TTP - Aymon

“Tratamiento con hormonas
del cáncer de mama diseminado”
Ponente: Dr. Agustí Barnadas
Hospital de Sant Pau – Barcelona.
Introducción
•
El cáncer de mama diseminado no tiene un buen pronóstico a largo plazo
•
El tratamiento de la enfermedad avanzada es paliativo y sus objetivos son:
–
–
–
–
•
conseguir una mejoría sintomática
evitar la progresión de la enfermedad
la tolerancia sea óptima
si es posible alargar la supervivencia
La hormonoterapia tiene un papel destacado en el tratamiento del cáncer de
mama hormonosensible
¿Es posible identificar a las pacientes
sensibles al tratamiento hormonal?
•
•
•
•
•
•
Positividad de los receptores hormonales
Intervalo libre de enfermedad (> 2 años)
Exposición previa a tratamiento hormonal
Respuesta previa a un tratamiento hormonal
Localización de la enfermedad metastásica
¿Papel de los marcadores moleculares?
– Sobrexpresión HER-2
– Mutaciones de p53
– Patrón de metilación de BRCA1
SECUENCIA DE TRATAMIENTO
Criterios de sensib. hormonas
Tto hormonal 1ª línea
Respuesta o Estabilización
Progresión
Qt
Tto hormonal 2ª línea
Respuesta o Estabilización
Tto hormonal 3ª línea
Progresión
Fundamentos del tratamiento hormonal
• El objetivo es abolir o evitar el efecto de los
estrógenos
Postmenopáusicas
Premenopáusicas
aromatización
ovario
Castración quirúrgica
Castración rádica
Análogos LHRH
SERM:
Tamoxifeno
Toremifeno
SERD
Fulvestrant
Inhibidores de la aromatasa
Resumen de la eficacia de los estudios de
ablación ovárica
• El índice de respuesta en el tratamiento de primera línea oscila
entre 30-75%
• El Tiempo libre de progresión es de alrededor de 10-12 meses
• Los niveles de estrógenos circulantes se reducen
completamente tras un tratamiento quirúrgico, siendo más
lento tras radioterapia.
• La castración rádica tiene alrededor de un 35% de fallos
• En le caso de la castración farmacológica en las mujeres
jóvenes es recomendable monitorizar los niveles de estradiol
RESUMEN DE LOS ESTUDIOS DE ABLACIÓN OVÁRICA
SOLA O EN COMBINACIÓN
Objetivo
LHRH LHRH+TMX HR
(n=256)
(n=250)
p
% RO
29’7
38’8
0.67
0.03
TTP
(meses)
5,4
8,7
0.70
0.0003
SV
(años)
2,5
2,9
0.78
0.02
Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:343-353
SUPERVIVENCIA: ESTUDIOS COMPARATIVOS
LHRH+TMX vs LHRH
Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:343
TIEMPO LIBRE DE PROGRESIÓN:
ESTUDIOS COMPARATIVOS
HR: 0.70 (IC 95%: 0.58-0.85) p= 0.0003
TIEMPO LIBRE DE PROGRESIÓN:
ESTUDIOS COMPARATIVOS
Efecto de la expresión de receptor de estrógeno
Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:343
LIMITACIONES DEL ESTUDIO
•• Sólo
Sólocontempla
contemplaestudios
estudioscomparativos
comparativosentre
entreagonistas
agonistasLHLHRH
RH++TMX
TMXvs
vsagonistas
agonistasLHRH.
LHRH.
•• No
Noexiste
existeuna
unacomparación
comparacióncon
conTMX.
TMX.
•• Limitación
Limitacióndel
deltamaño
tamañomuestral
muestralcon
con506
506enfermas
enfermas
premenopáusicas.
premenopáusicas.
•• No
Noanaliza
analizaelelimpacto
impactodel
deltratamiento
tratamientocitostático
citostático
Tratamiento hormonal en pacientes
premenopáusicas - glosario
• El tratamiento de elección es la combinación de
análogos de LHRH y tamoxifen en el tratamiento
de primera linea
• La opción de la castración quirúrgica puede
contemplarse asociando tamoxifeno
• En la progresión al tratamiento se plantean dos
altrenativas:
– Progestágenos
– Añadir inhibidores de la aromatasa??
Tratamiento de las mujeres postmenopáusicas
• Inhibidores de la aromatasa
• SERMs
– Tamoxifeno
– Toremifeno
• SERDs
– Fulvestrant
• Progestágenos
No-esteroideos
- Anastrozol
- Letrozol
Esteroideos
- Exemestano
Tratamiento hormonal postmenopáusicas
colesterol
pregnenolona
dihidroepiandrosterona
estrona
androstendiona
Aromatasa
P450
Aromatasa
P450
dihidrotestosterona
testosterona
estradiol
Inhibidores Aromatasa
Estudios comparativos de primera línea
Diseño de los estudios
Criterios
Criteriosde
deInclusión:
Inclusión:
pacientes
pacientespostmenopáusicas
postmenopáusicas
enfermedad
enfermedaddiseminada
diseminada
RE+
RE+y/o
y/oRP+
RP+oodesconocidos
desconocidos
Inh. Aromatasa
R
Anastrozol
Letrozol
Exemestano
Tamoxifeno
Objetivo
Objetivoprimario:
primario:
--TTP
TTP
--Indice
Indicede
deRO
RO
--Tolerancia
Tolerancia
Objetivo
Objetivosecundario:
secundario:
--TFT
TFT
--TTP
TTP(pacs.
