Capítulo de ejemplo

36
El niño con infeccio n e s r e cu r r e n t e s.
Inmunodeficiencias p r ima r ia s
A. Delgado Rubio
36.1. Introducción
Es frecuente que el pediatra reciba mensajes por parte de las madres del tipo: “el niño está siempre malo”, “no salimos de la consulta”,
“tiene una infección tras otra”, “está continuamente con infecciones”,
etc. Se trata de una realidad que los pediatras viven a diario, especialmente en el ámbito de la Atención Primaria. Las madres pretenden obligar así al pediatra a solicitar estudios (análisis de sangre,
radiografías, etc.) o emprender medidas terapéuticas, utilizando
muchas veces antibióticos que son innecesarios y con frecuencia
muy costosos, o supuestos activadores de las defensas, lo que ocasiona un gasto farmacéutico tan elevado como contraproducente.
Se puede afirmar que suele existir una sobreestimación tanto del
número como de la gravedad de los procesos infecciosos que
sufren los niños. Por otro lado, durante los primeros años de vida,
un niño sano, inmunocompetente, presenta entre 8 y 10 infecciones al año, que se reducen a 3-4 infecciones al año en la época
de la adolescencia. Es decir, se calcula que entre el nacimiento y
los 10 años de edad un niño sano padece en torno a 80-100 procesos infecciosos, la mayoría de ellos autolimitados, moderados o
leves, sin afectación general, sin compromiso del crecimiento ni
el desarrollo, con frecuencia subclínicos, carentes de importancia
y habitualmente de etiología vírica.
En principio, no cabe preocuparse cuando se trate de infecciones de las vías respiratorias superiores (otitis media aguda, OMA)
o gastroenteritis agudas (GEA), el niño se encuentre bien entre
los episodios infecciosos, muestre un crecimiento y un desarrollo adecuados, y las determinaciones analíticas basales se hallen
dentro de los valores normales.
Por el contrario, sí deben tenerse en cuenta en los siguientes casos:
cuando el niño haya sufrido dos más infecciones graves que hayan
requerido hospitalización o tratamiento antibiótico intravenoso en
un intervalo de tiempo igual o inferior a 5 años; cuando se trate de
infecciones prolongadas o que no responden al tratamiento adecuado; cuando las infecciones hayan sido causadas por gérmenes
poco habituales y oportunistas; cuando las infecciones interfieren
en el crecimiento y el desarrollo del niño, o cuando las infecciones
se presentan en niños con antecedentes familiares similares, hermanos fallecidos a corta edad o afectados de inmunodeficiencia.
En la Tabla 36.1 se muestran los signos de sospecha de una inmunodeficiencia primaria (IDP) en niños que propone la Cruz
Roja Americana, similares a los propuestos por la Jeffrey Modell
Foundation.
En efecto, estos procesos, denominados catarrales, se producen
con mayor frecuencia en niños que acuden a guarderías, jardines
de infancia o escuelas primarias, así como en entornos urbanos
superpoblados, razón por la que se observan preferentemente
en hijos de familias numerosas, en los meses fríos, en hogares
con padres fumadores, en ambientes con condiciones socioeconómicas precarias, etcétera. Se trata, por tanto, de una patología
con un componente ambiental y social importante.
689
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Ocho o más episodios de OMA en 1 año
Dos o más infecciones graves de senos paranasales en 1 año
Dos o más meses de tratamiento con antibióticos con poca mejoría
Dos o más neumonías en 1 año
Fallo de medro
Infecciones recurrentes de piel, tejidos blandos y abscesos
de órganos
7. Muguet o candidiasis cutánea persistente desde el año de vida
8. Necesidad de antibióticos intravenosos para curar las infecciones
9. Dos o más infecciones graves (sepsis, meningitis, osteomielitis)
10. Historia familiar de inmunodeficiencia
Tabla 36.1. Los diez signos de sospecha de inmunodeficiencia primaria de la Cruz Roja americana
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
Las funciones del sistema inmunitario son:
defensa contra los agentes infecciosos
(bacterias, virus, protozoos, etc.), discriminación entre lo propio y lo extraño, y destrucción de las células tumorales que pueden surgir en el organismo. Ésta es la razón
por la que las inmunodeficiencias, tanto
primarias como secundarias, se manifiestan mediante infecciones graves y de repetición causadas por los gérmenes más
diversos, se acompañan a menudo de
enfermedades autoinmunitarias y tienden
a la aparición de neoplasias (Tabla 36.2).
En la Figura 36.1 se muestran los cambios
de la función de los linfocitos T (L-T) durante el desarrollo, indicando la escasez de linfocitos Th1 en la primera infancia con niveles elevados de Th2. Al aumentar la edad,
se produce una maduración del sistema
Th1 hasta la edad adulta, seguida de un
descenso en las edades avanzadas. Aunque no se sabe con certeza, los linfocitos T
reguladores (Treg) predominan en los jóvenes, perdiendo gradualmente la función
con el envejecimiento; se cree que esta inmunosenescencia explicaría el incremento
de las enfermedades autoinmunitarias y
de las neoplasias en las personas mayores.
Función
Naturaleza del
estímulo inmunitario
Ejemplo
Trastornos
hiper
Defensa
Exógena
Agentes infecciosos
Alergias
Homeostasis
Endógena/exógena
Destrucción
de células dañadas
o lesionadas
Enfermedades
autoinmunitarias
Vigilancia
Endógena/exógena
Destrucción
de células mutantes
Trastornos
hipo
Inmunodeficiencias
Tumores malignos
Tabla 36.2. Funciones del sistema inmunitario en la salud y en la enfermedad
Figura 36.1. Representación esquemática de los cambios en el desarrollo de la función de los L-T (tomado de Bellanti JA, 2012)
El sistema inmunitario puede definirse
como la suma de todos los procesos fisiológicos que permiten que el huésped,
es decir, el organismo, tenga la capacidad
de reconocer elementos ajenos o extraños,
y por tanto no propios, y neutralizarlos, eliminarlos o metabolizarlos, produciendo
o no lesiones en los propios tejidos. Esta
capacidad de diferenciar lo propio de lo
ajeno es una de las principales funciones
del sistema inmunitario.
Cuando el organismo detecta una sustancia extraña, porque no ha podido
ser bloqueada por las barreras naturales
como la piel o las secreciones mucosas,
esa sustancia entra en contacto con el sistema inmunitario, lo que puede dar lugar
o no a una respuesta inmunitaria; cuando
Figura 36.2. Posible resultado del contacto de una sustancia extraña (patógeno) con el sistema
inmunitario (tomado de Bellanti JA, 2012)
sucede lo segundo, es cuando se habla
de la existencia de tolerancia inmunológica o inmunotolerancia. La respuesta inmunitaria puede ser, a su vez, que se pueden producir tras el contacto de una sustancia con el
innata o inespecífica o bien adaptativa o específica. Los resultados sistema inmunitario se esquematizan en la Figura 36.2.
690
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
36.2. Composición y fisiología
del sistema inmunitario
El sistema inmunitario consta de dos componentes: la inmunidad
innata y la inmunidad específica o adaptativa (Tabla 36.3); ambas reconocen las sustancias extrañas gracias a los receptores de
superficie de las células de cada sistema. El sistema inmunitario
innato usa un número relativamente pequeño de genes (102-103)
en la línea germinal, que ya están programados en el genoma.
Por el contrario, el sistema inmunitario adaptativo utiliza menos
genes preprogramados heredados, pero tienen una gran expansión por recombinación somática (1014-1018).
Inmunidad innata
·
·
·
·
·
Células presentadoras de Ag o CPA
Células dendríticas, macrófagos
Sistema fagocítico
Sistema del complemento
Células natural killer (NK)
Inmunidad específica o adaptativa
· Linfocitos B (inmunidad humoral): 1014 clonos
· Linfocitos T (inmunidad celular): 1018 clonos
 CD4: linfocitos cooperadores: (helper)
 CD8: linfocitos citotóxicos o supresores
Tabla 36.3. Sistema inmunitario
La primera respuesta ante la presencia de una sustancia extraña es la
respuesta innata (ya presente al nacer), que es primaria, estereotipada y carente de memoria. El sistema inmunitario innato reconoce en
estas sustancias determinadas estructuras conocidas como PAMP
(Pathogen-Associated Molecular Patterns, patrones moleculares
36
asociados a patógenos), que utilizan receptores denominados PRR
(Pattern Recognition Receptors, receptores de reconocimiento de patrones), localizados en la superficie de distintas células del sistema
inmunitario innato como los macrófagos. La respuesta inmunitaria
innata desencadena tres mecanismos: fagocitosis, o capacidad de
determinadas células para ingerir sustancias extrañas, inflamación, o
respuesta del organismo a las lesiones, y citotoxicidad, o eliminación
de células infectadas o transformadas mediante apoptosis.
La inmunidad adaptativa, adquirida o específica es el segundo componente del sistema inmunitario, e incluye un conjunto complejo de
respuestas interdependientes e interactivas, genéticamente controladas. En comparación con la respuesta inmunitaria innata, la respuesta
adaptativa es más expansiva (1013- 1024) y se caracteriza por su:
• Especificidad. Reconocimiento de una sustancia extraña (p.
ej., antígeno) por moléculas reconocedoras de antígenos en
la superficie de los linfocitos.
• Heterogeneidad. Las células y los productos celulares que
comprenden el sistema inmunitario adaptativo constituyen
una diversidad de tipos diferentes.
• Capacidad para generar memoria. Lo que la hace más
eficaz al permitir que se produzca una mayor respuesta del
huésped contra patógenos específicos cuando éste entra en
contacto con ellos en una segunda ocasión, incluso muchos
años después del contacto inicial.
La capacidad del sistema inmunitario es la suma de sus capacidades de actuación frente a las sustancias extrañas, tal como se
esquematiza en la Figura 36.3. La primera fase supone la respuesta inmunitaria innata; cuando es suficiente, se elimina el agente y
la inmunidad innata no interviene. Si este encuentro primario se
Figura 36.3. Relación entre la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. Representación esquemática de la relación interactiva de las respuestas inmunitarias, innata y adaptativa, a la infección microbiana. Los agentes infecciosos pueden considerarse como mosaicos de PAMP y antígenos. La respuesta
inmunitaria innata está inducida precozmente por PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos) y ayuda a la respuesta inmunitaria adaptativa
dirigida al antígeno a través de los procesos de presentación y coestimulación del antígeno. A pesar de que ambas respuestas son habitualmente
eficaces en controlar las infecciones, a veces una respuesta no controlada o exagerada puede dar lugar a un daño propio por una respuesta inmunitaria
innata no controlada (p. ej., un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) o un cuadro inmunopatológico por una respuesta inmunitaria adaptativa
incontrolada (p. ej., enfermedad autoinmunitaria) (tomado de Bellanti JA, 2012)
691
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
produce con una sustancia extraña más compleja (bacteria, virus,
etc.), ésta viene procesada (antígeno procesado), lo que produce
una respuesta inmunitaria adaptativa más sofisticada, estimulándose los dos sistemas básicos: la inmunidad humoral mediada por
linfocitos B, con la elaboración de los cinco tipos de inmunoglobulinas (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) con propiedades físicas, químicas y
biológicas diferentes, y unión específica a antígenos extracelulares,
y la inmunidad celular mediada por los linfocitos T. Si el antígeno
se elimina con éxito, la respuesta inmunitaria finaliza en esta fase.
Habitualmente, la mayoría de las sustancias extrañas se eliminan
mediante estos dos primeros mecanismos, lo que supone el resultado beneficioso del sistema inmunitario en la persona sana.
Si, por el contrario, el antígeno no puede eliminarse en estos dos
primeros procesos, persiste y pueden producirse dos situaciones:
supresión o desarrollo de daño tisular. En algunos casos, la persistencia de un antígeno puede hacer que se silencie una respuesta
inmunitaria (p. e.j , supresión), y el papel inmunosupresor de los
linfocitos Treg (T reguladores) parece ser preeminente. Estas res-
puestas pueden ser beneficiosas, como sucede con la inmunodepresión que se produce durante el embarazo para preservar
la supervivencia del embrión y del feto hasta el nacimiento, o
nocivas, como la supresión de la inmunidad frente a tumores malignos, lo que les permite evadir la vigilancia del sistema inmunitario, con la consiguiente progresión del proceso neoplásico.
Por otro lado, la persistencia del antígeno puede causar daño tisular. En esta tercera fase, la persistencia del antígeno puede deberse
a la naturaleza de éste que, debido a su adaptación, puede resistir
la degradación (p. ej., el bacilo tuberculoso en la infección tuberculosa latente), o a defectos genéticos en el procesamiento del
antígeno, como ocurre en las inmunodeficiencias primarias. Como
resultado de todo ello, si el antígeno persiste, se pueden producir
cuatro tipos de interacciones inmunopatológicas de la clasificación
de Gellis y Coombs: tipos I, II, III y IV. Estas respuestas no son beneficiosas a largo plazo para el huésped y se pueden manifestar como
trastornos con una base inmunitaria, lo que representa el sistema
inmunitario en la enfermedad (Figura 36. 4).
Figura 36.4. El sistema inmunitario en la salud y en la enfermedad (tomado de Bellanti JA, 2012)
692
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
La duración de esta fase de lesión tisular variará según la efectividad de la eliminación del antígeno, y puede ser pasajera o
temporal (si el antígeno puede eliminarse) o más prolongada (si el antígeno persiste). Si el antígeno puede eliminarse, la
respuesta en esta tercera fase acabará con unas molestias mínimas para el paciente (p. ej., contraindicar la administración
de penicilina a un paciente alérgico a ésta). Sin embargo, si la
respuesta en esta tercera fase es ineficaz y el antígeno sigue
persistiendo, emergen otras expresiones nocivas del sistema
inmunitario, y pueden manifestarse clínicamente en forma de
enfermedades alérgicas, procesos autoinmunitarios o tumores
malignos
La inmunidad celular es el otro componente de la inmunidad
adaptativa y depende de los linfocitos T, que son capaces de reconocer infecciones intracelulares (virus y bacterias que pueden
sobrevivir dentro de las células que las han digerido). Los linfocitos
T (L-T) desempeñan un papel principal
en las respuestas de inmunidad celular y
humoral del sistema inmunitario adaptativo. Estas respuestas están encomendadas a los L-T, que interactúan con los antígenos a través de receptores TCR (T- cell
receptor). El procesamiento del antígeno
puede producirse en dos lugares: en las
células presentadoras de antígeno (APC) y
en las células diana.
36
proteínas que han sido en las células a través de la vía endógena se presentan asociados a MHC-I y linfocitos T CD8 (8 x 1 = 8).
La inmunidad celular es un proceso llevado a cabo por los linfocitos T, que actúan a través de citocinas o induciendo la muerte celular (citotoxicidad) sin la participación de anticuerpos (Tabla 36.4).
Tradicionalmente, las citocinas han recibido su denominación según las células de origen o sus funciones específicas, lo que conlleva evidentes inconvenientes, ya que con frecuencia se producen
solapamientos en ambos casos. En la Tabla 36.5 se clasifican las
citocinas según las propiedades funcionales, pudiéndose agrupar
en distintas categorías: interleucinas (IL), interferones (IFN), citocinas
proinflamatorias y antiinflamatorias, factores de crecimiento (GF,
grow factors) y quimiocinas. Las citocinas representan las moléculas
por excelencia que mantienen el balance inmunológico, ya que
pueden promover o inhibir la inflamación (Figura 36.6).
En la Figura 36.5 se representan de forma esquemática los dos modos de procesamiento del antígeno que determina
el MHC (maior histocompatibility complex, complejo principal de histocompatibilidad) con el que reaccionan.
En el caso de antígenos procesados por
APC, por la vía exógena, los linfocitos T
CD4 reconocen el antígeno que ha sido
procesado en fragmentos de péptidos
(epítopos), que se colocan posteriormente en un canal de la molécula MHC
II, y se presentan a los TCR y a los linfocitos T helper (células CD4). Otros antígenos se procesan a través de la vía endógena y son captados por los L-T CD8 en
el marco del MHC-I. Según Bellanti, una
regla nemotécnica útil para recordar
qué molécula MHC se asocia a su linfocito T correspondiente es la regla del 8.
La molécula procesada por APC a través
de la vía exógena presenta péptidos
asociados a MHC-II y linfocitos T CD4 (2
x 4 = 8). Los fragmentos peptídicos de
Figura 36.5. Modos de procesamiento del antígeno
Tipo
Células efectoras
Mecanismo efector
Resultados
Humoral
Linfocitos B
Anticuerpos
Neutralización de antígenos extraños
y revestimiento de sustancias
para opsonización
Celular
Linfocitos T
· Citocinas, interacción · Promoción o inhibición
de la inflamación y/o función humoral
célula-célula
· Lisis de células infectadas
· Actividad citotóxica
Tabla 36.4. Componentes del sistema inmunitario adaptativo
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Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
Toda actividad celular que interviene en el mantenimiento del
equilibrio entre el entorno externo e interno depende del inicio de señales extracelulares que las células reciben a través de
sus membranas y transmiten después al ADN nuclear y, posteriormente, al ARN citoplasmático. Esta secuencia de acontecimientos en cascada constituye el núcleo de la biología celular
y molecular (Figura 36.7), y se concreta en lo que Bellanti
denomina las tres T: Transduction (Transducción), Transcription
(Transcripción) y Translation (Traducción). En estas vías están
implicados distintos sustratos, entre ellos JAK (Janus Kinasa) y
transductores de señales y activadores de transcripción (STA).
