son múltiples y muy complejas: un mensajero no sólo
produce una respuesta específica, sino que, al mismo tiempo,
puede regular la respuesta a otros agentes.
H) ¿PERMANECEN ESTÁTICOS LOS RECEPTORES? O "VEINTE MIL LEGUAS
DE VIAJE CELULAR"
Los receptores tienen una movilidad extraordinaria dentro de la
membrana celular; efectúan movimientos en varios sentidos:
horizontal y vertical. Se agrupan; pasan a otras membranas en el
interior de la célula; se reciclan, es decir, regresan a la membrana
plasmática, etcétera.
21
A continuación se explicará algo de lo que se sabe acerca de este
movimiento de los receptores y de sus "misteriosos viajes" a través
de la célula; pero antes se aclarará algo sobre la membrana.
Unas páginas atrás se mencionó que la membrana plasmática es
una estructura sumamente dinámica (con amplio movimiento)
sujeta a un permanente cambio de sus elementos. Este cambio no
sólo implica una nueva localización física de dichos elementos sino
un recambio constante, es decir, que unos componentes son
sustituidos por otros nuevos. Esta gran movilidad no debe
sorprendernos. Hace muchos años se pensaba que el organismo
humano tenía una fase de crecimiento en la que se formaban sus
partes, y que luego, en la etapa adulta, estos elementos ya
formados permanecían estables por mucho tiempo hasta que
empezaban a destruirse durante el envejecimiento. Esto, que
parecería ser verdad e incluso evidente (pues creemos verlo), no es
cierto. Fueron dos investigadores del noreste de Estados Unidos
quienes al realizar experimentos con ratas adultas, supuestamente
estables, observaron que todos los componentes químicos de estos
animales se sintetizan y degradan rápidamente. Y cuando se dice
todos se hace referencia a todas. De tal forma se estableció que
todo nuestro organismo está en un continuo recambio: síntesis y
degradación. ¿Entonces, preguntarán ustedes, por qué en algunas
etapas de la vida no se aprecian cambios? Lo que sucede en estas
etapas de aparente estabilidad y calma es que existe un equilibrio
entre la síntesis y la degradación; es decir, se fabrica lo mismo que
se destruye. De tal modo que, en el balance final, todo queda como
si nada estuviera sucediendo. En los periodos de crecimiento, la
síntesis supera a la degradación y, por lo tanto, el balance es
positivo, o sea de ganancia para la célula o el organismo. Por el
contrario, en otras etapas menos favorables (desnutrición,
envejecimiento, enfermedad prolongada, etc.), la degradación
supera a la síntesis, dando como resultado un balance negativo
para el individuo.
Aclarado lo anterior, regresemos a la membrana. Decíamos que
ésta tiene un gran recambio de sus componentes, los cuales se
sintetizan y degradan con una velocidad muy alta. En el caso de los
lípidos que la forman, este recambio parece tener una importancia
capital en las señales hormonales. Pero esto se dejará para un
capítulo posterior, y por ahora nos centraremos en los receptores
que se localizan en la membrana plasmática de la célula. Estos
receptores se encuentran nadando en ese mar de aceite, la bicapa
lipídica, que es la membrana. Se sabe que algunos la atraviesan de
un lado a otro. Dentro de ese mar, estos receptores tienen
movimientos en sentido horizontal; es decir, pueden trasladarse de
un sitio a otro de la superficie de la célula. Se ha observado que,
bajo la acción de agentes o mensajeros que ocupan y activan a los
receptores, éstos, en algunos casos, se agrupan en un punto de la
célula y posteriormente se internalizan. Analicemos este fenómeno
más detenidamente.
22
Bajo la acción de agonistas (que ocupan y "activan" a los
receptores), pero no de antagonistas (que los ocupan pero no los
activan), algunos receptores migran, se mudan de la membrana
plasmática a membranas que se localizan en el interior de la célula.
Un fenómeno muy común es que los receptores, después de ser
activados y concluida (por lo menos en parte) su misión de inducir
alguna o algunas respuestas en las células, se desplacen en la
membrana hasta agruparse, formando zonas de alta densidad de
receptores. Esto ha podido visualizarse en células vivas con ayuda
de técnicas fluorescentes y microscopía de luz. También la
microscopía electrónica nos ha permitido obtener una gran
evidencia al respecto. Sin embargo, como se dijo antes, el
fenómeno es común, pero no general; hay células para las que no
se ha podido obtener evidencia de aglutinación de receptores. Pero,
ya sea que se aglutinen o no, el siguiente paso parece ser la
formación de una invaginación de la membrana; dicho de otro
modo, la membrana se proyecta hacia el interior de la célula en una
zona específica (véase la figura 3). Al aumentar de tamaño la
invaginación, la membrana plasmática tiende a juntarse hasta
fusionarse, formándose así una vesícula intracelular rica en
receptores. Dichos receptores ya no se encuentran en la superficie
de la célula, sino que han penetrado a su interior; se han
internalizado (véase la figura 3). ¿Qué ocurre ahora con estos
receptores? Algunas de estas vesículas ricas en receptores se
fusionan con lisosomas (el aparato digestivo de las células), lo cual
puede conducir a la degradación de dichos receptores, o a que sean
reciclados nuevamente a la membrana plasmática por medio de un
fenómeno inverso al de la internalización, y que queden listos para
seguir capturando mensajeros. En el caso del receptor de la insulina
se ha calculado que, en algunos tipos celulares, los receptores
pueden ser internalizados y reciclados a la membrana plasmática
hasta 300 veces antes de degradarse. Los receptores que se
degradan, es decir, que son destruidos por las mismas células
mediante sus lisosomas, se sustituyen por receptores nuevos,
recién fabricados. En el caso de algunas hormonas se ha observado
que la vesícula endocitótica se encuentra llena de receptores, los
cuales se internalizan con todo y la hormona a la cual permanecen
unidos; después de que la vesícula se ha fusionado con el lisosoma,
se produce un cambio de pH (se vuelve ácido el interior de la
vesícula), lo cual hace que la hormona y el receptor se separen. La
hormona es usualmente destruida, mientras que el receptor puede
ser reciclado.
23
FIGURA 3. Fosforilación de receptores, internalización y reciclaje.
¿Cuál es la señal que indica a la célula que debe internalizar algún
receptor? No hay aún una respuesta precisa a esta pregunta.
Parece que una de estas señales podría ser la fosforilación del
mismo receptor, es decir, la incorporación de una o más moléculas
de fosfato por medio de enzimas específicas llamadas cinasas, de
las que platicaremos más adelante. El caso más elegantemente
estudiado hasta el momento es el del aceptor de la trasferina. En
este sistema, se ha demostrado que si se induce la fosforilación del
receptor, éste se internaliza, y que al desfosforilarse sale
nuevamente a la superficie de la membrana plasmática (véase la
figura 4). Si la fosforilación de receptores es una señal para la
internalización del receptor, y la desfosforilación para su salida,
entonces se podrán generalizar acciones en el futuro al saber cuáles
agentes activan a las cinasas y cuáles a las fosfatasas (enzimas que
ponen y quitan fosfatos, respectivamente), que actúan sobre
determinados receptores. Sin embargo, es altamente probable que
otras señales químicas determinen si el receptor se internaliza o no.
24
Figura
4.
(degradación
Internalización
o
reciclaje)
y
de
procesamiento
receptores
intracelular
estimulados
por
agonistas.
Es interesante mencionar aquí un experimento reciente, realizado
por el grupo de Paul Insel en California. Se sabe desde hace algún
tiempo que, durante la isquemia (falta de circulación y oxigenación)
del corazón, que ocurre en los infartos, aumenta la respuesta a la
adrenalina por el mismo corazón; sin embargo, aún se desconocía
la razón por la cual se presentaba este fenómeno. Insel y sus
colaboradores demostraron que al disminuir la circulación en el
corazón, los receptores para adrenalina (de tipo B1), que están en
vesículas intracelulares, pasan rápidamente a la superficie de las
células musculares cardiacas. Este aumento en el número de
receptores, en la membrana plasmática de los miocitos cardiacos,
posiblemente sea responsable de la hipersensibilidad a la adrenalina
durante la falta de oxigenación. Ahora bien, ¿cuáles son los
mecanismos por medio de los que se lleva a cabo? ¿Desfosforilación
inducida por la falta de oxigenación? Aún no se sabe. Lo que sí se
conoce es que dicha hipersensibilidad a la adrenalina está
involucrada en algunas de las complicaciones agudas más graves de
las crisis coronarias y de los infartos del miocardio. Evidentemente,
cuando se conozca cuáles son los mecanismos que operan para que
la externalización de estos receptores ocurra, se podrán diseñar
tratamientos más racionales para los padecimientos mencionados.
I) RECEPTORES INTRACELULARES: "VIAJE AL CENTRO DE LA CÉLULA"
Como su nombre lo indica, estos receptores se localizan en el
interior de la célula. Contrariamente a lo que pudiera pensarse, no
se encuentran unidos a las membranas, sino libres, en la parte
soluble del citoplasma de la célula: el citosol. Es aquí donde la
interacción con la hormona tiene lugar. El receptor intracelular, al
igual que el de membrana plasmática, está sujeto a modificaciones
25
químicas por diversas enzimas. En los últimos años se han descrito
fosforilaciones y otras modificaciones covalentes. Aún no se sabe
con precisión para qué ocurren dichos cambios, pero es posible
pensar que estas reacciones, de alguna forma, sean señales para el
procesamiento de la información que lleva el mensajero.
Los receptores citoplasmáticos tampoco permanecen estáticos; al
igual que los de membrana, cambian su localización en la célula.
Actualmente se sabe que viajan al núcleo, su movilización es parte
fundamental del mecanismo de transmisión del mensajero. Esto se
verá con más detalle más adelante. Sin embargo, es importante
hacer notar aquí que su función básica es la misma: reconocer al
mensajero y continuar el proceso de activación celular.
J) TIPOS DE RECEPTORES
Como mencionamos arriba, podemos dividir a los receptores por su
localización en la célula en dos grandes familias: los que se
localizan en la membrana plasmática y los intracelulares.
Los receptores que se encuentran en la membrana plasmática
tienen diferentes características tanto estructurales como
funcionales, lo que ha permitido dividirlos en varios grupos.
Mencionaremos ahora los grupos principales para ir explicando cada
uno de ellos, poco a poco, en los siguientes capítulos. Estos son: 1)
Los receptores acoplados a proteínas G, 2) los receptores con
actividad enzimática, 3) Los receptores que carecen do actividad
enzimática pero que se acoplan a enzimas itinerantes, y 4) los
receptores canal.
I I .
R E C E P T O R E S : L O S O Í D O S
L A S C É L U L A S :
D E
A) ¿QUÉ ES UN RECEPTOR?
EN EL CAPíTULO ANTERIOR se menciona que las hormonas viajan
para interactuar con sus células blanco. Esto implica que sólo
algunas y, por lo tanto, no todas las células del organismo son
receptoras del mensaje. Por otro lado, el mensaje se concentra en
estas células receptoras. Se han hecho experimentos en los que se
administra una hormona marcada con radiactividad a un animal de
experimentación y se observa que dicha radiactividad se concentra
en las células blanco. ¿A qué se debe todo esto? Una de las razones
más importantes es la presencia de receptores. Pero, ¿qué es un
receptor? Básicamente, es una estructura química (proteína) capaz
de recibir al mensajero y de transmitir el mensaje para que se
produzca la respuesta de la célula. Es decir, el receptor como tal
tiene dos características fundamentales: 1) reconocer al mensajero
para interactuar con él y 2) activar la secuencia de eventos que
conducen a la respuesta celular.
26
En 1906 Langley estaba estudiando los efectos de dos sustancias, la
nicotina y el curare, en una preparación experimental con células de
músculo y nervio. Este investigador observó que dichas sustancias
competían entre sí, lo que lo llevó a concluir que "el mutuo
antagonismo del curare y la nicotina sobre el músculo sólo se puede
explicar satisfactoriamente si se supone que ambos se combinan
con una misma sustancia receptora, la cual recibe el estímulo, y al
transmitirlo causa la contracción del músculo". Hacia 1913 Paul
Ehrlich formula su postulado clásico corpora non agunt nisi fixata:
las sustancias no actúan a menos de que se fijen. Estos conceptos
sientan las bases de mucho de lo que se sabe hoy día sobre la
acción hormonal.
La idea de "receptor" permaneció como tal, es decir, como un
concepto abstracto sin pruebas experimentales directas, por
muchos años, pero recientemente se ha materializado. En la
actualidad ya se conoce la naturaleza química de muchos
receptores, se han purificado varios de ellos, se han reconstituido
no pocos (esto es, incorporado a sistemas artificiales donde se
puede reproducir alguna de sus funciones en la célula), y un buen
número ya ha sido sintetizado en el laboratorio con métodos
semiartificiales, lo cual ha obligado a aquellas células que
normalmente no sintetizan a algún receptor a hacerlo. Así por
ejemplo, se ha podido incorporar la información genética para que
algunas células de ratón sean capaces de expresar receptores
humanos para algunas hormonas. ¡Increíble!, ¿no les parece? ya es
posible purificar e incluso sintetizar a estos "oídos" de la célula y,
seguramente, lo mejor está aún por venir.
Pero volvamos al concepto de receptor. Los receptores son
proteínas grandes, de peso molecular elevado. Como todas las
proteínas, la información para su síntesis se encuentra almacenada
en el material genético de cada célula (ADN). De tal suerte, que en la
célula que nos dio origen ya estaba almacenada la información para
la síntesis de los receptores para todos los mensajeros con los que
se comunican nuestras células. Por supuesto, éstas al irse
diferenciando, es decir, convirtiendo en células del cerebro, hígado
u otro órgano, van expresando los receptores que necesitan, en el
momento y en las cantidades que se requieren.
Vale la pena hacer algunas breves consideraciones. Nosotros somos
el resultado de un complejísimo proceso evolutivo. Podríamos
pensar que hace millones de años surgió la necesidad de
comunicarse entre las primeras células de nuestro planeta. Allí
surgieron los primeros mensajeros y los primeros receptores. A
través de modificaciones en el material genético (mutaciones),
nuestras proteínas en general y entre ellas nuestros receptores, han
ido evolucionando durante millones de años, y continuarán
haciéndolo. Así, algunas células multiplicaron la información
genética para estos receptores y dicha información se modificó,
ahora tenemos receptores discretamente diferentes; con ello se
adquirió, poco a poco, la capacidad de responder a diferentes
27
mensajeros. Al irse diferenciando se formaron familias de
receptores, y de estas familias nuevas familias y nuevas familias
hasta constituir un enorme árbol familiar para los receptores. En
estos momentos, y gracias al avance de la bioquímica y la biología
molecular, empezamos a conocer partes de ese árbol y las
relaciones que existen entre sus componentes.
B) SELECTIVIDAD Y AFINIDAD
Volvamos a los receptores. Éstos, como todas la proteínas, tienen
estructura tridimensional, es decir, una forma determinada en el
espacio. Existen receptores con muy diversas formas, se pueden
imaginar como estructuras más o menos semejantes a un balón, o
bien, alargadas como una salchicha; pensemos, además, que su
superficie no es tersa sino llena de irregularidades, donde en alguna
parte, está precisamente el sitio de reconocimiento al que se une el
mensajero. Las superficies del mensajero y del receptor se adaptan
perfectamente entre sí. Podría decirse que es como el acoplamiento
entre dos naves espaciales; como la interacción entre una llave y su
chapa, o bien, como un guante y una mano. Esta perfecta
adaptación de superficies es la base de la alta selectividad de los
receptores para una hormona específica. Imaginemos al receptor no
como una estructura rígida, sino como una estructura con cierta
flexibilidad, capaz de sufrir ciertos cambios en su forma. El sitio de
reconocimiento también tiene cierta flexibilidad, lo cual nos lleva al
concepto de afinidad.
La afinidad puede definirse como una medida de la facilidad de
interacción entre dos sustancias, en este caso entre el receptor y el
mensajero. Esto es similar a lo que ocurre entre los seres humanos;
dos individuos que tienen que interactuar para la realización de un
trabajo lo harán con facilidad si existe afinidad entre ellos y lo
efectuarán con extrema dificultad si no son afines.
Véase el siguiente experimento: en una preparación se tienen 100
receptores; para ocupar la mitad deben agregarse 50 unidades de
hormona A; para hacer lo mismo, pero ahora con la hormona B,
tienen que agregarse 50 000 unidades de esta sustancia; si ahora
se hace con la hormona C, tendrán que agregarse 50 millones de
ella. Esto quiere decir que tanto A como B o C pueden interactuar
con el receptor; pero este receptor prefiere 1 000 veces a A que a B
y un millón de veces a A que a C. El receptor nos está mostrando su
capacidad para seleccionar a un mensajero, pero si se fuerzan las
condiciones se puede lograr que mensajeros con baja afinidad por
un receptor interactúen con él. Es como si se metiera por la fuerza
una mano grande en un guante pequeño; desde luego que se puede
hacer, pero cuesta más trabajo.
Esto tiene importancia por varias razones. En algunas
enfermedades las concentraciones de una hormona pueden
aumentar tanto, que llegan a observarse efectos que ésta ejerce
interactuando con receptores para otras hormonas discretamente
diferentes en su estructura. Además, nos ilustra sobre la necesidad
28
de que, cuando los médicos receten compuestos con efectos
hormonales, ajusten las dosis con una gran precisión.
La mayoría de las sustancias que se recetan y que actúan sobre los
sistemas de comunicación celular han sido diseñadas para tener una
altísima selectividad por un solo receptor; muchas veces mayor que
la del mensajero natural. Sin embargo, hay algunos compuestos
que pueden interaccionar, y de hecho lo hacen, en concentraciones
similares con varios tipos de receptores; a estos agentes los
llamamos "promiscuos" y casi siempre tienen más acciones
indeseables que de utilidad. Existe una caricatura en la cual el
médico
le
dice
al
paciente:
—tómese esta píldora cada ocho horas; ahora bien, para
contrarrestar su efecto sobre el pulmón, tome este jarabe con cada
comida; si le da diarrea, tome estas pastillas, y si.... Poca
selectividad, ¿no creen?
C) AFINIDAD Y ACTIVIDAD
Permítanme contarles la no tan triste historia del honorable doctor
don Farmacón Forte. Este sabio investigador dedicó los primeros 20
años de su vida profesional a estudiar la química de un mensajero.
