GRUPO TERAPÉUTICO

ETORICOXIB
ARCOXIA  (Merck Sharp & Dohme)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (M) APARATO LOCOMOTOR.
- Grupo específico: M01AH. ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMATICOS.
Antiinflamatorios no esteroídicos: COXIBES.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Alivio sintomático de la artrosis, la artritis reumatoide y el dolor y signos de inflamación
asociados a la artritis gotosa aguda .
ANTECEDENTES
La artrosis, osteoartritis o enfermedad articular degenerativa es con toda seguridad
la alteración más frecuente y la principal causa de discapaciadad crónica en las
personas mayores en los países desarrollados. En este sentido, se estima que cerca de
un 70% de las personas mayores de 65 años presentan algún signo o síntoma de
artrosis, porcentaje que asciende por encima del 80% en los mayores de 75 años.
Pero, en realidad, la artrosis no es una enfermedad específica sino más bien un grupo
heterogéneo de alteraciones de las articulaciones, caracterizadas patológicamente por
la destrucción focal del cartílago articular, por cambios en el hueso subcondral (con
formación de microfracturas y de quistes) y por formación de osteofito.
Tradicionalmente se la suele clasificar en primaria o idiopática (de origen
desconocido), y secundaria, cuando el proceso deriva de lesiones articulares previas
de origen metabólico, anatómico, traumático, inflamatorio, etc.
Desde el punto de vista clínicos, la artrosis se caracteriza por la presencia de dolor y
reducción de la movilidad en las articulaciones afectadas, que experimenta como
rigidez. En cualquier caso, el síntoma cardinal es el dolor, siempre asociado al
movimiento de la articulación. De ahí que el dolor mejore en estos pacientes con el
reposo.
El dolor artrósico es de carácter difuso y a medida que la enfermedad progresa
aparece con cualquier movimiento de la articular, por pequeño que sea. A diferencia
de otros cuadros inflamatorios articulares, como la artritis reumatoide, la rigidez
articular dura poco tras levantarse de la cama (generalmente, menos de 15 minutos).
Como es obvio, y dado que carácter incurable de la enfermedad, el principal objetivo
terapéutico de la artrosis es el control del dolor y, subsidiariamente, la mejora de la
función articular. Para ello, la pauta terapéutica estándar es el empleo de analgésicos
no opiáceos, en especial paracetamol. Cuando esto no es suficiente, se recurre a
antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) y, eventualmente, a corticosteroides
administrados por vía intraarticular (en cuadros agudos).
La identificación de una segunda isoforma para la ciclooxigenasa al principio de la
década de los 90 (en el ya pasado siglo XX), vino a complicar aun más el panorama
de la inflamación y de su control farmacológico. La COX-1 es la que encontrada de
forma permanente en la mayoría de las células y tejidos del organismo, por ello
recibe el nombre de constitutiva o constitucional. Por contra, las COX-2 parece ser
inducida de forma selectiva por citocinas proinflamatorias (interleucina-1,
especialmente) en el mismo lugar de la inflamación, de ahí que sea denominada
inducible.
El descubrimiento de esta segunda ciclooxigenasa condujo a la hipótesis de que la
típica toxicidad asociada al empleo de los fármacos antiinflamatorios estaría
provocada la inhibición de la COX-1, mientras que el efecto antiinflamatorio se
debería fundamentalmente al bloqueo de la COX-2.
La COX-1 es expresada de forma constitutiva en prácticamente todos los tejidos,
mientras que la COX-2 parece estar constitutivamente restringida sólo a cerebro,
riñones, huesos, testículos, ovarios, útero, células epiteliales de la tráquea e intestino
del gado, en niveles muy bajos.
La COX-1 es responsable de la producción local de prostaglandinas, necesarias para
el mantenimiento de la función renal, integridad de la mucosa gástrica, hemostasis
vascular y respuesta autocrina a las hormonas circulantes. Frente a ello, la COX-2 es
un enzima inducible capaz de incrementar su producción hasta 20 veces en
macrófagos, monocitos, sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, osteoblastos y células
endoteliales, por acción de multitud estímulos inflamatorios: IL-1, TNF,
lipopolisacáridos, mitógenos (forboles), factores de crecimiento diversos, etc.