En la actualidad se sabe que las respuestas inmunitarias, innata
y adaptativa, son interdependientes e interactivas, y actúan conjuntamente (véase Figura 36.3). En la Tabla 36.6 se presentan
las diferencias principales entre la respuesta de la inmunidad innata y la de la inmunidad adaptativa, y en la Tabla 36.7 y Tabla
36.8, las células que las componen y sus principales funciones.
En la inmunidad innata intervienen las células presentadoras de antígenos o ACP (células dendríticas, macrófagos), el sistema fagocítico
(macrófagos y neutrófilos), los reactantes de fase aguda, el sistema
del complemento y células citolíticas naturales (NK, natural killer).
Figura 36.6. Representación esquemática de las funciones de las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias que mantienen el equilibrio
inmunológico (tomado de Bellanti JA, 2012)
Grupo
Interleucinas (IL1-IL37)
Producidas sobre todo por
Funciones/dianas principales
Células dendríticas, macrófagos, células NK, L-T, L-B
y otros tipos de células somáticas
Regulan la comunicación entre células dendríticas,
macrófagos, L-T, L-B, células NK, células inflamatorias
y otras células somáticas
· Células dendríticas plasmocitoides, macrófagos
· Fibroblastos
Antiviral
· Th1 y células Tc1, células T γδ, células NKT y NK
· L-T y L-B, células NK, macrófagos, fibroblastos, células
endoteliales y epiteliales, osteoblastos y otras
Inmunorregulación
Antiviral e inmunomodulación
Citocinas proinflamatorias:
· TNF-
· IL-1
· IL-6
· IL-17
· TNF-/linfotoxina
·
·
·
·
·
·
·
·
·
Citocinas antiinflamatorias:
· IL-10
· TGF-
· Tr1
· Th3, IL-35?
Inflamación, inmunosupresión
Factores crecimiento:
· G-CSF
· GM-CSF
· M-CSF
· TGF-
·
·
·
·
·
·
·
·
Interferones (IFN):
· Tipo I:
 IFN-
 IFN-
· Tipo II (IFN-)
· Tipo III (INF-)
Quimocinas:
· CL
· CCL
· CXCL
· CX3CL
Macrófagos, mastocitos
Macrófagos, queratinocitos y otras células nucleadas
Macrófagos, células linfoides
Células T memoria, Th 17 y NK
Células Th1
Fibroblastos, macrófagos
Fibroblastos, macrófagos
L-T y otras
Plaquetas, células nucleadas
Muchos tipos diferentes de células
Proapoptótica, promueve inflamación
La mayor parte de células nucleadas
L-B, hepatocitos, células hematopoyéticas
APC, DC y células estromales, promueve
la autoinmunidad
· Proapoptótica, promueve la inflamación,
organogénesis linfoide
Células hematopoyéticas, granulocitos
Monocitos, células progenitoras, células dendríticas
Monocitos
Muchas células
Neutrófilos, monocitos, NK, dendríticas, L-B, L-T,
eosinófilos, basófilos, mastocitos, células endoteliales
Tabla 36.5. Nomenclatura de los principales grupos de citocinas (tomado de Bellanti JA, 2012)
694
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
Características
Respuesta inmunidad innata
36
Respuesta inmunidad adaptativa
Momento
Respuesta rápida (minutos-horas)
Respuesta primaria (3-10 días); respuesta de memoria (1-2 días)
Inductores moleculares
PAMP: estructuras encontradas en muchos agentes
infecciosos, ausentes en el huésped
Antígenos: macromoleculares (proteínas y polisacáridos),
formados por epítopos, presentes en moléculas extrañas
pero, en ocasiones, compartidas por el huésped
Receptores
PRR: codificadas por genes
Genes receptores específicos (receptor células T y receptor
células B) en pequeño número
Distribución filogenética En algunas plantas, invertebrados y vertebrados
2
Sobre todo en vertebrados
3
Número de receptores
Entre 10 -10
Entre 1014-1018
Afinidad de receptores
Baja afinidad Ka = 105
Alta afinidad Ka = 108
Células
Neutrófilos, monocitos/macrófagos, eosinófilos, basófilos,
Linfocitos T y B
células epiteliales, endoteliales, dendríticas, NK y mastocitos
Mecanismos efectores
Producción de citocinas y quimocinas, fagocitos asesinos, Producción de citocinas, citotoxicidad celular, anticuerpos
inflamación, apoptosis mediada por células
neutralizantes, opsonizantes y activadores del complemento
PAMP: patrones moleculares asociados a patógenos; PRR: receptores reconocedores de patrones
Tabla 36.6. Principales diferencias entre las respuestas de la inmunidad innata y la adaptativa (tomado de Escobar-Gutiérrez A et al, 2012)
Célula
Funciones
Neutrófilos
Fagocitosis, inflamación; habitualmente es la
primera célula que sale del torrente sanguíneo
y llega al foco infeccioso
Monocitos
Sale del torrente sanguíneo y entra en los tejidos
convirtiéndose en macrófago
Macrófagos
Es el fagocito más eficaz; importante en los estadios
finales de la infección y en la reparación tisular;
intercepta las sustancias extrañas, procesa antígenos,
involucrados en la activación de los linfocitos B y T
Basófilos
Célula móvil que sale del torrente sanguíneo
entre los tejidos y libera sustancias químicas
que promueven la inflamación
Mastocitos
Células inmóviles presentes en el tejido conectivo
que promueven la inflamación al liberar sustancias
químicas
Eosinófilos
Salen del torrente sanguíneo y liberan productos
químicos que inhiben la inflamación
Natural killer
(NK)
Destruye las células infectadas por virus
y las tumorales
Figura 36.7. Las 3 T: Transducción, Transcripción y Traducción
Tabla 36.7. Células de la inmunidad innata y sus funciones
Célula
Funciones
Linfocito B
Tras la activación, se diferencia y convierte en célula plasmática o linfocito B de memoria
Linfocito plasmático
Produce anticuerpos que son directa o indirectamente responsables de la destrucción de antígenos
Linfocito B de memoria
Respuesta rápida y efectiva contra un antígeno frente al cual el sistema inmunitario había previamente reaccionado
Linfocito T citotóxico
Responsable de la destrucción de células por lisis o por producción de citocinas
Linfocito T de hipersensibilidad retardada
Productoras de citocinas que promueven la inflamación
Linfocito T “helper”
Activa los linfocitos B y T efectores
Linfocito T “supresor”
Inhibe los linfocitos B y T efectores
Linfocito T de memoria
Respuesta rápida y eficaz contra un antígeno frente al cual el sistema inmunitario había previamente reaccionado
Célula dendrítica
Procesadora de antígenos e involucrada en la activación de los linfocitos B y T
Tabla 36.8. Células de la inmunidad adaptativa y sus funciones
695
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
En la Tabla 36.9 se presentan los distintos componentes del sistema de reconocimiento de antígenos.
El complemento es otro elemento importante de la inmunidad innata. Puede activarse de forma inespecífica cuando la
manosa de la pared de algunas bacterias se fija a las proteínas
fijadoras de manosa, que son reactantes de fase aguda y se
sintetizan y vierten al plasma en caso de infección. La inmunidad innata se produce en pocas horas, e incluye las funciones
de reconocimiento, quimiotaxis, fagocitosis, digestión intracelular y presentación antigénica, además de la lisis mediada por
el complemento.
Como ya se ha mencionado, los linfocitos B (inmunidad humoral) y T (inmunidad celular) son los dos componentes de
la inmunidad adaptativa o específica. El reconocimiento del
antígeno se realiza a través del receptor específico que se encuentra en la superficie de los linfocitos: la inmunoglobulina
de superficie, en el caso de los linfocitos B, y el receptor TCR
(receptor de linfocitos T), en el caso de los linfocitos T. En ambos casos, la enorme cantidad de clonos de linfocitos T y B
para reconocer cualquier posible antígeno se genera mediante el mecanismo de recombinación del ADN celular denominado reordenamiento. Se ha calculado que existen 1014 clonos
de linfocitos B y 1018 clonos de linfocitos T, lo que garantiza el
reconocimiento de cualquier antígeno.
La activación de los linfocitos B hace que se transformen en células plasmáticas y conlleva la secreción de inmunoglobulinas,
mientras que la activación de los linfocitos T conduce a la producción de respuestas que amplifican y hacen más efectiva la
inmunidad innata y adaptativa (linfocitos TCD4+ cooperadores),
o a respuestas citotóxicas que destruyen células infectadas o con
cambios tumorales (linfocitos TCD8+ citotóxicos o supresores).
La función completa de los linfocitos B requiere la colaboración
de los linfocitos CD4+ (helper). Por esta razón, en la mayoría de las
inmunodeficiencias de células T existen alteraciones de la función de los linfocitos B.
Componente celular
Funciones
Ontogénesis de la inmunidad
A partir de la célula madre pluripotencial (pluripotential stem cell)
derivan, por una parte, la célula madre o célula estaminal linfoide,
y por otra, la célula estaminal no linfoide. De la célula estaminal
no linfoide derivan las plaquetas, los eritrocitos y las células mielomonocíticas (granulocitos, monocitos, macrófagos, y células
citolíticas naturales o NK).
En el ambiente microquímico del timo, la célula estaminal linfoide da lugar a los linfocitos T cooperadores (helper) y los linfocitos
T supresores, que serán los responsables de la inmunidad celular. Por otro lado, en los órganos bursoequivalentes en el hombre,
la célula estaminal linfoide da lugar a las células B precursoras,
que posteriormente se convertirán en linfocitos B, los cuales se
transforman en células plasmáticas y darán lugar a las distintas inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE), que se encargarán de la
inmunidad humoral (Figura 36.8). Dependiendo del lugar en el
que se produzca el bloqueo, se producirán los distintos tipos de
inmunodeficiencias primarias (IDP) (Figura 36.9).
Clasificación de las inmunodeficiencias
primarias
A lo largo de los años, se ha ido sucediendo una serie de clasificaciones de las inmunodeficiencias primarias (IDP). La última clasificación disponible es la propuesta por el Comité de Expertos
de la International Union of Immunological Societes (IUIS), que se
reunieron en la ciudad de Nueva York los días 31 de mayo y 1 de
junio de 2011. La clasificación actual propone ocho grupos distintos; sin embargo, cualquier clasificación de las IDP es arbitraria
y alguno de los trastornos podrían incluirse en más de un grupo.
1. Inmunodeficiencias combinadas
2. Síndromes bien definidos con inmunodeficiencias
3. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
4. Enfermedades de desregulación inmunitaria
5. Defectos congénitos del número o de la función de los fagocitos, o de ambas cosas
Ejemplos de tipos
de células efectoras
Células presentadoras
de antígenos
Presentación
de antígeno
Macrófagos, células
dendríticas, L-B
Linfocitos T
Inmunidad celular
Linfocitos CD4 “helper”:
· Células Th1
· Células Th2
· Células T reguladoras
· Células Th17
Mecanismos
Captación, digestión y exposición del antígeno en la superficie
de la célula MHC
· Promoción de la inflamación por producción de citocinas
· Proliferación linfocitos B, producción de anticuerpos y células B
de memoria
· Respuestas reguladoras inmunosupresoras
· Promoción de producción de citocinas inflamatorias
Linfocitos CD8 citotóxicos: Destrucción de células diana
· Células Tc1
· Células Tc2
Linfocitos B
Inmunidad humoral
Células plasmáticas
Síntesis de anticuerpos
Tabla 36.9. Componentes celulares, funciones y mecanismos del sistema de reconocimiento de antígenos
696
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
36
Figura 36.8. Ontogénesis del sistema inmunitario. Representación esquemática de la ontogénesis del sistema inmunitario, mostrando la diferenciación de células progenitoras en células hematopoyéticas y células linfopoyéticas inmunocompetentes a partir de una población común de células madre hematopoyéticas pluripotenciales CD34+ de la médula ósea (HSC: hematopoietic stems cells). Los precursores mieloides se diferencian
en linajes, eritroides, megacariocíticos y granulocitos/monocitos, mientras que los precursores linfoides dan lugar a las células natural killer (NK) y
linfocitos T y B. Las células progenitoras linfoides pueden diferenciarse a lo largo de dos vías adicionales. El desarrollo de los linfocitos T requiere la
influencia del timo, mientras los linfocitos B se desarrollan en el microambiente de los órganos “bursodependientes”. Tras la diferenciación, los L-T y
L-B se localizan en las regiones T y B de los ganglios linfáticos. respectivamente (tomado de Bellanti JA, 2012)
Figura 36.9. Principales inmunodeficiencias primarias, según localización del bloqueo. Representación esquemática de las fases del desarrollo
inmunológico en el que la disfunción o la deficiencia dan lugar a distintas inmunodeficiencias primarias. 1. Disgenesia reticular. 2. Anemia
aplásica. 3. Enfermedad granulomatosa crónica. 4. Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS). 5. Síndrome de Di George. 6. Deficiencia de
coronina-1A. 7. Agammaglobulinemia ligada al X. 8. Inmunodeficiencia común variable (IDCV) (tomado de Bellanti JA, 2012)
697
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
dicina molecular, a un diagnóstico correcto, un asesoramiento
genético y un tratamiento, con lo que podrá en muchas ocasiones curar, mejorar la calidad de vida del paciente o influir sobre
su evolución y pronóstico.
6. Defectos de la inmunidad innata
7. Enfermedades autoinflamatorias
8. Deficiencias del complemento
Según el Registro Europeo de IDP, estas inmunodeficiencias presentan distintas frecuencias (Figura 36.10).
Las IDP constituyen, por tanto, un grupo muy heterogéneo de
enfermedades del sistema inmunitario, individualmente inusuales (a excepción del déficit de IgA), pero relativamente frecuentes
en su conjunto. Debido a que suelen debutar en la edad infantojuvenil, el pediatra tiene que conocerlas bien, ya que es su deber
sospecharlas para poder llegar, con la colaboración de Unidades
de Inmunología y laboratorios especializados en genética y meDéficit anticuerpos
El síndrome clínico con el que se manifiestan las IDP va depender
del aspecto de la inmunidad que esté alterado (Tabla 36.10 y
Tabla 36.11).
Las inmunodeficiencias humorales se caracterizan por comenzar
en el segundo semestre de la vida, una vez que han desaparecido los anticuerpos de origen materno transmitidos a través de
la placenta. Cursan con infecciones recurrentes por bacterias encapsuladas que producen manifestaciones respiratorias (neumo-
Déficit fagocitosis
Inmunodeficiencias combinadas
Déficit complemento
Tipo
de infecciones
Infecciones recurrentes
por bacterias (sepsis,
broncopulmonía)
Infección recurrente
o grave (sepsis, abscesos)
por bacterias y hongos
Infecciones graves (neumopatía,
enteritis, sepsis) bacterianas,
víricas, por hongos
Meningitis por Neisseria
(déficit factores tardíos)
o (déficit de C3) por piógenos
Edad
de comienzo
Después del sexto mes
Desde los primeros meses
Desde los primeros meses
En época neonatal
Distrofia, fallecimiento precoz
Lupus eritematoso sistémico
(déficit factores precoces)
Complicaciones
Bronconeumopatía crónica Bronconeumopatía
hepatoesplenomegalia
osteomielitis
Tabla 36.10. Evolución natural de las principales formas de inmunodeficiencias primarias
2011
2010
Diagnóstico
2011
Trastorno predominantemente de los anticuerpos
2010
56,23%
(n = 8.464)
55,60%
(n = 7.238)
Deficiencias predominantemente de linfocitos T
7,71%
(n = 1.160)
7,62%
(n = 992)
Trastornos de la fagocitosis
8,10%
(n = 1.219)
10,22%
(n = 1.330)
Deficiencias del complemento
4,27%
(n = 643)
4,73%
(n = 616)
15,46%
(n = 2.327)
16,83%
(n = 2.191)
S. autoinmunitarios y de desregulación inmunitaria
3,77%
(n = 567)
1,39%
(n = 181)
Enfermedades autoinflamatorias
1,93%
(n = 291)
1,88%
(n = 245)
Defectos de la inmunidad innata
0,94%
(n = 141)
0,00%
(n = 0)
Otras inmunodeficiencias primarias inclasificables
1,59%
(n = 240)
1,72%
(n = 224)
Otras inmunodeficiencias bien definidas
Número total de pacientes:
100,00%
(n = 15.052)
Figura 36.10. Inmunodeficiencias primarias en Europa (fuente: European Society For Immunodeficiencies)
698
100,00%
(n = 13.017)
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
Alteración
36
Síndrome clínico
Linfocitos B
· Infecciones sinupulmonares por bacterias encapsuladas. Otitis media crónica
· Giardiasis. Episodios repetidos de enfermedades víricas
· Enfermedades víricas de grave evolución. Encefalitis crónica por enterovirus
Linfocitos T
·
·
·
·
Complemento
· Infecciones sinupulmonares por bacterias encapsuladas. Otitis crónica
· Meningitis y bacteriemias por Neisseria. S. autoinmunitaros. Glomerulonefritis
Infecciones diseminadas por patógenos intracelulares. Infecciones por hongos y protozoos oportunistas
Infecciones por virus ADN, habitualmente benignas. Diarrea prolongada. Eczema
Endocrinopatía
Enf. injerto contra huésped después de transfusión. Neoplasías malignas
Enfermedad granulomatosa · Infección debida a bacterias catalasa positivas (estafilococo, enterobacterias)
crónica
· Nocardia, Cándida, Aspergillus
· Celulitis, adenitis supurativa, sinusitis, osteomielitis, periodontitis, abscesos viscerales y cerebrales, granulomas
recurrentes
Deficiencia
de mieloperoxidasa
Niños asintomáticos. No aumento de susceptibilidad a las infecciones. Infección fúngica asociada a enfermedad
sistémica (p. ej.: niño diabético que desarrolla una candidiasis invasiva)
Síndrome
de Chediak-Higashi
· Neutropenia moderada. Albinismo oculocutáneo parcial. Anomalías neurológicas
· Identificación de gránulos gigantes en los neutrófilos
Síndrome de hiper-IgE
Dermatitis atópica “atípica”. Facies peculiar. Cabello rojizo. Eosinofilia. Elevación IgE
Neutropenia congénita
grave
· Neutropenia intensa (< 500 polimorfonucleares/mm3) y persistente
· Infecciones graves y recurrentes (gingivitis, celulitis, adenitis)
Deficiencia adhesividad
leucocitaria
· Hiperleucocitosis 20.000-30.000 leucocitos/mm3, con 80-90% neutrófilos) en condiciones basales
· Retraso caída cordón umbilical
Tabla 36.11. Síndromes clínicos asociados a inmunodeficiencias
nía, sinusitis) crónicas o recurrentes, sepsis y, con menos frecuencia, meningitis, osteomielitis, etc., junto con otras características
que se recogen en la Tabla 36.12. En la Tabla 36.13 se muestran
los agentes infecciosos más habituales en las IDP por déficis de la
inmunidad humoral.