Una vez alcanzado su objetivo, se enfrascó los siguientes 30 años
en diseñar y sintetizar en su laboratorio un compuesto que se
uniera con el receptor para ese mensajero, con 1 000 veces mayor
afinidad que el mensajero natural; es decir, del que se requiriera
administrar 1 000 veces menos moléculas que del mensajero
natural para obtener la misma respuesta de la célula. ¡Realmente
había que sintetizar a este mensajero prodigioso! Una vez lograda
la síntesis, y después de penosas y explosivas experiencias
(entiéndase, después de algunas explosiones), decidió hacer el
experimento crucial y administrar una pequeña cantidad de su
compuesto a unas células. Sorprendentemente nada pasó... "Quizá
fue demasiado poco, no es tan potente como yo creía" —pensó don
Farmacón— y agregó una buena dosis complementaria (digamos
medio frasco, por aquello de no quedarse corto). Pero, para su gran
desaliento y frustración, nada sucedió. Las células seguían como si
nada hubiera ocurrido. Don Farmacón se sintió desolado; colgó su
bata y se retiró derrotado a casa. Por su mente pasaban todos los
minutos de esos 50 años invertidos en el supermensajero. A pesar
de todo, comió (pues no hay que exagerar) y durmió. Durante el
sueño recordó sus cursos de "receptorología avanzada", y el
postulado sapientísimo "lo que no estimula, inhibe" resonaba en su
cabeza. Despertó iluminado, ¡todo estaba aclarado! Regresó al
laboratorio donde repitió el experimento y observó que,
efectivamente, el compuesto que había sintetizado no tenía efecto
por sí mismo, pero bloqueaba la acción del mensajero natural, y a
concentraciones bajísimas. Preparó una comunicación para la "tres
veces H" sociedad científica, "Royal and Democratic Tingüindinus
Society", donde hacía ver, con toda veracidad cómo desde hacía 50
años estaba tratando de sintetizar un antagonista del mensajero
29
natural y cómo, finalmente, su preclaro pensamiento y su notable
esfuerzo lo habían llevado a alcanzar el tan deseado éxito.
El relato anterior ilustra dos conceptos importantes de la
comunicación celular: la afinidad y la actividad. La afinidad es una
medida de la facilidad de acoplamiento entre el mensajero y el
receptor. La actividad es la capacidad del mensajero para producir
el efecto. A un compuesto que es capaz de unirse con el receptor y
producir una respuesta en la célula, o sea, un efecto, se le llama
agonista. Un antagonista (o anti-agonista) es aquella sustancia que,
por sí misma, no produce efecto en la célula (no tiene actividad),
pero que es capaz de interactuar con el receptor, ya que sí tiene
una buena afinidad por él. Al asociarse con el receptor ocupa el sitio
que pudiera ocupar el mensajero natural u otro agonista; esto es,
inhibe o antagoniza el acoplamiento mensajero-receptor y así
bloquea el efecto. A muchos de nosotros, cuando tenemos alguna
reacción alérgica, el médico nos receta un antihistamínico. En
muchas reacciones alérgicas participa el mensajero histamina y lo
que nos recetan es un antagonista; es decir una sustancia que por
sí misma no active a los receptores para la histamina, pero que
pueda interactuar con estos receptores y bloquear el efecto de la
histamina que se está produciendo en nuestro organismo.
Se desconoce qué hace que, de dos sustancias capaces de unirse
con un mismo receptor, una sea agonista y la otra antagonista. Sin
embargo,
alguna
información
se
desprende
del
campo
experimental. Una primera conclusión es que el simple
acoplamiento con el receptor es insuficiente para desencadenar la
respuesta de la célula; lo cual significa que el agonista "activa" al
receptor, mientras que el antagonista no lo hace. Pero, ¿qué
significa "activar" al receptor? Posiblemente inducir un cambio tal
en su estructura, que permita que el receptor, ya activado,
interactúe ahora con el siguiente elemento en la transmisión del
mensaje. Múltiples estudios se han realizado para determinar qué
partes de las estructuras químicas de los diferentes mensajeros
(hormonas, neurotransmisores, etc.) son importantes para
determinar su afinidad y cuáles para definir su actividad. Esta es la
principal tarea de investigación de buena parte de la industria
farmacéutica y de muchos investigadores interesados en la relación
estructura-actividad. Por otro lado también se están localizando,
dentro de la estructura química de algunos receptores, los sitios
específicos donde interactúan tanto el mensajero natural como los
agentes sintéticos agonistas o antagonistas.
Recientemente se ha aclarado que muchos receptores, aun sin ser
estimulados por agonistas, tienen cierta actividad basal. Es decir,
existe un cierto "ruido de fondo". Algunos agentes, considerados
anteriormente como simples antagonistas, tienen la capacidad no
sólo de evitar que el receptor se active por los agonistas, sino de
disminuir la actividad basal de los receptores. A estos agentes se
les ha dado el nombre de agonistas inversos o superantagonistas.
30
D) ¿DÓNDE INTERACTÚAN LOS MENSAJEROS CON LOS RECEPTORES?
Las hormonas constituyen un conjunto bastante heterogéneo de
sustancias que pueden dividirse en muchos grupos químicos.
Afortunadamente, desde el punto de vista de su acoplamiento con
los receptores la situación es más sencilla; a las hormonas las
dividimos en dos grandes grupos: aquéllas en las cuales el
acoplamiento con el receptor se lleva a cabo en el interior de la
célula, y aquéllas en las que se efectúa en el exterior de la misma.
Se pudiera decir entonces que existen dos tipos básicos de "oídos
celulares": los internos y los externos.
Se hablará primero de los receptores externos. Pediré al lector que
imagine que se va reduciendo de tamaño en forma progresiva, o
que cuenta con un microscopio potentísimo que le permite ver lo
minúsculo como enorme. Así logrará imaginar a los glóbulos rojos
como grandes botes de hule inflable, con sus bordes abultados y
sus centros hundidos; verá cómo estas células enormes se golpean
al circular por los vasos sanguíneos y cómo sus paredes son
sumamente elásticas, como si fueran globos. Ahora nos haremos
mucho más pequeños aún, o cambiaremos las lentes de nuestro
microscopio por otras más potentes. ¡Qué diferencia! Entramos
como en otro mundo. El glóbulo rojo es ahora tan grande como si
fuese el mar; vemos dónde comienza pero no dónde termina. Su
superficie, que antes nos parecía brillante y tersa, ya no es tan
brillante y es mucho menos tersa. Si observamos con cuidado
veremos muchas estructuras en su superficie, es decir, en esta
ahora inmensa membrana. Enormes pelotas, como montañas que
deambulan a semejanza de los icebergs, se encuentran como
suspendidas en la membrana de la célula. Algunas de estas
montañas son los receptores que se asoman en la membrana
externa o plasmática de la célula. La membrana está constituida por
la unión de dos capas delgadísimas de lípidos que contienen en su
seno múltiples proteínas. Imaginemos, pues, esta "piel" de la célula
como ese mar con múltiples icebergs inmersos y otras estructuras
flotando en su superficie: las proteínas de la membrana. La
membrana no es una entidad rígida; todo lo contrario, está en
continuo movimiento y cambio, como el mar. Las proteínas de la
membrana pueden atravesarla totalmente, desde su parte externa
hasta el interior de la célula (de hecho, la pueden atravesar en
múltiples ocasiones, entrando y saliendo de ella), o bien
permanecer orientadas hacia fuera o hacia dentro.
Los receptores externos tienen una cara hacia el exterior de la
célula, una parte de su estructura embebida en la membrana
plasmática y otra porción o cara mirando hacia el interior de la
célula. La cara exterior contiene el sitio de reconocimiento para el
mensajero; el resto del receptor sirve para procesar y transmitir la
información a la célula. La presencia del receptor en la cara externa
de la membrana plasmática hace innecesario que la hormona o
neurotransmisor tenga que penetrar al interior de la célula para
31
producir el efecto, ya que como hemos visto puede hacerlo desde
fuera.
Pero, ¿cómo sabemos que esto sucede realmente así?, ¿cuáles son
las evidencias para afirmarlo? Hay una gran cantidad de
experimentos que apoyan estas afirmaciones. Se señalarán algunos
de ellos. Con el uso de técnicas relativamente simples en el
laboratorio se pueden romper las células y separar sus
componentes: el líquido intracelular o citosol, los núcleos, las
mitocondrias, e incluso la membrana plasmática. Utilizando una
hormona, marcada con radiactividad, por ejemplo, se puede
determinar cuanta de ésta se acopla a su receptor en las diferentes
fracciones de las células y así darnos una idea de dónde se localiza
la mayor concentración de radiactividad y, por ende, de receptores.
Por medio de estas técnicas se ha podido determinar que la
membrana plasmática está enriquecida de receptores; esto es, hay
receptores en otros tipos de membranas (ya se verá más adelante
por qué están allí), pero que en general los receptores se localizan
preferentemente en la membrana plasmática.
El experimento anterior nos habla de la localización de los
receptores en la membrana plasmática, pero no nos dice nada
acerca de que estos receptores sean los que ejerzan la acción. Se
puede hacer otro experimento para probar esto último; pensemos
en una sustancia que destruya las proteínas (incluyendo a los
receptores) que se encuentran en la superficie exterior de las
membranas, pero que no penetre al interior de las células. Algunas
proteasas (enzimas que rompen proteínas) pueden ser utilizadas
con este fin. Son como leñadores que cortan todo lo que sobresalga
de la superficie de la membrana; la dejan "rasurada".
Supóngase ahora que "se rasura" una célula y luego se la pone en
contacto con el mensajero. Si la célula no responde (como de hecho
sucede), indica que algo que se ha quitado de su superficie provoca
que no "oiga" el mensaje. Por lo tanto, el mensajero interactúa con
"algo" que se encuentra en el exterior de la membrana. Este "algo"
son los receptores.
Otra forma ingeniosa de demostrar que la interacción entre la
hormona y el receptor ocurre en el exterior de la célula es la
siguiente: unir el mensajero a una partícula de tamaño tan grande,
que le sea imposible penetrar a la célula; si ésta, aun así, responde
al mensaje, querrá decir, sin lugar a dudas, que la interacción
hormona-receptor es externa. Todos estos experimentos se han
realizado con algunas hormonas e indican: a) la localización externa
del receptor, y b) que la interacción adecuada para que se produzca
el efecto es, precisamente, la que se realiza con el receptor
localizado en la cara externa de la membrana plasmática. Ahora
bien, ¿se pueden emplear estas pruebas con los receptores
internos? Cuando los receptores son intracelulares todos los trucos
anteriores no dan resultado. En estos casos, el mensaje debe
atravesar la membrana plasmática para ejercer su efecto.
32
En los fenómenos de comunicación celular, un parámetro de gran
importancia es el tiempo. Hay efectos que son casi inmediatos,
mientras que otros tardan en producirse horas o días. Entre los
primeros se pueden mencionar, como ejemplos, el aumento en la
frecuencia cardiaca ante un peligro o emoción intensa; la
sudoración o la sensación de sequedad de la boca ante un examen
u otra calamidad semejante; y miles menos perceptibles. Y, como
acciones a largo plazo, las relacionadas con el crecimiento y el
desarrollo. En general, las acciones hormonales que ocurren en
forma casi inmediata (segundos o minutos) involucran a receptores
externos; las acciones a largo plazo pueden involucrar tanto a
receptores externos como internos, pero casi siempre están
asociadas a la síntesis de nuevas proteínas. Aclararé esto último
más adelante.
E) ¿HAY UN RECEPTOR PARA CADA HORMONA?
Ya se mencionó que la información para la síntesis de todos los
receptores hormonales de nuestras células se encuentra
almacenada en el ADN de la célula que nos dio origen: conforme
éstas se van diferenciando, van expresando (sintetizando) los
receptores para las hormonas que regularán su funcionamiento, es
decir, de las cuales van a ser blanco. Como resulta obvio, las
células no expresan la totalidad de los receptores para los cuales
tienen información, sino que van haciendo una expresión selectiva
de aquellos receptores que necesitarán para realizar sus funciones,
de acuerdo a su programa de diferenciación.
Ahora bien, ¿hay un receptor para cada mensajero, o varias
hormonas comparten un mismo receptor? La evidencia que se tiene
hasta el momento nos indica que hay gran especificidad en los
receptores y que existe, por lo menos, un receptor específico para
cada mensajero. ¿Cómo que por lo menos? Sí, por lo menos. Hay
muchos casos en que existen varios tipos de receptores para un
solo mensajero. Esto parece ser especialmente claro en el caso de
los receptores para hormonas y neurotransmisores cuya estructura
química es más simple: acetilcolina, adrenalina, histamina, etc. Vale
la pena mencionar que, para la adrenalina, cada uno de nosotros
cuenta con por lo menos nueve tipos de receptores (tres subtipos
de receptores de cada una de tres familias de receptores
adrenérgicos); para la acetilcolina hay dos familias, una de ellas con
cinco subtipos, para la histamina hay tres subtipos, y.... seguimos
contando..., pues el número total de receptores aún no ha sido
definido. Ciertamente hay mucho que hacer. Esto pudiera parecer
una excesiva complicación, pero en realidad no es así, ya que
brinda a las células una mayor capacidad para regular sus
funciones, además de que tiene una gran importancia, tanto en el
funcionamiento normal del organismo, como para el tratamiento de
diversas alteraciones.
F)¿PUEDE UNA CÉLULA TENER VARIOS TIPOS DE RECEPTORES PARA LA
MISMA HORMONA?
33
A través de los años se ha reconocido que algunos tejidos tienen
grandes cantidades de un tipo de receptor en particular; de hecho,
aun se llegó a decir que un mensajero es "selectivo" o exclusivo
para un órgano, con base en su alta densidad de un tipo de
receptores. Conforme avanzan los años, las técnicas se
perfeccionan y lo que no se veía anteriormente ahora se empieza a
distinguir. Estudios más específicos han demostrado que
ciertamente hay varios tipos de receptores para una misma
hormona en un mismo tejido y que no existe tal absoluta
especificidad de tejido para una hormona.
Evidencias recientes indican que en un solo tipo de célula pueden
expresarse varios de los subtipos que existen para un receptor y
que estos receptores pueden llevar un mensaje diferente a la célula.
¡Qué barbaridad! ¡como si fueran pocos los mensajeros, ahora
además resulta que cada mensajero puede tener diferentes tipos de
receptores y que cada subtipo de receptores puede llevar una
información distinta a la célula! En realidad esto es lo más atractivo
de la regulación hormonal; con cada descubrimiento se vislumbran
nuevos mecanismos de adaptación celular. Una de las
características de este tipo de conocimientos es que permite definir
formas en que, potencialmente, se puede influir en las respuestas
celulares. Esto tiene implicaciones significativas para el tratamiento
de algunas enfermedades.
G) ¿VARÍAN EL NÚMERO Y EL TIPO DE RECEPTORES EN LAS CÉLULAS EN
EL CURSO DE LA VIDA?
El número y el tipo de receptores, que expresa una célula, puede
cambiar de acuerdo a las circunstancias. A continuación se
presentan dos ejemplos de este fenómeno.
Número de receptores
Las hormonas producidas por la glándula tiroides regulan la
respuesta del corazón a la adrenalina. Así, se sabe que en personas
normales la administración de una pequeña cantidad de adrenalina
puede aumentar la frecuencia cardiaca en digamos los latidos por
minuto; en personas que tengan una secreción anormalmente
elevada de hormonas tiroideas (hipertiroideas), la misma dosis de
adrenalina produce una respuesta cinco o seis veces mayor. Por el
contrario, en personas con una producción deficiente de ellas
(hipotiroideas), se produce una muy escasa o nula respuesta. Con
el uso de modelos experimentales se ha logrado aclarar, en gran
parte, a qué se debe este fenómeno. El número de un subtipo de
receptores para la adrenalina disminuye en animales hipotiroideos y
aumenta en hipertiroideos. En otras palabras, el incremento en la
respuesta a la adrenalina que se observa en las células cardiacas de
pacientes hipertiroideos se debe, en gran parte, a un aumento en el
número de un tipo de receptor para esta hormona en el corazón, y
en el caso de los hipotiroideos a una disminución en el número de
este tipo de receptores. Así, en estas alteraciones tenemos una
célula muscular cardiaca que escucha demasiado (hipertiroidismo) y
34
otra casi sorda (hipotiroidismo) para la acción de la adrenalina,
respectivamente. Es interesante mencionar, además, que el número
de receptores para la adrenalina en el corazón vuelve a la
normalidad al corregirse el problema tiroideo; lo que nos habla de
la enorme plasticidad del sistema.
Tipos de receptores
Estudios recientes realizados en mi laboratorio, y en otros, han
demostrado otro caso muy interesante. El tipo de receptores para
una hormona en un tejido dado puede variar conforme a la edad del
animal. Vayamos al ejemplo: la respuesta a la adrenalina en el
hígado de la rata en la etapa fetal y en la recién nacida es mediada
por un tipo de receptor: el B2-adrenérgico. Conforme la rata crece y
madura, el receptor expresado cambia de tal forma que, en la rata
joven, la célula hepática expresa tanto receptores B2 como
receptores a1B-adrenérgicos y la acción de la hormona está
mediada por ambos. En la rata adulta, la acción de la adrenalina
está mediada sólo por receptores a1B-adrenérgicos. Es decir,
durante el desarrollo, la célula hepática va cambiando la expresión
del tipo de receptor que utiliza para escuchar al mensajero
adrenalina, pasando de B2 a 1B.
Desafortunadamente, no se cuenta todavía con un elixir
rejuvenecedor. Ante este infortunado hecho, se tuvo que realizar un
rejuvenecimiento parcial (¿?). El hígado de la rata es un órgano
notabilísimo, tanto por sus casi innumerables funciones, como por
algunas de sus particularidades celulares. Una de ellas es su
enorme capacidad de regeneración. Si se extirpa el 80% del hígado
a una rata, tres días después de la operación el 20% que se dejó se
ha multiplicado, observándose que el nuevo hígado pesa
aproximadamente ¡entre 80 y 90% del original! ¡Qué maravilla!,
¿no les parece? Las células del hígado, que normalmente se
reproducen muy poco, ante un estímulo como la extirpación
quirúrgica se reproducen activamente hasta regenerar el órgano.
