Hipercalciuria en ayunas

Estudios de la saturación urinaria
en pacientes con nefrolitiasis
Dr. Ariel Sánchez
Centro de Endocrinología, Rosario
www.arielsanchez.com.ar
Prevalencia de trastornos metabólicos en
primeros 500 pacientes del GEL
Hipercalciuria idiopática............... 45%
Hiperparatiroidismo 1º................. 2%
Hiperuricosuria............................ 41%
Hiperoxaluria............................... 24%
Cistinuria..................................... 2%
Hipocitraturia aislada................... 16%
Hipocitraturia asociada................ 31%
Hipomagnesuria aislada.............. 15%
Hipomagnesuria asociada........... 31%
Sin trastorno metabólico.............. 18%
Ferretti y col., Arch Esp Urol 1988
Frecuencia de alteraciones metabólicas en pacientes
con litiasis oxalocálcica
60
% de pacientes
50
40
30
20
10
0
HCaU
HOxU
hMgU
hCitU
HAU
HAUND
hVol
ALTERACIÓN METABÓLICA
GEL 1995
Diuresis en pacientes con litiasis oxalocálcica que
presentaban promotores e inhibidores normales
2
P< 0,02
Diuresis (litros)
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
DGOxCa nl
DGOxCa elev
GEL 1995
La calciuria depende de:
• La absorción intestinal de calcio
• La tasa de remodelación ósea
• El manejo renal del catión
– Función glomerular
– Carga filtrada
– Reabsorción tubular (PTH, calcitriol, RTNa...)
Calcio urinario
Calcio ingerido
Criterios para definir hipercalciuria
• Si el paciente tiene dieta rica
en calcio:
CaU >300 mg/d ♂
>250 mg/d ♀
• Si el paciente tiene una dieta
pobre en calcio:
CaU >200 mg/d ♂ y ♀
• Si hay dudas sobre lo
completo de la recolección:
Ca/creat >0,25 mg/mg
• En pacientes cuyo peso se aleje
del PTI en más del 10%:
CaU >4 mg/kg.d
• Para definir la existencia de
una hipercalciuria idiopática, la
natruria no debe ser elevada:
NaU <150 mmol/d
• Hipercalciuria en ayunas:
Ca/creat >0,10 mg/mg
Estados hipercalciúricos
• Hipercalciuria idiopática: es el trastorno más
común, con igual prevalencia en ambos sexos.
Es de transmisión autosómica dominante. La
padece el 50% de los formadores de cálculos
de OxCa
• Criterio diagnóstico: hipercalciuria con
normocalcemia, y descarte de enfermedades
habitualmente asociadas con aumento del
calcio urinario
Diagnóstico de la HI
• Comprobar normocalcemia en por lo menos 3
oportunidades (CaT, Ca++)
• Verificar función paratiroidea (PTH)
• Calciuria elevada en 2 recolecciones de orina
de 24 h, con dieta habitual (o con dieta rica en
Ca)
• Ver el efecto de la restricción dietaria de Ca (y
de Na) sobre la calciuria
Rol del calcitriol en la HI
• Un aumento primario del calcitriol es quizá la
explicación fisiopatológica más satisfactoria, con
hiperabsorción intestinal de calcio, freno
paratiroideo, disminución de la RTCa
• La mayoría de los pacientes NL tienen ↑calcitriol
sérico y PTH baja...