de injerto contra huésped debidas a transfusiones de sangre o al
paso de linfocitos T de la madre al niño durante el parto; en este
Las inmunodeficiencias celulares suelen debutar en el primer semestre de la vida con la aparición de infecciones recurrentes causadas por virus, hongos y micobacterias, así como por microorganismos oportunistas (P. jiroveci, Cryptosporidium, citomegalovirus,
etc.). Es habitual el fallo de medro en los niños afectados. Estos
pacientes pueden presentar infecciones muy graves e incluso
mortales tras la administración de la vacuna BCG o de vacunas
con virus vivos atenuados. También son frecuentes las reacciones
Presentación
Infecciones
Ejemplos
Laboratorio
Bacterias
·
·
·
·
·
·
·
Haemophilus
Streptococcus
Staphylococcus
Salmonella
Meningococos
Pseudomonas
Campylobacter
Otros
· Mycoplasma
· Ureaplasma
Virus
·
·
·
·
·
ECHO
Polio
Rotavirus
Hepatitis B
Hepatitis C
Protozoos
· Lamblia
· Cryptosporidium
· P. jiroveci
Tabla 36.13. Agentes infecciosos en los déficits de anticuerpos
Infecciones recurrentes (OMA, sinubroncopulmonares), diarrea crónica , malabsorción intestinal, fallo de medro,
afectación articular crónica, aumento procesos autoinmunitarios y alérgicos, comienzo de los síntomas
a los 7-9 meses
Bacterias encapsuladas (p. ej., S. pneumoniae, H. influenzae), virus (enterovirus)
Síndrome de Bruton, inmunodeficiencia común variable
Screening
Determinación cuantitativa de niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgE) y recuento de L-B por citometría
de flujo
Avanzado
Determinación de subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y respuesta de anticuerpos específicos
preinmunización a vacunas de difteria, tétanos, neumococo y H. influenzae; si no hay niveles protectores revacunar
y controlar títulos, tras la vacunación 3-4 semanas después y determinar la respuesta linfoproliferativa a mitógenos;
fitohemaglutimina (PHA), concanavalina A (Con A) y forbomiristil acetato (PMA/ionomicina)
Especializado
Biopsia ganglio linfático, análisis de citocinas y medición de deficiencias moleculares específicas
Tabla 36.12. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos de los linfocitos B (tomado de Bellanti JA, 2012)
699
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
·
·
·
·
·
·
caso, el recién nacido presenta exantemas generalizados a los
pocos días de nacer. Existe, además, una incidencia elevada de
tumores malignos y una disminución de la supervivencia. En la
Tabla 36.14 se presentan las principales manifestaciones clínicas
de las inmunodeficiencias celulares.
Neisseria
Streptococcus
H. influenzae
E. coli
Brucella
Staphylococcus aureus
Tabla 36.16. Agentes infecciosos en los deficit de complemento
En muchas inmunodeficiencias celulares se afecta la función de
los linfocitos B por la ausencia de la función cooperadora de
los linfocitos T helper, lo que da lugar a las inmunodeficiencias
combinadas, que son sin duda alguna las formas más graves
de IDP.
En el caso de las IDP debidas a defectos de la inmunidad innata, cuando la causa es un déficit de los primeros factores del
complemento, es decir, C1Q, C1R, C1S, C2, C3 y C4, los pacientes
suelen presentar infecciones recurrentes por bacterias piógenas
y síndromes reumatoides por inmunocomplejos. Sin embargo,
cuando el déficit corresponde a factores tardíos del complemento, es decir, C5, C6, C7, C8, C9, lo habitual es que los pacientes
afectados presenten infecciones recurrentes por Neisseria spp
y enfermedades por inmunocomplejos. El déficits de inhibidor
C1 se asocia a edema angioneurótico. En la Tabla 36.15 y Tabla
36.16 se resumen los datos clínicos sugestivos de los déficits de
complemento, así como los agentes infecciosos implicados con
más frecuencia.
La deficiencia del número o la función de las células NK se manifiesta por infecciones recurrentes y graves causadas por virus del
grupo herpes, sobre todo virus del herpes simple y virus de la
varicela-zóster.
Presentación
Infecciones
Ejemplos
Laboratorio
Aunque existen distintas formas de expresión clínica de los déficit de la función fagocitaria, según se trate de una enfermedad
granulomatosa crónica, de una neutropenia cíclica, de una agranulocitosis congénita, de deficiencias de moléculas de adhesión
leucocitaria, etc., cada una de ellas con sus peculiaridades, en general este tipo de IDP se caracteriza por infecciones recurrentes
de piel y mucosas, lesiones bucales, abscesos de repetición, neumonías con formación de neumatoceles, enfermedad periodontal y retraso en la caída del cordón (deficiencia de moléculas de
adhesión leucocitaria), leucopenia, leucocitosis, neutrofilia, eosinofilia, etc. (Tabla 36.17), y los pacientes afectados van a presentar infecciones por determinados gérmenes (Tabla 36.18).
Además de las infecciones recurrentes causadas por distintos microorganismos, existen otras manifestaciones (dependiendo del
tipo de IDP) que traducen el déficit de otras funciones inmunitarias:
• Enfermedades malignas. Los pacientes con IDP tienen un
riesgo de desarrollar procesos malignos entre 10 y 200 veces
superior al de las personas inmunocompetentes, especialmente en las deficiencias de linfocitos T.
• Autoinmunidad. En las IDP se han descrito múltiples síndromes autoinmunitarios, entre ellos anemia hemolítica inmunitaria, púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI), lupus eri-
Fallo de medro, diarrea crónica, infecciones recurrentes por bacterias, virus, hongos y por oportunistas,
poliendocrinopatías, muguet oral y generalizado, infecciones mortales por BCG o por vacuna de virus vivos,
supervivencia acortada, comienzo sintomatología a los 4-5 meses, enfermedad de injerto contra huésped
por transfusiones, mayor incidencia de tumores malignos
Virales (p. ej., herpes simple, CMV); Candida; protozoos (p. ej., Pneumocystis jiroveci)
Síndrome de inmunodeficiencia combinada grave. Síndrome de Di George
Screening
Serie blanca con recuento y morfología de linfocitos (linfopenia marcada), test de hipersensibilidad retardada
(cándida, Trichophyton)
Avanzado
Determinación cuantitativa de niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgE) y L-T por citometría de flujo
(CD3, CD4, CD8, CD56 y CD25)
Especializado
Respuesta linfoproliferativa a mitógenos (PHA)
Tabla 36.14. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos de los linfocitos T (tomado de Bellanti JA, 2012)
Presentación
Infecciones
Ejemplos
Laboratorio
Infecciones bacterianas recurrentes (meningitis y gonococias) , enfermedades autoinmunitarias (p. ej., LES y LES-like)
y angioedema de distinta localización, infecciones piógenas cutáneas , historia de herencia autosómica recesiva
Causadas por grampositivos (p. ej., S. aureus) o gramnegativos (p. ej., Neisseria sp)
Pacientes con defectos de C3 o C5/C6/C7: LES o esclerodermia; angioedema hereditario
Screening
Niveles de CH50, C3 y C4 , hipergammaglobulinemia
Avanzado
Cuantificación de componentes individuales del complemento
Especializado
Pruebas capacidad opsónica y quimiotáctica del suero
Tabla 36.15. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos del complemento (tomado de Bellanti JA, 2012)
700
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
•
•
tematoso sistémico (LES), hepatitis crónica activa, miastenia
grave, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.
Atopia y dermatitis. En forma de rinitis, asma, eczema, urticaria, anafilaxia, exantemas, etc.
Infecciones víricas no habituales. Los pacientes con IDP
con un defecto predominantemente de la inmunidad humoral, en especial los afectados por un síndrome de Bruton, son
muy propensos a las infecciones víricas por virus ECHO, por
enterovirus (poliovirus) o por otros virus hepatotrópicos, por
lo que estas infecciones pueden tener una evolución grave.
La mayoría de los niños con infecciones recurrentes, especialmente respiratorias, no tienen una IDP, ya que estas infecciones
de repetición también pueden observarse en la fibrosis quística, el
síndrome de cilios inmóviles (discinesia ciliar), alteraciones anatómicas del aparato respiratorio, algunos errores congénitos del metabolismo, fístulas comunicantes, etc.
Como siempre, la anamnesis desempeña un papel fundamental
y en ella debe reflejarse la naturaleza, la frecuencia, la duración
y la gravedad de las infecciones. Asimismo, es primordial obtener una información detallada sobre los antecedentes familiares,
averiguando si los padres presentan comportamientos de riesgo
para la infección por el VIH (causa principal de inmunodeficiencia
secundaria), si el niño ha tenido hermanos con procesos similares
o si existen familiares que hayan fallecido afectados por cuadros
parecidos. Todos estos datos pueden ser orientativos.
El antecedente de la administración de corticoesteroides o de
otros inmunosupresores puede ser la causa de una inmunodeficiencia secundaria. Por ello, es importante interrogar sobre los facPresentación
Infecciones
Ejemplos
Laboratorio
36
tores ambientales para conocer el círculo social del niño, si asiste a
guarderías, jardín de infancia o colegio, la posibilidad real de contaminación ambiental si los padres son fumadores, así como las
condiciones de hacinamiento, bienestar, temperatura, humedad,
etc., relacionadas con el ambiente del hogar en el que el niño vive.
El inicio de la sintomatología también puede ser orientador: generalmente, las IDP combinadas y por déficit de la inmunidad celular,
así como los trastornos de la fagocitosis, se manifiestan en los primeros meses de vida, mientras que las inmunodeficiencias debidas
a alteraciones de la inmunidad humoral debutan en el segundo semestre, una vez que han desaparecido los anticuerpos procedentes
de la madre recibidos por el niño a través de la placenta.
Debe valorarse también la localización de las infecciones y determinadas características semiológicas. Las anomalías anatómicas
o malformativas, así como la hipertrofia de adenoides y el reflujo a
través de las trompas de Eustaquio, favorecen la otitis media aguda
(OMA) de repetición; las neumonías recidivantes junto a bronquiectasias y atelectasia apuntan hacia una posible fibrosis quística; las sinusitis recidivantes junto a la presencia de dextrocardia
deben hacer pensar en un síndrome de cilios inmóviles (síndrome
de Kartagener); la presencia de abscesos cutáneos fríos en un
niño con facies peculiar y dientes supernumerarios es característica del síndrome de hiper-IgE (SHIE) o síndrome de Job.
El tipo de agente infeccioso proporcionará pistas valiosas. Las infecciones causadas por hongos, protozoos y virus del grupo herpes se producen preferentemente en las IDP por afectación de la
inmunidad celular. Las infecciones causadas por bacterias capsuladas (neumococo, S. aureus, S. pyogenes, Pseudomonas spp) apuntan
Abscesos de repetición, infecciones de localización profunda, úlceras orales, eczema, neumonías de repetición
(neumatoceles), mala cicatrización de las heridas, gingivitis, enfermedad periodontal , retraso en la caída del cordón umbilical
Causadas por bacterias catalasa positiva (S. aureus, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella, Candida, Nocardia, Aspergillus)
· Defectos cuantitativos: neutropenias congénitas
· Defectos cualitativos: enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
Screening
Leucocitos y fórmula (leucopenia, leucocitosis, eosinofilia), niveles de inmunoglobulinas (hipergammaglobulinemia)
y de IgE
Avanzado
Prueba de la dihidrorodamina
Especializado Prueba de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis y actividad microbicida
Tabla 36.17. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos de la fagocitosis (tomado de Bellanti JA, 2012)
Organismo
Cuadro clínico
Comentarios
S. aureus
Adenitis, abscesos de partes blandas, osteomielitis
Aparece en todos los trastornos de la función fagocítica
Serratia sp
Abscesos, osteomielitis, bacteriemia
En la enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
Salmonella sp
Abscesos, bacteriemia
En la EGC y en déficit de IL-12
Nocardia sp
Abscesos de partes blandas y cerebrales, neumonía
En la EGC
Burkholderia cepacia
Bacteriemia
En la EGC
Aspergillus sp
Abscesos cerebrales y de partes blandas, neumonía
En la EGC
Micobacterias atípicas
Osteomielitis, infección diseminada
En el déficit de cadena  del receptor del interferón 
Tabla 36.18. Agentes infecciosos en las deficiencias de la función fagocítica (tomado de Bellanti JA, 2012)
701
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
Infecciones urinarias
hacia IDP preferentemente humorales. Cuando se trata de bacterias
de escasa virulencia, hay que pensar en una posible disfunción de
los neutrófilos; las infecciones por P. jiroveci sugiere una infección por
el VIH o alteraciones graves de la inmunidad celular; la meningitis
meningocócica recidivante hace sospechar una alteración del complemento y, por el contrario, la meningitis neumocócica de repetición
señala hacia la presencia de una fístula del líquido cefalorraquídeo.
·
·
·
·
·
Manifestaciones cutáneas
S. Wiskott-Aldrich
Telangiectasias
S. ataxia-telangiectasia
Albinismo oculocutáneo
S. Chediak-Higashi
Exantema dermatomiositis “like”
Disfunción linfocitos B (S. Bruton)
Dermatitis crónica
S. hiper IgE
Exantema lupus “like”
Déficit complemento (c. precoces)
Cicatrices cutáneas
Defectos de fagocitosis
Molusco contagioso
generalizado
Déficit linfocitos T
Verrugas generalizadas
Déficit linfocitos T
Candidiasis
Déficit linfocitos T
Socialización (guardería, escuela, etc.)
Inhalación pasiva de humo de tabaco
Contaminación atmosférica
Bajo nivel socioeconómico familiar
Elevado número de convivientes (hacinamiento)
Con patología de base
· Anomalías anatómicas y malformaciones de vías aéreas
(neumonías recidivantes)
· Fibrosis quística (neumonías recidivantes)
· Asma bronquial
· Hipertrofia de adenoides (otitis media recidivante)
· Aspiración árbol respiratorio (reflujo gastroesofágico, hernia hiatal,
fístula traqueoesofágica, etc.)
· Síndrome cilios inmóviles (infección sinupulmonar recidivante)
· Déficit de anticuerpos (infecciones recidivantes diversas)
· Cuerpos extraños
Tabla 36.20. Etiologías de infecciones respiratorias recurrentes en el
niño (tomado de Geha RS y cols., modificado, 1986)
·
·
·
·
·
·
·
·
·
Infecciones de distinta localización
Diabetes mellitus
Galactosemia
Déficit α1-antitripsina
Drepanocitosis
Anesplenia funcional u orgánica
Leucemias, linfomas, neoplasias
Dermatitis atópica
Quemaduras
Malnutrición
36.3. Inmunodeficiencias
combinadas
Síndromes de inmunodeficiencia combinada
severa o grave
Sin embargo, como ya se ha adelantado, no siempre las infecciones intercurrentes se deben a IDP. En la Tabla 36.20 y Tabla
36.21 se resumen las principales etiologías de las infecciones respiratorias recurrentes y de otras localizaciones, respectivamente,
en los niños.
