VIH 2004 - HIV Medicine
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VIH 2004 WWW. HIVMEDICINE.COM MARIA JESÚS CARDOSO MORENO ADAPTADO DE: WWW. HIVMEDICINE.COM HOFFMANN-KAMPS FLYING PUBLISHER VIH 2004 Autores que han contibuido a la redacción de los siguientes cápitulos: Dirk Albrecht – Borstel Marcus Altfeld – Boston Philip Aries – Hamburg Georg Behrens – Melbourne Thomas Buhk – Hamburg Mª Jesús Cardoso – Sevilla Christian Eggers – Hamburg Gerd Fätkenheuer – Köln Heinz-August Horst – Kiel Christoph Lange – Borstel Silvia López – Sevilla Thore Lorenzen – Hamburg Stefan Mauss – Düsseldorf Oliver Mittermeier – Hamburg Tim Niehues – Düsseldorf Falk Ochsendorf – Frankfurt Wolfgang Preiser – Frankfurt Thorsten Rosenkranz – Hamburg Andrea Rubbert – Köln Christiane Schieferstein – Heidelberg Reinhold E. Schmidt – Hannover Helmut Schöfer – Frankfurt Ulrike Sonnenberg-Schwan – München Susanne Tabrizian – Hamburg Cristina Tejera – Badajoz Achim Viertel – Wiesbaden Mechthild Vocks-Hauck – Berlin Bruce D. Walker – Boston Ulrich A. Walker – Freiburg Jan-Christian Wasmuth – Bonn Thomas Weitzel – Berlin Eva Wolf – München 2 VIH 2004 VIH 2004 www.hiv.net MARIA JESUS CARDOSO MORENO EDITADO POR CHRISTIAN HOFFMANN Y BERND SEBASTIAN KAMPS FLYING PUBLISHER 3 VIH 2004 AUTORES COLABORADORES: Marcus Altfeld, M.D. Partners AIDS Research Center Massachusetts General Hospital Bldg. 149, 13th Street, 5th floor Charlestown, MA 02129 USA Tel: 617-724-2461 Fax: 617-726-5411 [email protected] Georg Behrens, M.D. Immunolgy Division Walter And Eliza Hall Institute of Medical Research PO Royal Melbourne Hospital Parkville, 3050, Victoria Australia Fax: 61-3-9347-0852 [email protected] Mario Ostrowski, M.D. Clinical Sciences Division University of Toronto Medical Sciences Building, Rm 6271 1 King's College Circle Toronto, ON M5S 1A8 Canada Tel: 416-946-5805 FAX: 416-978-8765 E-mail: [email protected] Andrea Rubbert, M.D. Medizinische Klinik I Universitätsklinik Köln Joseph-Stelzmann Str 9 50924 Köln Germany Tel +49 221-478-5623 Fax: +49 221-478-6459 Christiane Schieferstein, M.D. Medizinische Klinik II Uniklinikum Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main Germany Tel: +49 69-6301-0 [email protected] 4 VIH 2004 Reinhold E. Schmidt, M.D., Ph.D. Abteilung Klinische Immunologie Zentrum Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Germany Tel: +49 511-532-6656 Fax: +49 511-532-9067 [email protected] Bruce D. Walker, M.D., Ph.D. Partners AIDS Research Center Massachusetts General Hospital Bldg. 149, 13th Street, 5th floor Charlestown, MA 02129 USA Tel: 001 617-724-8332 Fax: 001 617-726-4691 [email protected] Eva Wolf, Dipl. Phys. Univ., M.P.H. MUC Research GmbH Karlsplatz 8 80335 München Germany Tel: +49 89 - 558 70 30 Fax: +49 89 - 550 39 41 5 VIH 2004 NOTA Consideramos que hemos confirmado de forma fehaciente que las indicaciones y las dosis de los fármacos que aparecen en el texto son las adecuadas según las autoridades sanitarias y la literatura médica vigente hasta la fecha. No obstante, advertimos a los lectores que no nos hacemos responsables de las consecuencias que pudieran derivarse de cualquier error que pudiera existir en el texto y que haya pasado inadvertido. 6 VIH 2004 INDICE: Capítulo 1: Infección, Formas de contagio y curso natural ................................. 9 Capítulo 2: Terapia Antirretroviral ..................................................................... 35 Capítulo 3: Efectos secundariso adversos ........................................................... 212 Capítulo 4: Síndrome de Lipodistrofia bajo Terapia Antirretroviral ................... 234 Capítulo 5: Pruebas de resistencia ...................................................................... 257 Capítulo 6: Embarazo y VIH .............................................................................. 281 Capítulo 7: Terapia Antirretroviral en niños ...................................................... 300 Capítulo 8: Infecciones Oportunistas ................................................................. 317 Capítulo 9: Sarcoma de Kaposi .......................................................................... 388 Capítulo 10: Linfoma Maligno ............................................................................ 404 Capítulo 11: El perfil del nuevo paciente de VIH ............................................... 426 Capítulo 12: Problemas cardiovasculares ........................................................... 431 Capítulo 13: Problemas pulmonares ................................................................... 438 Capítulo 14: Encefalopatía y VIH ....................................................................... 447 Capítulo 15: Trastornos psiquiátricos ................................................................. 456 Capítulo 16: Enfermedades de transmisión sexual .............................................. 466 Capítulo 17: Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) y VIH ........................ 479 Capítulo 18: Profilaxis Post-Exposición (PPE) .................................................. 488 Capítulo 19: Tratamiento empleado en la infección por VIH ............................ 495 Capítulo 20: Interacciones entre medicamentos ................................................. 579 7 VIH 2004 8 VIH 2004 CAPITULO 1: INFECCIÓN, FORMAS DE CONTAGIO Y CURSO NATURAL Bernd Sebastian Kamps y María Jesús Cardoso Ya hace 25 años que apareció la enfermedad del SIDA. Han transcurrido dos décadas en las que la medicina del VIH ha logrado enormes avances. Pero aún no se ha conseguido una cura para esta enfermedad, las personas siguen viviendo durante muchos años con VIH y esto hace que pierdan la esperanza. Hasta hace poco tiempo, padecer esta enfermedad era una pena de muerte segura. Aún hoy, permanece ese aura de irrevocable fatalidad. Sin embargo la situación actual es mucho positiva más que hace 10 años. Pero, ¿la terapia ha resuelto todos los problemas?. Por supuesto que no. Durante los primeros 15 años la actitud ante esta enfermedad fue pasiva ya que se consideraba que no se podía hacer nada contra ella. La década de los años 80 se caracterizó por su semejanza a la oscura “Edad Media” donde se tenía una visión apocalíptica del futuro. Afortunadamente, los acontecimientos se desarrollaron de forma distinta. Aunque nunca dejó de ser un tema de gran preocupación, transcurrido unos años esta visión tan negativa se volvió algo más moderada. Miles de colaboradores comenzaron a trabajar para informar a la población sobre la enfermedad y a la vez fomentar la razón sobre la estupidez. Poco a poco esta enfermedad fue haciéndose menos dramática, despojándose así de los tópicos que se formularon en un primer momento sobre el VIH y el SIDA. ¿Podemos decir entonces que el miedo a padecer una infección ha sido ya superado?. ¿Podemos quedarnos sentados sin hacer nada mientras que cada año aparecen 2000 nuevos casos de infección?. 9 VIH 2004 EL COMIENZO DE LA ENFERMEDAD En 1981 aparecen los primeros informes donde se habla de una rara y mortal enfermedad que aparece entre varones homosexuales que anteriormente gozaban de buena salud. (Centers for Disease Control [CDC] 1981a, 1981b, 1981c). Es a los pocos meses cuando se conoce que estos síntomas tan extraños son debidos a una inmunodeficiencia. Psteriormente, en 1983 unos investigares franceses aíslan el virus causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), y revelan la relación causal entre el virus y el SIDA (Barré-Sinoussi 1983, Broder 1984, Gallo 1984). Transcurridos dos años, en 1985, aparece la primera prueba, ELISA, capaz de detectar los anticuerpos del VIH(CDC 1985a). Lo más impactante, es transcurridos 20 años, la gran velocidad con la que se propagó esta enfermedad hasta entonces desconocida. Entre la publicación de los casos médicos y la definición de este nuevo síndrome transcurren menos de 12 meses. En ese momento la enfermedad era algo poco común cuyas causas eran muy extrañas, además se consideraba que una persona en circunstancias normales no podría padecer la enfermedad. Una vez que aparecen los síntomas de la enfermedad, ésta ya se encuentra en su fase final, es entonces cuando comienza un doloroso camino. Indudablemente, la mayoría de las complicaciones son debidas a la administración de la medicación, una vez solucionada una enfermedad es sólo cuestión de tiempo que aparezca otra. El paciente va de una complicación a otra, de la desesperanza a la esperanza: el SIDA sólo tiene un objetivo: la muerte. Indudablemente, no hay enfermedades mortales agradables. Es el infierno en la tierra. Aún hoy, fascina el próposito lleno de esperanza con el cuál los epidemiólogos estadounidenses comenzaron a estudiar esta nueva enfermedad (CDC 1982a, 1982d, 10 VIH 2004 1982e). Ha comienzos de 1982 había 150 casos reportados. Desde el principio parecía claro, que la inmunodeficiencia homosexuales tenía como origen predominantemente a varones drogodependientes (CDC 1982j), personas que habían recibido una transfusión de sangre (CDC 1982g), o derivados sanguíneos (CDC 1982e), así como los bebés cuyas madres padecían la enfermedad (Cowan 1984). Esto hace pensar, ya desde un principio, que el virus tiene alguna forma de entrar en contacto e infectar a otra persona. EL PÁNICO En Europa, la publicación de información referente al SIDA se retrasa varios años. Una vez que apareció el SIDA y tras la aplicación de pruebas de diagnóstico, las primeras exploraciones realizadas resultaron ser sorprendentes. Para empezar, muchas personas que pertenecían a los grupos de riesgo estaban sanos, y no padecían el síndrome de linfadenopatía asociado al SIDA (CDC 1982a), sin embargo eran portadores de anticuerpos del VIH (ver figura 1). La demora existente entre la aparición de los primeros casos de SIDA y su definición ha dado lugar a complicaciones que tienen sus consecuencias hoy en día ya que el periodo de incubación de la enfermedad es de años, por lo tanto, ¿hasta donde puede propagarse? (Pitchenik 1983). ¿Qué representa esto para la enfermedad?.¿Estamos sentados sobre un barril de pólvora?. ¿Existe la posibilidad de que haya millones de personas infectadas que aún no lo saben?. A continuación nos encontramos con una segunda sorpresa, la infección en personas heterosexuales es innegable y más frecuente de lo que se podía pensar. Desde 1982 hay casos individuales descritos sobre las formas de contagio (CDC 1982i, Harris 11 VIH 2004 1983), sin embargo, el SIDA desde un principio ha sido considerado como una enfermedad que afectaba a grupos socialmente marginados. A partir de ese momento aparecieron casos de hombres, mujeres, drogodependientes, sin dependencia a drogas, homosexuales, personas que habían recibido un transfusión sanguínea (Piot 1984). Es en 1985 cuando la situación explota. Los casos de personas heterosexuales que padecían SIDA habían sido obviados (Vogt 1985). Se estima que en el 10% de los casos la pareja también fue contagiada (Kreiss 1985, Kamradt 1990), otros estudios elevan esta cifra al 15% (estudio realizado por JAMA). Se establece que en un 70 % de los casos el HTLV-III (así se denominada al VIH en esa época) se transfiere a las mujeres de pacientes con SIDA (Redfield 1985). Estaba claro que era imposible contener la gran proliferación de casos. Si el contagio entre personas heterosexuales era tan sencillo, ¿dónde podría terminar todo esto? En Europa durante las navidades había 762 casos diagnosticados, de los cuales 417 habían sido notificados ese mismo año. La enfermedad siguió el mismo curso en Estados Unidos y en abril de 1985 había ya 10000 casos (CDC 1985c). La reacción social no se hizo esperar. Era un tema que estaba en boca de todos y el cual fue utilizado por los políticos como arma arrojadiza. Poco a poco se fue superando el miedo a esta enfermedad. Aparecieron revisiones anuales donde aparecía la incidencia de la enfermedad en la población, evitando así la proliferación de estimaciones lunáticas que aterraron a Alemania desde 1984 hasta 1987. Entre 1993 y 2000 el número de casos se fue estabilizando. Es durante la década de los 90 cuando aparece el mayor número de casos en Alemania. Sin embargo, ¿qué sabemos a cerca de la forma de transmisión de esta enfermedad? 12 VIH 2004 FORMAS DE CONTAGIO El mayor número de contagios en Alemania fue durante la década de los 90. Existen evidencias científicas de las formas de contagio de esta enfermedad. Sin embargo aún persisten una serie de ideas erróneas a cerca de las formas de contagio que son divulgadas a través de los medios de comunicación, Internet y la prensa. Las formas de contagio del VIH son: Contacto sexual con otra persona infectada Compartir material sanitario( especialmente en drogodependientes) Transfusión de sangre Infección del recién nacido por parte de su madre infectada No es común que la enfermedad aparezca en hospitales o laboratorios. También es muy raro que se contagie a través de un pinchazo o ante el contacto de sangre en mucosas o heridas. A pesar de no tener ninguna base científica que apoye sus temores, la población tiene mucho miedo ante el posible contagio de la enfermedad a través del aire, el agua o los insectos. (Friedland 1986, Castro 1988, Friedland 1990). Sexo La principal forma de contagio es a través del sexo. El pre-requisito para el contagio es el contacto directo con secreciones de una persona con VIH. La mayor cantidad de virus se encuentra en la sangre y en el fluido seminal. Se han descrito casos en los que la persona ha sido contagiada tras un sólo contacto sexual. Sin embargo, no siempre ocurre así ya que hay personas que han mantenido numerosas relaciones con personas infectadas sin tomar ningún método de prevención y no se han visto afectadas por la enfermedad. En algunos casos el virus se puede propagar se forma muy rápida. En la mayoría de los casos el virus es detectado cuando la infección se ha propagado ampliamente. La forma de propagación del virus es muy variable: entre el 11 % 13 VIH 2004 (Kamradt 1990) y el 50 % (estudios europeos en grupos de personas con VIH, 1992). A pesar de que la mayoría de los pacientes están bajo terapia antirretroviral, hay una gran variabilidad en la aparición de los síntomas durante las distintas fases de la enfermedad. Esta gran variabilidad, tanto en el tiempo en que se manifiesta la enfermedad como en la expresión de síntomas, conlleva importantes consecuencias epidemiológicas. Tras la aparición de anticuerpos, la probabilidad de contagiar a otra persona es bastante elevada. Durante los años 80 proliferaron grupos de homosexuales bastante promiscuos que fueron propagando en virus. Paralelamente, la infección se propagó más rápidamente de lo esperado en personas monógamas. Las enfermedades venéreas y otros procesos inflamatorios en los genitales aumentan el riesgo de padecer VIH. EL alto número de contactos sexuales que hay en varias regiones de Africa ayuda a la propagación de la enfermedad. Vía parental El uso de cánulas y jeringas es la forma más habitual de transmisión del VIH entre personas consumidoras de drogas. Al contrario de lo que ocurre durante una herida realizada de forma accidental, con este tipo de prácticas se transfiere más cantidad de sangre. La incidencia del VIH entre personas drogodependientes es distinta según la zona ya que en algunos países el consumo de drogas es reciente (por ejemplo en Europa del Este, Asia Central, Indonesia, Iran). Es a partir de los años 90 cuando aparecen los primeros casos en estos países. 14 VIH 2004 Madre-Hijo Durante el embarazo y el parto es cuando la madre tiene mayor probabilidad de transmitir la enfermedad a su hijo. Durante la década de los 80 aparecieron casos de niños infectados por sus madres. La enfermedad se transfiere al hijo en el 15% de los casos. Los primeros casos fueron detectados en Europa y el tratamiento médico sólo es efectivo en el 2% de los casos. En Alemania hay pocos casos en los que la madre haya infectado a su hijo. El VIH también puede transmitirse a través de la leche materna, por lo que es recomendable que no amamanten a su hijo. Transfusiones de sangre Las transfusiones de sangre efectuadas en Alemania han ayudado a propagar la enfermedad durante los años 80. Desde que se detectó esta forma de transmisión, se han realizado controles rigurosos para reducir al mínimo esta vía de contagio. En los casos en los que pueda haber alguna duda sobre la fiabilidad, no se realiza la donación. No se acepta la sangre donada por determinados grupos de riesgo como: Drogodependientes Prostitutas, personas que hayan mantenido relaciones con prostitutas en los últimos 6 meses (especialmente procedentes de África y Asia). Inmigrantes procedentes de países donde la incidencia de la infección es alta. Aquellos casos en los que el test ha dado positivo o se tiene ciertas sospechas se destruye rápidamente. Hoy en día el riesgo de infección debido a una transfusión de sangre es muy bajo, 1:1.000.000 (Lackritz 1995). Existe un protocolo de seguridad que se sigue en todos los casos (ver literatura). 15 VIH 2004 En el hogar Son escasos los casos en los que un miembro de la familia a contagiado a otro. Sin embargo, se deben tomar las siguientes precauciones: Usar guantes cuando se tenga que manipular orina o vómitos. La persona infectada debe mantener vendada aquellas zonas donde aparezca una herida o un eczema Si alguna parte del cuerpo entra en contacto con sangre infectada debe lavarse de inmediato y hay que desinfectar aquellas superficies que hayan sido manchadas. Se debe evitar situaciones en las que pueda existir un contacto con la sangre. No se recomienda compartir las maquinillas de afeitar ni el cepillo de dientes. No usar elementos afilados. En el caso de usar jeringas, desecharlas de inmediato. Trabajo Trabajar con una persona infectada por VIH no supone ningún riesgo, siempre que no se padezca otro tipo de enfermedad con la hepatitis-A. Deben seguirse las mismas recomendaciones que en el hogar y evitar en lo posible el contacto con sangre. Siempre que se realice un corte en la piel (tatuajes, piercing, acupuntura) debe desecharse el material o esterilizarlo. Besos No es frecuente que la infección se pueda transmitir a través de un beso. El riesgo aparece si el paciente tiene alguna herida que sangre y puede entrar en contacto con la otra persona. 16 VIH 2004 Saliva, lágrimas y sudor En algunos pacientes se han encontrado pequeñas concentraciones del virus en la saliva, las lágrimas o el sudor, pero no en la suficiente cantidad como para transmitir la infección. Hasta la fecha no hay ningún caso en el que el paciente haya sido infectado de esta manera. Insectos Se han realizado diversos estudios que investigaban la posible transmisión del virus a través de los insectos y todos han concluido que no es posible (Castro 1988). CURSO NATURAL DE LA INFECCIÓN El curso de la enfermedad es muy variable de un paciente a otro. La enfermedad provocada por el VIH tiene un desarrollo típicamente crónico, en el que tras una fase aguda inicial, definida como infección primaria (Figura 1), durante la cual se produce la seroconversión, sigue una larga fase de latencia clínica asintomática, que normalmente dura años y precede a la aparición del SIDA (Tabla 1: Clasificación CDC, 1993). 17 VIH 2004 Fase crónica SIDA Grado de Infección (ml) Ce´lulas CD4 Fase aguda C. CD4 VIH-1 MESES AÑOS Figura 1. Curso de la enfermedad Rápidamente tras el contagio, el VIH-1 coloniza el sistema linfático antes de entrar en el torrente circulatorio e inducir entonces la seroconversión. Transcurridas entre 2 y 6 semanas de la infección, del 30 al 70% de los sujetos contagiados por el VIH desarrollan un síndrome clínico agudo, con una duración media de 1 a 2 semanas, caracterizado por fiebre, letargia, astenia, faringitis, etc. La viremia o cuantificación del virus en sangre es elevada, así como la replicación del virus en los linfocitos circulantes por la sangre. La seroconversión, es decir, el desarrollo de los anticuerpos específicos contra el VIH, llamada también respuesta inmunitaria específica, se produce pasadas entre unas semanas y algunos meses después de la infección (en función de la vía de transmisión del VIH) siendo entonces el paciente seropositivo. La seroconversión se asocia a una reducción neta de la viremia y se acompaña de la desaparición de los síntomas de la fase aguda. Aunque algunos pacientes permanecen asintomáticos en la infección primaria por VIH, la mayoría desarrolla un cuadro febril similar a una forma aguda de mononucleosis infecciosa. Los síntomas más comunes son: fiebre, astenia, dolores musculares o articulares, adenopatías, faringitis, diarrea, cefalea, pérdida de 18 VIH 2004 peso, náuseas o vómitos, ulceraciones cutáneas y de mucosas así como resfriados. La afectación neurológica puede manifestarse con fotofobia, meningoencefalitis, neuropatía periférica, parálisis del nervio facial, síndrome de Guillain-Barré, neuritis braquial, radículopatía, compromiso de las funciones cognitivas y psicosis (ver tabla 1). Tabla 1: Categorías Clínicas según Clasificación de la CDC Categoría A Infección por VIH asíntomatica Linfadenopatía generalizada persistente Enfermedad VIH aguda o primaria Categoría B Síntomas de la enfermedad no incluidos en la categoría C Angiomatosis bacilar. Candidiasis vulvovaginal persistente y resistente. Candidiasis orofaringea. Displasia cervical severa o carcinoma in situ. Síndrome constitucional (fiebre, diarrea persistente...) Neuropatía periférica Categoría C Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar Candidiasis esofágica Infección por citomegalovirus de un órgano diferente al hígado, bazo o ganglios linfáticos Retinitis por citomegalovirus Encefalopatía por VIHInfección por el virus del herpes simple que cause úlcera mucocutánea de más de 1 mes de evolución o bronquitis, neumonitis o esofagitis Infección por otras micobacterias, diseminada o extrapulmonar Criptosporidiasis con diarrea de más de 1 mes Sarcoma de Kaposi Criptococosis extrapulmonar Tuberculosis extrapulmonar o diseminada Isosporidiasis crónica Linfoma de Burkitt o equivalente Linfoma inmunoblástico o equivalente Linfoma cerebral primario Infección por MAI o M kansasii diseminada o extrapulmonar Tuberculosis pulmonar Neumonía por P carinii Neumonía recurrente Leucoencefalopatía multifocal progresiva Sepsis recurrente por especies de Salmonella que no sean S typhi Toxoplasmosis cerebral Wasting syndrome (síndrome de desgaste Carcinoma de cérvix invasivo (Clasificación de la CDC, 1993) En la forma aguda de la infección primaria, se ha aislado el VIH directamente del líquido cefalorraquídeo. La mayor parte de los pacientes se vuelven asintomáticos a las 1-4 semanas del comienzo de los síntomas, aunque se han descrito casos con 19 VIH 2004 alteraciones neurológicas persistentes. En un 40-70% de los pacientes aparece un rash cutáneo, descrito como un rash eritematoso-macular o como una forma mixta máculopapular, o bien como un exantema vesicular o pústulas. Las lesiones se localizan a menudo en la parte superior del cuerpo. A pesar de la variabilidad sintomática que presenta esta primera fase de la infección, actualmente se identifica como una entidad clínica distinta, que requiere como tal, un diagnóstico diferencial correcto. Las pruebas de laboratorio para confirmar las sospechas clínicas de infección primaria del VIH-1, incluyen una serie de tests entre los que se encuentran la valoración del antígeno viral p24 o la identificación directa del virus mediante PCR. Durante esta fase primaria de la infección, el número de linfocitos CD4, tiende a reducirse en todos los pacientes, aunque en diferente medida. Se observa una elevada viremia con un pico de virus en plasma que puede alcanzar y superar valores de hasta 10.000.000 de copias de virus por mililitro de plasma. En la infección primaria los niveles de replicación viral en las células circulantes son muy elevados y contribuyen a su diseminación en los órganos linfáticos, antes del desarrollo de una respuesta inmunitaria válida contra el VIH. En respuesta a la viremia durante la infección primaria, más que una verdadera respuesta de anticuerpos, lo que se produce es una potente reacción en el sistema inmunitario, mediada por los linfocitos T citotóxicos, capaz de abatir a gran parte de los virus circulantes y de normalizar el valor de los linfocitos CD4 a niveles normales. Un aspecto particularmente significativo, relacionado con la velocidad de esta respuesta inmunitaria, es la alteración precoz de las células CD4, no solamente de tipo cuantitativo, sino de tipo funcional. Los CD4 sufren una la metamorfosis que se manifiesta por la desaparición de su capacidad de reaccionar a los estímulos lo que origina una respuesta inmunitaria anormal. Los pacientes que después de una baja respuesta inmunitaria, mantienen niveles de virus en sangre elevados tienen un 20 VIH 2004 pronóstico desfavorable y progresan rápidamente a SIDA. Se ha demostrado una buena correlación entre el tiempo de supervivencia y la edad del paciente en el momento de la seroconversión, observándose una progresión más rápida de la enfermedad en los pacientes más ancianos. Durante la infección primaria se ha aislado también el virus en el líquido cefalorraquídeo, lo que indica una penetración del virus en el sistema nervioso central. En el cerebro, el VIH-1 tiende a comportarse de forma diferente a lo que ocurre en sangre periférica, bien debido a la velocidad de replicación del virus, o bien por la escasa capacidad de mutación observada en esta zona. Se van obteniendo datos que indican que el virus VIH, invade precozmente el tejido cerebral pero difícilmente logra infectar a las neuronas. Sin embargo, dado que la presencia del virus a nivel cerebral se asocia a una amplia gama de enfermedades y síntomas neurológicos, se podría deducir que el VIH es capaz de inducir efectos tóxicos directos e indirectos sobre las células del sistema nervioso central, en las fases más precoces de la enfermedad. En definitiva el reconocimiento de la infección primaria permitirá centrar tres objetivos importantes en la lucha contra el SIDA: El diagnóstico precoz de la enfermedad, antes de agotamiento del sistema inmunitario y de la aparición de las infecciones oportunistas. La reducción de la difusión de la enfermedad, sobre todo en la transmisión heterosexual. La intervención terapéutica precoz capaz de alterar la historia natural de la enfermedad. La respuesta inmunitaria específica contra el virus, llevada a cabo, sobre todo por los linfocitos T citotóxicos, y la consiguiente reducción brusca de la replicación viral en la sangre, marcan un momento crítico en la evolución de la enfermedad: el paso de la 21 VIH 2004 fase aguda sintomática a la crónica asintomática. Durante esta segunda fase de la enfermedad, que dura varios años, el virus y las células infectadas están continuamente presentes en la sangre periférica, aunque también se produce normalmente una progresiva reducción del número de los linfocitos CD4 cercana a 40-70 células cada año. Los estudios recientes sobre el VIH, basados en la viremia y en las respuestas celulares de los CD4, han permitido formular un modelo de estado estacionario en el que la infección, la muerte celular y el restablecimiento celular se hallan en equilibrio recíproco. Puesto que el tiempo de semivida de los virus circulantes es de aproximadamente 6 horas y el de las células CD4 de 1 a 4 días, se deduce que los niveles en plasma del VIH (RNA del virus) en un determinado momento, reflejan la producción viral de las 6 horas precedentes, lo que permite confirmar la excepcional capacidad replicativa de este virus. Ello sugiere también que durante la fase de latencia clínica, la producción y la eliminación del VIH-1 y de los CD4, son particularmente elevadas, generando una población de virus muy heterogénea. En esta fase se producen fenómenos fundamentales: gradual deterioro del sistema inmunitario generalmente asociado a la progresiva reducción de los CD4. En los órganos linfáticos se pueden detectar altos niveles de RNA del virus. La infección por VIH es activa y progresiva en los órganos linfáticos especialmente en la fase de latencia clínica y también en caso de baja viremia plasmática, índice de una replicación en sangre reducida. En los pacientes denominados "long-term nonprogressors (LTN)", también llamados pacientes no progresores (con evolución lenta a SIDA), se observa una notable estabilidad de los linfocitos CD4, debida sobretodo a una reducida destrucción celular. En esta fase se produce un incremento de la replicación del virus con una marcada reducción de los linfocitos CD4, lo que conduce a la tercera fase, 22 VIH 2004 clínicamente sintomática, que se manifiesta inicialmente con síntomas leves como la pérdida de peso, astenia y anemia (el llamado "wasting syndrome"). Cuando el número de CD4 desciende por debajo de 200 células/ml (ver tabla 2), pueden aparecer infecciones oportunistas asociadas al agravamiento de las condiciones del paciente. Algunos tumores como el sarcoma de Kaposi, el tumor de cuello uterino y también algunos desórdenes neurológicos, que pueden aparecer ya en las fases precoces de las infecciones. A partir de este momento es cuando decimos que el paciente tiene el SIDA. Gracias a la disponibilidad de las nuevas terapias, está cambiando el curso de esta enfermedad, prolongándose la fase asintomática y enlenteciéndose la progresión a SIDA. Tabla 2: Categorías Clasificación CDC Categoría 1: >500 Células CD4/µl Categoría 2: entre 200 y 499 Células CD4/µl Categoría 3: <200 Células CD4/µl 23 VIH 2004 EPIDEMIOLOGÍA La agencia de las Naciones Unidas para el SIDA, ONUSIDA, en su informe anual sobre el estado de la epidemia en todo el mundo no se muestra optimista. "A pesar de todos los esfuerzos realizados, la enfermedad sigue siendo extremadamente dinámica, creciendo y mutando a medida que el virus encuentra nuevas oportunidades de transmisión", asegura el documento. En el año 2003 cinco millones de personas resultaron infectadas por el VIH en todo el mundo, lo que significa que el número de portadores ha pasado de 35 a 38 millones entre los años 2001 y 2003. En este mismo período de tiempo el 'síndrome de la inmunodeficiencia humana adquirida' se ha cobrado tres millones de vidas, lo que eleva su macabra 'cosecha' a 20 millones desde que en el año 1981 se diagnosticase el primer caso del SIDA. Tal y como el secretario general de Naciones Unidas, Koffi Annan, ha recordado con motivo de la presentación del informe 2004, "la epidemia de SIDA es uno de los mayores retos para nuestra generación". Annan ha recordado que esta enfermedad "lleva con nosotros más de veinte años" y ha presagiado que seguirá suponiendo un reto internacional durante décadas. Aunque los autores de este informe, llevado a cabo con los datos de 78 países, admiten algunos progresos, alertan de lo mucho que aún queda por hacer. "La financiación se ha multiplicado, pero sigue siendo la mitad de lo que haría falta y no siempre se emplea eficazmente". Concretamente estos fondos han pasado de los 300 millones de dólares (unos 244 millones de euros) que se gastaban en 1996 a los cinco mil millones que se dedicaron a la lucha contra el SIDA el pasado año. Pese a ello, Naciones Unidas calcula que harían falta unos 20.000 millones antes del año 2007 para dotar de antirretrovirales a más de seis millones de pacientes en el Tercer Mundo, cuidar de los más de 22 millones de niños que han quedado huérfanos por la enfermedad, hacer 24 VIH 2004 las pruebas del SIDA a más de 100 millones de personas y campañas educativas para más de 60 millones de jóvenes. Sin apartar la atención del continente africano, donde el SIDA sigue propagándose, la preocupación se extiende ahora a otras zonas del planeta como Europa del Este o Asia central, regiones que han experimentado el incremento de la epidemia más rápido de los últimos años. Nada menos que de 160.000 infectados en 1995 a 1,3 millones en la actualidad, en muchos casos menores de 30 años. Rusia, con tres millones de seropositivos, sigue ostentando las peores estadísticas de la región. En el resto del continente asiático, donde los principales grupos de riesgo siguen siendo los homosexuales, los usuarios de drogas intravenosas y los trabajadores del negocio del sexo, ONUSIDA advierte lo precario de las medidas de prevención debido, fundamentalmente, "al estigma y a la discriminación". En cuanto a África, donde viven dos tercios de todos los pacientes con VIH del mundo, la epidemia parece haber experimentado una cierta estabilización, aunque se debe sobre todo a un aumento de las muertes por SIDA y al incremento continuado de nuevas infecciones. Pese a que Estados Unidos y Europa Occidental presentan una cara más 'amable', con acceso prácticamente generalizado a las terapias antirretovirales, las infecciones siguen aumentando en ambas regiones. 25 VIH 2004 (Informe de la ONU sobre el SIDA, 2004) 26 VIH 2004 Según la información recibida por el Registro Nacional de SIDA, hasta el 30 de junio de 2004, se estima que en 2003 se diagnosticaron en España 2.190 casos de SIDA, que en comparación con los 2.311 estimados en 2002, suponen un 5,2% de descenso. Por sexos, se observó un descenso del 4,2% en hombres y del 9% en mujeres. Aunque los casos continúan disminuyendo, en los últimos años el descenso es más suave, observándose una tendencia a la estabilización (tablas 2 a 5). Durante los seis primeros meses de 2004 se estima que se diagnosticaron 1.124 casos nuevos. La incidencia de SIDA de transmisión madre-hijo desciende ligeramente, estimándose 6 casos en 2003 y sólo un caso en los seis primeros meses de 2004 (Tabla 4). Se observa un ligero aumento en el número de casos estimados en 2003 entre hombres que contrajeron la infección por practicas homosexuales de riesgo (8,2%), mientras los contraídos por prácticas heterosexuales de riesgo descienden ligeramente (3,6%) y los estimados entre usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) descienden un 9,5%. El SIDA es una consecuencia tardía de la infección por el VIH, que no refleja la incidencia actual de nuevas infecciones. No obstante, la incidencia de SIDA es un buen indicador para evaluar el conjunto de actividades destinadas al control de la enfermedad: prevención, diagnóstico precoz y tratamiento de las personas infectadas por el VIH. El diagnóstico precoz de la infección VIH y el tratamiento de las personas infectadas son las intervenciones que tienen mayor impacto en la incidencia de SIDA. Tras la introducción de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia en 1996, se produjo un rápido descenso en la incidencia de casos de SIDA, disminuyendo un 64% en 5 años. Aunque la tendencia es favorable, los niveles de incidencia de SIDA en España siguen siendo elevados en comparación con otros países europeos. Para 27 VIH 2004 mantener el descenso es necesario potenciar las intervenciones destinadas a promover la prueba del VIH y el diagnóstico precoz de la infección en personas que hayan tenido prácticas de riesgo. Hasta la fecha se ha recibido la notificación de 1.888 casos diagnosticados en 2003, que suponen el 86% de los casos que se estima que habrá cuando se complete la notificación. Entre estos casos siguen predominando los hombres (79,7%). La edad media al diagnóstico de SIDA ha ascendido a 40 años (Tabla 6). La proporción de casos pediátricos (menores de 13 años) se sitúa en el 0,3%. En torno a la mitad de las personas que han desarrollado SIDA en 2003 contrajeron la infección por compartir material de inyección para la administración parenteral de drogas (49%), lo que afectó al 50,5% de los hombres y al 43% de las mujeres. Los casos que contrajeron la infección por relaciones heterosexuales no protegidas ascienden al 27,9%, pero adquieren especial relevancia en las mujeres, donde representan el 50,2%. La tercera vía de transmisión más frecuente han sido la relaciones sexuales no protegidas entre hombres, que supone el 15,1% de todos los casos y el 18,9% de los que afectan a hombres (Tabla 4). Las personas con SIDA en cuya notificación consta un país de origen distinto de España suponen un 12,9 % de las notificaciones recibidas en el año 2003. La mayor parte de ellos (80%) procedentes de África y Latinoamérica. La proporción de casos de SIDA en personas que no conocían su infección por el VIH ha alcanzado el 38,1% en 2003. Esta proporción es aún más alta (64,8%) en los casos diagnosticados en hombres que tuvieron relaciones sexuales de riesgo con otros hombres y en personas que se infectaron por relaciones heterosexuales no protegidas (58,4%). La tuberculosis sigue siendo la enfermedad diagnóstica de SIDA más frecuente (Tabla 5). 28 VIH 2004 Tabla 3 Tabla 4 29 VIH 2004 Tabla 5 Tabla 6 30 VIH 2004 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 31 Ammann AJ, Cowan MJ, Wara DW, et al. Acquired immunodeficiency in an infant: possible transmission by means of blood products. Lancet 1983, 1: 956-8. http://amedeo.com/lit.php?id=6132270 Andreani T, Modigliani R, le Charpentier Y, et al. Acquired immunodeficiency with intestinal cryptosporidiosis: possible transmission by Haitian whole blood. Lancet 1983, 1: 1187-91. http://amedeo.com/lit.php?id=6133990 Armbruster C, Kriwanek S, Vorbach H. 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Entre los años 1987 y 1990 únicamente estaba disponible la monoterapia con este fármaco, que constituía un arma esperanzadora, pero con discreta eficacia en la lucha contra el VIH (Volberding et al. 1990, Fischl et al. 1990). En 1992, el estudio Concorde, supuso el espaldarazo definitivo a la idea desarrollada a lo largo de los años previos de que realmente la eficacia de la monoterapia era muy escasa (Hamilton et al. 1992, Concorde 1994). Este estudio supuso un auténtico jarro de agua fría tanto para los pacientes como para los clínicos, que duró varios años. Entre 1991 y 1994 se introdujeron zalcitabina, didanosina y estavudina, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN) como AZT, y también de escasa eficacia contra el VIH. En aquellos años existían incertidumbres en torno a cuál de los ITIAN era el más adecuado, qué dosis era la más eficaz, o cuándo debía iniciarse el tratamiento. Por ejemplo, una de las dudas que existía era si estaba justificado o no que los pacientes se despertaran a media noche para tomar la sexta dosis diaria de AZT. En esa época fallecieron muchos de los pacientes que se habían contagiado en la primera mitad de la década de los 80, y 35 VIH 2004 se crearon diversas infraestructuras para atender a los enfermos, como organizaciones de afectados, centros de acogida, hospitales de día, etc. Las enfermedades oportunistas y la muerte de los pacientes eran asumidas como algo normal, pero el tratamiento de las enfermedades oportunistas se desarrolló y perfeccionó, hasta constituir con diferencia la principal actividad de los clínicos de la época. Con fármacos como sulfametoxazol/trimetoprim, pentamidina, ganciclovir, foscarnet o fluconazol se consiguió salvar numerosas vidas. Y algunos expertos plantearon la posibilidad de desarrollar algo así como mega-profilaxis, que abarcara a todas las enfermedades oportunistas que se pudiera. Sin embargo, el pesimismo seguía dominando el panorama, como quedó bien patente en la IX Conferencia Mundial del Sida, celebrada en Berlín en junio de 1993. En septiembre de 1995 se presentaron los resultados preliminares de dos importantes estudios: el europeo-australiano DELTA (Delta 1995) y el estadounidense ACTG 175 (Hammer et al. 1996). En ambos se llegaba a la novedosa conclusión de que el tratamiento con dos ITIAN era superior a la monoterapia. Se trataba de una diferencia en los resultados clínicos (como desarrollo de sida o fallecimiento), y además muy significativa. A raíz de estos estudios la monoterapia en cualquiera de sus modalidades, incluida la monoterapia secuencial, quedaba superada y se implantaba la terapia combinada con dos ITIAN. Al mismo tiempo aparecieron también los primeros estudios con inhibidores de la proteasa (IP), un nuevo grupo de antirretrovirales desarrollado a partir del conocimiento de la estructura molecular del VIH y de la enzima proteasa. Inicialmente había expectación sobre el nuevo grupo de fármacos, pero predominaba la incertidumbre en torno a su eficacia. En el otoño de 1995 se desató una intensa competencia entre tres compañías que tenían IP en desarrollo. Se trataba de Abbott, Roche y MSD, y sus IP respectivos eran ritonavir, saquinavir e indinavir. Las tres 36 VIH 2004 compañías pugnaron duramente para ser la primera en comercializar un IP. Finalmente, en diciembre de 1995 apareció saquinavir, y en los dos o tres meses siguientes hicieron lo propio ritonavir e indinavir. En esos momentos la mayoría de los clínicos no era perfectamente consiente de la trascendencia de los cambios que estaban teniendo lugar. El sida seguía omnipresente y los pacientes seguían falleciendo, ya que únicamente una pequeña parte de pacientes estaban recibiendo IP, generalmente dentro de ensayos clínicos. Además, en el pasado reciente habían sido tantas las falsas expectativas sobre el tratamiento eficaz del VIH, que el ambiente general era de escepticismo hacia los nuevos tratamientos. Por ello, a principios de 1996 los clínicos, más que en los IP, estaban centrados en el tratamiento de las infecciones oportunistas, como la retinitis por citomegalovirus, la infección diseminada por el complejo del Mycobacterium avium, el síndrome consuntivo relacionado con el VIH y diversas terapias paliativas. En febrero de 1996, durante la 3ª Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas celebrada en Washington, los asistentes quedaron atónitos ante los primeros resultado del estudio ABT-247, presentados por Bill Cameron. La simple adición de solución oral de ritonavir al tratamiento era capaz de reducir la mortalidad del 38 al 22 % (Cameron et al. 1998). Se trataba de unos resultados sensacionales, comparados con cualesquiera otros de aquella época. Así pues, a lo largo de 1996, se fue generalizando el uso del tratamiento combinado, y la incidencia de sida en los grandes hospitales disminuyó a la mitad en ese año, comparado con 1992 (Brodt et al. 1997). A pesar de ello, muchos pacientes continuaron muriendo, especialmente en los hospitales más pequeños, a los que llegaban más tarde las innovaciones terapéuticas. La Conferencia Mundial del Sida, celebrada en Vancouver en junio de 1996, se convirtió en una especie de “fiesta” de los IP. Los medios de comunicación se hicieron 37 VIH 2004 eco de la eficacia de los “cócteles” de medicamentos en la infección por el VIH, y se acuñó la denominación “tratamiento antirretroviral de gran actividad” (TARGA), que ha persistido hasta la actualidad. Los clínicos se contagiaron también de ese entusiasmo. Y la popularidad de algunos expertos en sida trascendió más allá de los límites de la medicina. Así, por ejemplo, la revista Time proclamó a David Ho hombre del año en 1996, gracias a sus descubrimientos sobre la cinética del VIH (Ho et al. 1995, Perelson et al. 1996). El eslogan proclamado por Ho “golpear al VIH fuerte y pronto” adquirió gran popularidad, y todos los clínicos lo fueron adoptando. La gran velocidad de replicación del VIH y la implacable destrucción de linfocitos CD4 no dejaban lugar a duda alguna, y se consideraba que no existía fase de latencia alguna en la infección por el VIH. Por tanto, todos los pacientes infectados debían tomar tratamiento. En muchos hospitales casi todos los pacientes eran tratados con TARGA, de modo que en tres año, desde 1994 a 1997, la proporción de pacientes sin tratamiento disminuyó del 37 al 9 % en Europa, y la proporción de pacientes tratados con TARGA pasó del 2 al 64 % (Kirk et al. 1998). Por si no era suficiente con los IP que acababan de comercializarse, en junio de 1996 apareció también nevirapina, el primer representante de un nuevo grupo de antirretrovirales, los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN). Y también apareció en aquella época nelfinavir, un nuevo IP. La mayoría de pacientes toleraba bien el tratamiento, aunque debían tomarse muchas pastillas cada día. Lo importante era que el número de nuevos casos de sida se había reducido drásticamente. En Europa entre 1994 y 1998 la incidencia de sida se redujo de 30,7 a 2,5 casos por 100 pacientes con infección por el VIH. Es decir, se redujo a menos de una décima parte. Todavía más notoria fue la reducción de la incidencia de varias enfermedades oportunistas, como la retinitis por citomegalovirus, o la infección 38 VIH 2004 diseminada por el complejo del Mycobacterium avium. Los ensayos clínicos sobre tratamientos de infecciones oportunistas se quedaron prácticamente sin pacientes y no pudieron concluirse en muchos casos. Y los centros de acogida de pacientes en fases avanzadas de sida también tuvieron que reorientar sus actividades. Muchos pacientes volvieron a trabajar y a llevar una vida prácticamente normal. Y los ingresos hospitalarios de pacientes con infección por el VIH cayeron drásticamente. En 1996 y 1997 algunos de los pacientes que tomaban tratamiento antirretroviral comenzaron a notar un incremento de su grasa abdominal. En un principio se pensó que se trataba de un simple indicador de que su estado nutricional había mejorado, debido a varios factores, como la existencia de lactosa y gelatina en la composición de los IP, la menor metabolización de nutrientes debida a la reducción de la viremia, y el incremento de la ingesta relacionado con el mayor bienestar de los pacientes. En cualquier caso, llamaba la atención que los pacientes, a pesar de aumentar su diámetro abdominal, con frecuencia presentaban un adelgazamiento en su cara. Por otra parte, los pacientes se quejaban cada vez más de la gran cantidad de pastillas que tenían que tomar cada día. En junio de 1997 la Food and Drug Administration (FDA) publicó la primera advertencia sobre la posible producción de diabetes por los IP (Ault 1997). En febrero de 1998, en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas celebrada en Chicago, se presentaron numerosos trabajos que mostraban a pacientes con un abdomen prominente, con cuello de búfalo o con llamativo adelgazamiento de su cara o sus piernas. En 1988, al conjunto de estos trastornos de la distribución de la grasa corporal se le comenzó a denominar lipodistrofia. Esta entidad ha jugado un papel decisivo en el tratamiento de la infección por el VIH a partir de entonces. Este hecho confirmaba uno de los principios tradicionales de la medicina, aquel que dice que todos los medicamentos eficaces tienen algún efecto secundario. La etiopatogenia de la 39 VIH 2004 lipodistrofia era desconocida. A principios de 1999 se describió en Holanda la hipótesis de la toxicidad mitocondrial de los antirretrovirales, cuyos principios siguen hoy vigentes, y sirven para explicar, al menos en parte, bastantes de los efectos secundarios de los ITIAN. El anhelado objetivo de la erradicación del VIH del organismo, y de la curación de la infección, se fue viendo cada vez más complicado de conseguir, hasta prácticamente abandonarse. Con el paso del tiempo se ha demostrado que los modelos matemáticos no son adecuados para predecir con precisión si la erradicación es posible o no. En 1997, se elaboró un modelo, según el cual, para lograr la erradicación, era necesaria la supresión viral durante un máximo de tres años; tras este periodo, se presumía que todas las células infectadas habrían muerto. Sin embargo, a partir de entonces, el plazo de tres años se ha ido alargando progresivamente en los sucesivos modelos de erradicación diseñados. Nuevos estudios llegaron a la conclusión de que el VIH permanece de un modo latente en las células infectadas, incluso tras la supresión eficaz del virus mantenida durante mucho tiempo. Por ahora no se sabe cuánto tiempo persisten estas células con infección latente, y tampoco se sabe si un pequeño número de estas células es suficiente o no para provocar una reactivación de la infección si se interrumpe el tratamiento. En definitiva, durante la Conferencia Mundial del Sida de Barcelona, los expertos en el tema reconocieron las malas perspectivas que existen para la erradicación. Los cálculos más recientes sugieren que harían falta 50 a 70 años de supresión viral para lograr la erradicación. Por tanto, parece muy poco probable que la infección por el VIH pueda curarse en al menos los próximos 10 años. Puesto que el objetivo de la erradicación no parece realista, lo razonable es considerar la infección por el VIH un proceso crónico, similar por ejemplo a la diabetes, que requiere tratamiento indefinidamente. Obviamente el tratamiento de un proceso de este tipo conlleva un considerable esfuerzo para los pacientes, que deben estar tomando tratamiento, día tras 40 VIH 2004 día, durante toda su vida. Quienes están familiarizados con el control de la diabetes comprenderán fácilmente el desafío que supone el tratamiento de este tipo de enfermedades crónicas, principalmente para los pacientes, pero también para los profesionales de salud encargados de su seguimiento. En el caso de la infección por el VIH, la terapia existente en la actualidad es prácticamente imposible de tomar correctamente día tras día, mes tras mes, año tras año. Por ello, aunque se ha avanzado substancialmente en los últimos años con la aparición de fármacos más fáciles de tomar, todavía es necesario avanzar más en este terreno. En un futuro próximo estarán disponibles modalidades de TARGA que podrán tomarse en una sola dosis al día. Este tipo de posología puede ser de gran utilidad para mejorar la adherencia. Por otra parte, en los últimos años, el mayor conocimiento de los riesgos del TARGA ha hecho que cambie la actitud de los clínicos sobre el control de la infección por el VIH. En enero el año 2000 comenzaron a revisarse algunas de las recomendaciones que se habían estado siguiendo estrictamente en los años anteriores. El principio “golpear pronto y fuerte al VIH” dejó paso al principio “golpear fuerte al VIH, pero sólo cuando sea necesario” (Harrington y Carpenter 2000). Una de las principales incertidumbres que existen en la actualidad en el control de la infección por el VIH gira precisamente entorno al momento más adecuado para iniciar el tratamiento. Este es uno de los temas principales de discusión en muchos congresos. Escepticismos aparte, conviene no olvidar todo lo que el TARGA es capaz de aportar. Por ejemplo, la criptosporidiasis o el sarcoma de Kaposi prácticamente no existen en los pacientes que toman ese tratamiento; la leucoencefalopatía multifocal progresiva puede incluso curarse en algunos casos; la profilaxis secundaria de la retinitis por citomegalovirus puede suspenderse en muchos casos; y en definitiva, los pacientes se encuentran mejor y tienen una mayor calidad de vida. Algunos de los facultativos que 41 VIH 2004 se han incorporado al control de la infección por el VIH en los últimos años y que no han vivido los años de apogeo del sida, en los que no había tratamiento eficaz, pueden ver la epidemia del sida como un accidente o como algo del pasado. Sin embargo, la posible aparición de nuevos casos debe tenerse bien presente todavía en la actualidad, concretamente en pacientes que por el motivo que sea no están tomando tratamiento antirretroviral. Así pues, los clínicos encargados del VIH deben tener bien presente el pasado reciente de la infección por dicho virus, pero al mismo tiempo deben estar predispuestos a aplicar los nuevos conocimientos que van produciéndose. Quienes se oponen frontalmente a utilizar los nuevos tratamientos que van apareciendo e insisten en esquemas de tratamiento de hace unos pocos años, probablemente lo están haciendo mal. Los médicos que no están al tanto de las novedades que se van produciendo, por ejemplo acudiendo a congresos o leyendo revistas especializadas, rápidamente quedan desfasados, y posiblemente no son capaces de prestar una asistencia de la mayor calidad. En ocasiones, incluso no es suficiente con practicar una medicina basada en la evidencia, siguiendo estrictamente las recomendaciones vigentes. Los acontecimientos se desarrollan tan rápidamente en el campo del VIH, que incluso estas recomendaciones pueden estar ya en parte desfasadas cuando aparecen. Pero ello no quiere decir que no sea adecuado seguir las recomendaciones vigentes, o que se pueda prescribir tratamientos de un modo aleatorio. En todo caso, conviene tener en cuenta los nuevos resultados que se van presentando, basados en la investigación básica y en la investigación clínica. En realidad lo que hay que hacer es individualizar el tratamiento en cada caso, de acuerdo con los últimos conocimientos disponibles. Cada paciente tiene derecho a que se le prescriba el tratamiento más adecuado para él, y a que se le expliquen las ventajas e inconvenientes de las principales alternativas terapéuticas adecuadas para él. Además, al iniciar el TARGA, siempre hay que tener bien en cuenta 42 VIH 2004 el problema de la adherencia. El VIH continúa siendo un enemigo peligroso y difícil de combatir. Por tanto, los pacientes y los médicos deben unir sus esfuerzos para combatirlo. Bibliografía: 1. Ault A. FDA warns of potential protease-inhibitor link to hyperglycaemia. Lancet 1997, 349:1819. 2. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reversetranscriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999, 354:1112-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10509516 3. Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. 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DLV EFV NVP Principio Activo Delavirdina Efavirenz Nevirapina Compañía Coste Anual Pfizer Sin Importar BMS 4990 Boehringer 4370 -Ingelheim Inhibidores de Proteasa (IP) Abr. Principio Activo Compañía Coste Anual APV Amprenavir GSK 4930 IDV Indinavir MSD 4180 SQVSaquinavir gel Roche 5770 SGC blando SQVSaquinavir gel Roche 6050 HGC duro LPV Lopinavir/ Abbott 8300 Ritonavir FosFosamprenavir GSK Sin importar APV RTV Ritonavir Abbott 8000 ATV Atazanavir BMS Sin importar NFV Nelfinavir Roche 6150 Inhibidores de Fusión Abr. Principio Activo Compañía Coste Anual T-20 Enfuvirtida Roche 24100 VIH 2004 INTRODUCCIÓN Hasta finales del año 2002 han existido tres clases de fármacos antirretrovirales disponibles para el tratamiento de la infección por el VIH: los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y los nucleótidos (ITIAN), los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN) y los inhibidores de la proteasa (IP). Existen en total alrededor de 20 de estos productos comercializados, incluyendo algunas combinaciones de varios de esos fármacos. En la Tabla 1 se resumen sus principales características. Además, desde principios de 2003, está disponible en algunos países el primer representante de una nueva clase de antirretrovirales: se trata del denominado T-20 o enfuvirtida, que pertenece al grupo de los inhibidores de la fusión. Otros medicamentos, tanto de estos grupos como de otros diferentes, se hallan en fases avanzadas de desarrollo y presumiblemente estarán disponibles en los próximos años. También se están investigando activamente diversas modalidades de tratamiento inmunomodulador, como las vacunas o las citocinas (interferones, interleucina, etc.), que pueden suponer nuevas alternativas terapéuticas en el futuro. A continuación se describen las principales características de cada uno de los antirretrovirales, desde una perspectiva individual. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS Y LOS NUCLEÓTIDOS (ITIAN) Mecanismo de acción y eficacia Los fármacos de este grupo ejercen su acción, como su nombre indica, inhibiendo a la transcriptasa inversa, una enzima básica en el ciclo vital del VIH. Actúan como substratos alternativos o falsos de dicha enzima, compitiendo con los nucleósidos normales, de los que se diferencian únicamente en su molécula de ribosa. La 45 VIH 2004 incorporación de estos análogos de los nucleósidos bloquea la síntesis de ADN, al no poderse formar los puentes fosfodiestéricos que habitualmente estabilizan las dobles cadenas de ADN. Para poder actuar, los ITIAN necesitan previamente introducirse en las células y fosforilarse hasta transformarse en derivados trifosfato. AZT y d4T son análogos de la timidina, ddC y 3TC son análogos de la citidina. La combinación de AZT y d4T tiene la desventaja teórica de que ambos compuestos compiten por las mismas bases; algo similar ocurre con ddC y 3TC. ddI es un análogo de la inosina que es transformado en dideoxiadnosina antes de actuar. Abacavir es un análogo de la guanina. Entre los distintos ITIAN existe un alto grado de resistencias cruzadas. Los ITIAN forman parte de la mayoría de combinaciones de tratamiento antirretroviral de las que se emplean en la actualidad. Son potentes inhibidores de la replicación del VIH, y se absorben muy bien por vía oral. No obstante, estos medicamentos con frecuencia producen efectos secundarios, entre los que figuran la toxicidad medular, acidosis láctica, polineuropatía y pancreatitis. También pueden ocasionar astenia, cefalea y varios síntomas gastrointestinales, como epigastralgias, náuseas, vómitos y diarrea. La lipodistrofia fue atribuida inicialmente a los IP, sin embargo en la actualidad se sabe que los ITIAN también pueden favorecer determinado trastornos de los lípidos, especialmente la lipoatrofia (Galli et al. 2002). La mayoría de los efectos secundarios de los ITIAN se relacionan con la toxicidad a nivel mitocondrial que producen estos fármacos (Brinkmann et al. 1999). Las mitocondrias necesitan nucleósidos para realizar sus funciones. Por ello si utilizan falsos nucleósidos, como los ITIAN, su metabolismo se altera y finalmente degeneran. Diversos estudios recientes indican que probablemente existe gran diferencia entre los distintos ITIAN en los que a toxicidad mitocondrial se refiere. 46 VIH 2004 Los ITIAN se eliminan principalmente por vía renal, y no poseen interacciones con los fármacos que se metabolizan por medio de las enzimas hepáticas. Por ello, al contrario de lo que sucede con otros antirretrovirales, los medicamentos de este grupo plantean pocos problemas de interacciones con otros fármacos. No obstante, estudios in vitro han mostrado que compuestos como la ribavirina pueden disminuir la fosforilación intracelular de AZT o d4T (Piscitelli y Galliciano 2001). Características de cada uno de los fármacos Abacavir (Ziagen®) es un potente producto que penetra fácilmente en el sistema nervioso central. Generalmente se tolera bien, pero tiene el inconveniente de que ocasionalmente produce una reacción de hipersensibilidad (RH), cuya fisiopatología no es bien conocida. Esta reacción ocurre en aproximadamente el 4 al 5 % de pacientes, se presenta en la primera semana de tratamiento en el 93 % de los casos. Con frecuencia se trata de un cuadro grave, que en algunos casos puede resultar incluso fatal. Estos cuadros más graves ocurren sobre todo si el fármaco produce una RH, se interrumpe su administración y más adelante se reinicia su administración. Todo médico que prescriba abacavir debe conocer bien esta RH. La llamativa información sobre este proceso que figura en el prospecto de cada envase de abacavir, junto con la inespecificidad de sus síntomas, con frecuencia suponen un desafío para transmitir a los pacientes una idea exacta de la auténtica relevancia del cuadro. Varios estudios publicados en 2002 sugieren que los pacientes con el antígeno HLA B5701 pueden estar genéticamente predispuestos a padecer la RH (Mallal et al. 2002, Hetherington et al. 2002). Aparte de la RH, abacavir parece poseer pocos efectos secundarios a largo plazo. Los efectos adversos relacionados con la toxicidad mitocondrial parece que son escasos (Carr et al. 2002). 47 VIH 2004 AZT, zidovudina (Retrovir®, Zidovudina®) fue el primer antirretroviral de que se dispuso. Apareció en 1987, e inicialmente se usaba en dosis altas, con las que la toxicidad medular era muy frecuente. Ello provocó bastantes controversias sobre su utilidad. Con las dosis que se emplean en la actualidad también es posible la toxicidad medular, por ello es necesario realizar controles analíticos periódicos en los pacientes que lo toman. Prácticamente todos los pacientes que usan el fármaco a largo plazo presentan un aumento del volumen corpuscular medio de los glóbulos rojos, que no parece tener repercusiones importantes. Al iniciar el tratamiento también son frecuentes las molestias gastrointestinales. Sin embargo los efectos secundarios a largo plazo suelen ser poco importantes. Otra ventaja de este medicamento es su buena penetración en el sistema nervioso central. AZT continúa siendo en la actualidad uno de los componentes más empleados en las combinaciones de tratamiento antirretroviral, y una parte fundamental del tratamiento utilizado para la prevención de la transmisión del VIH, tanto de la madre al feto, como mediante la exposición accidental. ddC, zalcitabina (Hivid®) fue ampliamente investigado en estudios con combinaciones de dos ITIAN realizados a principios y mediados de los años noventa. A partir de entonces este fármaco se ha utilizado poco debido a que con frecuencia ocasiona neuropatía periférica y a que debe tomarse tres veces al día. Tampoco hay muchos datos sobre la eficacia del mismo formando parte del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA). Por todo ello en la actualidad es el ITIAN menos empleado. Otro efecto secundario, relativamente específico del ddC, es la estomatitis. La administración de este compuesto dos veces al día parece factible (Moyle y Gazzard 1998). Sin embargo, la gran competencia existente entre los fármacos de este grupo, debido en parte a la aparición de nuevos productos, puede hacer que finalmente ddC deje de figurar entre los medicamentos antirretrovirales disponibles. 48 VIH 2004 ddI, didanosina (Videx®) ha sido muy estudiado y ha mostrado buena eficacia en numerosos ensayos clínicos aleatorizados. La aparición de comprimidos ácidoresistentes en 2000, sustituyendo a los comprimidos masticables utilizados previamente durante muchos años, ha hecho que mejore substancialmente la tolerabilidad de ddI. Este medicamento sigue siendo uno de los más empleados como componentes del TARGA. El estudio ACTG 175, realizado a mediados de los años noventa, mostró que ddI es más potente que AZT, incluso para evitar la progresión de la enfermedad por el VIH (Hammer et al. 1996), confirmando los resultados de un estudio previo (Kahn et al. 1992). En pacientes que falla el AZT, ddI es probablemente más efectivo que d4T (Havlir et al. 2001). Las molestias gastrointestinales son típicas y relativamente frecuentes con ddI. La pancreatitis también es típica pero afortunadamente es mucho menos común; su presentación parece ser dosis-dependiente, y en algunos casos puede resultar fatal. Debe tenerse especial precaución al prescribir simultáneamente ddI, d4T e hidroxiurea (Havlir at al. 2001). Debido a su prologada vida media intracelular, ddI tiene la ventaja de que puede administrarse una sola vez al día; sin embargo tiene el inconveniente de que debe tomarse con el estómago vacío. d4T, estavudina (Zerit®) fue el segundo análogo de la timidina en aparecer, tras AZT. Al iniciar el tratamiento, este producto es mejor tolerado que AZT, ya que provoca pocos trastornos gastrointestinales y su toxicidad medular es mínima. Es tan efectivo como AZT y durante varios años ha sido el antirretroviral más utilizado. Sin embargo estudios recientes sugieren que a largo plazo d4T puede producir más efectos secundarios que otros ITIAN. Este fármaco puede provocar aumento de los niveles de ácido láctico y acidosis láctica, especialmente cuando se emplea en combinación con ddI o 3TC (Gerard et al. 2000, Miller at al. 2000, Mokrzycki et al. 2000, John et al. 2001). También son preocupantes algunos casos de debilidad neuromuscular progresiva 49 VIH 2004 descritos recientemente: de un total de 25 pacientes que presentaron un cuadro clínico muy similar al síndrome de Guillain-Barré junto con aumento de los niveles de ácido láctico (incluyendo 7 casos fatales), 22 habían tomado d4T y 11 d4T + ddI (Marcus et al. 2002). La lipodistrofia también puede ser más frecuente con d4T que con otros ITIAN. En una cohorte alemana el riesgo de lipoatrofia se doblaba tras un año de tratamiento (Mauss et al. 2002); y en una cohorte suiza el riesgo se multiplicaba por tres tras dos años de tratamiento con d4T (Bernasconi et al. 2002). Otros datos, con una excepción (Bogner et al. 2001), apuntan en la misma dirección (Chene et al. 2002). Todavía más significativos que los datos de los estudios de cohorte, son los resultados de un trabajo que revela el efecto beneficioso para la lipoatrofia de la retirada del tratamiento con d4T, y su sustitución por otros ITIAN. Se trata de un estudio aleatorizado, realizado en Australia, en el que a 111 pacientes con lipoatrofia y en tratamiento estable con TARGA, se les sustituye el d4T o el AZT que estaban tomando por abacavir o bien no se les sustituye: el mayor beneficio se observa en los pacientes a los que se les sustituye el d4T (Carr et al. 2002). De todos modos, a las 24 semanas de seguimiento, el efecto es todavía muy moderado, ya que el aumento de grasa subcutánea que se detecta mediante densitometría no es perceptible clínicamente. Por ello, tal como concluyen los autores, la mejoría de la lipoatrofia tras suprimir d4T puede tardar años en ser evidente. En otros dos estudios también se ha observado un efecto beneficioso sobre la lipoatrofia, aunque también ligero, al sustituir d4T (John et al. 2002, McGomsey et al. 2002). Por tanto, en los pacientes con lipoatrofia severa que estén tomando d4T, este medicamento conviene sustituirlo por otro, preferentemente por abacavir. No obstante, para ello debe tenerse en cuenta siempre que sea posible el patrón de resistencias del VIH. De todos modos, a pesar de la sustitución de d4T, la 50 VIH 2004 resolución de la lipoatrofia no es segura, y es preciso recomendar paciencia a los pacientes afectados por dicho trastorno. 3TC, lamivudina (Epivir®) es un medicamento que se tolera muy bien y se encuentra entre los ITIAN más utilizados. Está comercializado como componente único, y también formando parte de Combivir® y de Trizivir®. La principal desventaja de 3TC es el rápido desarrollo de resistencia por parte del VIH, ya que una simple mutación (M184V) del virus es suficiente para que este fármaco pierda su eficacia. Como esta resistencia es frecuente que se produzca tras unas pocas semanas de emplearse 3TC, la utilidad del medicamento como monoterapia es prácticamente nula, y también es desaconsejable su utilización en combinaciones que no incluyan otros ITIAN. No obstante, como la mutación M184V parece influir negativamente en la adaptabilidad del VIH, puede ser adecuada la continuación del tratamiento con 3TC a pesar de la existencia de dicha mutación (Miller et al. 2002). 3TC también posee actividad contra el virus de la hepatitis B. Por otra parte, es factible administrar este fármaco en una sola dosis diaria (Sension et al. 2002). De hecho, en Estados Unidos ya se ha aprobado esa posología, y por tanto 3TC se ha convertido en el primer ITIAN de administración en una sola dosis al día. Tenofovir (Viread®) es un análogo de los nucleótidos. El nombre preciso de este compuesto es tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF). La principal diferencia entre nucleósidos y nucleótidos es que estos últimos están parcialmente fosforilados, y por tanto necesitan menos transformaciones en el organismo para actuar. Tenofovir actúa de modo similar a los ITIAN, como un falso substrato de la enzima transcriptasa inversa. Además de poseer en su estructura una pentosa y una base nucleica, está monofosforilado. Antes de actuar es hidrolizado en el suero por una enzima diesterasa, y a continuación difosforilado en el interior de las células (Robbins et al. 1998). El 51 VIH 2004 primer análogo de los nucleótidos de que se dispuso fue adefovir, pero debido a su limitada actividad antirretroviral y sus efectos secundarios se abandonó su empleo en el tratamiento de la infección por el VIH. En la actualidad adefovir sigue usándose en el tratamiento de hepatitis B, a una dosis inferior a la que se empleaba en la infección por el VIH. Tenofovir es mucho mejor tolerado que adefovir, y también parece ser más potente. En el estudio 902 se comparó tenofovir con placebo en pacientes que estaban tomando TARGA; los sujetos a los que se añadió tenofovir consiguieron reducir la carga viral 0,62 log10 tras 48 semanas de seguimiento (Schooley et al. 2002). En el estudio 903, realizado en doble ciego y con pacientes no tratados previamente, se administra 3TC y efavirenz a todos los pacientes, junto con tenofovir o bien d4T. Los resultados preliminares han mostrado que tenofovir tiene al menos la misma potencia que d4T (Staszewski et al. 2002), y menos efectos secundarios, especialmente polineuropatía y redistribución de la grasa corporal. Estos resultados son congruentes con la menor afinidad por la polimerasa mitocondrial que ha mostrado in vitro tenofovir, comparado con los otros ITIAN (Suo 1998). A pesar de todos estos datos alentadores, se desconocen las consecuencias del empleo de tenofovir a largo plazo. Tenofovir aumenta los niveles de ddI cuando se administran conjuntamente, lo cual puede conllevar riesgo de toxicidad (Kearney et al. 2002); en estas circunstancias se recomienda reducir la dosis diaria de ddI a 250 mg. Como tenofovir se elimina por vía renal, son poco importantes las interacciones con los medicamentos que se metabolizan en el hígado. Se desconoce la posible nefrotoxicidad de tenofovir a largo plazo. Selección de los ITIAN más adecuados Todos los regímenes de TARGA tradicionalmente empleados poseen dos ITIAN. Durante muchos años, especialmente antes de aparecer los IP y los ITINAN, numerosos estudios se centraron en la selección de la pareja óptima de ITIAN. Existen 52 VIH 2004 resultados a veces contradictorios, probablemente debido a las distintas condiciones de realización de los distintos estudios. Pero probablemente no hay gran diferencia entre las distintas parejas de ITIAN que pueden formarse. Quizás la única excepción está en ddC, que parece algo menos potente que el resto de compuestos. Un metanálisis de varios estudios aleatorizados ha mostrado que AZT + ddI es más potente que AZT + ddC (HTCG 1999). De modo similar, en pacientes previamente tratados con monoterapia, AZT + 3TC fue superior a AZT + ddC (Bartlett et al. 1996). Como hemos señalado antes, AZT y d4T compiten intracelularmente por las mismas bases, por tanto se desaconseja su empleo conjunto; algo similar ocurre con ddC y 3TC. AZT + 3TC o ddI + d4T Estas dos combinaciones de ITIAN son las más utilizadas, y existen muchos estudios que las comparan. En el ensayo clínico Albi, realizado en Francia, ddI + d4T resultó se más eficaz que AZT + 3TC; sin embargo posteriormente se observó que ddI + d4T ocasionaba lipoatrofia más frecuentemente (Molina et al. 1999, Chene et al. 2002); además, en los pacientes en los que fracasaba la combinación ddI + d4T, la resistencia al AZT era tan frecuente o más que en los pacientes en los que fracasaba la combinación AZT + 3TC (Picard et al. 2001). Por otra parte, ddI + d4T + indinavir resultó superior a AZT + 3TC + indinavir (Eron et al. 2000). Estos resultados no fueron confirmados en otro estudio (Carr et al. 2000). Otros autores no han encontrado diferencia en eficacia entre AZT + 3TC, ddI + d4T y 3TC + d4T, en combinación con nevirapina o con indinavir (Foudraine et al. 1998, Squire et al. 2000, French et al. 2002). El ACTG 384 es un amplio estudio que compara distintas combinaciones de ITIAN, pero sus resultados todavía no están disponibles. Datos preliminares presentados en la Conferencia Mundial del sida de Barcelona (Robbins et al. 2002, Shafer et al. 2002), tampoco son concluyentes: AZT + 3TC resultó ser virológicamente superior a ddI + d4T, pero únicamente en combinaciones que incluían efavirenz; en combinaciones que 53 VIH 2004 incluían nelfinavir no existía diferencia; no existe una explicación que justifique estos resultados. En definitiva, los datos existentes hasta ahora parece que pueden favorecen ligeramente a AZT + 3TC, pero no debe existir gran diferencia entre esta combinación y ddI + d4T, y quizás otras. Resumen Los resultados de los estudios de eficacia existentes hasta ahora no permiten concluir que alguna combinación de ITIAN en particular sea superior a las otras. Por tanto, la elección puede individualizarse en cada paciente. Cualquiera de las siguientes combinaciones: AZT + 3TC, ddI + d4T o 3TC + d4T parece adecuada. Principalmente con ddI + d4T debe vigilarse la posible aparición de acidosis láctica y lipoatrofia. Otras combinaciones, como AZT + ABC, d4T + ABC, 3TC + ABC o ddI + 3TC, también son aceptables, pero no hay tantos datos clínicos que avalen su eficacia como con las tres combinaciones previamente señaladas. ddI + 3TC parece inferior a AZT + 3TC o 3TC + d4T, según el estudio ACTG 306 (Kuritzkes et al. 1999). Finalmente, combinaciones como AZT + d4T, ddC + 3TC, ddC + d4T y ddI + ddC deben evitarse. También se ha comprobado que el cambio continuado de ITIAN con la finalidad de prevenir el desarrollo de resistencias no posee efectos beneficiosos, y probablemente sólo sirve para crear confusión en los pacientes (Molina et al. 1999). Bibliografía: 1. Bartlett JA, Benoit SL, Johnson VA, et al. Lamivudine plus zidovudine compared with zalcitabine plus zidovudine in patients with HIV infection. A randomized, double-blind, Plazebo-controlled trial. 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Al contrario que los ITIAN, los ITINAN no necesitan ser activados en el interior de las células. Los tres ITINAN existentes en la actualidad, nevirapina, delavirdina y efavirenz, se introdujeron entre 1996 y 1998. Como individualmente tienen poca potencia, inicialmente hubo bastante escepticismo sobre su eficacia. Sin embargo, estudios como el ensayo INCAS o el Protocolo 0021II claramente 57 VIH 2004 demostraron la superioridad de las triples combinaciones con nevirapina o delavirdina comparadas con las dobles combinaciones de ITIAN (Conway et al. 2000). A pesar de ello, los ITINAN fueron introduciéndose muy poco a poco, y recibieron mucha menos atención que los IP. Estudios aleatorizados y de cohorte han demostrado que los ITINAN son altamente eficaces en combinación con los ITIAN. Su potencia inmunológica y virológica es al menos equivalente a la de los IP (Friedl et al. 2001, Staszewski et al. 1999, Torre et al. 2001). Sin embargo, al contrario que con los IP, por el momento no se ha demostrado su eficacia clínica, ya que los estudios en los que se basó su aprobación utilizaron marcadores indirectos, y no la propia respuesta clínica. De cualquier forma, la simplicidad de la posología y la buena tolerancia que tienen han hecho que nevirapina y efavirenz se conviertan en componentes fundamentales del TARGA, que en ocasiones incluso superan a los IP. Mientras nevirapina y efavirenz compiten por el dominio del mercado, delavirdina ha perdido relevancia, hasta el punto de que en algunos países, como España, ni siquiera está comercializada. Hasta ahora, ningún estudio controlado ha demostrado claramente la superioridad de un ITINAN respecto al otro. Un pequeño estudio piloto aleatorizado, realizado en España, no mostró diferencias entre nevirapina y efavirenz (Núñez et al. 2002). Sin embargo, varios estudios de cohorte, indican superioridad de efavirenz. En un estudio realizado en Italia, el fracaso terapéutico con nevirapina era 2,08 veces más frecuente que con efavirenz (Cozzi-Lepri et al. 2002), y en el estudio Euro-SIDA el fracaso con nevirapina era 1,75 veces más frecuente que con efavirenz (Phillips et al. 2001). No obstante, tales resultados deben interpretarse con precaución, porque tales estudios se realizaron con grupos muy heterogéneos de pacientes, que habían sido tratados previamente con diversos medicamentos. El estudio 2NN recientemente presentado, es el primero que ha comparado directamente el TARGA con nevirapina y efavirenz en 58 VIH 2004 pacientes no tratados previamente. Los resultados muestran que ambos productos son comparables en cuanto a eficacia virológica e inmunológica, tras 48 semanas de seguimiento. Sin embargo, ambos fármacos tienen un perfil diferente de efectos secundarios, que debe tenerse en cuenta al prescribir el tratamiento. Tanto la eficacia como los efectos secundarios de nevirapina y efavirenz se relacionan probablemente con los niveles plasmáticos (Veldkamp et al. 2001, Marzolini et al. 2001, Gonzalez et al. 2002). Ambos productos se metabolizan a través del sistema enzimático del citocromo P450 (Miller et al. 1997). Sin embargo, nevirapina es un inductor, mientras que efavirenz es tanto inductor como inhibidor de tal sistema enzimático. La combinación de efavirenz con saquinavir o lopinavir produce importantes interacciones, que obligan a reajustar las dosis. Características de cada uno de los fármacos El problema más importante de los ITINAN es el de la resistencia, que fundamentalmente es cruzada entre los distintos productos. Las mutaciones pueden ocurrir muy rápidamente. Una simple mutación, la K103N (se trata del lugar de la combinación hidrofóbica de la enzima), es suficiente para eliminar la eficacia de todos los fármacos del grupo. Se ha descrito el desarrollo de resistencia simplemente utilizando el fármaco para la profilaxis de la transmisión materno-fetal, incluso en madres que simplemente han tomado una dosis de nevirapina durante el parto (Eshleman et al. 2002). Por tanto, los TARGA con ITINAN parecen bastante vulnerables, de modo que si la supresión de la carga viral no es completa con estos tratamientos, esperar demasiado a cambiarlos, conduce casi con seguridad al desarrollo de resistencia completa. Los efectos secundarios de nevirapina y efavirenz son bastante diferentes. 59 VIH 2004 Nevirapina (Viramune®) fue el primer ITINAN aprobado. En raras ocasiones puede causar toxicidad hepática grave. Para prevenir reacciones alérgicas, se recomienda iniciar el tratamiento con 200 mg al día durante las dos primeras semanas, y seguir con 200 mg cada 12 horas a partir de entonces. Durante las ocho primeras semanas se recomienda vigilar la función hepática cada dos semanas. El 15 al 20 % de pacientes que toman nevirapina desarrollan una erupción cutánea, que en el 7 % de enfermos obliga a suspender el tratamiento (Miller et al. 1997). En caso de erupción cutánea aislada o elevación de las transaminasas aislada (hasta cinco veces el límite alto de lo normal), generalmente puede continuarse el tratamiento. Sin embargo, en caso de erupción cutánea y a la vez elevación de las transaminasas, aunque sea ligera (más del doble de lo normal), se recomienda suspender el tratamiento. Los pacientes con hepatitis crónica presentan probablemente un mayor riesgo de toxicidad (Sulkowski et al. 2000). Parece existir correlación entre los niveles plasmáticos y la toxicidad (González et al. 2002). Es importante tener en cuenta que la toxicidad hepática puede aparecer también tras varios meses de tratamiento (Sulkowski et al. 2002). Por otra parte, nevirapina posee un buen perfil lipídico. En el estudio Atlantic nevirapina era comparada con 3TC e indinavir, en pacientes que tomaban también ddI + d4T; los sujetos que tomaban nevirapina mostraron cambios favorables en los niveles de colesterol y triglicéridos. Sorprendentemente existía también un incremento de los niveles de HDL (Van der Valk et al. 2001). En el estudio Lipnefa, realizado en España, se encontraron resultados similares (Fisac et al. 2002). Estos cambios lipídicos son sin duda positivos, pero se desconoce si tendrán relevancia o no con el paso del tiempo. Efavirenz (Sustiva®) fue el tercer ITINAN en aprobarse, y el primero que demostró ser al menos tan eficaz como los IP (Staszewski et al. 1999). Su vida media prolongada permite que se pueda administrar una sola vez al día. Con la nueva 60 VIH 2004 formulación existente se administra la dosis diaria completa, 600 mg, en una sola cápsula. Efavirenz puede ocasionar efectos secundarios leves en el sistema nervioso central, por lo que se recomienda tomarla por la noche, antes de acostarse. Estos efectos secundarios consisten en pesadillas, y mareos y somnolencia el día siguiente. La intensidad de estos efectos secundarios se correlaciona probablemente con los niveles plasmáticos (Marzolini et al. 2001). En un estudio, tras cuatro semanas de tratamiento con efavirenz, el 66 % de pacientes presentó mareos, el 48 % presentó trastornos del sueño, el 37 % somnolencia y el 35 % insomnio. Estos efectos secundarios tienden a desaparecer con el paso del tiempo, sin necesidad de abandonar el tratamiento: a las 24 semanas la frecuencia de dichos trastornos fue respectivamente del 13 %, 18 %, 13 % y 7 %. Al prescribirles efavirenz, los pacientes deben ser advertidos de la posible aparición de estos efectos adversos (Fumaz et al. 2002). Por ahora no se sabe mucho sobre la posible influencia de estos trastornos en la conducción de vehículos. Parece prudente en cualquier caso no prescribir efavirenz a pacientes que están pendientes de realizar exámenes, a quienes tienen que manejar maquinaria peligrosa y a los pilotos. Los pacientes que presenten dificultad para la concentración deberán evitar la realización de actividades potencialmente peligrosas, como conducir, manejar maquinaria pesada, etc. (en el prospecto del productos viene información detallada al respecto). Efavirenz está contraindicado en mujeres embarazadas. Los lípidos no son tan favorablemente modificados como con nevirapina (Hoffmann et al. 2000), pero la toxicidad hepáticas es menos frecuente. Delavirdina (Rescriptor®) se prescribe muy poco, en los países donde está disponible, debido a que deben tomarse dos tabletas del producto tres veces al día. No obstante la eficacia de este fármaco parece similar a la de nevirapina y efavirenz (Wood 61 VIH 2004 et al. 1999, Conway 2000). En 1999, la Agencia Europea del Medicamento rechazó su aprobación, debido a la inexistencia de suficientes datos sobre su eficacia. Bibliografía: 1. Barreiro P, Gallego L, del Río R, et al. Ambulatory EEG and therapeutic drug monitoring in the management of efavirenzrelated insomnia. Abstract 167, 2nd IAS 2002, Paris. 2. Bartlett JA, Johnson J, Herrera G, et al. Abacavir/lamivudine in combination with efavirenz, amprenavir/ritonavir or stavudine: ESS40001 (CLASS) preliminary 48 week results. Abstract TuOrB1189, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. 3. Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful substitution of protease inhibitors with efavirenz in patients with undetectable viral loads - A prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 20, 8th CROI 2001, Chicago. http://hiv.net/link.php?id=206 4. Conway B. 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La inhibición de la proteasa impide ese desdoblamiento, lo cual dificulta la maduración de nuevos virus. Como consecuencia, se generan nuevas partículas virales, pero inmaduras e incapaces de infectar a nuevas células. A principios de los años 90, una vez conocida la estructura de la proteasa del VIH, se diseñaron los primeros IP, que posteriormente se modificaron, de modo que actuaran justamente en el lugar activo de la enzima (véanse detalladas revisiones en: Deeks 1997, Somadossi 1999, Eron 2001). Desde 1995 los IP han revolucionado el tratamiento de la infección por el VIH (véase también la Primera parte de este capítulo “Recuerdo histórico”). Al menos tres amplios estudios que evaluaban la respuesta clínica demostraron la eficacia de indinavir, ritonavir y saquinavir (Hammer et al. 1997, Cameron et al. 1998, Stellbrink et al. 2000). Aunque en los últimos años algunos datos han suscitado algunas dudas sobre el valor de los IP, estos fármacos siguen siendo parte fundamental del TARGA, especialmente en pacientes que previamente han recibido otros tratamientos. 