Asimismo, se ha observado un notable aumento de la expresión de COX-2 en
adenomas y carcinomas colorrectales. También se ha apreciado esto mismo en
cánceres de mama y de cuello y cabeza.
Ambos enzimas están codificados en genes separados en diferentes cromosomas. La
COX-1 está en el cromosoma 9, mientras que la COX-2 está en el cromosoma 1. El gen
que codifica la COX-2 contiene regiones características de genes de respuesta rápida,
que permiten una rápida sobreexpresión en respuesta a estímulos inflamatorios, así
como una rápida infraexpresión en ausencia de una estimulación continuada. Por el
contrario, la expresión del gen que codifica la COX-1 se produce de forma natural en
prácticamente todos los tejidos sanos y no es sobreexpresado por los estímulos
antiinflamatorios, lo que implica una expresión constitucional o constitutiva.
Aunque ambos enzimas presentan un 60% de homología, hay algunas diferencias en
la secuencia de aminoácidos que delimita loas zonas activas de las COX. En este
sentido, la zona de unión inhibitoria es un 25% más grande en la COX-2 que en la
COX-1, debido a la sustitución de un único aminoácido (valina por isoleucina en la
posición 523) y la COX-2 tiene un hueco interno secundario fuera de la zona
inhibitoria, no observado en la COX-1.
En la búsqueda de este tipo de inhibidores selectivos de la COX-2, se desarrollaron
estructuras del tipo arilmetilsulfonas y arilmetilsulfonamidas que fueron objeto de
un intenso análisis como inhibidores competitivos, selectivos y reversibles de la
COX-2.
El primer antiinflamatorio comercializado (en Estados Unidos) capaz de actuar de
forma verdaderamente selectiva sobre la COX-2, sin afectar sustancialmente a COX1, fue el celecoxib, autorizado para el tratamiento de la osteoartritis y artritis
reumatoide. Prácticamente al mismo tiempo apareció el rofecoxib y hace apenas
unos meses ha sido registrado el parecoxib.
Lo que parece haber quedado demostrado es que los coxib (inhibidores selectivos de
la COX-2), producen un nivel de eficacia clínica similar a los AINE convencionales
(no selectivos) en las indicaciones tradicionales de estos, pero con incidencias de
cuadros hemorrágicos digestivos graves sustancialmente inferiores (del orden de la
mitad), tal como se recoge en un conjunto de amplios ensayos clínicos1 . Es
importante constatar, sin embargo, que la incidencia de efectos adversos leves, de
tipo dispéptico, no es sustancialmente diferente entre AINE y coxib.
Sea como fuere, la ciclooxigenasa 2 tiene un importante papel en la síntesis de
prostaciclina (PGI2 ), el principal antiagregante plaquetario fisiológico. En relación
con ello, se ha observado en algún estudio que los índices de infarto de miocardio no
letales, de ictus (accidente cerebrovascular) no fatal y de muerte de origen vascular,
eran ligeramente mayores con los coxib que con AINE (comparando rofecoxib y
naproxeno), aunque esta diferencia desaparece (al menos, estadísticamente
hablando) cuando los pacientes están utilizando conjuntamente ácido acetilsalicílico.
Otro aspecto de interés toxicológico diferencial relacionado con los coxib es que la
formación de prostaglandinas a través de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) es necesaria para
el desarrollo normal del riñón. La presencia de las dos COX en las células de la pared
de los vasos cuestiona cuál es la principal fuente de prostaglandinas vasodilatadoras
que son críticas para mantener el flujo sanguíneo renal.
Un análisis de datos postmarketing para algún coxib ha revelado la presencia de
edema en el 2,1% de los pacientes tratados, junto con un una incidencia del 0,8% de
hipertensión y un 0,6% de exacerbación de hipertensión preexistente. Estos valores
son similares a los observados con AINE no selectivos.