·
·
·
·
·
Infecciones vías aéreas
Fístula de líquido cefalorraquídeo
Malformaciones
Válvulas
Fracturas
De entre todas las IDP referidas en la clasificación de la IUIS (2011),
se analizan a continuación las que tienen mayor interés clínico.
Tabla 36.19. Manifestaciones cutáneas características de las inmunodeficiencias primarias
Por factores ambientales en ausencia de patología de base
·
·
·
·
Tabla 36.21. Etiologías no inmunológicas de infecciones recurrentes
de distinta localización en el niño
Defectos inmunitarios
Eczema y petequias
Estenosis uretral
Litiasis renal
Reflujo vesicoureteral
Compresiones extrínsecas
Cuerpos extraños
· Hipertrofia adenoides
· Estrechez vías aéreas
· Dificultad evacuación
secreciones
· S. cilios inmóviles
· Cuerpos extraños
· Fibrosis quística
En la mayoría de los casos, la exploración física detallada proporciona indicaciones valiosas, como se analizará en el apartado correspondiente al diagnóstico. Existe también una serie de
manifestaciones cutáneas que apuntan hacia determinadas IDP
(Tabla 36.19).
Infecciones del SNC
Los síndromes de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
constituyen un conjunto de enfermedades de base genética,
en las que existe una afectación de la linfogénesis T y B. Presentan una frecuencia de 1/30.000 – 1/50.000, y entre ellas
se deben considerar la IDCG T–B+ y la IDCS T–B–, dentro de las
cuales existen distintos subtipos, cada uno con su defecto genético.
La IDCG es un trastorno hereditario caracterizado por un defecto
grave o una ausencia de función de los linfocitos T y B, lo que conlleva una predisposición importante a las infecciones. Suele ser mortal en los primeros meses de vida, salvo que se realice un trasplante
de células madre hematopoyéticas o, en el caso del déficit de adenosina-desaminasa (ADA), de la enzima correspondiente. La identificación precoz del cuadro, antes de que aparezcan infecciones
oportunistas, es fundamental para la evolución de estos pacientes.
Se debe sospechar la presencia de una IDCG en lactantes con linfopenia < 1.500/mm3 (intervalo normal de 4.000 a 13.500/mm3),
< 20% de linfocitos T CD3+ e hipogammaglobulinemia intensa
(< 150 mg/dl).
A pesar de la heterogeneidad genética de la IDCG, estos pacientes presentan infecciones bacterianas (sepsis por gramnegativos,
diseminación de la BCG), por hongos, protozoos y virus, que son
causa de muerte en numerosas ocasiones.
702
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
Estos niños están asintomáticos al nacer, y muchas veces fallecen entre los 6 y los 12 meses de vida sin haberse establecido un
diagnóstico y, por supuesto, sin tratamiento. El diagnóstico precoz es fundamental para mejorar el pronóstico y para instaurar
las posibles medidas terapeúticas antes de que el paciente presente infecciones graves. Por este motivo, se propone incluir en
el cribado neonatal habitual de los errores innatos del metabolismo, utilizando para ello la misma sangre seca del talón, la prueba
denominada TREC (T-cell receptor excision circles, círculos de escisión de receptores de linfocitos T) para investigar la producción
de linfocitos T en el timo. A esta prueba se puede añadir otra para
detectar los defectos de desarrollo de los linfocitos B mediante la
k-deletion Recombination Excision Circles (KREC). Algunos autores
consideran que el cribado neonatal de la IDCG debiera ser obligatorio en la Unión Europea (como lo es en la actualidad en 13
estados de Estados Unidos) por dos razones fundamentales: porque es más frecuente que algunos errores innatos del metabolismo contemplados actualmente, y porque el diagnóstico precoz
influye de forma decisiva en el tratamiento y en el pronóstico.
El diagnóstico se sospechará en un niño que presente cualquiera
de las manifestaciones siguientes, sobre todo si están asociadas:
linfopenia inexplicable, fallo de medro, diarrea crónica, episodios
graves recurrentes de infecciones por virus respiratorio sincitial
(VRS), virus de la varicela-zóster (VVZ) o virus del herpes simple
(VHS), sarampión, virus de la gripe o parainfluenza, antecedentes
familiares de IDCG y candidiasis oral recurrente.
Según el fenotipo de linfocitos T, B y células NK en sangre periférica, la IDCG se puede dividir en cinco variedades fundamentales
(Tabla 36.24).
T– B+ NK– SIDCS
SIDCS ligado al X, cadena gamma común (gamma C)
Janus Kinasa 3
Receptor cadena alfa receptor de interleucina 7 (CD127)
Corina 1A proteína reguladora-activa (CORO1A)
Componente cadena CD3
· CD3 alfa
· CD3 epsilon
· CD3 theta
Componentes cadena CD 45
·
·
·
·
·
Tabla 36.22. Inmunodeficiencia grave combinada. Características
·
·
·
·
Anemia grave. Linfopenia marcada
Ausencia o disminución de las inmunoglobulinas séricas
Ausencia de respuesta de AC tras estímulo vacunal
Compromiso de los test de funcionalidad de los T-linfocitos (in vivo:
DNCB, BCG; in vitro; PHA, Con A, rosetas E)
· Ausencia de linfocitos, células plasmáticas y linfoblastos a nivel medular
· Depleción de los ganglios linfáticos periféricos (áreas
T-dependientes y no T-dependientes)
· Timo de pequeñas dimensiones con ausencia de linfocitos
y corpúsculo de Hassal
PATOGENIA: Compromiso de la diferenciación de las células progenitoras
en fase muy precoz
Tabla 36.23. Inmunodeficiencia grave combinada. Datos de laboratorio
IL7RA
CORO1A
CD3D
CD3E
CD3Z
PTPRC
T– B– NK+ SIDCS
Gen 1 y 2 activador recombinasa
ARTEMIS
Subunidad catalítica de la ADN proteína-cinasa
RAG1, RAG2
DCLRE1C
PRKDC
T– B– NK– SIDCS
Adenosina-deaminasa (ADA)
ADA
T– B (bajo) NK+ SIDCS
Disgenesia reticular
Herencia: A-R, L-X, esporádica
Inicio muy precoz, en los primeros meses de la vida
Distrofia, anemia, síndrome de malabsorción
Infecciones recurrentes de etiología bacteriana, vírica, micótica
(Candida), protozoaria (P. jiroveci)
Graves complicaciones tras vacunaciones con bacterias o virus
vivos atenuados (BCG, etc.)
Enfermedad injerto contra huésped después de transfusiones
con sangre fresca
Ausencia de sombra tímica en la RX tórax
Amígdalas y ganglios linfáticos pequeños
Fallecimiento habitualmente en el primer año de vida
IL2RG
JAK3
T– B+ NK+ SIDCS
Con frecuencia, los niños afectados presentan fallo de medro por diarrea y malabsorción. La aparición de un eritema cutáneo precoz indica
una manifestación de enfermedad de injerto contra huésped como consecuencia de la presencia de linfocitos T en el círculo de procedencia
materna, que pasaron a través de la placenta. En la radiografía de tórax
suele observarse una ausencia de sombra tímica (Tabla 36.22). En
sangre periférica, estos pacientes tienen una cifra de linfocitos T CD3+
< 500/mm3 (intervalo normal de 3.000 a 6.500/mm3), y un número
variable de linfocitos B y de células NK (Tabla 36.23).
·
·
·
·
36
AK2
Tabla 36.24. Síndrome de inmunodeficiencia combinada grave.
Clasificación y defectos genéticos
Déficit de adenosina-deaminasa
El déficit de adenosina-deaminasa (ADA) produce una acumulación de metabolitos tóxicos de la vía de las purinas y de la vía
de la metilación de la S-adenosilhomocisteína en las células, lo
que dificulta su proliferación y, como consecuencia, se afectan
los L-T y los L-B. Esta afección se debe a mutaciones que codifican
la ADA en el cromosoma 20q13-ter, se hereda de forma autosómica recesiva y, en raras ocasiones, da lugar a un cuadro clínico
moderado, por lo que el debut del déficit de ADA es más tardío.
Disgenesia reticular
Esta rara enfermedad autosómica recesiva es la forma más
inusual de IDCG, ya que afecta a la inmunidad celular y humoral,
y suele ser mortal tras el nacimiento. Se debe a un fallo en la maduración de los precursores linfoides y mieloides, y se caracteriza
por linfopenia importante, granulocitopenia, trombocitopenia e
hipoplasia tímica, lo que conlleva la aparición de infecciones graves que causan la muerte precoz del paciente.
703
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
Deficiencia de RAG1 y RAG2
Déficit de purina-nucleósido-fosforilasa
En 1996 se describieron por primera vez los pacientes con déficit del gen que codifica la recombinasa específica de los linfocitos (RAG-1 o RAG-2). Este gen es esencial para la generación
de receptores antigénicos de los linfocitos T y B, y su déficit
causa, por tanto, la ausencia o la disminución de ambos tipos
celulares.
Se trata de una inmunodeficiencia combinada poco frecuente
en la que los defectos inmunológicos se asocian a síntomas neurológicos como retraso del desarrollo, problemas de comportamiento y anomalías motoras. Aunque a veces el cuadro clínico
es similar al de una IDCS, en otras ocasiones se incluye entre las
inmunodeficiencias combinadas con defecto moderado de los
linfocitos B. En general, estos pacientes presentan linfopenia
(< 1.000/mm3), 1-5% de linfocitos T en sangre periférica, y niveles bajos de IgG e IgA. A pesar de una hipofunción de los
linfocitos B, más del 30% de estos pacientes desarrollan procesos autoinmunitarios (anemia hemolítica, trombocitopenia,
vasculitis), y en ocasiones fallecen a causa de linfomas y otros
tumores.
Síndrome de Omenn
Se trata de una forma poco frecuente de IDCG, descrita por este
autor en 1965. Desde el punto de vista clínico, se caracteriza por
la presencia de eritrodermia, adenopatías, hepatoesplenomegalia, fallo de medro secundario a diarrea, edemas generalizados y
fiebre. Desde el punto de vista analítico, se observa: hipoalbuminemia, eosinofilia (> 1.000/mm3), cifras variables de linfocitos con
aumento o disminución de L-T CD3+, ausencia de linfocitos B y
un número normal de linfocitos NK; cursa también con una hipogammaglobulinemia policlonal con disminución importante de
IgG, IgM e IgA y un aumento de IgE (> 1.000 U/mL).
IDCG tipo Navajo
Es una forma de IDCG que se produce en 1 de cada 2.000 nacidos vivos entre los indios navajos. El cuadro clínico es similar
al de otras IDCG, salvo en que los niños afectados presentan
úlceras genitales y orales no asociadas a herpesvirus en los
primeros meses de vida. Se observa una afectación grave del
número y la función de los linfocitos T y B, con normalidad de
los linfocitos NK, por lo que esta afección se incluye en las IDCG
de tipo T-B-NK+.
Síndrome de hipoplasia cartílago-pelo
El síndrome de hipoplasia cartílago-pelo es una enfermedad
autosómica recesiva inusual, que cursa con hipocrecimiento
(condrodisplasia metafisaria) y otros rasgos fenotípicos característicos, como pelo ralo y escaso, enfermedad de Hirschsprung, inmunodeficiencia humoral y celular, bronquiectasias,
enfermedades autoinmunitarias, y un mayor riesgo de aparición de neoplasias malignas cutáneas y hematológicas. Se
debe a un defecto del gen RMRP (ribonuclease mitochondrial
RNA-processing).
El tratamiento de la IDCG se basa en el trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH) y la terapia génica (en casos concretos,
como el déficit de ADA y el déficit de cadenas γ del receptor de
la IL-2).
IDCG ligada al cromosoma X
Esta forma representa el 30 al 40% de todas las IDCG, y se observa en 1-2 de cada 100.000 nacimientos. Los pacientes varones
con IDCG ligada al cromosoma X tienen una cifra de linfocitos <
2.000/mm3 en sangre periférica, con < 2.000 L-T CD3+, < 100/mm3
linfocitos NK y un 75% de L-B, por lo que se incluyen en las ICDG
de tipo T-B+NK-. Los niveles de IgG e IgA son extremadamente
bajos, y no existe producción de anticuerpos específicos. Se debe
a la ausencia de la cadena gamma común que forma parte de los
receptores de IL-2, IL-7, IL-4 y 9, e IL-15.
Déficit enzimático de JAK3
Entre las formas de IDCG de tipo T-B+NK-, se incluye también
este déficit que se hereda de forma autosómica recesiva y que
se debe a la mutación de ambos alelos del gen de JAK3. Ésta es
una cinasa citosólica que forma parte de la vía de la activación de
los receptores de IL-2, IL-7, IL-4, IL-6 e IL-15, por lo que el fenotipo
linfocitario es similar a la IDCG ligada al cromosoma X.
36.4. Síndromes bien definidos
de inmunodeficiencias
Síndrome de Wiskott-Aldrich
El síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una afección que se
hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X, y que debuta en los primeros meses de vida con la tríada clásica de otitis
recidivantes, eczema y púrpura trombocitopénica, con diarrea
sanguinolenta. Aunque los megacariocitos son normales, las
plaquetas son pequeñas y defectuosas. Estos pacientes tienen
una gran predisposición a sufrir infecciones. El gen anómalo
se sitúa cerca del centrómero del brazo corto del cromosoma
X (Xp11.22-11.23), y codifica una proteína de 501 aminoácidos
rica en prolina, cuya expresión está limitada a la línea de linfocitos y megacariocitos, y que se denomina proteína del SWA
(PSWA).
704
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
Estos pacientes presentan infecciones de repetición en diversas
localizaciones, hemorragias y procesos diarreicos. Casi nunca
superan la adolescencia, y fallecen por infecciones, hemorragia o neoplasias malignas del tipo de linfomas asociados a
infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). En la Tabla 36.25
se especifican los criterios para el diagnóstico del síndrome de
Wiskott-Aldrich.
presenta niveles elevados de alfafetoproteína sérica. Los niveles de inmunoglobulinas son variables, aunque generalmente
se observa una disminución de IgG2, IgG4, IgA e IgE. En la
Tabla 36.26 se muestran los criterios para el diagnóstico del
síndrome ataxia-telangiectasia. Estos pacientes y sus familiares presentan una tendencia elevada al desarrollo de tumores
malignos.
Diagnóstico definitivo*
Hombre o mujer con aumentada fragilidad
cromosómica inducida por radiación en cultivos
Diagnóstico celulares o ataxia cerebelosa progresiva y que
definitivo* presentan mutaciones en ambos alelos para el gen
de la ataxia telangiectasia (ATM)
3
Paciente varón con trombopenia congénita (< 70.000 plaquetas/mm ),
plaquetas pequeñas y al menos uno de los siguientes:
1. Mutación en WASP
2. Ausencia ARNm WASP en análisis Northern blot de linfocitos
3. Ausencia de WASP proteína en linfocitos
4. Primos maternos, tíos o sobrinos con plaquetas pequeñas
y trombopenia
Hombre o mujer con ataxia cerebelosa progresiva
y tres de los siguientes hallazgos:
1. Telangiectasia facial u ocular
2. Niveles de IgA al menos 2 desviaciones estándar
Diagnóstico
por debajo de lo normal para la edad
probable* 3. Alfafetoproteína al menos 2 desviaciones estándar
por encima de lo normal para la edad
4. Aumento de la fragilidad cromosómica inducida
por radiación en cultivos celulares
Diagnóstico probable*
Paciente varón con trombopenia congénita (< 70.000 plaquetas/mm3),
plaquetas pequeñas y al menos uno de los siguientes:
1. Eczema
2. Respuesta de anticuerpos anormal a antígenos polisacáridos
3. Infecciones bacterianas o víricas recurrentes
4. Enfermedades autoinmunitarias
5. Linfoma, leucemia o tumor cerebral
Hombre o mujer con ataxia cerebelosa progresiva
y al menos uno de los siguientes hallazgos:
1. Telangiectasia facial u ocular
2. Niveles de IgA al menos 2 desviaciones estándar
Diagnóstico
por debajo de lo normal para la edad
posible*
3. Alfafetoproteína superior a 2 desviaciones estándar
para la edad
4. Aumentada fragilidad cromosómica tras exposición
a radiaciones
Diagnóstico posible*
Paciente varón con trombopenia congénita (< 70.000 plaquetas/mm3),
plaquetas pequeñas o paciente varón esplenectomizado por trombopenia,
que tiene al menos uno de los siguientes:
1. Eczema
2. Respuesta de anticuerpos anormal a antígenos polisacáridos
3. Infecciones bacterianas o virásicas recurrentes
4. Enfermedades autoinmunitarias
5. Linfoma, leucemia o tumor cerebral
* Pacientes con un diagnóstico definitivo o probable tienen más del 98
y 85% de probabilidades, respectivamente de que en 20 años tengan todavía
el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico posible son aquellos
que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos
de laboratorio de un determinado trastorno
* Pacientes con un diagnóstico definitivo o probable tienen más del 98 y 85%
de probabilidades, respectivamente, de que en 20 años tengan todavía
el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico posible son aquellos
que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos
de laboratorio de un determinado trastorno
Tabla 36.25. Criterios diagnósticos del síndrome de Wiskott-Aldrich
(tomado de Conley ME et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)
Síndrome de ataxia-telangiectasia (Louis-Barr)
El síndrome de ataxia-telangiectasia
(SAT) o síndrome de Louis-Barr (SLB)
es un cuadro complejo que asocia
anomalías inmunológicas, neurológicas, cutáneas, endocrinológicas y
hepáticas. El gen responsable se localiza en el brazo largo del cromosoma
11 (11q22-23), y la afección se hereda
de forma autosómica recesiva. Cursa
de forma característica con telangiectasias y ataxia cerebelosa progresiva
(Figura 36.11), junto con infecciones
sinubronquiales recurrentes en el 85%
de los casos. El 95% de los pacientes
36
Tabla 36.26. Criterios diagnósticos de la ataxia-telangiectasia (tomado
de Conley ME et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)
Existe un síndrome, conocido como síndrome de NijmegenBreakage, que se asemeja al síndrome de ataxia-telangiectasia, ya que los pacientes presentan radiosensibilidad, inmunodeficiencia y tendencia a desarrollar tumores. Se debe a una
Figura 36.11. Telangiectasias conjuntivales y ataxia en un paciente con síndrome de Louis-Barr
705
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
translocación cromosómica recíproca
que afecta a los cromosomas 7 y 14,
y es un síndrome que no cursa con
ataxia ni con telangiectasia, y los pacientes sufren microcefalia y retraso
mental.