63 VIH 2004 De modo similar a lo ocurrido con los ITINAN, ha existido gran competencia entre las compañías farmacéuticas para tratar de demostrar la superioridad en eficacia de unos IP respecto a los otros. Sin embargo, los estudios comparativos existentes no han logrado demostrar grandes diferencias entre los distintos preparados. Cabe mencionar dos excepciones, concretamente en relación con saquinavir en su formulación en cápsulas de gel duro y con ritonavir. Un amplio análisis retrospectivo demostró la superioridad de indinavir respecto a saquinavir gel duro, ya que con indinavir el fracaso virológico fue menos frecuente (Fätkenheuer et al. 1997). Los datos de la cohorte EuroSIDA apuntaron en el mismo sentido, y mostraron superioridad incluso clínica de indinavir respecto a saquinavir gel duro (Kirk et al. 2001). A raíz de esos resultados saquinavir se siguió utilizando, pero potenciado con dosis bajas de ritonavir (véase más adelante), o bien con una formulación diferente, consistente en cápsulas de gel blando, que se absorben mejor que las de gel duro por vía digestiva. Un pequeño estudio aleatorizado no mostró diferencias entre indinavir, saquinavir gel blando, ritonavir, nelfinavir y amprenavir, combinados todos ellos con ABC (McMahon et al. 2001). De modo similar, el estudio CHEESE no encontró diferencias entre saquinavir gel blando e indinavir (Cohen et al. 1999). En el caso de ritonavir, el principal problema es su mala tolerabilidad. En un ensayo clínico aleatorizado y abierto con tres modalidades de tratamiento, no se encontraron grandes diferencias entre regímenes con ritonavir + saquinavir y regímenes con indinavir, pero se observó una tendencia desfavorable en los pacientes que tomaban ritonavir, no por fracaso virológico, sino por el frecuente abandono del tratamiento debido a sus efectos secundarios (Katzenstein et al. 2000). Al parecer, los regímenes con IP potenciados son los más eficaces de todos. Lopinavir potenciado con ritonavir (lopinavir/r) combinado con 3TC + d4T redujo la 64 VIH 2004 carga viral más que el TARGA con nelfinavir. En el estudio M98-863 realizado con doble ciego, tras un año de seguimiento, el 67 % de los pacientes que tomaban lopinavir/r frente al 52 % de los que tomaban nelfinavir tenían una carga viral inferior a 50 copias/ml (Walmsley et al. 2002). Características de cada uno de los fármacos Todos los IP son similares en el sentido de que deben administrarse muchas pastillas al día para conseguir un efecto terapéutico óptimo. También se parecen todos ellos en los trastornos digestivos que producen, y en su implicación en la lipodistrofia y las dislipemias, que ocasionan a largo plazo. Algunos estudios aleatorizados pequeños han mostrado que la elevación de los niveles de lípidos es más pronunciada con los regímenes que incluyen ritonavir que en los que incluyen saquinavir o nelfinavir (Roge et al. 2001, Wensing et al. 2001). Las interacciones medicamentosas son frecuentes con ritonavir, tanto cuando se utiliza como único IP como cuando se utiliza como potenciador de otros IP. También se han atribuido disfunciones sexuales a los IP (Schrooten et al. 2001), pero no existen datos concluyente al respecto (Lallemand et al. 2002). Es bien conocido que las resistencias cruzadas son muy frecuentes entre los distintos IP (Condra et al. 1995). Por otra parte, todos los IP son inhibidores del sistema enzimático CYP3A4, por lo que son comunes las interacciones con muchos otros medicamentos. Ritonavir es el inhibidor más potente de ese sistema enzimático, y saquinavir probablemente el más débil. Amprenavir (Agenerase®), utilizado sin ritonavir como potenciador, es poco empleado en la actualidad debido a la gran cantidad de pastillas que deben tomarse, en total 8 cada 12 horas. Entre sus efectos secundarios figuran, como con los otros IP, los trastornos gastrointestinales; pero también puede producir erupciones cutáneas, a diferencia de lo que sucede con los otros IP. No está claro si produce menos 65 VIH 2004 lipodistrofia y menos dislipemias que otros IP (Noble et al. 2000). El perfil de resistencias de amprenavir es interesante, porque sólo coincide en parte con el de los otros IP. Es posible que este medicamento sea retirado del mercado en cuanto esté disponible su derivado fos-amprenavir, que se perfila como un importante competidor de lopinavir, especialmente para el tratamiento de rescate. Indinavir (Crixivan®) es probablemente el IP más estudiado (Gulick et al. 1997, Hammer et al. 1997). Ha demostrado su eficacia en numerosos estudios, los cuales sin duda avalan su empleo. Como únicamente se combina a las proteínas plasmáticas en un 60 %, su penetración en el sistema nervioso central es probablemente mejor que la de otros IP (Martin et al. 1999), aunque se desconoce la auténtica relevancia clínica de esta propiedad farmacocinética. No obstante, este producto presenta algunos problemas. El principal es que causa nefrolitiasis en aproximadamente el 5 al 10 % de pacientes. Para prevenir este efecto secundario, quienes lo toman deben beber al menos 1,5 litros de agua al día. Además se desaconseja su utilización en los sujetos con antecedentes de nefrolitiasis y de insuficiencia renal. Otro problema que presenta es que cuando se emplea por si mismo, sin ser potenciador por ritonavir, es necesario tomarlo en tres dosis al día y con el estómago vacío, lo cual dificulta la adherencia y resulta inaceptable para muchos pacientes. Aunque se intentó utilizar dos veces al día, en un ensayo clínico con 87 pacientes, en el que se administraba a la dosis de 1200 mg (3 tabletas) cada 12 horas, se comprobó que el 36 % de pacientes presentaba fracaso terapéutico, frente a sólo el 9 % con la dosis convencional de 800 mg cada 8 horas; a la vista de esos resultados, se dio por finalizado el estudio (Haas et al. 2000). Justamente por ese motivo, para evitar la necesidad de tomarlo cada 8 horas, indinavir es utilizado cada vez más potenciado con dosis bajas de ritonavir, lo cual si que permite su administración cada 12 horas. No obstante, esta potenciación con 66 VIH 2004 ritonavir puede favorecer la aparición de efectos secundarios (Gatell et al. 2000, Harley et al. 2001, Shulman et al. 2002). En el ensayo clínico MaxCmin1 el porcentaje de pacientes que abandonó el tratamiento durante el seguimiento fue mayor con indinavir que con saquinavir, probablemente por la mayor incidencia de efectos secundarios con el primero (Gerstoft et al. 2002). Indinavir también posee algunos efectos secundarios mucocutáneos de menor importancia, similares a los que producen los retinoides: alopecia, sequedad de la piel y los labios, crecimiento anómalo de las uñas, etc. También es frecuente que ocasione hiperbilirrubinemia, aunque totalmente asintomática. Lopinavir/ritonavir (lopinavir/r, Kaletra®) es el IP de más reciente aparición y el primero que contiene una dosis fija de ritonavir como potenciador, capaz de aumentar la concentración de lopinavir más de 100 veces (Sham et al. 1998). Lopinavir posee la mayor barrera genética de todos los IP; probablemente son necesarias 6 a 8 mutaciones para que pierda la actividad. Posee una sorprendente eficacia como tratamiento de rescate. Existe cierta controversia sobre si debe utilizarse como tratamiento inicial de la infección por el VIH o no, en parte debido a que no hay estudios que avalen su superioridad respecto a otros IP en pacientes no tratados previamente. Probablemente es más eficaz que nelfinavir y que atazanavir, pero no hay datos comparándolo con otros IP, como indinavir, saquinavir o amprenavir, potenciados con ritonavir. Las dislipemias parecen un problema relevante también con lopinavir/r. Nelfinavir (Viracept®) fue el cuarto IP que se comercializó, tras saquinavir, indinavir y ritonavir, y durante mucho tiempo fue el más empleado de todos. Inicialmente fue desarrollado para que los pacientes tomaran tres cápsulas cada 8 horas, pero posteriormente se generalizó la posología de 5 cápsulas cada 12 horas. La potenciación de este fármaco con ritonavir no hace que aumenten sus niveles 67 VIH 2004 plasmáticos de modo significativo. El efecto secundario más frecuente de nelfinavir es la diarrea, que en algunos casos es intensa. La potencia antirretroviral de nelfinavir parece menor que la de los otros IP potenciados con ritonavir (Walmsley et al. 2002). En el amplio estudio Agouron 511, que llevó a la comercialización del producto, se utilizaba nelfinavir junto con AZT y 3TC. Se observó que el 61 % de pacientes tenía una carga viral menor de 50 copias/ml a las 48 semanas de seguimiento (Saag et al. 2 001). Nelfinavir posee un buen perfil de resistencias. La mutación primaria D30N reduce la adaptabilidad viral (Martinez et al. 1999) y además no influye sobre la eficacia de otros IP. Lamentablemente, también aparecen con frecuencia otras mutaciones que si que influyen sobre la eficacia de los otros medicamentos. En la actualidad se halla en desarrollo una nueva formulación de nelfinavir más sencilla de administrar: únicamente será necesario tomar dos cápsulas cada 12 horas. Con esta formulación es posible que el empleo de nelfinavir vuelva a aumentar, tras haber disminuido recientemente debido a la gran competencia existente entre los distintos antirretrovirales. Ritonavir (Norvir®) fue el primer IP con el que se demostró eficacia clínica (Cameron et al. 1998). Sin embargo, debido a mala tolerancia (trastornos gastrointestinales, parestesias periorales, etc.), prácticamente ya no se utiliza como único IP. Sin embargo, tiene gran aplicabilidad como potenciador de otros IP. Para ello generalmente se emplea a la dosis de 100 mg cada 12 horas, que es muy inferior a la dosis habitual, y es mucho mejor tolerada. Ritonavir es un potente inhibidor del citocromo P450, por lo que posee importantes interacciones con otros muchos medicamentos. Debido a ello está contraindicada la administración simultánea de ritonavir con bastantes otros fármacos. Probablemente, los efectos secundarios metabólicos son más frecuentes con ritonavir que con otros IP. En pacientes con disfunción hepática este medicamento debe usarse con precaución. Finalmente, es 68 VIH 2004 importante tener en cuenta que las cápsulas de ritonavir deben guardarse en el frigorífico, lo cual puede ser un problema para pacientes que tengan que estar con frecuencia fuera de su casa. Saquinavir (Invirase® y Fortovase®) es el único IP con dos formulaciones disponibles: las cápsulas de gel duro (Invirase®) y las cápsulas de gel blando (Fortovase®). Estas últimas poseen una mayor biodisponibilidad, y por tanto una mayor actividad antirretroviral, como corroboró un estudio piloto en pacientes no tratados previamente (Mitsuyasu et al. 1998). No obstante, la posibilidad de potenciar saquinavir con ritonavir hace que la diferencia entre ambas formulaciones de saquinavir sea menos relevante (véase más abajo). Saquinavir fue el primer IP que se aprobó para el tratamiento de la infección por el VIH, a mediados de la década de los 90. Este producto es bien tolerado generalmente, pero puede producir ligeros trastornos gastrointestinales, que son más frecuentes con las cápsulas de gel blando (Kurowski et al. 2002). En el ensayo clínico MaxCmin1, el porcentaje de pacientes que abandonó el tratamiento fue significativamente menor que con indinavir (Gerstoft et al. 2002). Potenciación del efecto de los IP Ritonavir es un inhibidor muy potente de la isoenzima 3A4, una subunidad del sistema enzimático del citocromo P450 hepático. Pequeñas dosis de este IP producen aumento de los niveles plasmáticos de casi todos los otros IP (Kempf et al. 1997). A este efecto se le llama potenciación. Nelfinavir es el único IP en el que no tiene lugar esta potenciación, es decir, sus niveles plasmáticos no aumentan significativamente con ritonavir (Kurowski et al. 2002). La potenciación permite que el número de pastillas que deben tomarse cada día sea menor. Gracias a ello, algunos IP pueden tomarse dos veces al día, e incluso se está ensayando la posibilidad de tomarlos en una sola dosis al día Otro objetivo de la potenciación es la intensificación del tratamiento. 69 VIH 2004 Debido al aumento de los niveles plasmáticos, con la potenciación de indinavir o amprenavir parece que se consigue una mayor eficacia antirretroviral (Condra et al. 2000). No obstante, con la potenciación se produce una gran variabilidad en los niveles plasmáticos de unos pacientes a otros, por lo que es deseable medir los niveles de los IP en los pacientes que toman este tipo de terapia (Burger et al. 2002). Con la potenciación de los IP se consiguen unos niveles plasmáticos mínimos más elevados, con lo que es más fácil mantener siempre niveles superiores a la concentración mínima inhibitoria; pero a cambio también se alcanzan unos niveles plasmáticos máximos más elevados, con lo que el riesgo de efectos secundarios es mayor. Saquinavir/ritonavir es la modalidad de potenciación de IP más estudiada. Debido a la escasa biodisponibilidad de saquinavir, la potenciación con ritonavir comenzó a ensayarse poco después de aparecer ambos IP. De esta forma, se alcanzan niveles plasmáticos de saquinavir 20 veces superiores a los que se logran sin potenciación. Algunos estudios han puesto de manifiesto que la mayor eficacia virológica se consigue con la utilización de 400 mg cada 12 horas de cada unos de los dos IP (Camaron et al. 1999). Aunque en pacientes que estaban tomando previamente saquinavir, la adición de ritonavir tiene sólo un moderado efecto sobre la eficacia (Smith et al. 2001). En algunos países se ha aprobado la utilización de saquinavir a la dosis de 1000 mg potenciado con ritonavir a la dosis de 100 mg, ambos administrados cada 12 horas. Esta combinación presenta una mejor tolerancia, gracias a la menor dosis de ritonavir. Al potenciar a saquinavir, es mejor utilizar la formulación de gel duro (Invirase®) que la de gel blando (Fortovase®), ya que con el primero se logran niveles plasmáticos más altos de saquinavir (Kurowski et al. 2002), y además la tolerancia digestiva es mejor. 70 VIH 2004 Indinavir/ritonavir es otra modalidad de potenciación bien estudiada. La utilización de 800 mg de indinavir con 100 mg de ritonavir, ambos cada 12 horas, posee una buena farmacocinética (Van Heeswijk et al. 1999). No obstante, en un pequeño estudio piloto, se observó que con este tratamiento se producía nefrolitiasis en 19 de 57 pacientes (Voigt et al. 2001). El empleo de 400 mg de cada unos de los dos IP cada 12 horas parece que produce menos efectos secundarios renales. Los estudios BEST y NICE, en los que se analizaba la respuesta al TARGA tras cambiar de indinavir a indinavir/ritonavir, mostraron mayores tasas de efectos secundarios y de abandono de tratamiento con las modalidades potenciadas de indinavir (Gatell et al. 2000, Harley et al. 2001, Shulman et al. 2002). Lopinavir/ritonavir es la única modalidad de potenciación de IP disponible como formulación única, es decir con ambos componentes en la misma cápsula (véase más arriba). También parece adecuada la potenciación de amprenavir con ritonavir, especialmente para tratamientos de rescate (Condra 2000, Duval et al. 2002). Incluso la FDA ha aprobado la utilización de esta combinación en una sola dosis al día. La eficacia antirretroviral de los distintos IP potenciados parece similar, pero no hay muchos estudios que los comparen. Para mediados o finales de 2003 está prevista la publicación de los resultados definitivos del ensayo clínico aleatorizado MaxCmin2, en el que se comparan saquinavir/ritonavir y lopinavir/r, tanto en pacientes que previamente han recibido otros tratamientos, como en pacientes no tratados. En un análisis preliminar se ha comprobado que ambas modalidades poseen buena eficacia, y que no existen grandes diferencias entre las dos (Dragstedt et al. 2002). Se ha observado que los niveles plasmáticos de los IP, incluso los que son potenciados con ritonavir, tienden a disminuir con el paso del tiempo. En un estudio con seis pacientes se comprobó que tras 10 meses de utilización de saquinavir sus niveles 71 VIH 2004 descendieron un 40 % (Gisolf et al. 2000). En pacientes que toman TARGA con IP potenciados, el nivel de interacción es bastante impredecible, y pueden ser necesarios ajustes de dosis. Por ese motivo, en tales casos es recomendable controlar los niveles plasmáticos de los fármacos. 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Algunos de ellos están disponibles en programas de acceso expandido, y al menos tres de los mismos, emtricitabina, fosamprenavir y atazanavir serán comercializados con toda probabilidad en uno o dos años en España. d4T de liberación prolongada y el inhibidor de la fusión enfuvirtida (T-20) ya han sido aprobados en algunos países, a finales de 2002 y a principios de 2003 respectivamente. Bibliografía: 1. Baril JG, Pollard RB, Raffi FM, et al. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. Abstract LbPeB9014, 14th Int AIDS Conf 2002, Barcelona. 2. Hijazi Y, Riek M, Gaudeul-Erhart E, Grange S. Saquinavir 500 mg tablet, a new formulation, has similar bioavailability to Invirase 200 mg capsule for healthy volunteers at 1000/100 mg BID dosing with ritonavir. Abstract 534, 2nd IAS 2003 Paris. 3. Johnson M, Nieto-Cisneros L, Horban A, et al. 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En el estudio BMS 099 se comparó a doble ciego la estavudina de liberación prolongada con la convencional (a la dosis de 40 mg cada 12 horas), en paciente que estaban tomando también lamivudina y efavirenz; tras 24 semanas no hubo diferencias en eficacia (recuento de linfocitos CD4 y carga viral), ni en efectos secundarios (Pollard et al. 2002). FTC, emtricitabina (Emtriva®) es un análogo de la citidina desarrollado por la compañía Triangle. Posee una vida media muy prolongada de modo que se administra una sola vez al día a la dosis de 200 mg. Estructuralmente se parece a 3TC. In vitro se mostró más potente que 3TC, pero se desconoce si ello es así también in vivo en las personas (Delehanty et al. 1999). Sus ventajas respecto a 3TC son dudosas, ya que su eficacia se pierde con la mutación M184V, de modo similar a lo que sucede con 3TC. Los resultados del ensayo FTC-301 han llevado a la reciente aprobación de este fármaco en los Estados Unidos; en este estudio a doble ciego y aleatorizado, se comparaban FTC y 3TC, en ambos casos combinados con ddI y efavirenz, en 571 pacientes que no habían recibido previamente ningún tratamiento. El estudio se suspendió prematuramente tras un seguimiento medio de 42 semanas, porque los autores comprobaron que tras ese tiempo, según una curva estimada por el procedimiento de Kaplan-Meier, el 14 % de los pacientes del grupo del 3TC, frente al 6 % de los del grupo del FTC presentaban fracaso virológico. Los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo del 3TC. En el 75 VIH 2004 estudio Montana también parece confirmarse la buena tolerabilidad de FTC, combinada con ddI y efavirenz, todos ellos administrados una sola vez al día (Molina et al. 2001). En la actualidad, la compañía Gilead, tras adquirir a la compañía Triangle, está intentando combinar FTC y tenofovir en una sola tableta. DAPD, amdoxovir es un análogo de la guanina, desarrollado también por la compañía Triangle. In vivo se transforma en dioxolano guanina (DXG), un metabolito que posee una gran potencia antiviral. DAPD está evaluándose en la actualidad en estudios en fase I/II (Corbett et al. 2001). Es eficaz contra virus resistentes a AZT y 3TC, incluyendo a virus con inserciones en el codón 69, que confieren resistencia a todos los ITIAN. Sin embargo, las susceptibilidad a este medicamento parece reducirse en las cepas del VIH con mutaciones como K65R y L74V (Chong et al. 2002, Mewshaw et al. 2002). En cultivos celulares se ha observado que DAPD tiene una actividad sinérgica con el inhibidor de la fusión T-20, lo cual podría ser de gran utilidad desde el punto de vista clínico (Trembley et al. 2002). Este fármaco también posee actividad contra el virus de la hepatitis B. Entre los efectos secundarios de DAPD figura la posible producción de anomalías en el cristalino, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) ha requerido a la compañía para que confirme o descarte este posible efecto adverso, antes de seguir con los ensayos clínicos del fármaco. Otros productos: otros fármacos con buenas perspectivas, pero en fase de desarrollo menos avanzada son: DPC 817 es un análogo de la citidina en desarrollo por BMS; posee una vida media prolongada, y es eficaz contra virus resistentes a AZT y 3TC (Schinazi et al. 2002). Similares características posee ACH-126,443 (Beta-LFd4C), un enantiómero de DPC 817, desarrollado por la compañía Achillion; este fármaco parece que puede administrarse una vez al día, y también parece eficaz contra cepas del VIH multirresistentes, así como contra el virus de la hepatitis B. En la 76 VIH 2004 actualidad se están llevando a cabo estudios es fase IB con estos dos medicamentos en pacientes con infección por el VIH. BCH-13520 es otro eficaz fármaco desarrollado por la compañía Shire BioChem, aunque se han comunicado problemas de resistencia al mismo, debidos a la mutación Q15M y a la inserción en el codón 69 (Bethell et al. 2002). MIV-301 (FLT, alovudina) es un análogo de la timidina, que fue evaluado en los años 80, pero fue abandonado fundamentalmente por su mielotoxicidad; en la actualidad se ha reiniciado la investigación con este producto, ya que posee una gran eficacia frente a virus resistentes a los ITIAN (Kim et al. 2001). Otros fármacos de este grupo que han sido ensayados en el pasado para el tratamiento de la infección por el VIH, pero que en la actualidad han sido abandonados, debido a su escasa eficacia o bien a su excesiva toxicidad, son los siguientes: Adefovir dipivoxil (bis POM PMEA), de Gilead Sciences. dOTC (BCH-10652), de BioChem Pharma. FddA (Beta-fluoro-ddA, Lodenosine®) de US Bioscience. Lobucavir, de BMS. Bibliografía: 1. Bethell RC, Allard B, De Muys JM, et al. BCH-13520, a new heterosubstituted nucleoside analogue, is an effective inhibitor of drug-resistant HIV-1. Abstract 386, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13340.htm 2. Cahn P, Lange J, Cassetti I, et al. Anti HIV-1 activity of SPD754 a new NRTI: results of a 10 day monotherapy study in treatment naive HIV patients. Abstract LB15, 2nd IAS 2003, Paris. 3. Calvez V, Tubiana R, J Ghosn, et al. MIV-310 reduces markedly viral load in patients with virological failure despite multiple-drug therapy: results from a 4-week Phase II study. Antiviral Ther 2002; 7:S4. 4. Chong Y, Borroto-Esoda K, Furman PA, Schinazi RF, Chu CK. Molecular mechanism of DAPD/DXG against zidovudineand lamivudine-drug resistant mutants: a molecular modelling approach. Antivir Chem Chemother 2002, 13:11528. http://amedeo.com/lit.php?id=12238529 5. 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Los productos simplemente repetitivos en cuanto a su actividad antiviral resultan poco atractivos, aunque su producción sea relativamente barata como sucede con los ITINAN. Por ello muchos medicamentos pertenecientes a este grupo han sido abandonados sin haber sido nunca comercializados. Y por ello, es posible también que varios de los productos que se describen a continuación no lleguen nunca a comercializarse. TMC 125 es un ITINAN de segunda generación. Es eficaz tanto contra virus nativos, como contra virus con prácticamente cualquiera de las resistencias clásicas que afectan a los fármacos de este grupo, como K103N y Y181C. En un estudio en fase IIB, se incluyo a 16 pacientes que estaban tomando tratamiento convencional con TARGA y que en su mayoría presentaban mutaciones de las que confieren resistencia a los ITINAN; a dichos sujetos se les administró TMC 125 a la dosis de 900 mg cada 12 horas durante 7 días, con lo que la carga viral bajó una mediana de 0,9 log10, y en algunos casos bajo hasta 1,7 log10 (Gazzard et al. 2002, Sankatsing et al. 2002). Incluso Posteriormente, la carga viral continuo descendiendo. El producto es bien tolerado, posee una vida media larga y es metabolizado en el hígado. Los primeros datos 78 VIH 2004 farmacocinéticos indican que TMC 125 puede tener interacciones desfavorables con los IP, especialmente con indinavir y saquinavir, a pesar de lo cual el producto parece potente y muy prometedor, con una importante barrera genética de cara al desarrollo de resistencias. DPC 083 es otro ITINAN de segunda generación, eficaz también contra virus resistentes a los otros ITINAN. En un estudio en fase II se ensayó este medicamento a las dosis de 100 y de 200 mg, en pacientes que habían presentado fracaso viral (carga viral > 1000 copias/ml) con otros ITINAN; 4 de 10 pacientes, que recibieron este medicamento de acuerdo con los perfiles de resistencias, lograron una carga viral < 400 copias/ml (Ruiz et al. 2002). No obstante, los datos de este estudio son incompletos, ya que no se aportan datos sobre resistencias, o sobre la influencia de la dosis sobre la eficacia o sobre los efectos secundarios. En un estudio previo en fase III precoz, se comparaban a doble ciego tres dosis diferentes de DPC 083: 50 mg, 100 mg y 200 mg; se observó que, en pacientes no tratados previamente, con 100 mg de DPC 083 la eficacia contra virus nativos era similar a la de efavirenz, y además los efectos secundarios eran menores. GW420867X es una quinoxalina que está desarrollando GlaxoSmithKline, y que ha mostrado bastante eficacia in vivo en combinación con AZT y 3TC (Arasteh et al. 2001). Penetra bien en el sistema nervioso central, y probablemente puede administrarse una sola vez al día (Thomas et al. 2000). Como monoterapia, GW420867X disminuyó la carga viral 1,5 log10 tras 8 días de tratamiento, y no se observaron diferencias entre las distintas dosis estudiadas (50 mg, 100 mg y 200 mg). Los efectos secundarios – neurológicos, gastrointestinales, y hepáticos- fueron similares a los de otros ITINAN; las erupciones cutáneas fueron poco frecuentes. No obstante, parece existir resistencia 79 VIH 2004 cruzada entre este producto y nevirapina y efavirenz, lo cual puede conducir a la detención de su desarrollo. Capravirina (AG1549, previamente S-1153) fue desarrollado inicialmente por Shionogi Pharmaceuticals (Fujiwara et al. 1998) y posteriormente por Agouron. In vivo es eficaz contra virus que poseen la mutación K103N (Wolfe et al. 2001), por lo que en un principio se vio que sus perspectivas eras excelentes. Sin embargo, en estudios con perros, se comprobó que a dosis altas producía con frecuencia vasculitis, por lo que Agouron detuvo provisionalmente su desarrollo. Posteriormente se ha comprobado que ese efecto secundario no ocurre en el hombre (Hawley et al. 2002), por lo que se ha retomado su desarrollo. La dosis probablemente se situará en torno a los 700 mg cada 12 horas. Emivirina (EMV, MKC-442, Coactinon®) es un ITINAN que se administra dos veces al día y que se tolera bien (Szczech et al. 2000). Sus principales efectos secundarios son nauseas y mareos similares a los que ocasiona efavirenz. En un estudio realizado con pacientes relativamente poco tratados resultó bastante eficaz, ya que, combinado con ddI y d4T, el 82 % de pacientes lograron una carga viral inferior a 400 copias/ml a las 16 semanas, (Johnson et al. 1999). Básicamente este medicamento parece comparable a otros ITINAN, con los que presenta además resistencia cruzada (Jeffrey et al. 1999, McCreedy et al. 1999). También presenta interacciones con los IP (Blum et al. 1998). Hasta ahora, la FDA ha considerado que los datos que existen sobre este medicamento son insuficientes para su aprobación, y su comercialización definitiva es incierta. Otros productos: Otros fármacos de este grupo que han sido ensayados en el pasado para el tratamiento de la infección por el VIH, pero que en la actualidad han sido 80 VIH 2004 abandonados, debido a su escasa eficacia o bien a su excesiva toxicidad, son los siguientes: Calanolida A, de Sarawak MediChem Pharmaceuticals. Atevirdina, de Upjohn. Lovirida, de Janssen Pharmaceuticals. HBY-097, de Hoechst-Bayer. PNU142721, de Pharmacia & Upjohn. Bibliografía: 1. Amantea M, Raber S, Pesano R, et al. 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Los datos preliminares, a las 24 semanas de seguimiento, han mostrado que un 54 % frente a un 40 % respectivamente alcanzan una carga viral indetectable. La diferencia en eficacia ha sido más pronunciada en pacientes con carga viral basal mayor. La incidencia de diarrea también ha sido menor en el grupo de fos-amprenavir. Efavirenz es un potente inductor del metabolismo de amprenavir, y es capaz de disminuir los niveles del fármaco de modo significativo. Sin embargo esto no ocurre si fos-amprenavir es potenciado con ritonavir, según ha demostrado un estudio reciente (Wire et al. 2002): 32 voluntarios sanos recibieron una dosis diaria de fos-amprenavir, junto con una de estas tres combinaciones: 100 mg de ritonavir cada 12 horas, 100 mg de ritonavir cada 12 horas más efavirenz, o 200 mg de ritonavir cada 12 horas más efavirenz. Los resultados demostraron que los niveles plasmático de fosamprenavir fueron similares con cada una de las tres combinaciones; por consiguiente, efavirenz no influye en absoluto sobre fos-amprenavir cuando éste producto se emplea junto con ritonavir como potenciador. En este tipo de combinaciones, la dosis más adecuada de ritonavir parece ser la de 100 mg, ya que con 200 mg no se consiguen niveles mayores de fos-amprenavir, ni se producen más efectos secundarios, aunque si que parecen aumentar ligeramente los niveles de los lípidos. Atazanavir (BMS-008, Reyataz®) es un IP que se administra una sola vez al día en forma de dos pastillas de 200 mg cada una. Tiene un favorable perfil lipídico (Robinson et al. 2000). Su potencia antiviral parece similar a la de otros IP (Squires et al. 2001, Cahn et al. 2001). En la actualidad se está empleando a la dosis de 400 mg al día en estudios en fase III (Piliero et al. 2002). Recientemente se han presentado datos 82 VIH 2004 comparativos de atazanavir con efavirenz (combinados con AZT + 3TC) (Squires et al. 2002); no hubo diferencia entre ambos en la respuesta de la carga viral, sin embargo la proporción de pacientes con < 50 copias/ml fue muy baja en ambos grupos, lo cual supone un problema metodológico que hace difícil la interpretación de las conclusiones del estudio. Los niveles de lípidos fueron claramente mejores en el grupo de atazanavir que en el de efavirenz. La principal mutación que confiere resistencia a este fármaco se sitúa en el codón 150L; esta mutación no parece influir sobre la susceptibilidad a otros IP, como por ejemplo amprenavir, y de hecho incluso puede mejorarla. Resulta interesante que, precisamente amprenavir, selecciona una mutación diferente exactamente en el mismo codón, el 150V; ello indica que ambos fármacos actúan de modo diferente en la selección de resistencias (Colonno et al. 2002). A la vista de los datos disponibles, atazanavir podría convertirse en una buena opción para iniciar el tratamiento antirretroviral. En la actualidad está ya disponible en un programa de acceso expandido. Entre los efectos secundarios de atazanavir figura la hiperbilirrubinemia, que parece bastante común. Se trata de un trastorno similar al que ocurre con indinavir, es decir, se eleva la bilirrubina indirecta como consecuencia de la disminución de la conjugación hepática, por un mecanismo similar al que ocurre en el síndrome de Gilbert. Por lo que se conoce hasta ahora, este trastorno no tiene consecuencias relevantes, y no produce daño hepático alguno; no obstante, se recomienda monitorizar la función hepática en los pacientes que tomen el fármaco. Los estudios de interacciones realizados en voluntarios sanos han mostrado que rifabutina no influye significativamente sobre los niveles de atazanavir. En cambio, efavirenz disminuye los niveles de atazanavir, debido a la inducción enzimática, probablemente del sistema CYP3A4 (Preston et al. 2002); por ello, la utilización conjunta de efavirenz y atazanavir requiere el incremento de la dosis de éste último fármaco. Al añadir 200 mg de ritonavir 83 VIH 2004 a la combinación de atazanavir con efavirenz puede contrarrestarse tal efecto de efavirenz, aunque quizás disminuya también el efecto positivo de la combinación de atazanavir con efavirenz sobre los lípidos. Tipranavir es el primer IP de estructura no peptídica. Posee gran eficacia frente a virus resistentes al resto de IP (Larder et al. 2000). En un estudio con 41 pacientes tratados previamente con al menos dos IP, tipranavir se mostró eficaz en 35 sujetos (Schwartz et al. 2002). Únicamente la coincidencia de las mutaciones V82T y L33 causa reducción de la susceptibilidad a este fármaco. Por vía oral, la biodisponibilidad de tipranavir no es muy buena, y necesita potenciarse con ritonavir, que disminuye el metabolismo de tipranavir, al inhibir al sistema enzimático CYP3A4, como se ha podido comprobar en un ensayo clínico con 113 voluntarios no infectados por el VIH. Ritonavir aumenta la concentración máxima de tipranavir al menos cuatro veces, y la concentración mínima al menos 20 veces. Mozenavir (DMP-450) es un IP cíclico con buena solubilidad, que inicialmente fue desarrollado por la compañía Dupont y posteriormente pasó a poder de Triangle. Probablemente podrá administrarse cada dosis en una sola pastilla (Sierra-Madero 2001), pero posee una vida media corta, y probablemente deberá tomarse tres veces al día, como indinavir. El perfil de resistencia también similar al de indinavir. En un pequeño estudio en fase I/II con 50 pacientes, la eficacia virológica fue similar a la de indinavir. Afortunadamente, en el hombre no parece producir alargamiento del intervalo QT, como se ha observado que provoca en perros. Otros productos: existen otros muchos IP en ensayos clínicos iniciales, como por ejemplo TMC 114 y TMC 126 de la compañía Tibotec, que parecen eficaces especialmente frente a virus resistentes a los otros IP, y con los que se están realizando estudios en fase II. Bibliografía: 84 VIH 2004 1. Arasteh K, Clumeck N, Pozniak A, et al. Antiretroviral activity, safety and pharmacokinetics of TMC114, a nextgeneration HIV-1 protease inhibitor in multiple PI experienced patients. Abstract LB 16, 2nd IAS 2003, Paris. http://www.aegis.com/conferences/2ndIASHIVPT/LB16.html 2. Badaro R DeJesus E, Lazzarin A, et al. 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Por vía oral posee una buena biodisponibilidad, y en la sangre se combina escasamente con las proteínas plasmáticas. Probablemente puede administrarse en forma de tabletas. En estudios con animales se ha comprobado que se tolera bien. Se cree que puede tener un efecto aditivo, e incluso sinérgico con otros inhibidores de la entrada. Algunos estudios han puesto de manifiesto que no todas las cepas del VIH tienen la misma susceptibilidad a este producto, lo cual sugiere que el virus puede desarrollar rápidamente resistencias al mismo. Pro-542 es una proteína soluble con estructura similar a los anticuerpos, que previene también la unión de la proteína gp120 del VIH a los receptores celulares CD4 86 VIH 2004 de los linfocitos T. Estudios en fase I han mostrado que este producto posee buena tolerancia, y que la carga viral disminuye incluso con la perfusión de una sola dosis (Jacobson et al. 2000). Pro-542 se ha ensayado también en niños (Shearer et al. 2000). En un modelo con ratones ha mostrado buena eficacia (Franti et al. 2002). Sin embargo, tiene el inconveniente de que debe administrarse por vía parenteral. ANTAGONISTAS DE LOS CORRECEPTORES SCH-C es un antagonista del correceptor CCR5, con buena biodisponibilidad por vía oral, y con una potente actividad in vitro contra numerosas cepas del VIH (Strizki et al. 2001). En voluntarios sanos, puede producir arritmias, relacionadas con el alargamiento del intervalo QT, especialmente con dosis altas. Parece que este efecto secundario no ocurre con dosis bajas, de modo que la FDA ha dado el visto bueno para continuar su desarrollo. En un estudio piloto 12 pacientes con infección por el VIH recibieron SCH-C durante 10 días, a la dosis relativamente baja de 25 mg cada 12 horas; todos los pacientes presentaron un descenso de la carga viral de al menos 0,5 log10, y 4 pacientes presentaron un descenso de más de 1,0 log10 (Reynes et al. 2002). Este efecto persiste unos cuantos días después de completar el tratamiento. No obstante, también se han descrito mutaciones en el VIH que disminuyen la eficacia de este producto, las cuales confieren también resistencia a otros antagonistas del correceptor CCR5 (Riley et al. 2002, Xu et al. 2002). Un producto similar, SCHD, se creyó inicialmente que era más potente y mejor tolerado que SCH-C (Chen et al. 2002). Sin embargo, algunos estudios han mostrado la aparición de resistencias al mismo, probablemente al producirse mutaciones en el gen env del VIH. 87 VIH 2004 Pro-140 es un antagonista del correceptor CCR5, que actúa como un anticuerpo monoclonal (Trkola et al. 2001). En estudios con ratones, dosis únicas de este producto consiguieron reducciones significativas de la carga viral, dosis-dependientes (Franti et al. 2002). Por ahora no se dispone de resultados clínicos, y no hay información sobre su tolerabilidad. AMD-3100 es un antagonista del correceptor CXCR4, al igual que T-22. Los resultados obtenidos hasta ahora con este producto son bastante decepcionantes. En un complejo estudio con 12 pacientes que recibieron una perfusión continua del producto durante 10 días, no se observó reducción alguna de la carga viral. Además, se produjeron una serie de efectos secundarios, como trombocitopenia, hipotensión ortostática y arritmias (Hendrix et al. 2002). Sin embargo, AMD-3100 parecer ser eficaz contra virus que muestran tropismo hacia el correceptor CXCR4 (Schols et al. 2002, van Rij et al. 2002). Un paciente que estaba infectado por cepas del VIH con una mutación que confería dicha propiedad fue el único que mostró respuesta al AMD-3100, concretamente presentó una disminución de la carga viral de 0,87 log10 tras 11 días de tratamiento, y de 1,34 log10 tras 18 días de tratamiento. Se han descrito mutaciones que confieren resistencia tanto a AMD-3100 como a T- 22. Por ahora se desconoce si el desarrollo de AMD-3100 seguirá adelante. Al parecer también se están estudiando otros derivados de este producto, aptos para su administración por vía oral. INHIBIDORES DE LA FUSIÓN T-20, enfuvirtida (Fuzeon®) es el prototipo de los inhibidores de la fusión. En los últimos tiempos se ha hablado de él con profusión en los medios de comunicación. Desde principios de 2002 está comercializado en algunos países. Se trata de un péptido de tamaño bastante grande, formado por 36 aminoácidos, que debe administrarse por vía subcutánea, como la insulina. Actúa al combinarse con la proteína gp41 del VIH, 88 VIH 2004 estructura intermediaria del virus que aparece durante la fusión del mismo con su célula diana. En uno de los primeros estudios realizados con T-20, los pacientes fueron tratados con diferentes dosis de este fármaco en monoterapia y por vía intravenosa. So observó que el efecto conseguido dependía de la dosis, de modo que con la dosis más alta empleada, 100 mg cada 12 horas, la mediana de la carga viral del VIH se reducía en casi 2 log10 (Kilby et al. 1998). Dados los inconvenientes del tratamiento intravenoso, se realizaron posteriormente estudios con la administración del T-20 por vía subcutánea; en el primero de ellos, a 78 pacientes que habían recibido numerosos tratamientos previamente, se les añadió T-20 al TARGA que estaban tomando ya; el T-20 se administró mediante bomba de insulina o bien mediante una inyección subcutánea cada 12 horas (Kilby et al. 2002). De nuevo se observó una respuesta de la carga viral dependiente de la dosis, en ambos grupos, aunque en ambos la respuesta fue algo menos intensa que con el tratamiento intravenoso, de modo que el descenso máximo de la carga viral fue de 1,6 log10. Además, lo que es peor, el efecto fue menos duradero que con el tratamiento intravenoso; 28 días después de acabar el tratamiento la carga viral había vuelto a niveles basales en la mayoría de pacientes. El principal efecto secundario del fármaco que se observó en este estudio fue la reacción local en el lugar de la inyección, la cual fue ligera la mayoría de las veces. Los datos de que se dispone muestran que T-20 es bien tolerado a largo plazo (Lalezari et al. 2000). En el estudio T20-205, 70 pacientes, la mayoría de los cuales había tomado previamente IP, recibieron 50 mg de T-20 por vía subcutánea cada 12 horas durante 48 semanas. Sólo unos pocos pacientes abandonaron el tratamiento antes de concluir el estudio por padecer efectos secundarios. A las 48 semanas el efecto sobre la carga viral era todavía evidente en al menos un tercio de los paciente, pero también se observó que el mayor beneficio se obtenía en los pacientes que además de haber iniciado el tratamiento con T- 89 VIH 2004 20 habían comenzado a tomar también al mismo tiempo otro de los medicamentos que habitualmente forman parte del TARGA. Por ello, en el primer estudio en fase II que se realizó, el T20-206, se cambió de estrategia: a 71 pacientes que no habían recibido previamente ningún ITINAN, se les prescribieron diferentes dosis de T-20, además de un nuevo régimen de TARGA (Lalezari et al. 2002). En este estudio, del que existen datos tras 48 semanas de seguimiento se observó que el efecto de añadir T-20 era ligero, pero existía. Este estudio no estaba diseñado para detectar diferencias entre los distintos grupos, pero si que permitió comprobar que la simple adición de T- 20 al tratamiento no aportaba gran beneficio. Aproximadamente dos tercios de los pacientes tratados con T20 tuvieron reacciones locales en el lugar de la inyección, la mayoría de las veces ligeras. Por lo demás el fármaco fue bien tolerado. En el verano de 2002, los inesperadamente buenos resultados alcanzados con los primeros estudios en fase III, llamaron la atención de los medios de comunicación (Henry et al. 2002, Clotet et al. 2002). En el estudio TORO 1 (previamente llamado T-20-301) se comparó T-20 con la simple optimización del tratamiento. Se incluyó a 491 pacientes de Norteamérica y Brasil, que fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir 90 mg de T-20 cada 12 horas por vía subcutánea o bien nada más, junto con optimización del TARGA aplicada a ambos grupos (Henry et al. 2002). Casi todos los pacientes habían recibido muchos tratamientos previamente y eran portadores de virus multi-resistente al iniciarse el estudio. Los resultados también fueron sorprendentes: la adición de T-20 claramente reducía la carga viral. A las 24 semanas la reducción era de 1,70 log10 en el grupo de pacientes tratados con T-20 y de 0,76 log10 en el otro grupo, con una sorprendente diferencia, por tanto, de 0,94 log10. En el estudio TORO 2 (T20-302), se estudió con el mismo diseño a 504 pacientes de Europa y Australia (Clotet et al. 2002). A las 24 semanas la reducción de la carga viral era de 1,43 log10 en el grupo del T-20 y de 0,65 90 VIH 2004 log10 en el otro grupo, una diferencia de 0,78 log10. En definitiva, para pacientes con carga viral controlada y para aquellos que no han agotado todas las posibilidades del TARGA convencional, T-20 probablemente no es necesario. Sin embargo, como tratamiento de rescate este medicamento parece tener utilidad. De todos modos, conviene ser realista y tener en cuenta que todo lo que puede conseguirse tras un año de tratamiento es una reducción de alrededor de 1 log10 en la carga viral. Aunque por ahora no hay estudios con datos sobre su eficacia clínica, este medicamento probablemente también debe ser beneficioso desde el punto de vista clínico en pacientes para los que no hay otras opciones terapéuticas. La elaboración de T-20 es más complicada que la del resto de antirretrovirales, ya que su síntesis requiere completar un total de 106 pasos. Ello se traduce en un coste mucho mayor que el de los otros productos. Aunque T-20 posee una eficacia limitada, sin lugar a dudas abre una nueva etapa en el tratamiento de la infección por el VIH, al actuar por un mecanismo diferente al del resto de fármacos existentes. Su asociación con otros inhibidores de la entrada del virus a las células y el desarrollo de nuevos productos similares es muy probable que repercutan en una mejora substancial de las posibilidades terapéuticas contra la infección por el VIH. T-1249 es el segundo inhibidor de la fusión que se ha desarrollado, y es todavía más prometedor que T-20. T-1249 es un péptido que se combina con una estructura piliforme de la proteína gp41 de la envoltura del VIH, y de ese modo previene la fusión del virus con la membrana celular. Posee una farmacocinética favorable y puede administrarse una sola vez al día. Es activo contra cepas del VIH resistentes al T-20 (Lambert et al. 1999). Existe un estudio en fase I/II (Eron et al. 2001, Gulick et al. 2002), en el que 72 pacientes que han recibido previamente muchos tratamientos contra el VIH reciben T- 1249 como monoterapia por vía subcutánea durante 14 días, en dosis 91 VIH 2004 que oscilan entre los 6,25 mg y los 50 mg al día (en una o dos dosis al día). Como resultado se observa una reducción de la carga viral que depende de la dosis (la máxima reducción, 1,4 log10, se consigue con la dosis de 50 mg). En el 40 % de pacientes se produce una reacción inflamatoria en el lugar de la inyección, un paciente desarrolla neutropenia de grado 4, y otro paciente presenta una erupción cutánea y fiebre, la cual pudiera tratarse de una reacción de hipersensibilidad. Por ahora se desconoce la dosis máxima óptima. In vitro es posible la selección de cepas del VIH resistentes al T-1249. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA La integrasa en una de las tres enzimas más importantes codificadas por el gen pol del VIH. Esta enzima interviene en la incorporación del ADN viral en el genoma de las células (Nair 2002). Probablemente las células humanas carecen de esta enzima. El desarrollo de los inhibidores de la integrasa está resultando muy laborioso (Debyser et al. 2002). Aunque se ha comenzado a experimentar con varios de estos productos, por ahora ninguno de ellos ha alcanzado fases avanzadas de ensayos clínicos. S-1360, un inhibidor de la integrasa que ha comenzado a desarrollar Shionogi/Glaxo, posee algunas características prometedoras (Yoshinaga et al. 2002). In vitro es activo contra muchas cepas del VIH, incluyendo todas las resistentes a los ITINAN y a los IP. Además, parece tener un efecto sinérgico con AZT, 3TC, nevirapina y nelfinavir. Se trata de una molécula pequeña, por lo que la administración por vía oral parece factible. Tanto en los estudios con animales, como en personas sanas voluntarias, se ha mostrado muy poco tóxico (Fujiwara 2002). La compañía Merck también ha trabajado con este grupo de fármacos. Tras superar diversas dificultades, en la actualidad poseen un prototipo dispuesto para realizar ensayos clínicos (Hazuda 2002). Otra clase de estos productos, las naftiridina-7-carboxamidas, posee buena biodisponibilidad por vía oral. L-870812 y L-870810 son los dos preparados más 92 VIH 2004 prometedores de esta clase. En estudios realizados con monos infectados por el virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS), se logró un descenso de la carga viral de más de un log10 en 4 de 6 animales. A partir de estos resultados se han iniciado ensayos clínicos en fase I. Bibliografía: 1. Chen Z, Hu B, Huang W. HIV-1 mutants less susceptible to SCH-D, a novel small-molecule antagonist of CCR5. Abstract 396, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13946.htm 2. Debyser Z, Cherepanov P, Van Maele B, et al. In search of authentic inhibitors of HIV-1 integration. 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Comentamos a continuación las características más importantes de algunos de estos productos. Interleucina-2 También conocida como aldesleukin, IL-2 o Proleukin®, es una citocina que normalmente producen los linfocitos T activados, y que a su vez ocasiona la liberación de citocinas por parte de los linfocitos T, linfocitos B y células “natural killer“ (véase una revisión en Paredes et al. 2002). Durante muchos años se ha empleado en oncología. A principios de los años 90 también se comenzó a ensayar en pacientes con infección por el VIH, por vía intravenosa o en perfusión continua (Wood et al. 1993). En la actualidad se emplea normalmente por vía subcutánea. En la infección por el VIH, el principal efectos de IL-2 es el aumento de linfocitos CD4 y CD8, que en algunos pacientes es realmente importante (Kovacs et al. 1996). Varios estudios aleatorizados han demostrado de modo consistente la elevación de linfocitos CD4. Inicialmente, tras la administración de IL-2, se produce un aumento de las células con receptores CD45RO (memory cells), y a continuación un aumentos de las células con receptores CD45RA (naïve cells). También parece incrementar la supervivencia de los linfocitos CD4 y CD8. IL-2 generalmente se emplea a la dosis de 4,5 millones de unidades internacionales cada 12 horas por vía subcutánea durante 5 días, en ciclos separados entre sí 6 a 8 semanas (Davey et al. 2000, Losso et al. 2000, Abrams et al. 2002, 94 VIH 2004 Lelezari et al. 2000, Hengge et al. 1998). También se ha evaluado la administración de dosis bajas diarias (véase una revisión en: Smith 2001). Generalmente, tras 24 a 48 semanas de tratamiento se produce un incremento en el recuento de linfocitos CD4 de 100 a 250 células por mm3. Por el contrario, IL-2 no influye sobre la carga viral del VIH. Lamentablemente la activación de los linfocitos T no tiene efecto alguno en los reservorios del virus. Inicialmente existía la esperanza de que IL-2 pudiera ser útil para purgar los virus existentes en los reservorios, y de ese modo eliminar del organismo las células con infección latente (Chun et al. 1999), sin embargo ahora se sabe que esto no resulta factible. En el estudio COSMIC realizado en Alemania, 56 pacientes con más de 350 linfocitos CD4 por mm3, en tratamiento con TARGA, fueron aleatorizados a recibir IL-2 o placebo. Aunque IL-2 produjo una normalización del recuento de linfocitos CD4 en más pacientes que el placebo, no se observó ninguna influencia de este fármaco en la replicación viral, en el ADN proviral ni en las células con infección latente (Stellbrink et al. 1998, Stellbrink et al. 2002). En todos los estudios con un número importante de pacientes, la combinación de IL-2 con TARGA se ha mostrado bastante segura. Sin embargo, IL-2 posee bastantes efectos secundarios leves pero molestos, como fiebre, escalofríos y otros síntomas similares a los de la gripe, con intensas mialgias, que claramente dificultan el tratamiento. Estos efectos secundarios son similares a los que provoca el interferón, pero más intensos. Se deben a la liberación de citocinas que provoca IL-2, e invariablemente se resuelven dos o tres días después de concluir el tratamiento. El paracetamol, el reposo y la ingesta de soluciones ricas en electrolitos pueden ser útiles para aliviar estos síntomas, pero eliminarlos del todo no resulta fácil. Algunos expertos cuestionan la justificación del empleo de IL-2, y dudan que realmente sea de alguna utilidad para los pacientes. Otros expertos han expresado sus dudas sobre la calidad de la respuesta inmune que produce IL-2: se desconoce si los linfocitos CD4 95 VIH 2004 generados por IL-2 poseen la misma actividad que los naturales, y, especialmente, si previenen o no la aparición del sida. En definitiva, no se sabe si IL-2 posee alguna eficacia clínica o no. Poco se sabe también sobre los posibles efectos a largo plazo de este medicamento, ya que el estudio más largo realizado con el mismo duró tres años (Gougeon et al. 2001). Algunas de estas dudas puede que se despejen con dos estudios multinacionales actualmente en marcha el ESPRIT y el SILCAAT. Ambos fueron diseñados para clarificar si IL-2 posee efectos beneficiosos a largo plazo o no. ESPRIT (http://www.espritstudy.org) es un estudio aleatorizado, en el que reciben tratamiento alrededor de 4.000 pacientes que poseen 300 o más linfocitos CD4 por mm3. SILCAAT (http://www.silcaat.com) es un estudio con pacientes que poseen 50 a 299 linfocitos CD4 por mm3 y una carga viral de menos de 10.000 copias/ml. Se pretendía reclutar a 2.000 pacientes y realizar un seguimiento de cuatro años, pero tras la inclusión de 1.957 pacientes en 137 centros de 11 países, en octubre de 2002 se detuvo el estudio. Los datos de SILCAAT hubieran sido de gran interés para conocer la respuesta al tratamiento en pacientes con niveles bajos de linfocitos CD4. Al parecer este estudio se paralizó por motivos comerciales, probablemente debido a los costes para la compañía fabricante, en contra de la opinión del comité científico, liderado por Clifford Lane. Pese a ello, en la actualidad, la compañía está intentando conseguir la licencia para comercializar el producto, con los datos disponibles hasta ahora. Para que los importantes datos de este estudio no se pierdan definitivamente, se está intentando su recuperación desde instituciones académicas. El Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos, que es el patrocinador del estudio ESPRIT, si que tiene la intención de continuar con el mismo. De todos modos, a la vista de los datos disponibles, no hay más remedio que ser escéptico en lo que a la eficacia de IL-2 se refiere. En nuestra opinión, la utilización de este medicamento 96 VIH 2004 únicamente está justificada en pacientes muy seleccionados, que presentan recuentos de linfocitos CD4 inferiores a 100 por mm3, pese a tener la carga viral bien controlada con TARGA durante un largo periodo. Hidroxiurea Hidroxiurea (Hydrea®) es un quimioterápico que viene utilizándose desde hace muchos años, y que en la actualidad todavía se usa en hematología, especialmente en la leucemia mielógena crónica. Su toxicidad es relativamente escasa. Inhibe la síntesis de ADN, al interferir con la acción de la enzima ribonucleótido-reductasa en la formación de desoxinucleótido-trifosfato. En 1994 se demostró que posee un efecto sinérgico con ddI para inhibir la replicación del VIH. Un estudio aleatorizado y doble ciego realizado en Suiza llamó mucho la atención en 1998 (Rutschmann et al. 1998); 144 pacientes fueron tratado con hidroxiurea o placebo, además de d4T y ddI. Tras 12 semanas, el 54 % de los pacientes del grupo de la hidroxiurea presentaba una carga viral inferior a 200 copias/ml, comparado con el 28 % de los pacientes del grupo placebo. Sin embargo, en los pacientes del grupo de la hidroxiurea el recuento de linfocitos CD4 ascendió en 28 células por mm3, mientras que en el grupo placebo ascendió 107 células por mm3. Todavía se hablo más de hidroxiurea cuando se describió a un paciente que había sido tratado con hidroxiurea, indinavir y ddI durante la infección aguda por el VIH, había suspendido el tratamiento tras unos meses y a partir de entonces seguía con la carga viral indetectable en el plasma (Lisziewicz et al. 1999). No estaba claro si ese efecto era debido a la hidroxiurea o no, pero otros estudios pequeños realizados en Estados Unidos y Argentina, la mayoría de ellos con combinaciones de medicamentos que incluían ddI, parecían confirmar ese mismo resultado (Hellinger et al. 2000, Lori et al. 1999, Rodríguez et al. 2000). 97 VIH 2004 A raíz de todos esos datos, algunos clínicos añadieron hidroxiurea al TARGA, incluso en niños. También se planteó el tratamiento con este fármaco como una opción más asequible que el resto de antirretrovirales para países del Tercer Mundo. Sin embargo, todas estas expectativas pronto se desvanecieron. A principios del año 2000 se comunicaron resultados que ponían de manifiesto una prevalencia de polineuropatía de casi el 30 % en pacientes que tomaban hidroxiurea junto con ddI y d4T (Moore et al. 2000). En el estudio ACTG 5025 (Havlir et al. 2001), hidroxiurea era evaluada como tratamiento estabilizador para mantener la carga viral negativa en pacientes que habían respondido bien al TARGA. Tres pacientes del grupo que tomaban hidroxiurea (junto con ddI, d4T e indinavir) fallecieron de pancreatitis. También hubo más fracasos Terapéuticos en el grupo de hidroxiurea, probablemente debidos a la toxicidad más que a la falta de eficacia. Estos resultados claramente influyeron para apartar a hidroxiurea del tratamiento convencional de la infección por el VIH. El riesgo de pancreatitis por ddI parece ser unas cuatro veces mayor de lo habitual cuando se combina con hidroxiurea (Moore et al. 2001). Otros estudios aleatorizados también pusieron de manifiesto que hidroxiurea era ineficaz en el tratamiento de infección aguda por el VIH, no confirmándose la buena respuesta observada en el paciente descrito previamente por Lisziewicz et al. (Zala et al. 2002). En octubre de 1999, BMS recibió una amonestación de la Food and Drugs Administration (FDA) de Estados Unidos por haber promocionado el empleo de hidroxiurea en la infección por el VIH sin suficiente fundamento científico (http://hiv.net/link.php?id=164). Interferón El efecto antirretroviral de interferón se conoce desde hace años (Milvan 1996). A la dosis de 3 millones de unidades internacionales al día por vía subcutánea produce 98 VIH 2004 una reducción de la carga viral de 0,5 a 1 log10 (Haas et al. 2000). Dosis más altas parecen producir incluso mejores resultados (Hatzakis et al. 2001). Inicialmente el efecto antiviral de interferón no se evaluó con detalle porque el producto debía administrarse por vía subcutánea y además tenía bastantes efectos secundarios. Sin embargo algunos resultados recientes sugieren que este medicamento puede tener alguna utilidad como terapia de rescate. En la actualidad está disponible el interferón pegilado, que se administra una sola vez a la semana y que parece más eficaz que el interferón convencional, a la vista de los resultados que se han obtenido en el tratamiento de la hepatitis C. Schering-Plough está intentando obtener la licencia para el empleo de este producto en la infección por el VIH. De todos modos, como en el caso de la IL-2, la comercialización de interferón parece problemática. Un ambicioso estudio multinacional con pacientes politratados con antirretrovirales fue abortado en octubre de 2002 por el insuficiente número de pacientes reclutados. Otras inmunoterapias Remune® es el prototipo de las vacunas terapéuticas. Se desarrolló a partir de virus desprovistos de su envoltura, la proteína gp120, y fue diseñada por un equipo encabezado por Jonas Salk. Aunque posee poder inmunogénico, no parece reportar beneficio clínico alguno, por ejemplo alargando la vida o retrasando la progresión de la enfermedad por el VIH. Un amplio ensayo clínico con este producto fue interrumpido prematuramente en mayo de 1999 al comprobarse que no producía beneficio alguno en los pacientes. En el mismo participaban más de 2500 sujetos de diversos países, y se evaluaba la respuesta al añadir Remune® al TARGA. El seguimiento duró una media de 89 semanas. Al analizar los resultados no se observó beneficio clínico, ni aumento del recuento de linfocitos CD4, ni respuesta en la carga viral (Kahn et al. 2000). Aunque 99 VIH 2004 existen algunos resultados favorables con este producto, procedentes la mayoría de Tailandia, puede decirse que Remune® en la actualidad es ya un producto obsoleto. El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) filgrastim y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) sargramostim se han usado con cierta frecuencia en pacientes con infección por el VIH. GCSF es eficaz para disminuir las infecciones bacterianas en pacientes con enfermedad por el VIH y neutropenia (Kuritzkes et al. 1998). G-CSF también mejora la supervivencia de los pacientes con retinitis por citomegalovirus, aunque el mecanismo no está claro (Davidson 2002). Este producto no parece influir sobre la carga viral del VIH. GM-CSF produjo un ligero efecto sobre la carga viral en dos estudios aleatorizados y doble ciego (Skowron et al. 1999, Brites et al. 2000). Por ahora, el tratamiento con estos dos productos únicamente puede recomendarse dentro de ensayos clínicos controlados. No se sabe si producen algún beneficio clínico o no. Ciclosporina A (Sandimmun®) es un inmunomodulador que se emplea principalmente en la profilaxis del rechazo a los trasplantes alogénicos de órganos. Como la activación del sistema inmune puede incrementar la replicación del VIH, teóricamente la supresión del sistema inmune podría reducir la replicación del virus. Esta acción podría llevarla a cabo ciclosporina A. Entre 1997 y 1999, 28 pacientes con infección por el VIH recibieron ciclosporina A a la dosis de 4 mg/Kg. de peso o placebo, diariamente durante 12 semanas, con o sin tratamiento antirretroviral, en concreto, con dos ITIAN (Calabrese et al. 2002). Los resultados fueron los siguientes: ciclosporina A no tuvo efecto alguno en el recuento de linfocitos CD4 o linfocitos CD8, y tampoco influyó en la expresión de marcadores de la activación, como el CD38. La Ciclosporin a A por tanto probablemente no tiene valor en el tratamiento de la infección crónica por el VIH. Para saber si puede tener alguna eficacia en la infección aguda por 100 VIH 2004 el VIH, serían necesarios más estudios. El uso combinado de inmunosupresores, como ciclosporina A, e inmunoestimulantes, como IL-2, tampoco parece muy razonable con los datos disponibles hasta ahora. Micofenolato (Cellcept®) se usa generalmente en la profilaxis del rechazo agudo del trasplante alógenico de riñón, corazón o hígado, así como en algunas enfermedades autoinmunes. Actúa inhibiendo la inosín monofosfato (IMP) deshidrogenasa. De ese modo impide la proliferación de linfocitos, por lo que al existir menos células diana para el VIH, su replicación teóricamente se atenuaría. Resultados preliminares basados en cohortes de pequeño tamaño parecen demostrar que en algunos pacientes tiene cierto efecto sobre la carga viral (Margolis et al. 2002, Press et al. 2002). No se sabe si estos resultados se confirmarán en ensayos clínicos aleatorizados. Los derivados del cannabis también se han ensayado en el tratamiento de la infección por el VIH, pero se cree que no poseen eficacia alguna. En un estudio bien diseñado se compararon la marihuana fumada, el derivado del cannabis dronabinol (Marinol®) y un placebo, en pacientes que estaban tomando también TARGA. A las tres semanas de seguimiento no se observó ningún efecto sobre las subpoblaciones linfocitarias ni sobre la función linfocitaria (Bredt et al. 2002). Interleucina-12 (IL-12) estimula a los linfocitos T y a las células “natural killer” para producir una respuesta inmune del tipo Th1. En un estudio aleatorizado en fase 1 se administró IL-12 humana recombinante a la dosis de 100 ng/Kg. dos veces por semanas. El producto fue bien tolerado, pero no tuvo efecto alguno sobre las subpoblaciones linfocitarias, sobre la respuesta inmune antígeno-específica o sobre la carga viral del VIH (Jacobson et al. 2002). No se sabe qué puede ocurrir en el futuro con esta citocina. Algo similar ocurre con interleucina-10 (Angel et al. 2000). Bibliografía: 1. Abrams DI, Bebchuk JD, Denning ET, et al. 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No debe olvidarse que el estado del paciente es al menos tan importante como el recuento de linfocitos CD4 y la carga viral. Incluso algunos sujetos, al acudir a la consulta, están más preocupados por su recuento de linfocitos CD4 que por su auténtico estado, lo cual es claramente un contrasentido, que conviene hacer ver a los pacientes. Éxito y fracaso del tratamiento El éxito o el fracaso del tratamiento puede evaluarse con tres criterios diferentes: virológico, inmunológico o clínico. De los tres, el virológico (descenso o ascenso de la carga viral) es el criterio que aporta información más rápidamente. La respuesta inmunológica (aumento o descenso del recuento de linfocitos CD4) es algo más tardía pero también es de gran utilidad para evaluar la eficacia del tratamiento. Finalmente puede observarse también la respuesta clínica. El fracaso clínico suele ser muy posterior al virológico y al inmunológico. Es decir, primero se alteran los análisis y después se ponen enfermos los pacientes. Sin embargo, el éxito terapéutico suele notarse mucho más pronto que el fracaso, ya que una buena parte de pacientes no tratados presentan síntomas constitucionales que mejoran rápidamente con el TARGA. Como reflejo de ello, en la Cohorte Suiza, tras solamente tres meses de TARGA, la incidencia de infecciones oportunistas se redujo del 15,1 a 7,7 por 100 pacientes-años (Ledergerber et al. 1999). Para predecir el éxito del tratamiento, en concreto respecto a la incidencia de enfermedades oportunistas definitorias de sida, la respuesta inmunológica es probablemente tan fiable como la respuesta virológica (Grabar et al. 2000, Piketty et al. 2001). Éxito y fracaso virológico Habitualmente se entiende por éxito terapéutico virológico la consecución de un nivel de carga viral indetectable. El límite de detección depende de la técnica utilizada, 104 VIH 2004 pero suele ser de 50 o incluso de 20 copias/ml. En general, cuanto más rápida y completa es la respuesta de la carga viral, mejor es el pronóstico a largo plazo (Kempf et al. 1998, Powderly et al. 1999, Raboud et al. 1998). En el ensayo clínico INCAS, el riesgo relativo de fracaso terapéutico, definido como un aumento de la carga viral por encima de 5.000 copias/ml, era 20 veces menor en los pacientes que habían alcanzado una carga viral inferior a 20 copias/ml que en los que nunca habían logrado una carga viral inferior a 400 copias/ml (Raboud et al. 1998). Con el TARGA la carga viral desciende en dos fases. En la primera, que dura unas pocas semanas, se produce un descenso muy rápido, y a continuación en una segunda fase que dura bastantes semanas, se produce un descenso mucho más lento. Generalmente la carga viral se hace indetectable a los 3 o 4 meses; aunque en pacientes con cargas virales basales muy altas, puede no alcanzarse la carga viral indetectable hasta los 4 o 5 meses. Una carga viral detectable tras 6 meses de tratamiento habitualmente se considera un fracaso terapéutico. La reaparición de la carga viral detectable en dos controles seguidos también se considera fracaso terapéutico. En ambas circunstancias debe intentarse encontrar un motivo para dicho fracaso, como por ejemplo falta de adherencia, o bien modificarse el tratamiento para intentar negativizar la carga viral. El límite de 50 o de 20 copias/ml es arbitrario. Simplemente se basa en los distintos tipos de análisis existentes para medir la carga viral. No se sabe si, por ejemplo, una carga viral de 60 copias/ml supone un pronóstico peor que una de 30 copias/ml. A estos niveles tan bajos de carga viral también pueden ocurrir imprecisiones relacionadas con la metodología de la técnica analítica, lo cual debe tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados. Por otra parte, un único rebrote de la carga viral hasta valores inferiores a 1000 copias/ml, generalmente es irrelevante (véase más abajo). 105 VIH 2004 Una carga viral por debajo del límite de detección de 50 copias/ml significa justamente eso, ni más ni menos. Numerosos estudios han mostrado que la replicación y por tanto el desarrollo de resistencias pueden continuar incluso con la carga viral indetectable. Dicho de otra manera, 50 copias/ml significa que en 5 litros de sangres hay 250.000 virus. Además, es necesario tener en cuenta que en los ganglios linfáticos existe también una importante actividad replicativa de los virus, incluso mayor que la existente en la sangre. Por ello, no existe la certeza absoluta de que una carga viral muy baja suponga menor riesgo de desarrollo de resistencia a largo plazo. A pesar de todas esas incertidumbres, también se sabe que la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el VIH disminuyen claramente con el TARGA, aunque no se consiga negativizar la carga viral (Mezzaroma et al. 1999, Deeks et al. 2000, Grabar et al. 2000). Es importante tener esto en cuenta en pacientes para los que existen limitadas opciones terapéuticas. En tales casos, puede ser adecuado no tener en cuenta la carga viral para controlar la respuesta al tratamiento. Conviene tener en cuenta que, en pacientes con virus multirresistentes, conseguir negativizar la carga viral puede ser imposible; en tales casos, lo prioritario es estabilizar el recuento de linfocitos CD4. Ello es factible en muchos casos, ya que hay bastantes pacientes que con el TARGA, incluso con una supresión incompleta de la carga viral, permanecen inmunológicamente estables durante mucho tiempo. Los principales predictores de fracaso virológico del tratamiento son: haber tomado múltiples tratamientos antirretrovirales previamente y la falta de adherencia al tratamiento; ambas circunstancias favorecen el desarrollo de resistencias (véase la revisión: Deeks et al. 2000). No existen datos concluyentes sobre la influencia de la carga viral y el recuento de linfocitos CD4 basales en la incidencia del fracaso virológico del tratamiento; en varios estudios de cohorte se ha observado que dicha influencia no existe (Cozzi Lepri et al. 2001, Phillips et al. 2001, Le Moing et al. 2002;). 106 VIH 2004 Duración de la eficacia virológica Se sabe muy poco sobre la duración de la eficacia del tratamiento. Después de seis o siete años utilizándose el TARGA, existe un alto porcentaje de pacientes que, tras haber conseguido controlar la carga viral inicialmente, continúan teniendo una carga viral negativa en la actualidad. En uno de los pocos ensayos clínicos existentes con un seguimiento prolongado, se incluyó a 336 pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral previamente, y que habían alcanzado una carga viral inferior a 50 copias/ml en las primeras 24 semanas de tratamiento (Phillips et al. 2001). Tras 3,3 años de seguimiento, el porcentaje de rebrotes de la carga viral era del 25,3 %. Un análisis detallado de los datos puso de manifiesto que en una buena parte de los casos, la causa del rebrote de la carga viral era el abandono del tratamiento. Tan solo en 14 pacientes se produjo un auténtico fracaso virológico, lo cual representa un riesgo del 5,2 %. Y lo que es más importante, el riesgo de fracaso virológico disminuye significativamente con el paso del tiempo. Por tanto, en la gran mayoría de pacientes, si no se interrumpe el tratamiento, la carga viral permanece indetectable durante muchos años. Significado de los rebrotes transitorios de la carga viral Los rebrotes o aumentos transitorios de la carga viral (conocidos como “blips” en la literatura anglosajona) suceden en el 20 al 40% de pacientes, y se sabe que coinciden con un aumento del nivel de replicación viral. Estos rebrotes con frecuencia preocupan tanto las los pacientes como a los clínicos. Estrictamente hablando, si el éxito terapéutico es conseguir una carga viral indetectable, cualquier cifra superior al límite de detección obviamente significa fracaso del tratamiento. Sin embargo, cada vez existen más datos que sugieren que estos rebrotes no tienen grandes consecuencias a medio plazo, y no necesariamente implican fracaso inmunológico o clínico (Havlir et al. 2001, Moore et al. 2002, Sklar et al. 2002). Ello es cierto no sólo en pacientes que han 107 VIH 2004 recibido un solo tratamiento, sino también en los que han recibido múltiples tratamientos. En un análisis reciente, tras 18 meses de seguimiento, el riesgo de fracaso terapéutico en pacientes con rebrotes de la carga viral era aproximadamente el doble que en pacientes sin rebrotes (Greub et al. 2002). No obstante, es necesario un seguimiento más prolongado del que se dispone en la actualidad para asegurar que los pacientes con rebrotes poseen un riesgo aumentado de desarrollar resistencias. A la vista de los datos de que se dispone por ahora, la aparición de rebrotes de la carga viral no justifica el cambio de tratamiento. Si que deben servir sin embargo para comentar con el paciente la posible existencia de falta de adherencia al tratamiento. Otras posibles causas de rebrotes de la carga viral son las infecciones virales agudas (incluso las banales) y las vacunas (por ejemplo la de la gripe) (Kolber et al. 2002). Éxito y fracaso inmunológico Habitualmente se entiende por éxito terapéutico inmunológico la consecución de un incremento del recuento de linfocitos CD4. Al contrario de lo que sucede con la respuesta virológica, en este caso no existe una definición más precisa. Dependiendo del estudio concreto, se ha utilizado un incremento u otro del recuento de linfocitos CD4 para considerar que se había producido respuesta terapéutica o no. Así, se han utilizado incrementos de 50, 100 o 200 células por mm3, o bien incrementos hasta alcanzar cifras superiores a límites como las 200 o las 500 células por mm3. El fracaso terapéutico generalmente se ha definido como la ausencia de incremento o el descenso del recuento de linfocitos CD4 en los pacientes que están tomando TARGA. La respuesta del recuento de linfocitos CD4 al TARGA no es tan predecible como la de la carga viral, ya que existe una gran variabilidad de unos pacientes a otros. Igual que sucede con el descenso de la carga viral, el incremento del recuento de linfocitos CD4 ocurre en dos fases. Tras un aumento relativamente rápido en los primeros tres o cuatro 108 VIH 2004 meses, se producen a continuación aumentos mucho menos pronunciados. En un estudio prospectivo con unos 1.000 pacientes, en los primeros tres meses el recuento de linfocitos CD4 aumentó una mediana de 21 células por mm3 cada mes, mientras que a partir del cuarto mes aumentó una mediana de 5 células por mm3 cada mes (Le Moing et al. 2002). No existen datos concluyentes sobre si la cifra basal de linfocitos CD4 influye sobre la rapidez del aumento de dichas células al administrar tratamiento. No obstante, la normalización de la cifra de linfocitos CD4, es decir, el incremento hasta niveles superiores a 500 células por mm3, parece ser menos probable y más lento en pacientes con cifras bajas basales de linfocitos CD4 (Kaufmann et al. 2002, Valdez et al. 2002). Para conseguir el éxito inmunológico con el TARGA no es absolutamente necesaria la negativización de la carga viral; en pacientes con supresión parcial de la carga viral también pueden producirse incrementos considerables del recuente de Linfocitos CD4 (Kaufmann et al. 1998, Mezzaroma et al. 1999). Tampoco parece muy determinante la carga viral basal; lo que si que parece ser más importante es que la carga viral permanezca estabilizada durante bastante tiempo por debajo del nivel basal (Deeks et al. 2002). Respuestas discordantes Se conoce con el nombre de respuesta discordante al fracaso en la consecución de tan sólo alguno de los tres objetivos terapéuticos: clínico, inmunológico o virológico. Hay pacientes que presentan una buena respuesta virológica, sin mejoría inmunológica acompañante, de modo que continúan teniendo recuentos de linfocitos CD4 bajos a pesar de mantener una carga viral indetectable (Piketty et al. 1998, Renaud et al. 1999, Gabran et al. 2000, Piketty et al. 2001). También puede suceder justo lo contrario, es decir, que el TARGA ocasione una buena respuesta inmunológica, con un incremento considerable del recuento de linfocitos CD4, mientras que la carga viral continúa siendo 109 VIH 2004 detectable. La respuesta inmunológica a menudo es moderada en comparación con la respuesta virológica, especialmente en los pacientes más mayores. Conforme avanza la edad, el sistema inmunológico es menos capaz de regenerarse, probablemente debido a la degeneración de timo (Lederman et al. 2000). Varios estudios han demostrado que la probabilidad de que no se incremente el recuento de linfocitos CD4 aumenta con la edad y con la reducción del tamaño del timo, que puede observarse con la tomografía computarizada (Goetz et al. 2001, Marimoutou et al. 2001, Piketty et al. 2001, Teixera et al. 2001, Viard et al. 2001). Consideraciones prácticas sobre la carga viral y el recuento de linfocitos CD4 • La carga viral es influida directamente por el tratamiento y es el principal parámetro para evaluar la respuesta al TARGA. • Siempre que sea posible deben realizarse los sucesivos análisis de carga viral en el mismo laboratorio, para evitar la variabilidad existente entre unos y otros en los resultados. La carga viral puede variar hasta medio logaritmo con las distintas metodologías existentes para su determinación. • Es muy recomendable realizar una determinación de carga viral un mes después de modificar o iniciar una pauta nueva de TARGA. • La carga viral debe ser indetectable tras 3 meses de tratamiento, o al menos tras 6 meses de tratamiento si la carga viral basal era muy alta. Si no sucede así, debe buscarse una explicación. • Cuanto mayor es el descenso de la carga viral, mayor es la duración de la respuesta al tratamiento. • Ante un rebrote de la carga viral, es aconsejable repetir su determinación a las 2 o 4 semanas, para poder precisar su auténtico significado. Los rebrotes transitorios no son excesivamente preocupantes. 110 VIH 2004 • Cuanto mayor es el paciente, más probable es que se produzca una respuesta discordante al TARGA, en el sentido de que se negativice la carga viral sin que se produzca un incremento significativo del recuento de linfocitos CD4. • A diferencia de la carga viral, el recuento de linfocitos CD4, es decir, la respuesta inmunológica, es difícil de predecir. Sin embargo, el recuento de linfocitos CD4 es muy útil para conocer el riesgo de que aparezcan las enfermedades oportunistas definitorias del sida. • En pacientes con recuentos de linfocitos CD4 superiores a 400 o 500 células por mm3, los controles pueden espaciarse más que en los pacientes con recuentos inferiores. Debe tenerse en cuenta que con cifras altas de linfocitos CD4 sus valores oscilan considerablemente de unas determinaciones a otras. Los pacientes deben conocer esa circunstancia, para evitar una inadecuada interpretación de tales resultados cuando se producen. Éxito y fracaso clínico El éxito clínico del tratamiento depende del éxito virológico e inmunológico. Ahora bien, individualmente en cada paciente, no es fácil de predecir la respuesta clínica. En un enfermo concreto, no hay manera de saber qué habría ocurrido si no hubiera tomado tratamiento. Y por otra parte, como un paciente asintomático ya no puede encontrase mejor, es difícil encontrar argumentos para justificar que siga tomando un tratamiento que le produce efectos secundarios molestos, ya que, al menos a corto plazo, le empeoran su calidad de vida. La respuesta clínica al tratamiento se evalúa casi siempre con la aparición o no de eventos clínicos, como enfermedades definitorias de sida o muerte. También es posible utilizar como respuesta clínica favorable (éxito clínico) la desaparición de síntomas constitucionales relacionados con el VIH. Para conocer el riesgo de progresión 111 VIH 2004 clínica, la respuesta inmunológica es al menos tan importante como la respuesta virológica El grado de respuesta virológica es importante. En la cohorte suiza, solo el 6,6 % de los pacientes con una carga viral constantemente indetectable presentaron enfermedades definitorias de sida o fallecimiento en 30 meses de seguimiento. Sin embargo el 9,0 % de los pacientes con rebrote de la carga viral y el 20,1 % de pacientes que nunca consiguieron una carga viral indetectable presentaron enfermedades definitorias de sida o fallecimiento en el mismo periodo de seguimiento (Ledergerber et al. 1999). En otras cohortes también se ha puesto de manifiesto la importancia de lograr una respuesta virológica completa y mantenida con el TARGA (Salzberger et al. 1999, Thiebaud et al. 2000). Habitualmente, el fracaso clínico se define como el desarrollo de una enfermedad oportunista definitoria de sida o bien el fallecimiento. Conviene tener presente que no todas las enfermedades son indicativas de fracaso terapéutico. Un buen ejemplo es el síndrome de reconstitución inmunológica, en el que una infección subclínica preexistente se hace manifiesta durante las primeras semanas de TARGA. Sin embargo, también debe considerarse fracaso terapéutico el que un paciente sufra efectos secundarios intensos o fallecimiento como consecuencia de los mismos. Resultado del tratamiento Los médicos encargados del seguimiento de la infección por el VIH tienen a diario la ocasión de comprobar la eficacia del TARGA en sus propios pacientes. En muchas regiones, la incidencia de sida se ha reducido a menos de una decimal parte de la que existía a principios de los años 90 (Mocroft et al. 2000). En la actualidad, en los países desarrollados, casi todos los casos nuevos de sida ocurren en pacientes que no toman tratamiento, generalmente porque desconocen su infección por el VIH o porque tienen algún otro problema asociado como la drogadicción activa. La mortalidad 112 VIH 2004 relacionada con el VIH también ha descendido de una manera drástica (Mocroft et al. 2002) Son pocos los datos existentes, procedentes de estudios controlados, evaluando esta mejoría del pronóstico de la infección por el VIH, y solamente hay unos pocos ensayos clínicos que evalúen la respuesta clínica propiamente dicha (Hammer et al. 1997, Cameron et al. 1998, Stellbrink et al. 2000). Los resultados obtenidos con en estos estudios son en general discretos, debido a su diseño, pero en su día sirvieron para que fueran aprobados los IP. En un ensayo clínico multicéntrico, 1.090 pacientes con enfermedad por el VIH avanzada recibieron ritonavir en su formulación líquida o placebo, además del tratamiento que habían estado tomando previamente. Tras 29 semanas de seguimiento, la probabilidad de desarrollar sida o fallecer era del 21,9 % en el grupo de ritonavir del 37,5 % (casi el doble) en el grupo placebo (Cameron et al. 1998). En el estudio SV14604, el más amplio de todos lo existentes de estas características, con 3.485 pacientes, la frecuencia de sida o de fallecimiento se reducía aproximadamente el 50 % con AZT + ddC + saquinavir gel duro, comparado con el tratamiento con sólo dos fármacos (Stellbrink et al. 2000). Debido a la eficacia del TARGA, el número de eventos clínicos que ocurren es escaso. Por ello, es difícil demostrar diferencias en la eficacia clínica entre distintos tipos de TARGA, y para ello se precisarían estudios muy amplios y muy prolongados. Por ello será difícil que se realicen estudios de esas características en el futuro (Raffi et al. 2001). Un estudio multicéntrico de esa clase, el SILCAAT, fue paralizado en octubre de 2002 tras la inclusión de alrededor de 2.000 pacientes con menos de 300 linfocitos CD4 por mm3, debido a la escasa incidencia de eventos clínicos, que lógicamente impedía la detección de posibles diferencias en la eficacia del tratamiento. El TARGA es útil tanto para prevenir el desarrollo de infecciones y neoplasias oportunistas, como para mejorar el curso clínico de las mismas. Enfermedades como la 113 VIH 2004 criptococosis, la leucoencefalopatía multifocal progresiva o el sarcoma de Kaposi pueden mejorar, e incluso curarse, simplemente con el TARGA y sin tratamiento específico alguno para las mismas. Las profilaxis para Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, complejo del Mycobacterium avium y citomegalovirus pueden retirarse sin riesgo, una vez reconstituida en parte la inmunidad. Bibliografía: 1. 