Bueno, como se explicó anteriormente, dado que no se puede
rejuvenecer a toda una rata, se le rejuvenece el hígado: se realizó
la operación a ratas adultas lográndose, como se esperaba, que el
20% del hígado original restante nos formara un nuevo órgano.
Estudiamos entonces el tipo de receptor que mediaba las acciones
de la adrenalina en este nuevo hígado y... ¿qué creen ustedes?, tres
días después de la operación el tipo de receptores era B2. ¡Se había
logrado rejuvenecer la respuesta adrenérgica hepática! Sin
embargo, siete días después de la operación, la respuesta a la
adrenalina del hígado neoformado volvía a ser mediada por
receptores a1B-adrenérgicos. Es decir, las células "envejecieron"
rápidamente; el proceso de maduración de la respuesta hepática,
que toma muchos meses en la rata, se había reproducido en sólo
siete días. Nótese la gran plasticidad de las células y obsérvese
cómo el funcionamiento del sistema no es tan sencillo como lo
imaginamos en un principio: se secreta un mensajero y se produce
una respuesta. Nuestras células cambian en su capacidad para
35
responder a las hormonas y en el tipo de sistemas o receptores que
son activados por éstas. Todo ello ocurre sin que nos percatemos en
lo más mínimo.
Las células están en una continua adaptación a las condiciones
cambiantes que las rodean; ya sean células aisladas como los
microorganismos o células de un tejido en un ser complejo.
Anteriormente hablábamos de que esta adaptabilidad es
precisamente la que les permite continuar viviendo. Parte
importante de ella es las modulación de la respuesta celular a estos
estímulos extracelulares que llamamos mensajeros. Se ha visto, en
uno de los ejemplos anteriores, cómo algunas hormonas modulan la
respuesta de las células a otros mensajeros. Así pues, las
interacciones son múltiples y muy complejas: un mensajero no sólo
produce una respuesta específica, sino que, al mismo tiempo,
puede regular la respuesta a otros agentes.
H) ¿PERMANECEN ESTÁTICOS LOS RECEPTORES? O "VEINTE MIL LEGUAS
DE VIAJE CELULAR"
Los receptores tienen una movilidad extraordinaria dentro de la
membrana celular; efectúan movimientos en varios sentidos:
horizontal y vertical. Se agrupan; pasan a otras membranas en el
interior de la célula; se reciclan, es decir, regresan a la membrana
plasmática, etcétera.
A continuación se explicará algo de lo que se sabe acerca de este
movimiento de los receptores y de sus "misteriosos viajes" a través
de la célula; pero antes se aclarará algo sobre la membrana.
Unas páginas atrás se mencionó que la membrana plasmática es
una estructura sumamente dinámica (con amplio movimiento)
sujeta a un permanente cambio de sus elementos. Este cambio no
sólo implica una nueva localización física de dichos elementos sino
un recambio constante, es decir, que unos componentes son
sustituidos por otros nuevos. Esta gran movilidad no debe
sorprendernos. Hace muchos años se pensaba que el organismo
humano tenía una fase de crecimiento en la que se formaban sus
partes, y que luego, en la etapa adulta, estos elementos ya
formados permanecían estables por mucho tiempo hasta que
empezaban a destruirse durante el envejecimiento. Esto, que
parecería ser verdad e incluso evidente (pues creemos verlo), no es
cierto. Fueron dos investigadores del noreste de Estados Unidos
quienes al realizar experimentos con ratas adultas, supuestamente
estables, observaron que todos los componentes químicos de estos
animales se sintetizan y degradan rápidamente. Y cuando se dice
todos se hace referencia a todas. De tal forma se estableció que
todo nuestro organismo está en un continuo recambio: síntesis y
degradación. ¿Entonces, preguntarán ustedes, por qué en algunas
etapas de la vida no se aprecian cambios? Lo que sucede en estas
etapas de aparente estabilidad y calma es que existe un equilibrio
entre la síntesis y la degradación; es decir, se fabrica lo mismo que
se destruye. De tal modo que, en el balance final, todo queda como
36
si nada estuviera sucediendo. En los periodos de crecimiento, la
síntesis supera a la degradación y, por lo tanto, el balance es
positivo, o sea de ganancia para la célula o el organismo. Por el
contrario, en otras etapas menos favorables (desnutrición,
envejecimiento, enfermedad prolongada, etc.), la degradación
supera a la síntesis, dando como resultado un balance negativo
para el individuo.
Aclarado lo anterior, regresemos a la membrana. Decíamos que
ésta tiene un gran recambio de sus componentes, los cuales se
sintetizan y degradan con una velocidad muy alta. En el caso de los
lípidos que la forman, este recambio parece tener una importancia
capital en las señales hormonales. Pero esto se dejará para un
capítulo posterior, y por ahora nos centraremos en los receptores
que se localizan en la membrana plasmática de la célula. Estos
receptores se encuentran nadando en ese mar de aceite, la bicapa
lipídica, que es la membrana. Se sabe que algunos la atraviesan de
un lado a otro. Dentro de ese mar, estos receptores tienen
movimientos en sentido horizontal; es decir, pueden trasladarse de
un sitio a otro de la superficie de la célula. Se ha observado que,
bajo la acción de agentes o mensajeros que ocupan y activan a los
receptores, éstos, en algunos casos, se agrupan en un punto de la
célula y posteriormente se internalizan. Analicemos este fenómeno
más detenidamente.
Bajo la acción de agonistas (que ocupan y "activan" a los
receptores), pero no de antagonistas (que los ocupan pero no los
activan), algunos receptores migran, se mudan de la membrana
plasmática a membranas que se localizan en el interior de la célula.
Un fenómeno muy común es que los receptores, después de ser
activados y concluida (por lo menos en parte) su misión de inducir
alguna o algunas respuestas en las células, se desplacen en la
membrana hasta agruparse, formando zonas de alta densidad de
receptores. Esto ha podido visualizarse en células vivas con ayuda
de técnicas fluorescentes y microscopía de luz. También la
microscopía electrónica nos ha permitido obtener una gran
evidencia al respecto. Sin embargo, como se dijo antes, el
fenómeno es común, pero no general; hay células para las que no
se ha podido obtener evidencia de aglutinación de receptores. Pero,
ya sea que se aglutinen o no, el siguiente paso parece ser la
formación de una invaginación de la membrana; dicho de otro
modo, la membrana se proyecta hacia el interior de la célula en una
zona específica (véase la figura 3). Al aumentar de tamaño la
invaginación, la membrana plasmática tiende a juntarse hasta
fusionarse, formándose así una vesícula intracelular rica en
receptores. Dichos receptores ya no se encuentran en la superficie
de la célula, sino que han penetrado a su interior; se han
internalizado (véase la figura 3). ¿Qué ocurre ahora con estos
receptores? Algunas de estas vesículas ricas en receptores se
fusionan con lisosomas (el aparato digestivo de las células), lo cual
puede conducir a la degradación de dichos receptores, o a que sean
reciclados nuevamente a la membrana plasmática por medio de un
37
fenómeno inverso al de la internalización, y que queden listos para
seguir capturando mensajeros. En el caso del receptor de la insulina
se ha calculado que, en algunos tipos celulares, los receptores
pueden ser internalizados y reciclados a la membrana plasmática
hasta 300 veces antes de degradarse. Los receptores que se
degradan, es decir, que son destruidos por las mismas células
mediante sus lisosomas, se sustituyen por receptores nuevos,
recién fabricados. En el caso de algunas hormonas se ha observado
que la vesícula endocitótica se encuentra llena de receptores, los
cuales se internalizan con todo y la hormona a la cual permanecen
unidos; después de que la vesícula se ha fusionado con el lisosoma,
se produce un cambio de pH (se vuelve ácido el interior de la
vesícula), lo cual hace que la hormona y el receptor se separen. La
hormona es usualmente destruida, mientras que el receptor puede
ser reciclado.
FIGURA 3. Fosforilación de receptores, internalización y reciclaje.
¿Cuál es la señal que indica a la célula que debe internalizar algún
receptor? No hay aún una respuesta precisa a esta pregunta.
Parece que una de estas señales podría ser la fosforilación del
mismo receptor, es decir, la incorporación de una o más moléculas
de fosfato por medio de enzimas específicas llamadas cinasas, de
las que platicaremos más adelante. El caso más elegantemente
estudiado hasta el momento es el del aceptor de la trasferina. En
este sistema, se ha demostrado que si se induce la fosforilación del
receptor, éste se internaliza, y que al desfosforilarse sale
nuevamente a la superficie de la membrana plasmática (véase la
figura 4). Si la fosforilación de receptores es una señal para la
internalización del receptor, y la desfosforilación para su salida,
entonces se podrán generalizar acciones en el futuro al saber cuáles
agentes activan a las cinasas y cuáles a las fosfatasas (enzimas que
ponen y quitan fosfatos, respectivamente), que actúan sobre
determinados receptores. Sin embargo, es altamente probable que
otras señales químicas determinen si el receptor se internaliza o no.
38
Figura
4.
(degradación
Internalización
o
reciclaje)
y
de
procesamiento
receptores
intracelular
estimulados
por
agonistas.
Es interesante mencionar aquí un experimento reciente, realizado
por el grupo de Paul Insel en California. Se sabe desde hace algún
tiempo que, durante la isquemia (falta de circulación y oxigenación)
del corazón, que ocurre en los infartos, aumenta la respuesta a la
adrenalina por el mismo corazón; sin embargo, aún se desconocía
la razón por la cual se presentaba este fenómeno. Insel y sus
colaboradores demostraron que al disminuir la circulación en el
corazón, los receptores para adrenalina (de tipo B1), que están en
vesículas intracelulares, pasan rápidamente a la superficie de las
células musculares cardiacas. Este aumento en el número de
receptores, en la membrana plasmática de los miocitos cardiacos,
posiblemente sea responsable de la hipersensibilidad a la adrenalina
durante la falta de oxigenación. Ahora bien, ¿cuáles son los
mecanismos por medio de los que se lleva a cabo? ¿Desfosforilación
inducida por la falta de oxigenación? Aún no se sabe. Lo que sí se
conoce es que dicha hipersensibilidad a la adrenalina está
involucrada en algunas de las complicaciones agudas más graves de
las crisis coronarias y de los infartos del miocardio. Evidentemente,
cuando se conozca cuáles son los mecanismos que operan para que
la externalización de estos receptores ocurra, se podrán diseñar
tratamientos más racionales para los padecimientos mencionados.
I) RECEPTORES INTRACELULARES: "VIAJE AL CENTRO DE LA CÉLULA"
Como su nombre lo indica, estos receptores se localizan en el
interior de la célula. Contrariamente a lo que pudiera pensarse, no
se encuentran unidos a las membranas, sino libres, en la parte
soluble del citoplasma de la célula: el citosol. Es aquí donde la
interacción con la hormona tiene lugar. El receptor intracelular, al
igual que el de membrana plasmática, está sujeto a modificaciones
39
químicas por diversas enzimas. En los últimos años se han descrito
fosforilaciones y otras modificaciones covalentes. Aún no se sabe
con precisión para qué ocurren dichos cambios, pero es posible
pensar que estas reacciones, de alguna forma, sean señales para el
procesamiento de la información que lleva el mensajero.
Los receptores citoplasmáticos tampoco permanecen estáticos; al
igual que los de membrana, cambian su localización en la célula.
Actualmente se sabe que viajan al núcleo, su movilización es parte
fundamental del mecanismo de transmisión del mensajero. Esto se
verá con más detalle más adelante. Sin embargo, es importante
hacer notar aquí que su función básica es la misma: reconocer al
mensajero y continuar el proceso de activación celular.
J) TIPOS DE RECEPTORES
Como mencionamos arriba, podemos dividir a los receptores por su
localización en la célula en dos grandes familias: los que se
localizan en la membrana plasmática y los intracelulares.
Los receptores que se encuentran en la membrana plasmática
tienen diferentes características tanto estructurales como
funcionales, lo que ha permitido dividirlos en varios grupos.
Mencionaremos ahora los grupos principales para ir explicando cada
uno de ellos, poco a poco, en los siguientes capítulos. Estos son: 1)
Los receptores acoplados a proteínas G, 2) los receptores con
actividad enzimática, 3) Los receptores que carecen do actividad
enzimática pero que se acoplan a enzimas itinerantes, y 4) los
receptores canal.
I V . P R O P A G A C I Ó N I N T R A C E L U L A R
Y A M P L I F I C A C I Ó N D E L A S E Ñ A L
EN LOS CAPÍTULOS ANTERIORES se ha visto que el acoplamiento del
mensajero con su receptor en la membrana plasmática es el primer
paso para que se lleve a cabo la acción de algunas hormonas.
También se ha aclarado que no basta solamente con el
acoplamiento hormona-receptor, sino que es necesario que el
receptor se active y que, a su vez, se asocie con un sistema
transductor, el cual se encarga de generar la señal intracelular o
segundo mensajero. En este capítulo se explicará cómo ejercen su
acción estos segundos mensajeros; es decir, cómo se propaga y
amplifica la señal en el interior de la célula, y se ilustrará, con
algunos ejemplos, el funcionamiento del sistema.
Los segundos mensajeros no actúan directamente, sino que son
reconocidos ("oídos") por receptores extracelulares. Así como el
primer mensajero, la hormona, es "oído" por la célula a través de
sus receptores, la señal intracelular o segundo mensajero es "oído"
por estos receptores intracelulares. Es decir, el primer paso es el
40
reconocimiento molecular para después pasar a la acción. Dicho
reconocimiento es llevado a cabo por proteínas, y la información
precisa para su síntesis se encuentra codificada en nuestro material
genético. Estas proteínas reconocen al segundo mensajero con una
extraordinaria afinidad y especificidad y participan en la
propagación de la señal. Dicha propagación no es tampoco un
proceso lineal, sino que se lleva a cabo en forma de "cascada de
amplificación"; esto quiere decir que, en cada paso que se da, el
proceso se va haciendo más amplio, más grande.
Ilustraré lo dicho con un ejemplo para aclarar los conceptos.
Imaginemos que un oficinista está en un ayuno más o menos
prolongado; se le ha descompuesto el coche y no puede ir a su casa
a comer, por lo que no ingerirá alimento hasta la cena. Durante el
desayuno, el individuo consumió una cierta cantidad de azúcares,
de los cuales, una pequeña parte fue utilizada por el organismo y el
resto se almacenó en el hígado en forma de glucógeno (el
carbohidrato de reserva de los animales constituido por múltiples
moléculas de glucosa unidas). Sin embargo, nuestro amigo
oficinista necesita que durante todo el tiempo la concentración de
glucosa en su sangre permanezca más o menos constante para que
los tejidos puedan nutrirse debidamente. Esto es especialmente
importante en el caso del sistema nervioso, pues si la glucosa baja
de cierto nivel se presentan diversos trastornos hasta llegar a la
pérdida de la conciencia o coma. Si a nuestro oficinista le disminuye
notablemente la concentración de glucosa, su capacidad de atención
disminuirá. (Nota: esto ha llevado a muchos a pensar que la falta
de atención, que observamos cotidianamente en algunas oficinas
públicas, se debe a disminuciones importantes en los niveles de
glucosa en la sangre, por lo que han proliferado las horas de
desayuno, las dos horas de la comida, los 30 minutos del café, los
25 minutos del refresco..., etc. A pesar de tales suplementos
nutricionales, el problema subsiste con exasperante insistencia, lo
cual indica, sin temor a equivocarse, que la causa debe ser otra. Sin
embargo, las prácticas de nutrición continua en las oficinas públicas
parecen haber llegado para quedarse.) Pero, volviendo al hilo de
nuestra historia, decíamos que el hígado acumula glucosa en forma
de glucógeno, y que este órgano es el encargado de regular los
niveles de glucosa en la sangre. Naturalmente, el hígado no hace
todo por sí solo. En el páncreas existe un tipo de células muy
especializadas, las cuales son lo que podríamos llamar los
"sensores" de la glucemia. Cuando los niveles de glucosa en la
sangre disminuyen, secretan una hormona llamada glucagon, la
cual avisa al hígado que el organismo necesita que libere glucosa al
torrente sanguíneo.
Pero, ¿cómo actúa el glucagon? Básicamente activando a la adenilil
ciclasa (a través de su receptor, que estimula a la proteína Gs, que
a su vez induce la activación de la enzima, como ya hemos visto), y
por lo tanto aumentando la producción de AMP cíclico. Pero aquí
estamos entrando de lleno en lo que vamos a llamar propagación y
amplificación de la señal, una vez dentro de la célula. Este proceso
41
es complejo, por lo que lo analizaremos
Permítaseme, entonces, hacer otro paréntesis.
detenidamente.
En el citoplasma celular existe un tipo de proteínas llamadas
"proteínas cinasas", las cuales fosforilan (le añaden fosfato) a
algunas proteínas de la célula, de modo tal que, al ser fosforiladas,
dichas proteínas cambian en su actividad, unas se inhiben y otras
se activan. Este proceso es uno de los mecanismos moleculares de
regulación de la función celular más importantes que existen, y
participa prácticamente en todas las funciones celulares: la
regulación del metabolismo, la contracción, la secreción, la
proliferación celular, la diferenciación, etc. Los investigadores
pioneros que descubrieron el papel de la fosforilación de proteínas
en la regulación de la función celular fueron Edmond Fisher y
Edwing G. Krebs y recibieron conjuntamente el Premio Nobel de
Medicina y Fisiología hace algunos años.
Dicho esto, prosigamos con el mecanismo de acción del glucagon. El
AMP cíclico generado es reconocido por su receptor en el citoplasma:
la proteína cinasa A (para el AMP cíclico). Esta proteína cinasa tiene
dos tipos de subunidades (véase la figura 9), las "R" (reguladoras)
y las "C" (catalíticas, las cuales son las que tienen la actividad de
proteínas cinasa propiamente dicha). Las subunidades "R"
mantienen inhibida a la enzima. Cuando los niveles de AMP cíclico
aumentan, éste se pega a las subunidades e induce un cambio
conformacional tal en esta subunidad, que la afinidad por "C"
disminuye, lo que conduce a la separación de las subunidades "R" y
"C". Ahora sí, las subunidades "C" quedan libres para hacer de las
suyas (véase nuevamente la figura 9). Como es de esperarse, dada
su actividad enzimática, la subunidad "C" de la proteína cinasa A se
encarga de fosforilar a algunas de las proteínas del citoplasma
celular. Como decíamos anteriormente, dichas proteínas, al ser
fosforiladas, modifican su actividad (la aumentan o la disminuyen);
algunas de ellas son proteínas cinasas a su vez, y al activarse van a
fosforilar a otras proteínas, las cuales también se modifican por este
hecho y cambian su actividad... etcétera, etcétera. Así, sigue
desencadenándose esta "cascada" de fosforilaciones y, por lo tanto,
amplificándose la señal en el interior de la célula.