Síndrome de inestabilidad
cromosómica
y anomalías faciales
Este síndrome, denominado también
ICF (Immunodeficiency Centromeric
instability and Facial anomalies), cursa
con retraso mental. Se hereda de forma autosómica recesiva, y se debe, en
el 50% de los casos, a un defecto de
Figura 36.12. Presumible localización del defecto que da lugar a la secuencia de Di George (tomado de Smith D, 1982)
metilación del gen DNMT3B, que codifica una ADN-metiltransferasa; en otras
· Herencia: ? Defecto III y IV arcos branquiales
ocasiones, la mutación se localiza en el gen ZBTB24, aunque el
· Ausencia completa, o grave displasia de timo y paratiroides
fenotipo resultante es el mismo en ambas mutaciones.
· Malformaciones asociadas: hipertelorismo, anomalías auriculares
retromicrognatia, malformaciones cardiovasculares, retraso
psicomotor, convulsiones hipocalcémicas
· Comienzo en edad neonatal con manifestaciones de tetania
· Infecciones recurrentes de comienzo en el primer año de vida
(virus y hongos)
· Ausencia radiológica de sombra tímica
· Inmunoglobulinas séricas en límites normales
· Buena respuesta de anticuerpos para los antígenos no
T-dependientes
· Linfopenia con aumento de los linfocitos B
· Alteración de los test de funcionalidad de los linfocitos T
· Deplección de las áreas T-dependientes de los ganglios linfáticos
con número normal o aumentado de centros germinativos
y células plasmáticas
Los pacientes afectados presentan hipertelorismo, aplanamiento de la raíz nasal, epicanto, implantación baja de las orejas y
una facies expresiva de retraso mental. Debido a la inmunodeficiencia, tanto celular como humoral, son frecuentes las infecciones sinubronquiales, gastrointestinales y cutáneas. La inestabilidad centromérica suele afectar a los cromosomas 1, 16 y 9, y
de forma menos habitual, a los cromosomas 2 y 10. También se
han descrito deleciones, roturas, e intercambios entre cromosomas homólogos y no homólogos. El síndrome ICF se distingue
de otros tipos de síndrome de inestabilidad cromosómica en
que no presenta hipersensibilidad a los agentes clastogénicos,
por lo que no debiera considerarse un síndrome de fragilidad
cromosómica.
Tabla 36.27. Características de la secuencia de Di George
Síndrome de hiper-IgE (síndrome de Job)
Secuencia de Di George
Esta afección se debe a una dismorfogénesis de las bolsas faríngeas 3ª y 4ª, lo que provoca una hipoplasia o aplasia del
timo y de las glándulas paratiroideas (Figura 36.12); también
se afectan otras estructuras craneofaciales y cardiovasculares.
La hipocalcemia secundaria al hipoparatiroidismo puede producir convulsiones en el periodo neonatal. En la Tabla 36.27
se muestran las características de la secuencia de Di George.
En el 95% de los casos se encuentran microdeleciones en el
cromosoma 22q11.2 o 22q11-ter. Existen otros síndromes con
deleciones localizadas en la misma área, como el síndrome
velocardiofacial (SVCF), el síndrome de Cayler y el síndrome facial con anomalías conotroncales (SFACT). Dado que en todos
ellos la deleción es en 22q11-ter, se han englobado en el acrónimo CATCH22: Cardiac Abnormalities, Thymic hipoplasia, Cleft
palate and Hypocalcemia
Se conocen dos tipos de este síndrome que describieron Davis
y cols. en 1966: el tipo 1, autosómico dominante o esporádico,
que se debe a mutaciones en el STAT3 (transductor de señal y
activador de transcripción 3), y el tipo 2.
Se caracteriza por: presencia de abscesos fríos diseminados
causados por S. aureus, infecciones sinubronquiales de repetición con tendencia a la formación de neumatoceles, dermatitis eczematoide; candidiasis mucocutánea, facies peculiar, alteraciones esqueléticas y articulares, dientes supernumerarios,
eosinofilia en sangre y esputo, deficiencias en la quimiotaxis
y cifras séricas de IgE elevadas, habitualmente superiores a
2.000 UI/ml (Figura 36.13). En el tipo 2 también se observa
eczema grave, infecciones recurrentes y valores elevados de
IgE, aunque no cursa con neumonía, neumatoceles ni anomalías óseas
706
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
Figura 36.13. Síndrome de Job
En la Tabla 36.28 se resumen las principales características clinicobiológicas del síndrome de hiper-IgE, y en la Tabla 36.29 se plantea
el diagnóstico diferencial entre este cuadro y la dermatitis atópica.
· Abscesos “fríos” diseminados por S. aureus
· Infecciones sinubronquiales de repetición con tendencia
a formación de neumatoceles
· Dermatitis eczematoide. Candidiasis mucocutánea
· Facies peculiar
· Alteraciones dentales, esqueléticas, articulares, etc.
· Eosinofilia sanguínea y en esputo
· Deficiencias en la quimiotaxis
· Elevadas cifras en suero de IgE
36
sos procesos infecciosos que desaparecieron al iniciarse un tratamiento
con gammaglobulina intramuscular
(Figura 36.14). Se trata de un cuadro
ligado al cromosoma X, causado por la
mutación de la btk (tirosina-cinasa de
Bruton) localizada en el brazo largo del
cromosoma X (Xq21.3-22). Constituye
el prototipo de los defectos de la inmunidad humoral, y el cuadro clínico
suele iniciarse a partir del segundo
semestre de vida, cuando los niveles
de inmunoglobulina de procedencia materna que atravesaron la placenta ya han desaparecido. Estos pacientes sufren
infecciones de repetición, generalmente bacterianas (S. pneumoniae, S. aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas spp,
etc.), localizadas en las vías respiratorias, el oído medio, los
senos paranasales, las meninges y la piel, sepsis, etc. A pesar
del gran número de afecciones respiratorias de vías superiores
que presentan los afectados, el anillo linfático de Waldeyer se
muestra atrófico, y no se observa hipertrofia ni hiperplasia de
los ganglios linfáticos laterocervicales.
Tabla 36.28. Síndrome hiper-IgE. Características clínicas y biológicas
Síndrome hiper-IgE
Presente en las primeras semanas
de vida
Dermatitis atópica grave
No aparece hasta los 3-4 meses
El exantema generalmente aparece
El exantema se localiza
en cara y en las superficies de extensión preferentemente en zonas
flexoras
Abscesos “fríos”, infecciones
secundarias bacterianas o micóticas
No abscesos ni furunculosis,
aunque puede haber
sobreinfección cutánea
Facies peculiar (leonina)
Alteraciones dentales, óseas
No facies característica
Cifras muy elevadas de IgE
En ocasiones aumento
moderado de IgE
Sin manifestaciones alérgicas
ni respiratorias (asma)
Frecuentes manifestaciones
alérgicas y respiratorias (asma)
Tabla 36.29. Diagnóstico diferencial entre S. hiper-IgE y dermatitis atópica
36.5. Deficiencias
predominantemente
de anticuerpos
Agammaglobulinemia congénita
(síndrome de Bruton)
Figura 36.14. Caso “princeps” descrito, en 1952, por el Dr. Bruton, de
agammaglobulinemia congénita ligada al cromosoma X
La agammaglobulinemia congénita fue descrita en 1952, por
el Dr. Bruton, en un paciente con antecedentes de numero-
En estos pacientes, las enfermedades víricas cursan de forma
prácticamente normal, salvo las infecciones causadas por
707
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
enterovirus, que pueden dar lugar a
infecciones diseminadas y meningoencefalitis crónica grave. La administración de la vacuna oral contra la
poliomielitis (de virus vivos atenuados)
puede causar una infección diseminada y mortal. En un discreto porcentaje
de casos, y una vez superada la infancia, se observa en la adolescencia una
sintomatología articular que recuerda
a la artritis idiopática juvenil, relacionada con infecciones por Mycoplasma
y Ureaplasma, y que suele responder
bien al tratamiento sustitutivo con
gammaglobulina intravenosa (IGIV).
En la Tabla 36.30 se resumen las
principales características clínicas y
analíticas que permiten establecer el
diagnóstico de agammaglobulinemia
de Bruton.
Diagnóstico
definitivo*
Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19 y al menos uno de los siguientes:
1. Mutación en Btk
2. Btk ARNm ausente en Northern blot de neutrófilos o monocitos
3. Proteína Btk ausente en monocitos o plaquetas
4. Tíos maternos, tíos o sobrinos con < 2% de linfocitos B CD19
Diagnóstico
probable*
Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19 en los que todos los siguientes son
positivos:
1. Inicio de infecciones bacterianas recurrentes en los 5 primeros años
de vida
2. Niveles de IgG, IgM e IgA en suero por debajo de 2 desviaciones estándar
para la edad
3. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas
4. Otras causas de hipogammaglobulinemia han sido excluidas
Diagnóstico
posible*
Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19 en las que otras causas
de hipogammaglobulinemia han sido excluidas y al menos una de las siguientes
es positiva:
1. Inicio de infecciones bacterianas recurrentes en los 5 primeros años
de vida
2. Niveles de IgG, IgM e IgA en suero por debajo de 2 desviaciones estándar
para la edad
3. Ausencia de isohemaglutininas
* Pacientes con un diagnóstico definitivo o probable tienen más del 98 y 85% de probabilidades,
respectivamente, de que en 20 años tengan todavía el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico
posible son aquellos que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos de laboratorio
de un determinado trastorno.
Además de la agammaglobulinemia
Tabla 36.30. Criterios diagnósticos de la agammaglobulinemia de Bruton (tomado de Conley ME
et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)
ligada al cromosoma X, que representa el 85-90% de los casos de las
agammaglobulinemias congénitas, existen otras formas, La IDCV se define por:
de herencia autosómica recesiva, cuyas manifestaciones • Reducción de los valores séricos de IgG, con niveles bajos de
IgA o IgM, o ambas.
y datos analíticos pueden superponerse a los de la forma
• Presencia de linfocitos B.
ligada al X.
• Respuesta escasa o reducida a las vacunas.
• Ausencia de cualquier otro tipo de inmunodeficiencia priSíndrome de hiper-IgM
maria.
También conocido como inmunodeficiencia con IgM normal o elevada, en el síndrome de hiper-IgM existe un déficit de IgG, IgA Suele observarse después de los dos años de edad, si bien puee IgE, que se manifiesta en forma de infecciones piógenas recu- de aparecer en cualquier época de la vida, detectándose dos
rrentes y gastrointestinales, neutropenia recurrente y trastornos picos o puntos máximos: entre los 5 y los 10 años, y entre los
20 y los 30 años. Suele ser una afección esporádica, aunque un
autoinmunitarios.
10-20% de los casos son familiares, de tipo autosómico domiLa mayoría de los pacientes varones con este síndrome tienen nante o recesivo. Hay ocasiones en las que se observan en la
una mutación del gen CD40L en el cromosoma X. La interac- misma familia casos de IDCV y de déficit de IgA, por lo que se
ción entre CD40 y el linfocito B y CD40L en el linfocito T acti- cree que ambos procesos pueden tener una base genética covado es esencial para que se produzca el paso de IgM a IgG. mún. Se trata de una de las inmunodeficiencias primarias más
Existen otros síndromes de hiper-IgM de herencia autosómica frecuentes.
por mutaciones en el gen del CD40 u otros defectos intrínsecos
del linfocito B.
Muchos de los niños afectados de IDCV presentan fallo de medro o parecen crónicamente enfermos. Presentan tos crónica
y afectación respiratoria con rinitis purulenta, y el tamaño de
Inmunodeficiencia común variable
amígdalas y adenoides suele ser normal o incluso estar auLa inmunodeficiencia común variable (IDCV) es un cuadro hete- mentado. Son frecuentes las sinusitis (75%), la OMA (67%), la
rogéneo, no muy bien definido, en el que existe una disfunción neumonía (58%) e incluso las bronquiectasias. También puede los linfocitos B y T, y de las células dendríticas. El defecto inmu- den observarse enfermedades alérgicas, alergias alimentarias,
nológico característico es la incapacidad de los linfocitos B para eczema, urticaria, rinitis, asma, etc. Son frecuentes las enferdiferenciarse en células plasmáticas capaces de secretar todo medades autoinmunitarias como la púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI), el síndrome de Evans (anemia hemolítica
tipo de inmunoglobulinas.
708
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
36
autoinmunitaria y PTI), así como una
tendencia a desarrollar procesos linfoproliferativos y neoplásicos (linfomas,
cáncer gástrico, etc.) (Figura 36.15).
Los niveles de IgG están muy reducidos
(por debajo de 2DS para la edad), la cifra de IgA también está disminuida y en
el 50% de los casos se detectan niveles
bajos de IgM. Se observa una ausencia
de isohemaglutininas y la respuesta de
producción de anticuerpos tras la vacunación es escasa.
En la Tabla 36.31 se muestran los criterios para el diagnóstico de la IDCV.
El diagnóstico diferencial deberá plantearse con la agammaglobulinemia de
Bruton, la hipogammaglobulinemia
transitoria del lactante, el déficit selectivo de anticuerpos con niveles normales
de inmunoglobulinas, los déficit de subclases de IgG, el síndrome de hiper-IgE,
el síndrome linfoproliferativo ligado al
cromosoma X y las inmunodeficiencias
combinadas.
Hipogammaglobulinemia
transitoria del lactante
Figura 36.15. Representación esquemática de las enfermedades infecciosas y de la afectación
autoinmunitaria de órganos en pacientes con inmunodeficiencia común variable (tomado de
Park MA et al. Lancet 2008; 372: 489-502)
Diagnóstico
probable*
Hombre o mujer que presenta un marcado descenso (al menos por debajo
de 2 desviaciones estándar de media para la edad) en suero de IgG e IgA
y absolutamente todos los siguientes criterios:
1. Comienzo de la inmunodeficiencia después de los 2 años
2. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas
3. Se han excluido otras causas de hipogammaglobulinemia
Es una afección bien definida dentro
Hombre o mujer que presenta un marcado descenso (al menos por debajo
de las IDP, aunque puede considerarse
de 2 desviaciones estándar de media para la edad) en uno de los isotipos mayores
como una situación parafisiológica. Se
Diagnóstico (IgM, IgG, IgA) y absolutamente todos los siguientes criterios:
trata de una disminución muy intensa de
1. Comienzo de la inmunodeficiencia después de los 2 años
posible*
2. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas
los niveles de IgG por la pérdida y el ca3. Se han excluido otras causas de hipogammaglobulinemia
tabolismo de las inmunoglobulinas (IgG)
de origen materno transplacentarias y
* Pacientes con un diagnóstico definitivo o probable tienen más del 98 y 85% de probabilidades,
el retraso del comienzo de la síntesis de
respectivamente, de que en 20 años tengan todavía el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico
posible son aquellos que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos de laboratorio
inmunoglobulinas endógenas. Estos pade un determinado trastorno
cientes tienen unos niveles muy bajos y
prolongados de IgG, con cifras normales
Tabla 36.31. Criterios diagnósticos de la inmunodeficiencia comun variable (tomado de Conley
ME et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)
de IgM e IgA, y un número normal de
linfocitos B circulantes, lo que permite
diferenciar este cuadro de la agammaglobulinemia de Bruton. Cuando estos pacientes sufren procesos infecciosos de repetiEn la Figura 36.16 se muestra la evolución del desarrollo de las ción, la duda estriba en administrar o no IGIV, ya que con ello
podría retrasarse incluso más la síntesis endógena de anticuerinmunoglobulinas en las distintas fases de la infancia.
pos. Hay quien considera que sólo se debe administrar IGIV si la
Desde el punto de vista patogénico, se cree que lo que suce- cifra de IgG es muy baja y las infecciones muy frecuentes, y quien
de en la hipogammaglobulinemia transitoria del lactante es un propone administrar vacunas proteicas o conjugadas para poner
retraso en la puesta en marcha de los procesos de síntesis de en marcha y estimular la síntesis de inmunoglobulinas. Se debe
anticuerpos de tipo IgG por parte del lactante. En la Tabla 36.32 controlar la cifra de IgG cada 6 meses. Algunos pacientes con
se resumen los niveles normales de IgG y sus subclases en las esta hipogammaglobulinemia transitoria o sus familiares pueden
desarrollar otros tipos de IDP.
distintas edades de la infancia.