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Por otra parte, también se ha comprobado que incluso después de varios años de supresión viral eficaz, con cargas virales por debajo de límites de detección de 20 a 50 copias/ml, todavía tiene lugar la transcripción viral en las células (Dornadula et al. 1999, Furtado et al. 1999, Zhang et al. 1999, Sharkey et al. 2000). Esto no sólo ocurre en las células sanguíneas, sino también en los ganglios linfáticos y en el esperma (Lafeuillade et al. 2001, Nunnari et al. 2002). Se ha intentado eliminar estos reservorios con diferentes estrategias, como la 115 VIH 2004 utilización de hidroxiurea, interleucina y otras citocinas, pero todos los intentos han resultado fallidos (Kulkosky et al. 2002, Pomerantz et al. 2002). En la Conferencia Mundial del Sida de Barcelona, Bob Siliciano dibujó un sombrío panorama en este asunto (Siliciano 2002): su conclusión era que la erradicación no es posible con los fármacos existentes en la actualidad. Los reservorios no pueden eliminarse. Las células con infección latente difieren de las células no infectadas solamente en mínimos detalles, por lo que resulta muy difícil diseñar tácticas que eliminen selectivamente las células infectadas. En definitiva, la eliminación de los reservorios de células infectadas o la eliminación completa de las células-memoria infectadas es irrealizable, posee demasiados efectos secundarios o es excesivamente peligrosa. Presumiblemente, este tema seguirá vigente en el futuro. Reducción de costes, prevención y adherencia Además de los objetivos virológico, inmunológico y clínico que hemos comentado hasta ahora, existen otros aspectos relacionados con el tratamiento que son también importantes y que por consiguiente deben tenerse bien en cuenta. Se trata del control del gasto farmacéutico, la prevención de la transmisión del VIH y la adherencia al tratamiento antirretroviral. Los tres constituyen auténticos desafíos para cualquier clínico encargado del control de la infección por el VIH. Reducción de costes El TARGA es realmente caro. Cada uno de los fármacos cuesta entre 150 y 1.000 euros al mes, dependiendo del producto concreto y del país. Incluso dentro de un mismo grupo de medicamentos, a veces hay grandes diferencias entre unos y otros. En algunos países, Crixivan® es relativamente barato, y cuesta la mitad que Agenerase®, ambos IP. Un tratamiento consistente en Trizivir® más Kaletra® cuesta un total de al menos 2.000 euros al mes. A la vista de todo ello, es importante que los clínicos estén 116 VIH 2004 informados sobre los costes de los medicamentos y la política de precios de las compañías farmacéuticas. En cualquier caso, a pesar del precio, el beneficio del TARGA es incuestionable. Estimaciones realistas indican que el coste de un año con calidad de vida en un paciente con infección por el VIH que requiere tratamiento tiene un coste de 13.000 a 23.000 euros (Freedberg et al. 2001). En realidad, comparado con el tratamiento de otras enfermedades crónicas, no resulta tan caro. Debe tenerse en cuenta también que el TARGA evita gastos para el tratamiento de las enfermedades oportunistas y hospitalizaciones. En un estudio, comparando datos de los años 1997 y 2001, se llegó a la conclusión de que el gasto por paciente era respectivamente de 35.865 y 24.482 euros. Es decir, en realidad el gasto es menor con el TARGA (Stoll et al. 2002). Además, muchos pacientes que reciben TARGA pueden reincorporarse a sus actividades laborales, lo cual repercute en una reducción global del gasto que ocasionan (Sendi et al. 1999). Puesto que el TARGA es caro, cuando se prescribe un tratamiento distinto, por ejemplo para simplificarlo o para evitar efectos secundarios a largo plazo, el paciente debe consumir primero el tratamiento que le quede, para evitar que se pierda. Otra opción es que devuelva los envases que no haya utilizado, para que puedan ser utilizados por otros pacientes. Esto es muy fácil de comprender para los pacientes que viven en países en los que tienen que costearse, al menos en parte, el tratamiento. Pero también los pacientes que reciben gratuitamente el TARGA deben ser informados de su precio, no para causarles sentimientos de culpabilidad o para justificar con ello las posibles deficiencias del sistema de salud, sino para que sean plenamente conscientes de su valor. En general, para evitar el desaprovechamiento del tratamiento, se recomienda administrar pocos envases a los pacientes cuando se les prescribe un tratamiento nuevo, ya que es posible que no lo toleren bien, no lo tomen y se pierda. Tampoco parece muy 117 VIH 2004 recomendable proporcionar tratamiento para más de tres o cuatro meses en cada ocasión. Prevención de la transmisión del VIH Cuanto más baja es la carga viral en un paciente, menor es la posibilidad de que transmita la infección por el VIH a otras personas. En un estudio prospectivo realizado en Uganda con 415 parejas discordantes en cuanto a la infección por el VIH, se comprobó que en 30 meses de seguimiento se produjeron 90 nuevas infecciones, pero ninguna de ellas ocurrió en parejas cuyo miembro infectado poseía una carga viral inferior a 1500 copias/ml. Además, se comprobó que el riesgo de infección se multiplicaba por un factor de 2,45 con cada incremento de un logaritmo en la carga viral (Quinn et al. 2000). En un estudio realizado en Tailandia con 493 parejas discordantes, ese factor multiplicador era de 1,81, y no se documentó ninguna transmisión de infección con cargas virales inferiores a 1.094 copias/ml (Tovanabutra 2002). Por tanto, el TARGA sirve también en buena medida para prevenir la transmisión del VIH (Hosseinipur et al. 2002). A pesar de ello, incluso los pacientes con carga viral controlada deben continuar poniendo en práctica las precauciones convencionales para prevenir el contagio del VIH a otras personas. Esta comprobado que la reducción continuada de la carga viral en el plasma se correlaciona con la reducción de la concentración de virus en el semen (Liuzzi et al. 1999), y probablemente también en los fluidos vaginales o los de la mucosa anal y rectal. Sin embargo el riesgo preciso de transmisión es difícil de determinar, y en absoluto existen garantías de que un paciente con la carga viral negativa no transmita la infección (Lampinen et al. 2000, Cu-Uvin et al. 2000). Al parecer, en los últimos años, la eficacia del TARGA y su posible efecto preventivo sobre la transmisión del VIH han hecho que haya disminuido el temor al contagio por el VIH, lo cual se ha traducido en un 118 VIH 2004 seguimiento menos estricto de las recomendaciones convencionales para evitar el contagio por el virus. Según algunos cálculos, un aumento de tan sólo el 10 % de las conductas de riesgo podría contrarrestar todo el efecto beneficioso del TARGA (Blower et al. 2001, Law et al. 2001). En la cohorte francesa PRIMO, los contactos de riesgo de los pacientes aumentaron del 5 % al 21 % entre 1998 y 2001 (Desquilbet et al. 2002). Además, en los últimos años también se han descrito pequeños brotes de sífilis en pacientes con infección por el VIH, en diversas ciudades grandes de Estados Unidos y de Europa. También resulta preocupante el reciente aumento de casos de transmisión de virus multirresistentes. Otro dato significativo es el descenso de la venta de preservativos en Alemania en el año 2001, en un 4,4 %, rompiéndose la tendencia que venía observándose nada menos que desde 1988. Adherencia al tratamiento antirretroviral La adherencia es el talón de Aquiles del tratamiento antirretroviral. La falta de adherencia es la principal causa de fracaso terapéutico. Además, la existencia de insuficientes niveles plasmáticos de fármacos como consecuencia de la falta de adherencia hace que la carga viral no sea negativa y sea más probable la aparición de resistencias. El empleo del término adherencia se generalizó a partir de mediados de los años 90, y el mismo lleva consigo una cierta corresponsabilidad del paciente y del médico respecto a la prescripción y seguimiento del tratamiento. Anteriormente, en la literatura anglosajona, para referirse a un concepto similar, se utilizaba el término “compliance” que equivale a términos castellanos como “cumplimiento” o “cumplimentación”. Estos términos parecen menos adecuados, porque parecen implicar únicamente a los pacientes en su tratamiento. En el concepto de adherencia se incluyen todos los factores que influyen en el adecuado seguimiento del tratamiento, e incluye una plena aceptación del mismo por 119 VIH 2004 parte del paciente. Independientemente de la terminología, existen algunos datos realmente importantes, como por ejemplo: • Si deja de tomarse el 5 % del tratamiento, su eficacia claramente disminuye. • Los clínicos generalmente sobreestiman la adherencia de sus pacientes al tratamiento. El problema de la falta de adherencia afecta a muchos pacientes, y no sólo a aquellos con adicción a las drogas o al alcohol, o a los que experimentan efectos secundarios de los fármacos. Algunos estudios han demostrado que la falta de adherencia es especialmente prevalente en pacientes con depresión y en los que pertenecen a grupos de edades más jóvenes (Murri et al. 2001, Frank 2002). Por el contrario, la experiencia del médico, la confianza del paciente en la eficacia del TARGA y el apoyo social favorecen la adherencia. Mientras que la raza, el sexo y el estadio de la infección por el VIH no parecen influir mucho en el grado de adherencia. Otros factores, como la percepción del propio paciente de su estado de salud o enfermedad, la mayor o menor aceptación de los procedimientos y recursos de la medicina moderna y el temor a los efectos secundarios, también pueden influir en la adherencia. En cualquier caso, la adherencia es difícil de prever en cada paciente concreto (Lerner et al. 1998). En los últimos años, numerosos resultados han demostrado la importancia de tomar el tratamiento correctamente. En un estudio realizado con 99 pacientes, en los que se evaluó la adherencia con procedimientos electrónicos, las tasas de fracaso terapéutico fueron las siguientes: 22 % en los pacientes que tomaron al menos el 95 % de las dosis, 61 % en los que tomaron el 80 al 94 % de las dosis y 80 % en los que tomaron menos del 80 % de las dosis. En el mismo estudio, la opinión del médico respecto a la adherencia era errónea en el 41 % de pacientes. Mientras que las enfermeras parecían más capaces de evaluar la adherencia, 120 VIH 2004 ya que su opinión sobre la misma era errónea sólo en el 30 % de pacientes (Paterson et al. 2000). La trascendencia de la adherencia es también avalada por estudios realizados con tratamiento directamente observado. En uno de estos estudios, realizado en instituciones penitenciarias de Florida, se observó que el 100 % de pacientes conseguían una carga viral inferior a 400 copias/ml tras 48 semanas de seguimiento, comparado con el 81 % de pacientes de un grupo control de la población general (Fischl et al. 2001). La falta de adherencia no sólo provoca fracaso virológico, sino que también tiene consecuencias negativas sobre la respuesta inmunológica al tratamiento. En el análisis conjunto de dos estudios prospectivos se observó que los pacientes con adherencias del 100 %, 80-99 % y 0-79 %, tras un año de seguimiento, experimentaron reducciones de la carga viral de 2,77, 2,33 y 0.67 log10 respectivamente, y al mismo tiempo aumentos del recuento de linfocitos CD4 de 179, 159 y 53 células por mm3, respectivamente (Mannheimer 2002). Y lo que es más significativo, la falta de adherencia no sólo afecta a la carga viral y al recuento de linfocitos CD4, sino que también tiene consecuencias desde el punto de vista clínico. En un estudio realizado en España, los pacientes con una adherencia del 10 % o menor mostraros un riesgo de mortalidad cuatro veces superior a la del resto de pacientes (Garcia 2002). En otros estudios se han obtenido datos similares (Maher et al. 1999, Hogg et al. 2000). Los ingresos hospitalarios también son menos frecuentes en los pacientes con mejor adherencia (Paterson et al. 2000). Además, probablemente, el riesgo de transmitir virus resistentes al tratamiento es mayor en los pacientes no adherentes que en el resto. Es muy importante explicar a los pacientes los mecanismos básicos por los que se produce la resistencia a los antirretrovirales. Conviene hacerles comprender que las resistencias, una vez aparecen, permanecen indefinidamente. Esta es una peculiaridad de la infección por el VIH, que la diferencia de otras enfermedades crónicas. Por 121 VIH 2004 ejemplo, en la diabetes o la hipertensión, olvidar alguna dosis del tratamiento no tiene grandes consecuencias. Sin embargo, en la infección por el VIH es diferente, ya que incluso cortos periodos de abandono del tratamiento pueden tener consecuencias negativas irreversibles. Es fundamental que los pacientes sean conscientes de esta circunstancia. Los grupos de discusión sobre el tratamiento antirretroviral que proporcionan algunas organizaciones pueden ser útiles para reforzar estos conceptos entre los pacientes. Casos de falta de adherencia persistente A pesar de todos los esfuerzos de los clínicos, algunos pacientes siguen mostrando una adherencia muy pobre. En estos casos el médico no tiene porque asumir el problema de la falta de adherencia como algo personal, ni ofenderse por la actitud del paciente. Los puntos de vista del enfermo, por más peculiares que parezcan, siempre deben respetarse y aceptarse, para mantener en cualquier caso una correcta relación médico-paciente. Con estos sujetos poco adherentes, las actitudes rígidas generalmente no son útiles, y emplear cualquier forma de presión sobre ellos suele ser contraproducente. Doce recomendaciones para mejorar la adherencia • Cada paciente debe recibir su plan de tratamiento por escrito y con letra legible. Antes de acabar la visita, el paciente debe leer y comprender bien dicho plan. Además, a cada paciente se le facilitará un número de teléfono al que pueda llamar para aclarar sus dudas. • El plan terapéutico debe ser consensuado por el paciente y el clínico. El médico informará detalladamente al paciente sobre las características del tratamiento, y el paciente podrá preguntar todas las dudas que tenga acerca del mismo. 122 VIH 2004 • El paciente deberá tener la impresión de que no se le ha prescrito un tratamiento al azar, sino que se le ha diseñado a propósito para él, teniendo en cuenta sus intereses. • Explicar las características de un tratamiento nuevo lleva tiempo, y nunca debe prescribirse tal tratamiento de un modo apresurado, sin dar opción al paciente para que pregunte sus dudas. • Se explicarán al paciente las razones por las que la adherencia es fundamental. Este tema debe abordarse en cada visita, y no solamente al iniciar o cambiar el tratamiento. • También se comentarán al paciente los posibles efectos secundarios más relevantes, y qué es lo que hay que hacer en el caso de que ocurran. • Siempre se ofrecerán al paciente los grupos de apoyo existentes, por si necesita utilizarlos. • Es importante ofrecerle al paciente la posibilidad de volver a la consulta si tiene algún problema o alguna duda con el tratamiento. Siempre es mejor resolver las dificultades conjuntamente, entre el médico y el paciente. • El paciente debe saber que el tratamiento lo debe tomar completo para que sea eficaz. • El número de envases proporcionado a cada paciente se registrará adecuadamente, lo cual puede ser de ayuda para evaluar la adherencia. Las irregularidades sobre la utilización de los medicamentos se comentarán detalladamente para tratar de resolver los posibles problemas causantes. • El paciente deberá estar informado sobre la respuesta de la carga viral y el recuento de linfocitos CD4, especialmente en los primeros controles después de iniciar o cambiar el tratamiento. 123 VIH 2004 • Los pacientes que presenten depresión deberán recibir tratamiento para la misma. No está claro si a los sujetos con mala adherencia se les debe prescribir tratamiento antirretroviral o no. Por una parte, hay pacientes que se benefician incluso de dosis subóptimas de tratamiento. Pero por otra los antirretrovirales son caros, y además su utilización de modo irregular puede favorecer el desarrollo de resistencias. En lugares con recursos limitados es especialmente importante ser rigurosos a la hora de prescribir estos fármacos. También se vigilará el posible uso fraudulento de los antirretrovirales, por ejemplo para obtener a cambio de los mismos otros productos o incluso dinero. Cuando haya dudas sobre la adherencia o el adecuado empleo de los medicamentos, la determinación de niveles plasmáticos de los mismos puede ser de gran ayuda. Casos especiales Especialmente preocupante es el caso de los pacientes que, por principio, se niegan a tomar cualquier tipo de tratamiento antirretroviral. Muchas veces resulta absolutamente decepcionante comprobar cómo este tipo de enfermos se va deteriorando. Siempre que sea posible, se informará detalladamente a esta clase de pacientes, a ser posible incluso con documentación escrita. He aquí uno de esos ejemplos: Un paciente de 40 años de edad acude a la consulta por presentar una infección por el VIH de muchos años de evolución, para la que nunca ha recibido tratamiento. Presenta un recuento de linfocitos CD4 de 30 células por mm3, y toxoplasmosis cerebral, que se resuelve tras 4 semanas de tratamiento (aunque persisten algunas lesiones en la última resonancia magnética de control). El día del alta, el paciente se encuentra con buen estado y perfectamente consciente y orientado. A pesar de todas las recomendaciones que se le hacen, el enfermo se niega a tomar TARGA. Algún médico le había 124 VIH 2004 recomendado tiempo atrás que no tomara ningún tratamiento para el VIH ("el AZT puede matarte; y los otros medicamentos que hay no son mucho mejores"). El paciente pone también objeciones para tomar antibióticos convencionales, y decide no tomar profilaxis secundaria para toxoplasmosis. Por si todo eso era poco, comienza con diarrea (posible criptosporidiasis), problemas muco-cutáneos (candidiasis oral y dermatitis seborreica) y pérdida importante de peso (posible infección diseminada por el complejo Mycobacterium avium). A pesar de que son muchos problemas clínicos, el paciente podría recuperarse de todos ellos. Sin embargo rechaza cualquier tratamiento. En casos así, no está de más solicitar a los enfermos que firmen un documento en el que conste que han sido informados y rechazan el tratamiento. Cada paciente, siempre que sea plenamente consciente, puede decidir por él mismo lo que quiera hacer, pero deberá estar suficientemente informado de las posibles consecuencias de su decisión. En cualquier caso, siempre hay que dejar la puerta abierta a que en un futuro el sujeto reconsidere su decisión y acepte finalmente el tratamiento. En el enfermo que acabamos de describir, sería verosímil que ocurriera eso con motivo de una recidiva de la toxoplasmosis cerebral. Bibliografía: 1. Blower SM, Aschenbach AN, Gershengorn HB, Kahn JO. Predicting the unpredictable: transmission of drug-resistant HIV. Nat Med 2001, 7:1016-20. http://amedeo.com/lit.php?id=11533704 2. Cu-Uvin S, Caliendo AM, Reinert S, et al. 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El riesgo de desarrollo de sida debe sopesarse con el riesgo padecer efectos secundarios y con la posibilidad de que se desarrollen resistencias a los fármacos. En 1996 imperaba el criterio de “golpear fuerte y pronto”, según el cual se recomendaba iniciar el tratamiento en las fases iniciales de la infección. Sin embargo, con el paso del tiempo, muchos expertos se han vuelto 126 VIH 2004 escépticos: la existencia de significativos efectos secundarios de los fármacos y la imposibilidad de erradicar el VIH con los tratamientos disponibles han hecho que la recomendación de iniciar el tratamiento se vaya retrasando paulatinamente hacia fases más avanzadas de la infección (US: Yeni et al., 2002; British guidelines: BHIVA 2001). Hay que tener en cuenta que las directrices elaboradas por los expertos son únicamente referencias genéricas, que no siempre es obligatorio seguir. El TARGA debe prescribirse de modo individualizado, y siempre teniendo en cuenta los intereses de los pacientes. En algunos casos puede ser adecuado iniciar el tratamiento antes de lo que señalan las directrices, mientras que en otros casos puede ser adecuado atrasarlo. Algunas directrices recomiendan iniciar el TARGA antes (US guidelines; Yeni et al. 2002) que otras (British guidelines: BHIVA 2001). Experiencias durante la clínica diaria Antes de prescribir el TARGA, incluso cuando su indicación sea obvia, deben comentarse con el paciente las características del tratamiento, y debe comprobarse su predisposición a tomarlo o no. La mayoría de la veces el problema no está en iniciar el tratamiento, sino en continuarlo día tras día, mes tras mes. La decisión de iniciar el TARGA a menudo se realiza de un modo prematuro. A veces el paciente se siente presionado por circunstancias diversas que sin embargo no justifican plenamente el inicio del tratamiento. Por ejemplo, un único recuento de linfocitos CD4 con una cifra baja, una viriasis que es percibida por el paciente como un indicio de un deterioro de su sistema inmunológico, la “astenia primaveral”, los resultados de un estudio aparecido en la prensa, la noticia sobre un nuevo antirretroviral, el inicio del tratamiento por un conocido, etc. Todas estas circunstancias pueden presionar a un paciente a solicitar tratamiento, pero obviamente ninguna de ellas justifica que se le prescriba. Como norma general, antes de iniciar el tratamiento debe tomarse todo el tiempo que sea necesario 127 VIH 2004 para que el paciente conozca plenamente y acepte las ventajas y los inconvenientes del TARGA. Los pacientes bien informados presentan mejor adherencia. En muchos casos son necesarias varias visitan antes de iniciar el tratamiento. Hay pocas situaciones en las que el TARGA debe iniciarse cuanto antes. Una de ellas es la infección aguda por el VIH, y otra la immunodeficiència severa o el sida. Aunque es verdad que en pacientes que no están tomando TARGA y presentan infecciones agudas, primero suelen tratarse estas últimas, y una vez se ha producido una mejoría clara se inicia el TARGA. Este modo de actuar no supone gran riesgo para los pacientes y facilita notablemente el tratamiento de la enfermedad aguda. Antes de iniciar el TARGA deben considerarse las circunstancias concretas de cada sujeto; por ejemplo, si el paciente está apunto de marcharse de viaje, generalmente merece la pena atrasar el comienzo del tratamiento a cuando regrese y reinicie sus actividades cotidianas, y de ese modo esté en condiciones óptimas para poder consultar las dudas o problemas que le puedan surgir. Por el contrario, también hay pacientes que son reacios a iniciar el tratamiento, y siempre encuentran alguna excusa para atrasar su inicio, por ejemplo problemas laborales, exámenes, cambios de trabajo, etc. En estos casos conviene indagar si en realidad tienen algún temor o alguna falsa creencia sobre el TARGA. Es conveniente indicar al paciente que una vez iniciado el tratamiento, con toda probabilidad, podrán continuar con todas sus actividades con normalidad. Inicio del tratamiento en pacientes sintomáticos En la actualidad existe un amplio consenso en que los pacientes con síntomas relacionados con el VIH deben tomar TARGA. Todas la infecciones oportunistas, como la retinitis por citomegalovirus, infección diseminada por el complejo M. avium, toxoplasmosis cerebral y neumonía por P. carinii, o las neoplasias definitorias de sida, indican inmunodeficiencia severa, y por tanto constituyen indicación de iniciar 128 VIH 2004 tratamiento. En el caso de enfermedades oportunistas para las que no hay tratamiento específico, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva, es especialmente importante iniciar el TARGA cuanto antes. El término "sintomático" puede prestarse a confusión. Dicho término generalmente se refiere a pacientes en estadio C (sida) o B (enfermedades relacionadas con el VIH pero no definitorias de sida) de los Centers for Disease Control (CDC). Existen enfermedades del grupo B, como por ejemplo el herpes zoster, que pueden ocurrir sin que exista una immunodeficiència severa, y por tanto los pacientes que las presenten pueden no necesitar TARGA. También conviene tener en cuenta que trastornos como la trombocitopenia o los síntomas constitucionales pueden ocurrir en pacientes con infección por el VIH sin estar producidos por el VIH. Otra enfermedad que puede prestarse a confusión es la tuberculosis. Esta infección es definitoria de sida, pero puede ocurrir tanto en pacientes severamente inmunodeprimidos, como en pacientes en absoluto inmunodeprimidos. Por ello, su diagnóstico en un paciente con infección por el VIH no siempre obliga a instaurar TARGA. Las directrices de tratamiento antirretroviral recientes recogen este supuesto, y recomiendan iniciar tratamiento antirretroviral o no dependiendo del recuento de linfocitos CD4 (British guidelines: BHIVA 2001). En el caso particular de la enfermedad de Hodgkin, hay autores que opinan que todos los pacientes con infección por el VIH que la presenten deben iniciar TARGA, independientemente de su recuento de linfocitos CD4 (Hoffmann et al. 2002). Tratamiento de la infección por el VIH B. Roca Inicio del tratamiento en pacientes asintomáticos En las últimas ediciones de las distintas directrices sobre el tratamiento antirretroviral aparece la cifra de 350 linfocitos CD4 por mm3 como una de las más 129 VIH 2004 importantes para decidir o no el inicio del TARGA. Por encima de esa cifra no hay muchas dudas; la recomendación es simplemente esperar. Existen pocos estudios que evalúen los posibles beneficios del TARGA con esos niveles de linfocitos CD4. En un análisis con muestras apareadas realizado en Suiza se observó una pequeña, pero significativa, ventaja clínica cuando se iniciaba el TARGA por encima de esa cifra linfocitos CD4 (Opravil et al. 2002, véase más abajo). A pesar de ello, en esa situación, las complicaciones relacionadas con el VIH son raras, y la gran mayoría de clínicos no instauran tratamiento en la actualidad. Por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3 tampoco hay muchas dudas, ya que la recomendación uniforme es administrar tratamiento. Sin embargo, entre 200 y 350 linfocitos CD4 por mm3 existe menos consenso entre los diferentes expertos, y las recomendaciones existentes se basan más en opiniones que en resultados de estudios. Respuesta virológica al TARGA en pacientes con recuentos bajos de linfocitos CD4 y niveles altos de carga viral Varios estudios de cohorte han mostrado que la respuesta virológica es menor en pacientes con recuentos basales bajas de linfocitos CD4 y cifras basales altas de carga viral (Casado et al.1998, Mocroft et al. 1998 y 2000, Miller et al., 1999; Wit et al., 1999; Deeks et al., 1999; Chaisson et al. 2000; Grabar et al.,2000; Le Moing et al., 2000; Yamashita et al., 2001; Skowron et al., 2001). Los partidarios de iniciar el TARGA en fases iniciales de la infección por el VIH citan justamente estos estudios como fundamento de su propuesta. Sin embargo hay tres detalles importantes que conviene no olvidar: En dos amplios estudios de cohorte, con pacientes que no habían recibido tratamiento previamente, las conclusiones no fueron exactamente las mismas (Cozzi Lepri et al. 2001, Phillips et al. 2001). En efecto, estos 130 VIH 2004 estudios confirmaron que en sujetos no tratados previamente, pese a tener un recuento bajo de linfocitos CD4 y una carga viral alta, todavía era posible una respuesta suficiente y duradera de la carga viral al TARGA. Es decir, en estas circunstancias, el estado inmunológico y virológico basal no es tan importante, siempre que el paciente sea adherente al tratamiento. Por otra parte, en la cohorte francesa APROCO se observaron diferencias entre los pacientes previamente tratados y los no tratados (Le Moing et al. 2002), de modo que en los pacientes no tratados previamente la respuesta de la carga viral no dependió apenas de la carga viral y el recuento de linfocitos CD4 basales. El hecho de que la carga viral y el recuento de linfocitos CD4 condicionen la respuesta al TARGA en las cohortes en las que la mayoría de pacientes (hasta el 91 %) habían recibido otros tratamientos previamente, indica que la monoterapia o la biterapia que se utilizaron hasta mediados de la década de los 90 probablemente produjeron un efecto negativo sobre la ulterior respuesta al TARGA. En efecto, algunos estudios de cohorte han mostrado como el tratamiento previo con análogos de los nucleósidos es un factor de riesgo para el fracaso virológico con el TARGA (Casado et al. 1998, Deeks et al. 1999, Chaisson et al. 2000, Grabar et al. 2000, Le Moing et al. 2002). Hoy en día, esto no plantea ningún inconveniente ya que en la actualidad no hay pacientes con mono o biterapia. La diferencia en el riesgo relativo de fracaso virológico entre pacientes tratados y no tratados previamente únicamente es evidente cuando el deterioro inmunológico es muy importante (linfocitos CD4 inferiores a 50 o 100 células por mm3) o cuando la carga viral es muy alta (superior a 131 VIH 2004 100,000 copias/ml). Con recuentos de linfocitos CD4 por encima de 200 células por mm3, o carga viral por debajo de 100,000 copias/ml, prácticamente no hay diferencias en las tasas de fracaso virológico al TARGA entre pacientes tratados y no tratados. La mayoría de estudios de cohorte que evalúan la respuesta al tratamiento, no consideran la posible influencia de la adherencia. Un paciente que comienza el TARGA obligado por las circunstancias, por ejemplo por tener manifestaciones propias del sida y un recuento de linfocitos CD4 de 30 células por mm3, puede tener un concepto de su salud diferente del que tiene un paciente sin síntomas, con una inmunidad menos deteriorada, y que voluntariamente acude al médico para iniciar tratamiento. Este último probablemente está mejor predispuesto para ser adherente al TARGA. La adherencia era un importante factor de predicción de la respuesta al tratamiento en uno de los pocos estudios de cohorte de este tipo en que se tenía en cuenta (Le Moing et al. 2002). Respuesta inmunológica al TARGA en pacientes con recuentos bajos de linfocitos CD4 y niveles altos de carga viral Son muchos los factores que influyen sobre el mayor o menor aumento del recuento de linfocitos CD4 como respuesta al TARGA. Entre ellos figuran la duración de la inmunosupresión, la edad, el tamaño del timo y el grado de degeneración del timo. Sin embargo no está claro el papel de otros factores, como el recuento basal de linfocitos CD4 o la cifra basal de carga viral. De modo sorprendente, algunos estudios de cohorte no encontraron relación alguna con estas cifras basales (Yamashita 2001, Pezzotto et al. 2001, Cozzi- Lepri et al. 2001). Estos estudios mostraron que la 132 VIH 2004 magnitud del aumento del recuento de linfocitos CD4 era similar en todos los pacientes, aunque quienes partían de niveles más bajos continuaban con niveles relativamente más bajos tras el tratamiento. Es decir, la reconstitución inmunológica casi nunca es completa en pacientes con cifras iniciales muy bajas de linfocitos CD4. En la cohorte suiza, el bajo recuento inicial de linfocitos CD4 era un claro factor de riesgo para no alcanzar un ascenso hasta 500 células por mm3 tras cuatro años de tratamiento (Kaufmann et al. 2002). Un problema aparte plantean un grupo de pacientes, alrededor del 10 al 15 % de los que toman TARGA, en los que se produce una respuesta discordante al tratamiento, es decir, la respuesta virológica es óptima, pero el recuento de linfocitos CD4 no aumenta con el tiempo (Piketty et al. 1998, Renaud et al. 1999). El inicio del tratamiento en fases muy avanzadas de la infección por el VIH puede suponer que sea demasiado tarde para se produzca una reconstitución del sistema inmunológico efectivo contra el propio VIH o contra las infecciones oportunistas. Numerosos estudios sugieren que la reconstitución cualitativa no se produce al mismo ritmo que la reconstitución cuantitativa (Gochorov et al. 1998, Tortatjada et al. 2000, Lederman et al. 2001, Lange et al. 2002). Sin embargo es dudosa la importancia de esta falta de reconstitución cualitativa de la inmunidad: incontrovertibles resultados de diversos estudios clínicos indican que, una vez se ha producido una reconstitución cuantitativa suficiente de la inmunidad, pueden retirarse sin riesgo las profilaxis contra las infecciones oportunistas. Riesgo de progresión clínica a pesar del TARGA Casi todos los estudios muestran una clara correlación entre el recuento de linfocitos CD4 al inicio del TARGA y las tasas de progresión a sida y fallecimiento (Hogg et al. 2000, Grabar et al. 2000, Cozzi-Lepri et al. 2001, Kaplan et al. 2001, Phillips et al. 2001, Sterling et al. 2001, Egger et al. 2002). En los pacientes con cifras 133 VIH 2004 muy bajas de linfocitos CD4, es decir, con recuentos inferiores a 50 células por mm3, el riesgo de desarrollar sida es especialmente alto (Hogg et al. 2000). En una cohorte italiana se observó que existía riesgo de progresión clínica especialmente en pacientes con recuentos de linfocitos CD4 que persistían en el tiempo por debajo de 50 células por mm3 (Cozzi Lepri et al. 2001). En otros estudios también se ha comprobado que simplemente con cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200 por mm3, el riesgo de desarrollar sida es mayor (Phillips et al. 2001, Sterling et al. 2001). El estudio más amplio publicado hasta ahora sobre este asunto es el ART Cohort Collaboration, en el que se recogen datos agrupados de varias cohortes, de modo que se incluye a casi 13.000 pacientes (Egger et al. 2002). De nuevo el recuento basal de linfocitos CD4 se correlaciona con la probabilidad de desarrollar sida o fallecimiento. El riego disminuye conforme aumenta el recuento de linfocitos CD4. Inicio del tratamiento por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3 Los estudios de cohorte existentes avalan suficientemente el inicio del TARGA en pacientes con menos de 200 linfocitos CD4 por mm3. Por ello, en sujetos con esas cifras se recomiendo siempre iniciar el tratamiento. Lógicamente, cuanto más profunda es la inmunodeficiencia, más tiempo cuesta de recuperarse con el TARGA, y más tiempo persiste el riesgo de padecer enfermedades oportunistas. No obstante, incluso en esas circunstancias, el riesgo de desarrollar sida tras iniciar el TARGA no es muy elevado. En un análisis de pacientes no tratados previamente procedentes de tres cohortes europeas, la Suiza, la Frankfurt Clinic y la EuroSIDA, se observó lo siguiente: en sujetos con menos de 200 linfocitos CD4 por mm3 se registraron 8,3 nuevos casos de sida por 100 pacientes-años; y en sujetos con más de 350 linfocitos CD4 por mm3 se registraron 1,8 nuevos casos de sida por 100 pacientes-años. La moralidad fue de 2,9 y 0,7 por 100 pacientes-años, respectivamente. Por debajo de 200 linfocitos CD4 por 134 VIH 2004 mm3 el riesgo de infecciones oportunistas graves es patente, y por tanto es imperativo iniciar el TARGA cuanto antes. Pero, incluso en esos casos, se trata de un asunto de semanas, más que de días. Es decir, antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse completamente el estado del paciente, incluyendo su situación psicológica y social, y su predisposición a tomar los fármacos. Generalmente no hoy ningún problema en que esta evaluación dure dos o tres semanas, antes de comenzar el TARGA. Inicio del tratamiento por encima de 200 linfocitos CD4 por mm3 Por encima de 200 linfocitos CD4 por mm3 la situación es mucho más compleja. La mayoría de estudios existentes no han aportado pruebas del posible beneficio de iniciar el TARGA con cifras de linfocitos CD4 relativamente altas (superiores a 350 por mm3). Sorprendentemente, un estudio de casos y controles realizado en Suiza encontró diferencias relevantes (Opravil et al. 2002). Se emparejó a 283 pacientes, que iniciaron TARGA con recuentos de linfocitos CD4 superiores a 350 por mm3, con pacientes de las mismas características (edad, sexo, linfocitos CD4, carga viral y factor de riesgo de infección por el VIH) pero que no recibieron tratamiento durante al menos 12 meses. Tras un seguimiento de alrededor de tres años, el riesgo de sida era más del doble en los pacientes no tratados. Los partidarios de iniciar pronto el TARGA encuentran un argumento a favor en este estudio. Sin embargo, un análisis detallado de este estudio pone de manifiesto considerables problemas metodológicos y de diseño. Además, las manifestaciones clínicas adicionales que ocurrieron en los pacientes no tratados (leucoplasia vellora oral en 8 sujetos, candidiasis oral en 10, herpes zóster en 9, trombocitopenia en 9, y unos pocos casos de tuberculosis, neumonía y candidiasis esofágica) no está claro que sean peores que los efectos secundarios de los propios medicamentos. Más de un tercio (35 %) de los pacientes de ese estudio abandonaron el TARGA, 51 de ellos por trastornos gastrointestinales y 25 por lipodistrofia o por 135 VIH 2004 alteraciones renales o del sistema nervioso central. Por todo ello, no está claro si iniciar pronto el TARGA reporta algún beneficio o no. Si se tienen en cuenta los efectos secundarios y la pérdida de calidad de vida que conllevan los fármacos, el posible beneficio de los mismos es muy dudoso. En definitiva, los resultados disponibles poseen limitaciones, pero no puede decirse que avalen la instauración de TARGA en pacientes con más de 200 linfocitos CD4 por mm3. Según las directrices de EE.UU., para iniciar el tratamiento en pacientes que tienen entre 200 y 350 linfocitos CD4 por mm3, también deben tenerse en cuenta los siguientes factores: la carga viral (con mas de 55.000 copias/ml se recomienda tratar), el ritmo de descenso de los linfocitos CD4 (por ejemplo, una pérdida de más de 100 células por mm3 al año sugiere una mayor necesidad de tratamiento), la adherencia a la que está dispuesto el paciente, y el riesgo de toxicidad de los fármacos (Yeni et al. 2002). EL acceso a medicamentos mejor tolerados y con menos efectos secundarios a largo plazo puede hacer que, en un futuro más o menos próximo, varíen estas recomendaciones sobre el inicio del tratamiento. Consejos prácticos para iniciar el tratamiento en pacientes asintomáticos • Por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3 está indicado iniciar el TARGA. No obstante, previamente, cada paciente debe ser evaluado clínicamente y debe ser informado del tratamiento que va a tomar. Generalmente no supone ningún riesgo relevante que este proceso lleve unas pocas semanas. • Por encima de 200 linfocitos CD4 por mm3 no está tan claro si debe iniciarse el TARGA o no, y deben tenerse en cuenta otros datos del paciente antes de instaurarlo. • Un descenso del recuento de linfocitos CD4 superior a 80 o 100 células por mm3 en un año es un dato a favor de no atrasar mucho el inicio del TARGA. 136 VIH 2004 • Existe una considerable variabilidad en los resultados del recuento de linfocitos CD4 entre unas y otras determinaciones. Por tanto, siempre que se sea posible, no se tomará ninguna decisión sobre el inicio del TARGA basándose en un único recuento de linfocitos CD4, especialmente cuando las cifras del mismo se sitúen entre 200 y 350 células por mm3. • Por encima de 350 linfocitos CD4 por mm3 no es necesario el tratamiento, pero se recomienda realizar nuevos controles cada 3 o 4 meses. • Cuanto más alta es la carga viral, más frecuentes deben ser los controles. Con más de 55.000 copias/ml se recomienda realizar los controles de linfocitos CD4 y de carga viral cada 2 meses. • Con más de 350 linfocitos CD4 por mm3 puede considerarse el inicio del TARGA en algunos casos seleccionados, por ejemplo, cuando la carga viral es muy alta, el descenso del recuento de linfocitos CD4 es muy rápido o el paciente es partidario de tomar tratamiento tras haber sido detalladamente informado de sus ventajas e inconvenientes. • Si las circunstancias son adecuadas, debe considerarse la posibilidad de incluir al paciente en ensayos clínicos, al iniciar el tratamiento. Resumen de los argumentos a favor y en contra de iniciar el TARGA pronto o tarde en la evolución de la infección por VIH Argumentos a favor y en contra del inicio temprano (por encima de 350 linfocitos CD4 por mm3) • A favor: cuanto más bajo sea el recuento de linfocitos CD4, más tiempo estará expuesto el paciente a enfermedades oportunistas. En contra: esta afirmación es aplicable principalmente a pacientes con inmunodepresión avanzada, en quienes la indicación del tratamiento no es discutible. Cuanto más pronto se inicia el TARGA más efectos secundarios de los que aparecen a largo plazo ocurrirán. 137 VIH 2004 • A favor: un bajo recuento de linfocitos CD4 a menudo supone un limitado éxito terapéutico, tanto inmunológico como virológico. Llegado a cierto punto, el deterioro del sistema inmunitario es irreversible. En contra: esta afirmación es verdadera, pero en pacientes con inmunodepresión avanzada. Además, la respuesta virológica no parece estar comprometida en pacientes que no han recibido tratamiento antirretroviral previamente. • A favor: cuanto más se atrasa el inicio del tratamiento, más adaptabilidad consigue el VIH, más cuasiespecies del mismo aparecen y más variantes difíciles de tratar se generan. En contra: esa afirmación no es más que una hipótesis, cuya relevancia clínica no está demostrada. • A favor: cuanto peor sea el estado del paciente, peor tolerará el TARGA. En contra: esta es una afirmación clásica en medicina, generalmente válida, pero con dudosa aplicabilidad en pacientes asintomáticos con infección por el VIH. • A favor: la infección por el VIH debe tratarse lo más pronto posible, como cualquier otra infección. (En contra: la infección por el VIH es diferente a las otras infecciones. El VIH no se cura como muchas infecciones bacterianas. Otras infecciones virales, como las producidas por los herpesvirus, sólo se tratan en determinadas circunstancias. • A favor: los pacientes que están tomando TARGA son menos contagiosos. En contra: y también pueden ser más propensos a tener conductas de riesgo, con lo que aumenta el riesgo de que transmitan virus con mutaciones de las que confieren resistencia primaria. Argumentos a favor y en contra del inicio tardío (por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3) 138 VIH 2004 • A favor: cuanto más pronto se inicia el TARGA, más probables son los efectos secundarios. En contra: esa afirmación puede ser verdadera, pero el problema es el riesgo de aparición de las manifestaciones del sida. • A favor: cuanto más pronto se inicia el TARGA, mayores son las posibilidades de desarrollo de resistencia a largo plazo. En contra: sin embargo, los pacientes adherentes que consiguen suprimir la carga viral, tienen más posibilidades de no desarrollar resistencias, incluso durante muchos años. • A favor: el sistema inmunitario, aunque esté muy deteriorado, puede recuperarse, e incluso las profilaxis de las infecciones oportunistas pueden retirarse sin riesgo cuando asciende el recuento de linfocitos CD4. En contra: esa afirmación puede ser cierta en algunos pacientes, pero no en todos. La recuperación cuantitativa de la inmunidad no asegura la recuperación cualitativa de la misma. • A favor: nunca es demasiado tarde para iniciar el TARGA entre 200 y 350 linfocitos CD4 por mm3. En contra: es imposible tener certeza absoluta sobre ello. Algunas enfermedades definitorias de sida, aunque raramente, pueden ocurrir incluso con más de 350 linfocitos CD4 por mm3, por ejemplo la tuberculosis o los linfomas. Bibliografía: 1. Carpenter CC, Fischl MA, Hammer SM, et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1997. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA. 1997;277:1962-9. 2. Casado JL, Perez-Elias MJ, Antela A, et al. Predictors of long-term respones to protease inhibitor therapy in a cohort of HIV-infected patients. AIDS 1998; 12:F131-F135. http://amedeo.com/lit.php?id=9708403 3. Chaisson RE, Keruly JC, Moore RD. Association of initial CD4 cell count and viral load with response to HAART. JAMA 2000; 284:3128–29. 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Un 140 VIH 2004 importante determinante de la eficacia fue el número de fármacos, de modo que cuantas menos pastillas contenía el régimen mayor era la eficacia. Por tanto, el número de pastillas debe tenerse muy en consideración al elegir la modalidad inicial de TARGA (Bartlett et al. 2001). Generalmente este primer tratamiento puede adaptarse sin ningún problema a las circunstancias concretas del paciente, de modo que sea compatible con otros tratamientos que esté tomando, no interfiera con sus actividades rutinarias, etc. No obstante, conviene tener en cuenta que el tratamiento más sencillo no siempre es el más conveniente. A continuación figuran diez principios a tener en cuenta a la hora de escoger el TARGA inicial: • Debe ser suficientemente potente como para conseguir que la carga viral sea indetectable a los 3-6 meses. • Siempre que sea posible se administrará en dos tomas diarias. • Si se sospecha que puede haber problemas con la adherencia, se puede considerar la administración en una sola toma diaria (aunque por ahora no existen datos definitivos que avalen la óptima eficacia de esta posología). • No debe incluir fármacos de los tres grupos existentes en la actualidad (ITIAN, IP y ITINAN), con la finalidad de preservar opciones para el futuro, si son necesarias. • Debe tenerse cuidado con las posibles incompatibilidades. Por ejemplo, no pueden usarse varios antialérgicos con los IP. • El paciente deberá estar dispuesto a tomar el tratamiento que se le prescribe. • No se debe insistir en la prescripción de tratamientos teóricamente superiores, pero imposibles de tomar para los pacientes, por algún motivo. • Todos los componentes del TARGA deben comenzar a tomarse el mismo día. Siempre hay que evitar la mono o la biterapia. 141 VIH 2004 • Siempre que resulte posible, se animará a los pacientes a participar en ensayos clínicos. • Se discutirán con el paciente las ventajas y los inconvenientes de las principales modalidades de TARGA que son adecuadas para él. Datos a tener en cuenta al prescribir el TARGA Dosificación Antes de prescribir un TARGA que deba tomarse en dos, tres o incluso cuatro veces al día, debe determinarse si el paciente está realmente dispuesto a tomarlo. Es decir, hay que averiguar si ese régimen es compatible con las actividades profesionales y sociales del paciente. Si existen dudas razonables de que esos motivos dificulten la adherencia, es mejor prescribir un régimen más sencillo, que sea más fácil de tomar para el paciente, incluso aunque no sea tan potente. Por ejemplo, es muy difícil que un paciente adicto a drogas sea capaz de tomar de modo continuado una modalidad de TARGA que consista en más de diez pastillas al día. Para un paciente de este tipo casi siempre es mejor utilizar regímenes lo más sencillo posibles. El TARGA administrado en una sola dosis diaria y directamente observado, puede ser una alternativa interesante en circunstancias así (Haberl et al. 1998, Proenca et al. 2000, Conway et al.). Para muchos pacientes son decisivos el número diario de pastillas o el requerimiento estricto de tomar los fármacos con o sin comidas. También hay sujetos para los que son inaceptables modalidades de TARGA que deben tomarse a determinadas horas, o con el estómago vacío, o con comidas grasas. El tamaño excesivamente grande de las pastillas también es un inconveniente para algunos enfermos. Es evidente que, para estos detalles, los pacientes son más exigentes en la actualidad que lo era hace unos años. Por tanto, todas estas circunstancias deben comentarse detalladamente a la hora de prescribir el TARGA. 142 VIH 2004 Las modalidades de TARGA comercializadas y recomendadas en la actualidad constan de un número de pastillas que oscila entre las 2 y las 16 al día. Enfermedades concomitantes Antes de prescribir el TARGA, debe realizarse una detallada anamnesis y una exploración física, para determinar si el paciente padece alguna otra enfermedad que pueda condicionar la elección del tratamiento. Especial interés posee conocer la posible existencia de hepatopatías, en cuyo caso el riesgo de toxicidad severa por nevirapina o ritonavir es más alto (Den Brinker et al. 2000, Martinez et al. 2001, Saves et al. 1999, Sulkowski et al. 2000 + 2002). Interacciones medicamentosas Las posibles interacciones medicamentosas deben tenerse muy en cuenta a la hora de elegir el TARGA. Existe mucha información sobre las interacciones entre los distintos antirretrovirales, pero los datos existentes sobre las interacciones de los antirretrovirales con otros fármacos son mucho más escasos. Un estudio reciente sobre las interacciones del TARGA con las estatinas ha puesto de manifiesto la necesidad de más investigación en este campo. En voluntarios sanos se observó que los niveles plasmáticos de simvastatina aumentaban un 3059 % con la administración concomitante de ritonavir y saquinavir (Fichtenbaum et al. 2002). Son muchos los fármacos que no pueden emplearse simultáneamente con determinados antirretrovirales, debido a las interacciones. Entre ellos figuran muchos anticonceptivos. Si se administran medicamentos mielotóxicos, como ganciclovir, debe tenerse gran precaución si se utiliza al mismo tiempo AZT, que también es mielotóxico. Los pacientes que toman aciclovir tienen más riesgo del normal de sufrir efectos secundarios por indinavir (Herman et al. 2001). El empleo de anticoagulantes orales también puede plantear problemas, ya que, por ejemplo, ritonavir disminuye significativamente sus niveles 143 VIH 2004 plasmáticos. (Llibre et al. 2002). Otros medicamentos que pueden plantear problemas de interacciones con los antirretrovirales son los antimigrañosos, los procinéticos y los sedantes. En este capítulo no se pretende describir cada una de estas interacciones, ya que son innumerables. Muchas de ellas son comentadas en diferentes secciones de este texto. Pero siempre es conveniente, al prescribir tratamientos no muy bien conocidos, consultar los prospectos de cada fármaco, para asegurarse de que no existen problemas de incompatibilidades. El alcohol y las drogas también pueden ocasionar interacciones con el TARGA. Los requerimientos de metadona pueden aumentar significativamente con antirretrovirales como nevirapina o efavirenz, y en menor medida con ritonavir y nelfinavir. Algunas combinaciones pueden ocasionar peligrosas interacciones. Por ejemplo, se han descrito varias muertes tras la administración simultánea de ritonavir con anfetaminas, éxtasis o el popular narcótico ácido gamma hidroxibutírico (GHB, Samsonit® o “éxtasis líquido”; Hales et al. 2000, Harrington et al. 1999). Ritonavir puede inhibir el metabolismo de varias drogas, como las anfetaminas, ketamina o LSD (Antoniou y Tseng 2002). Por tanto, es importante informar a los pacientes a los que se prescribe TARGA de todas estas interacciones con las drogas. Los derivados del cannabis parecen tener menos problemas de interacciones que las otras drogas que hemos comentado (Kosel et al. 2002). Medicamentos más aconsejables para el primer TARGA Como hemos señalado antes, las modalidades iniciales de TARGA que se utilizan habitualmente consisten en dos ITIAN, más un IP, un ITINAN o un tercer ITIAN. Cualquier otro tipo de combinación se considera experimental en la actualidad, y su empleo únicamente está justificado cuando se trata de ensayos clínicos. A 144 VIH 2004 continuación comentamos las ventajas y los inconvenientes de cada una de las tres modalidades de TARGA recomendadas como tratamiento inicial. A. TARGA con dos ITIAN más un IP Esta es la única modalidad de tratamiento cuya eficacia está avalada por estudios aleatorizados con objetivos clínicos (Hammer al. 1997, Cameron et al. 1998, Stellbrink 2000). Además, con estas combinaciones, existen resultados con seguimiento más prolongado que para otras combinaciones. Entre los inconvenientes de este tipo de TARGA figuran el gran número de pastillas que deben tomarse y los frecuentes efectos secundarios que ocasionan, lo cual claramente dificulta la adherencia. Por ahora, de las tres modalidades de TARGA, es de esta de la que más datos se poseen sobre su eficacia inmunológica (Kaufmann et al. 2000). B. TARGA con dos ITIAN más un ITINAN El TARGA con ITINAN posee una eficacia similar, e incluso en determinados supuestos superior, al TARGA con IP, según han demostrado algunos estudios en los que no se comparaba la respuesta clínica, sino determinados marcadores. Efavirenz resultó ser superior a indinavir en el estudio aleatorizado y doble ciego 006. Si bien hay que tener en cuenta que en este ensayo clínico se produjo una alta tasa de abandonos del tratamiento, que probablemente influyó en los resultados favorables para efavirenz (Staszewski et al. 1999). En un estudio de cohorte, efavirenz fue superior a los IP desde el punto de vista virológico, pero no desde el punto de vista inmunológico ni clínico (Friedl et al. 2001). En el estudio ACTG 384 (véase más abajo), efavirenz fue más eficaz que nelfinavir. Por otra parte, en el estudio aleatorizado y abierto COMBINE, realizado en España, se observó una tendencia a favor de nevirapina, comparado con nelfinavir, pero la diferencia entre ambos no fue significativa (Podzamczer et al. 2002). En el estudio Atlantic no se observó diferencia entre nevirapina e indinavir. Entre las 145 VIH 2004 ventajas de los regímenes con ITINAN figuran el número relativamente bajo de pastillas que deben tomarse y la buena tolerabilidad de los fármacos. Sin embargo, no hay estudios con objetivos clínicos que evalúen la eficacia de estos medicamentos, como si que existen con los IP. Tampoco hay datos sobre su eficacia a largo plazo, o sobre su eficacia en pacientes severamente inmunodeprimidos. Otra desventaja de estos fármacos es el rápido desarrollo de resistencias cruzadas entre los distintos representantes del grupo. C. TARGA con tres ITIAN La combinación AZT + 3TC + ABC, comercializada como Trizivir®, es la más estudiada dentro de este grupo de modalidades de TARGA. El tratamiento completo consiste en un solo comprimido, que se toma dos veces al día. Al menos dos estudios han puesto de manifiesto que, en pacientes con carga viral superior a 100.000 copias por ml, su eficacia es inferior a la de las combinaciones con IP (Staszewski et al. 2001, Vibhagool et al. 2001). También existen algunos datos con otras combinaciones de tres ITIAN. Por ejemplo, el estudio Atlantic aportó datos sobre la combinación ddI + 3TC + d4T, y también existen resultados con AZT + ddI + 3TC (Lafeuillade et al. 1997) y con ddI + d4T + abacavir (Hoffmann et al. 2000). En el ensayo clínico aleatorizado CLASS, se obtuvo una eficacia aceptable con 3TC + d4T + ABC (Bartlett et al. 2002). Entre las ventajas del TARGA con tres ITIAN figuran el bajo número de pastillas que lo componen, las escasas interacciones que poseen con otros fármacos y la posibilidad de diseñar en el futuro más modalidades de TARGA, con IP o con ITINAN, si son necesarias. Se han publicado pocos estudios en los que se compare la eficacia de las tres modalidades de TARGA que se utilizan con preferencia como tratamiento inicial. Resulta comprensible que las compañías farmacéuticas tengan poco interés en planear 146 VIH 2004 estudios en los que se arriesguen a que su producto sea inferior a otros. Por ello, tales estudios generalmente los realizan entidades independientes, y muchas veces resultan lentos y no del todo bien monitorizados. A continuación se comentan las principales características de estos estudios. Estudio Atlantic: 298 pacientes fueron aleatorizados en abierto a recibir ddI + 3TC + d4T o ddI + d4T + nevirapina o ddI + d4T + indinavir (Squires et al. 2000). Tras 48 semanas, el 49 %, 49 % y 40 % de pacientes, respectivamente consiguió una carga viral < 50 copias/ml, en el análisis por intención de tratar. Sin embargo, en el análisis de los datos de los pacientes realmente tratados (con exclusión de los pacientes que por algún motivo no recibieron el tratamiento) se observó una diferencia significativa a favor de indinavir respecto a 3TC, y una tendencia a favor de nevirapina respecto a 3TC; no se observó diferencia entre nevirapina e indinavir. En el subgrupo de pacientes formado por el cuartil con la carga viral más alta, el análisis por intención de tratar mostró una negativización de la carga viral en el 48 %, 28 % y 26 % de pacientes respectivamente, aunque estas diferencias no fueron significativas. El diseño del estudio impidió detectar más diferencias significativas. Estudio ACTG 384: Este ensayo clínico, que todavía está en marcha, se diseñó con la finalidad de evaluar varios conceptos: si el TARGA con cuatro fármacos es superior al TARGA con tres fármacos; si el TARGA con IP es superior al TARGA con ITINAN; y si existen diferencias en la eficacia entre AZT + 3TC y ddI + d4T como componentes del TARGA. Un total de 980 pacientes fueron aleatorizados a seis ramas de tratamiento (Robbins et al. 2002, Shafer et al. 2002): tanto AZT + 3TC como ddI + d4T fueron combinados con efavirenz, nelfinavir y efavirenz + nelfinavir. Los ITIAN se administraron en ciego, y los otros medicamentos en abierto. Los resultados preliminares, tras una media de 28 meses de seguimiento (con una tasa relativamente 147 VIH 2004 alta de pérdida de pacientes), son interesantes, pero al mismo tiempo desconcertantes. AZT + 3TC es más eficaz que ddI + ddI, pero solamente en combinación con efavirenz, y no en combinación con nelfinavir. A su vez, efavirenz es superior a nelfinavir, pero sólo cuando se utiliza en combinación con AZT + 3TC. Los regímenes cuádruples son superiores a los triples, excepto AZT + 3TC + efavirenz, que es el régimen triple más eficaz. Este último tratamiento es abandonado por un porcentaje relativamente alto de pacientes. La toxicidad de ddI + d4T es mayor que la de AZT + 3TC. Estudio CLASS: Este ensayo clínico también está todavía en marcha en la actualidad. Todos los pacientes reciben 3TC + ABC, a los que se añade uno de los tres siguientes: amprenavir/ritonavir (un IP potenciado), efavirenz (un ITINAN), o estavudina (un tercer ITIAN). Por ahora se dispone de datos de 297 pacientes con un seguimiento de 48 semanas (Bartlett et al. 2002). No hay diferencias significativas en la respuesta de la carga viral (límite de detección de 400 copias/ml) en las tres ramas del estudio. Sin embargo, con un análisis ultrasensible de la carga viral si que se ha observado una diferencia significativa a favor del brazo del ITINAN. En el subgrupo de pacientes con carga viral superior a 100.000 copias/ml, también se ha comprobado la superioridad del brazo del ITINAN. No se ha observado diferencia entre los otros dos brazos, el del IP potenciado y el del triple ITIAN, aunque el fracaso virológico es relativamente frecuente en el brazo del triple ITIAN. Estudio INITIO: Se trata de un ensayo clínico multinacional con casi 1000 pacientes reclutados, aleatorizado y abierto. Los principales grupos son ddI + d4T con uno de los tres siguientes: efavirenz, nelfinavir o efavirenz + nelfinavir. También se han predeterminado regímenes de segunda línea. Este estudio se prevé continuarlo durante varios años, pero los primeros resultados estarán disponibles en 2003. El principal inconveniente de este estudio es que los tratamientos que se emplean han quedado algo 148 VIH 2004 obsoletos, y por tanto es previsible que haya una importante tasa de abandono de pacientes del estudio. Puede encontrarse más información sobre este estudio en la siguiente página de Internet: http://hiv.net/link.php?id=165. Resumen de las modalidades de TARGA más recomendables como primer tratamiento Indudablemente, son posibles otras muchas combinaciones, que pueden ser aceptables para algunos casos concretos, o bien para estudios controlados. Entre los tratamientos iniciales actualmente inaceptables figuran ritonavir a dosis completas, debido a sus efectos secundarios, y saquinavir o amprenavir no potenciados, debido al gran número de pastillas que se necesita tomar. En el caso de amprenavir, incluso potenciado, no existen datos suficientes sobre su eficacia como tratamiento inicial. Características de las distintas modalidades de TARGA inicial AZT + 3TC + nevirapina o efavirenz:Estas combinaciones se encuentran entre las mejores y más sencillas de todas las que existen. Su eficacia es comparable a las combinaciones con IP (006 Study, COMBINE Study, ACTG 384). Inicialmente pueden ocasionar náuseas, y reacciones alérgicas, debidas a los ITINAN. Con nevirapina hay que iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis, y tener precaución durante las primeras semanas. Con efavirenz es necesario tener en cuenta los posibles efectos secundarios sobre el sistema nervioso central. Pero con ambos ITINAN, una vez superadas las primeras semanas sin complicaciones, es difícil que surjan problemas de toxicidad, aunque se utilicen de modo prolongado. Existen formulaciones de AZT con 250 y con 300 mg, pero las combinaciones con dosis fijas, Combivir® y Trizivir®, poseen 300 mg de AZT. En algunos estudios no se ha observado diferencia en la incidencia de efectos secundarios entre ambas dosis (Eron et al. 2000). Sin embargo en otros estudios si que se ha observado mayor incidencia de estos efectos adversos, especialmente anemia, con 300 mg. En tales casos puede sustituirse el fármaco, pero 149 VIH 2004 también puede ser aceptable la utilización de la formulación individual de AZT con 250 mg. AZT + 3TC + ABC: Esta es la modalidad de TARGA con menor número de pastillas de todas las que existen. Consiste simplemente en una tableta de Trizivir® cada 12 horas. Esta posología tan sencilla es de gran utilidad tanto para pacientes poco adherentes, como para aquellos que precisan tomar tratamientos con muchas pastillas al día para otros procesos, como tuberculosis o infección diseminada por el complejo del Mycobacterium avium. Esta modalidad de TARGA también tiene pocos problemas de interacciones medicamentosas, lo cual puede ser de gran utilidad en pacientes que toman otros fármacos, como por ejemplo anticoagulantes orales. Este tratamiento es generalmente bien tolerado, pero es necesario tener cuidado con la posible aparición del síndrome de hipersensibilidad que puede provocar ABC. También se ha descrito un caso de síndrome de Stevens-Johnson relacionado con este medicamento (Bossi et al. 2002). Una desventaja de este tratamiento es que virológicamente es algo menos potente que otras modalidades de TARGA. En el estudio CNAAB3005, AZT + 3TC + ABC fue comparado en doble ciego con AZT + 3TC + indinavir. Tras un año de tratamiento el mismo número de pacientes alcanzó una carga viral < 400 copias/ml, con ambos tratamientos. Sin embargo, en pacientes con carga viral basal > 100.000 copias/ml, sólo el 31 % del grupo del ABC, frente al 45 % del grupo del indinavir, consiguió una carga viral < 50 copias/ml. Conviene señalar que en este estudio, aleatorizado y doble ciego, todos los pacientes tomaron un total de 16 pastillas al día, distribuidas en tres dosis; por tanto, el presumible efecto positivo de Trizivir® sobre la adherencia no pudo considerarse (Staszewski et al. 2001). En el estudio aleatorizado y abierto CN3014, la inferioridad de ABC no fue tan clara (Vibhagool et al. 2001). En general, en pacientes con carga viral muy alta e inmunodepresión severa, no es recomendable escoger este 150 VIH 2004 tipo de TARGA como tratamiento inicial. Incluso algunos clínicos rechazan completamente esta modalidad de TARGA, fundamentalmente en base a los resultados del estudio ACTG A5095. En este ensayo clínico se comparan AZT + 3TC + ABC, AZT + 3TC + efavirenz y AZT + 3TC + ABC + efavirenz; y, en un análisis preliminar, el fracaso virológico ha sido significativamente más frecuente con AZT + 3TC + ABC que con las otras combinaciones. AZT + ddI + nevirapina o efavirenz: En combinación con AZT + ddI, existen más datos sobre nevirapina que sobre efavirenz. AZT + ddI + nevirapina es probablemente la modalidad más antigua de TARGA de todas las que existen, y ya que fue evaluada entre 1993 y 1996 en el estudio ACTG 193A. En ese estudio, en pacientes con menos de 50 linfocitos CD4 por mm3, tal combinación fue superior a la monoterapia o a la biterapia, tanto para mejorar la supervivencia como para disminuir la progresión clínica (aunque en este último aspecto la diferencia no fue significativa; Henry et al. 1998). La combinación AZT + ddI + nevirapina también fue investigada en los ensayos clínicos INCAS y ACTG 241 (Raboud et al. 1999, D'Aquila et al. 1996). En el ensayo INCAS, tras una año de tratamiento, AZT + ddI + nevirapina disminuyó la carga viral por debajo del límite de detección de 20 copias/ml en el 51 % de pacientes, mientras que AZT + ddI lo logró en el 12 % y AZT + nevirapina no lo logró en ningún paciente (0 %). Las tasas de progresión clínica fueron respectivamente 12 %, 25 % y 23 % (aunque las diferencia no fueron significativas, p = 0,08). En el ensayo ACTG 241 se comparaba AZT + ddI + nevirapina con AZT + ddI, en pacientes previamente tratados; debido al diseño del estudio, con escasa potencia, no se encontraron diferencias entre ambos tratamientos. 3TC + d4T + nevirapina o efavirenz: La combinación de ITINAN + 3TC + d4T es especialmente útil en pacientes con trastornos de la hematopoyesis (anemia, 151 VIH 2004 leucopenia o trombocitopenia), como por ejemplo en enfermos que reciben quimioterapia o ganciclovir. Su eficacia antiviral es alta, como se puso de manifiesto en el estudio australiano OzCombo2, en el que, combinados con nevirapina, 3TC + d4T fue tan eficaz como ddI + d4T o AZT + 3TC (French et al. 2002). Debe tenerse en cuenta que d4T puede ocasionar polineuropatía periférica. ddI + d4T + nevirapina o efavirenz: Este tipo de combinaciones puede adquirir gran relevancia en un futuro próximo, de cara al tratamiento en una sola dosis diaria, una vez se comercialice d4T de liberación prolongada. El estudio español Scan mostró que la combinación ddI + d4T + nevirapina era efectiva cuando ddI y nevirapina se administraban en una sola dosis al día (Garcia et al. 2000). En el estudio australiano OzCombo2, como hemos señalado antes, en combinación con nevirapina, ddI + d4T fue tan eficaz como AZT + 3TC y 3TC + d4T (French et al. 2002). Dos ITIAN más saquinavir/ritonavir: La combinación AZT + ddC + saquinavir-gel duro fue la primera combinación con IP que demostró un beneficio en la supervivencia, en un ensayo clínico aleatorizado; en realidad, se trata del estudio aleatorizado más amplio de todos los que existen hasta ahora (Stellbrink et al. 2002). No obstante, en la actualidad, saquinavir generalmente se emplea potenciado con ritonavir y combinado con otros ITIAN. Si se utiliza sin potenciar, el número de pastillas de saquinavir que deben tomarse es inaceptablemente alto, y su biodisponibilidad es también inaceptablemente baja. Las cápsulas de gel blando de saquinavir proporcionan más eficacia, (Mitsuysu 1998), pero el número de pastillas a tomar es también exageradamente alto. Saquinavir 1000 mg potenciado con ritonavir 100 mg, ambos dos veces al día, es empleado con frecuencia en la práctica clínica. Dos ITIAN más lopinavir/ritonavir: Este tipo de combinaciones has adquirido gran popularidad, aunque por ahora no se dispone de datos sobre la conveniencia de su 152 VIH 2004 utilización como tratamiento inicial. En el primer estudio amplio realizado con TARGA de este tipo, tras un año de tratamiento con 3TC + d4T + lopinavir/ritonavir, la carga viral era menor a 50 copias/ml en alrededor del 80 % de pacientes (Murphy et al. 2001). Este resultado también parece posible con otras modalidades de tratamiento similares. Por otra parte, en un estudio aleatorizado y doble ciego, se comparó a lopinavir/ritonavir con nelfinavir, ambos combinados con 3TC + d4T; tras 48 semanas, el 67 % y 52 % de pacientes, respectivamente, lograron una carga viral inferior a 50 copias/ml (Walmsley et al. 2002). Por ahora, no está claro si lopinavir/ritonavir es superior o no a otros IP potenciados. El ensayo clínico MaxCmin2, actualmente en marcha, puede servir para clarificar este asunto. Dos ITIAN más indinavir/ritonavir: Las modalidades de TARGA con indinavir se encuentran entre las más extensamente estudiadas. Su eficacia se ha demostrado en numerosos estudios, incluidos algunos con objetivos clínicos (Hammer et al. 1997). En el estudio aleatorizado y doble ciego AVANTI2, tras 52 semanas de seguimiento, el 46 % de pacientes que tomaban AZT + 3TC + indinavir, frente sólo el 4 % de los que tomaban AZT + 3TC, lograron una carga viral inferior al límite de detección de 20 copias/ml (AVANTI2 2000). Aunque son muchos los estudios que avalan la eficacia de indinavir no potenciado, tanto en pacientes no tratados previamente, como en pacientes escasamente tratados previamente, (AVANTI2, STARTI+II, OzCombo1, Merck 035, 006, ACTG 320, CNA3005), en la actualidad no se recomienda el empleo de este IP sin potenciar. Se han estudiado dos modalidades de potenciación con este fármaco: una de ellas consta de 800 mg de indinavir y 100 mg de ritonavir, y la otra de 400 mg de cada uno de los dos IP. En un estudio no controlado, en un análisis por intención de tratar, el 73 de pacientes logró una carga viral inferior a 500 copias/ml tras 72 semanas de seguimiento (Lichterfeld et al. 2002). La tolerabilidad de 153 VIH 2004 indinavir/ritonavir es probablemente peor que la de saquinavir/ritonavir, y puede ser un problema relevante con esta modalidad de potenciación de IP. En estudios como BEST o NICE, al cambiar indinavir como único IP a indinavir/ritonavir se produjo un aumento de los efectos secundarios y también un aumento de abandonos de tratamiento (Gatell et al. 2000, Harley et al. 2001, Shulman et al. 2002). No está claro qué ITIAN son los más adecuados para combinarlos con indinavir/ritonavir, pero probablemente ello no es muy importante, y cualquiera de las parejas más usadas es adecuada. En el estudio START II, se observó una tendencia hacia la superioridad de ddI + d4T respecto a AZT + 3TC (Eron et al. 2000). Sin embargo, en el START I, AZT + 3TC y 3TC + d4T fueron aproximadamente equivalentes (Squires et al. 2000). En otro estudio, realizado en Australia, tampoco se encontraron diferencias entre 3TC + d4T, AZT + 3TC y ddI + d4T (Carr et al. 2000). Dos ITIAN más nelfinavir: La eficacia de nelfinavir en combinación con dos ITIAN ha sido suficientemente demostrada, especialmente con AZT + 3TC. En el estudio Agouron 511, realizado en doble ciego, y que sirvió para la aprobación de nelfinavir, el 55 % de pacientes lograron una carga viral inferior a 50 copias/ml tras 24 semanas de tratamiento, frente al 4 % que lo lograron en el grupo placebo (Saag et al. 2001). En el estudio AVANTI-3, también con doble ciego y aleatorización, el efecto de nelfinavir fue aproximadamente 1 log10 superior al del placebo (Gartland 2001). En el estudio COMBINE, nelfinavir parecía tan eficaz como nevirapina, si bien se observó una tendencia a favor del último (Podzamczer et al. 2002). Por el contrario, nelfinavir, no parece poseer tanta potencia como los IP potenciados; comparado con lopinavir/r, en pacientes que tomaban también 3TC + d4T, este IP potenciado funcionó mejor (Walmsley et al. 2002). El TARGA con nelfinavir supone un gran número de pastillas 154 VIH 2004 al día, y también provoca una desagradable diarrea en muchos pacientes. Por esos motivos, últimamente ha disminuido su empleo. Modalidades de TARGA para el futuro La combinaciones del futuro deben ser más eficaces, más sencillas de tomar y con menos efectos secundarios. En el futuro probablemente irán apareciendo fármacos que se acerquen cada vez más a esas características ideales. Sin embargo, con los medicamentos que existen en la actualidad, ya es posible cierta aproximación a tales principios. Por ejemplo, se están ensayando en la actualidad modalidades de TARGA que se administran en una sola dosis al día. Otras interesantes alternativas que están estudiándose son el TARGA sin ITIAN y el TARGA con más de tres fármacos. Todo esto probablemente ocasionará importantes cambios en el tratamiento antirretroviral en un futuro próximo. TARGA una vez al día En la actualidad existen cuatro fármacos aprobados para su empleo en una sola dosis al día: ddI, 3TC, efavirenz y tenofovir. En un futuro próximo también estará disponible esta posología para d4T, abacavir y emtricitabina. Nevirapina también posee un perfil farmacocinético adecuado para su administración en una sola dosis de 400 mg al día (Van Heeswijk et al. 2000), y de hecho, ya se ha usado en de esa forma en algunos estudios, como el SCAN, el VIRGO o el Atlantic (Raffi et al. 2000, Felipe et al. 2000). En el estudio 2NN se confirma la equivalencia de la dosis única diaria respecto a las dos dosis diarias, aunque subsisten algunas dudas en pacientes con cargas virales altas. En lo que a IP se refiere, también se han ensayado algunos productos en una sola dosis al día, generalmente potenciados con ritonavir, aunque siempre combinados con dos ITIAN administrados dos veces al día. Una sola dosis diaria de saquinavir de 1600 mg junto con una dosis de 100 mg de ritonavir parece ser eficaz (Kilby et al. 2000, 155 VIH 2004 Cardiello et al. 2002). Algo similar puede decirse de una sola dosis al día de indinavir de 1200 mg junto con una dosis de ritonavir de 400 mg (Hugen et al. 2000). Otra posibilidad es el empleo de amprenavir con lopinavir/r. En el estudio M99-056, pacientes no tratados previamente fueron distribuidos aleatoriamente a recibir lopinavir/r una vez al día (6 tabletas juntas) o bien el mismo producto en su posología habitual (tres tabletas cada 12 horas), además de 3TC + d4T en todos ellos. A las 48 semanas no se observaron diferencias ni en la eficacia ni en los efectos secundarios (Eron et al. 2002). Todas estas combinaciones con IP tienen en común el gran número de pastillas que deben tomarse, en concreto entre 6 y 9 al día. Por ello, es difícil que las modalidades de TARGA con tales productos lleguen a adquirir verdadera relevancia, especialmente, si tenemos en cuenta que pronto estará disponible un IP como atazanavir, que se administrará en una sola dosis de 400 mg al día. Así pues, en los próximos meses aparecerán nuevas opciones para constituir modalidades de TARGA que puedan prescribirse en una sola dosis al día. Los estudios disponibles hasta ahora con este tipo de tratamientos son realmente prometedores. El TARGA de una dosis al día no sólo se utilizará en pacientes no tratados previamente, sino que también es aplicable en muchos pacientes que ya han recibido otros tratamientos. Varios estudios en la actualidad están evaluando su utilidad en este tipo de pacientes, y los primeros resultados parecen avalar su eficacia. En un estudio español con pacientes que habían recibido modalidades convencionales de TARGA, y que se encontraban estables durante al menos 6 meses, con cargas virales inferiores a 200 copias/ml, se estudió de un modo aleatorizado si existían diferencias en la respuesta entre la continuación del mismo tratamiento que estaban tomando dos veces al día y el cambio a ddI + NVP + 156 VIH 2004 tenofovir. De los 56 pacientes que llegaron a la semana 24 de seguimiento, sólo uno de cada grupo presentó un rebrote de la carga viral (Negredo et al. 2002). Según muchos autores, la adherencia mejora mucho más cuando se cambia de tres a dos dosis diarias, que cuando se cambia de dos a una dosis diaria. Un metanálisis recientemente publicado concluye eso mismo: la adherencia con una sola dosis al día es mejor que con tres o con cuatro dosis al día, pero la diferencia no es significativa respecto a dos dosis al día (Claxton et al. 2001). En cualquier caso, independientemente de los resultados de estos estudios, parece lógico que la mayoría de pacientes preferirán tratamientos de una sola dosis al día. Este tipo de TARGA cambiará con toda probabilidad el tratamiento de la infección por el VIH en un futuro próximo. TARGA sin ITIAN La toxicidad mitocondrial ha ido adquiriendo en los últimos años una importancia creciente entre los efectos secundarios de los antirretrovirales, y en cierto modo ha influido en el diseño de nuevas modalidades de TARGA. Tradicionalmente se ha considerado a los ITIAN parte esencial de cualquier modalidad de TARGA. Sin embargo, en la actualidad, debido fundamentalmente a dicha toxicidad mitocondrial, se están considerando también opciones de TARGA que no incluyan ITIAN. En un estudio realizado con pacientes que estaban tomando previamente saquinavir/ritonavir, se comparó el efecto que producía añadir ITIAN o no añadir nada (Cohen et al. 2002). A los cinco años de seguimiento la incidencia de lipoatrofia era mucho más alta en los pacientes que tomaban ITIAN que en los que no. A la vista de este resultado, y teniendo en cuenta que la lipodistrofia está favorecida especialmente por la combinación de ITIAN e IP, es probable que en el futuro se estudie la eficacia del tratamiento con IP solos, por ejemplo, saquinavir + lopinavir/r. Otra alternativa terapéutica, en la misma línea de tratar de evitar la toxicidad mitocondrial, es la utilización de un IP junto con 157 VIH 2004 ABC, el ITIAN que parece ocasionar menor toxicidad mitocondrial. Sin embargo, los resultados que se han obtenido hasta ahora con esta combinación no han sido muy favorables (McMahon et al. 2001). En el ensayo clínico multicéntrico EASIER el objetivo era determinar si los ITIAN son o no necesarios como constituyentes del TARGA. La totalidad de pacientes tomaba indinavir/ritonavir + efavirenz, y además, de un modo aleatorizado tomaba también d4T o bien nada más. Los primeros resultados, referentes a 74 pacientes, han mostrado unos resultados similares, es decir, d4T no produjo ningún efecto beneficioso adicional (Stek et al. 2002). En el estudio BIKS, que incluía también a algunos pacientes previamente tratados se determinó la eficacia de una modalidad de tratamiento sin ITIAN, consistente en lopinavir/r + efavirenz (Allavena et al. 2002); los resultados preliminares también sugieren que ese tipo de tratamiento es eficaz. En función de los datos disponibles en este momento, se aconseja un tratamiento el tratamiento que contenga ITIAN. de tratamiento aceptables (Joly et al. 2002). Tratamiento con 4 o 5 fármacos Un reciente metanálisis de 58 estudios aleatorizados ha reforzado el consenso que previamente existía en torno a la consideración de las triples combinaciones como tratamiento inicial de elección en la infección por el VIH (Jordan et al. 2002). En este estudio se ha llegado a la conclusión de que el riesgo relativo de progresión de la infección por el VIH es aproximadamente del 0,6 para la triple terapia, comparado con la doble terapia. Sin embargo, algunos clínicos especulan con la posibilidad de que tratamientos más intensivos puedan ser más útiles, al menos en algunos pacientes El rápido desarrollo de resistencias, especialmente probable en pacientes con carga viral alta, sería una justificación para dicha intensificación del tratamiento. Por ello, algunos clínicos inician el tratamiento con más de tres fármacos, y posteriormente, cuando la carga viral se ha mantenido negativa durante varios meses, lo simplifican a regímenes 158 VIH 2004 convencionales con tres fármacos. Esta modalidad de tratamiento parece razonable, pero no ha sido validada por ahora. Además, existen algunos datos procedentes de estudios aleatorizados amplios, como por ejemplo el ACTG 384 o el CLASS, que indican que la cuádruple terapia no es más potente que la triple terapia (Shafer et al. 2002, Bartlett et al. 2002). Por el contrario, el estudio ACTG 388, también aleatorizado, sí que mostró una diferencia: 517 pacientes con infección por el VIH bastante avanzada (< 200 linfocitos CD4 por mm3 o carga viral alta) fueron aleatorizados a recibir dos ITIAN más uno de los tres siguientes: indinavir, indinavir + efavirenz o indinavir + nelfinavir. El resultado más llamativo fue la superioridad del brazo de indinavir + efavirenz. Este es uno de los primeros estudios que demostró la superioridad de una cuádruple combinación respecto a una triple combinación. Sin embargo, la cuádruple combinación que contenía dos IP no resultó tan eficaz como la que contenía efavirenz, probablemente debido más a los efectos secundarios que al desarrollo de resistencias (Fischl et al. 2002). Los inconvenientes de la administración de más de tres fármacos son los efectos secundarios y el elevado número de pastillas que deben tomarse. Por todo ello, no está claro si este tipo de tratamiento debe prescribirse en alguna circunstancia como tratamiento inicial. Su utilización puede contemplarse quizás en pacientes bien informados, buenos adherentes y con infección por el VIH muy avanzada; por ejemplo en quienes se han recuperado de su primera infección oportunista definitoria de sida, y necesitan por tanto un control de su infección por el VIH lo más rápida y eficaz posible. La adherencia a tratamientos complejos como estos suele ser aceptable cuando los pacientes saben que dicho tratamiento se simplificará semanas más tarde. Un ejemplo de estas combinaciones intensivas podría ser: AZT + 3TC + ABC + lopinavir/r. 159 VIH 2004 Modalidades de tratamiento inicial no recomendables En la actualidad se consideran tratamientos subóptimos todos aquellos que incluyen sólo uno o dos fármacos, especialmente los que constan de dos ITIAN. El ensayo clínico INCAS ha demostrado que la combinación de un ITIAN más un ITINAN también es inferior al TARGA convencional en efectividad (Montaner et al. 1998). A continuación se comentan con detalle las modalidades de tratamiento no recomendables. Combinaciones de dos ITIAN no recomendables: La combinación de AZT + d4T, dos análogos de la timidina, tiene efectos antagonistas, tanto in vitro como in vivo, por tato su empleo como parte del TARGA está desaconsejado en todas las circunstancias (Havlir et al. 2000, Pollard et al. 2002). Algo similar ocurre con 3TC + ddC, dos análogos de la citidina, cuyo empleo conjunto está igualmente desaconsejado. Por otra parte, también deben evitarse las combinaciones ddI + ddC y ddC + d4T, debido a la posible adición de sus efectos secundarios, especialmente la polineuropatía. No obstante, al menos un estudio, el ensayo francés MIKADO, ha mostrado que la polineuropatía debida a ddC + d4T, en paciente inmunológicamente estables, no es tan frecuente como se creía (Katlama et al. 1998). La combinación ddI + d4T está entre las recomendadas en la actualidad, sin embargo existen muchos datos que sugieren que su toxicidad mitocondrial puede ser un problema, y por tanto la recomendación sobre su empleo puede variar en el futuro. Recientemente se ha relacionado también a esta combinación con casos de debilidad neuromuscular progresiva. Fármacos cuyo empleo es inadecuado: La formulación de saquinavir en gel duro (Invirase®) no potenciado con otro IP se absorbe muy mal por el tubo digestivo, y por tanto su empleo es desaconsejable. El estudio Euro-SIDA demostró que los pacientes que tomaban ese fármaco tenían un riesgo significativamente mayor de progresión a sida que los que tomaban indinavir (riesgo relativo 1,30) (Kirk et al. 2001). De modo 160 VIH 2004 similar, el estudio aleatorizado Master-1 demostró que saquinavir gel duro era menos potente que indinavir (Carosi et al. 2001). Sin embargo, el estudio SV14604, realizado con saquinavir gel duro, es hasta la fecha el más amplio de todos los que evalúan directamente la eficacia clínica del TARGA. Este estudio demostró que la evolución a sida era aproximadamente un 50 % inferior en los pacientes que tomaban AZT + ddC + saquinavir gel duro que en los que tomaban AZT + ddC (Stellbrink et al. 2000). Ritonavir también es poco recomendable como fármaco individual, ya que en su dosis completa es muy mal tolerado. Saquinavir gel blando también plantea problemas por el elevado número de pastillas que deben tomarse, por tanto no se aconseja su utilización en el tratamiento inicial. Amprenavir, debido igualmente al elevado número de pastillas, es muy poco recomendable como tratamiento inicial, a pesar de su eficacia (Goodgame et al. 2000). Finalmente, delavirdina, un fármaco no disponible en España, tampoco es recomendable para el tratamiento inicial de la infección por el VIH, tanto por el elevado número de pastillas que deben tomarse, como por no aportar ninguna ventaja respecto a los otros ITINAN, nevirapina y efavirenz. TARGA inicial con ABC más ITINAN: Un nuevo tratamiento no debe incluir ABC y un ITINAN instaurados al mismo tiempo, ya que ambos pueden ocasionar reacciones alérgicas, muchas veces imposible de distinguir si están producidas por uno u otro de esos fármacos. En el caso de ABC, la simple sospecha de reacción de hipersensibilidad al mismo, contraindica su empleo en el futuro. Por tanto, su instauración al mismo tiempo que un ITINAN conlleva un riesgo de atribuirle una reacción alérgica que impida su ulterior empleo. Si se considera absolutamente necesario prescribir un TARGA con ABC y un ITINAN, conviene separar el inicio de ambos fármacos 4 a 6 semanas. 161 VIH 2004 Combinaciones de ITINAN: Se sabe muy poco sobre la combinación de dos ITINAN, y por ahora no existe ningún argumento a favor de su utilización en la clínica. Todos los ITINAN actúan de un modo no competitivo en el mismo lugar de la transcriptasa inversa, y además todos pueden ocasionar erupciones cutáneas. Los niveles de efavirenz parecen disminuir significativamente cuando se emplea simultáneamente con nevirapina (Veldkamp et al. 2001), y probablemente también con delavirdina (Harris 2000). No obstante, en un estudio piloto, este tipo de combinaciones se mostró eficaz. Se trataba de un estudio con un diseño algo confuso, con pacientes previamente tratados y también no tratados, a los que se les administró ddI 400 mg + nevirapina 400 mg + efavirenz 600 mg, todos ellos en una sola dosis al día. La mayoría de pacientes consiguió negativizar la carga viral (Maggiolo et al. 2000). En otro estudio, esta misma combinación también se mostró eficaz (Jordan et al. 2000). Estos estudios han sido presentados únicamente en forma de póster en congresos. Otro estudio más reciente, y de más entidad, el 2NN, ha llegado a unas conclusiones iniciales que claramente desaconsejan la utilización conjunta de efavirenz y nevirapina. Por tanto, por ahora este tipo de combinaciones no debe utilizarse en la práctica clínica. Simplificación del TARGA eficaz a dos fármacos La reducción del TARGA que ha resultado eficaz a un tratamiento más sencillo con dos o incluso con un fármaco sería similar a lo que se realiza en el tratamiento de la leucemia, en que tras un tratamiento intensivo de inducción se utiliza otro más sencillo y menos toxico de mantenimiento. Todos los datos de que se dispone indican que esta estrategia es inadecuada en el tratamiento de la infección por el VIH. En 1998 ya se publicaron tres estudios aleatorizados que concluyeron que este modo de actuar es contraproducente. En el ensayo clínico Trilège, llevado a cabo en Francia, 279 pacientes bien controlados con TARGA fueron aleatorizados a recibir tres modalidades de tratamiento, de distinta potencia (Pialoux et al. 1998, Flander et al. 2002). A los 18 162 VIH 2004 meses, 83 pacientes tenían una carga viral > 500 copias/ml: 10 de ellos tomaban AZT + 3TC + indinavir, 46 AZT + 3TC y 27 AZT + indinavir. No obstante, los pacientes que recibieron dos fármacos no desarrollaron ninguna de las resistencias más importantes (Deschamps et al. 2000); 18 meses más tarde tampoco se observaron resistencias relevantes en esos pacientes, aunque muchos de ellos estaban tomando de nuevo el tratamiento triple inicial. Otra posibilidad consiste en iniciar el tratamiento con cuatro fármacos antirretrovirales, y posteriormente simplificarlo a dos fármacos. Los datos disponibles indican que esta estrategia tampoco es adecuada. En el ensayo clínico ADAM (Reijers et al. 1998), pacientes que habían tomado 3TC + d4T + saquinavir + nelfinavir durante varios meses, fueron aleatorizados a simplificar el tratamiento suprimiendo los ITIAN o bien a seguir con el tratamiento con cuatro fármacos. Los resultados de un análisis preliminar de los datos obligó a la detención del estudio: tras 12 semanas la carga viral se había vuelto detectable en 9 de 14 de los pacientes a los que se les había simplificado el tratamiento (64 %) frente a 1 de 11 de los pacientes que habían continuado con el tratamiento completo (9 %). Un tercer estudió llegó a similares conclusiones. Se trata del ACTG 343, en el que 316 pacientes con carga viral < 200 copias/ml mantenida durante más de dos años, fueron aleatorizados a recibir el mismo tratamiento que previamente tomaban, es decir, AZT + 3TC + indinavir, o bien una simplificación del mismo consistente en AZT + 3TC o en indinavir sólo. La tasa de fracaso terapéutico (carga viral > 200 copias/ml) fue del 23 % en ambos tipos de tratamiento simplificado, frente al 4 % de los pacientes que continuaron con el tratamiento completo (Havlir et al. 1998). Por tanto, pese a lo atractiva que teóricamente resulta la simplificación, su aplicabilidad es problemática, especialmente en los pacientes con carga viral basal más alta. Quizás la única modalidad de este tipo de tratamiento con alguna posibilidad es la 163 VIH 2004 combinación de dos IP. El éxito logrado con estos fármacos en el tratamiento de rescate le confiere alguna posibilidad en la simplificación. Así, en el estudio Prometheus, pacientes que no habían recibido ningún tratamiento previo o que al menos nunca habían tomado IP ni d4T fueron aleatorizados a recibir saquinavir/ritonavir con o sin d4T. Tras 48 semanas, en el análisis de los datos de los pacientes realmente tratados, el 88 % frente al 91 % tenían una carga viral < 400 copias/ml. No obstante, en pacientes con carga viral basal alta, el tratamiento con únicamente los dos IP fue poco eficaz (Gisolf et al. 2000). Inicio gradual del TARGA En el tratamiento de la infección por el VIH, todos los componentes del TARGA deben iniciarse al mismo tiempo. Algunos estudios han investigado la conveniencia de introducir los distintos fármacos paulatinamente, pero desde al menos 1996, esa modalidad de introducción del tratamiento es considerada inadecuada. En el estudio Merck 035, se obtuvieron diferencias importantes entre los pacientes que iniciaron el tratamiento con tres fármacos simultáneamente y los que lo iniciaron con dos fármacos (Gulick et al. 1998). El estudio CNA3003 (Ait-Khaled 2002) proporciona conclusiones similares: 173 pacientes que no habían recibido tratamiento previamente, fueron aleatorizados a recibir, en doble ciego, AZT + 3TC + ABC o AZT + 3TC. A las 16 semanas, los pacientes que tomaban el segundo tratamiento podían cambiar al triple tratamiento, en abierto, o bien podían incorporar otros antirretrovirales, si su carga viral era > 400 copias/ml. También a las 16 semanas, la carga viral era > 400 copias/ml en el 10 % de los pacientes que tomaban triple terapia, frente al 62 % de los que tomaban la doble terapia. Y además, 37 pacientes del grupo de la biterapia, frente a 3 pacientes del grupo de la triple terapia habían adquirido la mutación M184V. Aunque ABC siguió 164 VIH 2004 siendo eficaz en la mayoría de casos en que fue añadido, este estudio pone de manifiesto cómo de rápido pueden aparecer mutaciones que confieren resistencia. Así pues, iniciar el TARGA de un modo gradual, con la intención de hacer más llevaderos los efectos secundarios o con cualquier otro objetivo, es inadecuado e incluso peligroso. Bibliografía: 1. Aarnoutse RE, Droste JA, van Oosterhout JJ, et al. Pharmacokinetics, food intake requirements and tolerability of once-daily combinations of nelfinavir and low-dose ritonavir in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2003;55:11525. http://amedeo.com/lit.php?id=12580982 2. Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV-1-infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002, 7:43-51. http://amedeo.com/lit.php?id=12008787 3. Antoniou T, Tseng AL. 