42
Figura 9. En la parte superior está una representación de la
activación
de
la
proteína
cinasa
A
(con
sus
subunidades
reguladoras (R) y catalíticas (C) por el AMP cíclico. En la parte
inferior se presenta la activación hormonal de la adenilil ciclasa y
la propagación intracelular de la señal. (PKA = proteína cinasa A.)
Aclaremos lo que sucede en el caso del glucógeno. Al activarse la
proteína cinasa A, es decir, al quedar libre su subunidad "C", ésta
produce la fosforilación de otra enzima: la fosforilasa b cinasa; esta
enzima, a su vez, se activa y va a fosforilar a otra enzima: la
fosforilasa; esta última rompe al glucógeno en múltiples moléculas
de glucosa y permite que el hígado secrete glucosa a la circulación.
Como mencioné arriba, no todas las enzimas se activan al
fosforilarse. La enzima que sintetiza el glucógeno, la "glucógeno
sintetasa", se inhibe al ser fosforilada. Esto tiene gran importancia,
ya que, de este modo, el mismo mensajero, el glucagon en el caso
que nos ocupa, aumentó los niveles de AMP cíclico, lo que finalmente
conduce coordinadamente a inhibir la síntesis de glucógeno y a
aumentar su degradación. Esto hace que la liberación de glucosa
por el hígado sea mucho más eficaz.
Es conveniente aclarar dos aspectos. Primero: así como los
receptores tienen gran especificidad para reconocer a un
mensajero, las enzimas la tienen para sus sustratos. La activación
de las proteínas cinasas provoca la fosforilación de una serie de
proteínas, pero, desde luego, no de todas las proteínas de la célula,
solamente de aquellas que son sustrato de la cinasa. Segundo: el
sistema se activa rápidamente, y también se desactiva con
43
facilidad. Como hemos mencionado, los sistemas de señalamiento
hormonal tienen la característica particular de tener una acción muy
rápida, casi inmediata; pero también se desactivan rápidamente, al
desaparecer la estimulación por la hormona. Imaginemos que
nuestro oficinista sale a sus "45 minutos del chocolate con churros".
Al recibir azúcares, su organismo los absorbe; sube la concentración
de glucosa en su sangre y de inmediato cesa la secreción de
glucagon por el páncreas. Por lo tanto, la concentración de glucagon
en la sangre disminuye, deja de haber una cantidad suficiente para
activar a los receptores hepáticos. La adenilil ciclasa del hígado ya
no es activada por el receptor de glucagon y el AMP cíclico pasa a
AMP no cíclico por la acción de la fosfodiesterasa. Las subunidades
"R" y "C" de la proteína cinasa A se reasocian, con la subsecuente
inhibición de su actividad. Las enzimas que habían sido fosforiladas,
durante las cascada de amplificación, son desfosforiladas por
enzimas encargadas de quitarles el fosfato (proteínas fosfatasas);
regresando así a su actividad basal. Todo este complejo proceso se
lleva a cabo en segundos.
He mencionado arriba que las enzimas se fosforilan por proteínas
cinasas, y que también se desfosforilan por proteínas fosfatasas.
Este juego de las cinasas y las fosfatasas es el que determina, en
un momento dado, el estado de fosforilación de las enzimas clave o
reguladoras de los procesos celulares. Es importante mencionar
que, si bien el ciclo fosforilación/desfosforilación es quizá el proceso
de regulación más importante de la célula, de ninguna manera es el
único.
Veamos ahora la propagación de la señal intracelular por medio de
otro sistema de trasducción: el del calcio-inositol trisfosfato (IP3).
Recordando lo que decíamos anteriormente, en este sistema en
particular el receptor activado por la hormona estimula a una
fosfolipasa C a través de proteínas de la familia Gq. Esta fosfolipasa
rompe el fosfatidilinositol bifosfato en dos productos: el inositol
trisfosfato y el diacilglicérido. El inositol trisfosfato, como lo ha
descrito Berridge, actúa sobre el retículo endoplásmico de la célula,
provocando la liberación de calcio. El calcio, libre entonces, ejerce
su acción corno segundo mensajero activando a una serie de
proteínas cinasas y a otras enzimas cuya acción depende de la
concentración de este ion. Luego, la cascada de amplificación de la
señal se lleva a cabo por medio de la fosforilación de enzimas, a
semejanza de lo que describí anteriormente para el AMP cíclico.
El calcio, libre también, puede actuar como segundo mensajero en
la liberación de glucosa por el hígado. La hormona antidiurética,
también llamada vasopresina, actúa básicamente a través del
sistema Ca++ e IP3 en el hígado. Supongamos ahora que dicha
hormona ejerce su acción sobre el hígado de nuestro oficinista;
podríamos describir el desencadenamiento de los eventos como
sigue: la vasopresina se acoplará a su receptor de membrana; éste
se activará, estimulando a su vez a las proteínas Gq, las que a su
vez modularán a la fosfolipasa C; de modo que ésta romperá al
44
fosfatidilinositol bifosfato y se generará el inositol trisfosfato; éste,
al actuar sobre sus receptores del retículo endoplásmico, provocará
un aumento del calcio libre en el citoplasma, el cual activará la
fosforilasa b cinasa que, a su vez, fosforilará a la fosforilasa, la cual
romperá al glucógeno almacenando en la célula, liberándose así
múltiples moléculas de glucosa.
Por otro lado, es importante señalar que el diacilglicérido, el otro
producto de la hidrólisis del fosfoinosítido, activa en forma conjunta
con el calcio a otra enzima: la proteína cinasa C (descubierta por el
japonés Yasutomi Nishisuka). Esta proteína colabora en el proceso
de propagación y amplificación de la señal hormonal, junto con las
cinasas dependientes de calcio. En este mecanismo de acción
(Ca++ e IP3), al igual que en el del AMP cíclico, la señal se transmite
en segundos y se suspende también rápidamente; el diacilglicérido
y el inositol trifosfato son atacados por enzimas, las cuales los
convierten en compuestos inactivos.
Es necesario repetir que no sólo existen las proteínas cinasas A
(activadas por el AMP cíclico) y C (activada por el diacilglicerol), sino
que también existen, como ya mencionamos, las proteínas cinasas
que amplifican la señal en las cascadas de propagación intracelular
y una creciente cantidad de otras cinasas activadas por diversos
factores. Veremos más adelante que hay receptores con actividad
de proteína cinasa, otros con actividad de fosfatasa, y otros que
generan segundos mensajeros como el GMP cíclico (que activa a la
proteína cinasa G). También es necesario mencionar que existen
diversas isoformas de las proteínas cinasas a las que nos hemos
referido. Dicha existencia nos hace preguntarnos ¿para qué se
molestó la naturaleza en fabricar una variedad de isoformas? Esto,
casi en ningún caso lo sabemos, pero sí se conoce que hay una
expresión diferencial por tejidos, lo que nos lleva a suponer que las
isoformas se ocupan de funciones diferentes y, por lo tanto hay
todo un campo de investigación abierto para los aventurados en
estos terrenos.
Para tener una mayor visión de lo que ocurre dentro de la célula
también resultarán útiles algunas consideraciones generales. Las
enzimas que se encargan de quitar los fosfatos, es decir, las
fosfatasas, han sido estudiadas con gran interés durante los últimos
años. Se sabe que existen, por lo menos, cuatro tipos diferentes de
fosfatasas, y que hay dos inhibidores naturales de su acción. En los
casos de la insulina y de algunos factores de crecimiento, se ha
observado que, al ejercer su acción, aumentan la fosforilación de
algunas proteínas en la célula, pero disminuyen la de otras. Estos
datos sugieren que si bien las hormonas activan algunas enzimas
fosforilantes (cinasas) posiblemente también activen fosfatasas.
El doctor Philip Cohen y su grupo en Inglaterra han realizado una
extraordinaria labor estudiando las cinasas y fosfatasas que
participan en la regulación de la síntesis y degradación del
glucógeno; sus estudios indican que existe una gran interacción en
45
la propagación de las señales generadas por los diferentes sistemas
de trausducción. En realidad, hemos separado los mecanismos de
trausducción con fines de explicación, pero dentro de la célula hay
una gran relación entre ellos. Esta interacción se lleva a cabo
básicamente por fosforilación y defosforilación de las enzimas
participantes.
V .
R E C E P T O R E S C O N A C T I V I D A D
E N Z I M Á T I C A
EN ESTE CAPÍTULO revisaremos el caso de algunos receptores
hormonales que poseen actividad enzimática. Existen ya diversos
subtipos entre ellos y seguramente se encontrarán más en un
futuro no muy distante. Estos receptores se dividen en varios
subgrupos: a) los receptores fosforiladores, es decir que tienen
actividad de proteína cinasa; b) los receptores que tienen actividad
de proteína fosfatasa, y c) los que tienen actividad de guanilil
ciclasa.
A) RECEPTORES FOSFORILADORES
Durante los últimos años se ha reportado que algunos receptores
como el de la insulina o el del factor de crecimiento epidérmico
poseen, en su estructura, actividades enzimáticas de proteína
cinasa; es decir, que tienen la capacidad de fosforilar a otras
proteínas y aun a sí mismos. Aunque la evidencia es incompleta, es
muy posible que esta actividad de fosforilación sea fundamental
para la propagación intracelular de la señal. Las hormonas, al
activar al receptor, aumentan su actividad enzimática de proteína
cinasa causando, en muchos casos, la fosforilación del mismo
receptor (autofosforilación). Como discutimos en el capítulo
anterior, la función básica de los segundos mensajeros es activar a
proteínas cinasas, las cuales, a su vez, fosforilan a otras proteínas
para modificar su actividad, realizándose así la propagación
intracelular de la señal. Así, en el caso de estos receptores, con
actividad de proteína cinasa, parecería que la naturaleza se saltó el
paso de la generación del segundo mensajero. Aquí el agonista
activa directamente a una enzima fosforilante: el mismo receptor.
Pero veamos con mayor detalle a estos receptores con algunos
ejemplos de los mejor estudiados. Debo mencionar aquí que existen
receptores con actividad de tirosina cinasa, es decir, que fosforilan
a proteínas en residuos de tirosina, otros con actividad de
serinaltreonina cinasa, es decir que fosforilan a las proteínas en
estos aminoácidos. Además voy a incluir aquí a unos receptores que
no tienen propiamente actividad enzimática pero que parecen
unirse a proteínas cinasas itinerantes que están libres en el
citoplasma.
46
Dentro de los receptores con actividad de tirosina cinasa podemos
mencionar a los receptores de la insulina, del factor de crecimiento
epidérmico y del factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF). Estos receptores tienen una porción extracelular con la que
fijan al ligando, una zona transmembranal y la porción citoplásmica.
En el caso de los receptores para el factor de crecimiento
epidérmico y del derivado de plaquetas, se trata de una sola cadena
polipeptídica. En el caso del receptor de la insulina, éste está
formado por dos cadenas denominadas beta (parecidas a los
receptores mencionados anteriormente) y dos subunidades alfa
localizadas en el exterior celular; estas cuatro cadenas están unidas
por puentes disulfuro (unión a través de dos átomos de azufre).
Todos estos receptores, al ser activados, se autofosforilan; es decir
que un receptor fosforila a otro igual, y esto ocurre en varios
lugares. Al fosforilarse ese dominio es como si le cambiase la cara a
la zona; después de fosforilarse adquiere una enorme afinidad por
una serie de proteínas que se fijan al receptor formando un enorme
complejo (véase la figura 10). Estos lugares han sido identificados y
corresponden a dominios llamados SH-2. Entre las proteínas que se
han identificado están una proteína cinasa citoplásmica llamada Src,
la fosfolipasa C gamma y otras proteínas sin actividad propiamente
dicha pero que permiten que otras nuevas proteínas se acoplen al
complejo (como por ejemplo la proteína p85 que permite que se
acople a la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol-3-cinasa). El
grado de complejidad que se presenta parece ser muy importante y
la descripción detallada de cada paso rebasa los objetivos de este
libro. Baste, pues, quedarnos con la idea de que al activarse este
tipo de receptores se autofosforilan en algunas de sus tirosinas, que
estas tirosinas fosforiladas son críticas para que se una,
directamente o por medio de otras proteínas intermedias, una serie
de enzimas que aumentan su actividad y que así conducen a los
efectos finales.
Es importante mencionar que en ciertos casos vamos entendiendo
cómo se producen los efectos de estas hormonas. Así, ahora
sabemos que una de las proteínas que participa en este complejo
de activación es la fosfolipasa C gamma, que es fosforilada al
estimular su actividad. Ello conduce a un aumento en el sistema de
transducción de los fosfoinosítidos, que revisamos anteriormente,
por un proceso diferente. Otra de las proteínas que se activa por la
formación de estos complejos es la MAP cinasa (Mitogen Activated
Protein Kinase) que viaja al núcleo para favorecer la expresión de
algunos genes de respuesta rápida. Recuérdese que los receptores
de los que hemos estado hablando, incluyendo el de la insulina,
corresponden a receptores para mensajeros que son factores de
crecimiento.
47
Figura 10. Representación de algunos receptores con actividad de
tirosina cinasa (A) y del mecanismo de acción más aceptado
(parte inferior, B). EGF, factor de crecimiento epidérmico; PDGF,
factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
Parece increíble, pero aunque se descubrió la insulina a principios
del siglo, tomó muchos años conocer a su receptor. Ahora que ya
conocemos muchos de los detalles estructurales del receptor y que
el gen que lo codifica ha sido donado, expresado y mutado,
prácticamente al gusto, apenas nos empezamos a asomar al
funcionamiento detallado del mismo y sus implicaciones en la salud
y en la enfermedad. Sin duda, éste es otro campo que aún necesita
mucho trabajo y en el que los descubrimientos tendrán importancia
para conocer las alteraciones que se producen en padecimientos tan
distintos como la diabetes o el cáncer.
Los receptores para los factores de crecimiento y transformación
beta (TGF Β) son quizá de los mejor conocidos entre los receptores
con actividad de serinaltreonina cinasa. Estos factores, como su
48
nombre lo indica, participan en la regulación del ciclo celular de
muchas de nuestras células, controlando su proliferación y su
diferenciación. Son proteínas enormemente especializadas y de las
cuales no se sabía prácticamente nada hace unos años. De hecho el
mecanismo propuesto para su acción, que mencionaré a
continuación, fue publicado en 1995 (véase la figura 11)
Existen tres tipos de receptores para los factores de crecimiento y
transformación Β, cada uno de ellos con acciones diferentes. El
receptor tipo III o beta-glicano no tiene actividad, se ha propuesto
que sirve como "antena" que captura a los factores y los pasa a los
otros receptores. Tanto los receptores tipo I como los tipo II son
proteínas que atraviesan la membrana en una ocasión; tienen por lo
tanto un dominio extracelular, uno transmembranal y un dominio
citoplásmico. El receptor II que tiene actividad de serina/treonina
cinasa, fija al mensajero (TGF Β). Esta fijación aparentemente no
activa al receptor, pero permite que se forme un puente receptor
tipo II-TGF Β-receptor tipo I, en la superficie de la célula, lo cual
hace que exista la distancia adecuada para que el receptor II
fosforile al I y así se inicie el procesamiento de la señal en el
interior. No sabemos aún qué pasos siguen para conducir a los
efectos finales, lo cual convierte a este aspecto en un terreno de
estudio enormemente atractivo. Seguramente en los próximos años
se aclarará mucho más. Al ver el mecanismo de acción de estos
receptores no deja uno de pensar que se parecen a nuestros
políticos. Pensemos en dos de ellos que reciben un documento, lo
toman y se abrazan, felicitándose (en la superficie), para enviarse
patadas (fosforilaciones) por debajo de la mesa.
Figura 11. Representación de los receptores tipo I y II para el
factor de crecimiento y transformación B (TGF B) y su mecanismo
de acción propuesto.
Existen algunos receptores como los de la prolactina o los de la
hormona de crecimiento que están formados, como en los casos
49
anteriores, por una porción extracelular que fija a la hormona, una
transmembranal y una intracelular. Sorprendentemente, la porción
intracelular es bastante pequeña y no se le ha podido detectar
actividad enzimática alguna. Sin embargo, cuando purificamos el
receptor se encuentra asociado con una actividad de proteína
cinasa. La interpretación que se ha hecho de estos hallazgos es la
suposición de que estos receptores se asocian con proteínas cinasas
itinerantes, que se encuentran libres en el citoplasma, como
esperando ser llamadas por los receptores activos. Como podrá
suponer el lector es mucho lo que falta aún por aclararse sobre la
acción de estos receptores.
B) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE PROTEÍNA FOSFATASA
Las fosfatasas de proteína son las enzimas encargadas de quitar el
fosfato que colocaron las proteínas cinasas en las proteínas. Las
fosfatasas también se han especializado, y existen fosfatasas que
quitan el fosfato en residuos de serina y treonina y otras que lo
hacen en residuos de tirosina. Nos interesan particularmente estas
últimas.
Existen fosfatasas de tirosina solubles y otras que se encuentran
ancladas a la membrana. Sin embargo lo que ha resultado
particularmente interesante es que algunas de las fosfatasas de
tirosina membranales tienen una estructura que parece
corresponder a un receptor. Así, el antígeno común de los
leucocitos, llamado CD45 parece tener la estructura propia de un
receptor. Este antígeno CD45 es una glucoproteína abundante en
células hemotopoyéticas, consiste en un largo segmento
extracelular, una porción corta trasmembranal y un segmento largo
intracelular con la actividad de proteína fosfatasa de tirosina. En
este momento aún no sabemos con precisión qué papel juega este
receptor ni cuál es su activador natural. Por estudios con mutantes,
carentes de esta fosfatasa, sabemos que en estas células se altera
la respuesta a antígenos, proceso importantísimo en el sistema
inmune. Se ha propuesto la posibilidad de que no sea un ligando
soluble el que interactúe con el CD45, sino una molécula de la
superficie de otras células, es decir, que pudiera participar en un
tipo de comunicación yuxtacrina. La asociación física entre células
del sistema inmune parece jugar un papel muy importante en los
procesos de diferenciación celular y procesamiento de los antígenos,
por lo que esta posibilidad, aunque todavía especulativa, resulta de
gran interés.
C) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE GUANILIL CICLASA Y EL
SISTEMA DEL ÓXIDO NÍTRICO (NO)
A raíz del descubrimiento del AMP cíclico se investigó si otras
moléculas similares podían funcionar como segundos mensajeros.
Así, fue descubierto el GMP cíclico y la capacidad de este nucleótido
de activar a una proteína cinasa, la proteína cinasa G. Esto causó
una gran emotividad en el campo, y pronto aparecieron reportes
50
que asociaban cambios en la concentración del GMP cíclico bajo la
acción de muy diversas hormonas.
Sin embargo, a este periodo de motivación siguió una larga etapa
en la que resultaba muy difícil establecer la correlación entre los
niveles de GMP cíclico y la acción de determinados agentes. Muchos
investigadores abandonaron esta línea de trabajo. Una de las
mayores complicaciones resultaba la existencia de diversas formas
de guanilil ciclasa, unas solubles y otras asociadas a la membrana
plasmática.
Receptores guanilil ciclasa
Nos ocuparemos primero de las formas membranales que son
receptores. Antes debemos decir que el corazón no es sólo la
bomba que, los cardiólogos nos dicen, sostiene la circulación de
nuestra sangre; es también una glándula. Sí, una glándula. En la
aurícula se producen y secretan una serie de péptidos conocidos
como factores natriuréticos auriculares. Estos péptidos reciben el
nombre de natriuréticos porque favorecen la eliminación urinaria de
sodio. Además de esta función, son poderosos vasodilatadores ya
que inducen relajación de la capa muscular de los vasos. Pronto se
logró obtener evidencia de que al activar a las células musculares
con estos factores natriuréticos auriculares se inducía un claro
aumento en los niveles intracelulares de GMP cíclico y que si se
metía GMP cíclico exógeno a las células, se producían los mismos
efectos que los que causaba el factor natriurético auricular. Agua
pasa por mi casa... Todo señalaba pues, que el factor natriurético
activaba a su receptor y esto conducía de alguna manera a la
activación de la guanilil ciclasa y que era el GMP cíclico el segundo
mensajero mediador de las acciones del péptido. Pero ¿cómo se
comunica el referido receptor con la mencionada guanilil ciclasa? Lo
más interesante es que por estudios de purificación se observó que
los receptores para estos factores copurificaban con la ciclasa y
resultaba imposible el separar a uno de la otra. Estos datos
sugerían la posibilidad de que ambos fueran la misma cosa, es
decir, que el receptor tuviese la actividad de guanilil ciclasa. La
obtención del gen para el receptor y su expresión fueron
fundamentales para confirmar esta hipótesis. Así, hoy sabemos que
los receptores de este tipo poseen una larga porción extracelular
con la que interactúan con estos factores, una breve zona
transmembranal y el segmento intracelular donde se encuentra la
guanilil ciclasa (véase la figura 12).
Vale la pena mencionar, que la fecundación en los erizos de mar
requiere la interacción de un péptido con su receptor en el
espermatozoide; dicho receptor es también una guanilil ciclasa y
fue importantísimo donar el gen que codifica para este receptor del
espermatozoide del erizo de mar, para posteriormente poder hacer
lo mismo con el receptor del péptido natriurético de los mamíferos.
51
Existe una guanilil ciclasa membranal en el cerebro que responde a
un péptido llamado "factor natriurético cerebral" y cuyas funciones
se están estudiando ampliamente en estos momentos. Olvidaba
mencionar que existe otra guanilil ciclasa membranal que se asocia
a algunos componentes del citoesqueleto, y que se encuentra
presente en las células intestinales. Allí es activada por la toxina
estable (SE) de la Escherichia coli; esta toxina, a través de su acción
sobre esta guanilil ciclasa, participa como una de las causas de la
diarrea de los turistas, que ya mencionamos en capítulos anteriores.
No sabemos mucho más, pero queda claro que esa guanilil ciclasa
no está allí por si llega la toxina; lo más probable es que exista un
mediador natural, aún no claramente identificado, indicando que lo
que hace la toxina para causar el mal es abusar de un sistema de
comunicación fisiológico intestinal. Hay mucho por investigar, ¿no
es cierto?
Guanilil ciclasas solubles
Pero ¿qué función tiene entonces la guanilil ciclasa soluble? Aquí
han coincidido dos líneas de investigación que al integrarse han
resultado un interesantísimo sistema de comunicación paracrina.
Por un lado, desde hace mucho se sabe que algunos compuestos
con grupos nitro (como la nitroglicerina) son potentes
vasodilatadores ya que inducen relajación muscular. Los médicos,
desde hace muchos años, recetan a algunos de sus pacientes este
tipo de compuestos para relajar las arterias coronarias y mejorar la
circulación cardiaca. Este tipo de compuestos activan la guanilil
ciclasa citoplásmica. Por supuesto, la madre naturaleza no se ha
preocupado en poner allí a esa enzima para que sea activada por
los medicamentos que los médicos receten. Debe tener una función
natural, algo que la active. Pero... ¿qué?
Aquí es donde aparece la segunda línea de investigación. Se había
observado que algunos agentes son capaces de inducir la relajación
de vasos sanguíneos, pero que esto sólo ocurre si el endotelio (la
capa de células que recubre por dentro a los vasos) está intacto. De
tal suerte, que se pensó que un factor del endotelio salía de estas
células para actuar sobre las células musculares de los vasos e
inducir su relajación. Pasó un muy buen número de años antes de
que se descubriera que el óxido nítrico (NO) es el mediador. Este
compuesto es sumamente inestable y rápidamente desaparece de la
circulación.
Pongamos ahora las dos historias juntas. Bajo la acción de algunas
hormonas, el endotelio fabrica el óxido nítrico que viaja a las células
musculares para activar a la guanilil ciclasa, produciéndose GMP
cíclico que, al activar la proteína cinasa G, conduce a los efectos
observados (véase la figura 12). Debo mencionar que este sistema
de comunicación paracrino (NO-guanilil ciclasa) no sólo participa en
el control de la circulación, sino que tiene importantes funciones en
muy diversos territorios de nuestro organismo.
52
Figura
12.
En
la
parte
superior
(A)
se
encuentra
una
representación de la activación de la guanilil ciclasa membranal
(receptor para el factor natriurético auricular, ANF) y en la parte
inferior
(B)
la
activación
paracrina
de
la
guanilil
ciclasa
citoplásmica por el óxido nítrico (NO), NOS representa a la
enzima que sintetiza al NO.
V I . R E C E P T O R E S C A N A L Y
R E C E P T O R E S I N T R A C E L U L A R E S
A) RECEPTORES CANAL
ALGUNOS RECEPTORES funcionan de un modo muy distinto a los
anteriormente descritos; tal es el caso de un tipo de receptor para
la acetilcolina, llamado colinérgico nicotínico, el cual se encuentra
ampliamente distribuido en el sistema nervioso y en la placa
neuromuscular; un tipo de receptor para el GABA (ácido gamma
amino butírico), y receptores para la glicina, entre otros. Estos
receptores son proteínas integrales de membrana y están formados
por varias subunidades. Son proteínas que funcionan como canal
permitiendo el paso de iones a través de la membrana plasmática.
Esta dualidad de funciones, receptor y canal, hace que, si los
estudia un electrofisiólogo, los denomine canales activados por
ligando y si los estudia un farmacólogo molecular o bioquímico diga
que se trata de receptores canal. Ahora bien, independientemente
de cómo los llamemos o de quién los estudie, son de enorme
importancia.
53
Al activarse, su acción es formar un canal en su estructura que
permite de ese modo el paso, a través de la membrana, de un ion
como el sodio o el cloruro. Como es bien sabido, la célula gasta
parte de su energía en mantener una distribución de iones, a un
lado y otro de la membrana plasmática, alejada del equilibrio. La
membrana es, por lo tanto, una barrera selectiva para los iones y
mantiene cierto potencial electroquímico. Los receptores canal son
bastante selectivos para los iones que dejan pasar. La apertura del
canal tiende a colapsar los gradientes de concentración que existen
para los iones que permean, lo que hace que la distribución de
cargas en ambos lados de la membrana plasmática cambie
drásticamente, es decir, que se desencadene una despolarización o
hiperpolarización de la membrana. Esto conduce a que otros
canales sensibles (es decir, que "sienten" ) al voltaje cambien su
probabilidad de apertura (es decir, que estén más tiempo abiertos o
cerrados, que en el estado basal), lo que puede traer consigo
cambios importantes en la concentración de algunos iones
moduladores del metabolismo, como el calcio. En el caso del
receptor nicotínico, uno de los más estudiados y quizá el mejor
conocido hasta ahora, se sabe que el canal a través del cual pasa el
sodio es parte integral del receptor. Aquí, el agonista, al activar al
receptor, produce un cambio en su estructura (cambio
conformacional), o sea, una alteración tal en su forma que permite
que se abra el canal y pase el sodio al interior de la célula. Esto
desencadena respuestas como la contracción del músculo.
Pero, volvamos a la estructura de los receptores canal,
particularmente del colinérgico nicotínico. Ésta se ha logrado
esclarecer a través de la purificación de la proteína y del
conocimiento y manipulación que se ha hecho de las secuencias
genómicas que lo codifican. El receptor está formado por cinco
subunidades: dos alfa, a las que se une el ligando para activarlo, y
tres más llamadas beta, gamma y delta (figura 13). Estas
subunidades se encuentran agrupadas formando una roseta con
una depresión central que corresponde al canal. Es muy interesante
que cada una de estas subunidades esté formada por una cadena
amino terminal extracelular, cuatro segmentos transmembranales
(llamados M1, M2, M3 y M4) unidos por asas intra y extracelulares,
y una cadena extracelular carboxilo terminal. Aparentemente los
segmentos transmembranales M2 de las cinco subunidades se
encuentran en estrecha cercanía y son los que constituyen
propiamente el canal. La especificidad para el paso de un ion y no
de otros, depende aparentemente de los aminoácidos que
constituyen este canal, pues cambiándolos por mutagénesis dirigida
se ha logrado perturbar la selectividad iónica; en otras palabras,
estas modificaciones pueden hacer que el receptor al activarse deje
pasar un ion con carga negativa en lugar de uno con carga positiva.
54
Figura 13. Representación de un receptor canal (colinérgico
nicotínico) con sus diferentes subunidades, la fijación de la
hormona (acetil colina , H) y la apertura del canal para la entrada
de sodio.
Es importante señalar que las diferentes subunidades de los
receptores canal para acetilcolina (nicotínico) para GABA (tipo A) y
glicina tienen conservada esta estructura general con cuatro zonas
transmembranales, lo que sugiere que todos estos receptores
efectivamente forman parte de una superfamilia. Además existe
una gran heterogeneidad entre sus subunidades, y por lo tanto el
número de receptores relativamente diferentes para cada uno de
estos neurotransmisores es amplísimo. Por otro lado, muchos de
estos receptores tienen sitios accesorios, tanto intracelulares como
extracelulares, para diversas sustancias que al ocupar estos sitios
modulan la actividad del receptor-canal.
B) RECEPTORES INTRACELULARES
Algunas
hormonas
ejercen
su
acción
sobre
receptores
intracelulares. Ello indica que, para estas hormonas, la membrana
plasmática no es en realidad una barrera de permeabilidad. Dentro
del grupo de hormonas que ejercen estas acciones tenemos a las
hormonas tiroideas, al ácido retinoico y a los esteroides. Todos
estos mensajeros tienen una gran importancia en los procesos de
crecimiento y desarrollo, y en el mantenimiento de la homeostasis
(equilibrio dinámico) de nuestro organismo.
Dada la facilidad con que atraviesan la membrana plasmática, a
estas
hormonas
podemos
asignarles
dos
caraterísticas
fisicoquímicas fundamentales: I) son moléculas relativamente
pequeñas, es decir, de bajo peso molecular, y 2) son, por lo menos,
parcialmente hidrofóbicas, esto es, lipídicas. Estas características
son necesarias si suponemos que las hormonas atraviesan la
55
membrana por difusión, es decir, pasivamente. Se ha sugerido la
existencia de sistemas activos para transportarlas al interior de la
célula; pero la evidencia hasta el momento es escasa. En cualquier
caso, los mensajeros que he mencionado cumplen con los requisitos
fisicoquímicos descritos anteriormente. Las hormonas tiroideas son
derivados de un aminoácido: la tirosina, cuyo peso molecular es
relativamente bajo y cuya naturaleza es relativamente hidrofóbica.
En el otro grupo, los esteroides son lípidos derivados del colesterol
y por ende son tanto hidrofóbicos como de bajo peso molecular.
Dentro de los esteroides hormonales tenemos a las hormonas
sexuales masculinas (andrógenos) y femeninas (estrógenos y
progestágenos), a los glucocorticoides (como el cortisol y la
cortisona), a los mineralocorticoides (como la aldosterona), y a una
vitamina-hormona, la vitamina D, de la que hablaremos más
adelante.
Los receptores para las hormonas de este tipo son también
proteínas. Por lo tanto, la información para la síntesis de estos
receptores se encuentra también en nuestro ADN. Dicha información
se expresa en algunas células y en otras no; dicho de otra manera,
hay células que tienen estos receptores y otras que no. Estos
receptores también muestran gran especificidad y reconocen las
diferencias esteroquímicas que existen entre unas y otras
hormonas. Esto no quiere decir que la especificidad sea absoluta. A
semejanza de lo que mencioné en el capítulo de receptores de
membrana, si aumentamos la concentración de un mensajero, éste
llega a interactuar con otros receptores, además del propio, lo cual
es un problema importante en la práctica médica cotidiana. Pondré
un ejemplo: en el caso frecuente de la administración de cortisona
por periodos prolongados, el médico debe controlar cuidadosamente
la dosis, pues, además de los efectos propios de la hormona, se
pueden presentar complicaciones indeseables que son fácilmente
atribuibles a la interacción de la hormona con otros tipos de
receptores; así podemos observar efectos similares a la aldosterona
o aun de tipo testosterona. Estos receptores intracelulares, a
diferencia de los que están localizados en la cara externa de la
membrana plasmática, se encuentran libres en el citosol.
Dado que estas hormonas no interactúan con receptores de la
membrana plasmática, la alteración de las proteínas de la
membrana de la célula ("rasurar" con proteasas, por ejemplo) no
hace desaparecer el efecto. Otra característica muy importante de
la acción de estas hormonas de acción intracelular es el tiempo
requerido para observar su acción. En general, las hormonas que
actúan sobre receptores de membrana tienen algunas de sus
acciones casi instantáneamente, esto es, ejercen sus efectos en
segundos o minutos. En contraste, las acciones de las hormonas
que actúan sobre receptores intracelulares tienen una latencia, es
decir, un periodo de minutos a horas, durante el cual no
observamos ningún efecto. Es necesario que aclare dos excepciones
a esta generalización. Primera: muchas hormonas con receptores
en membranas, como la insulina y muchos de los llamados factores
56
de crecimiento celular además de muchas otras que se acoplan a
proteínas G, tienen acciones inmediatas, pero también acciones
más tardías con latencia de minutos a horas. Los mecanismos de
tales acciones tardías se están estudiando activamente y tienen
muchas semejanzas con las de los receptores intracelulares a que
nos referiremos en unos momentos. Segunda: hormonas con
receptores intracelulares que ejercen algunas de sus acciones en
forma relativamente rápida. Ejemplos de ello serían la bien conocida
acción antialérgica de la cortisona y algunos efectos sobre el
transporte de iones de algunos esteroides. Desafortunadamente,
poco se sabe aún cómo ocurren estas acciones rápidas; la evidencia
con que se cuenta hasta el momento indica que no involucran los
mismos procesos de las acciones "lentas". Se piensa, pues, que
existen acciones en el ámbito de la membrana plasmática; incluso
se ha dicho que "estabilizan" la membrana, lo cual es simplemente
una más de las bellas palabras con que los científicos ocultamos
nuestra ignorancia. Y que quizá describa algo de la fenomenología
observada, pero desafortunadamente no nos habla de los
mecanismos involucrados.
Los receptores intracelulares reconocen a la hormona, la fijan, y
pasan a su configuración activa. Se ha demostrado que muchos de
los receptores de este grupo, forman, en ausencia de la hormona,
un gran complejo con algunas proteínas que facilitan el doblaje
adecuado de las proteínas y que reciben el nombre de
chaperoninas; algunas de ellas forman parte de las llamadas
proteínas de "estrés" que se inducen rápidamente en las células
cuando hay condiciones de emergencia. Una vez que llega la
hormona y se fija al receptor formando un complejo hormonareceptor, las otras proteínas se van disociando aparentemente. El
complejo hormona-receptor viaja al núcleo. El mecanismo del viaje
es desconocido aún; se ha propuesto que algunas de las
chaperoninas pudieran participan en dicha migración, pero la
información con que contamos es escasa como para asegurarlo.
Una vez en el núcleo, el complejo hormona-receptor se fija al
material genético; dicha fijación parece no llevarse a cabo en
cualquier lugar del genoma (ADN) sino en puntos concretos en los
que interactúan con secuencias específicas. Estos sitios específicos
corresponden frecuentemente a zonas de la región llamada
promotora de los genes que se van a transcribir. El siguiente paso
es la apertura de la doble hélice del ADN, para permitir que sea
transcrito un mensajero específico; esto es, se hace una copia de
ARN mensajero a partir del ADN (transcripción). Este ARN (ácido
ribonucleico) mensajero lleva al citoplasma la información para la
síntesis de una o varias proteínas; una vez allí, el mensaje es
traducido en los ribosomas, formándose las nuevas proteínas.
Pongamos un ejemplo: en el caso del oviducto de la gallina, la
síntesis de la proteína del huevo, la ovoalbúmina, está controlada
por las hormonas sexuales femeninas. En ausencia de hormonas, la
síntesis de ovoalbúmina es baja. Ahora bien, si añadimos
estrógenos a las células del oviducto, la síntesis de ovoalbúmina
aumenta muchísimo. ¿Cómo ocurre esto? Como mencioné arriba
57
(ilustrado en la figura 14), la hormona se fija al receptor
citoplásmico, el cual, activado, viaja al núcleo junto con la hormona.