709
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
•
Figura 36.16. Representación esquemática del desarrollo de las inmunoglobulinas séricas en las
distintas edades. El RN no tiene virtualmente IgA, IgM ni IgE. El paso de IgG a través de la placenta
de la madre al feto se produce en las últimas semanas del embarazo. En el RN a término, los niveles
de IgG son similares a los maternos. Después del nacimiento disminuye la IgG transferida por vía
transplacentaria asistiéndose a los 4-6 meses a una hipogammaglobulinemia fisiológica transitoria. Los niveles del adulto de IgM, IgG e IgA se alcanzan al año, a los 5-6 años y a los 10 años,
respectivamente (tomado de Fireman, P. Ed. Chapter 21: Primary immunodeficiency disease, Atlas
of Allergies and Clinical Immunology. Philadelphia, PA: Mosby, Inc., 2006, 332)
Déficit de subclases de IgG
Puede ser aislado o ir asociado a otras IDP, como ataxia-telangiectasia o déficit de IgA. Puede existir un déficit de IgG2, IgG3 e IgG4,
sin que haya una disminución de IgG total, y no se observa relación
alguna entre la gravedad de las manifestaciones clínicas y la intensidad del déficit de subclases de IgG. La determinación de las distintas
subclases de IgG no es fácil, y deben controlarse periódicamente,
cada 3-6 meses, ya que es posible que existan formas transitorias.
En la Tabla 36.32 se muestran las cifras normales de las distintas
subclases de IgG en las diferentes edades.
• Déficit de subclase IgG1. Como esta fracción constituye el
60-75% del total de IgG, un déficit produce hipogammaglobulinemia. En estos pacientes, los niveles del resto de
subclases son normales. El tratamiento es similar al de la hipogammaglobulinemia.
Edad (años)
Número de sujetos
Independientemente del nivel total de IgG, los pacientes
con deficiencia documentada de subclases o déficits específicos de anticuerpos son candidatos a recibir IGIV sustitutiva
a dosis de 200-300 mg/kg cada 3 semanas (pero los requerimientos pueden ser superiores, así que la dosificación debe
ser individualizada).
Déficit selectivo de anticuerpos
con inmunoglobulinas normales
Se sabe que algunas personas presentan fallos al responder a
antígenos polisacáridos, y mientras que muchas se encuentran asintomáticas, otras sufren infecciones sinubronquiales
recurrentes. Para establecer este diagnóstico, es necesario
demostrar que existe un fallo de la respuesta de producción
de anticuerpos frente a antígenos específicos, como la vacuna
IgG
IgG1
IgG2
∆
•
Déficit de subclase IgG2. La IgG2
supone el 20-25% de la IgG. Es un
grupo heterogéneo de anomalías,
con distinto grado de déficit de IgG2,
que puede ser aislado o asociarse
a un déficit de IgG4 e IgA. El déficit de IgG2 es una de las anomalías
observada con más frecuencia en
individuos que sufren infecciones
de repetición. Estos pacientes suelen
desarrollar infecciones sinubronquiales recurrentes, OMA, y enfermedad
neumocócica diseminada o invasora.
Déficit de subclases IgG3 e IgG4.
Suponen el 5-10% y < 5%, respectivamente, de los déficits de IgG. El déficit
de IgG3 también se ha descrito en pacientes con infecciones sinubronquiales recurrentes; suele ser transitorio.
IgG3
IgG4†
0-1
22
420 (250-690)
340 (190-620)
59 (30-140)
39 (9-62)
19 (6-63)
1-2
42
470 (270-810)
410 (230-710)
68 (30-170)
34 (11-98)
13 (4-43)
2-3
36
540 (300-980)
480 (280-830)
98 (40-240)
28 (6-130)
18 (3-120)
3-4
52
600 (400-910)
530 (350-790)
120 (50-260)
30 (9-98)
32 (5-180)
4-6
31
660 (440-1000)
540 (360-810)
140 (60-310)
39 (9-160)
39 (9-160)
6-8
24
890 (560-1400)
560 (280-1120)
150 (30-630)
48 (40-250)
81 (11-620)
8-10
21
1000 (530-1900)
690 (280-1740)
210 (80-550)
85 (22-320)
42 (10-170)
10-13
33
910 (500-1660)
590 (270-1290)
240 (110-550)
58 (13-250)
60 (7-530)
13-16
19
910 (580-1450)
540 (280-1020)
210 (60-790)
58 (14-240)
60 (11-330)
Los niveles fueron determinados mediante difusión radial utilizando antisueros monoespecíficos
†
Niveles de IgG4 están ausentes en el 10% de los individuos
Las medias geométricas están presentadas para cada Ig en las distintas edades
Δ
Tabla 36.32. Niveles de las subclases de IgG en suero en individuos sanos según la edad (tomado de Stiehm ER et al. Immunology disorders in infants
and children, 5th edition. Elsevier, Philadelphia, 2004)
710
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
neumocócica de polisacáridos o la vacuna con el polisacárido capsular de H. influenzae de tipo b, una respuesta normal
a otros antígenos y unos niveles normales de IgG e IgM. En
algunos de estos pacientes las cifras de IgG2 son bajas. Algunas
personas que no responden a las vacunas pueden incluirse en
esta categoría de inmunodeficiencias.
36
transfusionales anafilácticas por formación de anticuerpos anti
IgA. Los niveles séricos de IgA no están relacionados con la presencia ni la intensidad de las manifestaciones clínicas.
Déficit selectivo de IgA
El déficit selectivo de IgA (DSIgA) se define como una deficiencia aislada de IgA sérica, con valores normales de IgG e IgM,
en un individuo mayor de 4 años en el que se han descartado
otras causas de hipogammaglobulinemia. Las manifestaciones
clínicas son variables, y oscilan desde la afección totalmente
asintomática hasta la aparición de infecciones intercurrentes
o enfermedades autoinmunitarias. Se trata de la IDP más frecuente, ya que se presenta en 1 de cada 100/700 caucásicos, si
bien es un déficit muy raro en Japón (1/18.500). Los pacientes
muestran unos niveles de IgA < 7 mg/dl, pero las cifras de IgG
e IgM son normales, así como la respuesta de producción de
anticuerpos tras la vacunación. A pesar de que, incluso en condiciones normales, la cifra de IgA es baja, esta Ig supone más del
70% de las inmunoglobulinas del organismo, ya que también se
encuentra en secreciones nasales y pulmonares, la saliva, las lágrimas, la leche materna, así como en las secreciones del tracto
genitourinario y el tubo digestivo, en donde ejerce una función
protectora de las mucosas impidiendo la fijación y la penetración de los microorganismos.
Figura 36.17. Estructuras de la IgA sérica monomérica y de la IgA secretora dimérica
Hay que tener en cuenta que algunos fármacos, como la ciclosporina, los anticonvulsivos (fenitoína, ácido valproico, carbamazepina), la D-penicilamina, la aurotioglucosa, etc., pueden causar
un déficit transitorio de IgA, y que la ciclosporina puede producir
un déficit permanente.
En la Tabla 36.33 se presentan las principales características del
DSIgA, y en la Tabla 36.34, las enfermedades con las que suelen
asociarse.
Existen dos subclases de IgA: la IgA1 y la IgA2. La IgA2 predomina
en la forma secretora.
La IgA se encuentra bajo forma monomérica, que corresponde a la IgA sérica, y bajo forma dimérica, que constituye la IgA
secretora (Figura 36.17). La IgA sérica, monomérica, interactúa con el brazo fagocítico del sistema inmunitario. Las moléculas de IgA monomérica poseen una fracción Fab que se
une a los antígenos extraños. Una vez ligada a un antígeno,
la porción Fc de la IgA se une al receptor Fc-α (CD89) localizado en la superficie de neutrófilos macrófagos y eosinófilos. La
IgA unida al receptor inicia la ingestión y destrucción de los
microorganismos por fagocitosis. La IgA secretora, dimérica,
consiste en dos moléculas de IgA unidas por una cadena J.
Es secretada por células plasmáticas que se localizan en el tejido conjuntivo por debajo de la membrana basal epitelial, y
su función principal es la protección de las distintas mucosas
frente a diferentes antígenos.
La mayoría de los pacientes con déficit de IgA selectivo se encuentran asintomáticos, y sólo un 30-35% presentará infecciones sinubronquiales recurrentes, infecciones y trastornos gastrointestinales (celiaquía, enfermedad inflamatoria intestinal,
hiperplasia nodular linfoide), trastornos alérgicos y reacciones
711
· Herencia variable
· Frecuencia elevada. La ID primaria más frecuente (1/500-1/3.000)
· Ausencia o marcada disminución de IgA en suero
y en las secreciones
· Número normal o elevado de linfocitos portadores de IgA
de superficie
· Ausencia de células plasmáticas productoras de IgA a nivel mucoso
· Formas clínicas:
 Asintomáticas
 Asociadas a infecciones recurrentes del aparato respiratorio
 Asociadas a manifestaciones autoinmunitarias, tipo LED
 Asociadas a celiaquía
 Asociadas a reacciones alérgicas, fármacos o trofoalérgenos
· Patogenia: bloqueo madurativo o hipercatabolismo de IgA (?)
Tabla 36.33. Déficit selectivo de IgA. Características
Infecciones respiratorias (IRA, OMA, neumonía) (43%)
Enfermedades alérgicas (20%)
Enfermedades autoinmunitarias (14%)
Enfermedades digestivas (12%)
Tumores (1%)
Los pacientes con DSIgA tienen un mayor riesgo de infecciones GI, sobre todo
por Giardia lamblia
Tabla 36.34. Déficit selectivo de IgA. Asociación a otras enfermedades
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
36.6. Alteraciones
del número y la función
de las células fagocíticas
50% de los niños afectados presentan síntomas durante los primeros meses de vida, y el 90% durante 6 meses. Es frecuente la
aparición de onfalitis, infecciones de vías respiratorias superiores
e inferiores, infecciones cutáneas y abscesos hepáticos.
Los neutrófilos maduros se desarrollan en la médula ósea, a partir de las células madre mieloides, y permanecen sólo 6-10 h en
el torrente circulatorio antes de salir, por diapédesis, hacia zonas
inflamadas.
En el adulto, una cifra > 7.500/mm3 indica una neutrofilia, y se
debe a causas extrínsecas en los neutrófilos, como infección aguda o crónica, esteroides, epinefrina. La neutropenia puede ser leve
(< 1.500/mm3), moderada (1.000-1.500/mm3) o grave (< 500/mm3),
y puede ser intrínseca o extrínseca a los neutrófilos o sus progenitores. La neutropenia puede deberse a múltiples causas, ya que puede
acompañar a inmunodeficiencias primarias y secundarias, infecciones víricas y por gramnegativos, y algunos fármacos (quimioterapia).
No deben descartarse defectos inmunitarios mieloides en pacientes con infecciones bacterianas y fúngicas graves y recurrentes causadas por microorganismos poco frecuentes (Burkholderia
cepacia complex, Chromobacterium violaceum) o en localizaciones
inusuales (abscesos viscerales). Las infecciones víricas y parasitarias
graves no son típicas de los defectos de las células fagocíticas.
El neutrófilo normal (Figura 36.18) presenta precozmente en la
médula ósea gránulos primarios que contienen numerosas enzimas, entre los que se encuentran la elastasa granulocítica (GE), la
catepsina G (CG), así como proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO)
y defensinas. Los gránulos secundarios aparecen posteriormente
en la médula ósea, y contienen lactoferrina y vitamina B12 unida
a proteínas, así como proteínas del tipo Mac 1 (CD18/CD11) y el
complejo citocromo B (p91phox y p22phox). Por otro lado, p47phox y
p67phox están unidas en el citoplasma, pero no fosforiladas.
Los neutrófilos ingieren bacterias, hongos y partículas complejas
dentro de un fagosoma.
Dentro del grupo de alteraciones del número y la función de las
células fagocíticas, se analizarán aquí la neutropenia congénita
grave (NCG), la neutropenia clínica (NC) y el síndrome de Kostman.
Neutropenia congénita grave
La neutropenia congénita grave (NCG) comprende un grupo de
trastornos heterogéneos que presentan un patrón hereditario
distinto. Se produce la detención del paso de maduración de
promielocito a mielocito, lo que causa una neutropenia grave
(< 200 neutrófilos/mm3). En ocasiones, se asocia a una mayor
predisposición al desarrollo de una leucemia mieloide. Las manifestaciones clínicas aparecen poco después del nacimiento. El
Figura 36.18. Representación esquemática de un neutrófilo normal
(tomado de Bellanti JA, 2012)
El tratamiento con G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) ha mejorado espectacularmente la calidad de vida de
estos niños, al disminuir el número de infecciones y las hospitalizaciones, y aumentar la supervivencia.
Neutropenia cíclica
Denominada también hematopoyesis cíclica, la neutropenia cíclica (NC) es una enfermedad autosómica dominante, que se caracteriza por fluctuaciones cíclicas, regulares, de todas las líneas
hematopoyéticas, aunque los síntomas sólo se producen como
consecuencia de la disminución del número de neutrófilos. Cada
14-36 días (promedio de 21 días), se produce una neutropenia
grave (< 200/mm3) que dura 3-10 días. Los pacientes presentan
aftas bucales, gingivitis, abscesos periapicales que causan pérdida de dientes permanentes, adenopatías, faringitis o lesiones cutáneas. De forma natural, las infecciones van disminuyendo con
la edad. El tratamiento consiste en la administración de G-CSF.
712
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
Síndrome de Kostman
En 1956, Kostman describió en un niño sueco una neutropenia
crónica grave de herencia autosómica dominante. El número de
neutrófilos absoluto era < 200/mm3, con mayor predisposición a
sufrir infecciones bacterianas. En el caso original y en una amplia
cohorte de pacientes kurdos se ha descrito una mutación recesiva en el gen HAX-1(1q 21.3).
36
ba de un trastorno autosómico recesivo, del que se han descrito tres tipos, que puede incluir inmunodeficiencia y trastornos
neurológicos. En la Tabla 36.35 se presentan las características
de cada uno de estos tipos, así como la diferenciación con el
síndrome de Chediak- Higashi. Los tipos I y II tienen mal pronóstico, y los pacientes fallecen en la infancia por infecciones
recurrentes y afectación neurológica. El tipo III tiene un pronóstico mejor ya que no presenta complicaciones inmunológicas
ni neurológicas.
36.7. Defectos en el contenido
y la formación de gránulos
Síndrome de Chediak-Higashi
Este trastorno autosómico recesivo cursa con albinismo oculocutáneo, hepatoesplenomegalia, adenopatías, infecciones
bacterianas frecuentes, enfermedad periodontal, hemorragias,
alteraciones neurológicas con fotofobia, nistagmo y neuropatía
periférica progresiva, retraso mental en ocasiones y, con frecuencia, una forma de linfohistiocitosis hemofagocítica. Los pacientes
tienen un color de pelo que varía entre el rubio y el ligeramente
castaño, con un resplandor plateado o en forma de mechón.
El síndrome se debe a una mutación del gen LYST(CHS1), que se localiza en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.1.1q 42.2), y se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes por grampositivos, como
S. aureus y estreptococo betahemolítico. Consiste en una alteración
de los neutrófilos, que contienen granulaciones gigantes intracitoplasmáticas a causa de una fusión inadecuada de múltiples gránulos
primarios, que también se observa en eosinófilos, basófilos y otras
células que contienen gránulos, como las plaquetas, los hepatocitos,
las neuronas, las células de Schwann, etc. (Figura 36.19), razón por
la que la sintomatología afecta a distintos órganos y sistemas
Figura 36.19. Representación esquemática de un neutrófilo de un paciente con síndrome de Chediak-Higashi mostrando gránulos primarios gigantes por fusión de muchos gránulos primarios y secundarios
más pequeños. Este cuadro se debe a una mutación en el gen del LYST
(lysosome trafficking) que provoca una incapacidad de los gránulos
primarios y secundarios para fusionarse con el fagosoma. A pesar de
que el dímero inicial gp91phox y p22phox se forman, hay un fallo de
la adición posterior del p47phox y del p67phox. Estos gránulos anormales no sólo impiden la capacidad de los neutrófilos de atravesar el
endotelio por su tamaño, sino también la capacidad de destrucción de
las bacterias por los neutrófilos, debido al ensamblaje incompleto del
complejo NADPH oxidasa (tomado de Bellanti JA, 2012)
Los pacientes afectados suelen fallecer antes de los 10 años de
edad por infecciones o hemorragias. Los que sobreviven presentan una marcha atáxica, como neuropatía periférica, y un cuadro
similar a un linfoma, si se infectan por el VEB.