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Solamente en el primer año son necesarias modificaciones del TARGA en aproximadamente la mitad de pacientes. En una cohorte inglesa, el 44 % de sujetos había modificado su tratamiento a los 14 meses del inicio del mismo (Mocroft et al. 2001); en un estudio alemán, el 53 % de pacientes había cambiado de fármacos tras un año, la mayoría de las veces por efectos secundarios (Fätkenheuer et al. 2001). Cambio de tratamiento por fracaso virológico Los cambios de tratamiento debidos al fracaso virológico requieren cierta experiencia por parte del médico y deben realizarse con sumo cuidado. Ante una propuesta de cambio de tratamiento los pacientes suelen mostrarse escépticos, y por tanto hay que explicarles cuidadosamente los motivos. La insuficiente respuesta virológica o el rebrote significativo de la carga viral suponen riesgo de desarrollo de resistencias por parte del VIH, que a su vez pueden dificultar todavía más el tratamiento en el futuro, por tanto, a los pacientes que se encuentren en esa situación se les deberá cambiar el TARGA lo más pronto posible. Cuanto más se tarde en cambiar el tratamiento, mayores serán las dificultades para encontrar un tratamiento eficaz. Una carga viral detectable, por ejemplo superior a 50 copias/ml, ya significa insuficiente respuesta al tratamiento. Algunos clínicos dan por aceptables cifras de carga viral de hasta 500 o incluso 1.000 copias/ml, sin embargo en pacientes con buena adherencia y 169 VIH 2004 para los que hay opciones terapéuticas, esto no parece muy razonable, y lo recomendable en general es tratar de obtener una carga viral indetectable. Muchas veces los pacientes son reacios al cambio de tratamiento porque se encuentran asintomáticos, pero obviamente ese no es un argumento válido para mantener un TARGA ineficaz. En pacientes con carga viral indetectable, que presentan progresión clínica o deterioro inmunológico no se sabe en la actualidad si está justificado un cambio de TARGA o no. Probablemente otro TARGA diferente no consiga detener tampoco el deterioro clínico o inmunológico, ya que si la carga viral es negativa, este tipo de tratamiento ya no puede hacer más. La falta de negativización de la carga viral puede deberse a varios motivos, y con frecuencia genera incertidumbres, que deben abordarse de un modo individual en cada paciente. Motivos de la falta de negativización de la carga viral Una carga viral detectable no necesariamente significa que se han desarrollado resistencias. Por el contrario puede indicar que los niveles plasmáticos de los fármacos son insuficientes: su monitorización es muy deseable en estos casos, si está disponible. La falta de adherencia es otra causa frecuente: debe indagarse si el TARGA que toma el paciente le plantea problemas, por ejemplo debido al excesivo número de pastillas, a las interacciones con los alimentos, a los horarios de las distintas tomas, etc. Una causa común de falta de adherencia es la depresión. En cualquier caso, conviene informar al paciente del riesgo de desarrollo de resistencias por parte del VIH en caso de insuficiente adherencia. Vulnerabilidad del TARGA No todos los antirretrovirales presentan el mismo grado de persistencia de la actividad frente al VIH. El virus desarrolla resistencia con especialidad facilidad a los ITINAN y a lamivudina, aunque este es un problema con todos los antirretrovirales. Las 170 VIH 2004 resistencias cruzadas entre medicamentos del mismo grupo, especialmente entre los ITINAN, son comunes. Por otra parte, cuanto más alta es la carga viral al modificar el tratamiento, más difícil es que el mismo sea eficaz. Por ese motivo, lo recomendable es realizar los cambios de tratamientos lo más pronto posible, una vez se ha comprobado que no son eficaces. Opciones para el cambio de tratamiento y consecuencias de la modificación del TARGA en los pacientes Cuantas más opciones terapéuticas existan para un paciente, más pronto debe realizarse el cambio de un TARGA ineficaz. En general se recomienda cambiar al menos dos de los componentes del TARGA al mismo tiempo. Siempre que sea posible tales cambios se realizarán de acuerdo con los resultados de los tests de resistencias. No obstante, en algunos supuestos (carga viral detectable, pero cerca del límite de detección), una opción aceptable es simplemente la intensificación del tratamiento, por ejemplo con ABC o un ITINAN. Sin embargo existen pacientes para los que las opciones terapéuticas son muy limitadas, y ni siquiera la intensificación es factible. Un ejemplo sería el de un sujeto que ha tomado previamente numerosos tratamientos y que está tomando una combinación que incluye fármacos de todos los grupos. En estos casos, obviamente el objetivo de la carga viral indetectable no es realista. Cambio de tratamiento por efectos secundarios agudos No todos los efectos secundarios requieren el cambio del TARGA. Debe tenerse bien presente que el número de fármacos disponible es limitado, y por tanto deben realizarse cambios únicamente cuando sean imprescindibles. Habitualmente los trastornos gastrointestinales, que ocurren durante las primeras semanas con una buena parte de los antirretrovirales, no son peligrosos y a menudo pueden tratarse fácilmente o incluso ceden espontáneamente sin necesidad de retirar el medicamento responsable. 171 VIH 2004 Algo similar ocurre con otros efectos secundarios. Sin embargo, existen otros efectos adversos más severos que sí que obligan a suspender el tratamiento; entre ellos figuran: • La diarrea intensa, que persiste a pesar de tratamiento sintomático, por ejemplo con loperamida (generalmente se debe a nelfinavir, saquinavir o ritonavir). • Las náuseas intensas, que persisten a pesar de tratamiento sintomático, por ejemplo con metoclopramida, o que provocan pérdida de peso (generalmente se deben a AZT o ddI). • Anemia intensa (por AZT). • Pancreatitis (por ddI y quizás por lopinavir/r). • Acidosis láctica (más frecuentemente por ddI + d4T, pero también por otros ITIAN). • Reacciones alérgicas que provocan fiebre, exantema, enantema, etc. (por ABC, ITINAN o amprenavir). • Nefrolitiasis, cólicos renales e insuficiencia renal (por indinavir). • Hepatotoxicidad con elevación de las transaminasas por encima de 100 UI/l (principalmente por nevirapina y ritonavir). Cambio de tratamiento por efectos secundarios a largo plazo En los últimos años, en una buena parte de pacientes que toman TARGA, se han sustituido los IP por ITINAN o incluso por un tercer ITIAN (véase la revisión de: Murphy y Smith 2002). Estas modificaciones, en la mayor parte de los casos, tienen como objetivo evitar los efectos secundarios metabólicos que poseen los IP o simplificar los tratamientos para facilitar la adherencia. En los dos últimos años en los distintos congresos celebrados se han presentado numerosos estudios en los que se evaluaba este cambio de tratamiento. La impresión global es que el cambio de TARGA con IP a TARGA con ITINAN es seguro desde el punto de vista de la eficacia inmunológica y virológica. La calidad de vida generalmente mejora con tal cambio. Sin 172 VIH 2004 embargo hay que tener en cuenta los efectos secundarios: nevirapina ocasiona exantemas o hepatotoxicidad en el 5 al 10 % de pacientes, y efavirenz ocasiona frecuentes trastornos del sistema nervioso central. Los niveles de lípidos mejoran con nevirapina, mientras que ese efecto beneficioso parece mucho menor con efavirenz. No está claro si la lipodistrofia mejora o no al realizarse este tipo de cambio en el tratamiento. Finalmente señalar que las modalidades de TARGA con tres ITIAN parece que conllevan un mayor riesgo de fracaso virológico que las otras modalidades, especialmente en pacientes que han recibido otros tratamientos previamente y en pacientes con resistencias a los ITIAN. CÓMO CAMBIAR EL TRATAMIENTO El cambio de tratamiento por efectos secundarios plantea pocos problemas. Simplemente, el fármaco sospechoso de causar el efecto adverso se sustituye por otro del mismo grupo. Sin embargo en ocasiones no es tan sencilla la solución, ya que los fármacos alternativos pueden estar desaconsejados por motivos de toxicidad o de resistencias. En algunos casos la aparición de efectos secundarios puede aprovecharse para simplificar el tratamiento. En el cambio de tratamiento por fracaso virológico se aplican, en general, los mismos criterios que se utilizan para iniciar el tratamiento. Deben tenerse en cuenta circunstancias importantes como la adherencia, la dosificación de los fármacos, la posible existencia de enfermedades intercurrentes y las posibles interacciones de los antirretrovirales con otros medicamentos. Otros detalles a tener en cuenta son los tratamientos que previamente han tomado los pacientes y los resultados de los tests de resistencias si están disponibles. Al realizar un cambio del TARGA por fracaso virológico, para maximizar las posibilidades de éxito, es fundamental tener en cuenta dos principios básicos: • Cuanto antes se efectúe el cambio mejor. 173 VIH 2004 • Cuántos más fármacos se cambien al mismo tiempo mejor. En algunos casos, para obtener un mayor beneficio terapéutico, es recomendable prescribir los fármaco siguiendo una secuencia determinada, que trata de aprovechar los distintos perfiles de resistencias de cada medicamento. Si la carga viral no es muy alta, el éxito terapéutico es más fácil de conseguir, incluso con sencillos cambios, sobre todo si la modificación se realiza pronto. Por ejemplo, si un paciente estaba tomando un TARGA convencional consistente en dos ITIAN más un ITINAN, y tiene una carga viral de alrededor de 1000 copias/ml, probablemente con la simple adición de ABC o tenofovir es suficiente para conseguir negativizar la carga viral. En un estudio controlado con placebo, realizado con pacientes que esteban tomando TARGA y tenían una carga viral entre 400 y 5.000 copias/ml, el 41 % de los sujetos a los que se añadió ABC consiguió una carga viral inferior a 400 copias/ml tras 48 semanas de seguimiento (Katlama et al. 2001). En otro estudio, la adición de tenofovir al TARGA que los pacientes estaban tomando previamente consiguió reducir la carga viral en 0,62 log10 (Schooley et al. 2002). Los resultados probablemente son mejores si la modificación del tratamiento se realiza con cargas virales más bajas, por ejemplo, con 500 copias/ml en vez de 5.000 copias/ml. No obstante, por ahora no existen estudios controlados que evalúen esta posibilidad. En pacientes que previamente sólo han sido tratados con ITIAN, especialmente si los han recibido durante mucho tiempo, la estrategia de añadir un solo fármaco casi siempre fracasa, debido a la existencia de múltiples resistencias. En estos casos lo mejor es cambiar a un TARGA completamente nuevo. Dos estudios aleatorizados, y en parte con doble ciego, han mostrado que el mayor beneficio se obtiene cambiando a un ITINAN más un IP más al menos un nuevo ITIAN. Tanto nelfinavir más efavirenz, como indinavir más efavirenz han mostrado eficacia en este tipo de modificación del 174 VIH 2004 tratamiento (Albrecht et al. 2001, Haas et al. 2001). Por otra parte, en pacientes tratados previamente con TARGA basado sólo en ITIAN o basado en ITIAN más ITINAN, el nuevo TARGA debe incluir IP. Bibliografía: 1. Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001, 345:398-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11496850 2. Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term successful triple combination therapy. 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La investigación sobre nuevas estrategias de tratamiento de rescate es muy problemático, ya que es muy difícil encontrar grupos de pacientes suficientemente amplios y homogéneos para ser estudiados. Existen muchos pacientes con múltiples resistencias a los antirretrovirales y por tanto candidatos al tratamiento de rescate, sin embargo cada paciente tiene una historia diferente de tratamientos previos y un perfil diferente de resistencias, lo cual supone condiciones basales muy variadas de cara al tratamiento de rescate. En cualquier gran hospital pueden utilizarse 20 o más modalidades diferentes de TARGA. Por tanto la creación de grupos uniformes es casi imposible, y por ello se han realizado muy pocos estudios aleatorizados que evalúen la terapia de rescate. En los últimos tiempos se han iniciado algunos estudios amplios para tratar de evaluar este aspecto del tratamiento de la infección por el VIH. En el estudio OPTIMA (OPTions In the Management with Antiretrovirals) están evaluándose en la actualidad diferentes estrategias, como el mega-TARGA o la interrupción estructurada del tratamiento durante tres meses, en 1.700 pacientes antes de iniciar una nueva 176 VIH 2004 modalidad de TARGA. Sus conclusiones todavía tardarán tiempo en estar disponibles. Por ello, mientras tanto, la única referencia disponible son los resultados de algunos estudios no controlados, realizados con 20 a 100 pacientes cada uno de ellos. Una conclusión sí que puede extraerse de estos estudios: cuanto más alta es la carga viral en los pacientes en los que fracasa el tratamiento, menores son las posibilidades de obtener éxito con el siguiente tratamiento (Chavanet et al. 2001, Deeks et al. 1999, Hall et al. 1999, Paredes et al. 1999, Mocroft et al. 2001). Es decir, cuanto más tiempo ha tenido el virus para desarrollar resistencias, más difícil es controlarlo. Además, varios estudios han puesto de manifiesto que, de los pacientes que fracasan con un TARGA que incluye un IP, normalmente sólo un 20 a un 50 % consiguen negativizar la carga viral con un TARGA diferente que incluye un IP potenciado, como ritonavir/saquinavir (Deeks et al. 1998, Fätkenheuer et al. 1999, Hall et al. 1999, Paredes et al. 1999). Según algunos estudios, la respuesta a ritonavir/saquinavir es algo mejor cuando el TARGA anterior contenía nelfinavir (Tebas et al. 1999); ello se debe probablemente a la mutación D30N, específica de nelfinavir. El ACTG 398 es el estudio aleatorizados más amplio de todos los que evalúan el tratamiento de rescate (Hammer et al. 2002). Un total de 481 pacientes que previamente han recibido numerosos tratamientos y que poseen una carga viral > 1,000 copias/ml son aleatorizados a añadir a su tratamiento un IP (que depende del tratamiento previo en cada caso) o nada. Las conclusiones que se obtuvieron fueron similares a las de estudios anteriores: sólo el 31 % de pacientes lograron una carga viral < 200 copias/ml a las 24 semanas de seguimiento. Los pacientes que recibieron dos IP lograron dicha respuesta más frecuentemente que los que recibieron menos de dos IP (35 % frente a 23 %). En líneas generales, la respuesta al tratamiento de rescate fue escasa hasta que apareció lopinavir/r (véase la revisión que aparece en: Battegay et al. 1999). 177 VIH 2004 Tratamiento de rescate con lopinavir/r La conveniencia o no de usar lopinavir/r (Kaletra®) en pacientes no tratados previamente puede ser discutible. Sin embargo, sin lugar a dudas, la introducción de este fármaco ha supuesto un importante paso adelante en el tratamiento de rescate. Aunque lopinavir/r puede ocasionar dislipemias, es con diferencia el mejor preparado existente para el tratamiento de rescate. Posee importantes barreras contra las resistencias (Kempf et al. 2001), y de su empleo pueden beneficiarse incluso los pacientes que han recibido previamente muchos otros tratamientos. Por tanto, parece razonable utilizar lopinavir/r en modalidades de tratamiento diseñadas para pacientes en los que previamente han fallado otras modalidades de TARGA con otros IP. A menudo la respuesta es sorprendentemente buena, incluso en pacientes con cargas virales muy altas (Boffito et al. 2002). Al menos 5 mutaciones, y a veces hasta 8, son necesarias para que lopinavir/r falle (Kempf et al. 2001, Masquelier et al. 2002). En 70 pacientes que habían fracasado con modalidades de TARGA que incluían otros IP, se logró un impresionante descenso medio de la carga viral de 1,4 log10 dos semanas después de sustituir el IP previo por lopinavir/r (Benson et al. 2002). Tratamiento de rescate con potenciación de dos IP Otra alternativa para el tratamiento de rescate es la potenciación simultánea de dos IP con dosis bajas de ritonavir, como las que existen en lopinavir/r (Kaletra®). Generalmente, uno de los IP potenciados es lopinavir y el otro es saquinavir, amprenavir o indinavir. Estudios in vitro sugieren que existe sinergia entre lopinavir y saquinavir, por tanto esa sería la combinación de IP más adecuada para ser potenciada (Molla et al. 2002). Según algunos estudios farmacocinéticos, la mini-dosis de ritonavir existente en Kaletra® parece suficiente para potenciar una dosis de saquinavir de 1000 mg cada 12 horas (Stephan et al. 2002). Por otra parte, se han observado interacciones 178 VIH 2004 farmacocinéticas desfavorables entre amprenavir y lopinavir/r (Back et al. 2002), si bien, con una dosis extra de 200 mg de ritonavir pueden conseguirse niveles aceptables tanto de amprenavir como de lopinavir (Raguin et al. 2002). En un pequeño estudio observacional se comprobó que la respuesta a la combinación lopinavir/r + saquinavir era mejor que la conseguida con lopinavir/r + amprenavir (Zala et al. 2002). En un estudio alemán realizado con pacientes que habían recibido previamente muchos tratamientos (9 de mediana), y a los que se les modificaba el tratamiento por diferentes motivos (resistencias, toxicidad, etc.), al instaurar una terapia que incluía lopinavir/r + saquinavir, 19 de 33 pacientes lograban una carga viral inferior a 50 copias/ml, tras 24 semanas de seguimiento (Staszewski et al. 2002); algunos de esos pacientes habían interrumpido sus tratamientos antes de comenzar el tratamiento de rescate con IP potenciados. Mega-TARGA y giga-TARGA Aplicando el principio “cuanto más, mejor”, varios estudios han mostrado que diferentes modalidades de tratamiento intensivo, denominadas mega-TARGA o gigaTARGA, pueden ser eficaces en algunas circunstancias. Con combinaciones de hasta 5 o 6 antirretrovirales se logró negativizar la carga viral en porcentajes de pacientes que oscilaron entre el 22 y el 52 % (Grossman et al. 1999, Miller et al. 2000, Montaner et al. 2001, Piketty et al. 2002, Youle et al. 2002), aunque se trata de estudios no controlados y realizados con metodología discutible. No está claro si la interrupción del tratamiento previo, antes de iniciar el mega- TARGA o giga-TARGA, proporciona algún beneficio. En el estudio GIGHAART (Katlama et al. 2002) se evaluó a un grupo de pacientes que previamente había recibido muchos tratamientos y que presentaba una enfermedad por el VIH avanzada (< 100 linfocitos CD4/mm3, > 50.000 copias/ml de carga viral). Se administró a todo el grupo modalidades de mega-TARGA con 7 u 8 fármacos: 3 o 4 179 VIH 2004 ITIAN, hidroxiurea y 3 IP. Antes de iniciar este tratamiento intensivo, en una parte de los pacientes se interrumpió el tratamiento previo durante un periodo de hasta 8 semanas y en otra parte no se interrumpió. En los pacientes en los que se interrumpió el tratamiento previo, la eficacia a las 24 semanas de seguimiento fue significativamente mayor, de modo que la carga viral se redujo en 1,08 log10; mientras que en los pacientes en los que no se interrumpió el tratamiento la reducción fue de 0,29 log10. Este resultado resulta llamativo, pero necesita ser confirmado en más estudios, antes de poderse considerar definitivo. Por ahora existen muchas incertidumbres en torno al mega-TARGA. Los autores más críticos opinan que este tipo de tratamiento es inadmisiblemente tóxico como para poder considerarse su empleo de modo sistemático. En cualquier caso, este tipo de terapia debe ser individualizada. Su mayor o menor eficacia depende de al menos tres factores: resistencias, niveles plasmáticos y adherencia. Esta última es siempre problemática con un modo de tratamiento tan complicado como este. Por ello, sólo debe ofrecerse el mega-TARGA a pacientes suficientemente informados y bien predispuestos a tomarlos. Otro problema importante con estos regimenes es el de las interacciones, muy difíciles de prever y controlar. Por tanto, siempre que sea posible, se determinarán los niveles plasmáticos de los distintos fármacos, para comprobar que se hallan en rango terapéutico. A pesar de ello, cabe señalar que la mayoría de IP pueden combinarse entre ellos con relativa seguridad, sin causar interacciones que supongan gran riesgo de toxicidad (van Heeswijk et al. 2001, Eron et al. 2001). Independientemente de que se prescriba o no mega-TARGA o giga-TARGA, en algunos pacientes el objetivo principal del tratamiento antirretroviral, es decir, la negativización de la carga viral, no es alcanzable. A veces no hay más remedio que conformarse con bastante menos, y esperar a que aparezcan nuevos fármacos que ofrezcan más alternativas. Entre estos 180 VIH 2004 preparados pueden figurar tipranavir o los inhibidores de la fusión. Es conveniente que estos pacientes sean controlados en centros de referencia, en los que los nuevos fármacos suelen estar disponibles más pronto, y donde los clínicos están más habituados a tratar a ese tipo de enfermos. En cualquier caso, debe evitarse en la medida de lo posible, la “monoterapia encubierta”, es decir, añadir al tratamiento cada medicamento nuevo que va apareciendo sin realizar simultáneamente más cambios. Siempre que se modifique el tratamiento, conviene cambiar al menos dos fármacos de modo simultáneo. Hipersusceptibilidad a los ITINAN Las cepas virales se consideran hipersusceptibles a los fármacos si la concentración inhibitoria del 50 % (IC50) de dichos fármacos para tales virus es menor que la obtenida para los virus nativos en los tests de resistencias. Por ahora no existe una explicación desde el punto de vista bioquímico para este fenómeno. Ocurre raras veces con los ITIAN, pero bastante frecuentemente con los ITINAN, especialmente en virus que han desarrollado mutaciones de las que confieren resistencias a los ITIAN. La hipersusceptibilidad a los ITINAN se describió por primera vez en enero de 2000, al comprobarse que, en los pacientes no tratados previamente con fármacos de este grupo, el tratamiento de rescate con los mismos era particularmente eficaz (Whitcomb 2000). Desde entonces, varios estudios prospectivos han confirmado la existencia de este fenómeno (Albrecht et al. 2001, Haubrich et al. 2002, Katzenstein et al. 2002, Mellors et al. 2002). En un análisis de más de 17.000 muestras de sangre publicado recientemente, la prevalencia de hipersusceptibilidad en pacientes no tratados previamente con ITIAN era del 5 % para delavirdina, del 9 % para efavirenz y del 11 % para nevirapina. Mientras que en pacientes tratados previamente con ITIAN era del 29 % para delavirdina, del 26 % para efavirenz y del 21 % para nevirapina (Whitcomb et 181 VIH 2004 al. 2002). Los pacientes con hipersusceptibilidad a los ITINAN parecen tener una mejor respuesta virológica. De 177 pacientes que habían recibido muchos tratamientos previamente, aunque ninguno con ITINAN, el 29 % exhibió hipersusceptibilidad para uno o más ITINAN (Haubrich et al. 2002). En este estudio, 109 pacientes recibieron un régimen terapéutico nuevo que incluía un ITINAN; en los sujetos con hipersusceptibilidad se obtuvieron mejores resultados. A los 12 meses la carga viral fue significativamente más baja (-1,2 log10 frente a 0,8 log10), y el recuento de linfocitos CD4 fue mayor. Así pues, aunque por ahora se desconocen los fundamentos moleculares de este fenómeno, sus consecuencias son claras. Y por tanto, los pacientes con mutaciones para los ITIAN que no presentan resistencia a los ITINAN, deben recibir modalidades de TARGA que incluyan algún fármaco de este grupo. Consideraciones prácticas sobre el tratamiento de rescate • Antes de iniciar un tratamiento de rescate, deben documentarse todos los tratamientos que previamente ha tomado el paciente. Si ello no resulta posible, está indicado realizar un test de resistencias, recordando que este test no debe realizarse cuando el paciente ha interrumpido el tratamiento. • Al prescribir un tratamiento de rescate nuevo deben utilizarse, siempre que sea posible, fármacos nuevos, no usados previamente. Debe vigilarse la posible aparición de efectos secundarios. • No debe esperarse demasiado a cambiar un TARGA que no funciona. Ello únicamente sirve para que el VIH tenga más posibilidades de hacerse resistente. Cuanto más alta es la carga viral al cambiar el tratamiento, menores son las posibilidades de que el mismo resulte eficaz. • Entre los mejores preparados para el tratamiento de rescate figuran lopinavir/r, y otros IP, como saquinavir, potenciados. 182 VIH 2004 • En pacientes que no han tomado previamente ITINAN deben prescribirse preparados de este grupo si no existen resistencias. En pacientes que sí que han tomado previamente ITINAN o que tienen resistencias a los mismos, es mejor evitarlos. • No todos los pacientes están bien predispuestos para tomar mega- TARGA o giga-TARGA. • Debe transmitirse al paciente la idea de que prácticamente hay alternativas terapéuticas para todos los casos. Entre los productos más nuevos o próximos a aparecer figuran los inhibidores de la fusión, tipranavir o TMC125. En determinados casos puede ser una buena idea “hibernar”, es decir, esperar unos meses a que aparezcan nuevos fármacos. • Debe tenerse cuidado con la utilización de los nuevos fármacos como monoterapia encubierta, es decir, la modificación de un tratamiento simplemente con la adición de un fármaco nuevo. Siempre que sea posible se cambiarán al menos dos fármacos al mismo tiempo. Bibliografía: 1. Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001, 345:398-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11496850 2. Back D, Khoo S, Gibbons S. The role of therapeutic drug level monitoring in clinical practice. Abstract S20, 9th CROI 2002, Seattle, USA. 3. Badaro R, DeJesus E, Lazzarin A, et al. 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En general, el término “estructurado” se refiere a que existe algún control por parte del médico sobre cuándo se produce la interrupción o cuándo se administra el tratamiento. La justificación y los objetivos de la interrupción del tratamiento también pueden ser muy variados. Pero siempre que se plantee una interrupción deben considerarse sus posibles ventajas e inconvenientes, y deben clarificarse los motivos de la interrupción, entre los que pueden figurar: • La voluntad del paciente • Mejorar la actitud del paciente hacia la infección por el VIH • Reducir los efectos secundarios de los fármacos • La óptima situación inmunológica • El diseño de una estrategia completa de tratamiento de rescate 185 VIH 2004 La mayoría de interrupciones del tratamiento ocurren al margen de las recomendaciones realizadas por el médico, independientemente de que a este le parezcan bien o no. Oponerse categóricamente a la interrupción significa en muchos casos estar al margen de la realidad del tratamiento. Respuesta de la carga viral y de los linfocitos CD4 a la interrupción del tratamiento Casi todos los pacientes que interrumpen el tratamiento experimentan un rebrote de la carga viral unas pocas semanas después. Esto ocurre incluso en pacientes que han mantenido una carga viral indetectable durante años (Davey et al. 1999, Chun et al. 2000). Ese rebrote de la carga viral generalmente es ya detectable a los 10 o 20 días de la interrupción (Davey et al. 1999, Harrigan et al. 1999, Garcia et al. 1999). El periodo estimado de duplicación de la carga viral es de 1,6 a 2,0 días. La variación de la carga viral en el sistema nervioso central es paralela a la del plasma (Garcia et al. 1999, Neumann et al. 1999, Smith et al. 2001). Probablemente ocurre algo similar en el semen o en las secreciones vaginales. Por tanto, los pacientes que interrumpen el tratamiento deben estar informados del mayor riesgo de transmisión del VIH que poseen. Ocasionalmente el rebrote inicial de la carga viral es muy acusado (De Jong et al. 1997, Birk et al. 2001). Pero lo más habitual es que vaya ascendiendo poco a poco durante unas cuantas semanas, hasta estabilizarse en los niveles que existían antes de iniciarse el tratamiento (Hatano et al. 2000). La reaparición de virus no puede proceder de reservorios en los que se encuentren en estado latente, sino que, dada la rapidez con que reaparecen, deben proceder de alguna otra población que exista en el organismo (Chun et al. 2000, Ho 2000, Imamichi et al. 2001). Las interrupciones del tratamiento pueden tener consecuencias inmunológicas desastrosas. El recuento de linfocitos CD4 suele caer a los niveles de antes de iniciar el 186 VIH 2004 tratamiento en un breve periodo de tiempo. En un estudio con 68 pacientes, el tiempo estimado para alcanzar los niveles de antes de iniciar el tratamiento fue de 25 semanas (Phillips et al. 2001). Por tanto, todo el beneficio del TARGA se pierde rápidamente. La magnitud de la caída del recuento de linfocitos CD4 varía substancialmente de unos pacientes a otros, pero no es raro que sea de 200 o 300 células por mm3. Cuanto más alto es el recuento de linfocitos CD4 alcanzado con el TARGA y más rápido ha sido el ascenso, más rápida es también la caída al suprimir el tratamiento (Sabin et al. 2001, Tebas et al. 2002). La edad también parece influir en esto, de modo que cuanto mayor es el paciente más probable es que la caída del recuento de linfocitos CD4 sea importante. La pérdida de linfocitos CD4 que se produce al interrumpir el tratamiento se gana después más lentamente al reiniciar el TARGA. En un estudio prospectivo y aleatorizado, se observó una clara desventaja para los pacientes en los que se interrumpió el TARGA. Tras 18 meses de seguimiento, estos pacientes tenían una media de 120 linfocitos CD4 por mm3 menos que los pacientes en los que no se había interrumpido el TARGA (Jaeger et al. 2002). Riesgos de la interrupción del tratamiento: resistencias y problemas clínicos relacionados La proliferación de cepas resistentes del VIH es posible en cualquier circunstancia en la que exista replicación viral (por ejemplo al tomar un tratamiento de eficacia subóptima), y se produzcan mutaciones que proporcionen al virus alguna ventaja para su multiplicación respecto a las cepas nativas del virus. De ese modo, la interrupción del TARGA conlleva riesgo de desarrollo de resistencias, tanto durante el tiempo en que no se toma el tratamiento, como durante las primeras semanas después de su reintroducción, hasta que la carga viral vuelve a estar controlada. 187 VIH 2004 No obstante, en el caso de breves interrupciones del tratamiento, la probabilidad de desarrollo de resistencias no parece muy alta, según las conclusiones del estudio francés COMET, realizado en 1999. En ninguno de los diez pacientes evaluados se produjo resistencia durante la interrupción del tratamiento o durante la reintroducción del mismo, y en todos ellos se logró negativizar de nuevo la carga viral tras la reintroducción (Neumann et al. 1999). No obstante, existe la posibilidad de que tales interrupciones provoquen la aparición de cepas resistentes que requieran más tiempo para finalmente poder predominar respecto a la población de cepas nativas. Algunos modelos matemáticos sugieren que este riesgo teórico es real, especialmente cuando la carga viral asciende considerablemente (Dorman et al. 2000, Bonhoeffer et al. 2000). Varios estudios recientes han demostrado que las interrupciones repetidas del tratamiento conllevan un riesgo importante de resistencias, especialmente cuando el TARGA contiene ITINAN o 3TC (Martinez-Picado et al. 2002, Metzner et al. 2002, Schweighardt et al. 2002). De cualquier forma, conviene tener en cuenta que todos estos estudios se han realizado sin grupo control, lo cual limita notablemente la validez de sus conclusiones. En ocasiones, al interrumpir el TARGA, se produce un marcado aumento de la carga viral que puede acompañarse de un síndrome retroviral, que se manifiesta con síntomas similares a los de la infección aguda por el VIH, como fiebre, astenia, malestar y adenopatías (Colven et al. 2000, Kilby et al. 2000, Zeller et al. 2001). Durante la interrupción del tratamiento, el riesgo de que aparezcan enfermedades oportunistas de las que caracterizan al sida es probablemente bajo. Según datos de la cohorte suiza, dicho riesgo es nulo (Taffe et al. 2002). En otro estudio, tras 18 meses de seguimiento, tampoco se observó más riesgo de desarrollo de sida en 127 pacientes que interrumpieron el tratamiento, que en los 252 paciente que sirvieron de control (Jaeger et al. 2002). Hay que señalar que la mayoría de estos pacientes se hallaba 188 VIH 2004 inmunológicamente estable. En otro estudio, con pacientes más inmunodeprimidos, se produjeron varios casos de progresión a sida (Deeks et al. 2001), lo cual fuertemente sugiere que cuanto menor es el recuento de linfocitos CD4 mayor es el riesgo de progresión al interrumpir el TARGA. Interrupción estructurada del tratamiento a voluntad del paciente, para reducir los efectos secundarios La interrupción del tratamiento puede tener efectos psicológicos beneficiosos (Tuldra et al. 2001). Con ello, muchos pacientes se sienten aliviados de la carga que supone tener que tomar día tras día los medicamentos. El deseo de los pacientes de interrumpir el tratamiento debe considerarse seriamente, ya que la mayoría de sujetos que expresen esa intención, acabará interrumpiendo el TARGA más pronto o más tarde. Por tanto, mejor que lo interrumpa de un modo controlado y estructurado. Cuando los lípidos se hallan elevados como consecuencia del TARGA, sus niveles descienden rápidamente al interrumpir el tratamiento (Hatano et al. 2000, Jaeger et al. 2002). Aunque no está claro que esta reducción temporal e intermitente que se produce con la interrupción estructurada del tratamiento haga disminuir significativamente el riesgo cardiovascular. Los niveles de lactato y los de las enzimas hepáticas, cuando están elevados como consecuencia del TARGA, también descienden rápidamente al interrumpir el tratamiento (Jaeger et al. 2002). En muchos pacientes, síntomas inespecíficos como astenia y malestar desaparecen igualmente de forma rápida. En un reciente estudio se ha puesto de manifiesto que el ADN mitocondrial se regenera rápidamente al interrumpir el TARGA (Cote et al. 2002). No está claro si la lipodistrofia también mejora al suspender el TARGA responsable de la misma. En algunos estudios se ha comprobado que con breves interrupciones del tratamiento no se produce ninguna mejoría (Hatano et al. 2000). Y a largo plazo hay resultados contradictorios, pero existen pacientes en los que se ha 189 VIH 2004 comprobado que las alteraciones morfológicas, como el cuello de búfalo, no regresan incluso algunos años después de suspenderse el TARGA. Interrupción estructurada del tratamiento por motivos inmunológicos A lo largo de los últimos años, con frecuencia se ha hablado de un paciente con infección por el VIH que ha seguido un curso evolutivo muy peculiar. Se trata del denominado “paciente de Berlín”, quien nada más contagiarse, coincidiendo con un cuadro de infección aguda por el VIH, y cuando su carga viral era de aproximadamente 80.000 copias/ml, inició un tratamiento antirretroviral consistente en ddI, indinavir e hidroxiurea. La carga viral rápidamente se hizo indetectable. Tras superar diversos problemas e interrumpir el tratamiento durante dos breves periodos, finalmente, tras 176 días, suspendió definitivamente los antirretrovirales. Curiosamente, a partir de entonces y sin ningún tratamiento, ha tenido la carga viral indetectable durante más de cuatro años. Aunque en este paciente el virus ha seguido presente en los ganglios linfáticos, y por tanto no ha sido erradicado, es evidente que el sistema inmunológico ha sido perfectamente capaz de tener controlada la infección durante todo ese tiempo (Lisziewicz et al. 1999). No está claro qué factores han podido influir en esta evolución, quizás el inicio precoz de los antirretrovirales, o el empleo de hidroxiurea, o las interrupciones del tratamiento. A raíz de este paciente, las interrupciones del tratamiento se han considerado como posibles y esperanzadoras alternativas en la infección aguda y también en la infección crónica por el VIH. El objetivo de las interrupciones del tratamiento sería mejorar la respuesta inmune del organismo: de acuerdo con la hipótesis de la “vacuna endógena”, el rebrote de la carga viral que se produce al interrumpir el tratamiento, favorecería el desarrollo de una respuesta inmune específica contra el VIH, que de otra forma no se produciría al tener la carga viral indefinidamente suprimida con el TARGA. Muchos inmunólogos piensan que esta teoría no tiene mucho 190 VIH 2004 sentido, ya que, en otras infecciones, un mínimo estímulo es suficiente para generar una respuesta inmunológica suficiente. No obstante, algunos resultados de estudios publicados en 2000 y 2001 resultaron interesantes. En los mismos se observó que cada sucesiva interrupción del TARGA parecía prolongar más el intervalo de tiempo necesario para producirse el rebrote de la carga viral, y además parecía atenuar la magnitud del rebrote. Igualmente, esa estrategia parecía mejorar la respuesta de linfocitos T CD4 y CD8 específica contra el VIH. De todos modos conviene tener en cuenta que la mayoría de estos estudios se realizó con un escaso número de pacientes, generalmente de dos a seis (Carcelain et al. 2000, Haslett et al. 2000, Garcia et al. 2001, Lori et al. 2000, Ortiz et al. 1999, Papasavvas et al. 2000, Ruiz et al. 2001). Finalmente la interrupción estructurada del tratamiento se evaluó de un modo más riguroso en el estudio hispano-suizo SSITT (Hirschel et al. 2002, Oxenius et al. 2002): 133 pacientes fueron monitorizados mientras recibían cuatro ciclos de tratamiento de diez semanas de duración, cada uno consistente en ocho semanas de TARGA y dos semanas sin tratamiento. Tras 40 semanas se interrumpió el TARGA permanentemente. El éxito terapéutico se definió como la presencia de una carga viral < 5.000 copias/ml a las 52 semanas, y ocurrió en 21 de 99 pacientes. Ahora bien, 5 de esos 21 pacientes presentaba una carga viral baja antes de iniciar el TARGA, y lo que es más significativo, ninguno de los 32 pacientes con carga viral > 60.000 copias/ml antes de iniciar el TARGA consiguió una carga viral < 5.000 copias/ml a las 52 semanas. Así pues, este primer estudio amplio realizado en pacientes con infección crónica por el VIH claramente demostró que la interrupción estructurada del tratamiento sólo es capaz de disminuir la carga viral de referencia (la que habitualmente existente cuando un paciente no recibe tratamiento) en un pequeño porcentaje de pacientes, que además deben tener una carga viral basal baja. De ese modo, parece difícil que con esta 191 VIH 2004 estrategia pueda mejorarse la respuesta inmune contra el VIH en la infección crónica. En definitiva, desde el punto de vista inmunológico, la interrupción del tratamiento no sólo no está justificada, sino que además es peligrosa. Interrupción estructurada del tratamiento en pacientes con resistencia a múltiples antirretrovirales En la mayoría de pacientes con resistencias a múltiples antirretrovirales, la interrupción del tratamiento conduce a una vuelta gradual al predominio de las cepas nativas del VIH que no son resistentes a los fármacos. Por ese motivo los tests de resistencias tienen poca utilidad si se realizan durante la interrupción del tratamiento: dos semanas después de interrumpir el tratamiento ya pueden haber dejado de predominar las cepas con mutaciones que confieren resistencia (Devereux et al. 1999). Esta recuperación de cepas nativas es especialmente pronunciada y rápida en pacientes con inmunodepresión no muy acusada. En paciente más inmunodeprimidos o que han recibido tratamiento durante más tiempo esta recuperación es mucho más lenta (Miller et al. 2000, Izopet et al. 2000). Las mutaciones que afectan a los IP son las primeras en desaparecer y las que afectan a los ITINAN son las últimas; ello puede deberse a que los ITINAN probablemente afectan la adaptabilidad del VIH menos que los otros antirretrovirales (Deeks et al. 2001, Birk et al. 2001). Durante la interrupción del tratamiento las cepas nativas simplemente dominan sobre las mutantes, ya que estas no desaparecen del todo. De hecho, al reiniciar el tratamiento las cepas mutantes rápidamente se hacen detectables de nuevo (Delaugerre et al. 2001). Un pequeño estudio ha mostrado que las mutaciones que confieren resistencia no desaparecen durante la fase inicial, justo después de interrumpir el tratamiento, en que se produce un rápido ascenso de la carga viral; más bien estas cepas mutantes tienden a desaparecer posteriormente, durante la fase de ascenso lento de la carga viral, poco antes de estabilizarse en los niveles basales, previos al inicio del tratamiento. Ello indica que 192 VIH 2004 durante la primera de esas fases las cepas mutantes continúan replicándose eficientemente (Birk et al. 2001). Al menos dos estudios han llegado a la conclusión de que la vuelta al predominio de cepas nativas que se produce al interrumpir el TARGA es beneficiosa de cara al tratamiento de rescate. En la cohorte de Frankfurt, dicho cambio se asoció a una mejor respuesta al tratamiento de rescate (Miller et al. 2000). En el estudio GIGHAART (Katlama et al. 2002), los pacientes que habían interrumpido el TARGA antes de comenzar el tratamiento de rescate tuvieron una respuesta de la carga viral significativamente mejor tras 24 semanas de seguimiento (descenso de 1,08 log10 frente a 0,29 log10 en el grupo control). No obstante, no está claro si este efecto proporciona algún beneficio a largo plazo o no. Además, en paciente con inmunodepresión avanzada, también hay que tener en cuenta el riesgo de infecciones oportunistas que supone la interrupción del tratamiento. Por otra parte, en algunos estudios se ha observado que el cambio hacia el predominio de las cepas nativas del VIH conlleva un mayor aumento de la carga viral y un descenso más acusado del recuento de linfocitos CD4 (Deeks et al. 2001, Hawley-Foss et al. 2001). Otro argumento en contra de interrumpir el tratamiento sería el hecho de que, incluso cuando no se suprime la carga viral, el TARGA es parcialmente eficaz desde el punto de vista clínico. Por otra parte, los virus multirresistentes tienden a ser menos agresivos que los nativos, al menos inicialmente. En definitiva, en pacientes muy inmunodeprimidos y con riesgo de contraer infecciones oportunistas, la interrupción estructurada del tratamiento es claramente desaconsejable. Bien al contrario, en estos casos se deben realizar todos los esfuerzos posibles para mantener la carga viral lo más controlada posible durante todo el tiempo. 193 VIH 2004 Tratamiento estructurado intermitente, una estrategia con posibilidades futuras Tras la interrupción del tratamiento, en una primera fase, la carga viral continúa siendo baja. Posteriormente va ascendiendo, hasta alcanzar hacia las cuatro a seis semanas más tarde los niveles basales existentes antes de iniciar el TARGA. El riesgo de desarrollo de resistencias es probablemente bajo cuando la carga viral no es muy alta (Bonhoeffer et al. 2000). Por ello se ha especulado con la posibilidad de efectuar breves interrupciones del TARGA con la finalidad de reducir los efectos secundarios y los costes. En un estudio piloto del National Institute of Health (NIH) de los Estados Unidos se evaluó una modalidad de este tipo de terapia, conocida con el nombre de tratamiento estructurado intermitente. A 10 pacientes con infección crónica por el VIH, con más de 300 linfocitos CD4 por mm3 y con carga viral < 50 copias/ml, se les cambió el TARGA que estaban tomando a una modalidad consistente en 3TC, d4T e indinavir, que tomaban una semana si y otra semana no. Sorprendentemente, tras 44 semanas ni la carga viral ni el ADN proviral aumentaron, y el recuento de linfocitos CD4 y la respuesta inmune tampoco se modificaron. Ello sugiere que el sistema inmunológico no se afecta negativamente con tales interrupciones del tratamiento. Además, en esos pacientes, se produjo una reducción significativa de los niveles de los lípidos (Dybul et al. 2001). No obstante, en algunos sujetos se produjeron mínimos y transitorios rebrotes de la carga viral, hasta niveles > 100 copias/ml. Por ahora se desconoce si esta modalidad de tratamiento favorece el desarrollo de resistencias a largo plazo o no. Se ha planeado un estudio más amplio, con 90 pacientes, que se pretenden distribuir aleatoriamente para recibir este tipo de tratamiento estructurado intermitente o bien TARGA convencional de modo continuado. Si esta estrategia resultara útil, sin duda revolucionaría el tratamiento de la infección por el VIH. Entre otras cosas, supondría el 194 VIH 2004 ahorro del 50 % del tratamiento en los pacientes en los que se aplicara. Otra variante de este tipo de tratamientos está pendiente de evaluarse en EE.UU., mediante el denominado estudio SMART (http://hiv.net/link.php?id=167). En el mismo, 6.000 pacientes con > 350 linfocitos CD4 por mm3 serán aleatorizados a recibir TARGA continuado convencional o bien TARGA que se interrumpirá cuando el recuento de linfocitos CD4 sea > 350 células por mm3, y que se reiniciará cuando el recuento de dichas células sea < 250 por mm3. Los primeros pacientes de este ambicioso proyecto fueron incluidos en enero de 2002, pero a la vista del elevado número de sujetos a incluir, los primeros resultados no estarán disponibles antes de 2004. El eventual éxito con esta novedosa modalidad de tratamiento también ocasionaría un cambio importante en el control de la infección por el VIH. Interrupción permanente del tratamiento Una duda que con frecuencia aparece en la práctica clínica es si puede o debe suspenderse el tratamiento que se inicio a finales de la década de los 90 de acuerdo con las recomendaciones de entonces, pero que no se hubiera prescrito según las recomendaciones actuales. En un estudio observacional, realizado en la universidad Johns Hopkins con 101 pacientes, se comprobó que la supresión del tratamiento es posible en muchos casos sin consecuencia negativa alguna. El 67 % de esos pacientes permaneció sin precisar tratamiento durante una media de 74 semanas. Cuanto más alto era el recuento de linfocitos CD4 al iniciar el TARGA, más tiempo duraba el plazo en el que no era necesario reintroducir el TARGA (Parish et al. 2002). Por ahora no existe información definitiva sobre las ventajas e inconvenientes de la interrupción del tratamiento en estas circunstancias. Por tanto, la decisión de continuar o suspender el mismo debe realizarse de un modo individualizado, teniendo en cuenta las peculiaridades de caso y el deseo del paciente, una vez informado. 195 VIH 2004 Consejos prácticos sobre la interrupción del tratamiento • No se debe intentar convencer a los pacientes para que interrumpan el TARGA, ya que no hay datos definitivos sobre sus riesgos y sus beneficios. • Los pacientes con infección crónica por el VIH en los que el TARGA no plantea problema alguno, deben seguir con el mismo, ya que no hay razones inmunológicas que justifiquen su interrupción. • Es necesario respetar el deseo de los pacientes que opten por interrumpir el tratamiento, si bien siempre se les informará sobre los riesgos clínicos (síndrome retroviral), inmunológicos (disminución del recuento de linfocitos CD4) y virológicos (resistencias) que conlleva esa decisión. • Los pacientes que interrumpen el TARGA deben ser conscientes de que tienen más riesgo de sufrir infecciones, y de que la carga viral vuelve a ascender hasta los niveles basales 4 a 6 semanas después de suspenderse el TARGA. • Durante las interrupciones del TARGA conviene controlar el recuento de linfocitos CD4 y la carga viral cada mes. • El riesgo de desarrollo de resistencias es probablemente mayor con los ITINAN que con los otros antirretrovirales. Como los fármacos de ese grupo poseen una vida media más larga que los otros, si se interrumpe un TARGA que incluya un ITINAN, es conveniente retirar el mismo uno o dos días antes que el resto de medicamentos. • En pacientes con inmunodepresión avanzada no debe interrumpirse nunca el TARGA. No está probado el beneficio teórico de la interrupción de cara al tratamiento de rescate. 196 VIH 2004 • Los tests de resistencia no sirven durante las interrupciones del TARGA, ya que entonces lo que miden se refiere a las cepas nativas del VIH, que carecen de interés para seleccionar el TARGA. Bibliografía: 1. Ananworanich J, Nuesch R, Le Braz M, et al. Failures of one week on, one week off anti-retroviral therapies in a randomized trial. Abstract LB4, 2nd IAS 2003, Paris, France. 2. Ananworanich J, Phanuphak N, Nuesch R, et al. Recurring thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with HIV infection. 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En el pasado se han utilizado otros marcadores de la progresión de la infección por el VIH, como la determinación del antígeno p24, o los niveles de neopterina o de ß2-microglobulina, 198 VIH 2004 pero estas pruebas ya no se emplean en la actualidad. En los análisis de carga viral se mide la cantidad de ARN del VIH, es decir, de material genético del virus, que existe en la sangre, el cual se correlaciona directamente con el número de virus. Generalmente se mide en copias del virus por ml de plasma. Dadas las elevadas cifras que presentan muchos pacientes, y las amplias variaciones que se producen de unos controles a otros, con frecuencia se expresa el resultado en logaritmos decimales (log10) del número de copias/ml. Significado de la carga viral Cuanto más alta es la carga viral, mayor es la probabilidad de que descienda el recuento de linfocitos CD4, con el consiguiente riesgo de progresión clínica y aparición de manifestaciones propias del sida (Mellors et al. 1997, Lyles et al. 2000). Una carga viral > 100.000 copias/ml (5.0 log10) se considera generalmente alta, mientras que un valor < 10.000 copias/ml se considera generalmente bajo. Estos límites no son absolutos, sino meros puntos de referencia. El efecto del nivel de viremia en el estado inmunológico varía substancialmente de un paciente a otro. Hay algunos sujetos en los que el recuento de linfocitos CD4 permanece estable durante periodos de tiempo relativamente prolongados, a pesar de tener una carga viral alta. Y por el contrario, hay otros sujetos en los que el recuento de linfocitos CD4 desciende rápidamente pese a tener una carga viral relativamente baja. La carga viral tiende a ser mas baja en las mujeres que en los hombres; en un metanálisis la diferencia fue del 41 %, o de 0,23 log10 (intervalo de confianza del 95 %: 0,16-0,31 log10) (Napravnik et al. 2002). No está clara la razón de esta diferencia entre ambos sexos, y tampoco se sabe si debe tenerse en cuenta o no a la hora de iniciar el TARGA. 199 VIH 2004 Métodos de determinación de la carga viral Existen tres métodos para medir la carga viral del VIH: el de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la transcriptasa inversa, el de las cadenas ramificadas de ADN (b-DNA) y el de amplificación de las secuencias de ácidos nucleicos (NASBA). Los tres difieren en los niveles de detección que son capaces de lograr y en el rango de valores cuyo resultado es fiable y reproducible. En los tres métodos se realiza una amplificación del ARN del virus para que sea posible su medición. En el caso del PCR y del NASBA, el ARN es transformado en varios pasos enzimáticos antes de ser amplificado. El método b-DNA no requiere esos pasos enzimáticos previos, y en el mismo la amplificación tiene lugar mediante la adición de fragmentos de ADN ramificado al ARN viral. La variabilidad de las mediciones es bastante buena para cada uno los tres métodos, de modo que los resultados son bastante reproducibles. No obstante, esa variabilidad debe tenerse en cuenta al interpretar una determinación concreta. En general, diferencias de menos de 0,3 a 0,5 log10 no se consideran significativas. Por ejemplo, un descenso de 4,3 a 3,9 log10, (que corresponde a un descenso de 20.000 a 8.000 copias/ml), no necesariamente significa un descenso de la carga viral. Lo mismo es aplicable para los ascensos de la carga viral. Un aumento de hasta el triple puede por tanto ser irrelevante. Así pues, hay que hacerles comprender a los pacientes que las oscilaciones de tales magnitudes no deben ser motivo de falso optimismo o pesimismo. Entre los tres métodos existen considerables diferencias en cuanto a los resultados que proporcionan (Coste et al. 1996), y es muy poco deseable cambiar de un método a otro. Los resultados obtenidos con el b-DNA son normalmente alrededor de la mitad de los obtenidos con el PCR. Cada método tiene una fiabilidad distinta para medir los diferentes subtipos de VIH (Parekh et al. 1999). Por ejemplo, es necesario tener gran precaución con los pacientes procedentes de África o de Asia, ya 200 VIH 2004 que en varias regiones de estos dos continentes el subtipo de VIH no es el B, como sucede en Europa Occidental y en Norteamérica, y en esos casos la carga viral puede dar un resultado bastante menor del real. Cuando se sospeche que un paciente puede estar infectado por subtipos diferentes del B, es necesario utilizar un método adecuado para asegurarse de que el resultado es auténtico. No obstante, las nuevas versiones de los distintos métodos son cada vez más fiables para medir todos los subtipos, incluidos los más inusuales. Los tres métodos tienen un rango de resultados, fuera del cual los valores que se obtienen son mucho menos precisos. En el caso del PCR existen dos modalidades del test: la estándar y la ultrasensible. El rango de la ultrasensible tiene un límite superior de 75.000 copias/ml, y por tanto sólo se usará cuando se sepa de antemano que la carga viral es baja. Para que la comparabilidad entre los distintos resultados sea máxima, es conveniente que las determinaciones de carga viral se realicen siempre en el mismo laboratorio. Además, es muy deseable que el laboratorio realice un número de análisis suficientemente amplio. La determinación de la carga viral conviene que se haga lo más pronto posible después de realizada la extracción. También es importante que la extracción de sangre se realice correctamente, y que la muestra de plasma centrifugado se procese adecuadamente. Otros factores que pueden influir sobre el resultado de la carga viral Además de la variabilidad que puede haber con los distintos métodos de determinación, el resultado de la carga viral puede verse influido por otros factores, como las infecciones o las vacunaciones. Durante las infecciones oportunistas la carga viral con frecuencia es especialmente alta. En un estudio se comprobó que, en pacientes con tuberculosis activa, podía se 5 a 160 veces más alta de lo habitual (Goletti et al. 1996). Por tanto, no tiene mucho sentido determinar la carga viral en estas circunstancias. Tras las 201 VIH 2004 vacunaciones, por ejemplo contra la gripe (O’Brien et al. 1995) o contra el neumococo (Farber et al. 1996), la carga viral también se eleva transitoriamente (Kolber et al. 2002). El máximo ascenso de la carga viral ocurre una a tres semanas después de la vacunación, por tanto, no debe realizarse tal determinación en las cuatro semanas siguientes a la vacunación. Cinética del VIH en los pacientes que toman TARGA La introducción de la determinación de la carga viral en 1996 produjo un cambio importante en el control y el tratamiento de la infección por el VIH. Los innovadores estudios de David Ho y su grupo, de aquella época, pusieron de manifiesto la importante actividad replicativa del VIH in vivo (Ho et al. 1995, Perelson et al. 1996). Los cambios que produce el tratamiento antirretroviral en la carga viral son reflejo de la dinámica de producción y eliminación de virus en el organismo. El descenso de la carga viral con el TARGA se produce en dos fases. En la primera, que tiene lugar durante las tres a seis semanas siguientes al inicio del tratamiento, el descenso es muy rápido, de modo que no es raro que a las dos semanas que se haya reducido en un 99 % (Perelson et al. 1997). En la segunda fase, que tiene lugar a continuación, el descenso de la carga viral es mucho más lento y gradual (Wu et al. 1999). Cuanto más alta es la carga viral al iniciar el TARGA, más tiempo cuesta conseguirse la negativización. En un estudio, el tiempo necesario para lograr la negativización osciló entre los 15 días en un paciente con una carga viral basal de 1.000 copias/ml y los 113 días en un paciente con una carga viral basal de 1 millón de copias/ml (Rizzardi et al. 2000). En diversos estudios se ha evaluado si el éxito terapéutico a larga plazo puede predecirse con la respuesta inicial al TARGA o no (Demeter et al. 2001, Kitchen et al. 2001, Lepri et al. 2001, Thiabut et al. 2000). En un estudio con 124 pacientes, el descenso de menos de 0,72 log10 tras una semana de tratamiento era predictivo de 202 VIH 2004 fracaso virológico en más del 99 % de pacientes (Polis et al. 2001). No obstante, la relevancia clínica de este estudio es incierta, ya que la utilidad de la determinación de la carga viral en ese momento tan temprano es muy dudosa. Según otro estudio, tras un mes de tratamiento, una carga viral superior a 5.000 copias/ml, es predictiva de fracaso para conseguir la negativización de la carga viral en el futuro. En el seguimiento habitual de los pacientes, generalmente se recomienda medir la carga viral cada cuatro semanas aproximadamente, hasta que se negativiza. A continuación puede medirse cada 3 o 4 meses. En caso de rebrote de la carga viral se recomienda una monitorización más frecuente. Recomendaciones prácticas sobre la utilización de la carga viral • Conviene utilizar siempre el mismo tipo de análisis. • Conviene utilizar un laboratorio experimentado en su determinación. • Debe tenerse en cuenta la variabilidad normal del resultado, que puede ser de hasta medio logaritmo. • Tras comenzar un TARGA nuevo, es aconsejable controlar la carga viral cada mes, hasta que se negativice. • En pacientes que se encuentran estables con el TARGA, la carga viral puede controlarse cada 3 o 4 meses. • En pacientes que se encuentran estables y que no requieren tratamiento, la carga viral puede controlarse también cada 3 o 4 meses. • En pacientes con infecciones intercurrentes y en los que han sido vacunados recientemente, no es aconsejable determinar la carga viral. • Cuando se obtenga un resultado inesperado, lo más prudente es repetir la determinación a las 2 a 4 semanas. 203 VIH 2004 También conviene recordar que el resultado de la carga viral para algunos subtipos del VIH varía con el método de determinación que se emplee. La carga viral, además de en la sangre, también puede medirse en otros fluidos biológicos, como el líquido cefalorraquídeo, las secreciones vaginales o el semen, aunque estas determinaciones poseen poco interés en la práctica clínica habitual. Linfocitos CD4 Los linfocitos T CD4 se caracterizan por expresar el receptor CD4 en su superficie. A estas células también se les conoce con el nombre de linfocitos T colaboradores. El recuento de estos linfocitos, junto con la determinación de la carga viral, constituyen las principales herramientas para controlar la infección por el VIH. Ambas pruebas son de gran utilidad para conocer el riesgo de que un paciente desarrolle el sida. Todo paciente con infección por el VIH debe realizarse un recuento de linfocitos CD4 al menos una vez cada seis meses. Existen dos valores de ese recuento que son clínicamente importantes: el de 400-500 células por mm3 y el de 200 células por mm3. Por encima del primero de estos valores, las complicaciones propias del sida son prácticamente inexistentes, y por debajo del segundo es frecuente que aparezcan. El riesgo es mayor cuanto más profunda es la inmunosupresión, es decir, cuanto menor es ese recuento, y cuanto más duradera en el tiempo es esa situación de inmunosupresión. El recuento de linfocitos CD4 generalmente se realiza mediante la técnica de la citometría de flujo. Para ello, tras la extracción, las muestras de sangre deben procesarse antes de transcurridas 18 horas. Es altamente deseable que este tipo de análisis se lleve a cabo en laboratorios con experiencia en su realización, y a ser posible, para cada paciente, siempre en el mismo laboratorio. El límite inferior de lo normal de estas células varía de unos centros a otros, pero siempre se encuentra por encima de las 400500 células por mm3. Existe bastante variabilidad en los resultados de esta 204 VIH 2004 determinación, especialmente cuando las cifras son altas, en cuyo caso diferencias de 50 a 100 células por mm3 no son raras. En un estudio, cuando el valor auténtico era de 500 células por mm3, el intervalo de confianza del 95 % fue de 297 a 841 células por mm3, y cuando el valor auténtico era de 200 células por mm3, el intervalo de confianza del 95 % fue de 118 a 337 células por mm3 (Hoover 1993). La figura 2 ilustra la gran variación en el recuento de linfocitos CD4 que puede producirse a lo largo del tiempo. Por tanto, un recuento de linfocitos CD4 inesperado o discordante debe repetirse para confirmarlo, antes de tomar ninguna decisión a partir del mismo. Si la carga viral es indetectable, a un recuento de linfocitos CD4 discordante, aunque sea muy bajo, no se le debe dar gran importancia. En tales casos también puede tenerse en cuenta el porcentaje de linfocitos CD4 y la relación de linfocitos CD4/CD8, ya que estas dos determinaciones son menos variables que el propio recuento de linfocitos CD4. En general, un recuento absoluto de 500 linfocitos CD4 por mm3 equivale a un porcentaje del 29 % de dichas células, y un recuento absoluto de 200 a un porcentaje del 14%. Cada laboratorio debe definir sus valores normales para todas estas determinaciones. Los clínicos con frecuencia olvidan que el recuento de linfocitos CD4 es de vital importancia para los pacientes, y su determinación con frecuencia les provoca gran ansiedad. Comunicar un resultado inferior al esperado, puede incluso ocasionar una depresión reactiva en algunos pacientes. Por ello, es fundamental explicar bien el auténtico significado de este tipo de análisis y sus posibles oscilaciones desde un principio, con la finalidad de que cuando se produzca un descenso o un ascenso del resultado, no le ocasione al paciente, respectivamente, una decepción o una euforia injustificadas. Por el mismo motivo, es primordial que en todos los casos los pacientes sean informados de sus recuentos de linfocitos CD4 por facultativos bien conocedores del tema. Generalmente la determinación de linfocitos CD4 se realiza al mismo tiempo 205 VIH 2004 que la carga viral, cada tres o cuatro meses, aunque quizás sería suficiente con intervalos más prolongados. Factores que influyen sobre el resultado del recuento de linfocitos CD4 Además de la variación que puede haber de unos laboratorios a otros, el recuento de linfocitos CD4 puede estar influido por otros factores, entre los que figuran las infecciones intercurrentes, la leucopenia, y el tratamiento con corticosteroides y con otros inmunosupresores. El ejercicio intenso, las operaciones o el embarazo pueden hacer que descienda el recuento de linfocitos CD4. También existen variaciones a lo largo del día, de modo que el recuento tiende a ser más bajo al mediodía y más alto a última hora de la tarde (Malone et al. 1990). El estrés psíquico parece influir poco, al contrario de lo que muchos pacientes creen. Cinética del recuento de linfocitos CD4 en los pacientes que toman TARGA De modo similar a lo que ocurre con la carga viral, tras el inicio del TARGA el recuento de linfocitos CD4 asciende en dos fases (Renaud et al. 1999, Le Moing et al. 2002). En los primeros tres o cuatro meses se produce un ascenso rápido, y a partir de entonces el ascenso es mucho más lento. En un estudio con casi 1000 pacientes se observó un incremento de 21 células por mm3 al mes durante los tres primeros meses, y un incremento de 5 células por mm3 al mes durante los 21 meses siguientes (Le Moing et al. 2002). El rápido aumento inicial se debe probablemente a una redistribución de las células en el organismo, y el incremento que se produce posteriormente parece deberse a la generación de nuevos linfocitos CD4 (Pakker et al. 1998). La disminución de la apoptosis también puede favorecer la recuperación de linfocitos CD4 (Roger et al. 2002). El grado de recuperación del recuento de linfocitos CD4 con el TARGA está influido por varios factores. La evolución de la carga viral es uno de los que más influyen, de modo que a mayor supresión mayor incremento de linfocitos CD4 cabe 206 VIH 2004 esperar (Le Moing et al. 2002). El recuento basal de linfocitos CD4 también influye, de modo que la recuperación es mayor si el recuento basal era más alto (Kaufmann et al. 2000). La existencia de linfocitos CD4 inmaduros al iniciar el TARGA influye decisivamente en la recuperación posterior del recuento de dichas células (Notermans et al. 1999). La edad es otro factor importante: cuanto más grande es el timo, y más activa permanece la timopoyesis, mayor es el incremente que se produce en el recuento de linfocitos CD4 con el TARGA (Kolte et al. 2002). Como el timo tiende a degenerar con la edad, la recuperación de linfocitos CD4 tiende a ser menor con la edad más avanzada (Viard et al. 2001). De todos modos la respuesta al TARGA varía mucho de unos sujetos a otros: hay pacientes de 60 años que experimentan una buena recuperación, y también hay pacientes de 20 años en los que no se produce apenas recuperación. Aparte del recuento de linfocitos CD4, existen otros tests que permiten conocer el estado del sistema inmunológico y su capacidad funcional. Entre ellos figuran diversos análisis de la respuesta a determinados antígenos (Gorochov et al. 1998, Lederman 2001, Lange et al. 2002). En la literatura existen detalladas revisiones sobre todas estas pruebas (Telenti 2002), que por ahora no son necesarias en la práctica clínica habitual. Recomendaciones sobre la utilización del recuento de linfocitos CD4 • Conviene utilizar siempre el mismo laboratorio. • Cuanto más alto es el valor, mayor es la variabilidad, en cuyo caso, además del recuento absoluto, es conveniente considerar el porcentaje de linfocitos CD4 y el cociente linfocitos CD4/linfocitos CD8. • Cuidado con la interpretación de un recuento inesperadamente bajo. Si la carga viral está controlada, tal descenso puede no deberse a la acción del VIH. Sólo está justificado repetir los resultados muy atípicos. 207 VIH 2004 • Si la carga viral es indetectable, es suficiente con medir los linfocitos CD4 una vez cada tres o cuatro meses. • De los resultados del recuento de linfocitos CD4 y de la carga viral siempre informará al paciente un médico experimentado en el control de la infección por el VIH. Otros controles Además del recuento de linfocitos CD4 y de la carga viral, existen otros parámetros que deben ser controlados en los pacientes con infección por el VIH. En la tabla 2.24 se resumen los análisis y exploraciones que deben efectuarse en todos los pacientes al menos una vez al año. Se trata de controles recomendados para sujetos asintomáticos y que están estables, con o sin TARGA. Naturalmente, cuando se inicia o se cambia el tratamiento, o cuando el paciente presenta algún síntoma, son necesarios otros controles, y dependiendo del caso concreto pueden hacer falta otros análisis y otras exploraciones. Cuanto más bajo es el recuento de linfocitos CD4 más cuidadosa debe ser la evaluación de los pacientes, ya que son más probables las enfermedades oportunistas. En pacientes con menos de 200 linfocitos CD4 por mm3, y especialmente en aquellos con menos de 100, conviene realizar exploraciones oftalmológicas, especialmente de fondo de ojo, para detectar posibles retinitis por citomegalovirus. Lo ideal es que las realice un oftalmólogo experimentado en ese proceso. Conforme se van recuperando los recuentos de linfocitos CD4 con el TARGA pueden ir espaciándose cada vez más las exploraciones oftalmológicas. En las mujeres también se recomienda realizar anualmente una exploración ginecológica que incluya una citología del cuello del útero. En las recomendaciones europeas se detallan todas las exploraciones y controles a realizar en los pacientes con infección por el VIH: http://hiv.net/link.php?id=185. No obstante, en la práctica clínica habitual, no siempre se siguen estrictamente todas las directrices que figuran en 208 VIH 2004 ese documento. En pacientes bien controlados y asintomáticos no tiene mucho sentido efectuar de un modo rutinario exploraciones como las siguientes: radiografías, ecografías, serologías, niveles de ácido láctico, etc. Un electrocardiograma anual puede estar justificado en pacientes con factores de riesgo o con enfermedades cardiovasculares, pero tampoco es necesario para la mayoría de sujetos. El test de la tuberculina debe realizarse anualmente siempre que todos los resultados previos del mismo hayan sido negativos. Monitorización de los niveles plasmáticos de los fármacos Los niveles plasmáticos de los antirretrovirales dependen de diversos factores, como la adherencia, la absorción o el metabolismo; por tanto, pueden variar considerablemente, incluso en un mismo paciente. Para que el tratamiento sea eficaz, es necesario conseguir suficientes niveles plasmáticos (Acosta et al. 2000). En el estudio VIRADAPT, los niveles de IP resultaron más útiles que los análisis de resistencias a dichos fármacos, para controlar la eficacia del tratamiento (Durant et al. 2000). En el caso de los ITINAN, también se ha demostrado la importancia de los niveles plasmáticos para lograr la eficacia terapéutica (Marzolini et al. 2001, Veldkamp et al. 2001). Por otra parte, unos niveles plasmáticos altos suponen un mayor riesgo de efectos secundarios. Así se ha comprobado en el caso de la nefrotoxicidad por indinavir (Dielemann et al. 1999), los trastornos gastrointestinales por ritonavir (Gatti et al. 1999), la hepatotoxicidad por nevirapina (González et al. 2002) o la disfunción del sistema nervioso central por efavirenz (Marzolini et al. 2001). También se ha comprobado que las erupciones que ocasiona nevirapina tienden a ser más frecuentes con niveles plasmáticos más altos del medicamento. Por todo ello la determinación de los niveles plasmáticos de los fármacos se está convirtiendo en una importante herramienta en la monitorización de la respuesta al TARGA. Es de esperar que en el 209 VIH 2004 futuro este tipo análisis adquiera todavía más relevancia. Por ahora existen algunos inconvenientes en la determinación de los niveles plasmáticos de los antirretrovirales, que limitan su utilidad. Por ejemplo, como los metabolitos activos de los ITIAN se encuentran a nivel intracelular, determinar los niveles de estos fármacos no tiene mucho sentido. Y por ello, la determinación de los niveles plasmáticos de los IP y los ITINAN aporta tan sólo una información parcial. Otros problemas que plantea la determinación de niveles son los diferentes grados de resistencia de las distintas cepas del VIH, las diferencias en la concentración inhibitoria de los distintos fármacos, las diferencias en la combinación de los medicamentos con las proteínas plasmáticas, la variación temporal del los niveles plasmáticos, los problemas metodológicos para efectuar la determinación y la falta de estandarización de los niveles terapéuticos de los distintos antirretrovirales. Por tanto, existen todavía muc has incertidumbres en este asunto, y por ahora no se contempla la utilización de estas determinaciones en la práctica clínica habitual. A continuación figuran algunas circunstancias en las que puede ser aconsejable el empleo de la determinación de niveles plasmáticos de los antirretrovirales: • Combinaciones complejas de fármacos que hacen probables las interacciones significativas entre ellos. • Inexplicable falta de eficacia de una combinación de medicamentos. • Sospecha de insuficiente absorción intestinal. • Aparición de efectos secundarios inesperados. • Hepatotoxicidad inesperada. Bibliografía: 1. Acosta EP, Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV. Pharmacodynamics of HIV type 1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2000, Suppl 2:S151-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10860900 2. Back D, Gatti G, Fletcher C, et al. Therapeutic drug monitoring in HIV infection: current status and future directions. AIDS 2002, Suppl 1:S5-37. Review. http://amedeo.com/lit.php?id=12035820 3. Burger DM, Aarnoutse RE, Hugen PW. Pros and cons of therapeutic drug monitoring of antiretroviral agents. 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El paciente debe ser ampliamente informado sobre la posible aparición de efectos secundarios adversos ya que una rápida intervención puede llegar hasta salvarle la vida. Por ejemplo, una reacción de hipersensibilidad al Abacavir, puede provocar una polineuropatía o un daño irreversible si no es tratado a tiempo. El ser conscientes de estas reacciones adversas puede llegar a mejorar la respuesta al tratamiento. Sin embargo, no debemos dejar que los pacientes se sientan intimidados con tanta información sobre los posibles efectos adversos (EA) del TARGA. En ocasiones, es difícil distinguir si un síntoma es provocado por VIH o si por el contrario, es causado por la administración de la terapia de antirretroviral. En estos casos, disponer de una extensa y detallada historia clínica puede sernos de gran ayuda. Antes de considerar los síntomas como EA del tratamiento es importante evaluar la intensidad, variación y reproducibilidad de las quejas expuestas por el paciente para así poder descartar otras causas posibles. 212 VIH 2004 Tras lo expuesto anteriormente, conviene aclarar que la mayoría de los pacientes tolera de forma positiva el TARGA, incluso en los casos en los que el tratamiento ha sido administrado durante años. No obstante, es necesario al monitoreo de un médico especialista en VIH al menos cada 3 meses. La evaluación básica debe incluir historia clínica, exploración física con signos vitales y peso corporal. A continuación se expondrán los efectos adversos más frecuentes que aparecen tras la administración del TARGA. Alergias Las Alergias son 100 veces más frecuente en pacientes con VIH que en la población normal. (Roujeau, 1994). Las Alergias provocadas por fármacos antirretrovirales ocurren con todos los ITIANs, así como con los análogos de nucleósido (Abacavir ) y los IP (Amprenavir). La Nevirapina y la Delavirdina pueden causar un exantema leve en el 15-30 % de los pacientes y entre el 5 y el 10 % abandona el tratamiento con estos fármacos. Con la administración de Efavirenz es menos frecuente la aparición de exantemas y sólo el 2% de los pacientes abandonó el tratamiento(Carr et al., 2001). Alergias a los ITIANs La alergia a los ITIANs es una reacción sistémica reversible y se presenta típicamente como exantema eritematoso, maculopapular, pruriginoso y confluente, que se distribuye principalmente sobre el tronco y brazos, y que en algunos casos puede ser precedido por fiebre. Otros síntomas menos frecuentes son mialgia, cansancio y ulceración mucosa. La alergia suele iniciarse en la segunda o tercera semana de tratamiento. Según los estudios realizados por Bersoff – Matcha (2001) las mujeres presentan un riesgo 7 veces mayor que los hombres de padecer un exantema. Si estos síntomas aparecen transcurridas 8 semanas desde el inicio del tratamiento, puede que 213 VIH 2004 no sea provocada por los ITIANs sino que sea debido a la administración de otros fármacos. En raras ocasiones aparecen reacciones severas como el síndrome StevensJohnson, necrolisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell) o la hepatitis anictérica (Rotunda, 2003). Aproximadamente el 50 por ciento de las alergias producidas por la administración de ITIANs son remediadas a pesar de la continuación de la terapia. Los antihistamínicos, como por ejemplo Fenistil, han demostrado ser de gran utilidad. En tratamiento con ITIANs debe ser suspendido de inmediato si se observa alteraciones en la membrana mucosa, flictenas, exfoliación, disfunción hepática (elevación de transaminasas >5 veces el límite normal) o fiebre por encima de 39 ºC. Varios estudios han demostrado la ineficacia del tratamiento profiláctico con glucocorticoesteroides. Además, se ha comprobado que la administración de Nevirapina para la prevención de la alergia aumenta el riego de padecer exantema (Knobel, 2001; Bonnet, 2003; Montaner, 2003). Hipersensibilidad al Abacavir En algunos casos muy graves la Hipersensibilidad al Abacavir (RHS) puede incluso provocar la muerte. El RHS aparece en el 4-5 por ciento de los pacientes a los 8 días del inicio del tratamiento, mientras que en el 93 por ciento de los casos comienza a las 6 semanas de tratamiento (ver la revisión de Hewitt, 2002; Clay, 2002). Diversos estudios han relacionado la hipersensibilidad (RHS) al abacavir con el HLA (Hetherington, 2002; Mallal, 2002). En el 70% de los casos aparece exantema y el 80% de los pacientes tienen fiebre. Además del malestar general (que empeora día a día), son frecuentes los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarreas y dolor abdominal. También se ha relacionado la aparición del Síndrome de Stevens Johnson con la administración de Abacavir (Bossi, 2002) Los síntomas respiratorios 214 VIH 2004 como disnea, tos y malestar de garganta son escasos. Alteraciones en la BH, transaminasas, fosfatasa alcalina, creatinina y DHL pueden acompañar a las reacciones de hipersensibilidad. En la mayoría de lo casos no hay eosinofilia. El diagnóstico del RHS es puramente clínico. En ocasiones, es difícil realizar un diagnóstico diferencial. Existen una serie de criterios que apoyan el diagnóstico de RHS: desarrollo de los síntomas durante las 6 primeras semanas de terapia, empeoramiento tras la aplicación de las dosis y la aparición de efectos adversos gastrointestinales. Sería positivo que en futuro se realizaran pruebas cutáneas de hipersansibilidad al Abacavir (Phillips, 2002). Si el Abacavir es supendido a tiempo, el RHS remite en pocos días; en caso contrario, puede causar la muerte. Tras la suspensión del Abacavir, se debe realizar una terapia de apoyo que incluya hidratación intravenosa. Además, en algunos casos es aconsejable la administración de esteroides. Una vez diagnosticado la RHS no se podrá administrar de nuevo Abacavir. Sin embargo, si lo que se tiene es una sospecha de RHS es posible volver administrar este fármaco siempre que se sigan las oportunas precauciones. Se debe ver diariamente o hablar telefónicamente con el paciente ya que tras la reexposition al Abacavir puede aparecer el RHS. Aunque el RHS no haya aparecido anteriormente, es necesario que el paciente esté oportunamente informa dode las posibles reacciones, debe saber como reaccionar en cada caso y debe tener la posibilidad de ponerse en contacto con su médico a cualquier hora del día y cualquier día de la semana. Necrosis Avascular La necrosis aparece aproximadamente en el 0.4 por ciento de los pacientes con VIH y es evidentemente más frecuentemente que en la población normal (Cheonis, 215 VIH 2004 2002). Su relación con los IPs no ha podido ser demostrada hasta ahora (Molinero, 2002; Loiseau-Peres, 2002). Los principales factores de riesgo para padecer una necrosis avascular son abuso de alcohol, hiperlipidemia, tratamiento con esteroides, hipercoagulabilidad, hemoglobinopatías, trauma, abuso de nicotina y pancreatitis crónica. Parece que no hay relación aparente entre la aparición de necrosis avascular y la alteración del sistema inmunitario (Miller 2002, Mondy 2003). La cabeza femoral es el lugar más común donde aparece la necrosis, mientras que es menos frecuente en la humeral. En un principio, los pacientes se quejan de dolor con aumento de la sobrecarga sobre las articulaciones afectadas con empeoramiento gradual de los síntomas en días o semanas. Las etapas iniciales pueden ser asintomáticas, pero son seguidas de dolor óseo severo y reducción de la motilidad. La necrosis de la cabeza femoral produce dolor de la cadera o ingle y puede irradiar a la rodilla. Todos los pacientes bajo tratamiento, especialmente aquellos con factores de riesgo adicionales (esteroides) deben ser supervisados de cerca, especialmente si se presenta por primera vez dolor en la cadera. Debe realizarse un IRM de manera temprana, incluso en sujetos en los que el dolor óseo es moderado o articular ya que la IRM es más sensible que la radiografía convencional (la IRM ayuda a efectuar un diagnóstico correcto en el 90% de los casos mientras que la radiografía tiene un 40% de diagnóstico correcto). Un diagnóstico temprano y un tratamiento adecuado pueden evitar que el paciente sufra dolor, pérdida de motilidad e intervenciones quirúrgicas. En cuanto al tratamiento, están disponibles determinadas terapias que reducen el daño óseo y articular, así como el dolor. El uso de estas terapias va a estar en función de la etapa de la enfermedad, su localización y el grado de severidad. En etapas tempranas, la reducción del apoyo que supone el uso de muletas puede ser suficiente. Otra 216 VIH 2004 alternativa es la descompresión quirúrgica. Esta terapia se basa en la realización de varios agujeros en el cuello o cabeza femoral, lo que provoca que se desarrollen nuevos vasos sanguíneos y se reduzca así la presión dentro del hueso. En etapas más avanzadas las probabilidades de éxito son menores y están estrechamente relacionadas con el tamaño de la necrosis. En estos casos, la alternativa sería la osteotomía, sin embargo, tiene la desventaja de reducir la motilidad de los pacientes durante largos periodos de tiempo. En casos severos usualmente es necesaria una endoprótesis total. Es conveniente localizar posibles factores de riesgo y eliminarlos en la medida de lo posible. Es aconsejable reducir o eliminar la administración de esteroides y modificar el tratamiento con IPs (Mondy, 2003). Se recomienda la aplicación de fisioterapia y para la reducción del dolor se aconseja la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (Ej. ibuprofeno) (Cheonis, 2002). Anemia, Leucopenia Entre el 5-10 por ciento de los pacientes que son tratados con AZT desarrollan anemia. Los pacientes con VIH en fase avanzada y con mielosupresión pre-existente, en quimioterapia o comedicación con otros fármacos mielotóxicos son más propensos a padecer anemia. En casos de anemia severa, se debe suspender la Zidovudina; es raro que se requieran trasfusiones sanguíneas. El tratamiento con Eritropoyetina es una posibilidad pero debe evitarse como opción a largo plazo debido a su alto costo. La anemia se observa con menor frecuencia durante el tratamiento con Estavudina, Lamivudina y Abacavir; puede ocurrir leucopenia con Indinavir, Abacavir o Tenofovir. Aunque no es frecuente, también puede aparecer granulocitopenia 217 VIH 2004 Incremento de episodios hemorrágicos en Hemofílicos Los pacientes de VIH con hemofilia tipo A y B tratados con IPs pueden presentar episodios espontáneos de sangrado en articulaciones y tejidos blandos. Rara vez aparecen hemorragias intracraneales o gastrointestinales. Estas complicaciones suelen aparecer unas semanas después de comenzar el tratamiento con IPs (Ver revisión: Wilde, 2000). Aún no está clara la causa de esta tendencia a sangrar de forma elevada. Problemas gastrointestinales Los problemas gastrointestinales son los efectos secundarios más frecuentes provocados por la administración de un tratamiento antirretroviral, especialmente durante la fase inicial de la terapia. Los síntomas típicos son sensación de saciedad, pérdida de apetito, diarrea y náuseas. También pueden aparecer pirosis, dolor abdominal, meteorismo. Ocasionalmente también puede aparecer estreñimiento. Las náuseas son un síntoma frecuente en aquellos pacientes tratados con AZT, mientras que las diarreas aparece en sujetos tratados con AZT, 3TC (Epivir ), DDI (Videx ) y todos los fármacos IPs, sobre todo con Nelfinavir, aunque también con Saquinavir, Lopinavir y Atazanavir. Además del considerable deterioro de la calidad de vida, estos fármacos pueden provocar deshidratación, malnutrición con pérdida de peso y niveles plasmáticos bajos. En la mayoría de los casos, los síntomas aparecen al comienzo del tratamiento. Se debe informar a los pacientes que estos efectos adversos disminuyen transcurridas entre 2 y 6 semanas de tratamiento. Si estos problemas gastrointestinales comienzan tras un largo periodo de TARGA, debe tenerse en cuenta la posibilidad que sea debido a otras causas. 218 VIH 2004 El tratamiento debe administrarse durante las comidas para evitar la aparición de nauseas. Si esto no fuera posible, como en el caso de Indinavir, por ejemplo con DDI, (Rifampicin), se pueden tomar pequeñas cantidades de alimentos (p.e. galletas saladas bajas en grasas, infusiones menta, manzanilla, té o dulces de jengibre). Se recomienda tomar pequeñas cantidades de alimentos con frecuencia. Es aconsejable reducir la ingesta de productos grasos y láteos y eliminar el café, la nicotina, el alcohol, la aspirina y comidas muy condimentadas. En el caso de que estas medidas no obtengan éxito, se puede administrar durante la fase inicial del TARGA Metoclopramida (Paspertin ®) que ha probado ser de gran utilidad aunque en algunos casos puede provocar diskinesia. También se puede administrar Dimenhidrinato (Vomex ®) y Ondansetron (Zofran ®). Los fármacos antieméticos no se deben administrar a demanda sino que se deben tomar regularmente 30-45 minutos antes del TARGA. En el caso de diarrea debe hacerse un diagnostico diferencial (por ejemplo infecciones o intolerancia a la lactosa). Las tabletas de avena han probado ser útiles y baratas para la diarrea asociada los PIs, se toman junto con la terapia anti-VIH (diario 1500 mg). También E Flosamen (Mucofalk ®) también ha mostrado ser eficaz y se administra un cucharada entre 2-6 veces al día. El calcio puede reducir la diarrea provocada por la administración de Nelfinavir. En estos casos se recomienda una dosis de 500 mg de carbonato de calcio. Sin embargo, el calcio no es no siempre eficaz. Una alternativa es administrar (Perenterol®), Lactobacillus y bifidus (Por ejemplo Omnisept Durchfallkapseln ®. L. acidophilus y L. bifidus, 1,2 g, por la mañana con el estómago vacío)(Hosein 2002). Si aún así los pacientes no obtiene mejoría, sería necesario la administración detambién loperamida(Imodium ®) inicialmente 4 miligramos y posteriormente subir 2 miligramos con un máximo de 16 miligramos en el día). La tintura de opio es una alternativa cuando la loperamida no es efectiva. Enzimas 219 VIH 2004 pancreáticas sintéticas como la pancrealipasa (Ultrase), también han mostrado su eficacia ante la diarrea asociada a PIs. Ante una deshidratación significativa asociada a una disminución de los electrolitos séricos, deben tomarse coca y galletas saladas, bebidas deportivas, tes herbales o soluciones electrolíticas (ver revisiones en: Sherman et al., 2000; Bartlett et al., 2001; Carr et al. ,2001; Highleyman, 2002; Schwarze, 2002). Hepatotoxicidad Los fármacos, la hepatitis viral y el alcoholismo pueden dar lugar a una elevación en las pruebas de miden la función hepática. Esta alteración en los niveles hepáticos aparecen en el 2-18% de los pacientes con TARGA, con independencia de los fármacos utilizados (Bartlett, 2003). Sin embargo, se ha observado que los pacientes tratados con Nevirapina (Viramune ®) y con los Pis: Indinavir (Crixivan ®), Ritonavir, Norvir®, y el nuevo Atazanavir (Reyataz ®) presentan una hepatotoxicidad severa y por lo tanto un mayor daño en el hígado. Los pacientes hayan sufrido alguna alteración hepática anterior a la aparición del VIH deben ser sometidos a un estricto control médico (Sulkowski 2000, 2002). Ya que se han descrito varios casos de muerte de pacientes bajo tratamiento con Nevirapina (De Maat 2003, Law 2003). Si existe la sospecha de que el tratamiento con Nevirapina puede provocar algún daño hepático, este fármaco debe ser reemplazado de inmediato. Los síntomas de hepatotoxicidad difieren en función del fármaco utilizado. Los fármacos análogos de nucleósidos producen esteatosis hepática probablemente por toxicidad mitocondrial y usualmente ocurre transcurridos los primeros 6 meses de tratamiento (Carr et al. 2001). Mientras que los ITIANs usualmente causan reacción de hipersensibilidad en las primeras 12 semanas. El estudio realizado por Sulkowski en el año 2002 puso de manifiesto que el 15.6% de los pacientes tratados con Nevirapina y el 8% de los tratados con Efavirenz 220 VIH 2004 son diagnosticados de hepatotoxicidad. Además, se comprobó que los pacientes tratados con Pis y se coinfectaron con el virus de hepatitis B y/o el virus de hepatitis C presentan un mayor riesgo (Sulkowski, 2002). Los pacientes con una hepatitis viral crónica son una población de alto riesgo. Posiblemente, una causa es el síndrome de reconstitución inmune durante TARGA, debido al incremento de actividad citolítica contra los virus de la hepatitis. También se han presentado casos de hepatitis tóxica en pacientes que estaban siendo tratados con Ritonavir (Sulkowski, 2000). Al inicio del tratamiento con Nevirapina y con fármacos inhibidores de la proteasa, los niveles de la función hepática deben ser medidos cada dos semanas. Sin embargo, en pacientes con daño hepático los controles deben realizarse con mayor frecuencia. Los controles mensuales son suficientes si se sigue una terapia con otros fármacos. Si las enzimas hepáticas (AST, ALT) se incrementan de forma moderada, es decir, 3.5 veces sobre el límite normal, y mientras no aparezcan síntomas clínicos se puede seguir con el tratamiento bajo control médico (Lichterfeld, 2001). Si por el contrario, las enzimas hepáticas se incrementan más de 3.5 veces sobre el límite normal, el tratamiento con Nevirapina debe eliminarse. Si las enzimas hepáticas aparecen elevadas cuando han transcurrido más de 6 meses desde el inicio del tratamiento, puede que el origen de esta alteración no esté en la administración del TARGA, por lo que habrá que investigar otras posibles causas. En los casos en los que las enzimas hepáticas están muy alteradas deben realizarse pruebas diagnósticas adicionales, incluyendo ultrasonido abdominal. Debe considerarse el tratamiento para los casos en los que se observe coinfección con hepatitis B o C. Con otras patologías hepáticas pre-existentes, puede ser útil determinar los niveles plasmáticos de los fármacos y poder evitar así, la suspensión del tratamiento. 