ACCIÓN Y MECANISMO
Etoricoxib tiene propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Actúa inhibiendo la
síntesis inducida de prostaglandinas, a través de un bloqueo selectivo de la
prostaglandina ciclooxigenasa 2 (COX-2). En ensayos empleando sangre humana entera,
los valores correspondientes de IC50 para la producción de PGE2 inducida por
lipopolisacáridos bacterianos (una función fisiológica ligada a la COX-2), en relación
a la producción de TXB2 (una función típica de la actividad COX-1) fue de 28,5. Esta
relación fue de 1,5-6,6 para celecoxib, de
35,5 con rofecoxib y de 105 con etoricoxib.
Esto supone que el etoricoxib es unas 35
veces más selectivo para la COX-2 que el
celecoxib, y tres veces más que rofecoxib y
parecoxib (en realidad, éste no es más que
un profármaco del valdecoxib).
ASPECTOS MOLECULARES
Etoricoxib presenta importantes semejanzas
estructurales con las pirazolidinodionas
(fenilbutazona, oxifenbutazona), potentes
aunque tóxicos antiinflamatorios, ya en
plena decadencia clínica. Obviamente, está
Fitzgerald GA, Patrono C. The coxib, selective inhibitors of cyclooxigenase-2. N Engl J Med 2001; 345:
433-42.
1
estrechamente relacionado con el resto de los coxib actualmente utilizados.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y seguridad clínicas del etoricoxib en las indicaciones autorizadas han
sido ampliamente contrastadas en ensayos clínicos controlados, tanto con placebo
como con comparadores activos, fundamentalmente AINE no selectivos (naproxeno,
diclofenaco, etc).
En un ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado tanto con placebo
como con un comparador activo, realizado sobre un conjunto de 617 pacientes
adultos con osteoartritis de rodilla, se les administró por vía oral durante seis
semanas diferentes dosis de etoricoxib (5, 10, 30, 60 o 90 mg) o placebo, una vez al
día. Posteriormente, los pacientes recibieron etoricoxib en dosis de 30, 60 o 90 mg/24
h o diclofenaco 50 mg/8 h, durante otras ocho semanas.
Tras las primeras seis semanas de tratamiento, todas las dosis de etoricoxib
ensayadas demostraron ser significativamente más eficaces que el placebo,
observándose un efecto máximo con la de 60 mg/24 h. Durante las siguientes ocho
semanas de tratamiento, los resultados clínicos encontrados fueron similares para las
tres dosis de etoricoxib y el diclofenaco. Todos los tratamientos fueron bien
tolerados.
En otro estudio controlado realizado durante 12 semanas sobre 501 pacientes con
osteoartritis, el etoricoxib (60 mg/24 h) mostró una eficacia similar a la obtenida con
naproxeno (500 mg/12 h).
En otro estudio clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado, llevado a cabo sobre
150 pacientes con artritis gotosa aguda, se les administró por vía oral etoricoxib (120
mg/24 h) o indometacina (50 mg/8 h), durante un periodo de ocho días.
La mejoría del dolor fue evidente en las primeras cuatro horas tras la administración
de ambos fármacos, con un nivel de eficacia comparable. El análisis de los efectos
adversos reveló que la frecuencia con se manifestaron fue sustancialmente menor con
etoricoxib (22,7%) que con indometacina (46,7%).
En un estudio multicéntrico, doblemente ciego y controlado con placebo y un
comparador activo, desarrollado sobre 816 pacientes con artritis reumatoide a lo
largo de 12 semanas de tratamiento (de los que sólo 448 completaron el tratamiento),
se administró etoricoxib (90 mg/24 h), naproxeno (500 mg/12 h) o placebo. Tanto el
naproxeno como el etoricoxib demostraron ser significativamente superiores al
placebo en cuanto a la respuesta clínica. Igualmente, el etoricoxib demostró un
significativa superioridad frente al naproxeno; en este sentido, los porcentajes de
pacientes que cumplieron el criterio ACR202 de mejoría fueron del 21% con placebo,
del 39% con naproxeno y del 53% con etoricoxib.