(pacs.Respuesta)
Respuesta)
--Supervivencia
Supervivencia
RESULTADOS INHIBIDORES AROMATASA
PRIMERA LÍNEA
Respuesta Objetiva
45
40
35
30
Anastrozol
Tamoxifeno
Letrozol
Exemestano
25
20
15
10
5
0
Nabholtz
2000
Bonnaterre
2000
Mouridsen
2003
Paridaens
2004
RESULTADOS INHIBIDORES AROMATASA
PRIMERA LÍNEA
Beneficio Clínico
60
50
40
Anastrozol
Tamoxifeno
Letrozol
Exemestano
30
20
10
0
Nabholtz
2000
Bonnaterre
2000
Mouridsen
2003
Paridaens
2004
RESULTADOS INHIBIDORES AROMATASA
PRIMERA LÍNEA
Tiempo Libre de Progresión
12
10
8
Anastrozol
Tamoxifeno
Letrozol
Exemestano
6
4
2
0
Nabholtz
2000
Bonnaterre
2000
Mouridsen
2003
Paridaens
2004
Ensayo 0030: Curva de Kaplan-Meier de
Probabilidad de Tiempo hasta la Progresión
Porcentaje no progresadas
100
‘Anastrozol (n=171)
Tamoxifeno (n=182)
90
80
70
60
Mediana TTP*: Anastrozol 11.1 meses
Tamoxifeno 5.6 meses
p = 0.005 (bilateral)
50
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Tiempo hasta progresión (meses)
* ‘Hazard ratio’ (Tam : Anastrozol) 1.44, el LC inferior es 1.16. Estudio con poder
estadístico para demostrar equivalencia.
Mediana de seguimiento de 18 meses. El 71% progresó.
Progression-Free
TTP: Kaplan-Meier Curve
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Tamoxifen, n = 454
0.2
median = 6.0
0.1
events = 77%
0.0
Start
3
6
9
Letrozole, n=453
median = 9.4
events = 68%
12
15
18
21
24
Months
SUPERVIVENCIA
1.0
0.9
0.8
Kaplan-Meier
1.0
Mediana Supervivencia
Letrozol 34 mo
Tamoxifen 30 mo
0.9
0.8
0.7
0.7
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
P=0.530 (log-rank test)
P=0.079 (Wilcoxon test)
0.2
0.2
0.1
0.1
0.0
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Tiempo (meses)
Tratamiento inicial :
Letrozol
C ou rtesy o f M . El li s Au th or p er mis sio n re qu ire d p rio r to di strib uti on o r us ag e.
Tamoxifen
11
Resumen de la actividad de los IA en primera línea
Objetivo
Anastrozol
Resp Obj
Letrozol
Exemestano
SI
SI
Ben Clínico
+/-
SI
SI
TTP
+/-
SI
SI
SV
SI
SI
+/-
Tratamiento de segunda línea
ESTUDIO DE PRIMERA O SEGUNDA LÍNEA
FULVESTRANT vs. ANASTROZOL
Paciente postmenopausica
sensible a tto hormonal
FULVESTRANT
R
ANASTROZOL
451 pacientes reclutadas
- 222 fulvestrant
- 229 anastrozol
datos recogidos a los 23 meses
OBJETIVOS
. Primario: TTP
. Secundarios:
-RO
-DOR
-SV
Howell JFR, et al. J Clin Oncol 2002; 20:3396-3403
FULVESTRANT VS. ANASTROZOL
Objetivo primario: TTP
100
Mediana TTP
Fulvestrant 5,5 m
Anastrozol 5,1 m
80
60
FULVESTRANT
ANASTROZOL
40
20
0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22
Howell JFR, et al. J Clin Oncol 2002; 20:3396-3403
FULVESTRANT VS. ANASTROZOL:
Objetivos secundarios
FULVESTRANT ANASTROZOL
RC
4’5%
1’7%
RO
20’7%
15’7%
BENEF.