221 VIH 2004 También debemos tener en cuanta que la acidosis láctica y la Hipersensibilidad al Abacavir pueden ir acompañados por una alteración en los niveles hepáticos. de hígado elevados. Hiperglicemia, Diabetes Mellitus La hiperlipidemia se observa principalmente durante el primer mes de terapia, mientras que la elevación de los niveles de glucosa en sangre pueden tardar más en aparecer. La principal causa de hiperglicemia es la resistencia a la insulina. El mecanismo probablemente mediante el cual actúa es a través de un deterioro en el transporte de la glucosa y/ o influencia en la fosforilación intracelular de la glucosa relacionado con el tratamiento. La hiperglicemia aparece bajo el tratamiento con IPs, especialmente con Indinavir (Ardí, 2001). También se han descrito alteraciones con ITIANs (Abacavir), aunque son menos frecuentes (Modest, 2001). Entre los factores de riesgo se encuentran el envejecimiento, un mayor índice de masa corporal, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. EL paciente debe ser informado por su médico sobre determinados síntomas de advertencia como son la polidipsia, la polifagia y la poliuria. La hiperglicemia remite generalmente una vez que el tratamiento ha finalizado, aunque no está del todo claro si todos los síntomas son reversibles. Hasta la fecha no hay datos suficientes para determinar si el tratamiento con IPs debería o no ser suspendido en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus. Es raro la diabetes mellitus se manifieste con complicaciones cardiovasculares, oculares o renales (Carr, 1999). En estos casos se recomienda una dieta adecuada y la práctica de ejercicio. Si es necesario la aplicación de fármacos, se suele administrar sulfonilureas y metformin, aunque este último puede provocar acidosis láctica (Worth, 2003). 222 VIH 2004 Paroniquia y otros efectos provocados por la admistración de Indinavir El sarpullido, manchas oscuras en la piel (hiperpigmentación), uñas quebradizas en los pies y en las manos son los efectos secundarios que aparecen aproximadamente en el 4-9 por ciento de los pacientes que están siendo tratados con Indinavir (Garcia – Silva, 2002). Además, el 30 por ciento de los pacientes a los que se le administró este fármacos padecieron mucosidad cutánea. Así mismo, durante los dos primeros meses de tratamiento se observan otros efectos secundarios como piel seca (Xerosis), labios secos y alopecia. En estos casos, la solución a estos problemas puede ser una correcta adaptación de la dosis de Indinavir. Acidosis Láctica En la comparación a Hiperlactatemia asintomática, la cual ocurre aproximadamente en el 15 por ciento de los pacientes bajo tratamiento con ITIAN pacientes (Gerard 2000, Carr 2001), la acidosis láctica es muy poco frecuente. Sin embargo, puede ser muy peligrosa. Esta alteración ocurre principalmente en pacientes tratados con Inzidenz y ha sido diagnosticada en 3.9 de cada 1000 ITIAN pacientes (John, 2001). La mayoría de los casos documentados aparecen en sujetos tratados con D4T y DDI, seguidos de AZT, ABC y 3TC. Las mujeres (especialmente si están embarazadas) y los sujetos con sobrepeso poseen un mayor riesgo de padecer acidosis láctica. La terapia con Ribavirin y Hydroxyurea (UVT, 2003; Carr, 2003). La etiología de acidosis láctica debida a los ITIANs se ha relacionado con la toxicidad mitocondrial vía inhibición de la DNA polimerasa mitocondrial. Los síntomas clínicos como el cansancio, las náuseas, el dolor abdominal, la pérdida de peso y diseña son muy 223 VIH 2004 inespecíficos y pueden aparecer de forma aguda o gradual. Los estudios muestran un nivel elevado en sangre de lactato, que puede ir acompañado o no de acidosis metabólica. Es recomendable tomar la muestra de sangre en un tubo de oxalato de flúor frío, transportarlo en hielo y medir el lactato en las primeras 4 horas. Se pueden incrementar la CPK, DHL, lipasa, amilasa, gama-glutaril transferasa y la brecha aniónica, el bicarbonato sérico puede disminuir Un estudio realizado por John en el año 2001 mostró que tras el comienzo de la terapia con ITIAN los niveles séricos de lactato se elevan significativamente, sin embargo, posteriormente permanecen estables entre 1.5 y 3 mmol/l (John et al., 2001). Entre el 8 y el 21 % de los pacientes tratados con al menos un ITIAN presentan un nivel elevado de lactato (< 4 mmol/l) aunque los síntomas clínicos sean escasos o nulos. Es por lo tanto, realizar un análisis de rutina para comprobar a tiempo si los niveles de lactato están elevados (Brinkman, 2000; Vrouenraets, 2002). Se recomienda controlar a los pacientes con antecedentes familiares y a aquellos que informen de cansancio, pérdida repentina de peso, problemas abdominales, naúseas y dificultad para respirar. Cuando los niveles de lactato se encuentran entre 3 y 5 mmol / l se recomienda realizar controles regulares y estar expectante ante un posible agravamiento de la situación. Se puede modificar el tratamiento con ITIAN siempre que el perfil de resistencia lo permita; se puede cambiar D4T / DDI por Abacavir, AZT o Tenofovir. El tratamiento con ITIAN se debe suspender inmediatamente si los niveles son superiores a 5 mmol/l, y se debe iniciar terapéutica de soporte (Ej. corrección de la acidosis). La mortalidad en pacientes con niveles de lactato por encima de 10 mmol/l es aproximadamente del 80% (Carr et al., 2001; 2003; Vrouenraets, 2002; Falco, 2002). Para el tratamiento de la acidosis láctica se ha utilizado el complejo de vitamina B, la coenzima Q 10, la vitamina C y la L- Carnitina. Los resultados de esta terapia se 224 VIH 2004 basan en la mejoría de los pacientes. En un estudio realizado con seis sujetos, el tratamiento compuesto por con el complejo de vitamina B (100 mg Tiamina, 20 mg Riboflavina, 200 mg Nicotinamida, 20 mg Piridoxina, 20 mg Dexpantenol) y LCarnitina (1000 mg)administrado dos veces al día resultó ser beneficioso (Brinkman, 2000). Este tratamiento se administra vía intravenoso hasta que los niveles de lactato caen por debajo de 3 mmol/l y posteriormente se continúa vía oral. Los niveles de lactato vuelven a la normalidad tras 8 semanas. Reacción a la inyección de T-20 Más de lo que 98 por ciento de los pacientes a los que se inyecta T - 20 (Enfuvirtide) presentan alteraciones cutáneas. La inyección de este fármaco provoca una reacción local con eritema, inflamación y prurito (Pham 2003). En menos del 3 por ciento de los pacientes es necesario cambiar de lugar donde se inyecta el T-20. Como prevención se recomienda cambiar el lugar de inyección de una vez a otra. Problemas renales Los problemas de riñón aparecer sobre todo en combinaciones de fármacos que contienen Indinavir. El 20% de los pacientes se encuentran cristales en la orina producidos por este fármaco. El 10% aproximadamente de los pacientes presentan cólicos renales y nefrolitiasis no visible en radiografía. La principal cuestión es si es recomendable seguir con el tratamiento (Dieleman, 1999). Debe tenerse en cuanta la reacción de cada organismo ante determinados problemas renales (Meraviglia, 2002). En aproximadamente un cuarto de los pacientes que son tratados con Indinavir han padecido una leucocituria asintomática persistente. En estos pacientes se observó una pérdida lenta de la función de riñón con un aumento de los valores de retención de 225 VIH 2004 riñón (Dieleman, 2003). Sin embargo, es raro que aparezca una insuficiencia renal (Olyaei, 2000; Kopp, 2002). Cuando hay sospechas clínicas de una sobredosis se deben realizar los análisis necesarios para ajustar la dosis. La función renal y la orina deben analizarse al menos trimestralmente. Los síntomas de cólico renal agudo incluyen dolor lumbar, dolor de flancos y dolor abdominal que puede irradiar a la ingle o testículos, puede haber hematuria. En la fase aguda, se deben analizar la orina y la función renal. También puede ser necesario la exploración de un urólogo. En el tratamiento agudo se pueden utilizar analgésicos, preferentemente por vía intravenosa. Se recomienda Diclofenaco de Novalgin ® (metamizol) en ampolla de 1 a 2.5 g (por ejemplo 100mg de Voltaren ®) en combinación con espasmolíticos, 1 ampolla de Buscopan ®, (Butilescopolamina, 20mg). Generalmente, se alivian los síntomas de forma rápida y puede repetirse la dosis transcurridos unos minutos. Si este tratamiento no ha surtido efecto, se puede administrar Dolantin ® (petidina) de 50-100 mg IV o IM. Durante el cólico los líquidos deben ser administrados con moderación. Para profilaxis se recomienda la ingesta diaria de 1.5 litros de líquidos, los cuales deben incrementarse en época de calor, si se realiza deporte o si se consume alcohol. En la mayoría de los casos tras el primer cólico renal no es necesaria la suspensión del tratamiento; sin embargo con cólicos recurrentes se debe suspender el tratamiento con indinavir. Otros fármacos que pueden causar nefrolitiasis como los AINEs, quinolonas, ampicilina, foscarnet, aciclovir, sulfonamidas (Cotrimoxazol) y alopurinol se deben utilizar con precaución en combinación con indinavir (Boubaker et al., 1998). Se ha observado que el fármaco Tenofovir (Adefovir y Cidofovir) posee propiedades nefrotoxicas. En los experimentos llevados a cabo con animales ha quedado suficientemente demostrada la nefrotoxicidad de estos fármacos (Antoniou, 2003). Es, 226 VIH 2004 por tanto, esencial realizar controles cada 15 días. (Coke, 2002; 2003; Schaaf 2003). Tenofovir no debe ser administrado a pacientes con la insuficiencia renal. Osteopenia / Osteoporosis Los individuos infectados por el VIH tienen una densidad ósea menor que los individuos no infectados (Loiseau – Peres, 2002). La densidad ósea se determina por la medición de absorción de rayos X (Ej. DEXA scan) o ultrasonido. Los resultados se expresan como número de desviaciones estándar (prueba de T) de la media en individuos jóvenes sanos. Los valores entre -1 y -2.5 desviaciones estándar (DE) se refieren como osteopenia, valores por abajo de -2.5 DE cómo osteoporosis. Otros factores aparte de la infección por VIH parecen tener un papel en la patogénesis de esta alteración como malnutrición, disminución de tejido adiposo, tratamiento con esteroides, inmovilización y el tratamiento con IPs y NTRIs. Usualmente la osteopenia y la osteoporosis son asintomáticas. La osteoporosis ocurre principalmente en vértebras, antebrazos y cadera. Todo paciente con VIH es propenso a padecer osteoporosis y deben someterse a los siguientes exámenes: radiografía AP y lateral de columna lumbar, medición de densidad ósea (DEXA scan) de columna lumbar y cadera y pruebas de laboratorio que incluyan calcio, fosfato y fosfatas alcalina. La osteopenia se debe tratar con 1000 IE diarias de vitamina D (Vigantoletten ®) y una dieta rica en calcio o tabletas de calcio a dosis de 1200 mg/ día. Se debe recomendar a los pacientes realizar ejercicio y dejar la nicotina y el alcohol. Los casos de hipogonadismo también deben ser tratados con terapia hormonal. En casos con osteoporosis se pueden administrar aminobifosfonatos (Cheonist, 2002; Cheonis, 2003; Mondy, 2003; Tebas, 2000). 227 VIH 2004 Pancreatitis Los pancreatitis, junto con la acidosis láctica, es una complicación que puede causar la muerte. Está probablemente causada por toxicidad mitocondrial. No se puede distinguir de la pancreatitis provocada por otras causas. Principalmente es provocada por la administración de DDI, y en menor medida por D4T, 3TC y DDC La combinación de D4T, DDI e hidroxiurea confiere un riesgo particularmente alto de pancreatitis. El consumo de alcohol y el tratamiento con pentamidina intravenosa también son factores de riesgo. En los casos de pancreatitis la terapia de antiretroviral debe suspenderse inmediatamente. El tratamiento es el mismo que el usado para pancreatitis por otras etiologías. Los síntomas y los cambios de laboratorio usualmente se resuelven rápidamente. No se volverán a administrar aquellas sustancias que provocaron anteriormente pancreatitis. Polineuropatia periférica La polineuropatia periférica (PP) es causada principalmente por los DDI (Videx ®), D4T (Zerit ®) y DDC (VIHID ®). Con frecuencia se presenta con una distribución simétrica, distal y parálisis sensorimotora. Los pacientes se quejan de parestesias y dolor en manos y pies que usualmente inician gradualmente después de meses de tratamiento. La infección por VIH por sí misma puede producir PP, pero la forma inducida por fármacos aparece más temprano y se desarrolla en un periodo de tiempo menor. Los pacientes deben ser informados que en el momento que desarrollen los primeros síntomas típicos deben consultar a su médico cuanto antes. Se debe investigar si el paciente presenta algún otro factor de riesgo para polineuropatía como deficiencia 228 VIH 2004 de vitamina B12, abuso de alcohol, diabetes mellitus o tratamientos con otros fármacos neurotóxicos , por ejemplo INH. Los síntomas con frecuencia mejoran durante los 2 meses posteriores a la suspensión del medicamento responsable, pero pueden incrementar su intensidad inicialmente y no siempre son completamente reversibles. El tratamiento es difícil y no hay alguno específico. Además del tratamiento sintomático (Novalgin ®) Carbamazepina (Tegretal ®), amitriptilina (Saroten ®), se han probado otros métodos alternativos como la acupuntura y la estimulación nerviosa transcutánea con éxito variable. Se recomienda evitar el uso de zapatos apretados y estar durante periodos prolongados de pie o caminando. Un baño con agua fría puede disminuir el dolor antes de acostarse. El papel del factor de crecimiento neuronal recombinante humano está aún por definirse (Schiffito, 2001). Alteraciones del Sistema Nervioso Central El 40% de los pacientes tratados con Efavirenz presentan mareos, insomnio y pesadillas, también pueden ocurrir cambios de humor, depresión e ideas de suicidio (Lochet, 2003). Estos síntomas se observan principalmente durante los primeros días y semanas del tratamiento. Sólo en el 3% de los casos es necesaria la suspensión del tratamiento. Según los estudios realizados, hay una asociación entre niveles plasmáticos altos de Efavirenz y la presencia de los síntomas en el SNC (Marzolini et al., 2001). También es importante los efectos sobre la vida cotidiana del paciente. Los mayores efectos aparecen especialmente en la primera semana. Se debe recordar al sujeto la dificultad para conducir. Si la dosis habitual es de 600 miligramos, se puede distribuir a lo largo del día, de forma que tome 200 mg por la mañana y 400 mg por la noche de forma que los efectos del fármaco durante el día sean menores. Para reducir 229 VIH 2004 los efectos adversos se puede administrar Lorazepam (Tavor ®) y Haloperidol (Haldol ®). Los ITIANs no suelen provocar efectos secundarios sobre el Sistema Nervioso Central. En el casos de la aparición de sintimas sobre el SNC, no suelen durar más de 4 semanas. En los casos en los que aparezcan efectos adversos tras la aplicación de Efavirenz debe ser cambiado, por ejemplo, por Nevirapina. 230 VIH 2004 Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 231 Antoniou T, Park-Wyllie LY, Tseng AL. Tenofovir: a nucleotide analog for the management of human immunodeficiency virus infection. 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Solamente algunas personas con VIH o en tratamiento contra el VIH desarrollan la lipodistrofia; la verdadera frecuencia con la que se presenta es aún desconocida. La lipodistrofia es uno de los efectos secundarios más importantes del “tratamiento antirretroviral de gran actividad” (TARGA), no sólo por su prevalencia, sino también por sus repercusiones en la salud, así como en la calidad de vida de los pacientes afectados. Los cambios en la imagen corporal llegan a ocasionar problemas psíquicos en los pacientes afectados, que repercuten negativamente en la adherencia al TARGA. Además, la lipodistrofia está asociada a trastornos metabólicos, los cuales suponen un riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. Hasta el momento, son escasos los datos que se tienen a cerca de la patogenia, la prevención, el diagnóstico, y el tratamiento de la lipodistrofia, así como de los trastornos metabólicos asociados a la misma. Según los resultados obtenidos en 234 VIH 2004 distintos trabajos de investigación, parece ser que se trata de procesos de etiología multifactorial en el que pueden influir la propia infección por el VIH, el tratamiento para la misma y otros factores personales de los pacientes. La propia heterogeneidad clínica de estos trastornos hace que tanto su definición como diagnóstico preciso sean difíciles de realizar en muchas ocasiones, y por tanto no sea fácil comparar las conclusiones obtenidas en unos estudios con las de otros. Los tratamientos que existen por ahora para la lipodistrofia son escasos y de poca eficacia. Generalmente se aconsejan medidas generales, como cambios dietéticos y ejercicio físico. También se recomiendan modificaciones en el TARGA de modo que se sustituyan los fármacos que con más frecuencia ocasionan estos trastornos, como los inhibidores la proteasa (IP), que pueden reemplazarse por inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN). Otro fármaco que puede ocasionar lipodistrofia es Stavudin (Zerit®) que puede reemplazarse por otros ITIAN, como AZT o Abacavir. Finalmente pueden ensayarse productos que actúan sobre la actividad metabólica del organismo, aunque su eficacia es muy limitada. A continuación estudiamos las manifestaciones clínicas, la patogenia, el diagnóstico y el tratamiento de la lipodistrofia, así como los trastornos metabólicos asociados a la misma. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Inicialmente, la lipodistrofia se definió como un trastorno caracterizado por la pérdida regional o generalizada de tejido graso hipodérmico. Existen formas congénitas o familiares de este proceso, no relacionadas con el VIH, pero su prevalencia es muy baja. En general, estos tipos hereditarios de lipodistrofia se asocian con otras alteraciones metabólicas y son muy difíciles de tratar. El término síndrome de lipodistrofia se utiliza en los pacientes con infección por el VIH para referirse a una 235 VIH 2004 serie de alteraciones que incluyen la redistribución anómala de la grasa subcutánea y distintos trastornos metabólicos que ocurren en pacientes que toman IP (Carr et al., 1998). En 1999 se llegó a la definición práctica de lipodistrofia, como la condición médica que conlleva por lo menos una de las siguientes características (tabla 1). Tabla 1. Síntomas de la Lipodistrofia * Pómulos hundidos en el rostro * Aumento de grasa en la cara * Venas prominentes en las piernas (que no están asociadas con el ejercicio intenso o con las rutinas para aumentar la musculatura) * Pérdida de grasa en piernas y brazos * Pérdida de forma en las nalgas * Aumento de grasa en el abdomen (llamada obesidad troncal o central. No se trata de los depósitos de grasa blanda debajo de la piel que se atribuyen al proceso de envejecimiento, sino a un rápido aumento de gordura debido a la acumulación de depósitos de grasa dura detrás de los músculos abdominales) * Agrandamiento de los senos * Cojín de grasa en la parte inferior de la nuca (algunas veces llamado joroba de búfalo) * Lipomas (crecimientos de grasa en diferentes partes del cuerpo) 236 VIH 2004 Algunos grupos de científicos tienen sus propias definiciones que pueden diferir ligeramente o incluir múltiples síntomas y/o anormalidades en las pruebas de laboratorio. Hasta que se acepte una definición común, resultará muy complicado calcular el nivel real de incidencia de este problema o lo que funciona mejor para tratarlo. Clínicamente, el variable distintiva es la pérdida de tejido graso hipodérmico (lipoatrofia) que afectan principalmente a la cara (especialmente a regiones periorbitales y temporales) y a las extremidades. En la mayoría de los pacientes con lipoatrofia las venas adoptan una forma prominente que en algunas ocasiones conllevan un diagnostico erróneo de varices. La perdida de grasa hipodérmica puede aparecer de forma aislada, aunque también puede aparecer junto a una acumulación de tejido graso visceral que puede causar problemas gastrointestinales. La acumulación de grasas es menos frecuente y suele localizarse en el abdomen y en otras regiones como la dorsocervical (provocando protuberancias atípicas como la denominada “cuello de toro” o “joroba de búfalo”) (vease Carr, 1998; San-Marc, 2000). En las mujeres la principal queja debido a la administración del tratamiento antirretroviral es el aumento de tamaño de las mamas que aparece acompañado de un fuerte dolor en las mismas. También se han descrito casos de ginecomastia en hombres, aunque aún está por determinar si representa o no una manifestación del síndrome de lipodistrofia. Según los datos disponibles en la actualidad la lipoatrofia y la lipohiperatrofia poseen una etiopatogenia distinta (Behrens, 2000; John 2001). Los estudios transversales muestran que la incidencia del síndrome de lipodistrofia en pacientes diagnosticados de VIH oscila entre el 30 y el 50 por ciento. Sin embargo, este porcentaje no supera el 17% en los resultados obtenidos en un estudio prospectivo con un seguimiento de 18 meses. El síndrome de lipodistrofia es 237 VIH 2004 más frecuente entre aquellos pacientes que toman IP, pero se ha relacionado con prácticamente todas las combinaciones de antirretrovirales. El riesgo de padecer lipodistrofia depende de la duración de la terapia, la edad de los pacientes, el grado de inmunodepresión existente, así como pronóstico ante el tratamiento y la aparición de hipertrigliceridemia (Carr, 1999; John, 2001). Se han descrito casos en los que este síndrome también ha aparecido en niños. La evolución de los distintos tipos de lipodistrofia es diferente. Esta alteración de la distribución grasas puede presentarse ya desde el comienzo del tratamiento o bien ante un cambio de tratamiento. También la evolución de la enfermedad dependerá de factores personales de cada paciente. En algunos casos la pérdida de grasa hipodérmica puede aparecer bajo el tratamiento exclusivo con ITIAN, aunque se desarrolla más rápidamente en pacientes que toman ITIAN combinado con IP. Sin embargo, se han descrito casos en los que ha aparecido el síndrome de lipodistrofia en pacientes que no habían recibido ningún tratamiento antirretroviral, por lo que se considera que el propio VIH provocaría la aparición de este síndrome. Además de las alteraciones morfológicas anteriormente descritas, el síndrome de lipodistrofia está asociado a diversos trastornos metabólicos entre los que cabe destacar la resistencia a la insulina a nivel periférico o hepático, la intolerancia a la glucosa, la diabetes mellitus, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, el incremento de los niveles de ácidos grasos libres y el descenso de los niveles de colesterol HDL. En muchas ocasiones, estos trastornos metabolicos son anteriores a la aparición de las alteraciones morfológicas. No obstante, su prevalencia es incierta, y varía de un estudio a otro. Por ejemplo, Los trabajos realizados por Carr, Walli y Behrens durante 1998 y 1999 encontraron que la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa aparece entre el 20 y el 30 % de los pacientes. La prevalencia 238 VIH 2004 de diabetes mellitus es inferior ya que sólo se da entorno al 1-6 % de los pacientes. Otra alteración que aparece como efecto secundario del TARGA, y especialmente cuando se combina con IP, es la dislipemia. Los pacientes con niveles bajos de HDL presentan un mejor pronóstico. La hipertrigliceridemia es una de las alteraciones metabólicas que se presenta con mayor frecuencia, ya sea de forma aislada o bien acompañada de hipercolesterolemia. Ambos lípidos se elevan en las semanas siguientes al inicio del tratamiento, y se mantienen elevados indefinidamente. Todos los IP provocan estas elevaciones, pero hay notables diferencias de unos productos a otros. La administración de Atazanavir (Reyataz®) y de Amprenavir (Agenerase®) provoca un menor aumento de los niveles de triglicéridos, mientras que con Ritonavir no son raras las elevaciones de los triglicéridos del 200 % o del colesterol del 40 %. Purnell (2000) encontró efectos similares tras la administración de IP a sujetos sanos. La dislipemia producida por el TARGA se caracteriza también por un aumento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El análisis detallado de estas alteraciones muestra una elevación de la apolipoproteínas B, CIII y E (Behrens, 1999; Carr, 1998). También se ha observado un aumento de la lipoproteína (a) [Lp(a)] en pacientes que toman IP. Con los ITINAN las dislipemias son más raras, pero el tratamiento con Efavirenz (Sustiva) puede producir una hipercolesterolemia ligera, que no aparecería con Nevirapina ni tampoco con los ITIAN. Además, por estudios recientes es conocido que el propio VIH puede producir trastornos en el metabolismo de los lípidos. Esto es debido en parte al hecho de que a medida que progresa la infección el colesterol total y el colesterol HDL tienden a disminuir mientras que los triglicéridos tienden a aumentar. Se cree que esta última alteración está producida por el aumento de la producción de citocinas, como el factor 239 VIH 2004 de necrosis tumoral α y el interferón γ, por el aumento de la lipogénesis y por la disminución del aclaramiento postprandial de triglicéridos. En los últimos años se han descrito nuevos signos y síntomas, que pudieran tener también relación con el síndrome de la lipodistrofia, aunque tampoco se conoce bien su etiopatogenia y su verdadera relación con la redistribución de la grasa corporal y el resto de alteraciones metabólicas propias de dicho síndrome. Entre estos trastornos figuran la sequedad cutánea, el crecimiento anómalo de las uñas, la necrosis vascular de la cabeza femoral y la osteoporosis. TARGA, Síndrome de Lipodistrofia y riesgo cardiovascular Existe mucha inquietud con respecto a la aparición de niveles más altos de triglicéridos y colesterol y el posible riesgo que estos implican para las enfermedades del corazón. Se han comparado estos dos niveles entre un grupo de personas que estaba tomando inhibidores de proteasa y un grupo de participantes en un estudio a gran escala (el estudio Framingham) de personas seronegativas al VIH. A través de esta comparación fue posible evaluar los cambios en los riesgos de enfermedades del corazón para las personas que tomaban una terapia que incluía inhibidores de proteasa. Sin embargo, este análisis solamente pudo asumir que los aumentos en los niveles de triglicéridos y colesterol observados en las personas que toman inhibidores de proteasa tendrían igual efecto en las enfermedades del corazón que los cambios similares en estos niveles en personas seronegativas. En base a estos resultados diversos autores consideran que el uso de inhibidores de proteasa no significa un riesgo para padecer enfermedades cardiovasculares. Otros factores como la genética, la dieta y la falta de ejercicio 240 VIH 2004 puede que contribuyan a estos niveles aumentados y al riesgo de desarrollar enfermedades del corazón. FACTORES DE RIESGO La redistribución de la grasa corporal y los trastornos del metabolismo de la glucosa y de las grasas es semejante al denominado “síndrome metabólico” que aparece en la población general, y cuyas características son adiposidad central, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipemia (con aumento del colesterol LDL, Lp(a) y triglicéridos, y disminución del colesterol HDL) e hipercoagulabilidad. Ya que existe una relación directa entre este síndrome metabólico y la enfermedad cardiovascular, se considera que el síndrome de lipodistrofia que afecta a los pacientes con infección por el VIH puede conllevar cierto riesgo cardiovascular. Este temor se hace más patente ante la posible asociación del TARGA con hipertensión arterial, la alta tasa de tabaquismo entre los pacientes con infección por el VIH y el aumento de los niveles de activador del plasminógeno tisular (tPA) y del inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) en los pacientes con lipodistrofia. Aunque la mayoría de estudios que evalúan este riesgo cardiovascular son retrospectivos y no aportan conclusiones definitivas, un amplio estudio internacional reciente, el D:A:D, confirma que el riesgo relativo de infarto de miocardio aumenta un 27 % en los pacientes que se hallan en los primeros siete años de TARGA (Friis- Møller et al., 2003). No obstante, en ese estudio se llega a la conclusión de que el riesgo cardiovascular está más relacionado con los factores tradicionales, como edad, género masculino, tabaquismo o coronariopatía preexistente, que con el propio TARGA. Así pues, aunque puede que el TARGA aumente el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular, su beneficio sobre la supresión de la replicación viral, mejoría de la inmunidad, y disminución de la morbilidad y mortalidad, hacen que sin ninguna duda sea aconsejable su administración 241 VIH 2004 a pacientes con infección por el VIH. Sin embargo, estos efectos adversos deben ser tenidos en cuenta antes de iniciar el tratamiento. PATOGENIA Síndrome de Lipodistrofia no es una enfermedad cuyos síntomas aparezcan de forma estereotipada, más bien, se caracteriza por un conjunto de síntomas que difieren de un paciente a otro. Debido a este hecho, para el estudio de este síndrome, se hace necesario la separación de sus distintos componentes (redistribución de grasa corporal, dislipemia, y trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono). Los datos obtenidos en los últimos dos años muestran que la lipoatrofia y la lipohipertrofia están producidas por mecanismos diferentes. Además, parece ser que todos fármacos antirretrovirales, en mayor o menor medida, (ITIAN, ITINAN e IP) provocan el desarrollo del síndrome (Nolan, 2001; Mallon, 2003). ITIAN y Lipodistrofia El patrón de distribución de la grasa corporal en pacientes que son tratados sólo con ITIAN es diferente del patrón que presenta el paciente que además es tratado con IP. En el primer grupo de pacientes el predominio de lipoatrofia es mayor, es decir, aquellos pacientes tratados con ITIAN presentan una pérdida de grasa en zonas periféricas. Además, estos pacientes muestran un ligero incremento en los niveles de triglicéridos, por lo que su efecto negativo como factor de riesgo cardiovascular es escaso. Ya que los pacientes con lipodistrofia presentan niveles postprandiales de ácidos grasos libres elevados, se ha sugerido que los ITIAN podrían inhibir la combinación de dichos ácidos grasos a las proteínas con las que deben unirse para penetrar en las células y para desplazarse en el interior de las mismas. Algunos 242 VIH 2004 experimentos in vitro también avalan esta hipótesis. Sin embargo existen datos contradictorios al respecto, ya que la adición de d4T a una modalidad de TARGA que incluía dos IP no ocasionó incremento alguno en los niveles de colesterol total o de triglicéridos. Sin embargo, el uso de ITIAN durante periodos largos produce toxicidad mitocondrial, que se manifiesta a través de la aparición de trastornos como la esteatosis hepática, incremento de los niveles de ácido láctico o polineuropatía periférica. Para explicar estos efectos secundarios se ha propuesto la “hipótesis pol-g”, que podría explicar también la lipoatrofia que ocurre con estos medicamentos (Brinkmann et al., 1999). Esta hipótesis se basa en el hecho de que para mantener el nivel bioenergético necesario para su correcto funcionamiento, las células metabólicamente activas dependen de la síntesis de ADN mitocondrial, que está mediata por la ADN polimerasa g. Para ello las mitocondrias necesitan un aporte constante de nucleósidos. Presumiblemente los ITIAN producirían su toxicidad al actuar como “falsos” nucleósidos e inhibir así a la polimerasa g. Según estudios experimentales, para que los ITIAN penetren en las mitocondrias, se fosforilen en el interior de las mismas y se incorporen a su ADN, es necesario que se cumplan ciertos requisitos farmacodinámicos. Entre estos requerimientos figuran la actividad de determinadas enzimas y el transporte de los nucleósidos a través de la membrana, los cuales son probablemente diferentes para los distintos ITIAN. Ello explicaría que no todos los fármacos del grupo posean la misma toxicidad, y que, por ejemplo, d4T provoque lipoatrofia más frecuentemente que los otros ITIAN. Como conclusión podemos decir que los ITIAN producen disfunción mitocondrial a través de la inhibición competitiva que ocasionan ya que debido a su incorporación en el ADN mitocondrial, se ocasiona una degeneración y una depleción 243 VIH 2004 del mismo, y a su vez un deterioro del funcionalismo de las enzimas mitocondriales, desajuste de la fosforilación oxidativa, y finalmente inducción de la apoptosis dando lugar a diversos efectos negativos de los ITIAN (miopatía, aumento de los niveles de ácido láctico y esteatosis hepática). Inhibidores de Proteasa y lipodistrofia Los IP son los principales causantes del síndrome de la lipodistrofia. Está ampliamente demostrado que estos fármacos aumentan los niveles de triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que son ricas en triglicéridos (Walli et al., 1998). Además, se ha comprobado que los niveles de estos lípidos disminuyen al suspender el tratamiento con los IP o al sustituir estos fármacos por Abacavir (Ziagen®) o Nevirapina (Viramune®). Las dislipemias que producen los IP suelen acompañarse de hiperinsulinemia y de resistencia a la insulina. Estudios experimentales sugieren que los IP, como Saquinavir (Invirase®/Fortovase®), Indinavir, (Crixivan®) y Ritonavir (Norvir®) inhiben la degradación de la apolipoproteína B, lo cual conduce a su acúmulo intracelular y a su liberación al exterior de las células (Liang et al. 2001). Otros estudios realizados in vivo con isótopos estables indican que los IP producen un gran aumento de la síntesis y la metabolización de ácidos grasos libres, un aumento de la lipólisis y una reducción del aclaramiento de VLDL y de quilomicrones (Shekar et al. 2002). Estos síntomas reflejan un trastorno del metabolismo de los lípidos mediado por la insulina durante el periodo postprandial, debido al hecho de que que la insulina inhibe la lipólisis, aumenta la captación de ácidos grasos libres, y favorece la síntesis de triglicéridos y la oxidación de las grasas. Sin embargo, está por determinar si es la acción inapropiada de la insulina la que provoca la 244 VIH 2004 dislipemia, o por el contrario, si es la dislipemia la que ocasiona la resistencia a la insulina. Es posible que ambos mecanismos no sean excluyentes, e intervengan incluso simultáneamente, ya que se ha comprobado que los IP, como por ejemplo Indinavir (Crixivan®) administrado durante periodos cortos de tiempo, inducen resistencia a la insulina sin ocasionar cambios en el metabolismo de los lípidos (Noor et al., 2001; Noor et al., 2002). Otros estudios han mostrado que (Crixivan®) la administración de Indinavir ha provocado a corto plazo un estado agudo, aunque reversible, de resistencia periférica a la insulina en sujetos sanos que se sometieron de forma voluntaria al estudio. Una posible explicación es que estos trastornos están causados por una inhibición en el transporte de la glucosa, el cual es mediado por el GLUT-4 (principal transportador de glucosa inducido por la insulina) (Murata et al., 2002). Otros estudios han sugerido que los trastornos en la fosforilación de la glucosa son los causantes de la resistencia a la insulina (Behrens et al., 2002) debido al deterioro de la lipólisis que provoca el consiguiente aumento de los niveles de ácidos grasos libres (Behrens et al., 2002; Van der Valk et al., 2001). La resistencia periférica a la insulina también puede explicar el aumento del consumo de energía que ocurre durante el reposo en los pacientes con lipodistrofia relacionada con el VIH y la disminución de la termogénesis mediada por la insulina. Varios estudios sugieren que los IP también puede inducir resistencia a la insulina al inhibir la translocación, el procesamiento o la fosforilación de la proteína SREBP-1c (Caron et al., 2001; Bastard et al., 2002). Esta proteína, bien directamente o bien a través del receptor PPARg, regula la captación y la síntesis de ácidos grasos, la diferenciación y la maduración de los adipocitos y la captación de glucosa por los adipocitos. En determinadas modalidades hereditarias de lipodistrofia está alterado también el funcionalismo de estos factores. A pesar de los 245 VIH 2004 estudios todavía es desconocido los mecanismos causantes de la lipodistrofia en pacientes de HIV. DIAGNÓSTICO Nos encontramos ante un síndrome sobre el que no existe una definición consensuada, no está clara aún su etiopatogenia y se desconocen sus consecuencias a largo plazo. Todo esto contribuye a que el diagnóstico este basado en manifestaciones clínicas y en descripciones de los pacientes lo que provoca en ocasiones que éste sufra el síndrome de lipodistrofia desde hace bastante tiempo y no se haya podido detectar en los primeros momentos, dificultando así la planificación del tratamiento. No hay un consenso sobre como efectuar el diagnóstico. Además, otra dificultad añadida que se presenta es la alta variabilidad interindividual que se observa en la manifestación de los síntomas. Las medidas antropométricas son las técnicas que se han usado tradicionalmente para el diagnóstico de la lipodistrofia. Las pruebas de mayor fiabilidad son las que consisten en medir la circunferencia de la cintura y calcular el diámetro sagital. Así mismo, las mediciones repetidas del pliegue cutáneo pueden ser útiles para el seguimiento de cada paciente, pero para que resulten eficaces deben ser realizadas por un personal con experiencia. En los últimos tiempos se han desarrollado diversas técnicas que han mostrado ser de gran utilidad para el diagnóstico. La densitometría basada en la absorción de rayos X, la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) y la ecografía. Estas técnicas diferencian los distintos tejidos gracias a su distinta densidad. Con cortes únicos del abdomen y de las extremidades se puede calcular la grasa subcutánea y la grasa visceral. También es posible realizar reconstrucciones 246 VIH 2004 tridimensionales, con las que puede calcularse la grasa existente en distintas regiones o en todo el cuerpo. Entre las limitaciones de estos procedimientos figuran su alto precio, su disponibilidad y la exposición a radiaciones que conllevan algunas de ellas. Por eso, en general, la TC y la RM sólo se utilizan en la práctica en casos seleccionados, por ejemplo, en pacientes con grandes acumulaciones de grasa dorso-cervicales o en el diagnóstico diferencial con otros procesos. La densitometría es adecuada para cuantificar la grasa de las extremidades, que es casi toda subcutánea, y se ha empleado con éxito en estudios epidemiológicos. Sin embargo con la densitometría no es posible diferenciar la grasa subcutánea de la visceral, lo cual limita su utilidad para valorar la adiposidad central. La ecografía puede emplearse para medir la grasa de lugares concretos, como la cara, pero es necesario que la realice una persona con experiencia. En cada control que se efectúe a los pacientes con infección por el VIH debe comprobarse si el sujeto posee factores de riesgo cardiovascular, como tabaquismo, hipertensión, adiposidad, diabetes mellitus o historia familiar de enfermedades cardiovasculares. También se recomienda efectuar un análisis de los lípidos (se recomienda no tomar alimentos 8 horas antes), en el que deben determinarse el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol HDL y el colesterol LDL. Este control debe repetirse cada 3-6 meses después de haber comenzado la terapia antirretroviral. Igualmente debe determinarse la glucemia basal. Además, para determinar si existe resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa con frecuencia debe efectuarse un test de tolerancia a la glucosa oral. Esta prueba está indicada por ejemplo en pacientes con un índice de la masa corporal > 27 kg/m2, con antecedentes de diabetes gestacional o con glucemia basal de 110 a 126 mg/dl. El test de tolerancia la glucosa intravenosa no suele utilizarse en la práctica clínica habitual. El diagnóstico de diabetes se basa en la existencia de una glucemia basal > 126 mg/dl, de una glucemia > 200 mg/dl 247 VIH 2004 independientemente de que se esté o no en ayunas, o bien de una glucemia > 200 mg/dl al efectuar un test de tolerancia a la glucosa oral. El diagnóstico de intolerancia a la glucosa se efectúa cuando la glucemia se sitúa entre 140 y 200 mg/dl al efectuar un test de tolerancia a la glucosa oral. Tabla 2. Lipodistrofia- HIV. Definición de casos y sistema de medida Parámetros unidad Demográficos Hombre Edad or 95%IC valor p M. Lipodistrofia 1.0 Mujer 9.33 ≤ 40 años 1.0 > 40 años 2.02 0 3.86-22.52 <0.001 22 0 1.20-3.4 0.008 7 ≤ 4 años 1.0 < 4 años 3.11 1.69-5.71 <0.001 0 11 A B C 1.0 1.32 1.92 0.73-2.39 1.02-3.61 0.361 0.043 0 3 7 Clinica Medida de cadera 0.1 1.34 1.06-1.69 Metabolicos Colesterol HDL Prueba anion 0.1mM 1mM 0.87 1.10 0.81-0.94 1.04-1.166 <0.001 0.001 Composición corporal VAT:SAT ≤ 0.45 1.0 0.45 -0.83 0.82 0.83-1.59 1.40 > 1.59 3.70 Grosor de grasa del tronco: 1.0 1.72 0.38-1.76 0.62-3.18 1.44-9.55 0.613 0.416 0.007 0 -2 3 13 1.12-2.66 0.014 multiplicar por x 5 0.57-2.87 1.00-5.40 1.90-13.35 0.559 0.051 0.001 -16 -14 -8 0 Años con VIH Categoría CDC Grosor de pierna > 21.4 14.5-21.4 8.8-14.5 ≤ 8.8 1.0 1.27 2.32 5.04 0.014 multiplicar valor x29 multiplicar valor x –14 multiplicar valor x 1 Nach Carr & Law (2003). Este modelo muestra una sensibilidad del 79% (95 % IC, 70%-85%) y una especificidad del 80% (95% IC, 71%-87%). Los valores de lipodistrofia totales han sido obtenidos uno a uno de puntuaciones individuales y posteriormente se le ha restado la constante (43). Las medidas <0 muestran la ausencia de lipodistrofia. Centro de EEUU para la prevención y el control de enfermedades HDL, lipoproteína de alta densidad,; SAT intra—abdominal y cuello, tejido graso hipodérmico. 248 VIH 2004 Tabla3. Sistema de clasificación de la lipodistrofia- VIH basada en el sistema de medida de la Tabla 1 (Carr & Law, 2003). Grado de Lipodistrofia 0 1 2 3 4 Puntuaciones de Lipodistrofia <0 0-9.9 10-14.9 15-22.9 ≥23 TRATAMIENTO Indicaciones y objetivos del tratamiento para la Lipodistrofia La aparición de nuevos fármacos en el mercado ha posibilitado que los efectos negativos sobre el metabolismo y sobre la pérdida de tejido graso hipodérmico no sean tan severos con hace unos años. Pero no podemos olvidar que el TARGA consigue una remisión parcial, en ningún caso hace que la lipodistrofia desaparezca. En lo que a la lipoatrofia se refiere, ha demostrado ser muy resistente ante cualquier intervención terapéutica y las mejoras sólo son visibles transcurridos unos años. Donde más se ha avanzado es en el tratamiento de las enfermedades metabólicas que aparecen asociadas a este síndrome. (véase tabla 4). Tabla 4. Opciones terapéuticas para el síndrome de lipodistrofia en pacientes con infección por VIH. ≥ Cambios en el estilo de vida (reducir la ingesta de grasas saturadas y colesterol, incrementar la actividad física, reducción del tabaquismo) ≥ Modificación del TARGA. (p.e. sustituir Ersatz por Stavudin (Zerit®)) ≥ Estatinas. Atorvastatin (p.e. Sortis®), Pravastatin (Pravasin®) ≥ Fibratos. Gemfibrozil (p.e. Gevilon®), Bezafibrat (Cedur®) ≥ Metformina (p.e. Glucophage®) ≥ Hormona del crecimiento recombinante (p.e. Serostim®) ≥ Tratamiento quirúrgico 249 VIH 2004 La posible eficacia sobre la lipodistrofia de los fármacos hipolipemiantes o hipoglucemiantes está aún en fase de estudio. En lo referente al riesgo que presentan las personas que están bajo tratamiento antirretroviral de padecer una enfermedad cardiovascular, se ha creado una asociación norteamericana de ensayos clínicos a pacientes de HIV. Esta asociación en 1994 puso en marcha un Programa nacional de “Educación y Colesterol” (NCEP) para informar y prevenir de los riesgos de padecer una enfermedad coronaria (Véase tabla 5). Tabla 5. Recomendaciones para el tratamiento de las dislipemias relacionadas con el TARGA. Factores de riesgo LDL deseable Niveles de LDL con los que se recomienda dieta Niveles de LDL con los que se recomienda fármacos Sin diabetes ni coronariopatía < 2 FRA* < 160 mg/dl ≥ 160 mg/dl ≥ 190 mg/dl ≥ 2 FRA* < 130 mg/dl ≥ 130 mg/dl ≥ 160 mg/dl < 100 mg/dl > 100 mg/dl ≥ 130 mg/dl Con diabetes y con coronariopatia o algún FRA* < 100 mg/dl > 100 mg/dl > 100 mg/dl Con diabetes FRA* = factores de riesgo adicionales: edad (varón ≥ 45 años, o mujer ≥ 55 años o con menopausia prematura y sin tratamiento hormonal sustitutivo), historia familiar de coronariopatía (en familiares de primer grado varones < 55 años o mujeres < 65 años), tabaquismo, hipertensión (presión arterial ≥ 140/90 mm Hg o bien en tratamiento con antihipertensivos), HDL < 40 mg/dl (1.0 mmol/l). Si el colesterol HDL es >60 mg/dl (1.6 mmol/l), debe substraerse un FRA del total (adaptado de Dubé et al., 2000 y Schambelan et al., 2002). Modificaciones en el estilo de vida La primera modificación que se debe realizar en estos pacientes es el cambio de la dieta. Se recomienda que la ingesta de grasa no supere el 25-30 % de las calorías totales. En algunos casos sería aconsejable la intervención de un especialista en nutrición. En los pacientes con hipertrigliceridemia severa (más de 1000 mg/dl) es necesaria una dieta muy baja en grasas y de la abstinencia de alcohol. 250 VIH 2004 También se recomienda realizar ejercicio físico, ya que mejora la lipodistrofia, los niveles de triglicéridos y la resistencia a la insulina. Además, es aconsejable que los pacientes que fuman dejen de hacerlo. Intervenciones específicas Está ampliamente demostrado que los fármacos Inhibidores de la Proteasa (IP) son los causantes de la mayoría de los síntomas del Síndrome de lipodistrofia. Es por lo tanto, una práctica habitual sustituir los IP por Nevirapina (Viramune¢ç), Abacavir (Ziagen¢ç) o Stavudina (Zerit¢ç). Sin embargo, aunque con estos fármacos la eficacia virológica sigue siendo buena, los factores metabólicos alterados no llegan a normalizarse por completo. En ocasiones de hipertrigliceridemia severa o ante un aumento de los niveles del colesterol LDL se recomienda el tratamiento farmacológico con hipolipemiantes. Los estudios piloto llevados a cabo en los últimos años aconsejan el tratamiento con estatinas ( inhibidores de la HMG-CoA reductasa) en pacientes en los que se observa un aumento de los niveles de colesterol total y de colesterol LDL. La mayor parte de las estatinas, al igual que Itraconazol, Eritromicina, Diltiazem y otros muchos preparados, utilizan la misma vía de metabolización que los IP (la vía del sistema del citocromo P450 3A4). Pero esta vía de acción supone un riesgo potencial de efectos secundarios, debido a los niveles plasmáticos excesivamente altos de los distintos fármacos y especialmente a la toxicidad hepática y muscular en el caso de las estatinas. En base a los estudios clínicos y farmacocinéticos disponibles por ahora, en pacientes que toman TARGA las estatinas más recomendables son Atorvastatina (Sortis¢ç) y Pravastatina (Pravasin¢ç), ambas a la dosis 40 mg al día. No obstante se recomienda precaución y control estrecho de los pacientes que tomen estos productos. La Lovastatina 251 VIH 2004 (Mevinacor¢ç) o Simvastatina (Zocor¢ç), deben evitarse en pacientes que toman TARGA, debido precisamente a esas interacciones con los antirretrovirales, especialmente con los IP. El tratamiento con Metformin (Glucophage¢ç) administrado a unas dosis de ejemplo 2 x 500 o 2 x 750 tgl de mg, ha mostrado ser efectivo en el tratamiento de la lipodistrofia. Este fármaco ha revelado una mejoría en los parámetros de la resistencia de la insulina así como una mejoría en la distribución del tejido del abdomen y también del tejido hipodérmico. Los fibratos, como Gemfibrozilo (Gevilon¢ç) o Fenofibrato (Cedur¢ç), dan buenos resultados a la hora de reducir los niveles de triglicéridos, y pueden emplearse en pacientes con hipertrigliceridemias severas, superiores a 1000 mg/dl. Estos fármacos poseen también cierta acción sobre la actividad lipoproteinlipasa, reduciendo así los niveles de colesterol LDL. Sin embargo, no es aconsejable la administración conjunta de estatinas y fibratos, especialmente en aquellos pacientes medicados con TARGA, debido a que estos pueden dar lugar a una rabdomiólisis severa. Solamente se administrarán de forma conjunta en casos muy excepcionales, y con la máxima precaución. En estos casos se comenzará el tratamiento con estatina y posteriormente se añadirá el fibrato. El tratamiento con Metformina (Glucophage¢ç) administrado a unas dosis de ejemplo 2 x 500 o 2 x 750 tgl de mg, ha mostrado ser efectivo en el tratamiento de la lipodistrofia. Este fármaco ha revelado una mejoría en los parámetros de la resistencia de la insulina así como una mejoría en la distribución del tejido del abdomen y también del tejido hipodérmico. Las tiazolinedindionas, como Rosiglitazona (Avandia¢ç) o Pioglitazona (Actos¢ç), que incrementan la sensibilidad a la insulina, han sido de gran ayuda en casos de lipodistrofia de origen hereditario. 252 Sin embargo, en algunos estudios VIH 2004 realizados con pacientes infectados por el VIH la mejoría de la lipodistrofia tras la administración de este tratamiento ha sido muy escasa, observándose solamente un aumento de la sensibilidad a la insulina (Sutinen, 2003). La hormona del crecimiento recombinante, (p.e. Serostim¢ç a la dosis de 6 mg al día por vía subcutánea durante un período de 8 a12 semanas) ha revelado ser eficaz para reducir la grasa visceral acumulada. Sin embargo, la mejoría observada desaparece tras la suspensión del fármaco (Kotler, 2003). Aún está por comprobar si la administración a bajas dosis durante un tiempo prolongado ayudará a mantener la mejoría observada. Los principales efectos de la administración de hormona del crecimiento son artralgias, edemas periféricos, resistencia a la insulina e hiperglicemia. Las intervenciones quirúrgicas (principalmente la liposucción) ofrece buenos resultados para corregir la acumulación anómala de grasa pero pueden provocar infecciones y recidivar la acumulación de grasas La inyección subcutánea de grasa autóloga o de ácido poli-L-láctico también proporciona buenos resultados en el tratamiento de la lipoatrofia facial (Valantin et al., 2003; Lafaurie M et al., 2003). Sin embargo, estos tratamientos son muy costosos y aún no se dispone de suficientes datos sobre su eficacia a largo plazo. 253 VIH 2004 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 254 Addy CL, Gavrila A, Tsiodras S, Brodovicz K, Karchmer AW, Mantzoros CS. 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Hoy en día, las cepas resistentes son seleccionadas y se convierten en la especie dominante en presencia de los fármacos antiretrovirales (Drake et al., 1993). PRUEBAS PARA DETERMINACIÓN DE RESISTENCIA En la actualidad se cuenta con dos métodos para medir tanto la resistencia como la sensibilidad del VIH a los fármacos antirretrovirales (Wilson, 2003). El genotipo viral es una de estas pruebas y se comercializa bajo los siguientes nombres: HIV – 1 TrueGene Applied TM Biosystems; ; Bayer Diagnostics, ehemals Visible Genetics;ViroSeq™, VircoGEN II™, Virco; GenoSure (Plus)™, LabCorp; GENChec™, Virco; GeneSeq™, Virologic. También se utiliza la prueba de resistencia fenotípica: Antivirogram®, Virco; PhenoSense™, ViroLogic; Phenoscript™, VIRalliance. El precio está en función del laboratorio que realice el examen y el tipo de 257 VIH 2004 prueba que se lleve a cabo, no obstante, el precio oscila entre 350 y 500 Euros si la prueba de es genotipo y el doble si es de fenotipo. Para poder realizar estas pruebas es necesaria una carga viral de al menos 1000 unidades/ ml. Fenotipo Las pruebas de resistencia fenotípica implican la cuantificación directa de la sensibilidad al fármaco. La replicación del virus se mide en cultivos celulares bajo presión selectiva, consistente en incrementar la concentración del fármaco. Posteriormente, los resultados obtenidos son comparados en relación con el virus original. Las concentraciones del fármaco se expresan como valores del 50 % de concentración inhibitoria (IC 50). La IC50 es la concentración del fármaco necesaria para inhibir la replicación viral en un 50 %. La sensibilidad del virus se expresa como el IC50 comparado con el valor de corte. El valor de corte indica por que factor el IC50 de un asilado viral, puede ser mayor, comparado con el virus original. La determinación del valor de corte es crucial para la interpretación de los resultados. Actualmente, se utilizan tres valores de corte distintos. El valor de corte técnico, es una medida de la variabilidad metodológica del ensayo y es 2.5 veces más del IC50. El valor de corte biológico, facilita el valor comparativo en un antivirograma, que incluye la variabilidad inter-individuo de aislados virales de pacientes con VIH vírgenes a tratamiento y es ligeramente mayor que el punto de corte técnico. El punto de corte clínico es el resultado de los niveles de éxito virológico IC50. Esta prueba presenta dos inconvenientes , una elevada complejidad y un costo excesivo. 258 VIH 2004 Genotipo Las pruebas genotípicas se basan en el análisis de resistencias asociados a mutaciones. Estas mutaciones se determinan por secuenciación directa del genoma del VIH o por hibridación con oligonucleótidos específicos para el virus original o mutante. Este tipo de pruebas sólo detectan mutantes virales que conforman el 20 o 30 % del total de la población viral proporcionando una medida indirecta de resistencia a fármacos. Las mutaciones asociadas con sensibilidad reducida a fármacos anti-VIH están bien caracterizadas, pero el alto número de diferentes patrones de resistencia que podrían contener mutaciones compensatorias, las cuales provocan que la determinación del grado de resistencia a un fármaco en particular, provocar que sea difícil. El análisis de los patrones de resistencia genotípica se basa en la correlación entre el genotipo y fenotipo. Algunos datos obtenidos de estudios in vitro, observaciones clínicas y pruebas por duplicado (por ejemplo VirtualPhenotype) en los cuales las mutaciones genotípicas detectadas fueron investigadas para resistencia fenotípica han sido una gran fuente de información. La evaluación de este fenotipo virtual ha sentado las bases para la interpretación. Según estos estudios, se considera que no hay resistencia, o que sólo hay resistencia en parte cuando los datos se encuentran entre 3 y 5. Además, cuenta con un sofisticado método para procesar datos para seleccionar patrones de resistencia, lo que la otorga una importancia relevante. Algunas de las bases de datos más completas para los perfiles de resistencia y sistemas de interpretación se encuentran disponibles gratuitamente en los siguientes sitios de internet: Stanford-Database: http://hiv.net/link.php?id=24; Los Alamos-Database: http://hiv.net/link.php?id=25; geno2pheno (Arevir): http://hiv.net/link.php?id=26. 259 VIH 2004 A su vez, los proveedores comerciales de pruebas de resistencia también proporcionan guías para interpretar sus sistemas (ej: Virtual Phenotype™, Virco; TruGene™, Visible Genetics; Retrogram™,Virology Networks). Este cápitulo está enfocado a la secuenciación de la transcriptasa inversa y proteasa, a sí como, a los patrones de resistencia que surgen bajo el tratamiento. Fundamentos Dentro de la secuencia de nucleótidos del genoma del VIH, un grupo de tres nucleótidos, denominado codón, define a un aminoácido en particular en la secuencia de una proteína. Las mutaciones de resistencia se describen utilizando un número que denota la posición del codón relevante y dos letras. La letra que precede al número corresponde al aminoácido especificado en ese codón en el virus original y la letra después del número describe el aminoácido que es producido por el codón mutado. . MECANISMOS DE RESISTENCIA ITIANs Los análogos de nucleósidos y nucleótidos son pro-fármacos que sólo son eficaces cuando se convierten en trifosfatos. Los análogos de nucleótidos requieren solamente dos de tres pasos de fosforilación. Los ITIANs fosforilados compiten con los dNTPs (trifosfatos de desoxinucleótidos) que se encuentran presentes de forma natural. La incorporación de un ITIAN fosforilado dentro de la cadena de DNA pro-viral durante su elongación provoca la interrupción de esta cadena. Se han descrito principalmente dos mecanismos bioquímicos que provocan la resistencia a ITIANs (De Mendoza et al., 2002). Uno de ellos, denominado Inhibición estérica es provocado por mutaciones que permiten a la transcriptasa reversa reconocer diferencias entre los ITIANs y los dNTPs. La incorporación de ITIANs es entonces desplazada, 260 VIH 2004 favoreciendo la incorporación de dNTPs (un ejemplo es la mutación M184V) (Naeger, 2001) y provocando la generación de nuevas cadenas de DNA pro-viral. La fosforólisis vía ATP (trifosfato de adenosina) o pirofosfato promueve la eliminación de NTRIs ya incorporados en la cadena de DNA en formación. Este fenómeno se observa con la presencia de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y y K219Q (Meyer, 2000). La fosforólisis conduce a resistencia cruzada entre ITIANs haciendo que el grado de resistencia varíe de una sustancia a otra (AZT, D4T > ABC > DDC, DDI > 3TC). Inhibidores de Proteasa (IPs) La resistencia a los Inhibidores de la Proteasa (IPs) se desarrolla generalmente de forma lenta. Comúnmente, denominamos barrera genética a la acumulación de varias mutaciones. Cuando trabajamos con IPs debemos distinguir entre mutaciones primarias y secundarias. Las mutaciones primarias están localizadas dentro del sitio activo de la enzima diana, la proteasa del VIH. Estas mutaciones reducen la capacidad de un inhibidor de proteasa al unirse a la enzima, induciendo a una baja actividad de la proteasa. Las mutaciones secundarias están localizadas fuera del sitio activo y ocurren con frecuencia después de la aparición de mutaciones primarias, dando como resultado resistencia fenotípica. Las mutaciones secundarias compensan la reducción de la replicación viral causada por las mutaciones primarias. Sin embargo, el grado de diferenciación entre las mutaciones primarias y secundarias facilita un índice aproximado del grado de resistencia. 261 VIH 2004 Transmisión de cepas de VIH resistentes. Hoy en día, sigue sin conocerse la verdadera relevancia clínica de las mutaciones que se encuentran presentes antes del comienzo del tratamiento. Wensing y colaboradores llevaron a cabo un estudio con 1600 sujetos europeos diagnosticados de VIH entre 1996 y 2002. Los datos revelaron que el 10% de los pacientes mostró resistencia a nuevas infecciones, sobre todo del subtipo B. En el mismo sentido se realizó otro estudio en Nueva York. Esta vez con 85 pacientes cuyos datos mostraron que el 14% presentaban resistencia a las mutaciones, de los cuales el 8% reveló resistencia fenotípica (Simon, 2003). Un estudio retrospectivo realizado con 115 pacientes, no se observó resistencia fenotípica a los Inhibidores de la Proteasa. En la resistencia fenotípica a ITIANs, se encontró que el 10 % de los pacientes tuvo resistencia a nevirapina, 25 % a delavirdina y 4 % a efavirenz. Menos del 1 % de los pacientes tuvo resistencia a ITIANs. El 13 % de los pacientes recibieron un fármaco antiviral, dentro de un esquema inicial, el cual mostró una baja actividad (Miller et al., 1999a). En otro estudio llevado a cabo con 34 pacientes seropositivos, a los que no se les había administrado ningún tratamiento, no se pudo confirmar el efecto negativo de las mutaciones preexistentes en el éxito al tratamiento antiretroviral (Balotta et al., 1999). Estudios clínicos La relevancia clínica de la prueba de resistencia genotípica (Durant et al., 1999; Baxter et al., 1999; Tural et al., 2001 ) como fenotípica (Coen et al., 2000) antes del cambio del esquema terapéutico, se ha demostrado en varios estudios prospectivos y controlados. Se sabe que los pacientes tratados por médicos que reciben información de las mutaciones existentes antes del cambio del esquema terapéutico, muestran con 262 VIH 2004 mayor frecuencia descensos significativos en la carga viral en relación a pacientes en quienes el tratamiento fue cambiado sin conocimiento del perfil de resistencia. INTERPRETACIÓN DE PERFIL DE RESISTENCIA GENOTÍPICA ITIAN Para varios ITIANs como lamivudina y para ITINANs, se puede desarrollar un alto grado de resistencia con la presencia de una sola mutación (Havlir et al., 1996; Schuurman et al., 1995). Por esta razón, dichos fármacos deberán ser utilizados en esquemas con alta eficacia. Sin embargo, en un análisis retrospectivo de cinco estudios de gran tamaño, el resultado total del tratamiento no mostró ser inferior en presencia de la mutación específica para lamivudina M184V. Esto podría ser explicado por que la mutación M184V conduce a una reducción en la replicación viral (Sharma et al., 1999). En la monoterapia con lamivudina, después de 52 semanas, la carga viral permanece a 0.5 log por debajo de los niveles iniciales a pesar del desarrollo temprano de la mutación M184V (Eron et al., 1995). El término mutaciones de análogos de timidina (TAMs), es relativamente nuevo. Se conocen varias mutaciones TAMs, entre ellas: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y y K219Q, que inicialmente se observaron en la terapia con zidovudina (Larder et al., 1989). Ahora se sabe que esas mutaciones pueden ser seleccionadas también por estavudina (Loveday et al., 1999). La reducción en la sensibilidad a estavudina esta asociada con la presencia de tres o más TAMs (Shulman et al., 2001). El término “mutaciones de análogos de nucleósidos” (NAMs) puede ser utilizado en vez del término TAMs, debido a que estas mutaciones están asociadas con resistencia cruzada a todos los análogos de nucleósidos, con excepción de lamivudina. Las mutantes virales aisladas de pacientes en quienes el tratamiento a base de 263 VIH 2004 zidovudina, lamivudina o abacavir ha fallado, con frecuencia tienen una resistencia fenotípica cuantificable. La presencia de dos mutaciones TAMs resultan en 5.5 veces en la reducción a la sensibilidad a zidovudina, tres NAMs resultan en unas 29 veces y cuatro NAMs o más en mayor a 100. El uso de abacavir en casos de más de 7 veces de reducción en la sensibilidad, ya no promete ser exitoso. Usualmente esto requiere al menos 3 NAMs además de la mutación M184V (Harrigan et al., 2000). El desarrollo de una resistencia fenotípica cuantificable a estavudina o didanosina se ha observado con menor frecuencia y ha sido en un carácter moderado (Larder et al., 2001). Presumiblemente, el punto de corte clínico para estavudina y didanosina, se encuentra por debajo del punto de corte técnico. La resistencia fenotípica es por lo tanto no cuantificable, al menos en parte. Los datos clínicos indican que el tenofovir es efectivo aún en presencia de NAMs como D67, K70R, T215Y/F o K219Q/E. Sin embargo, si tres o más NAMs incluyen M41L o L210W, puede esperarse una respuesta virológica reducida (Drug Resistance Mutations Group of the IAS-USA, 2001). La mutación asociada a resistencia a lamivudina M184V, así como la mutación L74V, que se observa en el tratamiento con didanosna y las mutaciones específicas de NNRTI L100I y Y181C pueden tener un efecto antagonista en el desarrollo de resistencia (Vandamme et al., 1999). La mutación M184V induce resensibilización a estavudina y zidovudina, estableciendo que no hay más de tres otras mutaciones presentes asociadas a estavudina o zidovudina (Shafer, 1995; Naeger et al., 2001). En un estudio de resistencia fenotípica y genotípica en 9000 muestras, el 94 % de los casos con la mutación M184V tuvo un incremento >10 veces de resistencia a lamivudina. La combinación de M41L, L210W y T215Y aumentó la resistencia a zidovudina >10 veces, esto se observó en el 79% de los 264 VIH 2004 casos. Si además se encontró la mutación M184V, solamente el 52 % tuvo un incremento de 10 veces de resistencia a zidovudina (Larder et al., 1999a). La mutación M184V provoca también un aumento en la sensibilidad a tenofovir (Miller et al., 2001). En contraste con esto, la presencia de M184V más múltiples NAMs o mutaciones en las posiciones 65, 74 o 115 aumentan la resistencia a didanosina, zalcitabina y abacavir (Harrigan et al., 2000; Lanier et al., 2001). La llamada multi-drogoresistencia (MDR) a todos los análogos de nucleósidos (excepto lamivudina) está confirmada cuando se presenta alguna de las siguientes combinaciones: T69SSX, esto es, la mutación T69S más una inserción de 2 aminoácidos (SS, SG o SA) entre las posiciones 69 y 70, más una mutación asociada a resistencia a zidovudina o Q151M, más una mutación remota MDR (V75I, F77L o F116; Masquelier et al., 2001). La mutación MDR, Q151M por si misma induce una resistencia intermedia a zidovudina, estavudina, didanosina, zalcitabina y abacavir (Shafer, 2002a). Esto es relativamente poco frecuente, con una prevalencia por debajo del 5%. En contraste Q151M no conduce a la pérdida de actividad de tenofovir. En cambio la inserción T69S induce un aumento de resistencia a tenofovir aproximadamente unas 20 veces (Miller et al., 2001). La mutación L74V surge en tratamiento con didanosina o abacavir e induce un incremento de 2 a 5 veces en la resistencia a didanosina o zalcitabina (Winters et al.). La pérdida de eficacia por un factor cercano a 2 o 3 para abacavir, no está considerado clínicamente relevante y además requiere generalmente otras mutaciones. (Tisdale et al., 1997). 265 VIH 2004 La mutación K65R induce una resistencia intermedia a didanosina, abacavir, zalcitabina, lamivudina y tenofovir (Shafer, 2002a) así como una reducción de la capacidad de replicación viral. La mutación V75T esta asociada con un aumento de aproximadamente 5 veces de la resistencia a estavudina, didanosina y zalcitabina se observa con poca frecuencia (Lacey et al. 1994). En una cohorte grande de pacientes en quines se realizaron mediciones cuantitativas de resistencia, se encontró que más del 29 % de pacientes que han recibido ITIAN, tienen hipersusceptibilidad a los ITINANs (p ej: una reducción en la concentración inhibitoria por un factor de 0.3-0.6). La reducción de la sensibilidad a zidovudina o lamivudina, correlacionó con una mayor susceptibilidad a NNTRI (Whitcomb et al., 2000). Sin embargo esos resultados no han influido en las estrategias terapéuticas a largo plazo. ITINANs Una sola mutación puede conferir un alto grado de resistencia a uno o más ITINANs. La mutación K103N es relativamente frecuente y provoca un incremento de 20 a 30 veces en la resistencia a todos los ITINANs disponibles (Petropolus et al., 2000). En presencia de esta mutación, no está recomendado el uso de ITINANs. La mutación V106A conduce a un aumento de 30 veces en la resistencia a nevirapina y a una resistencia intermedia a efavirenz. Las mutaciones: A98G, K101 y V108 inducen una resistencia de bajo grado a todos los ITINANs. En presencia de la mutación L101I se observa resistencia intermedia a efavirenz y delavirdina y resistencia de bajo grado a nevirapina. La mutación Y181C/I causa un aumento de 30 veces en la resistencia a nevirapina y a una respuesta solamente temporal a efavirenz. Por otro lado, la mutación G190A esta asociada con un alto grado de resistencia a nevirapina y a una resistencia 266 VIH 2004 intermedia a efavirenz y delavirdina. Las mutaciones G190S y Y188C/L/H provocan alta resistencia a nevirapina, y efavirenz (Shafer, 2002b; De Mendoza et al., 2002). Inhibidores de Proteasa (IP) Hasta ahora, el espectro de mutaciones de Inhibidores de Proteasa está ampliamente documentado. Aunque las mutaciones primarias son relativamente específicas para fármacos individuales, hay un alto grado de resistencia cruzada entre saquinavir, nelfinavir, indinavir y ritonavir. Si el tratamiento es cambiado tempranamente por otra combinación de IP, esto es, antes de la acumulación de varias mutaciones, el esquema siguiente puede ser exitoso. Los polimorfismos en las posiciones 10, 20, 36, 63, 71, 77 y 93 no inducen resistencia por si mismas, pero compensan la reducida actividad de la proteasa causada por las mutaciones primarias (Nijhuis et al., 1999). El perfil típico de resistencia específica a nelfinavir con la mutación primaria D30N más otras mutaciones secundarias dan como resultado solo un bajo grado de resistencia cruzada a indinavir, ritonavir o saquinavir (Larder et al., 1999a). En este trabajo si se encontraron las mutaciones M46I, V82A y L90M y varias mutaciones secundarias, el 77% las muestras tuvieron resistencia a ritonavir, 73 % a nelfinavir, 53 % a indinavir y 45 % a saquinavir. En un análisis retrospectivo (estudio NV15436) de falla al tratamiento se mostró una asociación de la mutación L90M con la resistencia a saquinavir y nelfinavir (Craig et al., 1999). Cuando se comparó la capacidad replicativa de un virus con una mutación de proteasa ( D30N o L90M), con el virus original, se observó una perdida significativa de la capacidad de replicación viral en presencia de la mutación D30N seleccionada por nelfinavir. Sin embargo, la mutación L90M la cual es inducida por saquinavir, sólo conduce a una reducción moderada en la capacidad de replicación, la cual puede ser compensada por la frecuencia con la que ocurre el polimorfismo L63P. De forma 267 VIH 2004 contraria, la mutación L63P influye fuertemente la reducida capacidad replicativa de las mutantes (Martines et al., 1999). La mutación G48V surge principalmente con saquinavir y provoca un incremento de 10 veces en la resistencia a este fármaco. Cuando esta mutación se combina con L90M provoca un alto grado de resistencia >100 veces a saquinavir. (Jakobson et al., 1995). La mutación V82A(/T/F/S) ocurre principalmente con indinavir y/o ritonavir y en combinación con otras mutaciones conduce a resistencia cruzada con otros IP (Shafer, 2002c). Las mutaciones que frecuentemente se desarrollan con el uso de indinavir (46I/L63P/V82T/I84V o L10R/M46I/L63P/V82T/I84V) son poco relevantes para la cepa original. La mutación I84V confiere resistencia clínica a todos los IP (Kempf et al., 2001). El patrón de resistencia de amprenavir es diferente a la observada en otros IP. Con frecuencia el amprenavir, induce las mutaciones I50V, I54L o I54M que están asociadas con sensibilidad reducida a todos los IP, pero particularmente a amprenavir (Snowden et al. 2000). En un estudio de 132 pacientes que usaron IP, el 71 % con más de 2 veces de reducción de sensibilidad a 1-3 IP y el 37 % de las muestras con una sensibilidad reducida a 4 IP fueron sensibles todavía a amprenavir. Las mutaciones L10I/R/V/F, M46I/L, I54L/V, I84V y L90M se asociaron significativamente con resistencia a amprenavir (Schmidt et al., 2000). Hasta la fecha, no se han descrito mutaciones específicas para lopinavir. Sin embargo, las mutaciones en las posiciones 10, 20, 24, 46, 53, 54, 63, 71, 82, 84, 90 están asociadas con sensibilidad reducida a todos los IP (Kempf et al., 2000; Kempf et al., 2001). En particular, las mutaciones K20M/R y F53L en combinación con varias mutaciones dan lugar a una reducción significativa de la sensibilidad. La respuesta en 268 VIH 2004 pacientes con IP correlaciona con el número de mutaciones presentes. Con más de 5 mutaciones el IC50 aumenta en un factor medio de 2.7, con 6-7 mutaciones por un factor de 13.5 y con 8 mutaciones al menos por un factor de 44. Sin embargo, lopinavir parece tener una buena eficacia a pesar de alguna resistencia cruzada a indinavir, ritonavir, saquinavir y nelfinavir. En un grupo de pacientes con IP, el 63 % mostró reducción en la sensibilidad a los anteriores IP por al menos un factor de 4, solamente el 5 % tuvieron una reducción significativa en la susceptibilidad fenotípica a lopinavir. Incluso la presencia de mutaciones de resistencia como L10I/R, I54V, A71V/T, V82A/F/T, asociadas con susceptibilidad reducida a lopinavir, no parece correlacionar con la baja eficacia después de 6 a 12 meses. Esta eficacia, es resultado de los altos niveles de lopinavir en combinación con ritonavir los cuales para el virus silvestre están 30 veces por debajo de la concentración EC50 durante todo el intervalo de la dosis y en este caso todavía excede la concentración EC50 por un factor de 12 al menos (Kempf et al., 2001). Recientemente se ha producido un algoritmo para medir la resistencia a lopanavir. Con 7 de las 20 mutaciones en 12 lugares distintos (L10F/I, K20I/M, M46I, L, I50V, I54A/M/S/T/V, L63T, V82A/F/S, G16E, V32I, L33F, E34Q, K43T, I47V, G48M/V, Q58E, G73T, T74S, L89I/M) se puede llagar a un IC50. Incrementando el valor 10 veces se llega a una positividad para lopanavir. Las mutaciones aparecen principalmente en los lugares 50, 54 y 82 con influencia sobre la resistencia fenotípica (Parkin, 2003). Lopanavir con 4-6 mutaciones muestra ser efectivo (Prado, 2002). No hay datos concluyentes sobre el perfil de resistencia de Atazanavir. Su papel en la resistencia es al menos semejante a otros IPs: tanto el 30 % como el 67 % el virus aislado presenta una sensibilidad reducida frente a otros IPs como Atazanavir (Colono, 269 VIH 2004 2000). Otros estudios muestran una alta resistencia de Atazanavir con otro IPs (Schnell, 2003). Incluso cuando no se han seleccionado de forma primaria las mutaciones V82A y L90M, nunca dejarán de presentar una resistencia cruzada a Atazanavir. Se ha demostrado la aparición de mutaciones de IP en aquellos pacientes pre-tratados con IP. La mutación I50L, junto con la mutación A71V aparece en pacientes tratados con atazanavir. De los resultados muestran por un lado una pérdida de sensibilidad enfrente de Atazanavir, y por otro lado una sensibilidad elevada para otros PIs evaluados (Colono, 2002; Colonno 2003). Nuevos fármacos A continuación se describen los perfiles de resistencia de varios fármacos antirretrovirales desarrollados recientemente. Emtricitabine (FTC, Handelsname: Emtriva®). Es el más nuevo. Se comercializó en Alemania n 2003 y se le considera un ITAN. Este fármaco muestra la misma resistencia que el 3TC y se le relaciona con el virus M184V (Van der Horst 2003). AG1549 (Capravirina), un fármaco ITINAN de segunda generación. Parece tener actividad aún en presencia de la mutación Y181C que está asociada con la pérdida de sensibilidad a Nevirapina y Delavirdina o la mutación K103N que confiere resistencia a toda la familia de fármacos ITINANs (Dezube et al., 1999; Potts et al., 1999). TMC 125, es un ITNAN de segunda generación el cual es efectivo tanto contra virus originales como contra virus con mutaciones ITINAN (L100I, K103N, Y181C, Y188L y/o G190A/S) (Gazzard et al., 2002). 270 VIH 2004 Tipranavir (TVP), es el primer inhibidor de proteasa no péptidico que tiene una buena eficacia contra virus resistentes a IP. En la prueba de resistencia fenotípica, el 90 % de los aislados con alto nivel de resistencia a Ritonavir, Saquinavir, Indinavir y Nelfinavir fueron sensibles a Tipranavir (Larder et al., 2000). Este fármaco ha demostrado su efectividad sobre 20 mutaciones. De las mutaciones específicas, en tres componentes aislados con susceptibilidad reducida, se encontraron las mutaciones puntuales V82T y L33 (I, F o V) (Schwartz et al., 2002). TCM114, es un IP no peptídico que ha mostrado una buena eficacia contra el virus, tanto en vitro como en vivo (Koh, 2003). No resulta eficaz junto con Lopanavir. RESUMEN Los estudios controlados muestran que la determinación de la resistencia mejora el tratamiento antirretroviral en pacientes con VIH. Aunque las guías de tratamiento del VIH, generalmente recomiendan las pruebas de resistencia y los primeros estudios fármaco-económico muestran que esas pruebas pueden tener un costo-beneficio efectivo (Weinstein et al., 2001), las pruebas de resistencia aún no son cubiertas por los sistemas de salud pública en muchos países. El comité federal de doctores y las compañías de seguros de salud llevan luchando durante mucho tiempo para que el paciente pueda acceder a este tipo de pruebas. Tanto la compañía contra el SIDA (DAIG) como otras compañías nacionales e internacionales (Austrian Aids company :ÖAG, 2002, Stag 2003, U.S. Department of Health and humanely services 2003, EuroGuidelines Group for HIV resístanse, 2001) siguen recomendando este tipo de pruebas. 271 VIH 2004 En la actualidad, tanto los procedimientos genotípicos como los fenotípicos tienen una buena validez tanto intra como inter ensayo. Sin embargo, la interpretación de los perfiles de resistencia es una tarea compleja en la que es necesario contar como unas guías actualizadas.Además, hay que tener en cuenta otros factores como el compromiso del paciente con la terapia, la metabolización de sustancias, las interacciones con los fármacos y el marco psicosocial en el que se encuentra el paciente. 272 VIH 2004 Tablas de Resistencia Tabla 1: Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa (ITR) (modificado de: ANRS-AC 11 Groupe Resistance, julio 2003, http://hiv.net/link.php?id=138 y De Mendoza 2002, Shafer 2002 a-c, Drug Resistanse Mutations Group of the International AIDS Society-USA 2001 y D’Aquila, 2003) IRP Mutaciones de Resistencia AZT T215 Y/F (esp. con otros TAMs*) ≥3 de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R, L210W, K219Q/EQ151M (esp.con A62V, F77L, F116Y) T69SSX (inserción)** D4T V75M/S/A/T T215Y/F (usualmente en combinación con otros TAMs*) ≥ 3 TAMs* Q151M (esp. con A62V/F77L/F116Y) T69SSX (inserción)** ABC ≥(4-)5 de siguientes mutaciones M41L, D67N, L74V, M184V, 210W T215Y/F M184V+L74V+/-115F +/-K65R Q151M (esp. con A62V, F77L, F116Y) T69SSX (inserción)** 3TC M184V/I T69SSX (inserción)** E44D y V118I en combinación con otros TAMs (baja resistencia) DDI L74V especialmente junto a T69D/N T215 Y/F y ≥ 2 de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R, L210W, K219Q/E, Q151M (esp. con A62V, F77L, F116Y) T 69 SSX (inserción)** K65R (resistencia parcial) M184V (resistencia parcial) DDC T69D/N/S L74V Q151M (esp. con A62V/F77L/F116Y) T 69 SSX (inserción)** K65R (resistencia parcial) M184V (resistencia parcial) TDF 69 SSX (inserción)** ≥3 TAMs con M41L o L210W K65R (resistencia parcial) *TAMs = Mutaciones análogos de timidina ** T69 SSX en combinación con T215Y/F y otras TAMs conduce a alto grado de resistencia a todos los ITIANs y a Tenofovir 273 VIH 2004 Tabla 2: Mutaciones asociadas a resistencia a NNTRI (modificada de ANRS – AC 11 Groupe Resistance, julio, 2003 http://hiv.net/link.php?id=138 y De Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA 2001, D’Aquila 2003). Las mutaciones asociadas con alto grado de resistencia están en negritas. ITINANs Mutaciones de Resistencia Efavirenz L100l K101E K103N Y181C Y188L G190S/A P225H M230L Nevirapina A98G L100l K101E K103N V106A Y181C/I Y188C/H G190A/S M230L Delavirdina A98G L100l K101E K103N,T V106A Y181C Y188C/L M230L P236L 274 VIH 2004 Tabla 3: Mutaciones asociadas a resistencia a Inhibidores de proteasa (IP) (modificado de ANRS – AC 11Groupe Resistance, julio, 2003, http://hiv.net/link.php?id=138, y De Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA 2001, D’Aquila 2003, Valer 2002, Parkin 2003) IP Indinavir Saquinavir/ Ritonavir (1.000/100 mg BID) Mutaciones primarias relevantes* G48V ≥ 4 mutaciones de L10I, R/V, G48V, I54V/L, A71V/T, V77A, V82A, I84V y L90M D30N l84A/V Otras mutaciones asociadas con resistencia* V32I, F53L, I54V/L, L90M F53L, V82F/S/T Nelfinavir N88S/D L90M V82A/F/S/T L84V V82A/F/S/T y al menos 2 de: L10I, M36I, M46l/L, I54V/L/M/T, A71V/T, V77I Ritonavir L90M y al menos 2 mutaciones de: K20M/R, L24I, V32I, M36I, I54V/L/M/T, A71V/T, G73S/A, V77I I50V (con M46I/L) V32I más I47V M46l/L, I54V/L Amprenavir/ Ritonavir (600/100 mg BID) p.e. Fosamprenavir I54L/M I84V ≥ 6 mutaciones de L10F/I/V, K20M/R, E35D, R41K, I54V, L63P, V82A/F/T/S, I84V ≥ 7 mutaciones de: L10F/I, K20I/M, M46I/L, I50V, Lopinavir/r I54A/M/S/T/V, L63T, V82A/F/S, G16E, V32I, L33F, E34Q, K43T, I47V, G48M/V, Q58E, G73T, T74S, L89I/M 275 VIH 2004 o ≥ 8 mutaciones de:L10F/I/R/V, K20M/R, L24l, M46l/L, F53L, l54L/T/V, L63P, A71l/L/V/T, V82A/F/T, l84V, L90M 5-7mutaciones de: L10F/I/R/V, K20M/R, L24l, M46l/L, F53L, l54L/T/V, L63P, A71l/L/V/T, V82A/F/T, l84V, L90M Atazanavir I50L – con frecuencia N88S asociado a A71V ≥ 5 mutaciones de : L10F/I/V, K20I/M/R, L24I, L33F/I/V, M36I/L/V, M46I/ L, I54L/V/T/V, L63P A71I/T/V, G73A/C/S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M Tipranavir/ Ritonavir ≥ 3 mutaciones de: L33I/F/V, V82A/F/S/T, I84V, L90M 276 VIH 2004 BIBLIOGRAFÍA 1. Antoniou T, Park-Wyllie L, Tseng AL. Tenofovir: A nucleotide analog for the management of Human Immunodeficiency Virus Infection. 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Mientras que la transmisión perinatal del VIH se instalaba en Europa a comienzos de los años 90 todavía se halla aproximadamente en el 15%, y en la actualidad representa un pequeño porcentaje (Connor, 1994)(Estudio colaborativo europeo 1999 y 2001) (Marcollet, 2002). En el siguiente capítulo se hacen recomendaciones derivadas de un estudio colaborativo entre alemanes (DAIG) y austriacos (ÖAG) para la terapia para VIH durante el embarazo (DAIG 2003). También se incluyen consideraciones de otros estudios europeos (Coll, 2002) y distintas directrices (CDC 2003). Para más información puede acceder a http://hiv.net/lit.php?id=190 TERAPIA DURANTE EL EMBARAZO La terapia durante el embarazo, así como las indicaciones y los medicamentos son similares a los empleados en otros pacientes con VIH. Durante el embarazo, el número de células CD4 disminuye a 10-20% (Estudio colaborativo europeo 1999), por lo que los valores umbrales para el principio del tratamiento deben ser correctamente corregidos. Para los pacientes asintomáticos es por consiguiente válido las directrices de los estudios alemanes y austriacos y CDC 2003 sobre la terapia antirretroviral, se debería comenzar por debajo de 200-350 células CD4/µL o con una carga viral por encima de 30000 ADNb, así como >50000(RT-PCR) copias/mL. 281 VIH 2004 Antes de comenzar una terapia de combinación, se debe tener en cuenta la posible resistencia al AZT (Retrovir) y los efectos negativos que pueden tener en el feto la administración de Efavirenz (Sustiva) (Bristol-Myers, 2001). Tabla 1. Peculiaridades de la terapia durante el embarazo 1. 2. 3. 4. 5. 6. Riesgo ilustrado: sólo AZT se admite en la transmisión profiláctica perinatal Pruebas de resistencia No aplicar Efavirenz (Sustiva) en el primer trimestre porque es un teratógeno No aplicar Hidroxiurea porque es un teratógeno No aplicar D4T+DDI (Zerit+Videx) a causa de patologías mitocondriales Elevada toxicidad de una terapia de combinación, por consiguiente hay que hacer controles semanales de lactato, parámetros hepáticos, carga viral y número de células CD4+ 7. Regulaciones del plasma y posibles adaptaciones de las dosis Aún si se logra una máxima supresión de la actividad viral durante el embarazo, ello no supone ninguna garantía para que el VIH no se transfiera. Por consiguiente, es preciso una profiláctica de la transmisión y la aplicación de una terapia suficiente en todas las embarazadas. Terapia de continuación durante el embarazo Son bastantes las mujeres infectadas por VIH, que tras quedar embarazadas se convierten en pacientes tratadas con terapia antirretroviral. Si el embarazo se detecta después del primer trimestre, la terapia antirretroviral puede continuar con normalidad. Una interrupción de la terapia aumenta la carga viral y produce un deterioro del estado inmune que puede resultar peligroso para la progresión de la enfermedad y finalmente puede causar daños en la madre y en el feto. Si la mujer tiene conocimiento del embarazo durante el primer trimestre, se le debe informar claramente de los beneficios y riesgos de la terapia durante este período de tiempo. En estos casos es recomendable que realicen controles de laboratorio y diagnósticos por ultrasonidos de forma continuada. No obstante, algunas sustancias son 282 VIH 2004 tóxicas para el embrión y en las primeras etapas de la gestación es preciso que sean suprimidas, para ello ver tabla 1. En otros casos, sobre todo si el embarazo se diagnostica en fase temprana- el temor a posibles efectos tóxicos para el embrión se recomienda la interrupción del ART hasta pasado el primer trimestre. Los datos disponibles son todavía insuficientes y en algunos casos se dan recomendaciones ambiguas. La discusión debe tener en cuenta la situación clínica, inmunológica y virológica de la mujer y el conocimiento de los supuestos efectos en el feto. Un completo resumen constantemente actualizado sobre el presente tema y los conocimientos sobre medicaciones antirretrovirales en el embarazo es posible hallarlo bajo la dirección http://hiv.net/lit.php?id=189 Si la terapia se interrumpe, todas las medicaciones tienen que empezarse de nuevo y simultáneamente para evitar el desarrollo de resistencias. Terapia de combinación durante el tiempo del embarazo En la literatura, se discute cada vez más, la consideración de una terapia de combinación durante el embarazo, en lo cual hay que tener en cuenta los índices inmunológicos y virológicos. La especulación es la base de este tratamiento, en el que la carga viral se reduce por debajo de 1000 copias/mL para que se eviten las transmisiones vía vaginal. El proceso estándar normalmente recomendar una simple profiláctica. La interrupción de la terapia Las mujeres que deban interrumpir la terapia durante su gestación a causa de una hiperemesis, sólo podrán comenzar la terapia de nuevo si se prevee que los fármacos pueden ser tolerados otra vez. Los medicamentos se tienen que volver a aplicar de forma simultánea. 