La quimiotaxis está disminuida, pero la fagocitosis es normal e
incluso está incrementada. Los gránulos gigantes evidencian el
defecto basal en el transportador lisosomal LYST (lysosomal trafficking). La liberación de granulocitos en la médula ósea es escasa y existe una destrucción intramedular de neutrófilos.
Síndrome de Griscelli
En el año 1978, Griscelli y cols. describieron un síndrome que
recordaba al síndrome de Chediak-Higashi, pero en el que no se
observaban los gránulos gigantes en los granulocitos. Se trata-
Desde el punto de vista clínico, cursa con albinismo parcial, neutropenia, trombocitopenia y linfohistiocitosis hemofagocítica. La
ausencia de gránulos gigantes en los granulocitos y las características histológicas de la hipopigmentación permiten distinguir este
síndrome del de Chediak-Higashi. Se debe considerar el diagnóstico de síndrome de Griselli en niños con cabellos de color grisplateado, hepatoesplenomegalia e inmunodeficiencia. El examen
microscópico del cabello permitirá confirmar el diagnóstico.
713
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
Hallazgos
GS1
GS2
GS3
MLPH en Ch 2q37.3
F-exon de Myosin Va
SCH
Gen afectado
Myosin Va en Ch 15q21
Rab 27a en Ch 15q21
LYST en Ch 1q 42-43
Herencia
AR
AR
AR
AR
Color cabello
Gris plateado con reflejos
metálicos
Gris plateado con reflejos
metálicos
Gris plateado con reflejos
metálicos
Gris plateado con reflejos
metálicos
Estructura cabello con
el microscopio óptico
Grueso, agregado de melanina
irregularmente distribuida
Grueso, agregado
de melanina irregularmente
distribuida
Grueso, agregado
de melanina irregularmente
distribuida
Fino, agregados
de melanina regularmente
distribuidos
Piel con el microscopio
óptico
Pigmento aumentado
en melanocitos con pigmento
disperso en queratinocitos
Pigmento aumentado
en melanocitos
con pigmento disperso
en queratinocitos
Pigmento aumentado en
melanocitos
con pigmento disperso
en queratinocitos
Menor pigmentación
en melanocitos
y queratinocitos
Defectos neurológicos
Grave (retraso mental,
hipotonía, convulsiones)
Puede haber por infiltración
linfo-histiocítica, menos
grave
Ausente
Frecuentes (convulsiones
y déficit neurológico
progresivo)
Defectos inmunitarios
Ausente
Hipogammaglobulinemia,
defecto células NK,
supresión hipersensibilidad
retardada
Ausente
Defectos quimiotaxis
Defectos células NK
Tabla 36.35. Tipos de síndrome de Griscelli y diferencias con el síndrome de Chediak-Higashi (tomado de Holland SM et al. Bellanti JA, 2012)
Enfermedad linfoproliferativa ligada
al cromosoma X
La enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (ELPL-X),
también llamada enfermedad de Duncan (nombre de la familia en
la que se describió), es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X y caracterizada por una respuesta inadecuada a la infección
por el virus de Epstein-Barr (VEB). El gen defectuoso se localiza en
el brazo largo del cromosoma X (Xq25) y se conoce como SH2D1A.
En estos pacientes, la ausencia de SH2D1A puede provocar una
respuesta inmunitaria descontrolada de los linfocitos T frente al
VEB. Los varones afectados suelen estar sanos hasta que sufren
una infección por este virus. La edad media de presentación suele
ser antes de los 5 años, y existen tres fenotipos clínicos principales:
• Mononucleosis infecciosa fulminante, a veces mortal (50%
de los casos).
• Linfoma de línea B (25% de los casos).
• Hipogammaglobulinemia adquirida (25% de los casos).
El pronóstico de esta enfermedad es desfavorable, ya que más
del 70% de los casos no llegan a alcanzar la edad de 10 años.
Deficiencia de gránulos específicos
de neutrófilos
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva poco frecuente,
caracterizada por una reducción importante o una ausencia de
gránulos específicos y de su contenido, así como de defensinas.
Se debe a una mutación de C/EBPE (Figura 36.20), y cursa con
infecciones piógenas recurrentes de la piel, los oídos, los pulmones, los ganglios linfáticos, etc.
714
Figura 36.20. Representación esquemática de un neutrófilo en la deficiencia de gránulo específico-neutrófilo debido a mutación C/EBPE.
Obsérvese la ausencia de lactoferrina y de gránulos secundarios, pero
también la ausencia de defensinas, dado que estos productos granulares primarios están controlados transcripcionalmente por el mismo
gen que regula productos granulares secundarios como la lactiferrina-like (tomado de Bellanti JA, 2012)
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
La morfología de los neutrófilos es anómala, con núcleos
bilobulados (anomalía pseudo-Pelger-Huët). El microscopio
electrónico evidencia la ausencia de gránulos secundarios en
algunos pacientes y la presencia de gránulos vacíos en otros.
En ocasiones, se observan anomalías plaquetarias y hemorrágicas.
36.8. Defectos
del metabolismo oxidativo
36
La prueba del nitroazul de tetrazolio (NBT) es esencial para
el diagnóstico de la EGC, ya que valora la capacidad de los
neutrófilos para reducir al amarillo el azul formazán. En una
persona sana, más del 90% de los neutrófilos reducen la
tinción, pero en un paciente con EGC sólo el 0-2% lo hace
(Figura 36.22). Otras pruebas utilizadas en el diagnóstico
de esta afección son la bioluminiscencia leucocitaria, la explosión de oxígeno en los fagocitos y la generación de radicales libres.
Dentro de este grupo se considerarán exclusivamente los cuadros que se desarrollan seguidamente.
Déficit de mieloperoxidasa
El déficit de mieloperoxidasa (MPO) es el más frecuente de
los trastornos de la fagocitosis, con una incidencia de 1/2.000
personas. Los neutrófilos con déficit de MPO muestran una
quimiotaxis y una fagocitosis normales, así como una producción normal o aumentada de superóxido, pero la capacidad
de destruir bacterias patógenas y hongos está disminuida.
Afortunadamente, existen otros mecanismos auxiliares no dependientes de la MPO para destruir estos patógenos, por lo
que la mayoría de estos pacientes están asintomáticos y no se
detectan. En los niños diabéticos con déficit de MPO se observa una candidiasis masiva.
Enfermedad granulomatosa crónica
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es el trastorno más
frecuente de los síndromes asociados a un defecto del metabolismo oxidativo y uno de los trastornos de los neutrófilos mejor
estudiados. Suele heredarse ligado al cromosoma X, aunque
también existen formas autosómicas recesivas.
En la Figura 36.21 se representan las alteraciones de los neutrófilos en la enfermedad granulomatosa crónica. El pronóstico de esta enfermedad ha mejorado de forma significativa
en los últimos años. Los niños afectados presentan infecciones
recurrentes en piel, ganglios linfáticos, mucosas y pulmones.
También suelen presentar abscesos en múltiples órganos, incluso en órganos huecos (píloro, etc.), que pueden producir
obstrucciones. Casi nunca se produce sepsis ni meningitis.
Este trastorno se caracteriza por la incapacidad de los neutrófilos para generar la cantidad suficiente de superóxido, H2O2,
ácido hipoclórico y radicales de oxígeno, todos ellos con una
actividad antibacteriana importante. Sin estas armas químicas, los fagocitos no pueden destruir los microorganismos
catalasa positivos como S. aureus, Serratia spp, Salmonella spp,
Nocardia spp, Aspergillus spp y otros.
715
Figura 36.21. Representación esquemática de un neutrófilo en la
enfermedad granulomatosa crónica (EGC). La NADPH oxidasa está
ensamblada ya sea en la pared del fagolisosoma o en la membrana
dependiendo de si el invasor ha sido fagocitado o si es demasiado
grande para ser ingerido. Tras la activación celular el gránulo secundario se fusiona con el fagolisosoma insertando los componentes
del citocromo en la pared de la vesícula. p47phox y p67phox se
fosforilizan y se asocian estrechamente en el citosol, seguido de un
desplazamiento al complejo del citocromo transmembrana. Cuando el p40phox y el RAC se unen al complejo, se forma la oxidasa
madura NADPH y es capaz de captar un electrón del NADPH oxidándolo a NADP+ y lleva ese electrón como oxígeno molecular en
el fagosoma generando superóxido (O2-). El superóxido se convierte
en peróxido de hidrógeno (H2O2) por la superóxido dismutasa (SOD).
A su vez éste se convierte en ácido hipoaloso (HOCl o lejía) por la
mieloperoxidasa (MPO). Mutaciones en los 4 genes estructurales de
la oxidasa NADPH (gp91phox, p22phox, p47phox y p67phox) causan la enfermedad granulomatosa crónica. El gp91phox es recesivo
ligado al X mientras el resto son autosómicos recesivos (tomado de
Bellanti JA, 2012)
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
Figura 36.23. Adhesión de los leucocitos a través de las integrinas. Los neutrófilos se adhieren al endotelio a través de receptores
PMN de superficie, compuestos por moléculas heterodiméricas
CD18 y las relacionadas CD11a, CD11b y CD11c. A su vez, éstas se
fusionan con moléculas de la superficie de la célula en el endotelio, compuesto de moléculas de adhesión intercelular (ICAM) 1
y 2. La mutación de CD18 conduce a la incapacidad de todos los
heterodímeros, desactivando la adhesión y la salida de los neutrófilos de los vasos. Por tanto, la deficiencia de CD18 conduce a una
deficiencia de adhesión de leucocitos tipo I (LAD-I) (tomado de
Bellanti JA, 2012)
Figura 36.22. Test del nitroazul de tetrazolio. Permite evaluar la capacidad de los neutrófilos para reducir una tinción amarilla a azul formazán.
A: en un paciente con enfermedad granulomatosa crónica, sólo el 0,2%
de los neutrófilos tienen azul formazán en su superficie. B: en un individuo sano, el 90% de los neutrófilos reduce la tinción a azul tras estimulación con forbomilistato acetato
36.9. Deficiencias
de la adhesión leucocitaria
En estos últimos años se han descrito una serie de defectos de los
movimientos de los leucocitos desde la sangre hasta los tejidos,
lo que predispone a la aparición de infecciones recurrentes. Este
grupo de enfermedades se incluyen bajo el término general de
deficiencias de la adhesión leucocitaria (DAL). Se trata de defectos
moleculares responsables de manifestaciones clínicas debidas a
una disminución de los procesos inflamatorios y a la emigración
de los leucocitos desde los vasos sanguíneos hasta el foco infeccioso, lo que requiere la adhesión de los leucocitos al endotelio
(Figura 36.23).
En los pacientes con DAL, los neutrófilos presentan una dificultad importante para la migración al foco infeccioso, y los
pocos que llegan son incapaces de llevar a cabo la fagocitosis.
Como consecuencia de ello se producen, ya durante la lactancia, infecciones graves bacterianas y micóticas de los tejidos blandos (piel, mucosas, OMA, vías respiratorias), así como
meningitis y sepsis. Las infecciones suelen ser necróticas y no
responden al tratamiento antibiótico por vía oral. Estos pacientes tienen, en condiciones basales, cifras de leucocitos de
20.000-30.000/mm3 con un 80-90% de neutrófilos, que ascienden a 50.000-120.000/mm3 durante las infecciones, por lo que
debe realizarse un diagnóstico diferencial con las leucemias y
las reacciones leucemoides. En la actualidad se conocen tres
tipos de DAL:
• Tipo I. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva
debida a mutaciones en el CD18. Las principales manifestaciones clínicas de estos pacientes son las infecciones
bacterianas recurrentes, localizadas fundamentalmente
en piel y mucosas. La gravedad de las complicaciones
infecciosas en el tipo I parecen estar relacionadas con el
grado de déficit de CD18. Se han descrito dos fenotipos,
uno de deficiencia grave y otro de deficiencia moderada.
Los pacientes con DAL de tipo I grave tienen menos del
1% de la expresión normal del CD18, mientras que los
716
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
pacientes con fenotipo moderado
pueden presentar unos valores entre el 1 y el 30%. En esta forma de
deficiencia grave, las infecciones
aparecen desde el momento del
nacimiento, incluyendo onfalitis,
con retraso de la caída del cordón
umbilical, leucocitosis persistente
(> 15.000/mm3) en ausencia de
infección activa, y gingivitis y periodontitis grave con pérdida de
la dentición. Son habituales las
infecciones recurrentes de la piel,
los pulmones, el intestino y el área
perirrectal, y suelen deberse a cocos grampositivos o bacilos gramnegativos.
En los pacientes con fenotipo moderado, la caída del cordón umbiFigura 36.24. Representación esquemática de la adhesión débil que permite al neutrófilo desplazarse y
lical es normal, tienen un número
adherirse al endotelio a través del PMNCD15S y selectinas endoteliales. A: muestra una adhesión normal.
menor de infecciones y de menor
B: mutaciones de la fucosil transferasa necesaria para una glicosilación (o adición de la SLex tetrasácarida)
gravedad, la leucocitosis es más
apropiada, conducen a defectos en la adhesión correcta (adecuada) al endotelio e infecciones recurrentes observadas en la LADII (tomado de Bellanti JA, 2012)
moderada y existe una tendencia a
establecer el diagnóstico de forma
más tardía. Sin embargo, también se observa enfermedad Otras inmunodeficiencias primarias asociadas a defectos de
periodontales y retraso en la cicatrización de las heridas.
la quimiotaxis son la periodontitis juvenil localizada asociada
La ausencia de formación de pus en los lugares de in- al gen FRP1, el síndrome de Papillon-Lefévre (periodontitis e
fección es una de las características de la DAL de tipo 1. hiperqueratosis palmoplantar) y el síndrome de ShwachmanLa gingivitis grave y la periodontitis también son rasgos Diamond (pancitopenia, insuficiencia pancreática exocrina y
característicos de estos pacientes que sobreviven a la in- condrodisplasia).
fancia. La incapacidad para cicatrizar heridas traumáticas
o quirúrgicas es asimismo una característica de este síndrome.
La transfusión de neutrófilos puede ser útil en las infecciones
agudas graves, si bien el único tratamiento definitivo es el trasplante de médula ósea.
Tipo II. Conocida también como trastorno congénito de
glicosilación tipo IIc (CDG-IIc), se trata de una enferme- Las entidades incluidas en este grupo de IDP se han comentado
dad autosómica recesiva muy poco frecuente, causada ya anteriormente, y su exposición detallada va más allá del objepor mutaciones en el transportador de la GDP-fucosa, tivo de este capítulo.
FUCT1 (11p.11.2). Esto produce un defecto de adherencia
a las células endoteliales y las infecciones recurrentes que
se observan en estos pacientes (Figura 36.24). Entre las
manifestaciones clínicas de este trastorno se encuentran
infecciones cutáneas, gingivitis, escasa formación de pus
y leucocitosis, así como retraso mental, talla baja y facies
peculiar. En algunos casos la suplementación con fucosa
ha sido útil.
Muchas de estas enfermedades se han reconocido recienteTipo III. Es también una enfermedad autosómica recesiva mente, y suelen cursar con fiebres periódicas. Debido a la iminusual, causada por una mutación en el gen KIND LIN 3 portancia de estos procesos, a su aparición habitualmente en
(FERMT3). El cuadro clínico es similar a la DAL de tipo I, la edad pediátrica y al hecho de que muchos de ellos siguen
pero también incluye defectos en la activación plaquetaria sin conocerse lo suficiente, se expondrán con más detalle en
y tendencia a presentar hemorragias graves.
el Capítulo 98.
36.10. Defectos
de la inmunidad innata
•
36.11. Enfermedades
autoinflamatorias
•
36
717
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
36.12. Déficit
del complemento
•
Dentro de las IDP por déficit de los componentes del complemento se han descrito trastornos de sus diferentes fracciones,
que se resumen en la Tabla 36.36. Cursan con distintas manifestaciones clínicas y tienen diversos mecanismos de herencia.
36.13. Diagnóstico
de las infecciones recurrentes
en el niño
•
Como ocurre en cualquier tipo de proceso, el diagnóstico de las
infecciones recurrentes en los niños debe basarse en:
Enfermedad
Anamnesis completa, con un árbol genealógico donde
se pueden evidenciar procesos similares en otros familiares, el tipo de herencia, etc. En la anamnesis hay que
valorar los antecedentes familiares como: afecciones similares en hermanos u otros familiares, consanguinidad de
los padres, factores de riesgo paternos para la infección
por elVIH (ADVP, promiscuidad sexual, etc.), país de procedencia, transfusiones recibidas (fecha, país, etc.). También
se valorará la asistencia a guarderías, las familias numerosas, el tabaquismo, los contaminantes ambientales, el
posible hacinamiento, etc. Asimismo, hay que descartar
la presencia de una inmunodeficiencia secundaria que,
si bien la más frecuente y grave es la infección por VIHSIDA, también puede ser secundaria a múltiples causas
(Tabla 36.37).
Exploración física detallada donde se valoren las distintas
manifestaciones clínicas con que pueden cursar las diversas
formas de IDP o las distintas entidades clínicas que pueden
asociarse a inmunodeficiencia.