Esto induce la síntesis de ARN mensajero que viaja al citoplasma y
conduce a la síntesis de más ovoalbúmina. Es necesario mencionar
que estos mensajeros no sólo incrementan la síntesis de algunas
proteínas como hemos dicho; en algunos casos se produce un
bloqueo de la transcripción de ciertos genes. Es decir, la acción
sobre la transcripción puede ser de modulación positiva o negativa
y una misma hormona puede tener efecto positivo sobre la
transcripción de unos genes y negativo sobre otros.
FIGURA 14. Mecanismo de acción de las hormonas con receptores
citoplásmicos.
Resultará claro que la acción de estas hormonas no ocurre de
inmediato; los procesos de transcripción (síntesis de ARN mensajero)
y traducción (síntesis de proteínas) tardan varios minutos en las
células de mamífero. Además, los efectos se observan por la
acumulación de las proteínas cuya síntesis se induce, o por la
disminución de la cantidad de aquéllas cuya síntesis se bloquea. Por
otro lado, es importante mencionar que hay algunos agentes
capaces de bloquear la transcripción o la síntesis de proteínas;
estos agentes, por lo tanto, también bloquean todas las acciones de
las hormonas que impliquen la biosíntesis de proteínas.
Quisiera acabar el capítulo hablando un poco de la interesante
historia de la vitamina D. Las vitaminas son componentes
esenciales de la dieta, de las cuales sólo necesitamos pequeñas
cantidades. Para la sana existencia, son esenciales algunos
compuestos que somos incapaces de sintetizar. Dentro de estos
componentes esenciales están: algunos aminoácidos y lípidos y las
vitaminas. Me referiré sólo a estas últimas. Aunque muchas de
estas sustancias no son aminas, se ha conservado el nombre por
tradición. En general, requerimos una pequeñísima cantidad de
58
ellas, porque funcionan como parte de los sistemas enzimáticos
(como coenzimas), así que son reutilizados en múltiples ocasiones.
La vitamina D no es una amina, se trata de un derivado del
colesterol. La requerimos porque no podemos propiamente
sintetizarla; pero, en principio, no es necesario ingerirla. ¿Cómo
está eso? Parece una contradicción, pero no lo es. Basta la
exposición a los rayos solares para que una fracción del colesterol
de la piel se convierta en vitamina D. Se puede administrar por vía
oral, pero es mucho más agradable y barato darse simplemente una
prudente asoleada.
La carencia de vitamina D en los niños da lugar al raquitismo. Esta
enfermedad era relativamente rara en nuestro país dada su
localización geográfica. Sin embargo, los cambios en nuestra forma
de vida van haciendo que frecuentemente se vean más casos. Cada
día son más las madres trabajadoras y las "muy ocupadas" que no
cuentan con 15 minutos para sacar a sus hijos a que les dé un poco
la luz del Sol. Los padres tampoco parecen muy dispuestos a
colaborar en ello. Otro factor, posiblemente importante en las
ciudades, es la contaminación, que filtra la iluminación que
recibimos. El raquitismo da lugar a serias alteraciones en el
crecimiento de los huesos.
La vitamina D es transformada tanto en el hígado como en el riñón
para
convertirla
propiamente
en
la
hormona:
el
dihidrocolecalciferol. Esto coloca, pues, a la vitamina D en el papel
de prohormona (precursor de la hormona). Muchas de las
aportaciones más significativas sobre esta vitamina han sido
realizadas por el doctor Héctor F. de Luca. El esclarecimiento de la
síntesis del dihidrocolecalciferol ha sido de gran importancia, no
sólo desde el punto de vista científico ya que tiene claros matices
aplicativos. Pondré un ejemplo: se había observado en Inglaterra
que en algunos grupos de pacientes de origen oriental existían
niños que desarrollaban raquitismo a pesar de recibir el Sol e ingerir
suficientes cantidades de vitamina D. El tratamiento que
recomendaban los médicos era aumentar fuertemente las dosis, se
observaba alguna mejoría pero dicha terapéutica era en general
insatisfactoria. Lo que parece ocurrir es que estos pacientes tienen
bloqueada o disminuida la biosíntesis de la hormona. Con el
advenimiento de los nuevos conocimientos es posible determinar
cuál es el problema en cada paciente y, lo que es más importante,
ofrecerle una esperanza con un tratamiento más racional.
Decía, entonces, que la prohormona (vitamina D) se transforma en
hormona (dihidrocolecalciferol) y se almacena para ser secretada
cuando se requiera. Pudiera decirse que dentro de las principales
acciones de la hormona tenemos: 1) aumentar la absorción de
calcio, y 2) favorecer su fijación en el hueso. Suena lógico, por lo
tanto, que sea el calcio en sangre uno de los reguladores de la
secreción de esta hormona; esto es, cuando la concentración de
calcio en sangre baja, se incrementa la secreción de
dihidrocolecalciferol. Una vez liberada, la hormona viaja al intestino
59
y allí activa a sus receptores intracelulares específicos; viaja al
núcleo y favorece la transcripción de ARN mensajero. Este
mensajero es traducido, y da lugar a la síntesis de una proteína
encargada de la captación del calcio. Es en esta forma como la
vitamina D favorece la absorción intestinal de calcio.
V I I . T O L E R A N C I A , D E P E N D E N C I A
T R A N S F O R M A C I Ó N M A L I G N A
A) TOLERANCIA
LAS CÉLULAS y, por lo tanto, el organismo en su conjunto tienen la
capacidad de adaptarse a las condiciones que las rodean. Así
encontramos que la respuesta de las células a un mensajero dado,
disminuye por la exposición prolongada al mismo; éste es uno de
los fenómenos más frecuentemente observados, al cual llamamos
tolerancia o desensibilización. Es el caso del paciente al cual se le
ha estado administrando un medicamento durante un cierto tiempo,
por ello puede hacerse necesario ajustar la dosis nuevamente, lo
cual hay que hacer con mucho cuidado para mantener el efecto
deseado. Es importante hacer notar que las dosis sólo deben ser
determinadas por galenos calificados; es frecuente el caso del
paciente que decide que una sustancia "ya no le hace nada" y la
aumenta a su criterio. Generalmente así, "a su criterio", el paciente
presenta complicaciones graves, las cuales pueden ponerlo al borde
de la muerte.
Ilustremos el problema y la necesidad de que el médico calificado
sea quien decida. Nos encontramos con don Sacarino Peñafiel, un
paciente diabético, que requiere inyectarse insulina. Don Sacarino
no se ha sentido muy bien en los últimos días. Tras sesudas
cavilaciones deduce que la dosis de insulina que se está inyectando
"ya no le hace"; para probar su hipótesis de trabajo, decide
administrarse el doble o, mejor aún, el triple.
Horas después, doña Imprudencia, la queridísima esposa de nuestro
personaje, encuentra a su cónyuge aparentemente dormido; digo
"aparentemente dormido" porque doña Impru —como todo el
mundo la llama cariñosamente— se percata de que, en realidad, no
está dormido, sino inconsciente. ¡Ay, Dios mío!, lamentaciones van
y lamentaciones vienen. ¡Ya le decía yo —exclama doña Impru—
que no estaba siguiendo bien la dieta! ¡Otro coma diabético! Más
lamentaciones, algunas recriminaciones y, luego, dos remedios:
primero, una nueva dosis de insulina —para el camino..., pues doña
Impru "ya sabe de estas cosas— y, segundo, el traslado al hospital
(...menos mal).
Una vez en el nosocomio, doña Impru es interrogada por el médico
que se encuentra de guardia. Doña Impru le explica al "doctorcito"
que su esposo es diabético y está en coma. El doctor desea hacer
Y
60
un interrogatorio completo y algunos exámenes al paciente, pero
doña Impru, ya muy impaciente por la pérdida de tiempo, le dice al
doctorcito: "Eso sí que no, mi esposo se está muriendo y usted ya
debía de saber que lo que necesita es insulina. En lugar de estar
preguntando y haciendo examencitos, debería usted ponerse a
trabajar".
El médico, algo impresionado por la "personalidad" de doña Impru
—carácter irascible, una buena sobredosis de peso, abundante
volumen y muchos decibeles—, le realiza a don Sacarino una rápida
prueba de glucosa en sangre. Un par de minutos después el doctor
se ha percatado del problema: la cantidad de insulina administrada
ha sido excesiva y el paciente está en hipoglucemia (falta de
glucosa en sangre). Rápidamente le administra una solución
glucosada. Una hora más tarde, don Sacarino se ha recuperado
totalmente; y, a no dudar, doña Impru, en la primera oportunidad,
le explicará con lujo de detalles cómo "gracias" a ella se salvó de
una muerte segura. Nótese que si el doctorcito hubiera hecho caso
a doña Impru, ésta sería ahora la resignada viuda de don Sacarino,
quien luchó con él hasta el último minuto e incluso asesoró al
médico que lo trató. Baste esto para prevenir a todo aquel que
desee practicar la "mediana experimental" en carne propia (como
don Sacarino) o en la ajena (como doña Impru).
Ahora sí, hablemos de desensibilización o tolerancia. Algunos
mensajeros son capaces de producir este fenómeno. En la figura 15
se observa cómo al aumentar la cantidad de mensajero
administrada a una célula o a un organismo se produce lo siguiente:
cuando ya han sido previamente expuestos a este mensajero, por
cierto tiempo, observamos que la respuesta es menor; o, expresado
en otras palabras, necesitamos dar mayor cantidad del mensajero
para producir el mismo efecto. Véase en la figura 15 cómo, para
producir 50% del efecto, se tiene que administrar dos unidades de
mensajero en la célula virgen y cuatro en la ya preexpuesta. Este
fenómeno es llamado desensibilización o tolerancia. Estos términos,
en general, expresan el mismo fenómeno: disminución en la
sensibilidad a un mensajero dado.
61
Figura 15: Dosis-respuestas teóricas en células controles y
desensibilizadas. En el eje de las abscisas se indica la cantidad de
mensajero y en las ordenadas el efecto. Como puede observarse,
se requiere más mensajero en las células desensibilizadas que en
los controles para producir el mismo efecto.
Pero, ¿cómo se produce este fenómeno en las células? Hay
múltiples mecanismos. Uno de ellos es la disminución del número
de receptores en la membrana plasmática. Como hemos dicho en
algún capítulo anterior, los receptores no permanecen estáticos en
la membrana, sino que se internalizan; unos de éstos se degradan
(o sea, se destruyen) y otros son reciclados nuevamente a la
membrana. En algunos sistemas celulares, el acoplamiento
mensajero-receptor favorece la internalización de los receptores y,
en otros casos, de todo el complejo receptor hormona. Esto hace
que el número de receptores localizados en la membrana
plasmática, es decir, dispuestos a "escuchar", disminuya
notablemente. Si, como en este caso, el número de receptores es
limitante para la respuesta de la célula, una disminución en su
cantidad, o sea una disminución en la capacidad "auditiva", traerá
como consecuencia una disminución en la respuesta celular.
Permítanme aclarar que este fenómeno se presenta únicamente
cuando el número de receptores es limitante, porque hay muchos
casos en los que no lo es. Por ejemplo: se ha encontrado evidencia
de que algunas células producen su máxima respuesta a un
mensajero dado, cuando sólo se ha activado 1% del total de
receptores que existen en la membrana plasmática, para dicha
hormona. Evidentemente, en este caso el número de receptores
está en exceso y una disminución de 10 a 20% del total de
receptores difícilmente afectará la respuesta celular; por el
contrario, cuando el número de "oídos" (receptores) es limitante,
62
una disminución de 10 o 20% causa una caída en la capacidad de
respuesta de la célula.
Ahora bien, no todos los procesos de desensibilización están
asociados a una disminución en el número de receptores. Hay
algunos casos en los que, a pesar de que el número de receptores
en la membrana plasmática permanece constante, la respuesta
celular está muy disminuida. ¿Qué es lo que está sucediendo? Aún
no hay una respuesta definitiva. Sin embargo, sí hay algunas
respuestas preliminares; sumamente atractivas, por cierto.
Diversos grupos han observado que, durante el proceso de
desensibilización, algunos receptores se ven incluidos entre las
proteínas afectadas por la cascada de fosforilaciones que
desencadena el segundo mensajero; es decir, se produce una
fosforilación de los receptores, la cual da como resultado un
acoplamiento defectuoso entre el receptor y la proteína G; son
oídos sordos. Aquí vemos cómo la propagación de la señal está
relacionada con la generación de la misma.
Hasta ahora he descrito la desensibilización que produce un
mensajero sobre la respuesta celular que él mismo genera
(desensibilización homóloga, como la llamamos técnicamente). Pero
hay otro tipo de desensibilización: la "heteróloga". En ésta, la
acción de un mensajero desensibiliza la respuesta celular a otro o a
varios. Es decir, es homóloga cuando el mensajero A desensibiliza
exclusivamente la respuesta al mismo mensajero A; y es heteróloga
cuando el mensajero A desensibiliza a la célula para el mensajero B
o bien para B, C, y D. Pero, ¿cómo puede suceder esto? Una
posibilidad, ya demostrada experimentalmente, es la siguiente: la
acción de un mensajero A provoca, a través de su segundo
mensajero, la fosforilación de una serie de proteínas, entre las
cuales se encuentra el receptor para el mensajero B; esta
fosforilación del receptor para B hace que su capacidad de generar
una respuesta al ser activado disminuya notablemente. En otras
palabras este receptor "paga el pato", sin deberlas ni temerlas.
Es importante mencionar que, hasta ahora, no he hecho ninguna
diferenciación del tipo de segundo mensajero involucrado en estos
procesos. Es posible suponer que la acción de algún agente, el cual
actúe a través de un receptor acoplado a la adenilil ciclasa, pueda
ser desensibilizada por mensajeros que actúen a través de calcio y
proteína cinasa C. De hecho, ya existe mucha evidencia
experimental al respecto. Esto es una intercomunicación entre los
sistemas de transducción que parece operar continuamente.
Nosotros, para explicar más claramente, describimos cómo funciona
cada uno de los sistemas de manera independiente pero la célula
está constantemente recibiendo múltiples mensajes.
B) DEPENDENCIA
El fenómeno de la dependencia está asociado frecuentemente a la
tolerancia. Este proceso se observa en el caso de algunas adicciones
a drogas, como la morfina. El paciente que se acostumbra a esta
63
droga presenta serias crisis al suspender su administración. ¿Cuál
es la base biológica de tal proceso? Como sucede con muchas otras
preguntas importantes en biología, todavía no tenemos por
completo la respuesta. Sin embargo, los estudios con células
aisladas nos han dado alguna luz. Dos investigadores
estadounidenses, Sabol y Niremberg, observaron que la
administración de morfina o compuestos relacionados (que llamaré
opiáceos en forma genérica) a neuronas en cultivo producía una
disminución en los niveles de AMP cíclico en dichas células. Este
resultado no era sorprendente, pues un tipo de receptores para
opiáceos está acoplado a la adenilil ciclasa en forma inhibidora; es
decir, a través de Gi, como ya hemos visto. Lo verdaderamente
sorprendente fue que, si se dejaba la droga en el cultivo por
periodos prolongados, las células iban recuperando gradualmente
su nivel normal de AMP cíclico; esto es, se "acostumbraban" a la
droga. Los resultados del siguiente paso fueron aún más excitantes:
se cambió a las células el medio de cultivo por un nuevo medio sin
droga y... ¡Oh, sorpresa!, las células elevaron sus niveles de AMP
cíclico a valores altísimos. ¿Qué había sucedido? Las células se
habían acostumbrado a mantener constantemente inhibida su
adenilil ciclasa, y para compensar este hecho y alcanzar los niveles
de AMP cíclico que necesitaban para funcionar normalmente
sintetizaron más unidades de adenilil ciclasa. Ahora podían vivir con
la acción del agente inhibitorio, pero teniendo niveles "normales" de
segundo mensajero. Al retirar los opiáceos bruscamente, la ciclasa
quedó libre de la inhibición y se disparó la producción de AMP cíclico.
Dicho de otra forma, la célula ahora necesita de la droga para tener
los niveles normales de AMP cíclico y, por lo tanto, un
funcionamiento "normal", hasta que se reduzca gradualmente la
cantidad de enzima a las concentraciones normales. Es decir, estas
células presentaron lo que se conoce como síndrome de
abstinencia.
Podría parecer que este tipo de reacciones sólo se ven con drogas,
en forma muy rara y en situaciones totalmente anormales y
alejadas de la vida diaria; pero no es así. El organismo humano
produce algunas sustancias cuya acción es, en cierta medida,
similar a la de la morfina; las llamamos "endorfinas" (endomorfinas)
y son, desde hace ya varios años, sujeto de intenso estudio. Se nos
ha dicho en repetidas ocasiones que pocas cosas hay en la vida tan
"saludables" como el ejercicio. Consideremos ahora el caso de don
Juan, un quinceañero añoso (como de 50 años, pero con la
inmadurez propia de un adolescente), de esos que abundan en los
gimnasios y clubes deportivos. Este ciudadano, tan lleno de
vitalidad, dedica diariamente las mejores horas de su día y casi
todas sus energías a correr varios kilómetros (ese trotar para no
llegar a ningún lugar, que nos han traído nuestros vecinos del
norte). Pero sucede que un día, obligado por las circunstancias, don
Juan tiene que trabajar y abandona su práctica atlética. ¡Qué día
tan horrible! ¡Esa ansiedad, esa desesperación tan insoportable! No
cabe duda, don Juan necesita seguir corriendo. Se ha descubierto
que esas prácticas atléticas intensas acostumbran al organismo a
64
secretar endorfinas; nuestras células, en especial las nerviosas, se
adaptan fácilmente a estas sustancias y se vuelven dependientes.
Quién lo dijera, don Juan, tan saludable, ¡con síndrome de
abstinencia!
C) TRANSFORMACIÓN MALIGNA
Otro aspecto de gran interés es el proceso de transformación
maligna, es decir de formación de tumores cancerosos, y la relación
que guarda con los sistemas de comunicación celular. Una forma de
comunicación celular es la autocrina, en la cual la célula secreta un
mensajero y éste actúa sobre ella misma, es decir, la célula
secretora es también la célula blanco. Existen algunas proteínas con
función de mensajeros que controlan la proliferación celular (la
reproducción de las células); son los llamados "factores de
crecimiento celular". Se ha demostrado recientemente que algunas
células cancerosas tienen alterada la regulación genética de la
producción de estos factores. Esto hace que estas células produzcan
el factor de crecimiento continuamente y proliferen sin control.