283 VIH 2004 Seguimiento de la terapia El número de células CD4 y la carga viral deben ser controlados mensualmente además de la concentración de hemoglobina en el caso de tomar AZT debido a que éste lleva asociada anemia, también hay que controlar la lactato que permite distinguir prematuramente caso de que existiese acidosis. Si se está tratando con IP la glucosa en sangre puede ocultar algunos parámetros reales de los controles. La tolerancia de la glucosa en tratamiento con IP en mujeres embarazadas suele permanecer intacta. (Dinsmoor, 2002) También son muy importantes el diagnóstico y terapia dirigidos a infecciones genitales. Infecciones como la clamidia, tricomoniasis o bacterias vaginales pueden provocar un parto prematuro. Los riesgos de la transmisión aumentan especialmente al final del embarazo. A un parto prematuro también conducir una rotura de aguas prematura y síndromes consistentes en infecciones del líquido amniótico. Peculiaridades de la terapia para VIH en el embarazo Debido a que posibles efectos tóxicos en el embrión y cambios en el metabolismo hepáticos no están excluidos completamente hay que considerar algunas reglas básicas en las embarazadas (CDC 2003) (ver tabla 2). Son muy importantes los análisis de resistencias en cada caso. Se ha probado aproximadamente que el 17% de las embarazadas desarrolla resistencia a AZT (Palumbo, 2001), y los niños infectados en estos casos tienen un pronóstico desfavorable (Registro Italiano de la infección de VIH en niños, 1999) Las medicaciones para el VIH en el embarazo Inhibidores de la Transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) Los análogos de nucleósidos pueden causar daños tóxicos en la placenta lo cual repercute tanto en la madre como en el bebé. Teniendo como base los conocimientos 284 VIH 2004 actuales, los principales problemas de las combinaciones son la anemia y la acidosis láctica. Con frecuencia se comenzaba los tratamientos con análogos de nucleósidos como AZT, 3TC y D4T hasta que diversas datos han mostrado que aumentan al doble su teratogeneidad (Antirretroviral Pregnancy Registry) (CDC 2003 b). Existen muchas experiencias disponibles con AZT. Tras realizar observaciones con más de 20.000 niños que habían tomado AZT profiláctico, no se han observado serios efectos colaterales. También en las causas de muerte de 223 niños, que habían muerto antes de alcanzar los cinco años de vida, no se encontraban posibles efectos tóxicos de medicamentos (The Perinatal Safety Review Woeking Group, 2000). No obstante, también se ha observado una disminución en el número de mitocondrias cuyo ADN se halla infectado por VIH. Esta disminución es más acentuada en los niños con madres con profiláctica de AZT que en los niños cuyas madres no tomaron ninguna profiláctica (Poirier, 2003). Blanche y sus colaboradores dieron a conocer en 1999 el seguimiento de 1754 niños con dos enfermedades letales mitocondriales tras haber sido tratados con una combinación con AZT y 3TC y los compararon con niños no infectados. El mismo equipo estudió la relación existente entre la temprana aparición de calambres en niños y los postulados de los perinatales análogos de nucleótidos. Se han encontrado valores elevados de lactato con niños que han sido expuestos a nucleósidos (Giaquinto, 2001). La importancia de las patologías asociadas a mitocodnrias se ha doblado bajo la combinación de los análogos de nucleósidos D4T+DDI más Nelfinavir o Nevirapina (Mandelbrot, 2003; Sarner, 2002). Según estos datos, la combinación D4T+DDI debe ser evitada durante el embarazo (Bristol-Myers, 2001). Se han descrito casos de toxicidad en el hígado con hiperbilirrubinemia bajo el tratamiento de AZT+3TC+Efavirenz. Tras tomar AZT+3TC+Nelfinavir murió una mujer embarazada a causa de un fulminante fallo hepático (Hill, 2001). Tenofovir no mostró ninguna 285 VIH 2004 toxicidad para la madre en los experimentos con animales pero no obstante se observó retraso en el crecimiento fetal en un 13% así como un decremento de la densidad ósea (Tarantal, 2002) Tabla 2: Medicación para las embarazadas con VIH AZT interviene en el metabolismo placentario; AZT+3TC riesgo de mitocondriopatías: ITIANs AZT+DDI DDC>DDI>D4T>AZT>3TC>>ABC>TDF D4T+3TC No compatible en PACTG 33 Abacavir Se han publicado pequeñas experiencias ITIANs alternativos Tenofovir No existen datos publicados con humanos ITINANs Nevirapina Nelfinavir Indinavir Ritonavir IPs Saquinavir Amprenavir Atazanavir Entrada de inhibidores T-20 Uso masivo en la profiláctica perinatal; la toxicidad hepática ↑ en SS; u.U. inducción enzimática, resistencia en un 20% en las aplicaciones únicas o las dobles Uso mayoritario en embarazadas; se dan menos casos de nacimientos de bebés prematuros. Hiperbilirrubilemia, toxicidad del riñón Malas compatibilidades; Color oscuro de la piel; Apenas existen experiencias; solución contraindicada No existen experiencias; hiperbilirrubilemia No existen experiencias Inhibidores de Transcriptasa Inversa No Análogo de Nucleósido (ITINAN) La Nevirapina se usó con éxito en la prevención perinatal (Guay, 1999), particularmente en combinación con AZT. Debido al desarrollo de resistencias durante la transmisión perinatal, en una o dos dosis profilácticas son necesarios frecuentes controles de los efectos particulares en el embarazo y los potenciales efectos colaterales (Edward, 2001). En estos casos, en los cuales la madre en menos de dos horas tras tomar Nevirapina inicia el parto, al bebé inmediatamente tras el nacimiento se le debe dar una dosis de Nevirapina y dentro de las 72 horas siguientes otra dosis (Stringer, 2003). Efarivenz ha mostrado su toxicidad en estudios realizados con embriones de macaco. 286 VIH 2004 Inhibidores de proteasas (IP) No se recomienda el uso de inhibidores de proteasa en fases avanzadas de la gestación y en caso de hacerlo se debe vigilar con sumo cuidado debido a un posible efecto diabetogénico y efectos tóxicos para el hígado. La mayoría de los estudios se han realizado con Nelfinavir, no obstante, también con terapias de combinación se han observado los efectos colaterales anteriormente descritos. Indinavir puede conducir a la aparición de hiperbilirrubinemia y nefrolitiasis (Kosel, 2003). Tanto Indinavir como Saquinavir con Ritonavir no deben ser prescritos durante el embarazo (Acosta, 2001). Un grupo suizo de investigación expresó en 1998 la sospecha que bajo un tratamiento de combinación aumentaba el número de nacimientos prematuros. Las más recientes indicaciones correlacionan anidaciones incorrectas en la placenta debido a IP con malformaciones (Marzolini, 2002). También es significativo el elevado número de nacimientos prematuros hallado en un estudio Europeo Colaborativo en 2003 en casos de mujeres tratadas con una combinación de NTRI así como terapias de combinación que contenían IP. Sin embargo, un gran estudio americano PACTG no pudo replicar estos datos (Tuomala, 2002). En EEUU se ha realizado una clasificación que incluía la alimentación y la administración de los medicamentos durante el embarazo (FDA Clasification) además de incluir los riesgos tóxicos potenciales y su efectividad según categorías de la A a D. Clasificación FDA sobre la medicación en el embarazo Las siglas FDA provienen de la expresión inglesa Food and Drug Administration. Esta clasificación recoge las toxicidades potenciales en el embarazo de las categorías A a la D. Toda la estática del VIH si pertenece a las categorías de la B-D, no es inofensiva mientras que si pertenece a A sí lo es. 287 VIH 2004 El postulado B significa que se han visto estos riesgos en estudios con animales pero en estudios controlados con mujeres embarazadas no se han observado. Aquí se incluyen DDI, Tenofovir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir y T-20. Sobre el postulado C de esta clasificación: la seguridad en el embarazo no se ha probado con total seguridad pero estudios con animales han mostrado esos riesgos por lo que antes de realizar una aplicación con personas se debería tener cuidado con el uso y los potenciales riesgos de los medicamentos incluidos. Aquí se incluyen además de todas las preparaciones del postulado B otros medicamentos. Según el postulado D, aquí se incluyen medicamentos que han mostrado riesgos fundamentos en daños para el feto. No obstante, puede producirse un potencial beneficio de la medicación podría producirse. Aquí se incluye la hidroxiurea. PREVENCIÓN PARA LA INFECCIÓN POR VIH PERINATAL El VIH se transfiere aproximadamente en un 75% en las últimas semanas del nacimiento o muy poco tiempo antes de éste. Aproximadamente un 10% de las infecciones verticales se dan antes del tercer trimestre y entre el 10 y el 15% ocurren de forma silenciosa. La probabilidad de la transmisión del VIH al recién nacido va en correlación con la carga viral. Esto parece ser aplicable a las mujeres que son tratadas con fármacos antirretrovirales (Ver tabla 3). Si la carga viral se halla por debajo de los valores estándar en los datos disponibles la probabilidad de una transmisión es extremadamente baja pero no obstante, en este supuesto también se han descrito infecciones (Ionnidis, 2001). Los nacimientos prematuros y la rotura temprana de aguas también son un factor de incremento del riesgo de la transmisión al niño (Estudio Colaborativo Europeo, 1999). Por lo tanto, la precaución esencial consiste en la optimización del estado inmune y mantener baja la carga viral de la madre. Hay que tener en cuanta en el 288 VIH 2004 momento del parto si la madre se trata con fármacos antirretrovirales para conseguir máxima efectividad y minimizar el peligro de que se desarrollen resistencias. Para una general prevención materno-filial se debería informar a las embarazadas de la relación existente entre el incremento del riesgo de la transferencia del VIH, el consumo de drogas intravenosas y el compartir este material con otros compañeros (Bulterys, 1997). Además de la prevención médica y la terapia antirretroviral se deben tener en cuenta los siguientes aspectos: Profiláctica de la transmisión antes y durante el tratamiento Realización de cesárea ya que el parto vaginal aumenta el riesgo de transmisión Hay que tener en cuenta la medicación antirretroviral de los niños en el sentido de una posterior exposición profiláctica No amantar al bebé Tabla 3: Factores de riesgos conocidos en la transmisión perinatal del VIH Elevada carga viral materna Bajo número de linfocitos CD4+ Madre enferma de SIDA Parto vaginal Parto superior a cuatro horas Bebé prematuro (por debajo de las 37 semanas de gestación) Amamantar al bebé MEDICAMENTOS DE LA PROFILAXIS DE LA TRANSMISIÓN Profiláctica simple Un estudio colaborativo entre austriacos y alemanes respecto la terapia durante el embarazo para VIH recomienda que para una embarazada de 32 semanas de gestación que por su situación inmune no precise terapia, cuya carga viral se halle por debajo de 10000, después de CDC´s bajo 1000copias/mL, y su embarazo haya sido normal, siga una monoterapia con AZT. No obstante, este esquema es problemático no 289 VIH 2004 sólo porque la resistencia a AZT hace que aumente el virus sino que al ser una monoterapia se arriesga a la formación de resistencias. No obstante, se sigue mencionando aunque sea brevemente y en la práctica se use cada vez menos. Tabla 4: monoprofiláctica de AZT con baja carga viral (<10000 copias)mL, pacientes asintomáticos de la infección de VIH y con SS sin complicaciones –otros muchos tratamientos se han dejado de usar debido a los problemas de resistencia que presentaban. De acuerdo con las pruebas de resistencia de SSG 32+0 2x250-300 mg AZT per os Dentro del nacimiento (sectio electiva en SSW 37+ 0 hasta como máximo SSW 37+6: 2mg/kg AZT i.v. como “dosis loading” sobre 1 Std. ca. 3Std. preoperativo 1 mg/kg AZT iv. intraoperativo hasta como máximo el desarrollo del niño Con recién nacidos monoprofiláctica de AZT: 2 mg/kg AZT oral cada 6 horas durante un intervalo de 2 a 4 semanas o 1.3-1.5 mg/kg cada 6 horas durante los 10 días siguientes al parto. Profiláctica de combinación Con una carga viral de más de 10000 copias/mL se debería introducir una terapia temporal de combinación desde la semana 32 del embarazo hasta un poco después del nacimiento (ver tabla 5). Una combinación doble de AZT+3TC es causa de resistencia problemática en el codón-M184 (Mandelbrot, 2001), por consiguiente una profiláctica de TARGA está en aumento. 1,3-1,5 mg/kg i.v. cada 6 horas durante 10 días. 290 VIH 2004 Tabla 5: combinaciones profilácticas que incluyen una terapia de combinación en la que se administra AZT con una carga viral >10000 copias de RNA/mL, por otra parte se hallan los riesgos estandarizados De acuerdo con las pruebas de resistencia de SSG 32+0: 2 x 250-300 mg AZT + segundo NTRI + NNTRI o IP (con poca frecuencia se administra un tercer NTRI) Bajo el nacimiento (sectio elevada en SSG 37+0 hasta un máximo de SSG 37+6): La profiláctica estándar del AZT se aplica normalmente vía intravenosa: 2 mg/kg i.v. como “dosis loading” alrededor de 1 Std. ca. 3 Std. preoperativo 1 mg/kg i.v. intraoperativo hasta completar el desarrollo del niño Con los recién nacidos monoprofiláctica de AZT: 2 mg/kg oral cada 6 horas después del parto durante 2 a 4 semanas 1.3-1.5 mg/kg i.v. durante los 10 días siguientes al parto Profiláctica contra la preparación antirretroviral de la embarazada Las embarazadas que ya son pretratadas con sustancias antirretrovirales debería integrárseles en su terapia AZT desde 32 SSG. Si esas combinaciones contuvieran D4T, esta sustancia debería ser cambiada debido a su antagonismo con AZT. Acción de riesgos adicionales al embarazo Los riesgos del embarazo se presentan en la tabla 6 y necesitan una profiláctica intensiva. Profiláctica del parto contra tratamientos previos La infección por VIH sólo se conoce en el momento del nacimiento cuando la madre y el recién nacido han tomado una doble o triple profiláctica con AZT (y/o 3TC) y Nevirapina que elevan el riesgo de una carga viral alta que pueda causar complicaciones médicas. 291 VIH 2004 Tabla 6: acción de la profiláctica en las complicaciones en el embarazo y durante el nacimiento Elevado riesgo Para la madre: AZT-monoprofiláctica desde 29+ 0 SSG o una terapia de combinación por ejemplo AZT + 3TC + Nevirapina o Embarazo múltiple AZT + 3TC + Nelfinavir entre otros desde 29+0 SSG Niños: 4 semanas con AZT (ver tabla 7) Dolores tempranos Nacimiento prematuro o profiláctica de AZT < 4 semanas o carencia de profiláctica contra la carga viral baja y sin riesgos médicos en el nacimiento Riesgo fuerte y elevado Rotura prematura de aguas o Síndrome de infección del líquido amniótico o Incremento de la carga viral al final del embarazo Heridas en el niño o Ingestión de sangre o Primer diagnóstico del VIH tras el parto Para la madre: terapia de combinación como por ejemplo AZT + 3TC + Nevirapina o AZT + 3TC + Nelfinavir entre otros Para la madre: dosis adicional de AZT o una terapia de combinación: Nevirapina Para los niños: dos dobles terapias de combinación para el recién nacido (ver tabla 7) Para la madre: dosis adcional de AZT o una terapia de combinación: Nevirapina Para los niños: tres dobles terapias de combinación (ver tabla 7) Para los niños: 3 dobles profilácticas de combinación (ver tabla 7) TRATAMIENTO EN EL NACIMIENTO Tratamiento facultativo para un curso del embarazo sin complicaciones Los cuidados deben ser administrados 37+0 SSG y 37+6 después del comienzo de las contracciones bajo la aplicación de un ayuno de OP anémico que han ejecutado 292 VIH 2004 muchos ginecólogos. La preparación insensible y este desarrollo del niño en la resistencia de la rotura de aguas merece la pena como ideal (Schäfer, 2001) Embarazos de riesgo Los procedimientos anteriores deben realizarse de igual modo en caso de embarazo múltiple. Aquí, la habilidad y experiencia de Ope 318 son muy demandadas con TARGA. Hay que evitar la hipoxia en los casos de nacimiento prematuro. Un sectio de razones profilácticas es con la prematura rotura de aguas significativo por debajo de cuatro horas, si todavía se admite la situación de nacimiento médica. En el momento de la rotura de aguas, el parto vaginal no debe durar más de cuatro horas y debe tener lugar lo más rápidamente posible ya que por cada hora de parto el riesgo de que el niño se contagie asciende un 2%. (ver tablas 6 y 7). VIH sin diagnosticas pero con riesgo conocido Si el desconocimiento en el momento del nacimiento de las condiciones del VIH pero existe riesgo conocido se debe realizar una prueba. Debido a la admisiblemente alta pero inadecuada especificidad son las aplicaciones combinadas de dos test rápidos óptimamente diferente manufacturadas (DAIG 2001). Si uno de los test es negativo, probablemente no es demostrable que no exista infección. No obstante, no se ha llegado a ningún consenso por parte de los expertos que hagan una recomendación para esta situación. Tratamiento en el recién nacido Profiláctica estándar postnatal La transmisión profiláctica postnatal comienza preferentemente dentro de las seis primeras horas después del nacimiento con una oral o intravenosa, profiláctica de AZT. La duración de la profiláctica oral estándar se acorta en dos a cuatro semanas (Vocks-Hauck, 2001) 293 VIH 2004 Profiláctica contra el riesgo elevado (embarazos múltiples, bebés prematuros) Se recomienda una profiláctica de AZT durante cuatro semanas con los embarazos múltiples sin grandes riesgos. Los bebés prematuros deben tomar Nevirapina de forma adicional, una vez antes del nacimiento a la madre y otra al bebé o bien dos veces al bebé. La toma de Nevirapina por parte de la madre debe realizarse al menos una hora antes del nacimiento para repetir de nuevo la medicación en el recién nacido en las primeras 48 horas (Stringer, 2003. Los recién nacidos consiguen una profiláctica de AZT en la dosificación propuesta para los bebés prematuros (s.u.) durante de cuatro a seis semanas. Profiláctica contra riesgo de transmisión fuertemente elevado Una profiláctica de combinación de AZT+3TC se recomienda con niños con riesgo de transmisión adicionales. Existen riesgos elevados como por ejemplo, tras la rotura de aguas, con el síndrome de infección del amnios, la elevada carga viral antes del nacimiento, la profiláctica de la transmisión carente, lesiones del niño así como problemas gastrointestinales y de respiración. Acción ante una ausencia de pre e intra profiláctica natal La profiláctica de combinación de AZT+3TC comienza apenas transcurridas 6 a 12 horas después del nacimiento. Se aconseja Una profiláctica perinatal de Nevirapina de dos veces. Si la infección del VIH sólo se conoce después del nacimiento, se administra una combinación profiláctica que comienza en 48 horas y que es claramente más eficaz que empezar después de tres días, 9.2% frente a 18.4% (Wade, 1998). (Ver tabla 7). En la tabla 8 se recogen diversos estudios sobre la prevención del VIH en recién nacidos y varios trabajos sobre efectos colaterales. 294 VIH 2004 Tabla 7. Profiláctica antirretroviral con bebés de madres infectadas por VIH Medicación Efectos colaterales Riesgo estándar AZT, dentro de 6 horas tras SS no complicado y el nacimiento: nacimiento con una 4 x 2 mg/kg orales durante Anemia, neutropenia; completa transmisión 2 a 4 semanas o 4 x 1.3-1.5 irritación gastrointestinal profiláctica intraparital mg/kg i.v. alrededor de 10 días Riesgo elevado Embarazo múltiple AZT, dentro de las 6 horas después del nacimiento (si fuera necesario después de 10 días i.v. reestructurar la dosis oral) 4x2 mg/kg orales durante 4 semanas (s.o.) Primeros dolores AZT, 6 horas después del nacimiento: (s.o.) Parto prematuro∗∗ 4 x 2 mg/kg oral durante 46 semanas s.o. AZT, s.o., anemias particulares Nevirapina, toxicidad hepática, exantema Una dosis de Nevirapina 2mg/kg durante 48-72 horas.∗ Dosis de AZT en el Terapia inferior a 4 semanas nacimiento prematuro <35. con baja carga viral y sin SSG: AZT 2x2 mg/kg riesgos médicos en el orales o 2x1.5mg/kg i.v.; nacimiento desde el día 15: 2 x 1.5 mg/kg orales con FG<30. SSG desde el día 29 Riesgo fuerte y elevado Rotura prematura de aguas AZT en combinación con Infección del líquido 3TC puede causar dolores amniótico AZT, dosis s.o. 4-6 semanas gastrointestinales, Elevada carga viral al final 3TC 2 x 2 mg/kg 4-6 sem. mitocondriapatías (lactato) de SS, también con carencias profilácticas ∗∗ con bebés prematuros también es posible una triple combinación profiláctica. 3TC con bebés prematuros se reserva para el principio; ZF: zumo de frutas; RN: recién nacido; p.p: postparto ∗ Nevirapina: si no se ofrece con anterioridad al parto, la primera dosis se administra dos horas después del parto hasta completar las 48 y una segunda oferta hasta las 72. La adaptación de la dosis tiene más posibilidades debido a la actividad enzimática: primera dosis <1h antes del parto; segunda dosis inmediatamente hasta completar las 48 horas y tercera dosis hasta completar las 72 horas. 295 VIH 2004 Tabla 8. estudios sobre la profiláctica antirretroviral en recién nacidos Dosis media Efectos colaterales Estudios de recomendada más importantes referencia AZT 8 mg/kg en 4 EDS; 4 Anemia, (P)ACTG 076, 316, Zidovudina mg/KG en 2 ED; neutropenia. 321, 353, 354, 358; Retrovir con BP∗ <35. SSW En combinación con HIVNET 012 III; 3TC: PACTG 331 (BP) al día 15.6 mg/KG mitocondriapatías 3TC 4 mg/kg en 2 UD EC GI, mareos, PACTG 358 Lamivudina con NG (<30 días) mitocondriapatías en combinación en BP Epivir 2 DDI 100 mg/m en 2 UD Diarrea, pancreatitis, PACTG 239, 249; Didanosina (NG u. Sgl <90 días) y mitocondriapatías HIV-NAT en combinación Videx D4T 1 mg/kg en 2 UD Mitocondriapatías PACTG 332, 356; Stavudina (<30 días) en combinación HIV-NAT Zerit ABC De 2mg/kg como Reacciones de PACTG 321 Abacavir UD> 1 Mo. 16 hipersensibilidad, mg/kg en 2 UD mitocondriapatías, Ziagen (estudio) acidosis láctica NVP 5 mg/kg como UD o Toxicidad hepática, PACTG 316, 356; Nevirapina 120 mg/m2 durante exantema, HIVNET 012 40 días, después de hiperbilirrubilemia Viramune esto 240 mg/m2 en 2 UD 14 días, luego 240-máximo 400 mg/m2 en 2 UD. NFV 80 (110-130) mg/kg EC GI: PACTG 353, 356 Nelfinavir en 2 UD (estudio) particularmente hasta seis semanas diarrea Viracept 2 Hiperbilirrubilemia, PACTG 354 RTV 350 mg/m como Ritonavir UD o 700 mg/m2 en EC GI dos UD durante 4 Norvir semanas (Estudio) ∗ BP: bebés prematuros; RN: recién nacidos; UD:única dosis; (P)ACTG=Pediatric AIDS Clinical Group; HIV-NAT=HIVNetherlands Australia Thailand Reseach Collaboration; EC GI= efectos colaterales gastroinstestinales Sugerencia: frente a AZT en recién nacidos, los dosis han sido tomadas de estudios. La aplicación no admitida de sustancias antirretrovirales de los recién nacidos deberían sólo tener lugar bajo las posibilidades de los estudios realizados y bajo un estricto control. 296 VIH 2004 BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 297 Acosta EP, Zorrilla C, van Dyke RV, et al. Pharmakokinetics of Saquinavir-SGC in HIVinfected pregnant women. 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N Engl J Med 1998, 339: 1409-1414. http://hiv.net/lit.php?id=9811915 VIH 2004 CAPÍTULO 7: TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN NIÑOS Tim Niegues, Cristina Tejera y Mª Jesús Cardoso CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR VIH EN LA INFANCIA La infección por VIH en niños se diferencia de la infección en adultos con respecto al rumbo de la enfermedad, el curso natural de este virus dinámico, la maduración del sistema inmune y las manifestaciones clínicas. Además de la terapia antirretroviral en niños, ha de tenerse en cuenta las posibles exposiciones a fármacos en el útero para los tratamientos individualizados y la optimización de éstos. Un gran porcentaje de los niños (95%) han sido infectados vía perinatal, el virus pasa de la madre al niño (transmisión vertical). Las vías de transmisión horizontal son menos frecuentes y pasan por transfusiones, relaciones sexuales sin tomar precauciones y abuso de drogas. En la mayoría de los casos, (entre el 75 y el 90 por ciento) el VIH se transfiere vía peri o intraparital (en el parto) Para una proporción menos elevada (entre el 10 y el 25 %) la transmisión se da en el útero materno. La transmisión en la lactancia es posible, de ahí la importancia de que se explique a las madres que sus hijos deben recibir otro tipo de alimentación. Los estudios sobre la transmisión vertical en los países desarrollados tienen una profiláctica de la transmisión muy eficaz y una clara disminución de la transmisión de la enfermedad instalada alrededor del 2% A pesar de ello, todavía se dan nuevas infecciones, si el estado viral de la madre permanece desconocido, la transmisión profiláctica es incompleta. También puede ocurrir que la madre en su país de origen no tenga ningún acceso a la profiláctica de la transmisión. 300 VIH 2004 Sin la terapia antirretroviral, una pequeña parte de los niños, entre el 10 y el 25% muestra una rápida progresión de los síntomas definitorios del SIDA (ver métodos) o la muerte se produce en el primer año de vida. El grueso de la población infantil, entre el 75 y el 90% muestra esencialmente un curso lento de la enfermedad con una media de duración de al menos cinco años. La progresión de la enfermedad depende esencialmente de la eficacia definitiva de la terapia antirretroviral. En el momento del nacimiento, la carga del virus es en principio baja (<10.000 celulas/ml) sin embargo, a partir del primer o segundo mes de vida puede superar las 100.000 celulas/ml en niños que no están siendo tratados, y hasta los cuatro o cinco años adquiere niveles vacilantes. El hecho que se den cargas de virus superiores puede deberse al crecimiento del sistema linfático y la incompetencia de un sistema inmunológico todavía inmaduro en la niñez, lo cual hace que se comienza a desarrollar una respuesta específica al VIH. También el espectro de las demostraciones clínicas es otro en la niñez. La demostración de una infección por VIH aguda, típico en la madurez, pasa por fiebre, dolores de garganta, linfadenopatías y síntomas similares a los de la mononucleosis. EN la tabla 1 puede apreciarse la sintomatología de la enfermedad en niños con VIH. No obstante, éstos sólo se aprecian en aquellos niños que no están siendo tratados con medicación. En aquellos que se hallan bajo una terapia antirretroviral eficaz las infecciones oportunistas son poco frecuentes. 301 VIH 2004 Tabla1. Estadios clínicos de acuerdo con la clasificación CDC para la infección por VIH en niños (http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00032890.htm) Estadio CDC Síntomas clínicos Estadio N: sintomática nula Niños que no presentan síntomas clínicos iniciales ni señales de una infección por VIH o bien sólo muestran un síntoma del estadio A Niños que tienen dos o más de los siguientes síntomas pero ninguno de los estadios B y C: Estadio A: • Linfadenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia síntomas • Dermatitis tempranos • Parotitis • Infecciones repetidas en vías respiratorias como sinusitis u otitis. Niños que presentan síntomas del estadio A pero no del B, ejemplos del Estadio B son: • Anemia; Hb <8g/dL, neutropenia (<1000/mm3), trombocitopenia (<100000/mm3) durante más de 30 días • Meningitis bacteriana, neumonía • Candidiasis en la orofaringe, persistente durante más de 2 meses en niños mayores de 6 meses de edad • Cardiomiopatías • Infección de CMV desde el primer mes de vida Estadio B: • Diarreas, reincidentes ó crónicas síntomas • Hepatitis moderados • Herpes simple (HSV-estomatitis) más de dos episodios por año • Bronquitis HSV, neumonía o osofaringitis en el primer año de vida • Herpes zoster (más de dos episodios, y varicela diseminada) • Leomiosarcoma • Neumonía linfoide intersticial (LIP)∗ • Patologías del riñón • Fiebres persistentes de más de un mes de duración • Toxoplasmosis en el primer mes de vida • Incremento de las infecciones bacterianas • Encefalopatía relacionada con VIH • Síndrome de Wasting, caquexia • Pneumocistis jiroveci (formalmente “carinii”)-neumonía (PCP) • Diarreas de más de un mes de duración • Linfomas clasificados dentro de los linfomas del SNC • Sarcoma de Kaposi Estadio C: • Encefalopatías multifocales progresivas síntomas • Ulceras y bronquitis graves, SIDA • Neumonía linfoide intersticial vía EBV • CMV: entre otras retinitis, esofagitis y colitis con niños mayores de 1 mes • Candidiasis en el esófago y el sistema traqueobronquial • Criptorquidia extrapulmonar • Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar • Tuberculosis ∗ LIP se clasifica dentro del estadio B pero también es válido para SIDA, no obstante, todavía no se incluye en la definición de éste. 302 VIH 2004 El diagnóstico de la infección por VIH El requisito previo para aplicar la terapia antirretroviral es sin duda tener la certeza de que se ha diagnosticado la infección por VIH ya que el hecho de que existan anticuerpos no implica que exista infección. En base al alto nivel de anti-VIH-IgG con madres infectados se ha comprobado que los anticuerpos maternos pueden aumentar la concentración en el niño hasta los 18 meses tras el nacimiento. Un método altamente específico que permite realizar una prueba directa para el diagnóstico del VIH es el PCR que permite además diagnósticos en etapas tempranas. La detección del VIH con esta prueba tiene un éxito del 38% de detecciones a las 48 horas del nacimiento; transcurridas dos semanas esta detección asciende al 93%. Si PCR es positivo para VIH se debe corroborar con una segunda muestra de sangre. No obstante hay que considerar que en Europa predomina el VIH-1 con los subtipos A, C-H, O que en la forma convencional de la reacción de PCR la prueba puede escapar a los controles. La sangre del cordón umbilical es para el diagnóstico poco recomendable porque puede haber células maternas que den un incorrecto resultado positivo. Generalmente, la desaparición debe ser documentada en los anticuerpos IgG maternos (seroreversión) antes de que la infección por VIH de un niño expuesto a ella pueda ser finalmente excluida. Indicaciones de la aptitud de la terapia antirretroviral Los postulados actuales respecto a la terapia antirretroviral han sido consensuados por un grupo de pediatras especializados en el trabajo con SIDA (PAAD) y con la Compañía Alemana para la Pediatría Infecciosa (DPGI) cuyos trabajos son accesibles para todos vía internet en http://www. rki.de /INFEKT /AIDS _STD /BR_LINIE/BR_ LINIE.HTM 303 o también http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines. VIH 2004 Las indicaciones de la terapia deben seguirse atendiendo a criterios virológicos, inmunológicos y clínicos. En consideración a toda una vida de necesidad de terapia, el número restringido de combinaciones terapéuticas disponibles y una prematura aparición de efectos colaterales el uso de las combinaciones de terapia efectiva parece poco relevante. Con los niños asintomáticos con una carga viral baja y sin defectos inmunológicos pueden con el comienzo de TARGA ser útil. Si a pesar de la transmisión profiláctica, la infección se contagia, la medicación recibida por la madre debe ser tenida en cuenta para la elección de la terapia en el niño ya que permite reconocer las posibles resistencias. La carga del virus La carga viral de los niños se sitúa en sólo los dos años de vida en un nivel mucho mayor que para niños más mayores, sin que este señale a un mal pronóstico. Debido a este hecho los límites del uso de la terapia comienzan en los 2 a 4 meses de vida con 75000 celulas/mL (DNA-B). Desde los 24 meses, se recomienza empezar con tratamiento cuando existan 25000 celulas/mL (DNA-B). Hay que enfatizar en el hecho que estos valores de carga viral representan unas medidas estándar. Tabla2: directrices de la terapia PAAD: indicaciones sobre TARGA con respecto a la carga viral para pacientes en las categorías N1 (no sintomáticos) y A1 (síntomas tempranos) Edad Recomendaciones de PAAD en 2001∗ TARGA independientemente de la carga viral∗∗ 0-3 meses TARGA con DNA-b>75000 celulas/mL, RT PCR>150000 4-24 meses celulas/mL TARGA con DNA-b> 25000 celulas/mL, RT PCR> 50000 >24 meses celulas/mL ∗ A los postulados anteriores se ha llegado por consenso general. En casos individuales otros procesos podrían estar justificados ∗∗ La siguiente medicación se basa en los datos disponibles en recién nacidos y niños: DDI+D4T+Nelfinavir; AZT+3TC+Nevirapina 304 VIH 2004 Criterios inmunológicos y clínicos La peculiaridad de los linfocitos T en niños precisa una evaluación de los linfocitos CD4 dependiendo de la edad. Los médicos valoran exclusivamente la carga del virus que es posiblemente menos significativo que la combinación de la duración del virus y el número de células CD4. Hay una correlación entre el riesgo a enfermar de SIDA y a la muerte y entre la cantidad de células CD4. En las directrices del PAAD, se recomienda que todos los niños en los estados clínicos B y C, ver tabla 1, así como los estados inmunológicos 2 y 3, ver tabla 3, independientemente de la carga viral sean tratados con terapia antirretroviral. En las recomendaciones de PAAD, se dice que con los niños en los estados N1 (no sintomáticos) y A1 (síntomas tempranos) no se debe aplicar generalmente el TARGA. Tabla 3. Estadios inmunológicos según la clasificación CDC para la infección del VIH en niños en 1994, basada en los adultos y teniendo los niveles relativos de células CD4 <12 meses 1-5 años 6-12 años Estadio CDC∗ Células/µ µL (%) Células/µ µL (%) Células/µ µL (%) Estadio 1: sin ≥1500 ≥ 25 ≥ 1000 ≥25 ≥500 ≥25 supresión inmune 750-1499 15-24 500-999 15-24 200-499 15-24 Estadio 2: inmunosupresión media <15 <500 <15 <200 <15 Estadio 3: supresión <750 inmune elevada Requisitos previos para aplicar la terapia El requisito más importante para un tratamiento exitoso es que el organismo de los niños acepte la terapia. La observación de esto junto con el doctor y la relación entre el paciente y sus progenitores marca las metas y éxitos de la terapia. Es muy importante que exista una regular motivación dirigida tanto al paciente como a sus padres. Las modalidades de medicación deben ser meticulosamente controladas y la vida cotidiana de los niños adaptada a estas nuevas circunstancias. La estrategia a seguir con un tipo de ∗ Centro para el control y prevención de las enfermedades. MMWR 1994; 43:826-31 305 VIH 2004 medicación debe ser comunicada a los padres y niños a través de dibujos animados que muestren la acción de los fármacos empleados. El comunicado del padecimiento de la enfermedad en adolescentes en la pubertad es especialmente problemático. A menudo, la aceptación de la enfermedad sólo puede conseguirse a través de un cuidado intensivo por parte del equipo responsable del tratamiento ayudado también por enfermeros, psicólogos y asistentes sociales. La recepción de la terapia puede permanecer estacionaria durante algunos días al comienzo de la terapia o bien puede desplazar el control de una correcta administración por parte de un personal especializado encargado del cuidado de estos niños así como para el tratamiento de los efectos colaterales (por ejemplo reacciones alérgicas), para que se produzca un completo estado estacionario. Los análisis del plasma permiten la valoración de la efectividad del tratamiento antirretroviral, esto es, la cinética de los fármacos específica en el paciente y los riesgos potencialmente tóxicos de la medicación. Hay pocos datos disponibles sobre la cinética de las substancias antirretrovirales en niños. Con la excepción de AZT, 3TC, DDI y Nevirapina, pero sólo hasta la primera semana de vida, no existen datos de la cinética de los fármacos en los primeros meses de vida. Debido a esto el metabolismo hepático está claramente limitado en el recién nacido. Los exámenes físicos con regularidad así como los análisis sanguíneos son siempre exigidos por el doctor a niños infectados para así poder valorar el alcance de los efectos colaterales y dirigir satisfactoriamente la terapia. El examen físico nos permite registrar los síntomas asociados al VIH y valorar los efectos colaterales del tratamiento. Para las decisiones sobre la terapia se deben valoran al menos sobre dos muestras de sangre independientes en las que se demuestre lo que se desee cambiar o dirigir. Si es posible, se debe hacer con una separación de al menos catorce días tras una infección o 306 VIH 2004 vacunación ya que tras uno de estos casos la carga del virus puede aumentar por la activación de células infectadas por el VIH. El éxito de la terapia va ligado a que los valores de la carga del virus a través de las regulares medidas y de CD4 y CD8-T pueden ser chequeados en sus valores normales. ESTRATEGIA La decisión de administrar un tratamiento determinado tiene consecuencias de gran importancia que conciernen a los niños y a sus familias. Cada interrupción o incorrección en la terapia puede causar un daño considerable aunque con niños no hay estudios realizados sobre esta temática . La tabla 4 resume el concepto de tratamiento. Una monoterapia con un ITIAN o una terapia con dos ITIANs es recomendada sólo como terapia inicial. Un incremento de la efectividad precisa una triple combinación de dos ITIANs combinado con un inhibidor de la proteasa o un ITINAN. En un estudio americano (PACTG 338) se comprobó con 297 niños pre-tratados que una combinación que contiene IP y 2 ITIANs es más efectiva que otra doble combinación. Si se considera la posibilidad de tener que realizar un cambio en el futuro, se recomienda que en la terapia inicial se emplee sólo dos clases de sustancia: 2ITIANs + IP ó 2ITIANs+ITINAN. Hay una posibilidad bastante elevada de que aparezcan resistencias Todos los niños diagnosticados de VIH se incluyen en el esquema de los estudios clínicos, por ejemplo, PENTA: Pediatric European Network of for Treatment of AIDS; http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/trials.htm; teléfono: 0044/2076700/4700; e-mail [email protected]; PD Dr Wintergerst teléfono: 089/5160-3931; e-mail: [email protected] 307 VIH 2004 Tabla 4. Directrices de la terapia de PAAD para un TARGA inicial en niños Régimen Recomendación PAAD No se recomienda más Monoterapia con ITIAN∗ ITIAN-1 + ITIAN-2 No se recomienda más ∗∗ Ello se trata en estudios clínicos ITIAN-1 + ITIAN-2 + IP ó ∗∗∗ colaborativos como por ejemplo PENTA ITIAN-1 + ITIAN-2 + ITINAN En la actualidad para el uso de una triple terapia antirretroviral se elige preferentemente una combinación de IP y dos ITIANs o una combinación de un ITINAN y dos ITIANs. Como otra alternativa está la combinación de tres ITIANs. En Estados Unidos se realizó un estudio (CNA A 3006) cuyos datos mostraban que un triple tratamiento resulta más eficaz que la terapia con dos ITIANs (Saez-Llorens, 2001). Los cuidados que precisa una estrategia con triple tratamiento hace que algunas veces se tenga que optar por otra terapia totalmente divergente. Distintos tipos de fármacos A continuación se expondrán las distintas las clases de substancias usadas en niños hasta el momento, así como su uso y dosis. Sólo en EEUU es preciso que la administración de la medicación reciba una aprobación particular. La mayoría de los fármacos siguientes pueden causar problemas intestinales, dolores de cabeza, sensación de cansancio, diarrea, náuseas y sarpullidos. Los ITIANs han sido empleados en el tratamiento de los niños infectados por VIH mayores de 15 años. La terapia combinada con 2 ITIANs es efectiva, combina muy bien con otras sustancias y todavía representa la terapia de combinación actual en Europa para muchos niños. No obstante, se recomienda la inclusión de un tercer medicamento (ITINAN o IP). Los ITIANs pueden causar disfunciones neuromusculares, cardiomiopatías, pancreatitis, acidosis láctica y hepatomegalia. Por distintas causas, y ∗ ITIAN: nucleósidos con inhibidores de la transcriptasa (AZT, DDI, DDC, 3TC, D4T, Abacavir) IP: inhibidor de proteasas (Nelfinavir, Lopinavir, Indinavir, Amprenavir. Ritonavir como medicamente impulsor) ∗∗∗ ITINAN: no nucleósidos solapados a inhibidores de la transcriptasa (Nevirapin, Efavirenz) ∗∗ 308 VIH 2004 por acumulación de efectos colaterales entre otras causas las siguientes combinaciones de ITIANs están contraindicadas: AZT+D4T; DDC+DDI; D4T+DDC;3TC+DDC. AZT: Zidovudina, en cápsulas, suspensión. Retrovir, también en píldoras y ampollas. La dosis es 180mg/qm p.o. 2X para niños menores de tres años, por ejemplo en la transmisión profiláctica 4 x 2 mg/kg p.o. ó 4 x 1,3 mg/kg i.v., con bebés prematuros al principio al menos 2 semanas 2 x 2 mg/kg p.o. ó 2 x 1,5 mg/kg i.v. , la dosis máxima es de 2 x 300 mg. 3TC (Lamivudina), hay píldoras y suspensión. Epivir. La dosis asciende a 2 x 4 mg/kg, a lo sumo 2 x 150 mg; para niños <3 meses: 2 x 2 mg/kg. Con niños mayores (> 35 kg), se puede aplicar con una preparación combinada, Combivir®. AZT+3TC, reduce la cantidad de píldoras a tomar. D4T (Stavudina) en cápsulas o suspensión. Zerit®. La dosificación consiste en 2 x 1 mg/kg. La dosis máxima es 2x40 mg. DDI (Didanosina), píldoras y suspensión. Videx® y se aplica 100 mg/qm con 1 x 200 ó 2 x, en la edad <3 meses con 2 x 100 mg/qm. La dosis máxima es 1 x 400 mg. DDC (Zalcitabina) está disponible como píldoras bajo el nombre de HIVID® y se aplica en 3 x 0,01mg/kg. La dosis máxima consiste en 3 x 0.75 mg. ABC (Abacavir) como píldoras y suspensión como Ziagen®. La dosis es de 2 8 mg/kg, a lo sumo 2 x 300 mg. La combinación con ABC mostró una gran efectividad con referencia a la supresión del virus con AZT y 3TC. El inconveniente es que en niños pequeños puede aparecer el síndrome de hipersensibilidad al Abacavir (HRS). Los padres por lo tanto, deben estar al corriente de este peligro y de la acción de HRS. Si fuese necesario comenzar una 309 VIH 2004 terapia con Abacavir es muy importante realizar una supervisión para ver si existen reacciones de intolerancia. Emtricitabina (FTC) en cápsulas como Emtriva®, que se ha estudiado en fases I y II, FTC es conveniente en otras combinaciones de medicamentos diarios. Tenofovir (TDF) en píldoras como Viread®. Aunque en la actualidad no existen estudios controlados sobre la seguridad y efectividad en niños. En el uso de ITINANs es necesario tener en cuenta el desarrollo de resistencias Esto es particularmente peligroso en niños debido a la elevada replicación del virus. Es por esto, que los ITINANs siempre debe ser administrado conjuntamente con otras sustancias antirretrovirales. Efavirenz (EFV) en cápsulas y suspensión como Sustiva®. La dosificación es 1 x día; según el peso: 10-15 kg: 200 mg, 15-20 kg,: 250 mg, 20-25 kg,: 300 mg, 25-33 kg,: 350 mg, 33-40 kg,: 400 mg, >40 kg,: 600 mg, a lo sumo 1 x 600 mg. Para la suspensión, una dosis 20% mayor que en el caso de las cápsulas. Los síntomas como pesadillas y tendencia a la depresión parece que son bastante raros en niños. Los picores maculares se han observado en aproximadamente un 30% de los casos. Nevirapina (NVP) en cápsulas como Viramune®. Es tolerado normalmente bastante bien y se aplican durante al menos 14 días en dosis de 1 x 120 mg/qm, luego con 2 x 120-200 mg/qm, a lo sumo con 2 x 200 mg. El efecto secundario más frecuente de Nevirapina es la aparición de exantema durante. En niños es rar la toxicidad hepática de este medicamento. Delavirdina (DLV) como píldoras bajo el nombre de Rescriptor®. Sobre la efectividad y compatibilidad de este medicamento existen pocos datos. La dosificación que se suele aplicar es 2 x 15-20 mg/kg. 310 VIH 2004 Todos los IP pueden ser usados en combinación con dos ITIANs. No obstante, estas combinaciones difieren en compatibilidades y efectos colaterales. También con niños, los efectos y pronósticos son distintos según los laboratorios (especialmente con la hiperlipidemia). También se han descrito casos de lipodistrofia y osteopenia como consecuencia de alteraciones del metabolismo del hueso. Las consecuencias se acentúan a largo plazo durante el crecimiento del niño. Nelfinavir (NFV) en píldoras como Viracept®. La sustancia es admitida para niños desde los tres años y bastante bien tolerada en la mayor parte de ellos. Esta dosis es de 2 x 55 mg/kg, para niños < 3 meses: 2 x 75 mg/kg. A lo sumo se puede administrar 2 x que 1250 mg/dia. Los efectos colaterales en fases tempranas pasan por diarreas que rara vez permanecen tras el cese de la terapia. Las píldoras pueden ser disueltas en líquido, masticadas o tomarse encapsuladas. Su administración en polvo tiene malas compatibilidades. Ritonavir (RTV) es tolerable para niños mayores de 12 meses. Los efectos colaterales son desarreglos gastrointestinales con apariciones de dolores estomacales y náuseas. Se comercializa en cápsulas bajo el nombre de Norvir® pero no se comercializa como disolución dado que el sabor de ésta no es tolerable por la mayor parte de los niños. Ritonavir se suele emplear hoy en la mayoría de los casos en el comienzo del tratamiento en dosis de 2 x 75 mg/qm como dosis propulsora. En otros casos, la dosis oscila entre 2 x 350-400 mg/qm y como mucho 2 x 600 mg. Amprenavir (APV) está indicado a partir de los tres años de vida y se comercializa bajo el nombre de Agenerase® y se administra tanto en cápsulas como en suspensión. La dosis para las cápsulas oscila entre 2 x 20 mg/kg y 2 x 22,5 mg/kg La máxima dosis es de 2 x 1200 mg/dia y aproximadamente en un 311 VIH 2004 30% se administra una combinación de Efavirenz/Nevirapina lo cual hace preciso aumentar la dosis de Amprenavir. Las molestias gastroinestinales combinadas con dolores de cabeza son los efectos adversos más frecuentes. Para el desarrollo de Fosamprenavir no existen datos disponibles en niños en la actualidad. Indinavir (IDV). En la actualidad en Alemania no está permitida su administración en niños menores de 16 años. Crixivan® es su nombre comercial y se fabrica en cápsulas en dosis de 2 x 500 mg/qm en combinación con RTV en 2 x 75 mg/qm y si fuese sin RTV en dosis de 3 x 400mg/qm. La dosis máxima es de 3 x 800 mg/dia. En algunos niños ha provocado daños renales dado que Indinavir puede cristalizarse en los riñones. Saquinavir (SQV) como Invirase® Hartgel-Kapsel en cápsulas y Fortovase® Softgel-Cápsulas. La dosis a administrar en niños es todavía desconocida pero las experiencias existentes la sitúan en 2 x 50 mg/kg. Las cápsulas con gel suave muestran una mayor aceptación en la mayor parte de los niños en vez de las cápsulas con gel duro. Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) es un medicamento en cuya fórmula hallamos Lopinavir con Ritonavir. Se comercializa bajo el nombre de Kaletra en forma de cápsulas y suspensión. Algunos estudios han demostrado la alta efectividad en niños pretratados-.se administra según el peso: 7-15kg:2 x 12 mg LPV y 3 mg RTV/kg; 15-40 kg: 2 x 10/2,5mg/kg; >40kg como mucho se puede administrar 2 x 400/100mg. Atazanavir (ATV) que se comercializa en cápsulas como Reyataz. Debido a que sólo precisa una única dosis, es una opción interesante a considerar con los niños. 312 VIH 2004 La fusión de inhibidores representa una nueva clase de medicamentos. Su acción se basa en que dificultan la fusión del virus con las células diana. Con adultos con T20 se podría aplicar un medicamento de esta clase en primer lugar, en estudios aleatorios en trabajos de la terapia de salvamento se han probado sus efectos antirretrovirales. Enfuvirtide (T-20, Fuzeon®) se admite en EEUU para el tratamiento de niños desde los seis años. La substancia en inyectada vía subcutánea. Un estudio con catorce niños tratados anteriormente no mostraba ningún efecto adverso a considerar (Church, 2002). Esto viene a subrayar, no obstante, que es necesario la realización de diversos estudios controlados en niños sobre el uso de T-20 Hay que tener en cuenta las diversas interacciones de las sustancias activas de los medicamentos para garantizar la seguridad de los niños. Existe una larga lista de interacciones las cuales pueden impedir en algunos casos excepcionales el control de la terapia. Efectividad de la terapia Una buena respuesta por parte del organismo a la terapia se manifiesta en la disminución de la carga viral por debajo de los límites. Experiencias previas muestran no obstante que ello ocurre en una pequeña parte de los niños. Puede aparecer un desarrollo de resistencia. En comparación con los adultos, la supresión del virus parece menos distintiva a través de TARGA en niños. En el tratamiento con niños no existen datos disponibles sobre cuando es significativo reestructurar la terapia, y tampoco está disponoble una amplia y actual definición del fracaso de la terapia. Sin embargo como pauta genenral podemos hablar de fracaso de la terapia cuando: 313 VIH 2004 1. la carga del virus registrada se reduce 1,5 después de seis meses al menos. 2. la carga del virus aumenta de nuevo después de una inicial superior a 5000 celulas/ml de DNA-b (>10000 en RT-PCR). A pesar de la verificable replicación del virus bajo la terapia normalmente la mayor parte de los niños se hallan en un estado inmunológico y clínico estable. No obstante, son precisos estudios científicos sobre la progresión de la enfermedad y el significado del pronóstico de la replicación residual del virus bajo el tratamiento con niños. Los pacientes deben estar informados e incluidos en un registro para conocer que tipo de terapia están siguiendo. Como ejemplo podemos citar la realizada por el Dr. M. Radio , centro para pediatras, Johann Wolfgagng Goethe Universität, Theodor Quay 7, 60956 Frankfurt; teléfono: 069/6301-5668; e-mail: [email protected] Los criterios inmunológicos para el abandono de la terapia están fuertemente relacionados con la disminución de linfocitos CD4. Se considera que una pérdida de al menos el 30% del valor absoluto ha de ser tenida en cuenta como valor estándar en al menos los primeros seis meses. La toxicidad de los fármacos, la progresión de la terapia, así como los resultados clínicos han de ser tenidos en cuenta para la defección de la terapia porque una acumulación de infecciones triviales en un principio podría desembocar en una incipiente encefalopatía. Resumiendo, los criterios virológicos, los resultados inmunológicos y los resultados clínicos han de ser tenido en cuenta para un cambio de terapia. Con aproximadamente el 25 o el 30% de los niños presentan una insuficiente adecuación al tratamiento. Cuestionarios, análisis sanguíneos y exámenes de resistencia representan posibilidades de estimar la aceptación y así poder dirigir la terapia de una forma adecuada. 314 VIH 2004 Cambio de la terapia Los estudios sistemáticos sobre la terapia a seguir en niños están llevando algunas veces a resultados contradictorios. Las amenazantes caídas de la carga viral a consecuencia de los regímenes sobre todo con la terapia antirretroviral anterior y la situación de resistencia. La edad del niño hay que tenerla en cuenta porque no todas las medicaciones se permiten a todas las edades ya que hay que tener en cuenta posibles interacciones y efectos colaterales. Normalmente, se suele iniciar el tratamiento con un régimen inicial de dos ITIANs (por ejemplo AZT+3TC). Seguidamente, se aplican dos nuevos ITIANs (por ejemplo DDI+D4T) y se introduce como mínimo una nueva clase de sustancia en la terapia. Respecto al uso de una terapia Mega-TARGA con la combinación de cinco a seis antirretrovirales no se tienen datos precisos en niños. No obstante, en casos particulares a pesar del requisito de la terapia anterior es posible comenzar aplicando cinco medicaciones. RESUMEN La infección por VIH en la niñez difiere de la infección en el caso de los adultos. Antes de aplicar el tratamiento hay que tener en cuenta la dinámica particular del virus y el hecho de que el sistema inmunológico del niño se halla en vías de desarrollo. Desde la introducción de la terapia antirretroviral en los países occidentales se ha producido un importante descenso en la mortalidad de los niños infectados. El cuadro clínico de la infección por VIH ha cambiado desde una muerte prácticamente segura a una infección crónica. El objetivo es hallar la efectividad máxima en los tratamientos con la anulación a largo plazo de los posibles efectos adversos en los niños. Pero esta meta tiene su contraste en los países en vías de desarrollo donde los niños enfermos no tienen acceso a esta terapia antirretroviral y donde el VIH mató sólo en el año 2001 a 500.000 niños. 315 VIH 2004 BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 316 Brambilla P, Bricalli D, Sala N, et al. Highly active antiretroviral-treated HIV-infected child-ren show fat distribution changes even in absence of lipodystrophy. AIDS 2001; 15:2415-22. http://amedeo.com/lit.php?id=11740192 Church JA, Cunningham C, Hughes M, Safety and antiretroviral activity of chronic subcutaneous administration of T- 20 in HIV 1-infected children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:6539. http://amedeo.com/lit.php?id=12237598 Dunn DT, Brandt CD, Krivine A, et al. The sensitivity of HIV-1 DNA polymerase chain reaction in the neonatal period and the relative contributions of intra-uterine and intra-partum transmission. 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Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection, September 2003, http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/ VIH 2004 CAPITULO 8: INFECCIONES OPORTUNISTAS (IO) von Christian Hoffmann, Cristina Tejera y Mª Jesús Cardoso IO EN LA ERA DE TARGA Muchas infecciones oportunas se han convertido en inusuales. Algunas enfermedades son diez veces más raras hoy que en los tiempos anteriores a la aplicación de TARGA. Esto es especialmente válido para algunas infecciones asociadas en su mayoría con debilidad inmune como por ejemplo CMV y MAC. TARGA no sólo ha disminuído la incidencia sino también ha cambiado el curso de las IO. Esta precocidad a menudo manifiesta tiempos de supervivencia de dos o tres años después del diagnóstico del SIDA puede no seguir aumentando. Hay entretanto muchos pacientes, que pueden incluso vivir por encima de los diez años aún incluso padeciendo SIDA. En un estudio individual con cien pacientes con PCP o toxoplasmosis, la esperanza de vida superaba los cinco años en aproximadamente el 90% de los casos claro está, bajo TARGA. No obstante, ello no equivale a que ya no existan más IO. Estudios recientes han revelado que la morbilidad y mortalidad podrían instalarse de nuevo y de forma fácil en altos niveles. Especialmente, pacientes con VIH estabilizado y que todavía no se ha diagnosticado. De 500 nuevos casos de SIDA diagnosticados, según ha contabilizado RKI en el 2000, aproximadamente 4 ó 5 pacientes no conocían la existencia del VIH o no recibían terapia antirretroviral. Por lo tanto, cada doctor que trabaja con enfermos de VIH debe conocer los esenciales postulados de la terapia contra las IO que se manejan en la actualidad. A pesar de todos los avances, todos los problemas no han sido solventados hace mucho tiempo. Así son algunas infecciones como PML o Kriptosporidiosis en las que los tratamientos son todavía insuficientes o en el caso de otras, que los problemas de resistencia a medicamentos aumentan. 317 VIH 2004 Por medio del TARGA, no siempre todo ha mejorado inmediatamente, y algunos problemas se han complicado debido a que se han dado cursos atípicos bajo TARGA y reconstitución inmune. Respecto a la profiláctica, las directrices todavía no existen con respecto a ella, y las consideraciones americanas pueden ya en vista de las distintas seroprevalencias no sin fomentar en las circunstancias locales son trasnferidas. Por otra parte, no hay que perder de vista que se produzca la suficiente reconstitución inmune, las terapias de conservación así como las profiláxticas secundarias. Hay en muchos lugares del planeta IO que son endémicas y que causan muchos problemas también a los enfermos de VIH. Por tanto, todavía existe descocimiento por parte de los doctores de algunas de estas infecciones raras. Para hallar mayor información u ofrecer otros datos relevante dirigirse a http://www.rki.de/INFECKT/NRZ/NRZ2002.PDF La regla más importarte es válida con casi todas las IO todavía hoy: las peores condiciones del VIH hacen que se deba pensar en un posible diagnóstico de IO que se debería hacer idealmente en su fase más temprana cuando sea posible. Muchas IO son en la actualidad mortales así que deberemos hacer hincapié en el diagnóstico para evitar estar complicaciones y caso de que las hubiera intentar sanarlas. La segunda regla más importante es que algunas IO se excluyen dados el estado inmune y carga viral conocidos, por tanto, es importante mantenerse al corriente de estos dos parámetros en los pacientes. En la tabla 1 se ofrecen los valores estándar para las células CD4, aunque claro esta, hay que tener en cuenta las características peculiares de cada IO. 318 VIH 2004 Valores umbrales importantes de CD4 sobre ciertas IO frecuentes. No obstante, no sólo hay que atender a estos valores porque las excepciones en el curso de estas patologías son posibles. Sin valor Sarcoma de Kaposi, tuberculosis pulmonar, herpes zoster, neumonía bacteriana, linfoma <250/µ µL PCP, osofagitis, PML, HSV <100/µ µL Toxoplasmosis cerebral, HIV-encefalitis, criptococosis, tuberculosis miliar CMV-retinitis, criptoesporidiosis, micobacterias atípicas /µ µL En los siguientes apartados se ofrecen datos prácticos y relevantes. Son intesantes las revisiones sobre las distintas patologías que se pueden consultar en la bibliografía. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 319 Brodt HR, Kamps BS, Gute P, Knupp B, Staszewski S, Helm EB. 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En los últimos 20 años, el conocimiento sobre este microorgamismos ha aumentado sobre todo a través de los análisis de ADN. Sabemos que se trata de un tipo poco común de protozoo (aunque numeroso). En los años 90 se descubrieron que sus hospedadores eran básicamente rata, ratón, mono y que incluso el ser humano posee su propio pneumocystis específico. Hay que distinguirlo del pneumocisto carinii descrito por primera vez en 1910 que aparece sólo en ratas y en el ser humano. Los pacientes con VIH deben saber que el hecho de tomar TARGA o estar bajo una suficiente profilaxis antirretroviral no supone un pre-tratamiento para PCP. Ésta es una enfermedad muy grave y debe ponerse en manos de los espertos de VIH en estos casos. Podríamos decir que en la actualidad muchos de estos procesos son letales y que muchas veces la respiración artificial mecánica puede ser insuficiente. En el xaso de los pacientes de edad avanzada el riesgo de mortandad es elevado (Banfield, 2001). No obstante, las recaídas son poco frecuentes debido a TARGA y a la profilaxis actual. Debido a las cicatrices existe una inclinación prácticamente residual a las recaídas en neurotórax que deben tenerse en cuenta. Rara vez, una PCP puede derivar en un síndrome de reconstitución inmune. Clínica La sintomatología clásica de PCP debería ser familiar para todos los doctores: tos seca, temperaturas subfebriles y una lenta pero progresiva disnea, de ahí la importancia de la medida de parámetros de la respiración. A medida que la infección se extiende aparecen fiebres elevadas, dolores de pecho e incluso puede ser que a los 320 VIH 2004 pacientes se les recomiende tomar aire puro. Tras unas cuentas semanas, la pérdida de peso se hace muy aparente. Si la profilaxis es insuficiente los síntomas podrían persistir. A menudo pueden transcurrir semanas e incluso meses hasta que la PCP es detectada. Se observa que en estos pacientes la terapia con antibióticos es ineficaz e incluso precisan de respiración artificial. Todo aquel paciente con cualquier tipo de disnea debe ser ingresado inmediatamente en el hospital. Diagnóstico Cuando se tenga la sospecha en clínica de que podríamos estar ante un PCP se debe recurrir tras el examen físico a un examen más detallado de los parámetros respiratorios. Al auscultar puede que no notemos nada raro pero una radiografía de torax y si es posible HR-CT son muy aclaratorias. En la radiografía se puede observar la forma típica de mariposa y por donde se extiende. También pueden ocurrir cambios císticos (Fätkenheuer, 1997). CT aclara todos aquellos aspectos que en la radiografía no se vislumbren bien. CT permite una demarcación con bastante fiabilidad de otras infecciones pulmonares (Hidalgo, 2003) Sin embargo, también puede ocurrir que no veamos nada absolutamente patológico pero que derive más tarde en esta patología, en ello es importante la experiencia del radiólogo. Con la triada de síntomas características y una profilaxis nula lo mejor que se puede hacer es comenzar la terapia lo más rápidamente posible. La insuficiencia respiratoria existente se mide objetivamente con BGA. LDH suele aumentar en el curso de la enfermedad por tanto, que nosotros midamos parámetros elevados de LDH es una señal desfavorable y refleja indirectamente la extensión y gravedad de PCP. Por el contrario, CRP suele mantenerse en niveles normales. 321 VIH 2004 Las pruebas y test sobre el esputo (revisión de distintos métodos en Cruciani, 2002) no ayudan de acuerdo con nuestra experiencia así que con mayor frecuencia el requisito necesario es BAL. La ventaja de esta prueba es que no hace falta esperar unos cuantos días a los resultados como ocurre las pruebas de Pneumocystis. Pero no obstante, Pneumocystis puede ser pasado por alto por los biólogos que trabajan con VIH por lo que todo el material debe enviarse a laboratorios experimentados. El cuadro sanguíneo, los valores de transaminasas y los parámetros renales deben estar siempre en el punto de mira. Las bases más recientes y novedosas para el diagnóstico son los test de anticuerpos (Bishop, 2003) y la medida de S-adenosilmetionina, un material que el Pneumocystis precisa pero que no puede fabricar. Un trabajo reciente ha mostrado que la S-adenosilmetionina claramente disminuye en los pacientes con PCP (Skelly, 2003). A largo plazo, estas pruebas pueden desplazar a las descritas anteriormente y otras conocidad en la rutina del diagnóstico sin embargo en la actualidad todavía no son recomendadas. Terapia general Con la sospecha clínica, la terapia debería comenzarse inmediatamente. Con un sencillo PCP, BGA: PO”> 70-80 mm Hg, un paciente que no se halla bajo terapia puede recuperarse en los casos menos complicados con una sencilla medicación oral. En cooperación con un equipo adecuado y motivado, es posiblemente obtener un buen resultado a menudo. Si una supervisión tal no es posible, con deterioro de la respiración y también, una inmediata admisión estacionaria es recomendable con cada PCP con Ruhedyspnoe. Si la respiración artificial se hace necesaria, los pacientes tienen aún hoy un pronóstico desfavorable. La tecnología con Nichtinvasive (CPAP) es posible y favorable si se comienza en etapas tempranas. Especialmente puede prevenirse de esta 322 VIH 2004 forma Pneumothoraces (Confalonieri, 2002). Mientras que en su mayor parte en Alemania con los pacientes típicamente sencillos se aplica TARGA sólo hasta el PCP curado, se convierten en otros países dados TARGA y terapia PCP usualmente simultáneos. Una recomendación general no puede ser hecha aquí en el presente. Una mirada retrospectiva a un reciente estudio que mostraba mejoría en su superviviencia, que a pesar de eso durante su hospitalización debido a TARGA (Morris 2003) comenzaba. Se puede hablar también de una posible acumulación de toxicidad y alergias tanto en PCP como en casos de VIH (Watson, 2002) Medicación La terapia aguda debe continuarse durante al menos 21 días. El significado de esta elección es Cotrimoxazol. La dosis de 3x3 píldoras de 960 mg es sólo significativa con casos poco complicados. El tracto gastrointestinal puede resentirse debido a estas administraciones orales. Es conveniente la hospitalización y terapia intravenosa en todos los casoss violentos. A causa de un posible deterioro que probablemente a causa de este reventón producido por el neumocístico en el alveolo se debería siempre en un principio administrar adjuntamente 2 x 20-40 mg de Predmison entre cinco y diez días de forma adicional. No hay que temer el uso de esteroides. Importante: un deteriro clínico durante la primera semana de terapia es usual. Al menos con una frecuencia de tres controles semanales se debe vigilar con análisis de sangre la alta dosis de Cotrimoxazol; también con electrólisis y los parámetros de la función renal además de las transaminasas precisas. Los problemas esenciales están cerca de Myelotoxizität al tiempo que van apareciendo generalmente problemas 323 del hígado y riñón en la segunda semana de la terapia, VIH 2004 Arzeneimittelexanthem, a menudo acompañados por fiebre. Se puede intentar, uno o dos días, como pausa, bajo antihistamínicos y administar media dosis de esteroides como apoyo. Alternativamente si Cotrimoxazol debe finalizar y a través de terapias alternativas reemplazado. Todas las alternativas al Cotrimoxazol son menos efectivas. Con la intolerancia o conocimiento de la alergia en sulfonamidas que una segunda elección se recomienda que sea Pentamidina aplicada vía intravenosa, esto es al principio durante los primeros días como un tipo de terapia de inducción, 200-300 mg en 500 mL con un 5% de glucosa o NaCl, desde el sexto días en medias dosis. Esta terapia es tóxica. Entre los problemas esenciales están la pesades de la electrólisis y la concentración de azúcar en sangre que puede ser buena o derivar en hipoglucemia, pancreatitis, irregularidades en el ritmo cardíaco así como disfunciones renales. Por ello se hacen al principio controles diarios de recuentos sanguíneos así como valoraciones del riñón. En muchos casos poco graves se ha probado que se pueden aplicar inhalaciones de pentamidina diarias, de 300 mg, alrededor de unas tres semanas (Arasteh 1990). En lugar de la Pentamidina se han obtenido mejores experiencias con la suspensión Atovaquona, o con la combinación de Clindamicina y Quin. Datos sobre estos regímenes no obstante sólo son para casos poco graves hasta una gravedad intermedia (Toma, 1998). Quin no es un medicamento permitido en Alemania, no obstante, es posible obtenerlo en farmacias de otros países. Profilaxis En pacientes con fiebre que tengan un número de linfocitos CD4/ µL <14%, el PCP es raro. Por lo tanto, estos pacientes conviene que se les de un tratamiento profiláctico, de hecho el mejor, con Cotrimoxazol. La toma diaria es más efectiva que el tratamiento aplicado tres veces a la semana ofertado actualmente, (El Sadr, 1999). Una 324 VIH 2004 administración alrededor de 14 días previene alergiass actuales (Para, 2000). Con una alergia leve o moderada, una desensitization es posible después de varias semanas, (Leoung, 2001). Sin duda, Dapsona e inhalaciones de Pentamidina son igual de efectivos (Bozzette, 1995), no obstante , el profiláctico Cotrimoxazol previene mejor las infecciones bacterianas como enteritis, sinusitis y neumonía (Di Rienzo, 2002). A pesar de eso es importante que se proteja contra la toxoplasmosis cerebral. La suspensión de Cotrimoxazol en niños puede aumentarse lentamente durante seis días desde 12.5, 25, 37.5, 50 y 75 de 100% de una dosis de 480 mg de píldora. En un estudio con casi 200 pacientes, ninguno de ellos se vió afectado por alergias graves, probablemente debido a una reducción de la fiebre y dolores de cabeza. Aproximadamente tres cuartos de los pacientes pueden usar de nuevo Cotrimoxazol. No obstante se debería esperar para ello ocho semanas para la vuelta al tratamiento (Leoung 2001). 325 VIH 2004 Terapia De gravedad a gravedad media PCP PCP poco grave Alternativa Terapia/profilaxis de PCP Duración: al menos 3 semanas Cotrimoxazol Cotrim-ratiopharm≥ 3 x 5-6 Amp. à 480 mg más Decortin H≥ 2 – 2 – 0 Tbl. à 20 mg (5-10 días) Cotrimoxazol Cotrim forte≥ 3 x 3 Tbl. à 960 mg Pentamidina Pentacarinat≥ 200-300 mg i.v. 5 Tage (4 mg/kg), En dosis medias En casos poco complicados: inhalación diaria de 300 mg Atovaquona Wellvone≥-Suspension 2 x 5-10 ml (2 x 750 – 1500 mg) Clindamicina + primaquina Sobelin≥ 3-4 x 1 Amp. à 600 mg i.v. más Primaquin 1 Tbl. à 30 mg Profilaxis A partir de < 200 CD4-Zellen/µl, con episodios de PCP Elección media Cotrimoxazol Cotrim≥ 1 x 1 Tbl. à 480 mg o Cotrim forte≥ 3 x 1 Tbl. à 960 mg/semana Alternativa Pentamidina Pentacarinat≥-Inhalación 300 mg 1-2 x / Mes Dapsona Dapsona-Fatol≥ 1 x 2 Tbl. à 50 mg Dapsona + pirimetamina Dapsona-Fatol≥ 1 x 1 Tbl. à 50 mg más Daraprim≥ 1 x 2 Tbl. à 25 mg/Wo más Leucovorin≥ 1 x 2 Tbl. à 15 mg/semana Atovaquona Wellvone≥-Suspension 2 x 5 ml (2 x 750 mg) Las inhalaciones de Pentamidina mensuales son una buena alternativa. Ocasionalmente si hay tos podría ocasionarse ataques de asma y muy raramente neumotórax. Para evitar la expansión de bronquitis es preciso un sistema de inhalaciones apropiado (por ejmplo Respirgard II ®) no Pariboy®. Esta dosis actual y temprana es de 3 x 300 mg en sólo cinco días no conviene en la actualidad que se 326 VIH 2004 aplique más. Con pacientes con graves enfermedades pulmonares las inhalaciones son probablemente menos efectivas. Las nuevas opciones son problemáticas. Dapsona administrada más tempranamente es mal tolerada, relativamente mielotóxica y además frecuentemente conduce a aumentos de LDH. La LDH, un importante parámetro de diagnóstico, puede bajo Dapsona no ser utilizado (Ioannidis 1996). Atovaquona, así como Cotrimoxazol, Dapson y Pentamidina tiene efectos semejantes (El Sadr, 1998; Chan, 1999) y son válidas como una buena alternativa. El zumo es el mejor acompañante para tomar con las píldoras (Rose Mountain, 2001). Los inconvenientes esenciales de Atovaquona son su permanente profiláctica y su alto precio (aproximadamente 1000 euros al mes). Con una suficiente reconstitución inmune, transcurridos tres meses y más de 200 CD4 células/µL, la profiláctica de PCP puede ser rebajada sin peligro. La resistencia de bacteias a Cotrimoxazol está aumentando incesante en pacientes con VIH (Martin 1999). Los análisis de resistencia fueron prolongados a causa de impedimentos, que este microbio no dejaba de reproducirse, así es que esto es posible mientras tanto, se secuencie el genoma de la dihidropterat sintasa (DHPS). La DHPS es una enzima importante en el metabolismo del ácido fólico por muchas causas y un punto débil para sulfonamidas como SMX o Dapsona. Un nuevo examen mostró que en el 43% de las mutaciones de DHPS se dan durante la formación de la dihidrofolatoreductasa (DHFR), el punto débil para Trimetropina, ninguna otra mutación relevante fue descubierta. Aparentemente a causa de TMP en contraste con SMX- que como un indicio para ya durante largo tiempo existe la sospeche de que debería ser evaluado que TMP no es del todo efectivo contra la PCP (Ma, 1999). Exámenes a grandes grupos de pacientes lo probaron: la frecuencia de la sulfaresistencia claramente aumentó no sólo en los últimos 327 VIH 2004 años, las resistencias también eran significativas con la duración de la profiláctica y con la defección de la terapia (Helweg-Larsen, 1999; Kazanjian, 2000; Nahimana, 2003). Controversias actuales en las investigaciones sobre PCP En un estudio danés con 144 pacientes de PCP se correlacionaron mutaciones de DHPS con una alta mortalidad (Helweg-Larsen 1999). Un grupo de trabajo americano vió no obstante usualmente que un bajo nivel de resistencia, se podría compensar por medio de altas dosis de sulfonamidas (Kazanjian 2000). Las consecuencias clínicas de estos resultados son por consiguiente todavía discutidas. Los tests de resistencia para PCP se hallan todavía en fase de experimentación, y si esto influirá en otras terapias es aún incierto. La secuencia del genoma del PCP tiene además posibles relevantes realizaciones y perspectivas. En algunos casos se considera que es la reactivación de una infección ya existente (Stringer, 2002; Nahimana, 2003; Wakefield, 2003). Se pueden comparar una terapia con esteroides en pacientes asintomáticos con VIH con otros pacientes con PCP (Wakefield, 2003) pero aún negativos de VIH bajo terapia de esteroides (Maskell, 2003). Un equipo italiano acentúa de nuevo en los últimos años que los efectos in vitro comparables de inhibición de proteasas de PCP (también clínica visibl) pacientes con pi-containing TARGA tiene supuestamente una improbrada PCP protección como en pacientes de ITINANs (Atzori, 2003). Grandes grupos de pacientes estos efectos todavía no han sido probados. 328 VIH 2004 Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 329 Arasteh K, Heise W, L'age M. Treatment of mild to moderately severe pneumocystis carinii pneumonia with cotrimoxazole versus pentamidine aerosol. Med Klin 1990, 85 Suppl 2:260-3. http://amedeo.com/lit.php?id=2197535 Atzori C, Clerici M, Trabattoni D, et al. Assessment of immune reconstitution to Pneumocystis carinii in HIV-1 patients under different highly active antiretroviral therapy regimens. J Antimicrob Chemother 2003; 52:276-81. Benfield TL, Helweg-Larsen J, Bang D, et al. Prognostic markers of short-term mortality in AIDS-associated Pneumocystis carinii pneumonia. Chest 2001, 119:844-851. http://amedeo.com/lit.php?id=11243967 Bishop LR, Kovacs JA. Quantitation of anti-Pneumocystis jiroveci antibodies in healthy persons and immunocompromised patients. 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Manifestaciones en órganos extracerebrales como corazón, musculatura esquelética, hígado, intestino o pulmón son extremadamente raras y a menudo sólo pueden probarse tras haber realizado una autopsia. La toxoplasmosis cerebral es potencialmente mortal y la terapia complicada. En casos graves, los síndromes residuales neurológicos pueden con duros impedimentos permanecer escondidos. No permanecer oculto o por medio de curas defectuosas durante la vida puede derivar en una inclinación a los entumecimientos. Se considera que pueden haber recidivas debido a una resistencia intracerebral tras largo tiempo después de conocerse la enfermedad. Clínica La clínica sigue la localización de los parásitos y comienza agudamente así como con punciones en pocos días. A menudo, los focos neurológicos afectados se sitúan a niveles de problemas del lenguaje y trastornos sensitivos en primer plano. También síndromes psíquicos febriles con confusión como primeros síntomas son frecuentes. Los ataques epilépticos son rara vez el primer signo sin síntomas acompañantes. Dolores de cabeza y fiebre simultáneas o temperaturas subfebriles son 331 VIH 2004 siempre sospechosos. Sin embargo, los síntomas de meningitis son infrecuentes. Demostraciones atípicas de pacientes con reconstitución inmune bajo TARGA se han descrito (Ghosn, 2003). Diagnóstico A partir de 100 células CD4/µL en el caso de la toxoplasmosis cerebral son extremadamente raros (Bossi, 1998). Con cada foco neurológico deficitario pero también cerebral no sólo se debe comprobar el estado inmune del paciente tras una semana de comenzar el tratamiento sino muchas veces, no hay que olvidarse de ello. Terapia La terapia para la toxoplasmosis cerebral no es sencilla. Las combinaciones actuales trabajan y son admitidas normalmente bien, las resistencias descritas no son muy relevantes pero no obstante, los efectos colaterales se dan aproximadamente en la mitad de los pacientes sobre todo en forma de alergias. La combinación de pirimetamina con sulfadiazina o con clindamicina son presumiblemente equivalentes en efectividad (Dannemann, 1992). No obstante, un gran estudio europeo ha mostrado que suldadiazina no es muy transcendental en el tratamietno (katlama, 1996). Para pirimetamina desde la publicación de un primer estudio (leport, 1998) durante los primeros días una carga viral puede propagarse aunque todavía no disponemos de los suficientes datos comparativos. A causa de la mielotoxicidad de sulfonamidas y pirimetamina, siempre se debe acompañar el comienzo de la terapia con folinsaure aunque este es más caro y no puede ser cambiado en el presente por pirimetamina (Air, 2000). Se recomienda una terapia oral con sulfadiazina y pirimetamina en un principio. Si existiese alergia a las sulfonamidas, la suldadiazina oral debería ser reemplazada por clindamicina aplicada vía intravenosa. No es muy raro encontrar pacientes con esta 332 VIH 2004 alergia por lo que no hay que perder de vista esta recomendación. No obstante, la clindamina no está libre de complicaciones puesto que puede acompañarse de diarreas y colitis prolongadas. Las alergias o intolerancias así como contra sulfanamidas también contra clindamicina, la combinación alternativa en estos casos es Atovaquona y pirimetamina (Chirgwin, 2002). Se han obtenido buenas experiencias también con cotrimoxazol aplicado vía intravenosa que se ha medido como con PCP (Canessa, 1992). Otra alternativa podría ser la combinación de azitromicina con pirimetamina (Bosch-driessen, 2002) no obstante, los datos obtenidos son todavía muy imprecisos. La terapia dura de cuatro a seis semanas que en el caso de algunas terapias poco efectivas hay que prolongar. Un control MRT es también en estos casos al principio significativo. Cuando se inicia una terapia de combinación siempre hay que controlar al principio al menos 3 veces semanales la glucosa, las transaminasas y los parámetros renales correspondientes. Profilaxis Los pacientes IgG negativos pueden protegerse relativamente bien si se abstienen de comer carne. Los pacientes con VIH pueden incluso contagiarse con el mero contacto con gatos que según un estudio puede evitarse con medidas higiénicas muy simples. Todos los pacientes Ig-G postivios con menos de 100 células CD4 requieren una profilaxis primaria. La elección más común es cotrimoxazol. Si se tiene alergia a éste ver PCP. Una alternativa es Dapson más pirimetamina o Dapson aplicado en dosis elevadas. Si se alcanza una cifra de 200 células CD4 por microlitro la profilaxis primaria puede ser destituída. Sin una reconstitución inmune los pacientes precisan con una toxoplasmosis cerebral una terapia de conervación durante toda su vida así como 333 VIH 2004 una segunda profilaxis, desde que una reincidencia apareciese en todos los caos. No obstante, clindamicina que no atraviesa la barrera hematoencefálica presumiblemente es menos recomendable. Cotrimoxazol no parece tan efectivo como segunda profilaxis pero debe ser considerado a causa de su simplicidad. En algunos casos puede ser administrado con PCP (Ribera, 1999). También una profilaxis secundaria puede ser aplicada con una suficiente reconstitución inmune al menos seis meses con más de 200 células CD4 por microlitro. Hay que estar preparado para las recaídas porque hemos llegado incluso a observar recaídas transcurridos cinco años. CANDIDIASIS La candidiasis es una infección causada por una levadura. Se conocen 150 especies de cándida y de ellas 20 producen enfermedades. La línea más frecuente dentro de las infecciones es el tipo C albicans. De todas las especies de candida las únicas que se aíslan con regularidad en las personas son C tropicalis, C glabrata y C krusei y cuando infectan hacen estragos. En contra de la opinión general, la resistencia a azole próxima al tipo albicals no es en esencia el gran problema (Sanglard, 2002) Una candidiasis es siempre es signo de debilidad inmune y también con un buen estado inmune es la ocasión para considerar el comienzo de un TARGA. La orofaringitis pero también la trivial candidiasis de la boca a menudo aparece en la sintomatología de otra infección oportunista. Precisamente con fiebre, que no pertenece a los síntomas clásicos, uno debería ser aquí muy atento. Con un buen estado inmune debe ser considerado que también otras razones para se de un soor dado por el alcoholismo y la terapia con esteroides son sólo dos razones de muchas. Problemas vaginales son junto la candidiasis de la orofaringe y del esófago un problema frecuente. rara vez, la candidiasis se produce 334 VIH 2004 antes que la infección por VIH en pacientes infectados por VIH a pesar de que produzca una debilidad inmune. Clínica Normalmente, la orofaringe se ve involucrada. En la lengua se observa la existencia de quemaduras y se muestran otros daños. La membrana mucosa de la boca adquiere un aspecto blanquecino, y podemos hacer un diagnóstico basándonos en el aspecto de la lengua. Son raros los casos en los que sólo la lengua se vea afectada. Ocasionalmente, una inactiva candidiasis puede existir en la membrana mucosa. C. Albicans es un sprofito usual de las mucosas oral, digestiva y genital tanto de personas como de animales. Desde aquí pasa fácilmente a los alimentos, el medio hospitalario y el ambiente en general. La implicación de la orofaringe se da en un tercio de todos los casos. ocasionalmente, los pacientes pueden tener náuseas. Diagnóstico Si se da en la zona de la faringe un diagnóstico superficial es suficiente. Pero si queremos asegurarnos podemos hacer un cultivo celular en el laboratorio. Dos o más hemocultivos positivos se consideran significativos. La esofagitis puede curarse con fluconazol e itraconazol. La candidiasis oral no debe ser confundida con la enfermedad conocida con OHL. Si la candidiasis persiste debería ser introducido por la faringe un catéter. La regulación de anticuerpos y antígenos en el suero siempre es superflua. Terapia Con un todavía buen estado inmune y primeras demostraciones uno puede aplicar enjuages de nistatina. Más adelante, la terapia sistémica puede hacerse necesaria, lo cual es más efectivo y protector a largo plazo contra las recaídas (Pons, 1997). Puede emplearse también una terapia con Fluconazol de aproximadamente una semana de 335 VIH 2004 duración (Sangeorzan, 1994). Si tras una semana la enfermedad persistiese la dosis de Fluconazol se debería incrementar a 800mg como segundo intento. Para otros casos no causados por c.albicans que ocurre en una tercera parte de los casos se recomienda el empleo de Itraconazol (Saag, 1999). Se admite que la suspensión de itraconazol es igual de efectiva que Fluconazol (Graybill, 1998). No obstante hay que realizar continuos análisis de sangre por posibles problemas de interacción. En los últimos años se han desarrollado fármacos antimitóticos como Voriconazol que en teoría deberían ser igual de efectivos que Fluconazol pero no son tan bien tolerados como este último (Ruhnke, 1997); Ally, 2001). El fármaco fundamental es la ampfotericina B y la duración del tratamiento está función de la gravedad de la enfermedad y de la respuesta a este fármaco. También caspofungina tiene buena efectividad (Keating, 2001); Villanueva, 2001);Arathoon, 2002). En un estudio en el que se aplicó este fármaco vía intravenosa se comprobó que su efectividad y compatibilidades eran idénticas a la de Fluconazol aplicado vía intravenosa (Villanueva, 2001). Para los pacientes inmunosuprimidos es vital que todo esto se acompañe de TARGA (Ruhnke, 2000). Profilaxis Ninguna profilaxis para cándida muestra ninguna ventaja de supervivencia (McKinsey, 1999); Rex, 2000). Desde nuestro punto de vista no es significativo mantener una terapia que no le beneficiará y además es muy costosa económicamente (Vazquez, 2001). Aunque ello claro está dependerá de cada paciente inmunosuprimido. 336 VIH 2004 Terapia/profilaxis para la candidiasis (dosis diarias) Terapia Casos no complicados Duración:entre 5 y 10 días Tópicos z.B. Ampho-Moronal≥ Lutschtabletten 4 x 1 ó Nystaderm≥ Suspension 4 x 1 ml (4 x 1 Pip) Terapia de peso Fluconazol Diflucan≥ 1 x 1 Kps. à 100 mg con oraler Candidose Diflucan≥ 1 x 1 Kps. à 200 mg con Soor-Ösophagitis (en cada caso, dosis doble en el primer día) Alternativa Itraconazol Sempera≥ 2 x 1-2 Kps. à 100 mg ó Sempera liquid≥ 2 x 10-20 ml (1 ml = 10 mg) Profilaxis 337 No se recomienda VIH 2004 Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 338 Abgrall S, Rabaud C, Costagliola D. Incidence and risk factors for toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients before and during the HAART era. Clin Infect Dis 2001, 33: 1747-55. http://amedeo.com/lit.php?id=11595976 Bosch-Driessen LH, Verbraak FD, Suttorp-Schulten MS. A prospective, randomized trial of pyrimethamine and azithromycin vs pyrimethamine and sulfadiazine for the treatment of ocular toxoplasmosis. 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En un estudio en Zaire, alrededor de una tercera parte de los casos de pacientes que simultáneamente padecían VIH y TB el número de linfocitos CD4+ era superior a 500 CD4+/µL (Mukadi, 1993). En un estudio comparable en EEUU aproximadamente el 20% de los enfermos aquejados por VIH y TB simultáneamente tenían alrededor de 300 CD4+/µl (Jones). A pesar de la existencia de un déficit inmune debido al VIH, la TB puede remitir satisfactoriamente con una terapia estándar en un tiempo de aproximadamente 6 meses. A causa de la frecuente aparición de interacciones de los medicamentos y efectos colaterales con una ejecución paralela de TYPE y la terapia para TB se debería – en un estado avanzado de la infección de VIH con menos de 100 linfocitos CD4+ - se debería tratar primero la TB y en segundo lugar el VIH. 339 VIH 2004 Clínica y curso de la TB La reactivación de una infección latente de MTB así como su progresión son más frecuentes en pacientes con VIH que en pacientes VIH seronegativos. Con una peor función celular inmune y una baja concentración de linfocitos T CD4+ circulantes a menudo procede a una primaria MTB infección una TB.también podrían darse cursos extrapulmonares de TB. En la era pre-TARGA, la mitad de las manifestaciones de TB por parte de pacientes infectados por VIH se daban fuera del pulmón (Davies, 1998). TB primaria: la primera infección por M. Tuberculosis genera una primaria tuberculosis, cuya clínica sólo se manifiesta en un pequeño porcentaje (inferior al 10%)de todos los inmunosuprimidos. La TB primaria probablemente conduce durante toda la vida a una infección latente. La conversión es frecuente en los tuberculosos, hay que tener en cuenta la siguiente característica y es que un número de células CD4+ inferior a 200 células por microlitro puede considerarse peligroso ya que en un 80% de los casos sucede así. A excepción de los pacientes inmunosuprimidos sólo un peuqeño número de los pacientes infectado suele desarrollar la enfermedad consecuencia de la primoinfección (TB primaria) El aspecto radiológico típico es el de una infiltración periférica con una adenopatía. El componente hiliar puede ser el único visible además de comprimir el bronquio puede vaciarse en él o extenderse contralateralmente a otros ganglios. TB postprimaria: la tuberculosis como enfermedad se origina como una progresión directa de una infección primaria, a través de la reactivación de una latente TB o a través de una reinfección exógena y que puede manifestarse tanto dentro como fuera del pulmón. TB pulmonar: los síntomas generales y clásicos de una tuberculosis como fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna a menudo no prodecen de los síntomas de la 340 VIH 2004 infección por VIH o incluso de otras IO. Los síntomas broncopulmonares como la hemoptisis o tos seca son raros que aparezcan en personas infectadas por VIH. Desde que con un mal estado inmune frecuentemente de forma directa se forma una TB primaria, son raros la formación de cavernas en infectados por VIH, y los pacientes a menudo son ligeramente infectados. Por las estadísticas no obstante, uno no debería olvidar el riesgo de infección. TB extrapulmonar: la forma más frecuente de TB extrapulmonar se da en nodos linfáticos en la región cervical. Los nódulos efectados se vuelven rugosos y suelen causar dolores muy molestos; después, el conjunto de los nodos linfáticos, abscesos, pueden evolucionar a una forma de fístula que puede irrumpir en la piel. Los nódulos se hinchan y se acompañan de los síntomas generales. Con los inmunosuprimidos la tuberculosis de los ganglios linfáticos puede tener un cuadro de piogenia que puede manifestarse por sí mismo (Davies, 1998). El diagnóstico de una meningitis tuberculosa es a menudo causa de unos inespecíficos síntomas que indican el comienzo de la enfermedad como dolores de cabeza, nauseas y mareos los cuales suponen muchas dificultades. Los síntomas de la meningitis también suelen venir acompañados de temperaturas subfebriles así como de cancelaciones de los nervios cerebrales sobre todo el n.oculomotor y el n.abducens. también podrían aparecer mono,hemi o paraparálisis y ataques epilépticos. Con aquellos pacientes febriles con dolor abdominal y ascites se debe tener en cuenta que quizas pueden padecer una TB peritoneal. Una tuberculosis miliar es causa de la diseminación hematógena del bacilo causante de la TB en pacientes inmunosuprimidos. Con rayos X uno puede observar los núcleos granulosos, (Millium effusum = gránulo) aunque la TB miliar es indistingible radiológicamente de una criptococosis pulmonar. 