Cuadro asociado
Herencia
C1q
S. LES-like; AR; infecciones
C1r
S. LES-like; AR; EAM; infecciones
AR
AR
C1s
S. LES-like; EAM
AR
C4
S. LES-like; AR; infecciones; DM tipo 1; meningitis bacterianas
AR
C2
S. LES-like vasculitis; aterosclerosis; polimiositis; glomerulonefritis; infecciones piógenas
AR
C3
Infecciones piógenas graves; S. LES-like; glomerulonefritis; SHU atípico, degeneración macular
AR
C5
LES; infecciones por Neisseria
AR
C6
LES; infecciones por Neisseria
AR
C7
LES; infecciones por Neisseria; vasculitis
AR
C8a
LES; infecciones por Neisseria
AR
C8b
LES; infecciones por Neisseria
AR
C9
Infecciones por Neisseria
AR
C1 inhibidor
Angioedema hereditario
AD
Factor D
Infección grave por Neisseria
AR
Properdina
Infección grave por Neisseria
LX
Factor I
Infecciones piógenas recurrentes; LES; glomerulonefritis; SHU, preeclampsia grave
AR
Factor H
SHU; glomerulonefritis membranoproliferativa; infección por Neisseria; preeclampsia grave
AR
MASP1
Dismorfia facial; labio leporino y/o fisura palatina; craneosinostosis; trastornos aprendizaje; anomalías
miembros , genitales, vesicorrenales
AR
COLEC11
Síndrome 3MC
Dismorfia facial; labio leporino y/o fisura palatina; craneosinostosis; trastornos aprendizaje; anomalías
miembros , genitales, vesicorrenales
AR
MASP2
Infecciones piógenas; enfermedad pulmonar inflamatoria
AR
CD46
Glomerulonefritis; SHU, atípico; preeclampsia grave
AD
CD59
Anemia hemolítica. Trombosis
AR
HPN
Hemolisis recurrente; hemoglobinuria; dolor abdominal; distonía musculatura lisa; cansancio, trombosis Mutación adquirida L-X
Ficolin 3
Infecciones piógenas graves y recurrentes en pulmón, enterocolitis necrosante y falta respuesta de AC
selectiva a polisacaridos neumocócicos
Herencia AR: autosómica recesiva; AD: autosómica dominante; LX: ligada al sexo; LES: lupus eritematoso sistémico; AR: artritis reumatoide; EAM: enfermedades
autoinmunitarias múltiples; DM: diabetes mellitus; SHU: síndrome hemolítico-urémico; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna
Tabla 36.36. Deficiencias del complemento
718
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
•
36
exactamente el tipo de IDP entre los distintos grupos acEn la exploración física hay que valorar una serie de datos
tualmente aceptados.
que pueden ser de gran interés en el diagnóstico. La presencia de telangiectasias en las conjuntivas, las mejillas o los
Distintas enfermedades
Enfermedades genéticas
pabellones auriculares junto con una marcha atáxica orieno anomalías cromosómicas
tan hacia una ataxia-telangiectasia o síndrome de Louis-Barr;
· Uremia
· Fibrosis quística
· Diabetes mellitus
una dismorfia craneofacial asociada a convulsiones hipocal· Síndrome Down
·
Malnutrición
y
defi
ciencias
cémicas y cardiopatía congénita sugiere una secuencia de Di
en vitaminas y minerales
Edad
George; la tríada de eczema, otitis y petequias por púrpura
· Enteropatía con pérdida
trombocitopénica es típica del síndrome de Wiskott-Aldrich;
· Prematuros y recién nacidos
de proteínas
· Personas mayores
· Síndrome nefrótico
la presencia de abscesos fríos recidivantes,pelo de color ro·
Síndrome
miotónico
jizo, facies peculiar y dientes supernumerarios sugiere un
Cirugía traumatismos
· Anemia de células falciformes
síndrome de Job o síndrome de hiper-IgE; los cabellos platea· Enfermedad alérgica y asma
· Esplenectomía
dos, junto a hepatoesplenomegalia y trastornos neurológi· Enfermedades
· Quemaduras
· Anestesia
autoinmunitarias
cos apuntan hacia un síndrome de Griscelli; la presencia de
·
Estrés
cuadros respiratorios de sinusitis crónica con dextrocardia
Enfermedades malignas
· Embarazo
linfoproliferativas
debe hacer pensar en un síndrome de cilios inmóviles o sín·
Leucemias
Distintas
enfermedades
drome de Kartagener; las infecciones bacterianas de repeti· Linfomas
ción después de los 6 meses junto con un cuadro articular
· Infección VIH-SIDA
· Mieloma múltiple
· Viriasis exantemáticas
que recuerda a la artritis idiopática juvenil se observa en
Tratamiento
(sarampión, varicela)
con inmunodepresores
la agammaglobulinemia de Bruton; la presencia de fallo de
· Infección
medro, hepatoesplenomegalia, eritrodermia, edema gene· Radioterapia
por citomegalorivus (CMV)
· Fármacos inmunodepresores
ralizado, diarrea crónica, hipoalbuminemia, eosinofilia, etc.,
· Infección por virus
· Corticoides
de Epstein-Barr (VEB)
sugieren un síndrome de Omenn; el retraso de la caída del
· Globulina antilinfocito
·
Rubéola
congénita
cordón umbilical y la enfermedad periodontal son típicos
o antitimocito
· Infección bacteriana
de los déficit de moléculas de adhesión leucocitaria de tipo I;
· Modificadores de la respuesta
· Enfermedades
biológica (AC-monoclonales)
la aparición de úlceras y aftas bucales es característica de
por micobacterias, hongos
y parásitos
la neutropenia cíclica y de la agranulocitosis congénita; la
presencia de albinismo, un mechón blanco de cabello, nisTabla 36.37. Inmunodeficiencias secundarias. Principales causas
tagmo y granulaciones gigantes en los neutrófilos sugiere
un síndrome de Chediak-Higashi; la presencia de abcesos de Como ya se ha comentado, cuando exista una sospecha funlocalización múltiple junto con obstrucciones de órganos dada de que pueda tratarse de una IDP, se pondrá en marcha
huecos debe orientar hacia la enfermedad granulomatosa una serie de estudios basados en la presunción clínica. En la
crónica; las úlceras/aftas bucales recidivantes con descenso Tabla 36.38 se recogen las exploraciones analíticas basales
de los neutrofilos cada 3 semanas se observa en la neutrope- que se deben realizar en los niños con infecciones recurrentes
nia cíclica; el fallo de medro con diarrea crónica asociado a en los que se sospecha la presencia de una IDP. Este estudio
enfisema, acropaquias, tórax enfisematoso, prolapso rectal y debe ser escalonado y estructurado en tres distintas fases de
sabor salado del sudor es muy sugestivo de fibrosis quística; complejidad creciente: screening, avanzado y especializado
la presencia de anomalías anatómicas malformativas, hiper- (Tablas 36.10, 36.12, 36.13 y 36.15).
trofia de adenoides o
Hemograma con recuento leucocitario y fórmula
Linfocitos totales/mm3 (CD3)
reflujo a través de la
(neutrófilos y linfocitos/mm3)
trompa de Eustaquio
Proteinograma IgG, IgA, IgM, IgD, IgE
Linfocitos T4, T4, T4/T8
explicaría las OMA de
Subfracciones de IgG (1, 2, 3, 4)
Respuesta a mitógenos:
repetición; la presencia
Fitohemaglutina (L-T)
Isohemaglutininas (antiA, antiB)
de fístulas traqueoesoConcanavalina A (L-T) (T8)
IgA secretora
Pokeweed (L-T y L-B)
fágicas y malformacioAC antitétanos, difteria, pertussis en vacunados con DTP
Lipopolisacáridos (L-B)
nes bronquiales explicaría las neumonías
Ac antisarampión, paperas, rubéola en vacunados con SRP
Antígenos cutáneos
recidivantes.
Complemento hemolítico total (CH50).
AC anti VIH
Estudio hematológiOtros componentes del complemento
co, bioquímico, inmuExploración de los fagocitos (NTB)
nológico, genético y
Otras: Rx tórax y senos. Ecografía abdominal. Cistografía. Test del sudor. Determinación de alfa-1-antitripsina. Examen ORL.
Evaluación psicológica
de biología molecular,
Tabla 36.38. Infecciones recurrentes en el niño. Exploraciones analíticas de base (tomado de Bellanti JA,1985)
que permita definir
719
Tratado de pediatría
Sección III - Patología infecciosa
Figura 36.25. Infecciones recurrentes en el niño. Enfoque etiológico general (tomado de Young M y Bellanti A, 1988)
En cualquier caso, hay que recordar que las infecciones recurrentes en el niño muchas veces no tienen una etiología inmunológica, sino que pueden ser secundarias y no debidas a inmunodeficiencias primarias.
En la Figura 36.25 se presenta el enfoque etiológico general de
las infecciones recurrentes en el niño.
36.14. Pronóstico y tratamiento
Ante una presunta, IDP celular es primordial instaurar una profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol, en dosis de 150 mg/m2
en días alternos. Se debe aislar al paciente y mantenerle en un
ambiente lo más aséptico posible. Las vacunas de virus vivos
están absolutamente contraindicadas por la posibilidad de diseminación. También está contraindicada la vacunación con la
vacuna oral de la poliomielitis en los familiares que conviven, ya
que el virus se excreta en las heces y puede contagiar al paciente.
Una de las medidas de protección más eficaz es la creación de
barreras inmunes vacunando frente a la gripe y la varicela a todos los familiares que conviven, y poniendo al día su calendario
vacunal. Si el paciente necesita una transfusión, se efectuará con
sangre radiada para evitar la reacción de injerto contra huésped.
En los últimos años ha mejorado significativamente el pronóstico de las IDP, al poder contar con distintas medidas terapéu- Una inmunodeficiencia de linfocitos T o combinada requiere el
ticas, como la gammaglobulina intravenosa (IGIV), el levamisol, tratamiento con trasplante de progenitores hemopoyéticos, lo
la cimetidina, el ácido ascórbico, los factores estimulantes de que obliga a la búsqueda rápida de un posible donante entre los
colonias, el trasplante de médula ósea y, por supuesto, medi- hermanos, familiares y, eventualmente, bancos de progenitores
das de profilaxis y tratamientos antibióticos cada vez más efi- hemopoyéticos.
caces. El tratamiento de las distintas IDP debe conducirse en
colaboración con la Unidad de Inmunología que haya realizado En las deficiencias de anticuerpos es necesario el tratamiento
el diagnóstico definitivo de la inmunodeficiencia concreta. En sustitutivo con gammaglobulina endovenosa, en dosis que osla Tabla 36.39 se recogen las medidas
· No realice transfusiones con hemoderivados, a no ser que estén irradiados y sean negativos
terapéuticas generales para las IDP.
De todas formas, las actitudes terapéuticas son muy distintas en función del
tipo de IDP, y oscilan desde una actitud
expectante (como en la mayoría de los
déficit de IgA asintomáticos) hasta la
IGIV o subcutánea sustitutiva (que dará
unos excelentes resultados en la agammaglobulinemia de Bruton), y hasta los
trasplantes de médula ósea (en las formas más graves de inmunodeficiencias
combinadas).
para citomegalovirus
· Evite vacunas de virus vivos, especialmente en pacientes con deficiencias graves de células T
o agammaglobulinemia y en los miembros de la unidad familiar
· Use profilaxis para Pneumocystis jiroveci (carinii) en inmunodeficiencia de linfocitos T
y en síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X
· Controle la función pulmonar en pacientes con neumonía recidivante
· Emplee fisioterapia respiratoria y drenaje postural en pacientes con neumonía recidivante
· Administre antibióticos profilácticos, ya que las infecciones menores pueden diseminarse
rápidamente
· Examine en la heces diarreicas la presencia de Giardia lamblia y Clostridium difficile
· Evite la exposición innecesaria a individuos infectados
· Utilice inmunoglobulinas para estados de deficiencias de anticuerpos graves en dosis
de 400-600 mg/kg cada 3-4 semanas i.v.
Tabla 36.39. Tratamiento general de los pacientes con inmunodeficiencias
720
El niño con infecciones recurrentes. Inmunodeficiencias primarias
cila entre 300-400 mg/kg/día cada 4
semanas. El objetivo es mantener al paciente con pocas infecciones o sin ellas,
lo que suele lograrse con concentraciones plasmáticas de 300-400 mg/dl en el
período valle (inmediatamente antes de
la administración de la dosis). En ocasiones, al inicio del tratamiento o cuando el
paciente tiene infecciones graves, con el
consiguiente aumento del catabolismo,
es necesario administrar dosis semanales
hasta alcanzar el equilibrio.
En la Tabla 36.40 se resume el pronóstico de las IDP.
Mal pronóstico1
Pronóstico reservado2
36
Buen pronóstico3
Inmunodeficiencia
combinada grave4
Inmunodeficiencia variable
común
Hipogammaglobulinemia
transitoria
Otras inmunodeficiencias
combinadas
Síndrome hiper-IgM4
Agammaglobulinemia L-X
(síndrome de Bruton)
Síndrome de Wiskott-Aldrich4
Enfermedad granulomatosa
crónica4
Déficit selectivo de IgA
Síndrome ataxia-telangiectasia
Secuencia de Di George4
Candidiasis mucocutánea
crónica
Déficit de adhesión
de leucocitos4
Síndrome hiper-IgE
Déficit de subclases de IgG
Síndrome linfoproliferativo
L-X4
Déficit del complemento
1
Duración de la vida muy acortada
Duración de la vida a menudo acortada
Duración de la vida normal con tratamiento óptimo
4
Curable con trasplante
2
3
Tabla 36.40. Pronósticos de las inmunodeficiencias primarias (tomado de Manual Merck. 10.ª ed.)
Como corolario, se pueden extraer las
siguientes conclusiones:
• Las infecciones de repetición en el niño son un motivo fre(radiografía de tórax con alteraciones, diarrea crónica, fallo de
cuente de consulta pediátrica y una causa importante de
medro, dermopatías crónicas, etc.) deben estudiarse a fin de
preocupación por parte de los familiares.
descartar la presencia de un cuadro de inmunodeficiencia pri• Entre las infecciones de repetición en la edad infantil, las de
maria o secundaria o de etiología no inmunológica.
las vías respiratorias superiores son, con diferencia, las de • Si existe una sospecha fundada de que el paciente sufra una inmayor incidencia. Un niño sano puede sufrir en los primeros
munodeficiencia, se programará una serie de estudios (orienaños de vida hasta 8-10 procesos respiratorios infecciosos o
tados y escalonados) hematológicos, bioquímicos, inmunolócatarrales al año, sin que esto deba ser motivo de preocupagicos, genéticos y moleculares, que permitirán precisar el tipo
ción.
de inmunodeficiencia primaria o secundaria de que se trate.
• La mayor parte de la infecciones respiratorias recurrentes no • La colaboración con las unidades de Genética, Inmunología,
tienen un sustrato inmunológico, sino ambiental (guardería,
Medicina molecular, etc., será fundamental para el estudio de
hacinamiento, tabaquismo, contaminantes) o una etiología
una presunta IDP, para precisar el diagnóstico definitivo, y para
anatómica o disfuncional
instaurar el tratamiento oportuno y proporcionar, cuando sea
necesario, el correspondiente consejo genético a los familiares
• Una anamnesis cuidadosa y una exploración física exhaustiva permitirán determinar, en la mayoría de las ocasiones, si se trata de
infecciones recurrentes banales o de una inmunodeficiencia real.
• Los niños con infecciones recurrentes pero con un crecimiento y desarrollo normales, que presentan cuadros infecciosos víricos autolimitados, localizados generalmente en
las vías respiratorias superiores, con una radiografía de tórax • Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, et al. Primary immunodeficiency disnormal y periodos de completo bienestar entre las infeccioease: an update on the classification from the International Union of Imnes no deben ser motivo de preocupación. En estos casos,
munological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency.
se debe tranquilizar a la familia y abstenerse de practicar esDisponible en: <www.frontiersin.org>. November 2011/vol 2/article 54.
tudios complejos y de administrar tratamientos, que suelen
ser ineficaces, caros y potencialmente peligrosos. El término • Alsina l, LLobet-Agulló P, Soler-Palacín P. Ampliación del cribado neo“aumentar las defensas” tiene una aceptación muy buena por
natal a la detección de inmunodeficiencias combinadas graves. Un
parte de los familiares y, lamentablemente, se oye con exceimperativo moral. An Pediatr (Barc) 2014; 81(5): 273-274.
siva frecuencia en las consultas en boca de los profesionales.
• Los pacientes con infecciones recurrentes en los que se objeti- • Bellanti JA. Immunology III. Philadelphia. WB Saunders Company, 1985.
va crecimiento y desarrollo deficientes, presencia de infecciones graves (bacteriemias, meningitis, sepsis, etc.) o enfermeda- • Bellanti JA. Immunology IV. Clinical Applications in Health and Diseases.
des graves por virus habituales o por agentes poco virulentos
Bethesda, Maryland. I Care Press, 2012.
(infecciones oportunistas), con escasos períodos de bienestar
entre las infecciones, necesidad de ingreso hospitalario y trata- • Bonilla FA. Primary humoral immune deficiencies: An overview. Dismiento antibiótico i.v., y asociación de otras manifestaciones
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