• También podría haber en algunos casos un mayor
número de receptores para calcitriol, o mayor
sensibilidad del receptor de vitamina D a esta
sustancia
Hipercalciuria idiopática: variantes
• Absortiva
– CaU (24 h) elevado con
dieta rica, normal con
dieta restringida
– Ca/creat normal en
ayunas
• Tubular o renal
– CaU (24 h) elevado, aun
con dieta restringida
– Ca/creat elevado en
ayunas
Como el índice Ca/creat se eleva en ambas variantes luego de
una carga oral de Ca, la consideramos poco útil en la
diferenciación
Posibilidad de falsos positivos en la definición
de hipercalciuria renal
• Si se administra un vaso de agua y se prolonga
el ayuno por 2 h, muchos pacientes con
Ca/creat elevado lo normalizan (tienen en
realidad una hipercalciuria absortiva)
On the occurrence of mixed-type
hypercalciuria in stone formers
Sánchez y col., Nephron 1987
La HI sería un continuum; la división de los
pacientes en variantes o tipos es artificial
Poca estabilidad de las variantes en el tiempo:
30 niños clasificados como HA (16) o HR (14) fueron reestudiados 3-7 años más tarde
• 6/16 HA tenían CaU
normal
• 3/16 tenían HR
• 7/16 mantenían HA
• 4/14 HR tenían CaU
normal
• 4/14 tenían HA
• 6/14 mantenían HR
Aladjem y col., Pediatrics 1996
Repercusión ósea de la hipercalciuria
• Varios trabajos han demostrado osteopenia en pacientes
hipercalciúricos de ambos sexos, sobre todo a nivel de hueso
trabecular (vértebras, trocánter)
• La osteopenia es mayor en pacientes con hipercalciuria no
dependiente de la dieta (HR)
• Los marcadores de resorción están ↑
• La histomorfometría muestra > tasa de resorción y < tasa de
formación; defectos en la mineralización
Mecanismos propuestos: hipofosfatemia, ↑ calcitriol, acidosis tubular
renal, citokinas estimulantes de los osteoclastos...
Incidencia de fracturas vertebrales en sujetos con
nefrolitiasis
Litiásicos
Controles
El factor genético en la nefrolitiasis
La NL es, con frecuencia, familiar
Los factores dietarios no explican el aumento del riesgo
de cálculos en las familias afectadas
Entonces, debe haber otras anormalidades fisiológicas
que expliquen las alteraciones urinarias que resultan en
piedras renales (aumento del flujo transmembrana de
calcio y de oxalato; mutaciones en el receptor/sensor de
Ca; etc.)
Papel del RVD en la HI
• Se ha encontrado un número aumentado (el doble)
de RVD en monocitos de pacientes con HI.
Favus y col., J Clin Endocrinol Metab 2004
El RCa
Anomalías del receptor de calcio
Puede tener mutaciones inactivantes (hipercalcemia
hipocalciúrica familiar –HHF– e
hiperparatiroidismo neonatal severo), activantes
(hipoparatiroidismo “idiopático”), o expresión
aberrante (hiperparatiroidismo secundario).
El gene del RCa está en el cromosoma 3q21.1, pero
hay heterogeneidad genética (casos de HHF con
loci anormales en 19p13 y 19q13 (tipos 2 y 3)
Sánchez, Rev Arg Endocrinol Metab 2006
¿Anomalías del RCa en la HI? 1
Fisiológicamente, el RCa sensa elevaciones de la
calcemia y disminuye la RTCa para aumentar la
excreción
Una hiperactividad patológica del RCa puede
producir hipercalciuria (acompañada de hipo- o
de hipercalcemia)
Esto nos lleva a concebir la HI como un estado de
mayor expresión y/o actividad del RCa, aunque
esto no ha sido todavía demostrado en el
hombre.
Bai & Favus, Curr Opin Nephrol Hypertens 2007
¿Anomalías del RCa en la HI? 2
En la población general, se ha encontrado una asociación
entre polimorfismos comunes del RCa y la excreción
urinaria de calcio
El reemplazo de arginina por glicina en el aa 990 (A990G, en
la cola intracitoplasmática del receptor) conlleva mayor
riesgo de hipercalciuria (5 veces en homo- o heterozigotas
con respecto a los portadores del gene salvaje)
Mujeres hipercalciúricas sin NL tienen mayor frecuencia de
esta variante alélica
El alelo mutado se asocia a ganancia de función del RCa.
