En Búsqueda de Genes Resistentes al SIDA. Julio de 1998

En
Búsqueda de
Genes Resistentes al SIDA.
Julio de 1998
Se ha sido descubierto un rasgo genético que protege del SIDA.
Además están apareciendo otros.
Estos descubrimientos abren el camino para
el desarrollo de terapias preventivas.
La búsqueda:
El VIH es el virus del Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida, SIDA, que se transmite por el contacto
sanguíneo, pudiendo pasar inadvertido durante mucho tiempo. Normalmente, el cabo de 10 a 15 años,
destruye células esenciales del sistema inmunitario, produciendo ésta enfermedad.
La pérdida de la inmunidad produce la proliferación de microorganismos y facilita el desarrollo de tumores.
Se han creado nuevos fármacos, que son medicamentos que disminuyen los niveles víricos en el organismo y
restablecen la función inmunitaria.
Desde algún tiempo, la ciencia se ha cuestionado porque algunas personas escapan a la acción del VIH y en
otras el SIDA avanza más lentamente, aún perteneciendo a grupos de alto riesgo.
Existen algunas personas que son resistentes a la infección del VIH y se debe a un gen implicado en la
función inmunitaria.
Existen dos formas de virus:
− VIH 1, responsable de la mayoría de los casos de SIDA y
− VIH 2, que está restringida a determinadas zonas de Africa (No se ha estudiando la resistencia genética de
este).
Los científicos se han dedicado a estudiar el comportamiento del virus en animales y se concluyó que los
genes influyen en la producción y desarrollo de infecciones, sobre todo en las causadas por retrovirus,
familia a la que pertenece el VIH. La mayoría de los genes cifran informaciones para sintetizar proteínas que
son las moléculas que se encargan de la mayoría de las funciones celulares. Cuando se activa el gen de una
proteína, su secuencia de nucleótidos sirve de guía para ensamblar la secuencia de aminoácidos que define
una proteína. Si el gen es polimórfico, es decir, si está presente en más de una forma en la población, sus
variantes o alelos, pueden determinar proteínas que operen de manera distinta.
En investigaciones con animales (ratones, ratas, ganado) con alto grado de consanguinidad (endogamia) se
comprobó que son especialmente proclives a las enfermedades contagiosas y su principal motivo es esta
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consanguinidad *** que bastante el repertorio de alelos de resistencia a enfermedades. En grupos donde no
se da la consanguinidad (exogamia) una parte de la población podría aportar algún alelo que protegiera
contra determinados patógenos, permitiendo así, sobrevivir a sus portadores ante una eventual epidemia.
En humanos habían aparecido muy pocos alelos de resistencia ante agentes patógenos, aunque había
estudios epidemiológicos que apoyaban la idea de que había una influencia genética en la proclividad hacía
una enfermedad. Para esto, se demostraba que si un progenitor biológico de un individuo adoptado, moría de
una enfermedad infecciosa antes de cumplir los 50 años, el adoptado tenía un riesgo notablemente alto de
morir también de una infección.
La ciencia usó el conocimiento y técnicas de tres disciplinas para la búsqueda de alelos de resistencia al VIH
en humanos. Estas disciplinas son:
• La epidemiología del SIDA, que intentaba aclarar el comportamiento del VIH. Esta trabaja con
grupos de alto riesgo de ser infectados por el VIH (homosexuales, hemofílicos) que suministran
muestras de sangre y tejidos.
• La genética molecular humana es la que recibe las muestras de sangre y producen líneas inmortales
de alelos cultivados que serían una fuente ilimitada de DNA para los ensayos genéticos.
• La genética de poblaciones que identifica caracteres genéticos capaces de conferir resistencia al
VIH.
El equipo de biología celular para determinar que genes se debían comparar, utilizó la cartografía genética
que es un conjunto de procedimientos que indican la localización de genes en los cromosomas y determina
sus secuencias de nucleótidos.
Virus e infección:
El VIH es un retrovirus pues necesita de un hospedador al cual le inserta sus genes, con la ayuda de enzimas
del propio hospedador, para producir partículas virales.
A mediados de los '90 se sabía que el VIH producía una baja en la cantidad de linfocitos T lo que conlleva a
la aparición del SIDA.
Se sabía que los linfocitos T tienen en su membrana externa, una proteína, la CD4.
También se sabía que el VIH infectaba y permanecía años en otras células, los macrófagos, que también
tienen esta proteína CD4.
En condiciones normales, estas proteínas, participan en la señalización entre células inmunitarias.
Cuando el VIH entra en acción, una proteína azucarada que tiene en su exterior, la gp120 se une a la CD4.
Este enganche facilita la entrada del virus, pero según experimentos, la CD4 no era suficiente. Debía existir
otra proteína a la que se enganchara el virus.
Además surgió otro misterio. En 1986 se descubrió que un tipo de linfocitos T, que llevaban una proteína
CD8, secretaban factores supresores que impedían que el VIH, en cultivo, invadiese células que normalmente
invadiría. Estos factores también habían aparecido en monos portadores VIS, forma simia del virus, que no
desarrollaban el SIDA y en personas que sobrevivían a la infección por mucho tiempo.
En 1995, doctores del Instituto Nacional del Cáncer, identificaron factores supresores emparentados que
bloqueaban la infección del VIH M−trópico, que es la clase que infecta a los macrófagos. Estos factores
resultaron ser quimiocinas conocidas denominadas RANTES, MIP−1 y MIP−1.
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Las quimiocinas se encargan de atraer a las células inmunitarias hacia tejidos enfermos o dañados.