341 VIH 2004 A menudo la apariencia de las meninges, el hígado y el bazo cambia con la radiación. También podrían estar implicadas las cápsulas suprarrenales (enfermedad de Addison). Otras formas extensas de TB extrapulmonar son la pericarditis, osteomielitis tuberculosa, tuberculosis urogenital y TB cutánea. Prácticamente todos los órganos pueden estar afectados por la tuberculosis. Diagnóstico El diagnóstico diferencial de la TB es en contra de la sarcoidosis, carcinoma bronquial, linfoma o enfermedad de Wegener, y lo delimitan micobacterias como Nokardiose, Rhodokokkose o Leishmaniose. El diagnóstico clínico puede ser vía microbiológica o bien vía radiológica. Los esputos y otros materiales biológicos pueden ser examinados microscópicamente pero previamente han de ser teñidos con el método de ZiehlNeelsen (ZN) observándose barras sólidas ácidas. No obstante, la sensibilidad del microscopio al esputo es baja. Con aproximadamente el 50% de los pacientes con prueba de MTB en el esputo o secreción bronquial pruebas realizadas en distintos días sobre el esputo no permitían la observación de esas barras ácidas. Sobre la acidez hay que ser capaz de probar la existentancia de pequeñas barras en el esputo, al menos deben existir entre 5000 y 10000 micobacterias/mL (Davies, 2000). Con pruebas de la existencia de las barras sólidas en el esputo el paciente debería ser tratado en el hospital y aislado. Efectos secundarios Los efectos secundarios de la medicación más importantes se recogen en la siguiente tabla. Si la terapia no se reorganiza con efectos adversos poco graves, por ejemplo, los valores hepáticos pueden multiplicarse por tres con respecto a los valores estándar por lo que un control muy meticuloso debe realizarse. 342 VIH 2004 Medicamentos antituberculosos Forma de aplicación de la sustancia activa Rifampicina (RMP) Eremfat, Rifa, Rifater Dosis diaria 10mg/kg también: >50kg:600mg <50kg:450mg (máx. 600mg/d) Rifabutin (RB) Mycobutin 300-450mg/d Isoniazid (INH) Isozid, Isozid comp 5mg/kg máx 300mg/d acompañar siempre de vitamina B6 Ca.15mg/kg Ethambutol (EMB) Myambutol Pyrazinamida (PZA) Pyrafat Ca.30 mg/kg Streptomicina (SM) Streptomycin Tuberkulozid, i.v./i.m. 0.75-1 g dosis máx 50g >50kg:1g <50kg:0.75g Capreomycin 15-30 mg/kg/d 343 Efectos adversos Interacciones Incremento de los Múltiples valores hepáticos, interacciones con la colesterol, hepatitis vía del cit p450 tóxica, alergias, Interacciones con IP fiebre, síntomas o NNRTI gastrointestinales, Regulares controles trombocitopenia hepáticos Afecta a los líquidos Dosis en del cuerpo., combinación con mielotoxicidad, NFV, aumento de los APV, IDV, LPV, valores hepáticos, RTV,; con LPV síntomas reducir a 3 x 150 gastrointestinales mg/semana; en combinación con EFV incrementar la dosis; contraindicado con DLV Hepatitis, psicosis, DDC, D4T, DDI síntomas de ZNS Alcohol, daños hepáticos Neuritis del nervio óptico; neuropatías Contraindicado cuando se tienen lesiones ópticas; dismuye la absorción de Antazida. Hepatitis, Quizás debido al incremento de los aumento de ácido valores hepáticos úrico de Allopurinal, controles hepáticos Toxicidad en el Audiometría. oído; alteración del Control de valores nervio vestibular; renales. No nefrotoxicidad; recomendado en el alergias, reacciones embarazo epiteliales, Ototoxizität, disturbance, cambios en los valores sanguíneos. Nefrotoxicidad, Audiometría, control VIH 2004 Capastat Prothionamid (PTH) Peteha máx 1g/d dosis máxima 50g >50g:1g >50g:0.75g 0.75-1 g/d Moxifloxacina (MOX) Avalox 400mg/d Ciprofloxacina (CFL) Ciprobay Cycloserin 2 x 500 o 750 mg/d Linezolid Zyvoxid 600 mg 2 x tgl. 10-15mg/kg d pseudo síndrome de de valores renales. Schwartz-Bartter, No recomendado en el embarazo. ototoxicidad Síntomas de ZNS, daños hepáticos, problemas gastrointestinales Problemas gastrointestinales, dolores de cabeza, alucinaciones Problemas gastrointestinales, síntomas de ZNS Síntomas de ZNS, sentimiento de confusión, dolores de cabeza. Dosis crecientes Control del hígado No se conocen resistencia graves No se admite en el tratamiento con niños. Incrementado por PTH e INH normalmente en las dos primeras semanas Trombocitopenia, No existen amplios anemia, estudios sobre su disfunciones de ZNS efectividad; muy caro Los efectos adversos más graves siempre deben ser tratados en el hospital. La estreptomicina causa defectos auditivos mientras que etambutol provoca defectos en la visión o rifampicina puede alterar valores renales e incluso provocar shock por trombocitopenia; no obstate, estas medicaciones están permitidas pero no bajo algunas circunstancias determinadas. En el caso de toxicidad hepática la terapia debe abandonarse hasta que se restablezcan los valores normales. En general, cuando las medicaciones causan efectos colaterales cuando estos declicen podremos comenzar de nuevo la terapia pero introduciendo cada medicamente de nuevo individualmente. 344 VIH 2004 Medicamentos para la terapia contra la tuberculosis Medicamento Día 1 Día 2 Día 3 INH 50mg 300mg 300mg Rifampicina 75mg 300mg Dosis estándar Piracinamida 250mg 1g Dosis estándar Etambutol 100mg 500mg Dosis estándar Estreptomicina 125mg 500mg Dosis estándar Terapia antituberculosis y TARGA La terapia antitubercular tiene lugar en los pacientes afectados por el VIH salvo en pequeñas excepciones siguiendo los mismos principios que para los pacientes no afectados por este virus. Las diferencias emergen de que como simultáneamente se aplica terapia antirretroviral, es posible que aparezcan interacciones. Estas aparecen sobre todo cuando se aplica rifampicina para la TB y IP para el VIH. Ambos trabajan en torno al sistema del citocromo p450. El tratamiento individual simultáneo con Rifampicina y IP no se recomienda sino más bien que formen parte de terapias de combinación. Dos estudios en Brasil e India han mostrado una buena compatibilidad de una terapia con Efavirenz y simultáneamente una terapia con Rifampicina (Patel, 2003; Pedral-Samapio, 2003). También es posible una triple combinación con AZT+3TC+ABC (Trizivir). En estos casos en los cuales ITINANs o incluso IP Ritonavir/Saquinavir deben ser incluídos, Rifabutina es una alternativa a Rifampicina (Burman, 2003). Rifabutina sólo es admisible en casos con una baja actividad bacteriana como Rifampicina, no obstante, es un inductor del citocroma p450. Se mostró una efectividad comprobada en 345 VIH 2004 tres estudios clínicos como Rifampicina (Gonzalez-Montaner, 1994; Schawander, 1995; McGregor, 1996). Si se administra Rifabutina y TARGA la dosis de Rifabutina debe ser ajustada, para ello ver la siguiente tabla. La administración junto a Delavirdina está contraindicada. Con una terapia en la que se conjuguen TARGA y tratamiento antituberculoso se deberían tener en cuenta los análisis de plasma sanguíneos porque en ellos se sigue muy bien las posibles interacciones (Pozniak, 1999). Dosis de distintos medicamentos en combinación con Rifabutin (Goozé, 2001) Sustancia activa Dosis diaria Dosis de Rifabutina Indinavir mg/semana 3 x 800 mg 150 mg/dia ó 2-3 x 300 Nelfinavir mg/semana 2 x 1250 mg 150 mg/dia ó 2-3 x 300 Amprenavir mg/semana 2 x 1200 mg 150 mg/dia ó 2-3 x 300 Efavirenz mg/semana 1 x 600 mg Nevirapina Ritonavir 2 x 200 mg 2 x 600 mg 450 mg/dia ó 2-3 x 600 dosis estándar 2-3 x 150 mg/semana Ritonavir/ Saquinavir 2 x 400 mg/ 2 x 400 mg 2-3 x 150 mg/semana Lopinavir 2 x 400 mg 150 mg cada 2 días No hay estudios seguros sobre la situación de recomendar una terapia combinada para VIH y TB en pacientes coinfectados, sin embargo, se obtienen buenos resultados, aunque ellos depende en muchos casos del número de células CD4+. Si el paciente tiene menos de 100 células CD4 por microlitro, debería ser tratado rápidamente antes de comenzar la terapia para la TB. Con aquellos que tengan entre 100 y 200 se debería al 346 VIH 2004 menos esperar dos meses. Con pacientes con más de 200 los supuestos son los mismos aplicables a un paciente que no tenga simultáneamene ambas infecciones. Terapia para una infección de TB latente Los infectados por el VIH con un test de Mendel-Mantoux positivo (TB latente) tienen un elevado riesgo de desarrollar una TB activa. La quimioprofilaxis secundaria para estos casos consiste en aplicar INH y ha mostrado su efectividad en varios estudios para evitar el desarrollo de una tuberculosis (Bucher, 1999). En Alemania, con los pacientes inmunosuprimidos con un test positivo de Mendel-Mantoux deberían tomar INH durante unos 9 meses (además de piridoxina). La terapia de dos meses para una TB latente con Rifampicina y Pirazinamida se convierte en la base esencial de una elevada toxicidad por lo que no se recomienda más (CDC, 2003) TB multiresistente Aunque la prevalencia de la tuberculosis en Alemania en los últimos años aproximadamente es del 10/100000 y no ha variado apenas nada, el número de tuberculosos en la última década con multiples y multiresistentes micobacterias se ha incrementado. En los nuevos infectados por la TB en Alemania en el año 2002, un 11% de ellos ofrecieron resistencia a la medicación y en un 2% de los casos se desarrolló porteriormente una multiresistencia (RKI, 2003). En un futuro próximo el número de infectados por VIH crecerá sobre todo debido al crecimiento del número de inmigrantes, especialmente procedentes de la antigua Unión Soviética , que serán expuestos a una TB multiresistente. La mortalidad de la TB multiresistente es muy elevada por lo que la terapia incluso sin la infección de VIH es muy complicada, por ello, estos pacientes deberían ser tratados en centros particulares. 347 VIH 2004 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 348 American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. MMWR 2003, 52: RR-11. Origina-Text: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5211a1.htm Bocher HC, Griffith LE, Guyatt GH, et al. Isoniazid prophylaxis for tuberculosis in HIV infection: a meta-analysis of randomized controlled trials. AIDS 1999; 13:501-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10197379 Burman W, Benator D, Vernon A, et al. Use of antriretroviral therapy during treatment of active tuberculosis with a rifabutin –based regimen. Abstract 136, 10th CROI 2003, Boston. 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Durante la fase asintomática en la que se produce la colonización sólo algunos pacientes enferman con defectos inmunes masivos y menos de 50 linfocitos CD4+/µl (Horsburgh 1999). En la era pre-TARGA estas infecciones afectaban al 40% de los enfermos de SIDA (Nightingale, 1992). Mientras tanto, la infección es muy rara. No obstante, hay que recordar que con la introducción de TARGA se han desarrollado otras enfermedades diferentes. En la mayor parte estos pacientes se dan casos se síndromes de Wasting crónicos que se han diseminado o bien en el curso de síndromes de inmunoreconstitución. La enfermedad manifiesta unas determinadas formas que nunca se observan en los cursos tempranos. Clínica Los síntomas de una infección por MAC diseminada son con frecuencia inespecíficos. Fiebre, pérdida de peso y diarrea con menos de 100 células CD4/µL debería ser tenidos en cuenta a la hora del diagnóstico. También pueden darse dolores estomacales aunque hay que tener en cuenta que esta patología en un alto grado de diseminación no es frecuente. 350 VIH 2004 Los focos se suelen hallar en los nódulos linfáticos de cualquier localización en el cuerpo: cervicales, inguinales e incluso abdominales. Es frecuente que se acompañen de lesiones de piel o incluso osteomielitis o incluso artritis en rodillas, mano y dedos. Diagnóstico El diagnóstico es complicado en caso de que la enfermedad ya se haya difuminado. Hay que hacer siempre análisis sanguíneos teniendo en cuenta la heparina: existe un importante laboratorio que trabaja con esta enfermedad (Reference Center para micobacterias, Borstel) al que es posible dirigirse en http://hiv.net/link.php?id=45 En un principio puede llegar a suponerse que nos hallamos ante un caso de TB bacteriana que en unas cuantas semanas y con un cultivo delular puede bien descartarse o confirmarse. Cuando se tiene anemia , la aspiración de médula es satisfactoria. Con una prueba del esputo pero la insecuridad a menudo consiste también en BAL, si hay bien infección o bien colonización. Con la carencia de síntomas generales se debería comenzar a administrar la terapia. Esto también es aplicable con la micobacteria kansaii (Kerbiriuo, 2003). AP es usualmente elevado; si obtenemos este resultado y estamos tratando con pacientes inmunosuprimidos esto es especialmente sospechoso y nos puede poner en el camino de una infección por MAC. También una nueva aparición de infección por MAC se considera ligada a la aparición de anemia y los síntomas constitucionales. Una citopenia, especialmente una anemia frecuentemente se acompaña de ataques en nódulos. La sonografía del hígado y bazo aumentan. También los nódulos linfáticos se agrandan (Gordin, 1997). El diagnóstico diferencial debe en esta ocasión también tener en cuenta a TB y a linfomas malgnos. 351 VIH 2004 Terapia La terapia para una infección por MAC debidamente confirmada es compleka. Desde 1996 muchos médicos han apostado por una combinación de Macrolid (Claritromicina=C) o Azitromicina=A, Ethambutol=E y Rifabutin=R (Shafran, 1996). Esta terapia prácticamente se debe seguir aplicando de por vida; hoy se debería tener en cuenta la actividad de TARGA y que el número de células CD4+ esté alrededor de 100. algunos datos han sugerido que probablemente Rifabutin (Dunne, 2000) pueda ser omitido; en un amplio estudio sobre las ventajas para la supervivencia de una triple combinación de C+R+E frente a C+E y C+R la tasa de mortalidad era el triple (Benson, 2003). No obstante, Rifabutina debería ser aplicado después de algunas semanas a causa de su gran potencial de interacción. Con Claritromicina se ha visto que la dosis no debe exceder de 2 x 500mg. En al menos dos estudios el número de muertes observadas con una terapia con dosis elevadas no mostró razones claramente significativas (Chaisson, 1994) (Cohn, 1999). Frente a claritromicina, también azitromicina puede ser empleada, que es más barata (alrededor de 50 euros al mes) y además su interacción con el citocromo p450 es menor. La azitromicna y claritromicina son combinadas con etambutol igualmente efectivas (Ward, 1998). Cada terapia para MAC tiene un gran potencial de efectividad pero también se acompaña de efectos secundarios e interacciones. Cuando la medicación se acompaña de TARGA las dosis deben ser exactas y adaptadas a cada paciente por la posibilidad de la existencia de interacciones. Las sustancias de reserva como amikacina, ciclolona o clofazimina sólo se aplican en la actualidad en casos excepcionales. Con todas las micobacterias atípicas así 352 VIH 2004 como otras ramas como M.avium compplex es preciso examinar la situación de resistencias. En los casos individuales los esteroides pueden ayudar momentaneamente. Profilaxis Así como claritromicina y azitromicina también rifabutin tienen una primera profilaxis grande, controles con placebo han mostrado en EEUU que con los pacientes con un fuerte compromiso inmune la morbilidad y mortalidad por MAC son significtivas (Havlir, 1996; Nightingale, 1992; Pierce, 1996; Oldfield, 1998) En Europa las infecciones por MAC son raras. Por ello no hay que complicarse mucho sobre los desarrollos de resistencias, sólo unos cuantos pacientes en Europa toman una profilaxis primaria (Lundgren, 1997). Con los pacientes que siguen un régimen de TARGA cuyo número de células CD4+ se halle por debajo de 50 por microlitro considerar al menos una profilaxis de macrolid. La oferta semanal de azitromicina es bien admitida por los pacientes y sus efectos diarios son comparables a los de Rifabutin (Havlir, 1996). Una profilaxis primaria y una terapia de conservación pueden con una número de células CD4 alrededor de 100 omitidas relativamente (Currier, 2000; El Sadr, 2000; Safran, 2002; Aberg, 2003). Es posible que a partir de una específica reconstitución inmune para MAC obtener ya una parcial supresión viral (Havlir, 2000). Las curas bajo la reconstitución inmune son posibles (Aberg, 1998) Bibliografía 1. 2. 3. 353 Aberg JA, Williams PL, Liu T, et al. A study of discontinuing maintenance therapy in human immunodeficiency virusinfected subjects with disseminated Mycobacterium avium complex: AIDS Clinical Trial Group 393 Study Team. J Infect Dis 2003; 187: 1046-52. http://amedeo.com/p2.php?id=12660918&s=hiv Aberg JA, Yajko DM, Jacobson MA. Eradication of AIDS-related disseminated mycobacterium avium complex infection after 12 months of antimycobacterial therapy combined with HAART. J Infect Dis 1998, 178:1446-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9780266 Benson CA, Williams PL, Currier JS, et al. 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En los casos más graves también otros órganos pueden estar afectados. En ellos se sitúan sobre todo esófago (úlceras), SNC (encefalitis) , ojos (conjuntivitis) y vías respiratorias (neumonía, bronquitis). En estos casos y con un persistente herpes simple si la lesión dura más de 4 semans se considera como enfermedad definitoria de SIDA. Clínica Las típicas ampollas casuan picores y suelen estar calientes. En caso de los ataques orales es imposible que el individuo pueda comer. Con los ataques genitales o anales (proctitis) la micción y defecación pueden ser muy dolorosas. A menudo los nodos linfáticos en el nivel de la lesión también pueden hallarse implicados. La clínica es la misma en caso de herpes diseminados. Diagnóstico El diagnóstico observacional se puede hacer en caso de ataques orales, genitales o perianales. En caso de duda se deben extremar las medidas de higiene y realizar un cultivoviral en el laboratorio lo más rápido posible. El diagnóstico de manifestaciones 355 VIH 2004 en otros órganos precisa del examen histológico. Sobre todo el diagnóstico con HSV que causa encefalitis en el cual la punción de líquido cefalorraquídeo no suele ayudar. Terapia Con un buen estado inmune y sólo con lesiones discretas la típica ofeta es de aciclovir en crema. Probablemente, penciclovir (también en crema y comercializado cmo Vectavir) también es igual de efectivo que aciclovir (Chen, 2000). Generalmente es válido así que cada terapia si es tópica, oral o sistémica lo incluye. El hecho de que aparezcan resistencias es raro aunque por ello desde 1977 se aplica esta sustancia de forma genérica. Aciclovir es tolerado normalmente bien y ayuda a vencer tanto HSV-1 como HSV-2. En los casos graves de afección mucocutánea y con expansiones a otros órganos se debería aplicar vía intravenosa. En el caso de encefalitis se deben administrar otras alternativas a aciclovir como son Valaciclovir y Famciclovir (Ormrod, 2000; Conant, 2002) que no obstante son claramente más caras, algo más de 100 euros por semana, y además los pacientes inmunosuprimidos no lo toleran. La ventaja esencial de esta nueva estática viral reside en el desarrollo oral de eficacia- que frecuentemente debe ser merecido menos. Foscarnet sólo debería ser aplicado en casos excepcionales debido a su considerable toxicidad. Con las medicaciones más recientes, que no difieren de la de aciclovir en la DNA-polimerasa, se actúa sobre las helicasas y han demostrado en estudio con animales una mayor eficacia que aciclocir y una mayor compatibilidad clínica (Kleyman 2002; 2003). Con las lesiones mucocutaneas que causen dolores, se debería prescribir anestesia local que puede ser administrada en la farmacia. Profilaxis No se recomienda una profiláctica primaria. Un análisis de 2000 pacientes, pacientes en 8 estudios mostraron que bajo aciclovir el riesfo de HSV así como de 356 VIH 2004 HAZV decreció en más de un 70%. La mortalidad ha dismunuído un 22% (Ionannidis, 1998). No obstante, podrían darse episodios de recaídas bajo la terapia permanente con aciclovir o valaciclovir (de Jesús, 2003). Terapia/profilaxis para la infección por VVZ (dosis diarias) Terapia Terapia para casos pocos graves Dosis: durante al menos 7 días Aciclovir Casos más graves Aciclostad≥ 5 x 1 Tbl. à 800 mg Aciclovir ratiopharm p.i. ≥ 3 x 1-2 Amp. à 500 mg (3 x 10 mg/kg) i.v. Alternativa Valaciclovir Valtrex≥ 3 x 2 Tbl. à 500 mg Alternativa Famciclovir Famvir≥ 3 x 2 Tbl. à 250 mg Alternativa Brivudina Zostex≥ 1 x 1 Tbl. à 125 mg Profilaxis No se recomienda BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 357 Chang E, Absar N, Beall G. Prevention of recurrent herpes simplex virus infections in HIVinfected persons. 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Los episodios de herpes zoster se dan incluso en pacientes de VIH con un relativo buen estado inmune e incluso en aquellos que se ha dado la inmunoreconstitución (Martinez, 1998). Se acepta que el herpes zoster se debe a una reactivación de virus latente en los ganglios sensitivos, acantonado allí desde la primoinfección. El virus llega por vía nerviosa hasta las células epiteliales del dermatoma correspondiente. En ocasiones, este proceso inflamatorio puede afectar a las neuronas del asta anterior, lo cual explicaría la afectación motora acompañante que manifiestan algunos pacientes. Puede afectar al ojo y producir dermatomas complicados e incluso con implicación de la córnea, e incluso la oreja si se afectan las fibras nerviosas responsables de su inervación. Pueden darse también complicaciones neurológicas como encefalitis o mielitis e incluso puede atacar a los pares craneales como el trigémino (Brown, 2001). Clínica Los síntomas más frecuentes son dolores de cabeza, postración y fotofobia que rara vez se acompañan de fiebre. El primer síntoma local es el dolor o hiperalgesia en el dermatoa que días más tarde se acompañará de la aparición de cúmulos vesiculares. Las lesiones cutáneas aisladas no son en absoluto raras. Si la erupción asienta en un ala nasal debe exploorarse con cuidado el ojo en busca de queratitis. Tampoco son raras 358 VIH 2004 que aparezcan resistencias a la terapia cuando los dermatomas son muy graves. Podemos incluso diagnosticar una zoster neuralgia si los dolores persisten durante más de un mes (Gnann, 2002). Diagnóstico La erupción vesicular y su distribución son suficientmeente característicos para establecer el diagnóstico. Pero, nos podemos plantear la duda si se trata de viruela, bien de varicela o bien de herpes zoster. Con una distribución típica de los cúmulos vesiculares en el dermatoma afectado ello ofrece pocas dudas diagnósticas. Si no se sabe muy bien frente a lo que nos hallamos resultado útil el examen microscópico o bien un cultivo bacteriano en el laboratorio. La presencia del antígeno del virus se puede poder de relieve con inmunofluorescencia. Terapia Es muy importante que la terapia comience lo más rápido posible. Aciclovir administrado precozmente ha mostrado ser eficaz. Además, siempre se requiere una terapia sistémica y en dosis mayores que con VHS. También con VHS algunas de las alternativas disponibles son Valaciclovir, Famciclovir y Brivudina. Con los pacientes VIH negativos, la aparición de zoster neuralgias es significativamente menor que la que se da con Aciclovir (Gnann, 2002). No obstante, un problema de esos medicamente es su elevado coste que asciende a 120 euros semanales. El tratamiento de los dolores con zoster neuralgia es muy problemática. Medicamentos como Carbazepin o Gabapentin sólo ayudan. No se recomiendan esteroides (Gnann, 2002) Profilaxis 359 VIH 2004 La vacunación temprana con la varicela está contraindicada en pacientes con VIH pero según algunos estudios si el número de células CD4 es superior a 400 por microlitro han mostrado un resultado favorable (Gershon, 2001). La administración de una inmunoglobulina (2 mg/kg i.v.) puede prevenir la infección en aquellos pacientes inmunosuprimidos que hayan estado expuestos al virus, aunque esto no se puede generalizar sino que más bien hay que considerar cada caso individualmente. Una profilaxis primaria no es significativa. Los episodios se recaídas pueden darse por lo que según han propuesto algunos dermatólogos una terapia permanente de baja actividad debería ser tenida en cuenta para estos pacientes. Terapia/ profilaxis para la infección VVZ (dosis diarias) Terapia Terapia de elección Duración: al menos 7 días Aciclovir Aciclostad≥ 5 x 1 Tbl. à 800 mg Aciclovir ratiopharm p.i. ≥ 3 x 1-2 Amp. à 500 mg (3 x Peso 10 mg/kg) i.v. Alternativa Valaciclovir Alternativa Famciclovir Alternativa Brivudin Profilaxis 360 Valtrex≥ 3 x 2 Tbl. à 500 mg Famvir≥ 3 x 2 Tbl. à 250 mg Zostex≥ 1 x 1 Tbl. à 125 mg No recomendada VIH 2004 Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. Brown M, Scarborough M, Brink N, Manji H, Miller R. Varicella zoster virus-associated neurological disease in HIVinfected patients. Int J STD AIDS 2001, 12:79-83. http://amedeo.com/lit.php?id=11236108 Gershon AA. Prevention and treatment of VZV infections in patients with HIV. Herpes 2001, 8:32-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11867015 Gnann JW Jr, Whitley RJ. Clinical practice. Herpes zoster. N Engl J Med 2002, 347:340-6. Martinez E, Gatell J, Moran Y, et al. 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El período de incubación es de aproximadamente 10 días. La diarrea es muy frecuente y siempre suele desaparecer en unos cuantos días tanto en pacientes sin otra enfermedad como con pacientes de VIH con más de 200 células CD4/µL; la criptoesporidiosis puede seguir un proceso crónico con aquellos pacientes de SIDA que tengan defectos inmunes masivos y que cueten con menos de 50 células CD4/µL (Colford, 1996). Sólo la crónica y no aguda criptoesporidiosis se incluye como enfermedad definitoria de SIDA. Clínica La típica diarrea puede complicarse y conducir incluso a la muerte. 20 posiciones al día no son raras. Además, se suele acompañar de náuseas y dolores. No obstante, la 361 VIH 2004 variabilidad de los síntomas es rara. La fiebre es inexistente en la mayor parte de los casos. Diagnóstico Es muy importante que cuando el laboratorio realice las pruebas las muestras se hallen en un perfecto estado de conservación para confirmar las sospechas. Si el laboratorio tiene experiencia normalmente una sola prueba ya es determinante. Los anticuerpos y otros diagnósticos no ayudan mucho. El diagnóstico diferencial puede truncarse con la presencia de muchos gérmenes. Terapia Una terapia reconocida y específica no existe todavía. Con un buen estado inmune se debe esperar para ver si la diarrea remite por sí misma; con un mal estado inmune se debe esperar a que TARGA pueda sanar como lo hace en la mayor parte de los casos (Carr, 1998; Miao, 2000). Para afianzar la reabsorción de la medicación antirretroviral se debería administrar con casos sintomáticos Loperamida y/o tinctura opii simple (BTM-receptor). Si ello no es eficaz, se debe probar con Sandostatina. Con una hidratación sufiicente se deben administrar ocasionalmente las infusiones necesarias. SE han recogido muy buenas experiencias en casos individuales en que se han administrado Nitazoxanida, Cryptaz o Alinia; que han mostrado es un amplio estudio su efectividad y se han revelado como las primeras sustancias efectivas contra la criptoesporidiosis (Rossignol, 2001). En un estudio los efectos no obstante sólo aparecían en niños africanos con criptoesporidosis VIH negativos, no con niños infectados por VIH (Amada, 2002). El inconveniente que tiene FDA es que no puede ser administrado como sustituo de Nitazoxanida en EEUU en niños inmunosuprimidios hasta 11 años porque no se permite. Aparecen aquí muchas veces son los seguros de 362 VIH 2004 salud. Es posbile dirigirse a la compañía Romark en la siguiente dirección: [email protected] Profilaxis No existe realmente una profilaxis conocida, aunque en un análisis retrospectivo sobre el efecto de protección de Rifabutina y de Claritromicina mostró datos esperanzadores (Holmberg, 1998). Se recomienda que los pacientes que vivan en países con problemas de higiene no ingieran esa agua. El contacto con heces animales y humanas debe ser evitado. Nosotros además tenemos la experiencia de que muchas pacientes se han contagiado en los meses de verano tras baños en ríos como Isar o Elbe. La criptoesporidiosis es resistente contra la mayoría de los desinfectante. La higiene usual en el hospital pasa por nunca olvidarse del uso de guantes. Los pacientes no necesitan aislarse sin embargo, se debe evitar que haya contacto entre inmunosuprimidos. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 363 Amadi B, Mwiya M, Musuku J, et al. Effect of nitazoxanide on morbidity and mortality in Zambian children with cryptosporidiosis: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 13751380. http://amedeo.com/p2.php?id=12423984&s=hiv Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatment of HIV-1 associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviral therapy. 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C. parvum se transmite probablemente por inhalación. Los excrementos de los pájaros son un importante reservorio de este protozoo. La infección pulmonar se acompaña con interacciones en las competencias inmunes ocasionalmente inaparentes, que suponen casi siempre en el caso de los pacientes de VIH el comienzo de otras enfermedades. La manifestación esencial tiene lugar en el pulmón para después extenderse al SNC. Por tanto, una punción de líquido de cefalorraquídeo es obligatoria con cada sospecha de la enfermedad. También podrían darse manifestaciones a nivel cutáneo e incluso linfadenopatías. La implicación de otros órganos del aparato urogenital o del gastrointestinal es rara. La criptococosis casi siempre aparece en casos de un débil estado inmune. En un estudio de 114 pacientes en Alemania, un 87% de ellos tenían menos de 100 células CD4/µL y la media oscilaba en torno a 30 células CD4/µL (Weitzel, 1999). Si esta enfermedad no se trata desemboca en la muerte inevitablemente. La terapia es complicada, de mucha duración y sólo de puede administrar en hospitales. En la era preTARGA las recaídas eran frecuentes y ocurrían al menos en un 15% de los casos. Clínica Las manifestaciones en el SNC con un cuadro de encefalopatía son las más frecuentes (aproximadamente en un 80%). Los pacientes sufren sobre todo dolores de cabeza y fiebre. También es frecuente que aparezcan problemas mentales (confusión) 364 VIH 2004 que empeoran de día en día. La audición también se resiente debido a que aumenta la presión cerebral y sobre los pares craneales. La sintomática de la meningitis no se da. Con un ataque pulmonar se suelen dar los síntomas de una neumonía atípica así como golpes de tos y dolores de pecho. Las lesiones de la piel pueden en principio parecerse a las causadas por Mollusca contagiosa que después pueden degerar en grandes lesiones ulcerales. Diagnóstico Una criptococosis es tratada de por vida y la mortalidad es grande y se ha comprobado en diversos estudios que oscila entre el 6 y 25% (Saag, 2000). Uno por tanto no debería permitir perder tiempo en el transcurso de la enfermedad del paciente. Con cada sospecha, por ejemplo que de positivo un test para el antígeno de la criptococosis, el SCN y el ulmón deben ser examinados con la mayor rapidez posible. En los rayos X de tórax no se aprecia mcuho y cuando exista la sospecha de ataques pulmonares se debe necesariamente hacer HR-CT. Aunque estas lesiones podrían manifestarse de modo distinto a como aquí se describen. Extensión a otras zonas y la formación de colonias de este protozoo son posibles al igual que ocurre con la tuberculsosis e incluso podría darse una broncopulmonia. Con síntomas neurológicos, se debe hacer un MRT de la cabeza en todos los casos. En contraste con la toxoplasmosis y el linfoma cerebral que son normalmente invisibles, en esta enfermedad son muy raras la formación de individuales o múltiples lesiones en forma de bulto. No obstante, la presión cerebral es a menudo elevada en estos pacientes. Los exámenes más importantes con criptococosis son la punción del líquido cefalorraquídeo (después de la fundoscopia) y MRT. El diagnóstico se hace en casi todos los datos tomando como base una preparación tintada. También con casos con 365 VIH 2004 extensión al pulmón u otras localizaciones el líquido cefalorraquídeo debe ser examinado por posibles extensiones al SNC. El antígeno para la criptococosis se halla en sangre, (Titer >1:8), y es considerado en todos los casos como un buen parámetro. Los hemocultivos también son a menudo positivos. El diagnóstico con ataques cutáneos sólo puede hacerse con una biopsia. Terapia Con meningitis, una combinación siempre es eficaz como antifungicida pero es preciso que la terapia se conserve y siempre se deberían continuar con Fluconaxol (Saag, 2000). La combinación previene contra posibles resistencias y permite abandonar una terapia agresiva transcurridos en 4 a 6 meses. En Alemania, se suele emplear como terapia en la meningitis una triple combinación de antifungicidad: Amphotericina B, Flucytosina y Fluconazol; en EEUU se aboga más por una terapia con un doble componente: Amphotericina y Flucytosina. En un estudio a nivel mundial con 400 pacientes el tratamiento más eficaz mostró ser el que tenía Amphotericina (van der Horst, 1997) Sin que haya grandes estudios en la era de TARGA sobre el cambio en el comienzo con TARGA y la relativa toxicidad de Flucytosina (que sólo se puede administrar en infusiones o en forma de píldoras) se debería abandonar. Con ataques pulmonares aislados, con líquido cefalorraquídeo negativo u otra demostraciones nosotros generalmente fuera del SNC sin Flucytosina y terminaríamos con una terapia aguda con amphotericina B y Fluconazol entre 2 a 4 semanas. Un test positivo para el antígeno de la criptococosis sin demostraciones para el SNC o pulmones uno debería tratar otra infección sólo con Fluconazol. La instalación para una completa remisión con meningitis está adjunta bajo una triple terapia aproximadamente en el 80% (Weitzel, 1999) y bajo una elevada 366 VIH 2004 concentración de Amphotericina B y Flucytosina (van der Horst, 1997). La Amphotericina liposomal (Ambisome) aparte de tener una clara menor toxicidad, probablemente es mucho más efectiva que la tradicional Amphotericina B (Leenders, 1997; Hamill, 1999). La terapia que contiene una combinación con Ambisome no obstante es muy tóxica. Controles diarios del hígado y de los riñones se deben hacer así como análisis urgentes de sangre y electrolisis. Fluconazol se debería aplicar con pacientes aturdidos en forma de infusión. El éxito de la terapia se logra a través de la clínica y de las punciones medulares, para ello ver más abajo. Después de dos semanas, el líquido cefalorraquídeo es negativo en aproximadamente el 60% de los casos (Saag, 2000). En este caso, como muy pronto después de 4 semanas, se puede aplicar una terapia de conversación así como reorganizar una profiláctica secundaria. Con una presión cerebral elevada, se hace necesario un drenaje de líquido cefalorraquídeo porque aquí los esteroides no tienen ningún efecto (Saag, 2000) Profilaxis Una profilaxis secundaria así como una terapia de conservación pasan por la administración de Fluconazol. Es claramente más efectivo que Itraconazol – en un amplio estudio se dio sólo un 4% de recaídas con Fluconazol frente al 23% de Itraconazol- (Saag, 1999). Fluconazol probablemente puede según algunos estudios (Aberg, 2002; Kirk, 2002) hacer pensar con una mayor reconstitución inmune sobre 100 células CD4, llevar los niveles de carga viral bajo el valor que se toma como límite y que sea posible aplicar una terapia de combinación tras seis meses. Antes, el antígeno para criptococus debería ser controlado con seguridad. En caso de que el antígeno sea positivo debe continuarse la terapia. 367 VIH 2004 Una profilaxis primaria contra Criptococcus neoformans no se recomienda, hay incluso zonas endémicas como Tailandia en que no se han mostrado ventajas de superviVencia (McKinsey, 1999; Chariyalertsak, 2002). Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Aberg JA, Price RW, Heeren DM, Bredt B. A pilot study of the discontinuation of antifungal therapy for disseminated cryptococcal disease in patients with AIDS, following immunologic response to antiretroviral therapy. 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En Suiza, de 9000 enfermos de VIH en un periodo de seguimiento de 9 años tan sólo se documentaron 22 casos de salmonelosis recurrente (Burckhardt, 1999). Esta enfermedad es mucho más frecuente en el sur de Europa y África. La comida infectada es su principal reservorio aunque también se halla en las aves de corral. Las recaídas son frecuentes. Al lado de la septicemia además se han descrito casos de otras infecciones atípicas como osteomielitis, empiema, dolores pulmonares, nefritis o meningitis (Albrecht, 1992); (Nadelman, 1985) Las recidivaciones no tifoideas de la salmolena-septicemia se consideran como enfermedades definitorias de SIDA. Clínica/diagnóstico Los niños casi siempre suelen resfriarse además de tener fiebres elevadas. Si no se trata a tiempo, el doctor siempre debería realizar un tratamiento de choque. Las diarreas no tienen por que ser obligatorias. Por el significado de los análisis de sangre se puede distinguir una enteritis debido a salmonella o bien debido a typhirium aislados aunque esta última circuntacia rara vez se da. Terapia Normalmente se administra Ciprofloxacina (Jacobson, 1999). Aunque la administración oral parece que da buenos resultados, nosotros estamos a favor de la administración intravenosa. También medicamentos como Cefalosporina, Cefotaxim o Ceftiaxon trabajan bien. No obstante, la resistencia contra Cotrimoxazol o Ampicillina aumentan. Normalmente, un tratamiento de una semana de duración con Cotrimoxazol o Ceftriaxon es suficiente. No obstante, se recomienda prolongar la terapia entre 6 y 8 meses (Hung, 2001). 369 VIH 2004 Profilaxis No se recomienda una medicina encaminada a la profilaxis. No obstante, los pacientes con VIH de los países meridionales deberían tener especial cuidado en las medidas de higiene con lo que a comida se refiere. Terapia/profilaxis para la salmonela-septicemia (dosis diarias) Terapia 7-14 días Terapia de elección Ciprofloxacina Alternativa Ceftriaxon Ciprobay 2 x 1 Rocephin≥ 1 x 1 Inf-Fl. à 2 g i.v. Profilaxis Ciprobay≥ 2 x 1 Tbl. à 500 mg (6-8 Contra recaídas Meses) Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 370 Albrecht H, Stellbrink HJ, Fenske S, Steiner P, Greten H. Salmonella typhimurium lung abscesses in an HIV-infected patient: successful treatment with oral ciprofloxacin. AIDS 1992, 6:1400-1. Burckhardt B, Sendi P, Pfluger D, et al. Rare AIDS-defining diseases in the Swiss HIV Cohort Study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999, 18:399-402. http://amedeo.com/lit.php?id=10442416 Hung CC, Hsieh SM, Hsiao CF, Chen MY, Sheng WH. Risk of recurrent non-typhoid Salmonella bacteraemia after early discontinuation of ciprofloxacin as secondary prophylaxis in AIDS patients in the era of HAART. AIDS 2001, 15:645-7. Jacobs JL, Gold JW, Murray HW, Roberts RB, Armstrong D. 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Esto es un clásico diagnóstico por exclusión, en el que te encuentras con amplios instrumentos epidemiológicos sobre enfermedades específicas y completamente no obstante, uno simplemente a menudo encuentra una causa específica. En la actualidad es muy frecuente que al enfermo de VIH se le aplique TARGA en fases tempranas de la infección por lo que los cuadros de síndrome de Wasting se han convertido en raros. En un gran estudio del año 2000 no obstante esta enfermedad afectaba al 14% de los pacientes además de otro 10% que se había visto aquejado por la pérdida de peso (Wanke, 2000). La pérdida de peso permanece como un factor independiente de mortalidad también incluso con la aplicación de TARGA, y cada paciente debe someterse ocn frecuencia a controles de peso. En otro gran estudio, el riesgo de mortalidad instalado con estos pacientes era más del 10% con aquellos que tenían pérdida de peso mientras que aquellos que tenían un peso estable era de entre el 4 y 6% (Tang, 2002). Los pacientes con el clásico síndrome de Wasting son generalmente delgados en extremo lo cual implica que el riesgo de sufrir infecciones oportunistas se ve incrementado (Dworkin, 2003). También hay que tener en cuenta que las habilidades cognitivas se reducen (Dolan, 2003) Diagnóstico Las causas del síndrome de Wasting son complejas. En un primer paso de debería ver si se pueden excluir o no otras infecciones oportunistas como TBC y MAC. La razón la hallamos en una serie de disfunciones metabólicas, como el hipogonadismo, 371 VIH 2004 defectos nutricionales y síndromes de absorción que en su curso combinado pueden contribuir a la constitución del síndrome de Wasting (para más datos ver Grinspoon, 2003). En las primeras fases podríamos encontrarnos con anamnesis. Aquí nos podemos hacer muchas preguntas como si el paciente está deprimido, qué come durante el día , si es muy sensible o si es suficiente el tratamiento con TARGA. A menudo con el tratamiento antirretroviral pueden inducirse síndromes de lipodistrofia especialmente con lipoatrofia. También es típica la pérdida de peso en el caso de que se aplique una terapia HCV con interferón (García-Benayas, 2002), que puede volver a niveles normales siempre y cuando la terapia se abandone rápidamente. Más tarde, podríamos excluir el hipogonadismo midiendo los niveles de testorena. Para los síndromes de absorción existes varios tipos de exámenes todos ellos muy simples. También se deben hacer análisis para saber los niveles de albúmina, THS y colesterol. Algunas pruebas como el test de la absorción de la D-xilosa o biopsias intestianl sólo deben realizarse de acuerdo con el especialista en digestivo. También la miscelánea de pruebas sobre regulación y composición del cuerpo como densitrometrías, análisis de impedancias o bioeléctirca sólo deben ser aplicados en centros con experiencia demostrada en pacientes con VIH que presenten este síndrome. Terapia El síndrome de Wasting siempre es un caso de competencias nutricionales. Se recomienda a los pacientes que sean activos o practiquen deporte. También es importante una nutrición parenteral en el caso de alteraciones de reabsorción (Kotler, 1990; Melchior, 1996). El TARGA también es efectivo siempre y cuando se aplique sin sustancias con efectos lipoatrofiantes como D4T o DDI. Posiblemente se debería abstener completamente de análogos de nucleósidos con una lipoatrofia masiva. 372 VIH 2004 Además, las terapias deben estar abiertas a todas las posibilidades medicinales. No obstante, lo que es exitoso puede ser en principio problemático. Megestrolacetat, Gestagen sintético, que en Alemania se comercializa con el nombre de Megestat se admite con CA, que a través de una estimulación del apetito consigue un efecto beneficioso para el síndrome de Wasting (Roenn, 1994). Los efectos colaterales esenciales son los típicos de los esteroides entre los cuales se halla el hipogonadismo que en el tratamiento del síndrome de Wasting en la actualidad se intenta prevenir. Por tanto, nosotros sostenemos que el uso de esta sustancia en el presente no es significativo. ¿Qué ocurre con THC(Dronabinol)? Dronabinol, la sustancia activa de la marihuana, es desde 1998 admitido en Alemania como anestésico. No obstante, en este países no se admiten drogas con esta sustancia activa, por tanto, se importa de EEUU como Marinol disponible desde 1985, o como sustancias receptoras manufacturadas en cápsulas de gelatina. La sustancia ejerce una cierta atracción para muchos pacientes y hay que hacer pequeñas interrupciones de cuando en cuando. Hay que saber cuando este tratamiento se prescibre por los posibles efectos sobre el paciente y por la dosis usual de 3 x 5 mg/día que cuesta aproximadamente 600 euros al mes. Sin un inambiguo síndrome de Wasting hay que considerar los problemas con las prescripciones con las compañías aseguradoras de salud. THC se produce en Alemania a través de la compañía THCPharm. La razón para este precio tan excesivo se basa en el proceso de manufacturación, hay que tener varios kilos de hachís provenientes de Holanda-THC se extrae con dificultad debido al marco legal; para más información consultar en http://www.thc-pharm.de. El hipogodamismo es un problema frecuente con los pacientes de síndrome de Wasting. Hay que hacer un análisis de la testosterona y la decisión se hace en función 373 VIH 2004 de la edad. Si tiene un nivel bajo, se prueba con un sustituto de testosterona que ha mostrado ser efectivo, sobre todo en lo referente al peso y a la calidad de vida (Grinspoon, 1998). Estos efectos desaparecen también con un largo período de aplicación (Grinspoon, 1999). Con un valor normal de testosterona no se suele hacer ninguna sustitución en el caso del síndrome de Wasting. Con las mujeres hay que ser muy restrictivos con lo que corresponde a andrógeno. Al lado de la testosterona existen otros esteroides anabólicos como por ejemplo oxandrolona o la hormona constructora de la dieta (Nandrolona). No obstante, si el paciente presenta una apariencia de síndrome de Wasting así como otros efectos laterales incriminatorios, se debe intentar recuperar sobre todo el estado hepático (Corcoran, 1999). Los efectos positivos también se dan con esteroides como la oximetolona en menor grado según se ha probado en un estudio (Hengge, 2003). También son relativamente frecuentes el incremento de las transaminasas, que con el uso de esta sustancia se previene. Los efectos colaterales y los costes se restringen también al uso de hormonas de crecimiento, cuyas consecuencias a largo plazo deben conocerse (Mulligan, 1993; Schambelan, 1996). Una sustitución de la testosterona con hipogonadismo probado en desde nuestro punto de vista en el presente sólo significativo caso de que exista síndrome de Wasting. La testosterona se da en dosis de 250 mg i.m. cada 3-4 semanas. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 374 Beal JE, Olson R, Laubenstein L, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995;10:89-97. http://amedeo.com/lit.php?id=7730690 Corcoran C, Grinspoon S. Treatments for wasting in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1999;340:1740-50. Dolan S, Montagno A, Wilkie S, et al. Neurocognitive Function in HIV-Infected Patients With Low Weight and Weight Loss. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34: 155-64. http://amedeo.com/p2.php?id=14526204&s=hiv Dworkin MS, Williamson JM. AIDS wasting syndrome: trends, influence on opportunistic infections, and survival. 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Weight loss and wasting remain common complications in individuals infected with HIV in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2000; 31:803-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11017833 INFECCIONES OPORTUNISTAS MENOS FRECUENTES Dentro de estas enfermedades se incluyen: aspergilosis, angiomatosis bacilar, histoplasmosis e isosporosis entre otras. Estas infecciones afectan con mayor frecuencia a pacientes infectados por VIH y suelen afectar a las inmunocompetencias por lo que en estos paceintes los procesos serán más graves que en aquellos que no padezcan VIH y además también podrán padecer recaidas relativamente frecuentes. Por este motivo estas enfermedades se incluyen como definitorias del SIDA y dentro de la clasificación CDC. 375 VIH 2004 Aspergilosis Podemos decir que la aspergilosis sólo podría darse en el caso de un masivo defecto inmune. No obstante, esta enfermedad no se da dentro de las definitorias de SIDA. Se da por la invasión de aspergilos en pacientes con menos de 50 células CD4+/µL (Mylonakis, 1998). El diagnóstico sólo se puede determinar realizando una biopsia. El pulmón es con frecuencia el primer afectado (neumonía, traqueobronquitis). También suelen aparecer fiebres, ataques de tos, disnea y dolor del pecho. Incluso puede darse hemoptisis. Al lado del pulmón, en principio todos los órganos podrían también afectarse, sobre todo el SNC (Mylonakis, 2000). Ocasionalmente podemos observar primeras manifestaciones en forma de rinosinusitis o abcesos de hígado y riñón. Ya hemos comentado que la espergilosis aparece en particular en casos de pacientes con VIH sobre todo si debido a otra IO se le administran esteroides. Ello se debe a que estos compuestos se suelen acompañar de neutropenia (<1000 leucocitos) que es otro factor de riesgo. Aspergillus fumigatus suele ser el principal causante del mal ya que de los infectados afecta al 90%. Para tratar esta enfermedad de suele emplear Amfotericina B e Itraconazol en todos los casos documentados (Keating, 1994). En los últimos años se han introducido Caspofungina y Voriconazol (Herbrecht, 2002) (Hoang,2001). El pronóstico de esta enfermedad es todavía malo debido a que el 80% de los pacientes suelen morir. Un diagnóstico prematuro es fundamental. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 376 Umfassende Übersicht: Aspergillose - Stand des Wissens zu Diagnose, Therapie; Umweltbedingungen: http://hiv.net/link.php?id=140 Denning DW, Tucker RM, Hanson LH, Stevens DA. Itraconazole in opportunistic mycoses: cryptococcosis and aspergillosis. J Am Acad Dermatol 1990, 23:602-7. http://amedeo.com/lit.php?id=1994248 Herbrecht R; Denning DW; Patterson TF; et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002, 347:408-15. http://amedeo.com/lit.php?id=12167683 Hoang A. Caspofungin acetate: an antifungal agent. 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Se puede acceder a información detallada en (Maguina, 2000) http://hiv.net/link.php?id=11. el diagnóstico deferencial suele establecer con unas no muy claras manchas fluorescentes en la piel. Las pseudoneoplasias y la proliferación vascular recuerdan clínica e histológicamente al sarcoma de Kaposi o a un hemangioma y por ello es posible confundirla con éstos. La angiomatosis bacilar es causada por dos especies: Bartonella henselae y Bartonella quintana. Los gatos son los principales hospedadores de Bartonella henselae, las pulgas de los gatos son los vectores. Suele afectar a grupos sociales con unas determinadas circunstancias como a vagabundos. Todavía se discuten la existencia de otros reservorios (Gasquet, 1998). Los nodos vasculares así como los tumores pueden aumentar de tamaño y tener un color rojo cereza o violeta. En una cuarta de los casos se da la implicación del esqueleto como la destrucción de tejido óseo y dolores. Las lesiones en la piel se parecen mucho a las causadas por la psoriasis. Diversos tipos de órganos pueden estar implicados. En un estudio de 21 pacientes, 19 de éstos presentaban manifestaciones en la piel, 5 problemas en los huesos y 4 alteraciones hepáticas (Plettenberg, 2000). También se han descrito casos con afectación de órganos linfáticos e incluso en los ojos. La incidencia de esta enfermedad es más elevada de la que en realidad se asume. El diagnóstico es posible hacerlo sobre una biopsia con la coloración plata de Warthin- 377 VIH 2004 Starry y esta forma de diagnóstico es la única. Los patólogos cuando sospechen esta enfermedad deberían aplicar la coloración pese a que no se emplee en la rutina histológica. También es posible realizar una prueba de PCR. Para datos más amplios al respecto es posible hallar información en http://hiv.net/link.php?id=12 , los datos los ofrece el laboratorio Konsiliar de Freiburg. La terapia para esta enfermedad consiste en aplicar Eritromicina al menos durante cuatro semanas en dosis de 4 x 500 mg/día aunque hay que tener en cuenta que las recaídas son frecuentes. A causa de que los gatos son los principales hospedadores según las directrices americanas se recomienda no poseer ni gatos ni perros y en caso de poseerlos prestar especial atención a su salud y cuidado. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Cockerell CJ, LeBoit PE. Bacillary angiomatosis: a newly characterized, pseudoneoplastic, infectious, cutaneous vascular disorder. J Am Acad Dermatol 1990, 22:501-12. http://amedeo.com/lit.php?id=2179301 Gasquet S, Maurin M, Brouqui P, Lepidi H, Raoult D. Bacillary angiomatosis in immunocompromised patients. AIDS 1998, 12:1793-803. http://amedeo.com/lit.php?id=9792380 Koehler JE, Sanchez MA, Garrido CS, et al. Molecular epidemiology of bartonella infections in patients with bacillary angiomatosis-peliosis. 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Am J Clin Pathol 1983, 80:714-718. http://amedeo.com/lit.php?id=6637883 Histoplasmosis Histoplasma capsulata es un tipo de moho, que vive predominantemente en terrenos húmedos y que no posee ninguna cápsula de degensa. Es endémico de sur y medioeste de EEUU pero también de América Central y África. Esta enfermedad es muy rara en Alemani. Las esporas de este microorganismo son inhaladas y se hallan envueltas en la formación de granulomatosis. Los pacientes de VIH con un estado 378 VIH 2004 inmune restringido, 85%, menos de célulasCD4+/µL esta enfermedad es especialmente grave y puede causar tos seca, fiebres y disnea (Mc Kinsey, 1998). Miliar-TB o PCP son muy importantes para el establecimiento del diagnóstico diferencial. Además, debido a su diseminación, también es posible realizar el diagnóstico en biopsias de hígado. Esta enfermedad se halla dentro de las definitorias de SIDA. En un test sanguíneo se puede proceder de forma análoga a como se hace con los antígenos de la criptococosis. LDH y AP así como las transaminasan aumentan sus valores cuando se realizan estudios en el laboratio. La terapia se debería comenzar con Amfotericina B. Anfotericina liposomal, 3 mg Ambisome, según cada caso/kg/día durante 14 días no es que sea poco tóxico pero sí es muy efectivo (Johnson, 2002). En muchos casos, Itraconazol ayuda en dosis de 2-3 x 200 mg/día y debería emplearse como profiláctica secundaria. Esto no es ambiguamente más efectivo que Fluconazol (Wheat, 2002). Bibliografía 1. 2. 3. 4. Albrecht H, Stellbrink HJ, Petersen J, Patzak A, Jager H, Greten H. Disseminated histoplasmosis in AIDS. Dtsch Med Wochenschr 1994, 119:657-62. Johnson PC, Wheat LJ, Cloud GA, et al. Safety and efficacy of liposomal amphotericin B compared with conventional amphotericin B for induction therapy of histoplasmosis in patients with AIDS. 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Con los pacientes inmunosuprimidos estas diarreas crónicas pueden desembocar en 379 VIH 2004 malnutrición (revisión en Goodgame, 1996). La isosporosis crónica con diarreas con duración superior a las cuatro semanas se encuadra dentro de la definición de SIDA. La prueba de esta enfermedad la constituyen la observación de los parásitos que pueden teñirse con colorantes sólidos ácidos. La terapia es de una semana y se aplica Cotrimoxazol, 960mg/día de forma satisfactoria. Ciprofloxacin (Verdier, 2000) es un medicamento algo menos efectivo. Bibliografía 1. 2. Goodgame RW. Understanding intestinal spore-forming protozoa: cryptosporidia, microsporidia, isospora, and cyclospora. Ann Intern Med 1996, 124:429-41. http://amedeo.com/lit.php?id=8554253 Verdier RI, Fitzgerald DW, Johnson WD Jr, Pape JW. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with ciprofloxacin for treatment and prophylaxis of Isospora belli and Cyclospora cayetanensis infection in HIV-infected patients. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000, 132:885-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10836915 Coccidioidomicosis (coccidioidomicosis immitis) La infección de este moho aparece como endémica es el sureste de EEUU (Jones, 1995) Con aquellos pacientes que sean de estas regiones uno debería incluir la búsqueta de este moho como primer diagnóstico diferencial y se debería informar también al paciente del elevado riesgo que posee de padecer la enfermedad. Las esporas se inhalan y afectan al pulmón en primer término (Pappagianis, 1993). Los síntomas más importantes son fiebres, tos, dolores de pecho y un estado general de enfermedad. Esta enfermedad no suelen menguar mucho las competencias inmunes. Ocasionalmente se forman cavernas. La diseminación del parásito por el pulmón y por el hílio pulmonar y causar por ejemplo meningoencefalitis se da sobre todo en pacientes inmunosuprimidos con menos de 250 células CD4+/µL (Ampel, 2001). Esta enfemedad se halla dentro de las definitorias de SIDA. En la era pre-TARGA el pronóstico era malo. En un análisis de 602 pacientes con una coccidioidomicosis diseminada la mortalidad en el primer año ascendía al 63% 380 VIH 2004 (Jones, 1995). Las sustancias amfotericina y azole ayudan (Hernández, 1997). Fluconazol debe ser aplicado en la terapia de mantenimiento como mucho en dosis de 400 mg. En los últimos años debido a TARGA esta enfermedad es muy infrecuente y la terapia de mantenimiento puede ser omitida. No obstante, los datos todavía son escasos (Woods, 2002). Para un conocimiento más amplio consultar los estudios realizados por Ampel en 2001. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. Ampel NM. Coccidioidomycosis among persons with HIV infection in the era of HAART. Semin Respir Infect 2001, 16:257-62. http://amedeo.com/lit.php?id=11740827 Hernandez JL, Echevarria S, Garcia-Valtuille A, Mazorra F, Salesa R. 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En el sureste europeo la leishmaniasis visceral es muy frecuente en pacientes con VIH (Kalar Azar). En España la mayoría de los pacientes con esta afección están también aquejados de VIH (Pintado, 2001). Esta enfermedad no se incluye dentro de la definición de SIDA pero se ha hablado mucho al respecto de su inclusión. En un estudio de 15 casos documentados en Alemania se mostró que todos los pacientes estaban afectados por VIH y que se hallaban claramente inmunosuprimidos, usualmente con menos de 100 células CD4+/µL. Algunos de estos pacientes habían estado no más de unos pocos años en los países endémicos (Albrecht, 1996) En la 381 VIH 2004 mayoría existía panzitopenia que era especialmente destacable con los pacientes de VIH en ataques medulares (Pintado, 2001). Los síntomas más amplios son fibres, hepatoesplenomegalia y lesiones mucocutáneas. El diagnóstico se establece con un aspirado de médula. La terapia representa hoy todavía una problemática debido a que las preparaciones contienen antimonio y son extremadamente tóxicas. Se suele aplicar Pentostam y Glucantime en dosis de 20 mg/kg/día i. v. durante 28 días. En un estudio aleatorio de 89 pacientes en España, las dos terceras partes de los pacientes se curaban con Amfotericina B y Megluminantimonat pero como contrpunto, más de la mitad sufrían los efectos tóxicos como la toxicidad del riñón con el primer medicamento y efectos tóxicos para el corazón y pancreatitis con el segundo medicamento. (Laguna, 1999). Desde un laboratorio alemán se recomienda el uso de Amfotericina B liposomal (AmBisome) en dosis diarias de 2-5 mg por kg. Las recaídas son frecuentes y ocurren en la mitad de los casos. TARGA parece otro argumento para incluirlo dentro de la definición de SIDA (De la Rosa, 2002) (Fernández-Cotarelo, 2003) En Alemia todavía no es admisible pero se están probando las buenas compatibilidades y efectividad de una nueva medicación oral de Miltefosine, como análogo de una alquilfosfocolina, que originariamente se había desarrollado en la investigación oncológica. Como actúa todavía no está claro pero en un gran estudio en la India se ha mostrado su efectividad (Sundar, 2002). La dosis es de 100mg/día y puede ser adquirido en farmacias internacionales. SE han realizado experiencias satisfactorias con dos pacientes. Bibliografía 1. 2. 382 Albrecht H, Sobottka I, Emminger C, et al. Visceral leishmaniasis emerging as an important opportunistic infection in HIV-infected persons living in areas nonendemic for Leishmania donovani. Arch Pathol Lab Med 1996, 120:189-98. http://amedeo.com/lit.php?id=8712898 Albrecht H. 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La diarrea puede ser muy fuerte, usualmente líquida con muestras de sangre y se hace acompañdar de dolores abdominales, nauseas y mareos. No suelen padecer fiebre estos pacientes, y raramente se han descrito casos de sinusitis y conjuntivitis. Las infecciones ocurren por las vías más simples. Este protozoo es muy pequeño y difícil de distinguir y no existen pruebas que nos lo permitan distinguir en la rutina del laboratorio. La prueba directa se hace con los mejores y especiales colorantes y no es preciso un transporte particular de la preparación. Albendazol, Eskazole aplicado en dosis de 2 x 1-2 Tbl. De 400mg/día durante 4 semanas trabaja relativamente bien. El Enterocytozoon bieneusi está desarrollando resistencia a este medicamente. En Francia 383 VIH 2004 se han obtenido resultados postivos con Fumagillin pero los casos publicados son todavía pocos (Molina, 2002). También se han recopilado datos positivos sobre el uso de talidomida. No obstante, lo mejor es que por TARGA se consigue la reconstitución inmune (Carr, 1998+2002) (Maggi, 2000). Gracias a TARGA, la incidencia de la enfermedad está experimentando un presumible fuerte retroceso. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. CarrA, Cooper DA. Fumagillin for intestinal microsporidiosis. N Engl J Med 2002; 347: 1381. Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatment of HIV-1 associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviral therapy. Lancet 1998, 351:256-61. http://amedeo.com/lit.php?id=9457096 Leder K, Ryan N, Spelman D, Crowe SM. Microsporidial disease in HIV-infected patients: a report of 42 patients and review of the literature. Scand J Infect Dis 1998, 30:331-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9817510 Maggi P, Larocca AM, Quarto M, et al. Effect of antiretroviral therapy on cryptosporidiosis and microsporidiosis in patients infected with HIV virus type 1. 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Las muestras extrapulmonares se dan en piel y cerebro pero también en los riñones, músculos y huesos. La respuesta inmune a la nocardiosis es celular. El riesgo de enfermedades pulmonares o sistémicas es elevado en personas con un estado inmune débil. La presencia de otras IO en pacientes de VIH con nocardiosis es rara. Los pacientes son considerablemente inmunosuprimidos (Uttamchandani, 1994). A estos pacientes se les suele aplicar y con éxito sulfamidas como Sulfadiazina (Pintado, 2003). 384 VIH 2004 Con la sospecha de que uno debería comentar estas enfermedades con un laboratorio experimentado, en Alemania se puede consultar con al laboratorio Konsiliar en Bonn bajo la dirección siguiente: http://mibi03.meb.uni-bonn.de/groups/schaal. Bibliografía 1. 2. 3. Javaly K, Horowitz HW, Wormser GP. Nocardiosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Report of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1992; 71:128-38. 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Los síntomas clínicos consisten en altas y extendidas fiebres, linfadenopatías, pérdida de peso, estado general de enfermedad, tos y hemoptisis, variadas lesiones cutáneas y mucutáneas y valores anormales en los parámetros hepáticos. El hígado y el bazo con frecuencia incrementan su tamaño. Amfotericina B e Itraconazol son efectivos (Sirisanthana, 1998). Una profiláctica primaria no se recomienda (Chariyalertsak, 2002). Se debería tener precaución frente a las recaídas por ello a estos pacientes de les debe aplicar una profiláctica permanente con Itraconazol (Supparatpinyo, 1998). Pacientes en Tailandia sin VIH habían vivido durante algunos meses (Sobottka, 1996). Con los pacientes de VIH hay que pensar en resultados menos satisfactorios. 385 VIH 2004 Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. Chariyalertsak S, Supparatpinyo K, Sirisanthana T, et al. A controlled trial of itraconazole as primary prophylaxis for systemic fungal infections in patients with advanced HIV infection in Thailand. 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N Engl J Med 1998, 339:1739-43. http://amedeo.com/lit.php?id=9845708 Rhodococcus Rhodococcus equi (temprano Corynebacteria equi) es una espora, que daña estructuras intracelulares y que viven tanto en el aire como en el agua y que afecta a todos los continentes. Su patogénesis fue hallada por primera vez en pronto. En las dos últimas décadas aqueja especialmente a los humanos claramente inmunosuprimidos. Suele causar granulona y también neumonía, ocasionalmente infecciones diseminadas. El diagnóstico se hace básicamente con respecto al esputo y hay que prestar atención a no confundirlo con la flora bucal. El primer caso de un paciente con SIDA fue descrito ya en 1986 (Samies, 1986). Los pacientes de SIDA son la mayor parte de un estudio de 78 pacientes con menos de 50 células CD4+/µL. Otros síntomas son fiebres, disneas y ataques de tos (Capdevila, 1997). Eritromicina, Ciprofloxacina, Rifampicina o Vancomicina son efectivos: estas sustancias son tambén parcialmente combinadas. La terapia sin embargo es complicada y raramente conducen a una sanación (Plum, 1997), por lo que a veces hay que recurrir a soluciones quirúrgicas. TARGA parece disminuir esto, aunque no lo ha restringido estrictamente (Sanz-Moreno, 2002). 386 VIH 2004 Bibliografía 1. 2. 3. 4. Capdevila JA, Bujan S, Gavalda J, Ferrer A, Pahissa A. Rhodococcus equi pneumonia in patients infected with the HIV. Report of 2 cases and review of the literature. Scand J Infect Dis 1997, 9:535-41. http://amedeo.com/lit.php?id=9571730 Plum G, Fätkenheuer G, Hartmann P, et al. Secondary prophylaxis of Rhodococcus equi pneumonia in HIV infection: breakthrough despite rifampicin/erythromycin suppressive therapy. Clin Microbiol Infect 1997, 3:141-143. Samies JH, Hathaway BN, Echols RM, et al. Lung abscess due to Corynebacterium equi: report of the first case in a patient with AIDS. Am J Med 1986, 80:685–688. http://amedeo.com/lit.php?id=3963045 Sanz-Moreno J, Flores-Segovia J, Olmedilla-Arregui G, et al. Rhodococcus equi pneumonia: HAART helps but does not cure lung infection. AIDS 2002, 16:509-11. Trypanosoma cruzi Uno enferma de Trypanosoma cruzi por los excrementos debido a un parásito que poseen los chinches, que se localiza con exclusividad en el continente americano. La enfermedad de Chagas causa esto, en el Sur de América es una de las causas más frecuentes de cardiomiopatías. Los pacientes de VIH tiene una elevada parasitemia (Sartori, 2002). En los pacientes con VIH hallamos con mayor frecuencia graves encefalitis que hay que distingiur de los linfomas. Con los pacientes de VIH suramericanos se debería pensar en un diagnóstico diferencial para la infección de Trypanosoma (Silva, 1999). La terapia (por ejemplo, Benznidazol) es rara vez satisfactoria. Bi bliografía 1. 2. 387 Silva N, O'Bryan L, Medeiros E, et al. Trypanosoma cruzi meningoencephalitis in HIV-infected patients. 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Las manifestaciones más frecuentes tienen lugar en la piel pero también se observan en membranas mucosas, sistema linfático y vísceras (sobre todo en la sección pulmonar y tracto gastrointestinal) Se distinguen cuatro formas clínicas: el Sarcoma de Kaposi clásico, de naturaleza infrecuente cuya mayor incidencia es en ancianos; el Sarcoma de Kaposi de inmunosupresión iatrogénica, que padecen receptores de trasplantes o bien pacientes que han permanecido largos períodos bajo terapia con cortisona; el Sarcoma de Kaposi endémico de África y el Sarcoma de Kaposi asociado a la epidemia del VIH. Todas las formas del SK se transmiten vía sexual o vía sanguínea debido al virus del herpes humano tipo 8 (HHV-8). Meses antes de la manifestación del tumor, la viremia por el HHV-8 desarrolla anticuerpos específicos. Los síntomas de la enfermedad se deben a la seroconversión por HHV-8 (Andreoni, 2002) Para personas infectadas por el VIH la presencia de SK se considera definitoria del SIDA. Se han podido observar cursos clínicos de la enfermedad especialmente agresivos e incluso letales en pacientes infectados por VIH que se hallan inmunosuprimidos. En tales casos el tiempo medio de vida tras el diagnóstico es inferior a un año. Con la introducción de un tratamiento antirretroviral (TARGA) altamente activo la frecuencia de SK en infectados por VIH ha experimentado un detrimento muy acusado desde 1996 (incluso se ha observado descensos del 90% en el departamento de dermatovenerología de la Universidad de Frankfurt) y se ha observado mejoría en el curso de la enfermedad. En muchos casos, la reconstitución inmunológica y la 388 VIH 2004 disminución de la carga viral, ha logrado la estabilización o total remisión de los tumores. Bajo todos los tratamientos posibles, un TARGA eficaz es la primera elección para su tratamiento. Es posible combinarlo con interferón alfa y el uso de Paclitaxel o quimioterapia con antraciclinas liposomales las cuales sólo son precisas si la enfermedad continua progresando pese al tratamiento con TARGA e involucra a vísceras. Clínica y diagnóstico A diferencia del SK clásico, observado en ancianos, en quienes los tumores aparecen preferentemente en miembros pélvicos y pies, el SK asociado a infectados por VIH no tiene ningún modelo de localización preferido. Puede irrumpir en cualquier parte de la piel pero también en la mucosa oral, genital u ocular. Los primeros hallazgos son solitarios, con forma de mácula o nódulos violáceos y asintomáticos, con predilección por las líneas hendidas de la piel. Los siguientes pasos cursan con signos muy variables: las máculas o tumores pueden permanecer inalterables durante meses e incluso años o bien crecer rápidamente y diseminarse en unas cuantas semanas. El desarrollo rápido puede provocar dolor focalizado y pigmentación amarillo verdosa alrededor del área de un tumor como resultado de una hemorragia. Mientras sigue progresando el tumor, puede haber necrosis central y ulceración, las cuales sangran con facilidad. Puede formarse lesiones en placa o nodulares, las cuales son acompañadas de edema importante, pueden hacerse confluentes y causar edema en las extremidades y cara. En la cavidad bucal afecta frecuentemente al paladar duro. Después del eritema purpúreo inicial se forman placas y nódulos que se ulceran fácilmente. Incluso en la región genital, alrededor del prepucio o el glande, por ejemplo, pueden aparecer infiltrados nodulares tipo placa. 389 VIH 2004 El diagnóstico de SK en la piel y membranas mucosas puede realizarse por lo general basado en las siguientes características clínicas: 1. máculas o nódulos violáceos 2. distribución sobre las líneas de tensión de la piel 3. pigmentación amarillo verdosa (en forma de contusión) alrededor del tumor 4. edema circundante 5. diseminación de las lesiones, con afección muco-cutánea Este guión es particularmente aplicable en pacientes afectados por el VIH o por otra forma de inmunodeficiencia. Si se observa una tumoración solitaria o existe duda en el diagnóstico, debe realizarse una biopsia incisional o excisional del tumor para asegurar el diagnóstico histológico. En la rutina histológica (tinción con HE) las características que se observan son: 1. En la dermis media y superior: espacios angostos en forma de hendidura, con vasos sanguíneos de endotelio delgado, parcialmente aberrantes que corren a lo largo de los vasos normales de la dermis y anexos. 2. Eritrocitos extravasados, alrededor de los vasos nuevos. 3. Depósitos de hemosiderina. 4. Infiltrado linfocítico inflamatorio. 5. Pueden existir infiltrados de endotelio en óvalo o huso (SK de células en huso) 6. La epidermis aparece por lo general intacta. Un SK ya resuelto, espontáneamente o siguiendo terapia, a menudo deja zonas de la piel hiperpigmentadas (café grisáceas a café claro) durante meses e incluso años. Esas manchas se deben al depósito de hemosiderina secundarias a la extravación de eritrocitos. También el linfedema acompañante puede persistir durante largos períodos de tiempo, especialmente en los miembros pélvicos. 390 VIH 2004 El HHV-8, que contribuye al desarrollo del tumor, puede ser detectado mediante PCR en el tejido afectado por el tumor. Serológicamente, los anticuerpos para HHV-8 pueden ser detectados meses antes de la primera manifestación del tumor. Estudios epidemiológicos han mostrado que la prevalencia del SK en determinadas regiones (por ejemplo al sur de Italia ó África central), se relaciona con un aumento en esas regiones de la seroprevalencia del HHV-8. Posiblemente, HHV-8 se transmite vía sexual. El SK observado en niños africanos se sospecha que se transmite a través de la saliva. En el primer diagnóstico del SK se deben realizar las siguientes pruebas para determinar el estadio en el que se halla la enfermedad. 1. Inspección completa del paciente, incluyendo un examen de la mucosa oral y genital. 2. Ultrasonido de ganglios linfáticos. 3. Ultrasonido abdominal. 4. Endoscopia de tracto intestinal alto (opcional, pero obligatoria para tumores muco-cutáneos) 5. Endoscopia del tracto intestinal bajo (opcional pero obligatoria para tumores muco-cutáneos) 6. Radiografía de tórax. 7. Determinación del estado inmunológico (linfocitos T CD4+) y carga viral de VIH. 391 VIH 2004 Pronóstico y clasificación Tabla 1. clasificación del sarcoma de Kaposi asociado a VIH (extraído de AIDS Clinical Trials Group/ACTG; Krown,1997 ) Etapa temprana Etapa tardía Si se verifican todos estos criterios: Si se aplica uno de los siguientes 1. Tumor (T):0 El SK se limita a piel y/o ganglios criterios: 1.Tumor (T):1 linfáticos; afección oral mínima (no hay SK pulmonar o gastrointestinal; SK oral SK en el paladar duro) 2. Sistema inmune (I):0 Linfocitos CD4+>200/µl 3. Síntomas (S):0 Sin antecedentes de IO o candidiasis, sin síntomas B∗ de infección por VIH extenso; edema o ulceración asociada a tumor. 2.Sistema inmune (I):1 linfocitos CD4+<200/µl 3.enfermedad sistémica (S):1 Antecedente de IO, candidiasis, linfoma maligno o enfermedad asociada a VIH, neurológica síntomas B∗ de infección por VIH El SK asociado al VIH tiene una agresividad excesivamente variable. Además de los nódulos y máculas aisladas que pueden permanecer estables durante años también es posible que siga un curso clínico rápidamente progresivo, con diseminación a ganglios linfáticos y vísceras. Si no se trata, la expansión infiltrante y agresiva del tumor puede desembocar en la muerte del paciente en unas cuantas semanas. Se ha demostrado un ∗ fibre inexplicable, sudoración nocturna, diarrea persistente durante más de dos semanas o pérdida involuntaria de peso mayor de 10% 392 VIH 2004 crecimiento maligno del tumor en los casos de afección pulmonar. Con la introducción del TARGA ha mejorado el pronóstico de los pacientes afectados por SK. Incluso los pacientes con afección visceral extensa, han tenido remisiones completas (sin más tratamiento). El sistema de clasificación más utilizado fue establecido por el AIDS Clinical Trials Group (ACTG) en 1993 validando los criterios en 1997 (Krown, 1997) (ver tabla 1). El pronóstico de esta enfermedad, notablemente mejorado con la introducción de TARGA, precisa todavía de muchos estudios. Tratamiento El tratamiento de la piel en el SK es una de las líneas abiertas en el trabajo de la comunidad dermatológica del cáncer (en cooperación con el Instituto Alemán del Cáncer y AWMF. Es posible encontrar información bajo esta dirección: http//www.hiv.net/link.php?id=13; o bien consultar el sitio web de AWMF: http//www.awmf-online.de Puede ocurrir que se diagnostique SK a un paciente infectado por VIH, que aún no haya sido tratado o que ya no es tratado con fármacos antirretrovirales (ver capítulo de TARGA). Si se disminuye la carga viral (idealmente hasta ser indetectable) y se consigue una reconstitución inmunológica con aumento en el número de linfocitos T CD4+, el SK se estabiliza o incluso se resuelve en muchos pacientes. Las observaciones clínicas en cuanto a la resolución del SK bajo TARGA con el uso de inhibidores de proteasa (IPs), aún en ausencia de mejoría del estado inmunológico, han podido ser confirmadas con el descubrimiento del efecto antiproliferativo directos de los IPs, Indinavir y Saquinavir (Sdagari, 2002). El IP, Ritonavir también ha demostrado tener un efecto antitumor (Pati, 2002) Adicionalmente, los siguientes tratamientos están disponibles, dependiendo del estadio clínico del SK (ver tabla 1): 393 VIH 2004 Etapa temprana (ACTG): tratamiento local. Con progresión: tratamiento primario con interferón alfa combinado con TARGA; tratamiento secundario con antraciclinas liposomales. Etapa tardía (ACTG): tratamiento primario para estadio T0, I0, S1 con interferón alfa en combinación con TARGA. De otro modo, las antraciclinas liposomales son de primera elección; si fracasan, puede utilizarse paclitaxel o quimioterapia combinada (esquema ABV) Terapia local Entre las ventajas de la terapia local se hallan la facilidad del tratamiento ambulatorio, buena tolerancia en general y reducción significativa de costos. Dependiendo del tamaño y localización del tumor: criocirugía, alcaloides vinca, bleomicina o interferón intralesional, radiación con rayos X leve, terapia con emisión de electrones, radiación con cobalto (fraccionado), retinoides (ácido 9-cis retinoico), o camuflaje cosmético. Los tumores de la mucosa oral pueden ser tratados no sólo con vinblastina intrafocal sino también con sulfato de sodio tetradecílico al 3% (con resultados comparables; Ramírez-Amador, 2002). Dada la naturaleza multifocal y sistémica del SK, el tratamiento quirúrgico está limitado a biopsias excisionales para el diagnóstico y extracciones de pequeños tumores localizados en áreas poco cosméticas. Como los tumores suelen extenderse más allá de las superficies circundantes visibles puede originar nuevos tumores (fenómeno de Kobner) Es posible prevenir este fenómeno mediante radiación al ampliar el campo de radiación 0.5 o 1 cm más allá de los bordes del tumor; así es posible destruir células tumorales que se distribuyen a lo largo de los canales vasculares. El SK es un tumor muy sensible a la radiación. Para la radiación del SK superficial y macular ó tipo placa, son precisos rayos X leves, en dosis únicas de 4-5 394 VIH 2004 Gy (dosis total 20-30 Gy, fraccionada 3x/semana) Para tratar SK extenso con edema y/o afección a ganglios linfáticos, los rayos X leves de origen en unidades de 50 kV de Berilio utilizadas v.g. en dermatología, no son suficientes. Esta clase de tumor ha de ser tratado con terapia de emisión de electrones, con fracción convencional (5 x 2 Gy a la semana) hasta un volumen máximo de dosis de 40 Gy. La inmunoterapia y quimioterapia locales poseen la ventaja de tener menos efectos sistemáticos que los tratamientos sistémicos. Dentro del tumor, se pueden encontrar altas concentraciones de fármacos con eficacia antiproliferativa directa. Quimioterapia La quimioterapia conlleva algunos riesgos específicos para los enfermos afectados por el VIH. La supresión de la médula ósea, incluida por la quimioterapia, puede causar deterioro de la ya existente inmunodeficiencia asociada a VIH y la aparición de infecciones oportunistas agudas que pongan en peligro la vida de los pacientes. El objetivo es mantener la mejor calidad de vida del paciente con SK asociado a VIH durante el mayor tiempo posible, por eso, son tratados con quimioterapia sólo en presencia de síntomas clínicos: dolor, progresión rápida del tumor y/o afección visceral. En este supuesto, incluso los enfermos que tienen un buen estado inmunológico deben recibir profilaxis anti-PCP y anti-toxoplasmosis con tripetropim más sulfametoxazol (480 mg/día o 960 mg 3x/semana) Los efectos mielotóxicos de la quimioterapia sobre el sistema hematopoyético, afectado ya por el VIH, pueden hacer precisos tratamientos con eritropoyetina o transfusiones sanguíneas con posterioridad. Bajo la quimioterapia, son las antraciclinas liposomales, las que consiguen un porcentaje de remisión más elevado. El tratamiento con doxorubicina liposomal 395 VIH 2004 pegilada, en dosis de 20 mg/m2 de superficie corporal i.v. cada 2 o 3 semanas, en un 80% de los pacientes así tratados se consigue una remisión parcial. El tratamiento con daunorubicina liposomal en 40 mg/m2 de superficie corporal i.v. cada dos semanas, tiene menor tasa de remisión. En estudios comparativos, la daunorrubicina mostró ser igual de eficaz que la doxorrubicina mostró ser mejor que el estándar de oro previo para el tratamiento del SK, éste se trataba de una combinación de adriamicina, bleomicina y vincristina (esquema ABV). Los efectos adversos más importantes de las antraciclinas se deben a la mielosupresión y son la neutropenia y la anemia. Esto normalmente ocurre después de 8 o 10 ciclos. También hay que tener en cuenta la cardiotoxicidad ligada a las antraciclinas. Ello ocurre cuando se administran antraciclinas durante largos períodos de tiempo (en dosis acumuladas ≥ 400 mg). El fármaco Paclitaxel también es muy eficaz para el tratamiento del SK (Tulpule, 2002). La dosis recomendada es de 100 mg/m2 de superficie corporal i.v. durante 3-4 horas cada dos semanas. En los pacientes así tratados se ha logrado una remisión parcial del 60%. Paclitaxel es un fármaco mielotóxico y provoca normalmente alopecia incluso con una sola dosis. Los pacientes deben ser informados sobre estos efectos. El efecto de Paclitaxel se basa en que actúa sobre la organización de los microtúbulos intracelulares. La mitosis se interrumpe y deriva en la muerte celular programada (apoptosis) (Blagosklonny, 2002). Paclitaxel también puede ser usado con resultados satisfactorios en enfermos cuyo tumor progresa y que se hallan ya bajo el tratamiento con antraciclina. Las recidivas (después del tratamiento con antraciclinas o Paclitaxel) pueden ser también tratadas con dosis bajas de etopósido vía oral (Evan, 2002) 396 VIH 2004 Tabla 2: Quimioterapia (basada en la información publicada hasta la fecha) Tasa de Tratamiento Vincristina Dosis respuesta∗ RC/RP en 10- 2 1.4 mg/m (máx.2 mg) 1x semana i.v. 85% 4-6 mg/m2 (máx. 18.5 mg/m2) RC/RP en 25- 1x/semana i.v 85% Vinblastina 15 mg de dosis única cada 2 o 3 Bleomicina semanas i.m. o 6 mg/m2 durante 4 días RC/RP en 1075% i.v. cada 4 semanas Doxorrubicina RC/RP en 10- 2 20 mg/m cada dos semanas i.v. 75% 50-150 mg/m2 en los días 1, 2, 3 cada 4 RC/RP en 35- semanas v.o. o i.v. 85% Etopósido Doxorrubicina 20 mg/m2 cada 2 semanas i.v. liposomal Daunorrubicina RC/RP en 5095% 40 mg/m2 cada 2 semanas i.v liposomal RC/RP en aprox. 60% Adriamicina 20 mg/m2,Bleomicina 10 Esquema ABV 2 2 RC/RP en 70- mg/m ,Vincristina 1.4 mg/m (2.0 mg 90% máx) cada 2 semanas ∗ Vinblastina Vincristina los días 1,8,15 y Bleomicina RC/RP en 60- bleomicina 0.3 mg/kg los días 1,8 cada 4 semanas; 75% las tasas de respuesta son mostradas como suma de las tasas de remisión parcial (RP) y las tasas de remisión completa (RC) 397 VIH 2004 o Vincristina 2 mg y Bleomicina 10 mg/m2 cada 2 semanas Vincristina Vinblastina 0.1 mg/kg, Bleomicina 15 RC/RP hasta 60% /bleomicina mg alternadas semanalmente Vincristina 2 mg iv., Vinblstina 0.1 RC/RP hasta 43% Vincristina/vinblastina mg/kg iv. Alternadas semanalmente Alcaloides vinca o Estudios clínicos RC/RP hasta 80% bleomicina y TARGA Tabla 3. recomendaciones actualizadas de tratamiento sistémico para el sarcoma de Kaposi (ver las consideraciones individuales de cada fármaco en el texto) Agente Requerimiento Tasa de Dosis terapeútico Efectos adversos s remisión CD4+ >200 1-3 mil. I.U. IFN-a (2a,b) cels/µL IFN-a Aprox40 Fiebre, mialgia, endógeno < 3 % depresión s.c. diario a 3x/semana U/mL, TARGA nuevo∗: IFN-a 50µg s.c. 1 x Igual que con Igual que con IFN-a ? 2 b pegilado semanalmente 2 IFN-a (2 a, b) (2 a,b) Estadio de SK Neutropenia y anemia 20 mg/m i.v. Doxorrubicina T1 S0-1 (ver Aprox aunque raramente tabla de 80% también podrían a intervalos liposomal bisemanales clasificación ∗ presentar rubicundez, (IFN-a 2 b pegilado sólo ha sido legalizado para el tratamiento de hepatitis C crónica) 398 VIH 2004 del SK) disnea, lumbalgia, eritrodisestesia palmo-plantar. Neutropenia y anemia aunque raramente 40mg/m2 i.v. a Daunorrubicin T1 S0-1 (ver también podrían tabla de Aprox clasificación de 60% intervalos a liposomal presentar rubicundez, bisemanales disnea, lumbalgia, SK) eritrodisestesia palmo-plantar. Neutropenia, 2 T1 S0-1 (ver trombocitopenia, 100 mg/m i.v. Paclitaxel tabla de Aprox anemia, alopecia y en clasificación de 60% raras ocasiones a intervalos bisemanales SK) hipotensión y alteraciones del ECG. Inmunoterapia Los interferones (IFN-_2a, IFN-_2b, IFN-_b) se emplean con resultados satisfactorios tanto para el clásico como para el SK esporádico asociado a VIH. Es posible alcanzar tasas de remisión de 45-70%. Aparte de ser un buen inmunomodulador, el interferón induce la apoptosis de células tumorales y disminuye la expresión de b-FGF ya que inhibe la angiogénesis y por tanto la proliferación. No existen en la actualidad esquemas de tratamiento estandarizados. Es importante distinguir entre altas y bajas dosis. A causa de los efectos adversos no se 399 VIH 2004 suele administrar tratamientos en dosis elevadas (hasta 30 millones de Ul/día). Actualmente, se administran dosis de 3-6 millones de Ul s.c., siempre en combinación con la terapia antirretroviral. Tras la remisión, cuando se detiene el crecimiento del tumor, el tumor se aplana, pierde su color violáceo y cambia éste a café; entonces, las dosis de interferón pueden reducirse a tres veces por semana. La completa remisión se espera tras 6 u 8 semanas de tratamiento (aunque puede ser algún tiempo después). En combinación con TARGA, como muestra un estudio inicial (Krown, 2002), la dosis de interferón (1 millón Ul/día sc) y por lo tanto la frecuencia de efectos adversos (sobre todo fiebre y síntomas similares al catarro común) puede reducirse aún más. Casi no existe información sobre el uso de IFN-_2b pegilado en el tratamiento del SK. Es depegilado a IFN-_2b, la sustancia activa, tras su aplicación subcutánea. Dosis de 50 µg/semana sc han sido empleadas con éxito en el tratamiento del SK clásico (Thoma-Greber, 2002) Para el SK asociado al VIH hace falta investigar si son precisas mayores dosis o intervalos de tratamiento más cortos para su tratamiento. Este tipo de estudios es difícil de ejecutar debido a la disminución de la incidencia y de la prevalencia del SK al introducir la terapia con TARGA. En teoría, esta nueva fórmula dará lugar a una mejoría en la eficacia del interferón. 