Vezzoli y col., Kidney Int 2007
Polimorfismos del RCa en la HI
Porcentaje de Ca++
reabsorbido en cada
segmento del nefrón:
TRPV5: transient receptor potential channel vanilloid type 5 = Canal receptor vainilloide tipo 5 con potencial
[eléctrico] de despolarización transitoria (antes “canal epitelial de calcio”)
NCX1: intercambiador sodio-calcio
PMCA1b: Ca2+-ATPasa de la membrana
Klotho (Κλωθώ, “la
hilandera”)
Láchesis
Átropos
Urine
Blood
Célula del TCD mostrando los efectos moleculares de la proteína klotho.
Ésta hidroliza el canal TRPV5 N-glicosilado, estabilizando el complejo del
canal en la membrana apical, y facilitando así el transporte transcelular
prolongado de Ca2+
Topala y col., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007
Urine
Blood
Célula del TCD mostrando los efectos moleculares de la kalicreína tisular.
Ésta activa el receptor de bradikinina tipo 2 (B2R), y lleva a la activación de
la PKC y a la fosforilación del TRPV5, el que se estabiliza.
Topala y col., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007
Célula del TCD mostrando los efectos del pH urinario, el que controla
dinámicamente el tráfico de Ca a través del canal epitelial: la alcalosis
aumenta el tráfico reclutando vesículas con TRPV5 hacia la membrana
apical, y la acidosis lo disminuye alejando dichas vesículas.
Topala y col., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007
Resumen de anomalías
fisiopatológicas en la HI
• ⇑ Calcitriol, cambios en la secreción de PTH
• ⇑ RVD (número, sensibilidad)
• Polimorfismos del RCa
• Deficiencia de la proteína klotho
• Deficiencia de la enzima kalicreína
• Formas sutiles de acidosis tubular…
Utilidad del estudio de la
saturación urinaria
Caso 1
DG oxca = 3 kJ/mol (VR < 2), resto normal
¿Hay hiperoxaluria?
¿Hay hipercalciuria, o ambas?
¿Hay volumen urinario bajo?
¿Cómo está el Na urinario?
Utilidad del estudio de la
saturación urinaria
Caso 2
DG brushita = 2.7 kJ/mol (VR < 2), resto normal
¿Hay hipercalciuria?
¿Cuál es la tasa de RTP?
¿Cómo está el pH urinario?
¿Hay volumen urinario bajo?
Utilidad del estudio de la
saturación urinaria
Caso 4
DG urato de sodio = 3.1 kJ/mol (VR < 2), resto normal
¿Hay hiperuricosuria?
¿Cuánto es el ácido úrico no disociado?
¿Cómo está el Na urinario? ¿Y el pH?
¿Hay volumen urinario bajo?
¿Hay hipocitraturia?
¿Cuándo tratar una hipercalciuria?
• Paciente con nefrolitiasis (aunque se trate del
1er. episodio)
• Paciente con osteoporosis que no corrija la
calciuria con hormonoterapia de reemplazo o
bifosfonatos
• Mujer premenopáusica con osteopenia
• Niño con episodios de hematuria
• Sospecha de hiperparatiroidismo 1ario.
“normocalcémico” (prueba diagnóstica)
Medicamentos útiles para disminuir la calciuria
• Diuréticos: tiazidas, clortalidona, indapamida
• Glicerofosfato de magnesio: preparado magistral
• Ortofosfatos: en preparación magistral
• Fibra: salvado de avena, arroz o maíz, 15-30 g/d
Disminución de la calciuria en pacientes litiásicos
hipercalciúricos tratados con Glicerofosfato de magnesio
Rol de la fibra
• Las fibras ricas en alginato y pectina pueden
disminuir la absorción intestinal de calcio
• Los litiásicos consumen menos fibra que los sujetos
sanos
• En ellos la citraturia se asocia positivamente con la
cantidad de fibra consumida
• Hay estudios que muestran la eficacia de la
suplementación con fibra para reducir la tasa de
recurrencia de cálculos
• El salvado de trigo no debe aconsejarse, ya que es
rico en fitatos que se metabolizan a oxalato
Nefrolitiasis recurrente: rol de la dieta (I)
• No restringir demasiado el consumo de
productos lácteos: en seguimiento
prospectivo de 45.000 hombres (edad 45-70
años), la incidencia de piedras sintomáticas
fue 50% inferior en los que ingerían más calcio
(promedio: 1,3 g/d) que en los que tenían una
dieta pobre en calcio (promedio: 0,5 g/d).