Otra variedad interesantísima de este mismo problema ha sido
descubierta en los últimos años. Algunas células cancerosas
producen variedades anormales de receptores para los factores de
crecimiento. Estos receptores anormales son variedades truncadas,
que no tienen sitio de reconocimiento para el mensajero y están
continuamente activos. Son "oídos"
celulares
que oyen
constantemente un mensaje que no existe; es como si la célula
alucinara. Podemos imaginar que el resultado es similar al
mencionado anteriormente:
la célula está continuamente
estimulada y prolifera sin control.
V I I I . E J E M P L O S D E L O S
M E C A N I S M O S D E A C C I Ó N D E
A L G U N A S H O R M O N A S Y
N E U R O T R A N S M I S O R E S
ESTE CAPÍTULO está destinado a analizar con mayor detalle las
acciones (qué hacen) y los mecanismos de acción (cómo lo hacen)
de algunos de los mensajeros, en mi opinión, más interesantes. Por
supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormona favorita, también
llamada epinefrina.
A) ADRENALINA
La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en
extractos de glándula suprarrenal. Estos extractos tienen la
propiedad de aumentar la tensión arterial y la frecuencia cardiaca.
Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura química y
finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se
muestra en la figura 16. Se forma a partir del aminoácido tirosina
65
principalmente en la médula de la glándula suprarrenal y en
algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas. Funciona, por
lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina
o norepinefrina es un precursor en la biosíntesis de la adrenalina.
En realidad ambos compuestos se encuentran tanto en las neuronas
como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que
la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.
FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representación
esquemática de su mecanismo de acción.
La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo.
Puede asegurarse con facilidad que no hay una función de grande o
mediana importancia para el organismo en la que no participe. Por
lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporción de las
células de nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todo ello
es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo
mismo, la competencia es enorme. Es un campo apasionante,
prácticamente en constante ebullición.
Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes
adrenérgicos diré que, dado que son de los neurotransmisores más
abundantes, participan en un gran número de las llamadas
funciones superiores, además de que regulan la frecuencia cardiaca,
la tensión arterial, la secreción por glándulas tanto de secreción
interna como externa, el metabolismo global de la economía al
regular los metabolismos específicos de órganos como el hígado, el
tejido adiposo y el músculo, en fin, en casi todo tienen que ver.
Sería interminable una lista de las células sobre las que puede
actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona,
al infatigable miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los versátiles
hepatocitos, a las pequeñas plaquetas, etcétera.
Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado, existe una
gran cantidad de enfermedades en las que de una forma u otra
66
están implícitas las funciones de los agonistas adrenérgicos
naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Así, se ha sugerido que
en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y
los depresivos, existe una alteración en el metabolismo y función de
estas catecolaminas. En la hipertensión arterial tienen una función
importante y de hecho algunos de los fármacos que se usan para su
tratamiento son agentes con propiedades adrenérgicas. Se ha
propuesto que los receptores adrenérgicos son un factor clave en el
asma, y para el tratamiento de los cuadros asmáticos agudos se
usan agonistas adrenérgicos. Muchos de los descongestionantes
nasales contienen agentes adrenérgicos.
Es fácil, entonces, imaginar por qué es importante saber qué hacen
y sobre todo cómo hacen lo que hacen, los agentes adrenérgicos.
Para ello hay razones científicas básicas: el deseo de saber más y
profundizar en los fenómenos esenciales de la vida; y razones
aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas
enfermedades (desde el resfriado común hasta las enfermedades
cardiovasculares, pasando por los problemas mentales).
Existen además razones económicas: la industria farmacéutica
investiga (desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos
agentes adrenérgicos para su posible utilización. Por ejemplo, la
venta de un agente antiadrenérgico de uso clínico representó 50%
de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante la
década de los setenta. El investigador que logró el compuesto, sir
James Black, contribuyó además con otro compuesto (bloqueador
de la acción de la histamina) de uso clínico importantísimo y con
grandes beneficios económicos para la industria en la que
trabajaba. Hace algunos años, recibió el premio Nobel de Fisiología
y Medicina por su trabajo pionero en farmacología molecular.
Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus
acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un
investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el
doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observó que la
adrenalina producía contracción en un músculo liso: la aorta; por el
contrario, el músculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por
estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron
que se generaban dos tipos de mediadores, según el tejido en el
que actuaba la hormona, y que conducían a los diferentes efectos.
Esta sugerencia no fue acertada, pero sí constituyó un inicio
conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro
investigador, Alhquist, también en 1948, llegó a una conclusión más
válida y que de hecho, constituye la piedra angular de lo que hoy
sabemos
sobre
acciones
adrenérgicas.
Este
investigador
recientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la
adrenalina, observó que la potencia relativa de estos compuestos
para producir contracción o relajación era claramente diferente.
Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la
conclusión de que la contracción ocurría por la activación de un tipo
de receptor al cual llamó a; mientras que la relajación se daba por
67
la activación de otro tipo de receptor al que denominó β. Hoy
sabemos que estos tipos de receptores se subdividen aún más, y
que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina:
los α1-, los α2- y los β-adrenérgicos. Cada una de estas familias
tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: α1
(A, B y D), α2 A, B y C) y β (1, 2 y 3).
Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar
subdividiendo receptores para una hormona dada, pero tiene una
importancia teórica y práctica increíble. Pondré un ejemplo: durante
muchos años se ha sabido que las catecolaminas aumentan las
necesidades de oxígeno del corazón al activar a los receptores βadrenérgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es
conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para
ello se han diseñado diversos bloqueadores β-adrenérgicos. Por otro
lado, en los cuadros asmáticos se utilizan agonistas β-adrenérgicos
para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un
paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares y
asmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador β-adrenérgico
general, el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular,
pero, ¿qué sucederá si presentara un cuadro de asma? Los
receptores β de sus bronquios estarían también bloqueados.
Afortunadamente, hoy en día la situación no es tan complicada. Me
explicaré mejor: el receptor β del miocardio es β1-adrenérgico,
mientras que el de los bronquios es β2 Dado que la industria
farmacéutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los
diferentes subtipos, podemos administrar al paciente un bloqueador
β1-adrenérgico selectivo y dejar en paz sus β2 para cualquier
emergencia asmática.
Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores
adrenérgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete
dominios transmembranales o acoplados a proteínas G. En general
estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial
en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico en
receptores β 1-adrenérgicos, mientras que la aorta contiene
múltiples receptores α1-adrenérgicos. El conocimiento de que
existen tantos receptores diferentes para esta hormona y
neurotransmisor es muy reciente, y aún se ignora la distribución
por tipo y subtipo en cada tejido y su participación en las acciones
de este mensajero. Por otro lado, una célula puede contener más de
un tipo de receptores para la adrenalina. No hace muchos años, en
1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptores
adrenérgicos de las tres familias principales, es decir al, α2 y βadrenérgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres
subtipos: el β1, el β2 y el β3. Ahora sabemos que este hecho es
bastante general y que frecuentemente las células expresan vanos
de los subtipos para una misma hormona.
Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están
asociados a sistemas específicos de transducción. Mi maestro, John
Fain, y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho.
68
Como hemos visto, los diferentes receptores β-adrenérgicos están
acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs como
hemos visto. Los receptores α2-adrenérgicos se acoplan a la ciclasa
en forma inhibitoria a través de Gi, y los receptores a1 se acoplan al
recambio de fosfoinosítidos a través de Gq (ver la figura 16).
Además de la existencia de los diferentes subtipos, en los últimos
años nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un
señalamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando
hablamos de las proteínas G. Así, es claro que estos receptores,
además de modular la adenilil ciclasa y el recambio de
fosfoinosítidos, tienen acciones sobre otros sistemas de
transducción, como son algunos canales para sodio, calcio y
potasio. Más aún, el acoplamiento de un receptor no sólo depende
del receptor sino del repertorio de proteínas G y de efectores
(canales iónicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada célula.
B) INSULINA
Una hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del
público en general es la insulina. Esta hormona es un polipéptido
con un peso molecular de 6 000 Daltones, y es producida y
secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del
páncreas. Sin duda, gran parte del interés que se ha generado, se
debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de
glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetes mellitus.
Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la
extirpación del páncreas produce, en animales de laboratorio, un
padecimiento similar a la diabetes mellitus. Fueron unos
investigadores canadienses del Hospital General de Toronto,
Banting y su alumno Best, un joven estudiante de medicina,
quienes lograron extraer el principio activo del páncreas y
demostraron su utilidad terapéutica tanto en perros diabéticos como
en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En
esos trabajos participó McLeod, en ese momento jefe del
Departamento, y con quien Banting tuvo innumerables conflictos.
Recibió años después junto con Banting el premio Nobel de
Fisiología y Medicina; Banting, por su cuenta decidió compartir su
parte del premio con Best.
El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos
fue Leonard Thompson, un muchacho diabético de 14 años
internado en el Hospital General de Toronto. La diabetes de este
muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y
Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento
experimental. El resultado fue espectacular y abrió, sin duda, una
de las grandes avenidas en la historia del tratamiento de las
enfermedades endocrinas en general y de la diabetes en particular.
Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langer
estableció su secuencia de aminoácidos. Este investigador obtuvo el
premio Nobel de Química.
69
Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando.
Actualmente podemos cuantificar con precisión la cantidad de
insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodología
que está asociada a otro premio Nobel); además existen muy
diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de
absorción para un mejor tratamiento de los pacientes. Dos avances
notables merecen también ser mencionados; dado que el consumo
de insulina (obtenida principalmenté del cerdo) es muy importante,
se ha considerado que su disponibilidad podía llegar a ser limitante
para el tratamiento del gran número de pacientes que la requieren.
Para evitar esto, en la década de los sesenta se desarrollaron los
procesos de síntesis química completa. Estos procesos, aunque
costosos, ofrecen una alternativa y se han mejorado en los últimos
años. Otra opción que ya ha resultado de utilidad práctica es la
inserción de la información genética para la síntesis de la hormona
en el ADN de microorganismos. Estos microorganismos producen la
hormona y es posible cultivarlos en grandes fermentadores
industriales. Esta alta tecnología de ingeniería genética se emplea
con éxito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producen
desde hace varios años insulina por estos medios, para uso en
pacientes.
La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los
niveles de glucosa en sangre. De los años treinta a los setenta se
descubrieron muchas de las principales acciones de la insulina. Esta
hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las células
y su conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del
azúcar. Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto
la movilización de grasa de los depósitos, como su oxidación en el
hígado; además, aumenta el transporte de algunos aminoácidos en
las células blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas hasta
nuestros días, ocurren rápidamente, en cuestión de minutos.
Además, hay clara evidencia de que la insulina ejerce acciones más
tardías, las cuales toman de horas a días; dentro de estas últimas
está el ser un factor de crecimiento celular.
Pero, ¿cómo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los
grandes avances que han ocurrido en los últimos 15 años es el
conocimiento de la estructura del receptor de la insulina. El trabajo
pionero de Pedro Cuatrecasas aclaró varios aspectos. Este
investigador acopló la insulina a moléculas de gran tamaño que no
podían entrar a las células; la insulina, así acoplada, aun podía
ejercer sus efectos. Ello establecía que el receptor se localizaba en
la membrana plasmática. Por otro lado, intentó purificar el receptor,
con relativo éxito. Las técnicas que se usaban en ese momento no
le permitían lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su
trabajo fue sujeto de múltiples críticas, justas e injustas. Hoy, más
de 20 años después, muchos de sus hallazgos han sido totalmente
comprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos.
Hacia 1980 trabajé en Brown University con mi maestro John Fain.
En los laboratorios que estaban al final del corredor trabajaba Mike
70
Czech, un joven y brillante ex alumno de Fain que lideraba a un
grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch, químico
de corazón, había logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su
receptor y, por medio de técnicas refinadas (electroforesis y
radioautografía), había llegado a establecer el peso molecular del
receptor. Poco después se incorporó al grupo Joan Massagué, joven
catalán quien avanzó audazmente en el estudio de las subunidades
del receptor. Así, en unos cuantos años este grupo logró establecer
la estructura del receptor de la insulina. Un sueño que durante
muchos años habían acariciado muchos investigadores. Vale la pena
mencionar que nadie en este mundo está aislado, y así otros
grupos, incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes
contribuciones para afinar el modelo actual que se presentó en la
figura 10. El receptor de la insulina es una proteína de peso
molecular aproximado de 310 000 Daltones, está formada por dos
subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con
peso aproximado de 90 000 Daltones. Estas subunidades están
enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir solamente un gen
para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo
del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos de receptores, A y
B, para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado
como una sola proteína y posteriormente es dividido y procesado. El
procesamiento de este precursor del receptor no sólo involucra el
fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan
otros procesos como la incorporación de azúcares; dicho
procesamiento posiblemente ocurra en vesículas especializadas del
aparato de Golgi.
Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay
evidencia de que podría existir más de un sitio para la hormona y
de que quizá haya cierta interacción de un sitio con el otro. Las
subunidades beta han sido motivo de interesantísimos hallazgos.
Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de
proteína cinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el
receptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos
sistemas, así como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones,
formación de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su
acción. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de
tirosina cinasa (autofosforilación) como por otras cinasas
(fosforilación heteróloga); el mecanismo general de acción de estos
receptores con actividad de proteína cinasa ha sido descrito en el
capítulo V. Indudablemente, mucho se ha avanzado; sin embargo,
faltan muchos aspectos por aclarar.
Una las principales acciones de la insulina es disminuir la
concentración de glucosa en la sangre, lo cual se logra al aumentar
el transporte de azúcar al interior de las células; este efecto puede
observarse fácilmente en células aisladas. Durante muchos años se
ha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de
dicho efecto. Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a
cabo por medio de un transportador específico, el cual se ha
aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales. La
71
pregunta fundamental ha sido, ¿cómo aumenta la insulina el
transporte del azúcar? Se buscaron posibles activadores sin
encontrarse ninguno. No hace mucho tiempo, dos grupos, el de
Cushman y el de Kono, encontraron un hecho que ha cambiado
nuestra concepción del fenómeno. En pocas palabras, se descubrió
que el número de transportadores en la membrana plasmática
aumenta considerablemente bajo la acción de la insulina. La
pregunta inmediata fue, ¿de dónde vienen? Y surgió que, al igual
que con los receptores, los transportadores se localizan no sólo en
la membrana plasmática, sino también en vesículas intracelulares.
Más experimentos confirmaron lo anterior y además aportaron la
siguiente observación: bajo la acción de la insulina los
transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la
membrana plasmática; por lo tanto, el número de transportadores
disminuye en las vesículas intracelulares y aumenta en la
membrana plasmática. Además, al terminar la acción de la insulina
el proceso se revierte. Pero, ¿cómo se relacionan la actividad de
tirosina cinasa del receptor y la translocación de transportadores de
glucosa? Ésta es una de las grandes lagunas que quedan aún en
nuestro conocimiento.
C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA
Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica
y enorme importancia que funcionan como hormonas locales.
Muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a
cambios o agresiones localizadas; su función, desde un punto de
vista teleológico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio
perdido; en este sentido son un remedio endógeno, esto es, del
mismo organismo, para sus males. En 1916, sir Edward Schäfer
acuñó el término "autacoide" para referirse a las hormonas en
general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta
y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello
que se utiliza principalmente en este último sentido. Como
mencioné ya en un capítulo anterior, desde el punto de vista
etimológico este término proviene del griego autos que significa
propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el
significado etimológico se adapta claramente a la idea de la
hormona local, la cual es un automedicamento para restablecer el
equilibrio del organismo. Dentro de este amplio grupo de sustancias
he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente conocidas como
hormonas locales y con gran importancia fisiológica. Ellas son: la
histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas.
i) Histamina
Este autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el
producto de la descarboxilación (eliminación de C02) de un
aminoácido: la histidina. Es muy interesante recordar que este
producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad química
mucho antes de conocer su función en el organismo. Existía la
creencia que era sólo un producto de la acción de las bacterias.
72
Para 1910 ya se sabía que se producía en muchos tejidos,
principalmente en el músculo liso de los vasos sanguíneos; sin
embargo, no fue sino hasta casi 20 años después, en 1927, que
Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este
hallazgo estableció, sin dudas, que la histamina es un constituyente
natural de los tejidos. Es interesante además hacer notar que la
palabra histamina proviene del griego histos que quiere decir tejido
y de amina: la amina de los tejidos.
La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias
biomédicas, cuando oyen hablar de antihistamínicos (bloqueadores
o antagonistas de la acción de la histamina), piensan
exclusivamente en reacciones de tipo alérgico; lo cual no es
sorprendente, ya que durante muchos años casi toda la
investigación y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a
este aspecto. Los antihistamínicos clásicos, que todos conocemos,
bloquean sólo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.
FIGURA 17. Estructura de la histamina y representación
esquemática de su mecanismo de acción.
Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un
tipo de receptor para este autacoide, pero no fue sino hasta los
setenta cuando se sintetizaron compuestos con selectividad para el
otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos
desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien
nos referimos en líneas anteriores. Poco después de la síntesis de
los antihistamínicos selectivos H2, éstos fueron incorporados al
arsenal de medicamentos usados en la práctica clínica. Desde hace
unos dos o tres años se han publicado trabajos que sugieren la
existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3.
73
Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores.
Como puede apreciarse, el receptor H1 —el asociado a los
fenómenos alérgicos— está acoplado al recambio de fosfoinosítidos
y al calcio, mientras que el receptor H2 está acoplado en forma
activadora a la adenilil ciclasa a través de Gs. En el caso del
receptor H3 aún se desconoce el sistema transductor al que se
acopla. Mencionaré algunas de las principales acciones de la
histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observado que la
histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos:
1) dilatación, mediada a través de receptores H2, y 2) contracción,
mediada por receptores H1. El enrojecimiento y el edema
localizado, observados en las reacciones alérgicas se producen al
activarse los receptores H1. Otro fenómeno alérgico que involucra a
receptores histamínicos de este tipo es la bronco-constricción,
asociada a cuadros de tipo asmático. El corazón tampoco escapa de
tener receptores para la histamina; en este órgano, la activación de
receptores H1 disminuye la conducción eléctrica, y en algunas
especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La histamina
también modula la presión arterial: aparentemente la activación de
los receptores H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina
es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central;
los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen
tener muy diversas funciones en el cerebro.
Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción
gástrica. Durante muchos años se supo que la histamina
aumentaba la secreción de ácido clorhídrico en el estómago. Sin
embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamínicos
conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para
reducir la secreción gástrica hacía dudar de la importancia
fisiológica de dicho fenómeno y se consideraba como una curiosidad
con cierta utilidad diagnóstica. Con la síntesis de antihistamínicos
H2 resultó claro que la histamina sí juega un papel fisiológico en la
regulación de la secreción gástrica. Además, estos antagonistas H2
han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los
pacientes con úlcera gastroduodenal.
ii) Serotonina
Durante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre,
en el suero se encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir,
que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores
aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre
de serotonina (unión de las palabras suero y tono muscular). Este
compuesto, sintetizado a partir del aminoácido triptofano (la
serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra
localizado básicamente en tres lugares: en las células cromafines
del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso central y en
las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de
receptores para este compuesto; por lo menos siete familias, y
algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos
de la familia 5-HT1 están acoplados en forma inhibitoria a la enzima
74
adenilil ciclasa y a diversos canales iónicos, a través de Gi; mientras
que los 5-HT2, están acoplados al recambio de fosfoinosítidos y al
calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6
y 5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5HT5 aún se desconoce su mecanismo de acoplamiento (figura 18).
Como podrá observarse este es un grupo de enorme complejidad
con muy diversos tipos de receptores. En este momento la
tipificación de los receptores que participan en cada una de las
acciones de la serotonina es un campo de gran actividad.
Como es de esperarse, con base en su distribución, la serotonina
afecta el funcionamiento intestinal. Este autacoide aumenta
notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otro lado,
produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerza como la
frecuencia del latido cardiaco. En la hipófisis la serotonina parece
ser un importante regulador de la secreción de algunas hormonas,
como la del crecimiento, la prolactina y las gonadotróficas. Hay
clara evidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el
sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en el
metabolismo o en la acción de este compuesto pueden tener
relevancia en algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia
o el autismo infantil. Otro dato de importancia es que algunos
compuestos alucinógenos (como la psilocina y la psilocibina,
productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúan
fuertemente con receptores serotonínicos. Además este tipo de
receptores parece tener una gran importancia en la modulación del
estado de ánimo y por lo tanto asociado a trastornos depresivos.
Ésta es un área de intensa actividad.
Figura 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y
representación esquemática de su mecanismo de acción.
iii) Prostaglandinas
75
En 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb,
descubrieron que el útero se relajaba y contraía al exponerse el
semen humano. Pocos años más tarde, Goldblat en Inglaterra y
Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata tenía
actividad sobre el músculo liso. El material fue identificado por Euler
como un lípido, quien lo bautizó con el nombre de "prostaglandina".
Fue necesario un gran avance técnico para aislar e identificar estos
compuestos, lo cual no se logró sino hasta 1960. De esa época a la
fecha el número de publicaciones que hablan de estos compuestos y
que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente.
Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácido graso
polinsaturado, presente en muchos fosfolípidos de la membrana) es
el precursor de un grupo de compuestos muy activos
biológicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas,
los leucotrienos y los tromboxanos.
Me centraré en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una
de las drogas más ampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es
un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Como ustedes saben,
la aspirina se utiliza como analgésico (quita el dolor), antipirético
(suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de
la aspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas
en el organismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos
de receptores para estos compuestos con acoplamientos a la
adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinosítidos. Todos estos
receptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios
transmembranales.
Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son
los siguientes: 1) inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse
al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la síntesis de
prostaglandinas pero también la de tromboxanos, y así ejerce su
acción antitrombótica); 2) el músculo liso presenta varios tipos de
respuestas: a) el músculo bronquial se relaja bajo la acción de las
prostaglandinas, por lo que se han usado en el tratamiento de
pacientes asmáticos, b) las prostaglandinas aumentan la
contracción del útero —por lo mismo, se han tratado de usar como
abortivos—, y c) el músculo liso gastrointestinal varía en su
respuesta según la región anatómica; 3) otra acción importante es
la disminución de la secreción gástrica. Esta acción ha permitido
tener la esperanza de diseñar análogos que puedan ser útiles en el
tratamiento de la úlcera péptica; 4) en el sistema nervioso las
prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad eléctrica,
según la región; 5) además, sabemos que son importantes en la
regulación de la secreción de algunas hormonas, y 6) desde el
punto de vista metabólico su acción más importante es disminuir la
movilización de grasa de los depósitos.
iv) Adenosina
Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda
energética de la célula; se libera en muchos tejidos cuando las
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células tienen una deficiencia en su aporte de oxígeno. Así, se ha
visto que cuando hay falta de oxigenación en el corazón se libera
adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando el
riego coronario y disminuyendo el gasto energético.
Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que
inhibe la agregación plaquetaria, dilata los vasos sanguíneos
principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral,
disminuye la liberación de algunos neurotransmisores de tipo
excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contracción
del músculo intestinal, disminuye la lipólisis en el tejido adiposo, e
incluso actúa como protector de la función hepática. Esta diversidad
de acciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiológica que
posiblemente tenga el compuesto, pero también nos habla de las
dificultades para cualquier aplicación terapéutica. Sin embargo, se
han diseñado compuestos que alteran el transporte o el
metabolismo de la adenosina, los cuales sí se han usado ya con
fines terapéuticos. Ésta es también un área activa y lo va a ser más
en los próximos años.
Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del
ATP constituyen la familia de los receptores purinérgicos. Todos ellos
parecen también formar parte de la gran familia de los receptores
con siete dominios transmembranales.
Otro aspecto de interés, respecto a la adenosina, es su relación con
las metilxantinas. Estas últimas son compuestos bloqueadores de la
fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP cíclico, y además
son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. Las
metilxantinas están consideradas entre las drogas de mayor
consumo por los seres humanos en nuestros días. La cafeína, la
teofilina y la teobromina son algunos de los integrantes principales
de este grupo, y son constituyentes activos del café, el té y el
chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere
café descafeinado, pero para compensar se consume una gran
cantidad de cafeína en los refrescos de cola. Es muy posible que el
efecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo de la
acción de la adenosina que ejercen las metilxantinas.
D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II
En esta sección trataré de revisar brevemente algo de lo que
sabemos acerca de tres hormonas de naturaleza peptídica, las
cuales ejercen una profunda acción sobre el metabolismo: el
glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzaré por el
glucagon.
i) Glucagon
Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500
Daltones aproximadamente que se produce en las células alfa de los
islotes de Langerhans del páncreas y es una de las principales
hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas que aumentan los
77
niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina
también es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción
opuesta. Estas pequeñas islas de células de secreción interna se
encuentran dentro de la estructura del páncreas rodeadas por las
células productoras de los jugos digestivos y su función es regular
la concentración de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste
muy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se
eleva, aumenta la secreción de insulina, la cual, como ya hemos
descrito, favorece la entrada de este azúcar a las células y su
posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su
concentración en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia
baja, los islotes secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al
hígado que aumente su producción de glucosa, y al tejido adiposo
que libere ácidos grasos y glicerol como fuentes de energía y
material para la síntesis hepática de más glucosa. Visto así, nos
percatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia;
podríamos llamarles un glucostato. Los islotes se pueden aislar e
incubar por tiempo relativamente largo sin que se deterioren. Se ha
pensado en transplantarlos a pacientes diabéticos como una
alternativa terapéutica y miles de estudios han sido realizados con
ellos.
Pero volvamos al glucagon. Esta molécula fue descubierta por
Murlin y colaboradores en 1923, tan sólo dos años después del
descubrimiento de la insulina. Sin embargo, su historia ha sido un
poco gris; en compensación con la historia de la insulina, su vecina
de las células de al lado, que es brillante, espectacular, maravillosa,
como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento del
glucagon recibió poco reconocimiento; para ilustrar el escaso
interés que generó diré que pasaron más de 30 años desde su
descubrimiento hasta su purificación. Para todo existe una razón. ¿A
qué se debió el contraste de interés y avance entre insulina y
glucagon? Una razón importante es la rápida aplicación terapéutica,
la utilidad. La insulina podía emplearse para el tratamiento de uno
de los grandes males de la humanidad, la diabetes. El glucagon no
tiene la misma suerte, su utilidad en la práctica médica es limitada:
sólo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y recientemente
para algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una nació con
estrella y la otra estrellada. Lo que ha dado popularidad al glucagon
es el hecho de que su acción en algunas condiciones es adversa.
Voy a explicarme. Por allá en el inicio de los setenta, al
desarrollarse las técnicas de detección de hormonas en el suero, se
observó que en algunos diabéticos los niveles de insulina no
estaban disminuidos como se suponía; estaban normales, pero los
de glucagon estaban elevados. Así, el grupo de Unger propuso que
el glucagon quizá era responsable en parte de los problemas del
diabético. Hoy sabemos que la diabetes es una enfermedad (o
grupo de enfermedades) mucho más compleja de lo que
pensábamos. Muchos factores contribuyen, y posiblemente el
exceso en la secreción de glucagon sea uno de ellos.
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Para 1972 se había logrado la síntesis química del glucagon y con
ello se empezaron a sintetizar compuestos similares (análogos) al
glucagon con dos ideas fundamentales: conocer qué partes de su
estructura son importantes para su actividad y, por otro lado,
sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de
glucagon sobre el organismo y así poder, tal vez, aliviar algunos de
los problemas del diabético.
Hasta el momento sólo se conoce un receptor para el glucagon, el
cual está acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa y, en
apariencia, en forma secundaria a la movilización de calcio,
probablemente a través del sistema fosfoinosítidos-calcio. Al activar
el glucagon a su receptor en el hígado, se produce un incremento
rápido en los niveles de AMP cíclico, el cual, a su vez, activa a la
proteína cinasa A y mediante la cascada de fosforilaciones, que
describí capítulos atrás, se activan la ruptura de glucógeno y otros
procesos.
ii) Vasopresina
La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona
vasopresora, es decir, aumenta la contracción de los vasos y la
tensión arterial. También recibe el nombre de hormona
antidiurética, mismo que describe otra de sus acciones principales:
disminuir la diuresis, es decir, la pérdida de líquidos por la orina.
La vasopresina u hormona antidiurética es liberada por la hipófisis
posterior (una glándula neurosecretora localizada en la base del
cerebro) cuando la ingestión de líquidos es poca y cuando
disminuye el líquido extracelular. Esta hormona es un péptido
pequeño formado sólo por nueve aminoácidos. Su estructura fue
determinada por DuVigneaud, quien además la sintetizó, por lo que
se le otorgó el premio Nobel poco después de su descubrimiento.
Este investigador y su grupo estudiaron también la oxitocina, una
hormona muy parecida a la anterior (sólo cambia en dos
aminoácidos), responsable de la contracción uterina durante el
parto.
Esta hormona antidiurética se utiliza para el diagnóstico de la
diabetes insípida (no confundir a esta enfermedad con la diabetes
mellitus, la diabetes común que todos conocemos). Se utiliza
también como medicamento para controlar el sangrado de várices
esofágicas en los pacientes cirróticos.
La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de
receptores: los V1 y los V2. Los efectos presores se ejercen al
activar a los receptores V1, de los que existen dos subtipos (A y B)
y los cuales están acoplados a recambio de fosfoinosítidos y a
movilización de calcio. Los efectos antidiuréticos se ejercen
mediante receptores V2 que están acoplados en forma activatoria a
la adenilil ciclasa a través de Gs. Actualmente contamos con
análogos sintéticos de la vasopresina, los cuales son selectivos
hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores
79
de dicha hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene
efectos en otros órganos; se ha observado que es un importante
modulador del metabolismo hepático, además de tener efectos
sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.
iii) Angiotensina II
Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón
produce un fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el
nombre de renina. Posteriormente se descubrió que la renina no era
vasopresora por sí misma, sino que era una enzima que convertía a
un producto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno
activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que
descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, en Argentina
hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo
descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al
compuesto generado en el plasma, el primero lo llamó
"hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario que
pasaran casi 20 años, para que se pusieran de acuerdo los
investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona,
y en 1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.
Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III,
las cuales son productos cada vez más pequeños; es decir, del
angiotensinógeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina
II y de ésta a su vez la angiotensina III; la más activa es la
angiotensina II.
La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se
conoce hasta ahora; además es un importante regulador de la
secreción de otra hormona por la corteza de la glándula
suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II
incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contracción del músculo.
Otra acción importante de este péptido es favorecer la secreción de
la vasopresina. Durante los últimos años ha resultado evidente que
este compuesto es también capaz de alterar el metabolismo
hepático.
Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores
específicos localizados en la membrana plasmática de muchas
células. Se han identificado dos tipos de receptores para la
angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el que media las
acciones más conocidas del péptido. En algunas especies el gen que
codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen
a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor está
acoplado al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil
ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Además parece estar
asociado a otros sistemas de transducción, que le permiten actuar
como un poderoso factor de crecimiento en muchas células.
El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún
no bien identificadas) a una fosfatasa de proteínas para residuos de
tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se
80
está estudiando con mucho interés. Por otro lado, el receptor AT2
parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en
ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar
en la diferenciación de este importante sistema. Nuevamente otro
campo en el que veremos cambios en los próximos años.
N O T A
F I N A L
Describir las acciones y los mecanismos de acción de más hormonas
y neurotransmisores, va más allá de los objetivos de este libro.
Creo que, en resumen, podríamos concluir señalando que el campo
que nos ocupó es de gran importancia y que nuestro conocimiento
tiene aún muchos "huecos". El talento y los deseos de trabajar de
nuevas camadas de investigadores en los próximos años harán que
se logren avances significativos, que ayuden a entender mejor el
funcionamiento de nuestro organismo y conocer las perturbaciones
que existen cuando se rompe ese preciado silencio orgánico, que es
la salud.
A G R A D E C I M I E N T O S
Agradezco a mi esposa y a mis colaboradores la lectura y corrección
del manuscrito
B I B L I O G R A F Í A
Berridge, M. J. (1985): "The molecular basis of communication
within the cell". Scientific American, 253, 142-152.
Changeux, J-P. (1993): "Chemical Signalling in the Brain". Scientific
American, 269, November, 30-37.
Fischer, E. H.; H. Charbonneau, N. K. Tonks, (1991): "Protein
tyrosine phosphatases: a diverse family of intracellular and
transmembrane enzymes". Science, 253, 401-406.
Koesling, D., E. Böhme, G. Schultz, (1991): "Gyanylyl cyclases, a
growing family of signal-transducing enzymes". FASEB Journal 5,
2785-2791.
Lefkowitz, R. J, M. G. Caron, (1988): "Adrenergic Receptors. Models
for the study of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory
proteins". Journal of Biological Chemistry; 263, 4993-4996.
Linder, M. E.; A. G. Gilman, (1992): "G proteins" Scientific
American, 267, julio 36-43.
81
Smith, D. F. (1995): "Steroid receptors and molecular chaperones".
Scientific American, Science and Medicine 2, julio-agosto, 39-47.
Snyder, S. H. (1992): "Nitric oxide: first in a new class of
neurotransmitters?". Science, 257, 494-496.
Wrana, J. L., L. Atisano, R. Wieser, F. Ventura, J. Massagué,
(1994): "Mechanism of activation of the TGF-β receptor". Nature,
370, 341-347.
Yarden, Y., A. Ullrich, (1988): "Growth Factor Receptor Tyrosine
Kinases". Annual Review Biochemistry; 57,443-478.
C O N T R A P O R T A D A
En nuestro tiempo, mientras no se conozcan los mecanismos de
acción de las hormonas la concepción que tenemos de buena parte
de la realidad biológica continuará siendo oscura, de carácter
mágico y, ciertamente, nada científica. Esto porque las hormonas
participan en el mantenimiento de ese silencio fisiológico que
llamamos salud. Durante las enfermedades se producen
alteraciones en la secreción y en la acción de muchas hormonas, y
esto puede ser causa o consecuencia de la enfermedad. Por otra
parte, muchas de las medicinas que prescriben los médicos tienen
efectos hormonales.
Jesús Adolfo García Sáinz nos dice que Hormonas: Mensajeros
químicos y comunicación celular fue escrito con el deseo de
presentar a un público no especializado algunos de los aspectos
más interesantes del mecanismo de acción de las hormonas. El
lector no requiere de amplios conocimientos de biología para
entenderlo, mas sí de los principios elementales de esta ciencia, los
que se consideran de difusión generalizada en la actualidad. La
bibliografía al respecto es enorme y García Sáinz escoge sólo un
tema, mas de interés considerable: la forma como se comunican las
células, campo en el que los descubrimientos más importantes se
han producido en los últimos 20 años.
El trabajo de García Sáinz ha recibido diversas distinciones; entre
ellas, el Premio de Ciencias Naturales 1986, que otorga la Academia
de la Investigación Científica Mexicana; los Premios "Eduardo
Liceaga" y "Maximiliano Ruiz Castañeda", de la Academia Nacional
de Medicina; "Miguel Alemán Valdés" en el área de la salud; el
Premio en Ciencias "Puebla"; el Premio "Manuel Noriega", de la OEA;
la Distinción Universidad para Jóvenes Académicos y el Premio
Universidad Nacional en el área de investigación en Ciencias
Naturales. Se inició como investigador desde sus días de estudiante
de pregrado, en el laboratorio de la doctora Victoria Chagoya. Tras
estudiar medicina, hizo la maestría y se doctoró en Ciencias
Químicas (bioquímica). Sus estudios de posdoctorado los efectuó
con el doctor John Fain, haciendo un trabajo precisamente sobre el
82
mecanismo de acción de las hormonas. García Sáinz ha publicado
cerca de 200 trabajos en revistas científicas nacionales e
internacionales y producido varios libros. Su trabajo ha recibido
más de 3 000 citas. Con él se han formado diversos investigadores
que laboran en forma independiente tanto en el país como en el
extranjero. En la actualidad es investigador titular "C" de tiempo
completo y Jefe de Departamento en el Instituto de Fisiología
Celular de la UNAM.
En la portada: Micografía electrónica de barrido de cuatro
hepatocitos aislados, realizada por el Dr. Alfonso Carabez.
Diseño: Carlos Haces.