En dos estudios aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo y con
comparadores activos se analizó la presencia de sangre en las heces en 62 pacientes
bajo tratamiento con etoricoxib (120 mg/24 h), ibuprofeno (800 mg/8 h) o placebo,
durante cuatro semanas; así como la incidencia de úlcera gastroduodenal en 742
El criterio ACR20 (American College of Rheumatology, ACR) incluye un 20% de mejora en el número de
articulaciones inflamadas y dolorosas, con una mejora mayor o igual al 20% en al menos tres de los
cinco parámetros siguientes: valoración médica de la enfermedad, valoración del paciente de la
enfermedad, dolor, proteína C reactiva y un cuestionario de evaluación de la salud.
2
pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide bajo tratamiento con etoricoxib (120
mg/24 h), naproxeno (500 mg/12 h) o placebo), durante 12 semanas.
En el primer estudio se observó que la presencia de sangre en las heces era
prácticamente igual entre los tratados con etoricoxib que en aquellos que recibieron
placebo, pero era tres veces superior con ibuprofeno. En el segundo estudio, la
incidencia de úlceras de 3 o más mm de tamaño fue significativamente mayor con
naproxeno (25,3%) que con etoricoxib (7,4%) y con placebo (1,4%).
ASPECTOS INNOVADORES
Etoricoxib tiene propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Actúa inhibiendo la
síntesis inducida de prostaglandinas, a través de un bloqueo selectivo de la
prostaglandina ciclooxigenasa 2 (COX-2). En este sentido, es unas 35 veces más selectivo
para la COX-2 que el celecoxib, y tres veces más que rofecoxib y parecoxib. Ha sido
autorizado para el Alivio sintomático de la artrosis, la artritis reumatoide y el dolor y
signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda .
La eficacia del etoricoxib como analgésico y antiinflamatorio ha sido puesta de
manifestos en pacientes con artrosis, artritis reumatoide y artritis gotosa en ensayos
clínicos controlados con placebo y con otros antiinflamatorios de referencia. También
ha sido estudiado, con buenos resultados en otras indicaciones superponibles con las
de otros antiinflamatorios no esteroídicos.
En términos comparativos, etoricoxib produce efectos antiinflamatorios y analgésicos
en las indicaciones autorizadas equiparables a los conseguidos con naproxeno o
diclofenac. Sin embargo, el posible atractivo del perfil terapéutico del celecoxib se
sitúa preferentemente en el capítulo de la toxicidad. En este sentido, el fármaco ha
sido asociado con una incidencia significativamente menor de efectos adversos
gastrointestinales graves del tipo de hemorragia o perforación digestiva superior y
úlcera gastroduodenal, en relación a los AINE convencionales.
No obstante, estas características no difieren de las presentadas genéricamente por
otros coxibes previamente comercializados. En definitiva, etoricoxib es un nuevo
antiinflamatorio no esteroídico, con un buen perfil de eficacia y de seguridad, y
aunque es el derivado más selectivo hacia COX-2 de entre los disponibles, pero está
por ver cuáles son las consecuencias clínicas de ello, en relación con los restantes
coxibes.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN
ESPAÑA
Fármaco
Celecoxib
Rofecoxib
Parecoxib
Especialidad
Celebrex
Vioxx
Dynastat
Laboratorio
Pharmacia Spain
Merck Sharp Dohme
Pharmacia Spain
Año
2000
2000
2002
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Indicación: Alivio sintomático de la artrosis en adultos.
Dosis y coste
Dosis adulto
Coste diario (€)
Coste anual (€)
Etoricoxib
60 mg/24 h
1,76
641
Celecoxib
200 mg/24 h
1,35
492
Rofecoxib
25 mg/24 h
1,60
582
Diclofenaco
50 mg/12 h
0,18
66
Naproxeno Piroxicam
500 mg/12 h 20 mg/24 h
0,34
0,23
125
82
VALORACIÓN
ETORICOXIB
ARCOXIA (Merck Sharp Dohme)
Grupo
Terapéutico
(ATC):
M01AH.
ANTIINFLAMATORIOS
Y
ANTIRREUMATICOS. Antiinflamatorios no esteroídicos: COXIBES.
Indicaciones autorizadas: Alivio sintomático de la artrosis, la artritis reumatoide y el dolor
y signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda .
VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora
♣
farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
BIBLIOGRAFÍA
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