Curhan y col., NEJM 1993
Nefrolitiasis recurrente: rol de la dieta (II)
• Si no se tiene mucho “manejo” nutricional,
bastará con indicar una reducción moderada
en el consumo de:
– proteínas animales (sobre todo, carne)
– purinas (embutidos, achuras, huevos, caldos
industriales)
– oxalato (maní, nueces, chocolate, espinaca, té,
bebidas cola)
– sal
Sánchez, RAEM 1996
Síndrome metabólico y litiasis: ¿están
relacionados?
• En la obesidad hay mayor ingesta de proteínas y purinas
⇒ tendencia a la excreción de orinas ácidas y ricas en
ácido úrico
• En el síndrome X, a menudo se ve hiperuricemia
• El hiperinsulinismo inhibe parcialmente la
amoniogénesis en el túbulo renal, con disminución de
NH4+ y pH urinarios ⇒ aumento del ácido úrico no
disociado, menos soluble, que precipita y puede servir
de “nido” para el crecimiento de cálculos de oxalato de
calcio
Efecto del consumo de proteínas sobre la
calciuria
Ingesta de proteínas y litiasis
• Ácidos generados por metabolismo de aminoácidos
sulfurados
• Producción de ácido úrico por metabolismo de las
purinas; > tendencia a la precipitación del mismo por
la acidez urinaria
• ↑calciuria por movilización de Ca óseo (efecto
buffer), por > excreción urinaria de sulfatos, y
> síntesis de calcitriol (↓masa ósea)
• ↓citraturia (> reabsorción tubular de citrato)
Efectos de aumentar el
consumo de proteína
animal, sal, o ambos, sobre
la composición urinaria en
testigos sanos. Se estudió la
eliminación de calcio, citrato
y ácido úrico
(Kok y col., J Clin Endocrinol
Metab 1990)
Cambios en la composición
urinaria luego de una dieta
moderadamente restringida en
proteínas animales, sodio y
purinas (Wasserstein y col., U.
de Yale)
Eficacia del asesoramiento nutricional en pacientes litiásicos
Problema de la hiperoxaluria
• Nuestros pacientes formadores de cálculos de OxCa
suelen tener valores apenas elevados de oxalato urinario
(50-60 mg/d)
• Es frecuente que los niveles se normalicen luego del
consejo nutricional (< consumo de oxalato y carne, y >
consumo de calcio)
• Puede indicarse un suplemento de vitamina B6
(piridoxina, 20-40 mg/d; si no hay respuesta aumentar la
dosis a 300-400 mg/d)
• Descartar siempre una hiperoxaluria entérica (resección
de intestino delgado, bypass intestinal, enfermedad de
Crohn, etc.)
Tratamiento de la hiperoxaluria entérica
•
•
•
•
•
•
•
Disminuir oxalato en la dieta
Aumentar el aporte de calcio dietario
Usar citrato de calcio preferentemente
Citrato de potasio como alcalinizante
Colestiramina
Aumentar la diuresis
Evitar dosis altas de vitamina C
Tratamiento de la hiperuricosuria
• Dieta restringida en alimentos ricos en purinas
(carnes y derivados; mariscos; caldos
industrializados; huevos; semillas)
• Alopurinol
• Si persisten orinas ácidas o hay aumento del
ácido úrico no disociado, se agrega un
alcalinizante (citrato de potasio)
Tratamiento de la hipomagnesuria
Suplementos orales de magnesio
Tratamiento de la hipocitraturia
• Disminuir el residuo ácido de la dieta y
aumentar el consumo de vegetales y fibras
• Administrar suplementos alcalinos (citrato o
bicarbonato de potasio)
¡Muchas gracias!