Se dieron cuenta de estas quimiocinas actuaban enganchándose a proteínas en la superficie de las células
inmunitarias, entonces se pensó que estas quimiocinas, al unirse a sus receptores, bloqueaban las proteínas a
las cuales se une el VIH, pero todavía no se podía comprobar porque no se sabía cuales eran los receptores
para RANTES, MIP−1 y MIP−1.
Otros científicos, del Instituto de la Alergia y Enfermedades Contagiosas, encontraron el segundo receptor
para el VIH de tipo T−trópico, el que infecta a las células T, y resultó ser una proteína, a la que llamaron
CXCR4, receptora de otras quimiocinas.
Con éste último descubrimiento, desapareció cualquier duda de que los receptores de quimiocina
desempeñaban un papel en la infectividad del VIH.
También, en la Universidad Libre de Bruselas, aislaron genes para un receptor de RANTES, MIP−1 y
MIP−1. Esta proteína receptora, la CCR5, resultó ser el segundo receptor para el VIH M−trópico.
Con esto se aclaró el mecanismo de infección del VIH.
El virus entra al macrófago. Esto lo hace enganchando su proteína gp120, a la CD4 y CCR5 del macrófago.
Aquí, durante años, la célula, que incorporó el material genético del virus, sintetiza grandes cantidades de
virus. Después de varios años, el DNA celular sufre una mutación, alterando el gen para la gp120. Esto
produce que cambie su fidelidad por el segundo receptor. Ahora, la molécula que se unía a CCR5, para
entrar al macrófago, se une a CXCR4, que está en los linfocitos T.
A partir de este momento, dominan los de la clase T−trópicos. Esta variante mata a las células que infecta,
por lo tanto disminuye la concentración de células T−CD4, apareciendo enfermedades oportunistas y
cánceres. Esto es lo que se llama SIDA.
Los linfocitos disminuyen de 1000 mm3, que es lo normal, a menos de 200 mm3.
La búsqueda a nivel genético:
Al comprobar que las proteínas CCR5 y CXCR4 eran co−receptores, se debía comprobar si los genes que
codifican para estas proteínas, eran polimórficos. Con esto se sabría si estos genes eran o no, responsables
de la susceptibilidad a la infección. Si eran iguales no eran los responsables. Esto sucedió con las copias del
gen CXCR4, pero se encontró una variante del gen CCR5. Había dos alelos, uno con 32 nucleótidos menos
que la normal, debido a una aparición prematura de la señal stop
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Al estudiar a las personas de alto riesgo que no habían sido infectadas, se encontró que el 3% eran
homocigoticos para el gen delecionado.
La mutación del gen provocaba que la proteína CCR5 no alcance la superficie celular, o que esté tan
deformada, que no sea reconocida por la gp120 del VIH.
Cuando el gen se presenta en forma de heterocigoto, resulta una protección parcial, ya que se reduce a la
mitad el número de proteínas CCR5 funcionando, por lo tanto, la manifestación de los síntomas se retrasa
dos a tres años, o sea, retrasa el momento en que los niveles de células T−CD4 bajen a 200 o menos por mm3
de sangre.
El tratamiento a esperarse, era bloquear la interacción del VIH con la CCR5 normal para proteger a los
individuos sanos de la infección, y para los que ya eran estaban infectados, se podría retrasar el avance de la
enfermedad.
Hasta el momento sólo se habían usado drogas parar el funcionamiento del VIH, impidiendo la operación de
algunas enzimas.
El problema de tapar el sitio de unión es que se corre el riesgo de que los macrófagos no reconozcan a los
RANTES y otras quimiocinas, afectando a la inmunidad, pero se descubrió que hay otros receptores de
quimiocinas que pueden compensar la falta de CCR5.
Batalla contra la infección:
• Introducción directa al organismo, de quimiocinas o sus derivados sintéticos capaces de unirse a la
CCR5. Se habla de un tipo de RANTES.
• Antibióticos sintéticos, moléculas inmunitarias de mayor tamaño que podrían dirigirse al CCR5.
• Vacunación con fragmentos de CCR5. Con esto el sistema inmunitario del receptor, fabricaría sus
propios anticuerpos contra CCR5.
• Con ayuda de la ingeniería genética, producir macrófagos con nuevos genes, que impidan la síntesis
de CCR5, así inutilicen el sitio de unión para VIH.
• Destruir todas la células sanguíneas infectadas por el virus y reintroducir al paciente, médula ósea
de donantes homocigóticos para deleción del gen CCR5. Esto es parecido a la radioterapia o
quimioterapia. Protegería contra nuevas infecciones y contra la propagación célula−célula de
alguna que hubiera quedado.
Los riesgos que se corren son, que haya una respuesta inmunitaria negativa a la médula ósea del donante, o
bien, que las células inmunitarias de la médula ósea del donante, ataquen a las del receptor y lo maten.
Últimamente, sin embargo, se ha sabido de individuos homocigoticos para el gen delecionado que igual se
han infectado. Se sospecha que es una especie T−trópica más poderosa, sin necesidad de contar con tipos
M−trópicos.
Se creía que los virus T−trópicos no se propagaban de un individuo a otro, porque el sistema inmunitario del
sano, era capaz de reconocerlo y destruirlos. Sólo los M−trópicos podrían reinfectar con éxito, al poder
multiplicarse en células sin destruirlas.
Se cree que la resistencia innata a los virus M−trópicos haya acelerado la transición a T−trópicos, capaces
de establecer la infección. Por esto se cree que la batalla preventiva pueda acelerar esta transición y como
resultado, estimular la infección y desarrollo del SIDA.
Pero hasta el momento, los homocigóticos para el gen delecionado, han sido resistentes y están libres de la
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infección. Esto es esperanzador, pues tal vez en ellos está la clave para la tan evasiva cura a este mal.
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