CLINICO
44’6%
45’0%
Dur Respuesta
15’0 m
14’5 m
Howell JFR, et al. J Clin Oncol 2002; 20:3396-3403
FULVESTRANT vs ANASTROZOL:
CALIDAD DE VIDA
Calidad de vida - Indice evolutivo
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
FULVESTRANT
ANASTROZOL
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12
meses de tratamiento
ESTUDIO DE PRIMERA LÍNEA
FULVESTRANT VS. TAMOXIFENO
Paciente postmenopausica
sensible a tto hormonal
Fulvestrant
R
Tamoxifeno
587 pacientes reclutadas
- 313 fulvestrant
- 274 tamoxifeno
datos recogidos a los 15 meses
OBJETIVOS
. Primario: TTP
. Secundarios:
-RO
-DOR
-SV
Howell A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1605-1613
Estudio de primera línea Fulvestrant vs. Tamoxifeno
Objetivo primario: TTP
No diferencias significativas
Howell A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1605-1613
Estudio de primera línea Fulvestrant vs. Tamoxifeno
Objetivos secundarios: RO y Duración de respuesta
Indice
Indicerespuesta
respuesta
RC
RC
RP
RP
BC
BC
Fulv
Fulv TMX
TMX
9.6%
9.6% 6.9%
6.9%
22.0%
22.0% 27.0%
27.0%
54.3%
54.3% 62.0%
62.0%
Howell A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1605-1613
ESTUDIO DE SEGUNDA LÍNEA
LETROZOL VS. ANASTROZOL
Paciente postmenopausica
sensible a tto. hormonal
progresión con tamoxifeno
LETROZOL
R
ANASTROZOL
730 pacientes reclutadas
- 356 letrozol
- 357 anastrozol
OBJETIVOS
. TTP
. RO
. SV
datos recogidos a los 30 meses
Rose C et al. ASCO 2002
ESTUDIO DE SEGUNDA LÍNEA
LETROZOL VS. ANASTROZOL
LETROZOL ANASTROZOL
p
Med. TTP
6’1 m
6’1 m
n.s.
Med. TTF
6m
6m
n.s.
R.O.
19%
12%
0.013
Ben.Clin.
27%
23%
n.s.
SV
22 m
20 m
n.s.
Rose C, et al. ASCO 2002
Enfermedad diseminada
Enfermedad con Receptores hormonales positivos
865 patients were randomly assigned (434
to ATA + TOR and 431 to LET)
Combinación con tratamiento dirigido a diana
Combinación con gefitinib - erlotinib
Mayer
Núm pts
Diseño
BC (%)
TTP
150
L+G
11-20
206
TMX
TMX+G
45,5
50,5
8,8
14,6
93
A
A+G
34
48,8
8,2
14,6
2006
Osborne
2007
Cristofallini
2008
A: anastrozol; L: letrozol; G: gefitinib; BC: beneficio clínico
Combinación con inhibidores de mTOR
Nº pts
Baselga
2007
L: letrozol
T: temsirolimus
RO
(%)
TTP
92
L
L+T 10 mg
L+T 30 mg
45
33
40
11,6
11,5
13,2
992
L
L+T 30 mg
24
24
9,2
9,2
2006
Chow
Diseño
Combinación de letrozol y trastuzumab
•
•
•
•
Índice de respuesta 26%
Beneficio clínico 52%
TTP: 5,8 meses
Un tercio de las pacientes estuvo libre de
progresión más de un año
Marcom PK Breast Cancer Res Treat 2007; 102: 43-49
Estudio TanDEM
• Estudio aleatorizado en primera línea
pacientes RE+ y HER-2 positivo
• 207 enfermas incluidas
• Objetivo primario: TTP
Anastrozol + Trastuzumab
Anastrozol
A la progresión se permitía el cruzamiento
Estudio TanDEM
Anastrozol +
trastuzumab
Anastrozol
p
TTP
4,8
2,4
0,007
RO
20,3
6,8
0.018
Ben Clin
42,7
27,9
0,026
SV
28,5
23,9
0,003
207 p
Kaufman B, et al JCO 2009
Estudio Tandem
PFS
TTP
Kaufman B, et al JCO 2009; 27
Conclusiones
• El tratamiento hormonal en el cáncer de mama diseminado
juega un papel importante.
• La ablación ovárica, especialmente asociada con tamoxifeno
es una alternativa óptima.
• Los inhibidores de la aromatasa son el tratamiento de elección
en la primera línea en las mujeres postmenopáusicas.
• La obtención de una respuesta o estabilización durante más de
6 meses es un objetivo a conseguir.
• Existen algunas limitaciones en la valoración del efecto
terapéutico.
• La asociación de hormonas con terapias dirigidas a diana, en
especial HER-2 han demostrado sinergia en algunos estudios.
Expectativas de futuro
• Es necesario explorar el papel de la
combinación de análogos LHRH con los
inhibidores de la aromatasa
• Existen diferentes estudios en marcha
comparando agentes hormonales con
diferentes agentes dirigidos a diana
SECUENCIA DE TRATAMIENTO
PREMENOPAUSICAS
POSTMENOPAUSICAS
1ª LINEA
ABLACION + TMX
Inh AROMATASA
2ª LINEA
- ABLACIÓN + I.A.?
- PROGESTÁGENOS
- TMX
- FULVESTRANT
3ª LINEA
- PROGESTÁGENOS
- ABLACIÓN + I.A.?
PROGESTÁGENOS