400 VIH 2004 Tabla 4: tratamiento con interferón (información básica de los estudios publicados hasta la fecha)∗ Interferón Dosis Remisión completa (RC)/parcial (RP) rIFN-a 2ª 18-36 mil Ul/día s.c. RC/RP en 29-43% 18-36 mil Ul/m2 /día o RC/RP en 38-60% rIFN-a 2b 3x/semana s.c. RC/RP en 16% (para < rIFN-β (Beta-ser-IFN) 90-180 Ul/día s.c. 200/ µL CD4+) IFN-a 3-18 Ul/día s.c.; rIFN-a 2b +AZT RC/RP 40-50% AZT 250 mg 2x/día INF-a 10 mill Ul/día s.c.; rIFN-a +AZT + GM-CSF AZT 500-600 mg/día GM- RC/RP >50% CSF 125 mcg/kg/día s.c. IFN-a 2b 1 mill Ul/día s.c. + ddl 2x/día RC/RP 40% IFN-a 2b 10 mill Ul/día RC/RP 55% rIFN-a 2b+ddI s.c. + ddl 2x/día La eficacia del interferón depende del estado inmune celular del enfermo. En aquellos que cuentan con mas de 400 linfocitos T CD4+/µl en sangre, el porcentaje de remisión asciende a más del 45%; con menos de 200 CD4+ este número no asciende del 7%. También son importantes los niveles endógenos de interferón para el pronóstico y ∗ Fuente: Guías de la asociación alemana contra el cáncer y de la Asociación de Dermatología alemana (http://awmf.org) 401 VIH 2004 son más elevados en fases avanzadas de la infección por VIH, lo cual disminuye la respuesta a la administración de interferón exógeno. Los criterios para el tratamiento de la epidemia del SK con interferón incluyen una etapa temprana del VIH (CD4+>200/µl) y niveles endógenos de interferón < 3U/ml. En etapas ya tardías de la infección por VIH el interferón sólo debe ser administrado en combinación con esquema de TARGA eficaz. El INF-g da lugar a la progresión tumoral y por ello está contraindicado. Vigilancia y tratamiento En aquellos casos de SK aislado cuya progresión es lenta, la enfermedad por VIH y TARGA determinan normalmente los intervalos precisos de vigilancia y seguimiento. Aunque es posible que con una inmunidad celular funcional (>400 CD4+) y con cargas virales bajas, el tumor puede progresar rápidamente y afectar a órganos. Por ello, se recomienda: la vigilancia trimestral de la clasificación clínica de la enfermedad en la piel, mucosas y ganglios linfáticos y la vigilancia semestral o anual de pulmones (rayos X de tórax) y tracto gastrointestinal (sangre oculta en heces, ultrasonido, endoscopia- a ser posible) No obstante, todavía no existen evidencias de que el seguimiento del tumor de lugar a una mejoría. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 402 Andreoni M, Sarmati L, Nicastri E, et al. Primary human herpesvirus 8 infection in immunocompetent children. JAMA 2002, 287:1295-300. http://amedeo.com/lit.php?id=11886321 Blagosklonny MV, Robey R, Sheikh MS, Fojo T. Paclitaxel-induced FasL-independent apoptosis and slow (nonapoptotic) cell death. Cancer Biol Ther 2002, 1:113-7 Bower M, Fox P, Fife K, Gill J, Nelson M, Gazzard B. HAART prolongs time to treatment failure in Kaposi’s sarcoma. AIDS 1999, 13: 2105-2111. http://amedeo.com/lit.php?id=10546864 Dupont C, Vasseur E, Beauchet A, et al. 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Los pacientes afectados por síndromes de inmunodeficiencias como el VIH tienen un riesgo más alto de desarrollar un linfoma que el resto de la población y tienen tipos de linfomas claramente más frecuentes (ver tabla 1). Los más abundantes en pacientes con VIH son los linfomas no Hodgkin agresivos que afectan a las células B. Todavía existe controversia acerca de la influencia de TARGA en la aparición de linfomas. Los linfomas malignos también representarán por consiguiente en el futuro una de las principales causas de morbosidad y mortalidad en los pacientes afectados por VIH. Tabla 1. Riesgos relativos de los diferentes linfomas con pacientes de VIH en contraste con la población normal (tomado de Goedert, 2000) LNH en general 165 LNH de alta gravedad 348 LNH del sistema inmune 652 LNH Burkitt 261 Sin clasificar 580 Linfoma primario del SNC >1000 LNH de baja gravedad 14 plasmocítico 5 Mal de Hodgkin 8 Los linfomas malignos son biológicamente muy heterogéneos, también en los pacientes afectados por VIH y difieren en numerosos aspectos. Muy variables son por ejemplo las asociaciones con virus como por ejemplo EBV u otros virus oncogénicos como HHV-8 o SV40. Ello hace que la amplitud de los daños causados al sistema inmune sea variada. El linfoma de Burkitt y el mal de Hodgkin se hallan con frecuencia 404 VIH 2004 localizados en pacientes con un buen estado inmunológico y especialmente con un linfoma primario ZNS (LPZNS). La frecuencia y alcance de las mutaciones oncogénicas o por alteraciones en la regulación de las citoquinas difieren como la citogenética del origen de las células malignas (Portu, 2000). No obstante, los linfomas, tanto LNH como MH, asociados a VIH poseen otras características clínicas: crecimiento rápido, en estadios avanzados de diagnóstico con frecuencia se manifiesta también en derivaciones extranodales, una receptividad a los fármacos inferior así como un total pronóstico desfavorable (Levine, 2000). La terapia de los linfomas malignos es un problema también cuando se está aplicando TARGA. Una quimioterapia agresiva cuando existen defectos inmunes es admitida por la mayor parte de los pacientes –también con algunas complicaciones-por lo que se debe dejar vía libre a doctores con experiencia en hematología y oncología. En el siguiente capítulo, el LNH sistémico, el LPZNS y el mal de Hodgkin son discutidos. También, el mal de Castleman debería ser mencionado como una entidad autónoma, aunque en la actualidad este mal no se halla entre los linfomas malignos. LINFOMA NO HODGKIN SISTÉMICO (LNH) La asociación estrecha entre el LNH sistémico y VIH es conocida desde hace mucho tiempo- sólo después de un año de la primera descripción del SIDA ya se publicaron los primeros casos (Ziegler, 1982)-la alta malignidad de las células B del LNH en los casos de SIDA son conocidas desde 1985. Su influencia sobre la mortalidad de estos pacientes es hoy todavía alta: en Francia, entre enero y junio de 2000, de 221 muertes de pacientes con VIH, 50 fueron a causa de LNH (23%) (Lewden, 2002). El LNH asociado a VIH tiene alrededor del 90% de linfocitos B como célula originaria. Esencialmente, dos tipos histológicos son los dominantes: después de la clasificación de WHO, los linfomas Burkitt representan aproximadamente el 30 o el 40% de los casos, 405 VIH 2004 en el otro 40 o 60% se produce una gran difusión de las células B del linfoma. Una parte relativamente grande de los pacientes de VIH con linfoma asociado (al menos un 30%) puede no obstante también tener un linfoma todavía no clasificado. Una pequeña parte de los LNH (sólo entre el 1 y 3%) llega convertirse en una efusión primaria en una cavidad del cuerpo que se constituye como autónoma y marca al linfoma como entidad. El pronóstico para los pacientes con LNH en la era pre TARGA y su tiempo medio de vida oscilaba entre 6 y 9 meses (Levine, 2000). Desde la introducción del TARGA parece que esto ha cambiado. Sin embargo, aún existe un cierto debate sobre el perfil clínico y patológico del LNH Clínica El principal síntoma es la inflamación de los ganglios linfáticos. La mayoría de los pacientes son diagnosticados en fases avanzadas del linfoma. Aunque se suelen observar generalmente por regla los síntomas de los estadios III y IV, y síntomas B con fiebre, también se observa que la transpiración nocturna decrece en la mayor parte de los casos (60-80%). Un general, se caracteriza por un estado débil, con síntomas claros de enfermedad y una decaída física. A menudo al lado del linfoma se disponen otros ataques extranodales que raramente adoptan aspecto grotesco. En nuestro propio estudio de 203 pacientes, 81% de los pacientes tenían al menos un foco extranodal. Todos los órganos y regiones del cuerpo pueden estar afectados (órbitas oculares, testículos, corazón, mama, musculatura, huesos, riñón, vejiga,…). Sin embargo, la sección gastrointestinal, hígado y médula son especialmente propensos a ser atacados por la enfermedad. A menudo, pueden aparecer ataques en el SNC. Con un ataque extranodal, los síntomas adicionales dependen de la localización. Los dolores pueden darse en la región abdominal, el hígado o el bazo, con ataques intestinales , dolores del hueso incluso con infiltración, dolores de cabeza y ataques al cerebro. 406 VIH 2004 Diagnóstico Es fundamental realizar un rápido diagnóstico histológico. Si no se pude realizar una punción de médula, el diagnóstico seguro pasa por la extirpación de un nódulo linfático (por ejemplo axilar o inguinal). Sin embargo, en ocasiones ocurre que la punción de un nódulo linfático no es suficiente. También es importante que el material patológico sea tratado por un laboratorio con experiencia, las mejores referencias hacen que sean más hábiles. Todos los pacientes de los cuales se sospeche que tengan LNH deberían estudiarse teniendo como base la Clasificación Ann-Arbor (ver tablas 2 a y b) Tabla 2 a. Envergadura de los estadios de acuerdo con la clasificación de AnnArbor actualizada Afección individual de la región linfática (I) o afección individual de una zona extranodal situada en las proximidades (IE) I Ataque de dos o más nodos linfáticos situados a un lado del diafragma (II) o ataques localizados en órganos extralinfáticos situados en las proximidades de II ganglios linfáticos con o sin ataques de otras regiones nodales en el mismo lado del diafragma (IIE) Ataque de los nódulos linfáticos en ambos lados del diafragma (III), necesariamente con un ataque adicional localizado en un órgano extralinfático o III en las proximidades de nódulos (IIIE) o ataque simultaneo en el bazo (IIIS) o ataque simultaneo de ambos (IIIE+S). Diseminación (multifocal) de un ataque grave de órganos extralinfáticos con o sin IV ataques simultáneos a órganos linfáticos; o ataques aislados de órganos extralinfáticos distantes de los nódulos Tabla 2 b Cada estado lo podemos encontrar dentro de las siguientes categorías A y B A Ausencia de síntomas generales definidos B 407 Con los siguientes síntomas generales definidos: a) Pérdida inexplicable de peso de más del 10% en los últimos seis meses y/o b) Fiebre persistente con temperatura alrededor de 38°C y/o c) Fuerte transpiración nocturna VIH 2004 Para sentar las bases del diagnóstico se pueden emplear radiografías de tórax, monografía de abdomen, punción de huesos; la acupuntura sola no es suficiente, también es preciso hacerla en CT, cuello, tórax y abdomen. Junto al actual estado inmune y la carga viral se debe al menos valorar en sangre BSG, CRP, ácido úrico, LDH. El electrocardiograma y la ecocardiografía también son de antemano exámenes importantes. Antes de la inclusión de un tratamiento con Bleomicina se debería realizar un examen de la función pulmonar. Se espera que el restablecimiento ocurra después de dos ciclos de quimioterapia, aunque puede variar en función de la localización del linfoma. La remisión completa suele ser unos tres meses después del restablecimiento, para lo cual se recomiendan revisiones. Los intervalos pueden oscilar entre un año y seis meses y prolongados después cada dos años o doce meses. Las caídas después de transcurridos tres años son poco frecuentes. En las fases avanzadas (Ann-Arbor III y IV) y particularmente con HNO se debería hacer otro diagnóstico antes de comenzar la quimioterapia sistémica, como punción de médula para excluir que las meninges se hayan visto implicadas. En esta ocasión el Metotrexato es la profiláctica a aplicar. Terapia A causa de la extremada rapidez de generalización, las “etapas tempranas” son poco conocidas y restringidas. El período actual es normalmente bastante inestimado aquí- con cada linfoma agresivo asociado a HIV pasa eso, bajo una base curativa y primaria se debe tratar sistemáticamente con quimioterapia. A causa de la agresión del linfoma se debería comenzar de forma rápida con la terapia. Exactamente con el comienzo no se puede perder tiempo. Los exámenes completos deberían tener lugar tras la primera semana completa de tratamiento. 408 VIH 2004 En Alemania, donde se ha observado un gran número de casos de LNH se ha empleado durante muchos años un tratamiento de CHOP (usualmente 4 o 6 ciclos)- ver tabla para los usos-. CHOP es la abreviatura de Poliquimioterapia con Citostatica Ciclofosfamida, Adriamicina (Hidroxidaunorubicina), Vincristina (Oncovin®) y Prednisolona. No existe otro régimen de quimioterapia que realmente muestre más ventajas que CHOP, puede administrarse vía externa al paciente y es tolerado por éstos bastante bien. Deben ser administrados al menos cuatro ciclos, y preferentemente dos ciclos también después de conseguir la completa remisión. El esquema estándar de la administración de CHOP (“CHOP 21”) se muestra en la tabla 3. En vista de lo sucedido con “CHOP 14” en el caso de pacientes adultos con VIH que mejoran, “CHOP 21” puede también dar seguridad: con “CHOP 14” se debe emplear como vehículo un factor de crecimiento como CFS-G, por ejemplo Filgastrim (Neupogen ®) durante un plazo de entre cuatro y trece días. En estos casos seo bserva una reducción de la neutropenia. Los intervalos de terapia de dos semanas pueden aumentar ahora hasta tres semanas. La acción reductora no sólo aumenta la fase de susceptibilidad de la infección. Aumentando la intensidad de la dosis también se puede administrar simultáneamente quimioterapia. Hoy todavía no disponemos de datos comparativos de pacientes con VIH. Como terapia adjunta, se recomienda- independientemente de los linfocitos CD4- la administración de Cotrimoxazol hasta un mes después de finalizar la quimioterapia. La membrana mucosa de la boca debería ser tratada por Amfotericina tópica (por ejemplo Ampho-Moronal®). La adherencia de los pacientes al tratamiento es importante. Durante la quimioterapia, al menos se deben realizar dos controles semanales del estado del paciente (hígado y riñones), y tantas valoraciones como sean precias. La terapia debe ser administrada en dosis completas, en el día previsto para la 409 VIH 2004 continuación de la terapia deben tenerse en cuenta los linfocitos y trombocitos. También es importante que los pacientes midan cuidadosamente su temperatura para ver si tienen fiebre. Tabla 3: régimen CHOP (4-6 ciclos en cada caso durante 3 semanas, repetición de Tag 22)∗ Ciclofosfamida 750mg/m2 i.v. Tag 1 Endoxan Doxo-Cell, Doxorubicina 50mg/m2 i.v. Tag 1 Adriblastina Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg)i.v. Tag 1 Vincristina Prednisolon 1 x 2 Tbl de 50 mg p.o., Tag 1-5 Decortin H 20% de dosis de ciclofosfamida a la Mesna hora 0, 4, 8 (la ciclofosfamida se aplica Uromitexan vía oral) Tratamiento con Rituximab en pacientes con VIH La introducción del anticuerpo monoclonal CD-20 Rituximab (Mab Thera®) fue uno de los mayores avances en oncología en los últimos años. Como la mayor parte de los linfomas tienen este anticuerpo se da una alta especificidad de la unión entre CD20 y células B. Una combinación de CHOP y Rituximab (“R-CHOP”) es entretanto estándar con muchos linfomas (Kneba, 2001). Rituximab es normalmente bien tolerado, sin embargo una administración de forma continuada puede causar neutropenia (Voog, 2003). Todavía son escasos los datos disponibles sobre los efectos de la administración de Rituximab en pacientes con VIH. Los resultados de AMC 010, en un estudio realizado en EEUU con pacientes con CD20, con SIDA y LNH muestran que ambos grupos no difirieron mucho con respecto a la duración. Sin embargo, la neutropenia e infecciones eventuales, especialmente graves, fueron significativamente más frecuentes en el grupo de Rituximab. De un total de 15 pacientes, los cuales murieron a causa de ∗ Tabla 3. Esquema estándar de CHOP (“CHOP 21”). Unas semanas incluyen Tag anticipado. Una forma alternativa a este tratamiento es “CHOP 14”. Sobre los ciclos de CSF-G ver texto. 410 VIH 2004 una infección, 14 de ellos habían tomado Rituximab. Las causas de la muerte tenían distinto origen séptico normalmente, así como daños tanto positivos como negativos de origen bacteriano. La muerte apareció en la mayor parte (8/15) durante el primer ciclo, no obstante, había seis casos durante la terapia de mantenimiento con Rituximab en conexión con la quimioterapia. La línea base determinó que 8/13 de los pacientes tenían menos de 50 células CD4/µL. Desde el punto de vista patofisiológico parece al menos posible que debido a la existencia de defectos de las células T, presente habitualmente en pacientes con VIH, aparezca un descenso en el número de las células B tras la aplicación de Rituximab. Según estos datos el Rituximab (que deberían ser verificados) al menos que a primera vista no presenta ningún beneficio para los pacientes de VIH con linfoma. Los estudios realizados en Francia o Italia no se han obtenido efectos negativos tras su administración a pacientes con VIH (Boue, 2002; Spina, 2003). Una posible explicación a la contradicción de datos puede deberse a una mejor situación inmune de los pacientes de estas regiones (dato sin comprobar). Un grupo de investigación italiano probó durante algún tiempo la combinación de CDE, ciclofosfamida, doxorubicina, etopósido y Rituximab. La última evaluación de 64 pacientes mostró una completa remisión en un 71% y para un 65% el tiempo de supervivencia con linfoma maligno se instaló en dos años (Tirelli, 2002; Spina 2003). A pesar de que aquí en un 25% de los pacientes aparecieron infecciones bacterianas, según este equipo la administración de CDE junto a Rituximab es efectiva. Según los datos disponibles, se aconseja la administración de Rituximab a pacientes diagnostivados de VIH con linfoma en aquellos casos en los que no se pueda administrar otra terapia o cuando la inmunosupresión sea escasa. 411 VIH 2004 Quimioterapias más agresivas Tras la administración de quimioterapias intensivas era frecuente la aparición de infecciones y complicaciones tóxicas (Chaplain, 1997). Los pacientes con VIH solían recibir unas dosis más reducidas. En un estudio prospectivo se mostró que la tolerancia de éste con diferentes regímenes de quimioterapia se desarrollaron con TARGA (Powles, 2002). Asimismo, los impresionantes resultados hablan de la autodetección de la principal línea de células trasplantadas con pacientes de VIH aquejados también de LNH – o mal de Hodgkin reincidente- (Gabarre, 2000; 2001; Kang, 2002; Krishnan, 2003; Re, 2003). También los pacientes de VIH con linfoma Burkitt responden de forma satisfactoria a este tratamiento. TARGA y factores de riesgo clásicos El efecto del TARGA en el pronóstico de VIH asociado a LNH es en principio incongruente. Al menos cuatro grandes estudios: Conti 2000; Levine 2000; Matthew 2000; Chow 2001; han mostrado resultados serios. Hay multitud de pequeños datos contradictorios que son analizados en estudios prospectivos. Se muestra sin ninguna excepción un mejor pronóstico debido al TARGA: Thiessard 2000; Antinori 2001; Besson 2001; Ratner 2001; Powles 2002; Vilchez 2002; Navarro 2003; Vaccher 2003. Sin embargo, aparecen contradicciones en lo referente al tiempo adicional de supervivencia. Los pacientes con VIH, tiene los mismos factores de riesgos para el LNH que otros pacientes: (entre otros fases de Ann-Arbor ) LDH, edad, índice de Karnofsky. Además, en pacientes con VIH hay que tener en cuenta el estado inmunológico. Por consiguiente, es crucial el momento en el que se diagnostica un LNH para posible inmuno-reconstitución y la supresión del virus a través de TARGA. También con defectos inmunes moderados, una máxima reconstrucción inmune es el objetivo 412 VIH 2004 esencial de todos los tratamientos. Una quimioterapia con una buena base reduce las posibilidades de nuevas recaídas. Cuándo y por qué aplicar TARGA Durante la quimioterapia es preferible suspender el tratamiento con antirretroviral. Con el nuevo tipo de pacientes puede administrarse TARGA durante el primer o primeros ciclos de CHOP. No obstante, hay que tener en cuenta los tóxicos acumulados y que se esperan hallar en el paciente tras la aplicación de seis ciclos (Little, 2003). La correcta selección de las sustancias antirretrovirales no es simple. D4T, DDC y DDI liberan de un alto riesgo de polineuropatías; Vincristina es menos mielotóxica que AZT. Otras posibles interacciones de NNTRIs con CHOP es la influencia en el metabolismos de la ciclofosfamida y antraciclinas de lo cual sólo conocemos aún una pequeña parte. Una combinación de Abacavir o Tenofovir, 3TC, es posible con pacientes poco afectados. Con la alta carga viral, las resistencia pueden no obstante aparecer rápidamente, lo cual dificulta las futuras opciones. Se recomienda en primer lugar combinaciones que contengan IPs y realizar análisis con regularidad. Entidades especiales Linfoma Burkitt: tiene una cinética de proliferación especialmente alta así como una elevada agresividad en los pacientes con VIH. Aquí, el régimen de CHOP no es suficiente (Trümper, 2001). En esta ocasión se modifica una dosis adaptada del protocolo ALL-grupo de estudio (GMALL) para el tratamiento del LNH de Burkitt/B-ALL (protocolo de B-ALL). Este consiste en administrar primero Ciclofosfamida y Dexametasona, seguido en cada caso de una triple combinación, es decir, uno de los siguientes bloques: 413 - bloque A: MTX, Dexametasona y Ara-C - bloque B MTX, Vincristina y ciclofosfamida (Daxorubicina) VIH 2004 Los datos muestran una mejoría (Hoffman, 2003) comparable con la de los pacientes sin VIH (Oriol, 2003). La supervisión continua es extremadamente importante y no debe aplicarse en centros sin experiencia con el protocolo de B-ALL. Conjuntamente con el protocolo B-ALL se han descrito en Alemania otras terapias intensivas también muy fuertes (Fieschi, 2001; Cortes, 2002; Lichtman, 2003; Wang, 2003). El problema esencial de la mayoría de los casos es en la actualidad que no existen datos disponibles sobre estudios con grupos de estos pacientes. En la actualidad se recomienda que los linfomas de Burkkit en pacientes con VIH siempre deben ser tratados intensivamente. Linfoma plasmoblástico: es una relativamente nuevo en pacientes con VIH. El linfoma plasmoblástico pertenece a la difusión de grandes células del LNH, que tiene no obstante un fenotipo inmune individual- la marca para el antígeno de las células B CD20 es normalmente negativa, y las reacciones para los anticuerpos de las células del plasma VS38c y CD138 son normalmente positivas (Brown, 1998). La cavidad bucal es considerada como lugar predilecto para estas células (Flaitz, 2002; Gaidano, 2002). No obstante, también se han producido manifestaciones de este linfoma extrabucales (Chetty, 2003). El linfoma plasmoblástico tiene como el linfoma de Burkkit una elevada tasa de proliferación que cursa con un crecimiento agresivo. Se recomienda tratarlo con el protocolo B-ALL. Efusión primaria del linfoma (EPL): su escasa prevalencia es un problema terapéutico. También es denominado cavidad-cuerpo del linfoma (Carbone, 1997; 2000). Estos linfomas a menudo sólo pueden ser diagnosticados de forma histológica cuando son muy graves. Casi siempre se caracteriza por una masa de tumor visible extraña, así que la masa de células se localiza en cavidades del cuerpo como pleuras, pericardio o cavidad peritoneal. Existen coincidencias histológicas de estas células con 414 VIH 2004 inmunoblástico y anaplástico. Si un paciente con VIH muestra células malignas en la pleura o el pericardio aparece la sospecha de una EPL. Se debería informar por ello a los patólogos de este hecho. Estas células suelen también asociarse con el virus del herpes HHV-8. No se aconseja comenzar con CHOP y el pronóstico en comparación con el LNH es malo (Simonelli, 2003). El tratamiento con Foscavir o Cidofovir está en fase experimental. Se han dado casos individuales de remisiones completas sólo con la administración de TARGA (Boulanger, 2001; Hocqueloux, 2001). No obstante, dos pacientes con EPL, que se les aplicó TARGA y CHOP murieron transcurridos unos meses. Recientemente se ha comenzado a aplicar una terapia que combina Quimioterapia con elevadas dosis de Metotrexato, se ha visto que 3/7 de los pacientes logran una remisión completa- en base de los malos pronósticos y estos buenos resultados debería realizarse más estudios para el perfeccionamiento de esta terapia. Terapia para recaídas Sin embargo, el pronóstico con sobre las recidivas del LNH es todavía pesimista. Un equipo estadounidense presentó un informe sobre un gran número de experiencias positivas con el protocolo de ESHAP. Sin embargo la combinación Metilprednisolon, Ara-C y Cisplatino- DHAP parece ser inefectivo (Bi, 2001). También es posible que el régimen de EPOCH sea eficaz. La monoterapia con Mitoguazone o Daunorubicina liposomal se han reconocido como efectivas en este ámbito, pero son puramente paliativas (Levine, 1997; Tulpule, 2001) También debe probarse si los pacientes afectados por el linfoma podrían recibir un trasplante celular. A nivel mundial se conocen 50 casos (Gabarre, 2000 y 2001) descritos por Berenguer (2003), Krishnan (2003) Re (2003); también entre ellos incluso se describe el tronco de los trasplantes celulares (Kang, 2002). En la actualidad sólo unos pocos centros están preparados para realizar estas intervenciones, como por 415 VIH 2004 ejemplo en Hamsburgo en el Hospital St. Georg; para consultas es posible hallar información en www.HIV.net LINFOMA PRIMARIO DEL SNC El linfoma primario del SNC (abreviadamente LPSNC) es una complicación tardía de la infección por VIH y reúne a un 10% de los pacientes de SIDA. Grandes series de autopsias se realizaron en los años 90 y revelaron una gran prevalencia. Comparándolo con el linfoma sistémico parece que la incidencia de este linfoma del SNC está disminuyendo en los últimos años. LPSNC se halla en casi el 100% de los casos de asociación con EBV (Camillero-Broet, 1997). La cuestión histológica reside es la mayor parte de los casos en una gran difusión de las células del linfoma no Hodgkin. Las células CD4 de los pacientes suelen diagnosticarse en un número inferior a 50/µL. Antes de la aplicación de tratamientos con TARGA, el LPSNC se hallaba bajo la definición de SIDA y además contaba con un pronóstico grave, con un tiempo medio de supervivencia de unos tres meses (Fine, 1993). En los últimos años, este panorama tan oscuro resulta mucho más esperanzador. Con la aplicación de TARGA el tiempo medio de esperanza de vida ha ascendido a unos cuantos años e incluso existe la posibilidad de la cura completa (Hoffman, 2001) Clínica Dependiendo de la localización, existen muchos trastornos neurológicos. Los ataques epilépticos pueden ser el primer síntoma. Trastornos de personalidad, trastornos del sueño, dolores de cabeza y déficit focales también son frecuentes. La fiebre es por otra parte prácticamente inexistente. En la mayoría de los casos los pacientes son fuertemente inmunosuprimidos de ahí que ello nos ciegue a la hora de distinguir esos síntomas característicos que definen a este linfoma. 416 VIH 2004 Diagnóstico La RMT debe realizarse rápidamente. El más importante diagnóstico diferencial es la toxoplasmosis cerebral. Normalmente, cuando detectamos de dos a cuatro lesiones el linfoma es ya relativamente grande puesto que consta aproximadamente de 2cm de diámetro. Hallar cuatro lesiones relacionadas con LPSNC es relativamente raro. Al lado de la actual prueba serológica de la toxoplasmosis, que con tal que sea negativa, una toxoplasmosis es entonces muy improbable, necesariamente habría que recurrir a las células CD4 para poder demostrarla. Un buen estado inmune, todavía hace más improbable el linfoma primaria del SNC. Junto al examen físico y el diagnóstico se deberían incluir un pequeño programa de rayos X torácicos y sonografía abdominal para aclarar si existe o no más focos del linfoma. En caso de existir más focos, éstos no suelen localizarse en la zona ocular. Frente a la toxoplasmosis cerebral, hay que considerar el abceso como diagnóstico diferencial entre otros, glioblastomas y metástasis cerebral de tumores fuertes. En tales casos se puede emplear una biopsia cerebral. Terapia La radiación craneal fue la única opción durante muchos años para muchos paciente con linfoma primario del SNC independientemente de su estado de VIH. Con los pacientes VIH negativos una combinación de radioterapia y esteroides normalmente consigue la remisión en un período de 12 a 18 meses. El tiempo de vida medio para pacientes con VIH en la era pre-TARGA con la radioterapia era de sólo 9 días a 3 meses en 1993 y casos de supervivencia superiores al año eran muy infrecuentes. Con los pacientes sin VIH, el pronóstico en los último años ha mejorado con la combinación de metotrexano (MTX) en la quimioterapia y radiación. Pequeños estudios apuntan que una sola dosis de MTX es absolutamente eficaz y que se debe demorar la 417 VIH 2004 radiación para la terapia de reincidencia (De Angelis, 2001). Si estos resultados también se dan en pacientes con VIH todavía no está muy claro. Por otra parte, la incidencia del linfoma primario del SNC está experimentando un fuerte retroceso al mismo tiempo que cada vez vamos conociendo más datos sobre este campo. No obstante, en este momento no se puede proporcionar una terapia inequívoca. Con los pacientes de VIH, la dosis de irradiación dada por muchos doctores todavía es de 40 Gy totales aplicados de forma fraccionada. Tras nuestra experiencia con MTX intravenoso 3g/m2 cada 14 días con terapia de salvamento con Leucovorin, se evitan posibles daños neurológicos de la radiación. Un estudio con pacientes de VIH ya ha mostrado la base de esta práctica (Jacomet, 1997). Es crucial no obstante, que en todos los casos el final independientemente de la terapia específica sea la mayor reconstitución inmune. Bajo TARGA los tiempos de supervivencia de varios años se han hecho reales. Se han descrito remisiones completas sólo bajo TARGA (McGowan, 1998; Corales, 2000). En un estudio con 29 pacientes con linfoma primario del SNC todos vivieron más de 18 meses e incluso cuatro de ellos tenían un elevado número de células CD4. Tres de cada cuatro pacientes obtuvieron una remisión completa. Un paciente vivió con una reincidencia durante seis años (Hoffman, 2001). Este tiempo de supervivencia se explica que junto a la radiación craneal se expela TARGA. No obstante, dos pacientes murieron tres años más tarde por un síndrome neurológico causado quizás en ambos casos por las consecuencias a largo plazo de la radiación. Para lograr el mejor pronóstico para los pacientes, desde nuestro punto de vista, no hay que olvidar la toxicidad de algunos componentes de las terapias. En dos estudios amplios de franceses y estadounidenses se han descrito tiempos de supervivencia de varios años (Rigolet, 2001 ; Skiest, 2003). 418 VIH 2004 Todos los pacientes con linfoma primario del SNC deberían ser tratados intensivamente con TARGA, para conseguir la mayor reconstitución inmune posible. Para conseguir una mayor probabilidad condicional de reconstitución inmune quizás se debería evaluar una adicional modulación inmune o terapia anti EBV. Hay datos sobre terapias con Ganciclovir e Interleucina-2 (Raez, 1999; Aboulafia, 2002), o hidroxiurea (Slobod, 2000) que deberían ser tomados no obstante con precaución. Hay que tener en cuenta que los casos estudiados siempre se acompañaban de TARGA. Se aconseja la rápida administración de esteroides en todos los casos de presión cerebral, por ejemplo con Fortecortin. ENFERMEDAD DE HODGKIN (MH) La incidencia de MH en la población con VIH asciende al 5-10% con respecto a la población normal. Para ciertos subtipos como el linfocítico el riesgo relativo está MH es bastante alto (Frisch, 2001). A pesar de MH y VIH están inequívocamente asociados a una debilidad inmune, no se incluye dentro de las enfermedades definitorias de VIH. El diagnóstico en un estado avanzado es frecuente y junto a un ataque extranodal presentan un pronóstico desfavorable (Tirelli, 1995; Rapezzi, 2001). Un ataque mediastínico ocurre muy raramente, lo cual es significativo, en pacientes VIH negativos. Otra diferencia de los pacientes con HIV negativo y MH es la predominancia de casos de existencia de células de Sternberg-Reed así como una clara asociación con la infección de EBV, que está con 80-100% de acuerdo con este estudio. La infección por EBV se ha observado en el desarrollo de MH asociado a VIH como un factor adicional y esencial. En comparación con el MH que padecen los pacientes VIH negativos, a quienes se les da una terapia como si de un tumor se tratase, el pronóstico para los enfermos de VIH con MH es extremadamente malo. En un estudio media en la era pre-TARGA en una muestra de 20 pacientes sobrevivían entre 419 VIH 2004 15 y 20 meses sin excepción (Andrieu, 1993; Errante, 1999; Levine, 2000; Tirelli, 1995). Las conjeturas en torno a las quimioterapias son moderadas, comparadas con la población normal. Las remisiones completas se sitúan entre el 40 y el 80%, las infecciones y complicaciones hematológicas son frecuentes. Incluso si las primeras indicaciones dicen que análogamente por sí mismo el LNH se modifa en la era del tratamiento TARGA, la situación datada crece muy despacio. En un estudio propio el tiempo medio de vida de 56 pacientes fue de 40 meses. Con pacientes con un TARGA adecuado, la media todavía no se ha ampliado- la esperanza de vida es de unos dos años para el 84% de los casos (Hoffman, 2002). También otros grupos han ofrecido datos de un mejor pronóstico con la aplicación simultáneamente de TARGA (Ribera, 2002) (Gérard, 2003). Clínica Los síntomas B se dan en la mayor parte de los casos. Manifestaciones extranodales y estados avanzados casi son la pauta. No siempre, la demarcación de una linfadenopatía asociada a VIH ocurre así o en nódulos linfáticos tuberculosos. Diagnóstico El diagnóstico de los nodos linfáticos se incluye como importante- con una sola punción no podemos decir que haya MH. Para establecer un diagnóstico correcto hay que realizar varias punciones al paciente con el tormento que para éste ello supone y la pérdida de tiempo. La extirpación es posible en muchos centros sin necesidad de ingresar al paciente. Como también es válido con LNH, la referencia a estas labores sólo debe hacerse por personal experto. Siempre se debería realizar un examen pulmonar antes de la primera quimioterapia a causa de la administración de la Bleomicina. 420 VIH 2004 Tabla 4. Régimen ABVD (4 dobles ciclos, repetición el día 29)∗ Adriamicina 25 mg/m2 i. v. día 1+15 Doxo-cell, Adriblastina (=Doxorubivina) 2 Bleomicina Bleomicina Hexal, Bleo- 10 mg/m i. v. día 1+15 Cell Vinblastina 6 mg/m2 i. v. día 1+15 Velde, Vinblastina Hexal Dacarbazin (DTIC) 375 mg/m2 i. v. día Detimedac 1+15 Terapia Para la mayor parte de los especialistas consideran que el esquema clásico ABVD (cuatro ciclos dobles) es el más favorable para con los enfermos de VIH. ABVD es la abrevitura de un tipo de poliquimioterapia con Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina y DTIC (Dacarbazina). Esta terapia es suficiente en etapas avanzadas y bajo TARGA. El régimen BEACOPP, sobre todo en dosis escaladas, ha probado su eficacia. No obstante, el régimen BEACOPP es más tóxico. Sobre si estos resultados positivos también podrían darse en enfermos simultáneamente aquejados de VIH y MH los datos no son todavía claros. Estudios con suficiente poder estadístico sobre las posibles diferencias con pacientes de VIH han mostrado la base de la relativa rareza de padecer VIH y MH y que quizás por ello jamás se les administrá este tratamiento a estos pacientes. No obstante, BEACOPP parece que, de acuerdo con los primeros datos disponibles y nuestra propia experiencia, al menos en la práctica, es eficaz (Hatmann, 2003). Para el protocolo V-Stanford, que ha dado resultados muy prometedores existen muy pocas experiencias basadas en él en Alemania (Spina, 2002). ∗ Esquema ABVD 421 VIH 2004 ENFERMEDAD MULTIFOCAL DE CASTLEMAN (MCD) Aunque en conjunto es bastante infrecuente, la enfermedad multifocal de Castleman es una enfermedad extremadamente problemática que no sólo concierne a los enfermos por VIH para quienes el pronóstico es bastante desfavorable, si no que también afecta a quienes no están aquejados por VIH. Los pacientes enfermos no tienen diagnóstico y terapéutica usual sino más bien una miscelánea. En comparación con un tumor benigno, la hiperplasia se localizaba en el tejido linfático, que fue descrito por primera vez por Castleman en 1956 (Castleman, 1956), asociado a HHV-8, la enfermedad multifocal de Castleman, ocurre con la infección por VIH, una enfermedad linfoproliferativa con carácter maligno (Olsenhendler, 1996). Aunque ni la enfermedad multifocal de Castleman ni el linfoma se encuadran bajo la definción de SIDA, el pronóstico es desfavorable. En un estudio prospectivo la media de supervivencia era de sólo 14 meses (Oksenhendler, 1996). La patogenia de esta enfermedad realmente no es conocida. La asociación con HHV-8 es estrecha y conduce a que adicionalmente y como aproximación la mitad de los afectados padecen SK. Una alteración en la regulación de la acción de las citoquinas juega un importante papel, sobre todo IL6 e IL10, que se hallan en estrecha asociación con el aumento del virus de HHV-8 (Oksenhendler, 2000). La pérdida de la eficacia del sistema inmune es claramente variada. Hay pacientes de MCD con un estado inmune normal y con una carga viral baja. La degeneración a un linfoma maligno, HHV8 lleva asociada con frecuencia entidades como PEL. En un estudio prospectivo con 60 personas infectadas por MCD, 14 de estos pacientes desarrollaron después de un tiempo medio de observación de 20 meses un linfoma maligno (Oksenhendler, 2002). 422 VIH 2004 Clínica En un primer momento aparece una hinchazón ocasional y masiva de los nodos linfáticos. Casi siempre existen síntomas B considerables con fiebre, sudor nocturno y pérdida de peso. Los propios pacientes relatan sus síntomas sobre su debilidad y enfermedad. El bazo siempre crece de forma masiva. Hepatomegalia (70%), síntomas respiratorios (65%) e inclinación del edema hacia hipoalbúmina (55%), también se hallan en la mayor parte de los casos. La gravedad de los síntomas es muy variable y en ocasiones fluctúa de modo asombroso. Los nódulos linfáticos pueden ser muy suaves cuando se palpan, como ocurre con la tuberculosis e incluso pueden parecer piedras duras como ocurre con un linfoma. Diagnóstico La sonografía es eficaz para el diagnóstico de esta patología. A menudo puede aparecer anemia. El diagnóstico histológico se debe hacer tras una extirpación linfática. No obstante, el clínico debería sospechar sobre la presencia de un MCD explícito cuando halla también VIH. Aunque posiblemente, la mayor parte de los casos de esta enfermedad nunca se diagnostican. Con síntomas explícitos de la enfermedad, uno no debería sólo remitirse al diagnóstico patológico de las linfadenopatías asociadas a VIH. Es muy importante distinguir entre el tejido hialino vascular y las células plasmáticas típicas del mal de Castleman. Terapia En la actualidad, se pueden dar recomendaciones ambiguas para la terapia particular para MCD. Un TARGA siempre debe ser aplicado aunque desgraciadamente esto no siempre ayuda (Dupin, 1997; Lanzafame, 2000; Aarón, 2002); de Jong, 2003). 423 VIH 2004 Un TARGA adicional , completamente distinto de las bases de la terapia, convence en la actualidad. Las terapias antirretrovirales como Foscarnet o Cidofovir fueron aplicadas en otros casos sin beneficios (Corbellino, 2001; Coty, 2003; Senanayake, 2003). Sobre la efectividad del interferón existen tanto ejemplos de casos positivos como negativos (Coty, 2003; North, 2003). Con los pacientes con VIH se han obtenido algunos datos muy optimistas procedentes de publicaciones japonesas, siete pacientes fueron tratados satisfactoriamente con el receptor de anticuerpos anti-IL-6 (Nishimoto, 2000). Una nueva base es la talidomida que consigue suprimir la desregulación de las citoquinas así como los componentes inflamados por el MCD. Se ha tenido noticia de casos satisfactorios en Munich (Lee, 2003), en un estudio sobre la talidomida que abarca a enfermos de VIH con MCD asociado (Profesor Bogner) cuyos resultados es posible consultarlos vía hiv.net Los esteroides no tienen ningún efecto en el MCD incidental. Los resultados revelan una buena aceptación con quimioterapias como Vincristina, 2 mg i.v. administrada en catorce sesiones o el oral Etopósido (diariamente 50 mg) (Scott, 2001). También la quimioterapia con CHOP puede ayudar, no obstante, la esperanza media de vida no es significativa. También Rituximab se ha administrado a algunos pacientes (Corbellino, 2001;Marcelin, 2003;,Marrache, 2003). En un estudio de cinco pacientes de VIH con MCD obtuvieron una remisión de tres de ellos (Marcelin 2003). La esplecnetomía puede aplicarse en los casos más graves. En un estudio realizado con 40 sujetos, la supervivencia media de 28 meses frente 12 meses de los sujetos no sometidos a esta técnica (Oksenhendler, 2002). 424 VIH 2004 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 425 Aaron L, Lidove O, Yousry C, Roudiere L, Dupont B, Viard JP. Human herpesvirus 8-positive castleman disease in HIV-infected patients: the impact of HAART. 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La primera toma de contacto del paciente Tras el diagnóstico de VIH es necesario que se realicen distintas entrevistas separadas por un breve periodo de tiempo para que el paciente pueda asimilar poco a poco la enfermedad a la que tiene que enfrentarse. 2. Lo que el paciente debe saber a continuación Como se va a desarrollar la enfermedad. Cual es la diferencia entre padecer VIH y SIDA. Como se contagia la enfermedad. Como puede evitarse el contagio de enfermedades venéreas ya que éstas pueden exacerbar el curso de la infección por VIH. Como comienza y se desarrolla la terapia. Una alimentación sana y equilibrada junto a la práctica de ejercicio de forma periódica pueden ayudar a un mejor curso de la enfermedad. El tabaco aumenta el riesgo de complicaciones. El paciente debe tener acceso a toda la información que le sea necesaria en cada momento. La asistencia a grupos de terapia para intercambiar experiencias con personas con la misma enfermedad puede ser beneficioso. 426 VIH 2004 Es necesaria la planificación de exámenes adicionales para los pacientes. 3. Que es lo que el paciente debe saber sobre el tratamiento a. La infección y sus riesgos ¿Cuándo, dónde y porqué el sujeto se somete a un examen para comprobar si tiene VIH?. ¿Qué ocurre cuando el sujeto anteriormente dio negativo en este tipo de pruebas?. ¿Realmente, los sujetos conocen los riesgos a los que están expuestos?. La cuestión sobre los riesgos a los que están sometidos es un factor importante, más aún cuando los sujetos no son conscientes de esta peligrosidad. También hay que tener en cuenta el riego al que está sometido el personal sanitario ante el contagio de esta enfermedad. ¿Dónde ha estado recientemente el sujeto?. Esto es importante ya que puede haber un riesgo alto de transmisión en determinados lugares. ¿Qué tipo de medicamentos toma al paciente?. Es importante determinar si toma grandes cantidades de alcohol. Bajo tratamiento, pueden aparecer complicaciones cardiovasculares asociadas a la lipodistrofia que pueden ser graves en personas fumadoras. Hay que tener en cuenta si el paciente tiene familiares que padecen diabetes mellitus. Determinar si personas de su entrono padecen tuberculosis. 427 VIH 2004 b. Efectos que acompañan la enfermedad Hay que investigar posibles factores asociados a la aparición de la enfermedad. ¿Qué medicamentos ha tomado el paciente, tanto habitualmente como ocasionalmente? c. Socialmente Cuando un sujeto tiene que afrontar esta enfermedad le asaltan multitud de dudas y temores: ¿Cómo va a afectar socialmente al sujeto su nueva situación?. ¿Qué trabajo va a poder desempeñar a partir de este momento?. ¿Cuáles van a ser sus prioridades? ¿Y sus obligaciones?. ¿Quién conoce la enfermedad que padece?. ¿Quién lo va a ayudar cuando se encuentre enfermo?. ¿Con quién va a poder hablar sobre sus temores?. ¿Están también enfermos sus amigos?. ¿ Es mejor contactar con un grupo de ayuda o realizar una terapia individual?. 4. Pruebas de Laboratorio Test de control de VIH: el test Western-Blot es positivo si resulta gp41+120/160 o p24+120/160. La reacción de los anticuerpos con colagenosis o linfoma pueden dar un falso positivo. En el 30-40 % de los pacientes con VIH se observa anemia, neutropenia o trombopenia. Aunque no aparezcan síntomas, es conveniente realizar controles cada 3 o 6 meses . 428 VIH 2004 Debe realizarse una bioquímica para comprobar si hay afectación hepática (GOT, GPT, GT, LDH). Además es conveniente medir el nivel de creatina y controlar la aparición de hiperlipidemia. Es imprescindible controlar los efectos que pueden causar la terapia antirretroviral sobre la glucosa y el metabolismo. También hay que realizar análisis de orina y controlar la aparición de nefropatías asociadas al VIH. Análisis de hepatitis A, B y C. Test de TPHA para diagnosticar enfermedades de transmisión sexual. Análisis para controlar la aparición de toxoplasmosis. Análisis para comprobar si hay infección por citomegalovirus (CMV). A una persona infectada con el VIH o SIDA puede causarle retinitis (visión borrosa y ceguera), dificultad para tragar, diarrea y dolor, debilidad y adormecimiento de las piernas. En caso de que el paciente esté infectado habrá que administrar un tratamiento. Si la persona diagnosticada de VIH no ha pasado la varicela es aconsejable que se vacune. 5. Otras pruebas complementarias Es aconsejable realizar una exploración neurológica. Para ello existen distintas baterías de test, entre las más utilizadas se encuentra el “Mini Mental Test”. Test cutáneo para diagnosticar tuberculosis “Mendel Mantoux”. Se recomienda tratamiento con Rifampicin durante 3 meses si la puntuación en el test es superior a 5 mm. 429 VIH 2004 Radiografía de Tórax. Especialmente cuando el test cutáneo de tuberculosis sea positivo y cuando se sospeche de alguna alteración toráxica. Ultra- Sonografía abdominal. Es un examen inofensivo y que puede facilitar información muy valiosa. Electrocardiograma y test de la función pulmonar. Estos test determinan la presencia de alguna enfermedad cardiovascular o pulmonar. Es recomendable que las mujeres se sometan al test de PAP para determinar la existencia de cáncer de cérvix ya que 1.7 de las mujeres con VIH poseen un elevado riesgo de padecer este tipo de cáncer. En caso que fuera negativo se repetirá al año siguiente. Los varones homosexuales deben someterse al test de PAP cada 3 años debido al alto riesgo (80 %) que presentan de padecer cáncer en la región anal. Examen oftalmológico, ya que en personas con VIH son frecuentes las infecciones en retina provocadas por virus, hongos o parásitos. Consejos dietéticos para evitar malnutrición. Chequeo de vacunaciones. Control y tratamiento sobre la aparición de infecciones oportunistas. Control sobre los efectos de la administración de la terapia antirretroviral. 430 VIH 2004 CAPITULO 12: PROBLEMAS CARDIOVASCULARES ASOCIADOS A VIH Achim Viertel y Mª Jesús Cardoso Los trastornos cardiovasculares no son algo inusual en pacientes con VIH, y los problemas relacionados con la arteria coronaria posiblemente son ahora más frecuentes. A menudo los sujetos con VIH pueden padecer otras complicaciones como trombosis, arritmia, pericarditis, cardiomiopatía (Decker 2001, Fisher 2001, Rickerts 2000). ENFERMEDAD CORONARIA Fue en 1998 cuando se relacionó por primera vez enfermedad coronaria con la administración de fármacos Inhibidores de Proteasa (Henry 1998, Behrens 1998, Karmochkine 1998). Los cambios metabólicos producidos por la administración de la terapia antirretroviral durante años puede provocar enfermedades cardiovasculares. En el año 2003 se publicó un estudio prospectivo con más de 23.000 pacientes cuyos datos confirman al aumento de casos de pacientes sometidos a terapia antirretroviral con trastornos cardiovasculares (Holmberg 2002, Friedl 2000, Friis Møller 2003). Según este estudio el riesgo de sufrir un ataque cardíaco aumentó en sujetos por cada año bajo terapia antirretroviral un 27 por ciento anual, (95% de confidencialidad, 13–43 %, p < 0.0001), durante los primeros siete años. Además, la edad, el género, antecedentes de enfermedad cardiaca y el tabaquismo suponen otros factores de riesgo. También se ha observado que los pacientes con colesterol elevado y/o diabetes Mellitus poseen un riesgo elevado de padecer un infarto (3,5 por cada 1.000 pacientes al año). El riesgo de padecer una enfermedad cardiaca es bastante bajo, por lo que no debe dejarse la administración de la terapia antirretroviral. Los pacientes 431 VIH 2004 con VIH llegan a la tercera edad, y en algunos casos los problemas de corazón no están asociados a la enfermedad sino al proceso normal de envejecimiento. También es importante tener en cuenta si el paciente padece lipodistrofia. Terapia Con pacientes con un riesgo alto de padecer una enfermedad coronaria debe someterse a un Electrocardiograma (E.C.G.) en descanso al menos una vez al año. Aquellos pacientes con un riesgo elevado o con síntomas de padecer enfermedad coronaria deben someterse a revisiones con mayor frecuencia. También se suelen realizar otras pruebas cardiológicas complementarias como un electrocardiograma de esfuerzo, ecocardiograma, angiografía coronaria.. etc. La reducción de los factores de riesgo es fundamental, y las pautas para un paciente con VIH son las mismas que en cualquier otro sujeto con riesgo de padecer enfermedad coronaria. La presión sanguínea debe estar por debajo de 140/Hg 90 mm y se debe controlar la glucosa en sangre (HbA1c < 6.5 %). También puede aparecer una elevación en los niveles de colesterol. La administración de Estatina y Fibrato puede reducir los niveles de LDL y HDL, sin embargo su administración junto con la TARV puede generar la aparición de efectos secundarios (rabdomiolisis que puede generar un fallo renal agudo). La administración de Atorvastatina (10 mg/día) y Gemfibrozil (600 mg, 2 veces al día) da buenos resultados. Además, el seguimiento de una dieta equilibrada ayuda a potenciar el efecto de los fármacos. Otros autores prefieren la administración de Pravastatina. En ningún caso se recomienda el tratamiento con Simvastatina. El clopidogrel también puede utilizarse para prevenir episodios arterioscleróticos (infarto de miocardio, ictus, y muerte vascular) en pacientes con historia reciente de accidente cerebrovascular, cardio o perivascular. Para el diagnóstico 432 VIH 2004 de la isquemia en personas de alto riesgo se utiliza el Electrocardiograma y/o análisis de enzimas cardíacos. Los estudios que relacionan enfermedad cardíaca y VIH son escasos. Sin embargo se dispone de datos sobre revascularización miocárdica (Bittner, 2003) y transplante de corazón (Calabrese, 2003) llevados a cabo con éxito. CARDIOMIOPATIA DILATADA (CMD) La cardiomiopatía dilatada se caracteriza por una dilatación del ventrículo izquierdo y un deterioro de la capacidad de contracción del miocardio. Esta patología tiene una incidencia entorno al 1-4 % en pacientes con VIH. Los factores que desencadenan la cardiomiopatía dilatada en sujetos con VIH son varios. Se considera que puede ser provocado por una infección directa de células del miocardio, una coinfección causada por otros virus, adenoviruses, toxoplasma gondii. También por desnutrición y sustancias cardiotóxicas como pentamidina, interleukin,-2, Interferón y doxorubicina . La aparición de cardiomiopatía dilatada en pacientes tratados con AZT nos indica una posible relación entre esta patología y la administración de NTRIs (Herskowitz 1992) Terapia La Asociación de corazón de Nueva York (NYHA I-IV) recomienda en las primeras fases administrar Captopril y Enalapril. También se pueden administrar betabloqueantes (controlar presión sanguínea) como Carvedilol desde la fase I, digitales y diuréticos para la fase II y espironolactona para las fases III y IV. La administración de estos fármacos pueden provocar efectos adversos (fallo renal, enfermedad pulmonar) por lo que se aconseja la revisión con un cardiólogo. 433 VIH 2004 En niños se puede administrar inmunoglobulina. Se recomienda realizar un ecocardiograma de control cada 4 meses. En aquellos casos en los que sea necesario, se puede considerar la posibilidad de trasplantes (Lipshultz 1995). ARRITMIA La arritmia no es una patología de escasa incidencia y puede aparecer bajo terapia antirretroviral (p.e. Efavirenz), en terapias de combinación y tras la administración de metadona (Castillo, 2002; Gil, 2003). También puede aparecer el Síndrome de QT- largo (SQTL) Cuando el corazón se contrae, envía una señal eléctrica. La señal es producida por el flujo de iones (moléculas de potasio, sodio y calcio) dentro de las células cardíacas. Los iones entran y salen de las células cardíacas a través de canales iónicos. Es posible registrar la señal eléctrica producida por los iones por medio de un electrocardiógrafo. Esta máquina realiza un trazado de la señal, que se denomina «forma de onda». Las diferentes partes de la forma de onda se representan con las letras P, Q, R, S y T. Observando la forma de onda, es posible determinar cuánto tiempo tarda la señal eléctrica en activar y desactivar las cavidades inferiores del corazón (los ventrículos). Esto se denomina el intervalo QT. Un problema en uno de los canales iónicos puede prolongar el intervalo QT, lo cual a su vez puede aumentar el riesgo de sufrir un tipo de arritmia denominado torsade de pointes (retorcimiento de las puntas). Cuando se produce una torsade de pointes, el corazón no puede bombear suficiente sangre rica en oxígeno al resto del organismo, especialmente al cerebro. La torsade de pointes también puede dar lugar a la fibrilación ventricular, un tipo peligroso de arritmia que produce contracciones rápidas y no coordinadas de las fibras musculares de los ventrículos. La fibrilación ventricular impide que el corazón bombee sangre rica en 434 VIH 2004 oxígeno al resto del organismo, lo cual puede ocasionar la muerte. Los medicamentos más comúnmente recetados a pacientes con SQTL son los betabloqueantes. Estos medicamentos no curan el SQTL, pero han demostrado reducir los síntomas del SQTL en los pacientes sintomáticos. Los betabloqueantes también son eficaces en pacientes que han sido diagnosticados con SQTL pero que no presentan síntomas. En estos casos, es muy probable que se recete un betabloqueante para prevenir los síntomas del SQTL. 435 VIH 2004 BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 436 Barthelemy O, Escaut L, Vayre F, et al. Acute coronary syndromes in patients treated with HIV protease inhibitors. Presse Med 2002, 31: 343-348. http://amedeo.com/lit.php?id=11913076 Behrens G, Schmidt H, Meyer D, et al. Vascular complications associated with use of protease inhibitors. Lancet 1998; 351: 1958. Bittner HB, Fogelson BG. Off-pump coronary artery bypass grafting in a patient with AIDS, acute myocardial infarction, and severe left main coronary artery disease. J Cardiovasc Surg 2003; 44: 55-57. Bozette SA, Ake CF, Tam HK, et al. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection. 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La causa principal del aumento de presión en la sangre es el engrosamiento o constricción de la arteria pulmonar y de los vasos sanguíneos en los pulmones que salen de la arteria. En una persona que sufre de hipertensión pulmonar, los conductos comienzan a cerrarse a medida que los vasos se hinchan, comenzando con los vasos más pequeños. Cada vez que un nuevo conducto se cierra, los pulmones producen menos sangre oxigenada y el cuerpo comienza a notar la falta de oxígeno. Esto hace que el ventrículo derecho del corazón trabaje vigorosamente tratando de forzar el paso de sangre a los pulmones para así llevar más oxígeno al resto del cuerpo. El corazón no está diseñado para trabajar bajo tanta presión y el músculo eventualmente se expande y produce una falla por congestión en la parte derecha del corazón (un tipo de ataque al corazón), y en algunos casos puede ser la causa de muerte. Nadie sabe con seguridad cuál es el mecanismo o conexión entre la hipertensión pulmonar y el VIH, aunque las citoquinas inflamatorias que son muy comunes en personas con VIH pueden ser una de las posibles causas. El VIH podría ser un factor de riesgo independiente en el desarrollo de la hipertensión pulmonar. 438 VIH 2004 En un estudio retrospectivo se comprobó que el tiempo medio de diagnóstico del la HPP en pacientes de VIH es de 33 meses. Parece ser que algunos sujetos tienen una mayor predisposición genética a padecer esta enfermedad. El pronóstico para estos pacientes no es bueno ya que los análisis retrospectivos indican una media de supervivencia de 6 meses tras el diagnóstico. Aproximadamente dos tercios de los sujetos mueren debido a las complicaciones derivadas de la HPP (shock cardiogénico, ataque al corazón). Hay diversos factores que pueden suponer un factor de riesgo para la manifestación de HPP. Entre los principales factores podemos destacar: Enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (EOPC) Embolia de pulmón Cuerpos extraños (pastillas o píldoras) que pueden llegar al pulmón Cocaína. Su consumo provoca vasoconstricción y puede dar lugar a hipertensión arterial e infarto pulmonar Falta de apetito. La anorexia durante más de 3 meses puede aumentar el riesgo de HPP. El mecanismo por el cual la Dexfenfluramina y las otras sustancias que reducen el apetito pueden actúar de forma directa o indirecta sobre el hipotálamo y sobre la musculatura pulmonar. Síndrome Hepatopulmonar. El síndrome hepatopulmonar es la alteración de la oxigenación por dilataciones vasculares intrapulmonares anormales en pacientes con patología hepática, posiblemente como consecuencia de una mayor producción de óxido nítrico. Aproximadamente el 2 por ciento de los pacientes con cirrosis padecen HPP. 439 VIH 2004 Patogénesis Existen diversas teorías que intentan explicar cómo el VIH puede contribuir al desarrollo de la HPP. Unas consideran que es producida por una infección directa del pulmón o a través de sistemas inmuno-histoquimicos. También se discute su relación con la endotelina ET-1. Existen varias sustancias vasoactivas en el pulmón, las prostaciclinas y el óxido nítrico son los encargados de producir vasorrelajación, como así la vasoconstricci ón es producida por la endotelina (ET -1) y la angiotensina II. Las sustancias vasorrelajadoras son las que inhiben el crecimiento del músculo liso pulmonar, mientras que las vasoconstrictoras promueven el crecimiento del mismo, con el consiguiente aumento en la resistencia. La ET-1 es la sustancia que particularmente esta involucrada en este fenómeno. El lecho pulmonar puede estar disminuido por vasoconstricción, por cambios estructurales de los vasos sanguíneos o por ambos. Cualesquiera de los cambios antes mencionados, son capaces de producir un aumento de la resistencia, lo que derivará en un síndrome de hipertensión pulmonar. Más del 70 por ciento de las biopsias muestran arteriopatia pulmonar de plexogénica con hipertrofia medial e intimal concéntrica. Clínica La dificultad para respirar es la principal queja de los pacientes, las disnea aparece en el 85% de los casos aparece como el síntoma primordial de la HPP. También aparecen otros síntomas como inflamación de tobillo (30 por ciento de los casos ), tos (en el 19 por ciento de los casos), cansancio generalizado (13 por ciento), síncope (12 por ciento). Con menor frecuencia aparecen edema periférico, hemoptisis y dolor pleurítico. 440 VIH 2004 Diagnóstico Examen físico del pulmón: son pocos los signos que se pueden encontrar, entre ellos rales y sibilancias. Pero es el examen físico del corazón el que nos brinda mas información. Con un segundo ruido pulmonar aumentado, que generalmente se desdobla con respecto al segundo ruido aórtico, un soplo paraesternal de incremento de la cavidad ventricular derecha, puede existir un tercer ruido cardiaco. La vena del cuello se encuentra distendida, conjuntamente con un aumento del tamaño del hígado y edema periférico. Electrocardiograma: se caracteriza por una desviación del eje a la derecha, una prominente p- Wellen signos de hipertrofia y obstrucción. Ecocardiografía: El diagnóstico con esta técnica es crucial. Con esta técnica se puede visualizar la cavidad del corazón, permite medir la insuficiencia tricúspidea y estimar la presión de la arteria pulmonar. Permite diagnosticar la patología y su evolución. Radiografía de tórax: en algunos casos no detecta la HPP. Se utiliza principalmente para descartar hipertrofia. Prueba de esfuerzo cardio-pulmonar: En la misma prueba se toman múltiples medidas que ayudan a evaluar si existe una limitación para el ejercicio, en qué grado está limitado y cuáles son las causas de ello. Además supone una ayuda antes de iniciar un programa de rehabilitación respiratoria. El paciente tiene que desplazarse y andar durante 6 minutos. Examen de la función pulmonar: Con la espirometría se conoce el volumen de aire que el pulmón puede movilizar, y la rapidez con que puede hacerlo. Sin embargo, el pulmón no se vacía por completo y para evaluar el tamaño pulmonar o la capacidad pulmonar total son necesarias técnicas algo más complejas. 441 VIH 2004 Existen enfermedades que aumentan de manera patológica la capacidad pulmonar total, mientras que otras la disminuyen, bien por disminución del tamaño pulmonar o de la caja torácica que contiene los pulmones. La medición de los volúmenes pulmonares puede hacerse de varias maneras. Una de ellas es la llamada pletismografía. Se trata de respirar aire dentro de una cabina cerrada de volumen conocido y hallar la capacidad pulmonar mediante fórmulas físicas que relacionan presiones y volúmenes. Permite además conocer la resistencia de las vías respiratorias al paso del aire. Otras técnicas se basan en la respiración de una cantidad de Helio (método de dilución de Helio) o de oxígeno a concentración del 100% (método de lavado de N2) que difunde por todo el pulmón y posteriormente se recoge para su análisis. La inhalación de dichos gases en ningún caso supone un peligro para el organismo. Presiones musculares máximas: Consiste en evaluar la función de los músculos que empleamos en la respiración habitual y profunda. Se mide la presión que estos músculos pueden llegar a generar en la boca contra una resistencia, tanto al inspirar como al espirar el aire. Polisomnografía: es una técnica a tener en cuenta. Es conveniente realizar un diagnóstico diferencial de dispnea en aquellos pacientes que se quejan de cansancio durante el día. Catéteres de corazón: El diagnóstico de certeza se realiza con un cateterismo, donde se pueden evidenciar las presiones pulmonares. En este procedimiento, también se prueba la reactividad del lecho vascular, lo cual es importante en el pronóstico y tratamiento de la enfermedad. 442 Biopsia: no es imprescindible para el diagnóstico VIH 2004 Terapia Aspectos generales: Como medida general deben evitarse lugares cerrados donde haya poco oxígeno. Cuando sea necesario realizar un viaje en avión, se deberá contar con un aporte extra de oxígeno. Las mujeres deben evitar embarazos debido al riesgo que supone para su salud y la del bebé. Tampoco se recomienda el uso de pastillas anticonceptiva debido al riesgo de padecer tromboembolia pulmonar, por lo que habrá que buscar un método anticonceptivo que no represente ningún riesgo para la salud de la mujer. Hay que tener precaución con la administración de determinados vasoconstrictores (p.e. spraies nasales), la interacción de anticoagulantes con otra medicación (p.e. IPs) y la administración de fármacos para problemas cariovasculares (Beta-bloqueantes). Anticoagulantes: La HPP no sólo se relaciona con procesos embólicos, sino también con la disfunción endotelial. Se recomienda la administración warfarina (Marcumar ®). Vasodilatadores: Como terapia para la HPP y la HPP asociada a VIH también se utilizan una serie de fármacos vasodilatadores. Bloqueadores de los canales de calcio: Se recomienda el uso Nifedipino y Diltiazem que relajan los vasos sanguíneos para que el corazón no tenga que bombear con tanta dificultad aumentando así el suministro de sangre y de oxígeno que llegan al corazón. Prostaciclina intravenosa: Epoprostenol (Iloprost ®) ha demostrado eficacia para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HTP) en términos de mejoría clínica, hemodinámica y de supervivencia. Este medicamento ofrece beneficios y desventajas. En general ha dado buenos resultados ya que detiene los síntomas durante un período de tiempo considerable. El medicamento debe ser administrado directamente 443 VIH 2004 en la vena (infusión intravenosa, IV) 24 horas al día. Esto quiere decir que se debe implantar quirúrgicamente un catéter (Hickman) en los pacientes, y estos deben cargar continuamente una bomba de infusión por lo que aparece riesgo de infección. El medicamento no es la cura y es efectivo solo si se administra continuamente. Los estudios indican que la resistencia vascular pulmonar mejora en un 33%, el bombeo del corazón mejora un 37% y la media de supervivencia es mayor en pacientes bajo este tratamiento. Entre los efectos secundarios más frecuentes se encuentra la diarrea y los problemas articulares. Sin embargo, el problema fundamental de este tratamiento es su alto costo por lo que las compañias de seguros se niegan a administrar este tratamiento. En estos casos se recomienda acudir a un centro espacializado o a un grupo de autoayuda (por ejemplo: http://www.pulmonale-hypertonie.de/). Nuevos vasodilatadores: Recientemente ha aparecido una nueva terapia con vasodilatadores como Sildenafil (Viagra®) y Bosentan (Tracleer ®). En el año 2002, la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Tracleer, que contiene bosentan. La sustancia activa de Tracleer es monohidrato de bosentan, un receptor de la endotelina (ETA y ETB) que disminuye la resistencia vascular pulmonar. Los estudios han demostrado que Tracleer proporciona un aumento significativo en la capacidad de ejercicio y la mejoría de los síntomas en pacientes con hipertensión pulmonar arterial primaria secundaria a escleroderma con estatus funcional de grado III. Los efectos adversos más frecuentes observados durante el tratamiento fueron alteración de la función hepática, anemia, dolor de cabeza, rubor y edema de extremidades inferiores. Considerando los riesgos para la seguridad en materia de hepatotoxicidad, teratogenicidad, interacciones con medicamentos (antirretrovirales) y el descenso de la hemoglobina, son necesarias las debidas precauciones y un seguimiento especial. 444 VIH 2004 Terapia Antirretroviral: Los datos sobre el curso clínico de la HPP asociada a VIH son contradictorios. En un estudio prospectivo con 19 pacientes se encontró que los que eran tratados con terapia antirretroviral obtuvieran mejoría, mientras que la presión pulmonar aumento en un 19% en aquellos pacientes sin tratamiento. Parace ser que el tratamiento con antirretrovirales por si solo no proporciona una mayor supervivencia pero si obtiene efectos beneficiosos en combinación con Epoprostenol. Otras terapias: Algunos pacientes necesitan también oxígeno complementario que se suministra a través de cánulas nasales o de mascarillas si la respiración resulta difícil. La personas con Hipertensión pulmonar asociada a VIH deben acudir a un centro especializado que le puedan tratar adecuadamente. Además pueden obtener información a través de la página HIV.NET. 445 VIH 2004 BIBLIOGRFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 446 Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. 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VIH 2004 CAPITULO 14: ENCEFALOPATIA POR VIH Y MIELOPATIA ASOCIADA A VIH Christian Eggers, Thorsten Rosenkranz y Mª Jesús Cardoso Es probable que en la mayoría de los pacientes exista infección temprana del cerebro y las meninges durante la primoinfección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), la cual puede evolucionar en forma asintomática. El VIH invade rápidamente el sistema nervioso central (SNC) después de su penetración en el organismo y posteriormente origina alteraciones cognitivas, motoras y conductuales en niños y adultos, en un rango que abarca desde la ausencia de síntomas hasta la franca demencia demostrable por el examen clínico y batería de pruebas neuropsicológicas estandarizadas. El mecanismo de producción de la afectación del sistema nervioso es el deterioro que produce el VIH de forma grave, progresivo e irreversible del sistema inmunológico que parece tener un paralelismo con la participación nerviosa y en que actúan como células diana los linfocitos T facilitadores y el monocito-macrófago. Se ha señalado que la entrada del VIH al sistema nervioso es dentro de los macrófagos, resistente al efecto citopático del VIH y que actúa como su célula reservorio y permite su constante replicación y diseminación a los tejidos. Posteriormente infecta a la microglia y a las células del endotelio capilar con lesión directa de la neurona por el propio virus o por la producción de radicales oxidantes debido a los efectos tóxicos emanados de los astrocitos, oligodendroglias y microglias infectados. 447 VIH 2004 ENCEFALOPATÍA POR VIH La Encefalopatía por HIV es provocada por el infección del HIV en el Sistema Nervioso Central y es la complicación neurológica más frecuente en la infección VIH, ya que afecta al 15-20% de enfermos con SIDA. Desde la aparición de la terapia antirretroviral los casos de EVIH han disminuido considerablemente. A menudo, el nombre de Encefallopatía por VIH adquiere el mismo significado que: encefalitis subaguda por VIH, complejo demencia – SIDA por VIH (asociado con el sistema cognitivo-motor). La EVIH solamente aparece en pacientes con al enfermedad muy avanzada. En pacientes con EVIH, el HIV se reproduce a un nivel alto debido a la presencia de macrófagos y microglía. Neuronas no están infectadas, sin embargo los mecanismos inmunológicos si se ven alterados. La presencia de EVIH se ah asociado con un retraso en la eliminación del virus durante la terapia antirretroviral en el plasma y el fluido cerebroespinal. Esto indica un patrón distinto de replicación en el SNC del VIH. (Eggers 2003). Aún no está claro si existe una relación con la gravedad de la enfermedad. 448 VIH 2004 Clínica La EVIH es considerada una demencia subcortical. Se desarrolla en pocas semanas, por lo que se ha pensado que este desarrollo tan rápido debe deberse a otras causas. Puede ocurrir que durante el examen médico el paciente presenta fiebre, cansancio o alguna enfermedad aguda de tipo general. En estados de conciencia alterados, el diagnóstico de EVIH debe llevarse a cabo bajo unas condiciones que garanticen su validez. Es importante llevar a cabo una buena historia clínica para poder reconocer los casos de EVIH cuanto antes. Las principales quejas de los pacientes son reducción de la motricidad, pérdida de memoria y concentración, dificultad para conducir, síntomas depresivos moderados y apatía. Los síntomas característicos pueden observarse en las tabla 1 y 2. Tabla 1: Síntomas de la Encefalopatía por VIH Cognitivos Alteraciones en concentración y memoria. Mayor lentitud para desarrollar tareas intelectuales (comprensión, procesamiento). Emocionales Pérdida de control y de iniciativa, retraimiento social y pérdida de competencias sociales. Depresión. Motores Enlentecimiento motriz. Pérdida de motricidad fina (p.e. abrocharse los botones). Vegetativos Problemas de micción (incontinencia), disminución de la líbido, impotencia. 449 VIH 2004 Tabla 2: Resultado de la Encefalopatía por VIH Neurológicos En la primera etapa: inseguridad en la conducción, reducción de la velocidad para realizar movimientos, hipomimia, temblor. En etapas más avanzadas: positivo en el test de Babinski, enlectecimiento motor, respuesta anormal al test del nistagmus optocinético. En la última etapa de la enfermedad puede aparecer tetraplejia espástica e incontinencia. Psicopatológicos La primera fase se caracteriza por un descenso de la habilidad emocional y la espontaneidad. Distrabilidad y cambios de personalidad. Posteriormente aparece desorientación temporal y por último mutismo. Neuropsicológ. Reducción de la velocidad psicomotriz (p.e. habla), dificultades de memoria (recordar los nombres de objetos) y de flexibilidad mental (deletrear palabras). Alteraciones como hemiparesia, afasia o meningitis no concuerdan con el cuadro de EVIH. Los síntomas psicóticos que no estén acompañados de alteraciones psicomotrices no se consideran EVIH. La coincidencia de EVIH y psicosis es baja y raramente aparecen ataques epilépticos, ya sean focales o generalizados. A través de la Escala Memorial-Sloan-Chain ring (Price 1988) se puede medir la gravedad de estos síntomas: 450 VIH 2004 Grados de Gravedad de la EVIH Estadio 0 (normal). Habilidades motoras y cognitivas normales Estadio 0.5 (dudoso/subclínico). Errores en el hechos cotidianos (hogar, trabajo), enlentecimiento oculo-motriz y en movimientos de extremidades. Estadio 1 (posible patología). Dificultad para realizar tareas cotidianas (hogar, trabajo). Muestras de deterioro cognitivo y motriz. Estadio 2 (Grado intermedio). Imposibilidad para desempeñar su trabajo, puede realizar tareas cotidianas que sean sencillas. Estadio 3 (Grado alto). Grandes alteraciones cognitivas (incapacidad de recordar información relevante, imposibilidad de seguir una conversación, considerable reducción de la velocidad psicomotora) y alteración motora manifiesta (enlentecimiento motor). Estadio 4 (Etapa final). Mutismo, tetraparesis, incontingencia urinaria, ecopresis, capacidad para comprender solamente hechos muy sencillos. Diagnóstico El diagnóstico de la Encefalopatía por VIH es principalmente clínico. En todos los casos es conveniente realizar un diagnóstico diferencial. (Ver tabla 3). Además de los síntomas cognitivos y psicopatológicos, también aparecen de síntomas motores (en la mayoría de los casos son moderados) (ver tabla 2). La demencia es fácil de diagnosticar a través de la administración de la Escala de Demencia por VIH (Power, 1995). La parte fundamental es la realización de un diagnóstico diferencial que debe realizarse a través de MRT. Con frecuencia, podemos encontrar cierta semejanzas con Leucoencefalopatía o con atrofia cerebral. En el Electroencefalograma (EEG) aparece una reducción en la velocidad de los ritmos (Alfa, Beta, Delta y gamma). 451 VIH 2004 Terapia En concordancia con su patogénesis, el objetivo de la terapia es evitar la replicación del virus en el Sistema Nervioso Central. No hay suficientes datos que nos informen como actúan los fármacos antirretrovirales en el cerebro (de Luca, 2002). No obstante, algunos estudios consideran que esta terapia no tiene ningún efecto sobre el SNC (Eggers, 2003). Nos necesarios nuevos estudios que aporten información sobre la relación entre AZT, 3TC, Nevirapina e Indinavir. Se están realizando estudios con una muestra de pacientes con un pequeño deterioro cognitivo a los que se está administrando Selegelina, Nimodipina y Lexipafantina. Los resultados preliminares muestran una mejoría de los síntomas neuropsicológicos. Estos resultados son aún preliminares por lo que o se recomienda que se utilicen por el momento en la práctica médica diaria. Pronóstico: Una terapia antirretroviral adecuada puede producir una mejoría en la EVIH. Nuestros datos indican que esta mejoría permanece al menos durante 4 años. La Leucoencefalopatía, al principio parece ser progresiva, es en el curso de uno o dos años cuando retrocede en la mayoría de los pacientes. MIELOPATÍA POR VIH Clínica El hecho de que la mielopatía aarezca sin las alteraciones neuropsicológicas características del EVIH nos lleva a la delimitación de una serie de síntomas bajo VIH asociados a la mielopatía vacuolar. Las lesiones medulares en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) sentan en el 22% del total de complicaciones neurológicas, si bien su presencia como manifestación inicial de la enfermedad es muy poco frecuente. La asociación de la mielopatía vacuolar con el SIDA fue descrita por primera vez en 1983. Se trata de una afección exclusiva del VIH, es decir, se debe a una 452 VIH 2004 afectación directa del virus sobre la médula espinal, por lo general se asocia al complejo demencia-SIDA (CDS). A pesar de que la mielopatía vacuolar asociada al SIDA es detectada en más del 50 % de los casos a los que se les ha realizado autopsia, con frecuencia no se reconoce en vida. Su patogenia no está clara, puesto que no se han observado signos de replicación viral activa en su forma pura. Se postulan como factores implicados las deficiencias nutricionales propias de estos pacientes, la presencia de otros procesos infecciosos y la acción de determinados fármacos a los que están expuestos. Se ha señalado que la deficiencia de s-adenosilmetionina (SAM, sigla en inglés) (un grupo metilo universal en los cerebros de los mamíferos y responsable de la metilación biológica que modifica a sustancias como la proteína básica de mielina, ácidos nucleicos, ácidos grasos, porfirinas, fosfolípidos, polisacáridos y aminas biogénicas -catecolaminas-) favorece el desarrollo de desmielinización, sobre todo, en la deficiencia de cobalamina, lo cual puede ser esencial en la patogénesis de la mielopatía vacuolar. Se ha intentado explicar este hallazgo por un excesivo consumo de SAM en las reacciones de metilación para reparar el daño inmunológico al SNC. Se desconocen las razones para esta aparente incapacidad del ciclo metil-transferasa para generar suficiente SAM. Desde el punto de vista patológico hay lesiones de desmielinización y vacuolización en los cordones posteriores y laterales de la médula, los cambios más intensos son en los cordones torácicos. Los hallazgos patológicos descritos se corresponden con una afectación focal o difusa de la sustancia blanca medular caracterizada por la formación de vacuolas intramielínicas de tamaño variable que se sitúan entre los axones y la vaina de mielina insuflándola. Las vacuolas suelen ser simétricas y predominan en los cordones posteriores y laterales de la médula. 453 VIH 2004 Diagnostico El diagnóstico se basa en la clínica (tabla 4), caracterizada por disfunción esfinteriana, debilidad en los miembros inferiores, parestesias, trastorno de la marcha por la combinación de paraparesia espástica lentamente progresiva con una ataxia sensorial. Los principales signos son hiperreflexia osteotendinosa, espasticidad y disminución de la sensibilidad distal propioceptiva y vibratoria en las extremidades inferiores. La prueba de Romberg es anormal y el resultado es positivo al efectuar la Prueba de Babinski. Los Potenciales Evocados Somatosensoriales también son eficaces para el diagnóstico de casos en los que la lesión ocupa una gran extensión. Habitualmente se presenta en fases avanzadas de la infección por el VIH, forma parte del conjunto de las alteraciones cognitivas consecutivas al CDS acompañante, a veces, los trastornos neurológicos concomitantes enmascaran la mielopatía sutil. Tabla 4. Manifestaciones clínicas de la MV Paresia de los miembros inferiores Hiperreflexia rotuliana Espasticidad de los miembros inferiores y marcha espástica Ataxia sensitiva Incontinencia de esfínteres Nivel sensitivo (infrecuente) Encefalopatía-VIH y DPS acompañantes (frecuentes) Terapia Se ha observado una clara mejoría de la MVIH en aquellos pacientes que han sido sometidos a una monoterapia con AZT (Oksenhendler 1990). Un estudio piloto ha mostrado mejoría tras la administración de L-metionina. La práctica de algún deporte también puede resultar beneficioso. 454 VIH 2004 En definitiva, a pesar de los más de 15 años de extensa investigación en este campo, aún no existe una completa comprensión de los efectos producidos por el VIH sobre el sistema nervioso y aunque se han obtenido grandes avances en los últimos años en el tratamiento a pacientes con esta enfermedad con nuevos medicamentos antirretrovirales, el manejo de los trastornos neurocognitivos continúan siendo un reto. Tabla 5: Diagnóstico diferencial: (La RMN y la TC suelen ser normales en la MV). Paraparesia espástica tropical/ Mielopatía asociada al HTLV-I Mielitis por herspesvirus (CMV, VHS-1, VHS-2, VVZ) Mielitis luética Mielitis tuberculosa Mielitis toxoplásmica Absceso epidural Mielopatía funicular por déficit de vitamina B12/ A.Fólico BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 455 Brew B, Fulham M, Garsia R. Factors Associated with AIDS Dementia Complex. 9thROI 2002, Seattle. http://www.retroconference.org/2002/Abstract/13381.htm Casanova Sotolongo P, Casanova Carrillo P, Rodríguez Acosta J. Estudios neuroepidemiológicos en Beira, Monzambique. Rev Neurol 2000;30(12):1135-40. dal Pan GJ, Glass JD, McArthur JC. Clinicopathologic correlations of HIV-1-associated vacuolar myelopathy: an autopsy-based case-control study. Neurology 1994; 44:2159-2164. http://amedeo.com/lit.php?id=7969977 de Luca A, Ciancio BC, Larussa D, et al. Correlates of independent HIV-1 replication in the CNS and of its control by antiretrovirals. Neurology 2002; 59:342-347. http://amedeo.com/lit.php?id=12177366 Eggers C, Hertogs K, Stuerenburg HJ, van Lunzen J, Stellbrink HJ. Delayed CNS virus suppression during HAART is associated with HIV encephalopathy, but not with viral drug resistance or poor CNS drug penetration. 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J Infect Dis 1988; 158:1079-1083. http://amedeo.com/lit.php?id=3053922 VIH 2004 CAPITULO 15: VIH Y TRASTORNOS PSIQUIATRICOS Susanne Tabrizian, Oliver Mittermeier y Mª Jesús Cardoso Los trastornos psiquiátricos son frecuentes en pacientes con VIH. No obstante, su prevalencia es desigual y está en función de la fase en la que se encuentre la infección. Lo que sí está claro es la existencia de ciertos factores que son relevantes para una alta comorbilidad. Que el paciente anteriormente haya padecido algún desorden (p.e. abuso de drogas) aumenta el riesgo de padecer algún trastorno. Además, se sospecha que el virus del VIH infecta la neuroglías provocando la distribución de toxinas que terminan dañando a las neuronas. Así mismo, la aparición de enfermedades oportunistas y la medicación antirretroviral provocan trastornos psiquiátricos. En estos pacientes se observan trastornos de conducta que hacen que el compromiso que conlleva el someterse a una terapia antirretroviral sea menor. Por ello, el diagnóstico precoz y el tratamiento de estas alteraciones adquiere una gran importancia (Angelino 2001). DEPRESIÓN La depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuente entre personas diagnósticas de la infección de VIH. Las cifras son variables, pero en ningún caso están por debajo del 40% (Angelino 2001). La depresión es una seria enfermedad que conlleva importantes consecuencias ya que más del 15-20% de las personas que sufren repetidos episodios de depresión terminan suicidándose. Además, provoca complicaciones a nivel profesional, familiar y social (Low-Beer 2000). La depresión altera las funciones vitales y repercute en las actividades de la vida diaria. Los síntomas más evidentes son la apatía, la pérdida de interés y la sensación de 456 VIH 2004 vacío. Los pacientes no sienten nada, no encuentran diversión en nada, se sienten enfermos, sin energías y se sienten temerosos ante cualquier situación. También son frecuentes los sentimientos de culpa e inutilidad (Angelino 2001). También aparecen síntomas vegetativos como falta de apetito e insomnio y síntomas somáticos como dolor y vértigo. A menudo, los síntomas fluctúan a lo largo del día encontrándose peor por la mañana y sintiendo alguna mejoría por la tarde. En algunos casos pueden aparecer alteraciones de concentración y memoria, asemejándose a un cuadro de demencia. Las diferencias individuales dan lugar a una amplia variedad de síntomas que dificultan su diagnóstico. Con solo dos preguntas podemos indagar en una posible depresión: 1. Durante las últimas dos semanas, ¿se ha sentido deprimido o desesperanzado? 2. ¿Le divierten o siente interés por las mismas cosas que hace dos semanas? Si al menos una de loas dos preguntas es contestada de forma afirmativa, se recomienda que se realice un diagnóstico (Pignone, 2002) a través de los criterios de la CIE-10: a) Estado deprimido b) Falta de interés c) Aumento de la fatigabilidad o cansancio d) Insomnio o aumento del sueño e) Falta o aumento de apetito f) Indecisión, falta de concentración g) Baja autoestima h) Sentido de culpabilidad y de desprecio hacia uno mismo i) Enlentecimieto psicomotor 457 VIH 2004 j) Pensamientos de suicidio, autolesiones. El ánimo depresivo, la pérdida de interés y de la capacidad de disfrutar, y el aumento de la fatigabilidad suelen considerarse como los síntomas más típicos de la depresión, y al menos dos de estos tres deben estar presentes para hacer un diagnóstico definitivo, además de al menos dos del resto de los síntomas enumerados anteriormente. La duración del episodio depresivo debe ser como mínimo de dos semanas. Sin embargo, los síntomas descritos anteriormente pueden aparecer ante ciertos hechos desagradables que nos pueden ocurrir en nuestra vida diaria. En estos casos no es recomendable administrar terapia psiquiátrica, no obstante, si observamos que la situación permanece invariable durante semanas no encontraríamos ante una depresión. Es entonces cuando se recomienda comenzar una terapia (Ebert, 2001). También se debe aplicar terapia en casos de riesgo de suicidio. Este riesgo en pacientes de VIH es mayor que en la población normal y suele aparecer transcurridos uno o dos años desde el diagnóstico de la enfermedad. No obstante, el número de suicidios ha descendido desde que se comenzó a aplicar la terapia antirretroviral (Einsiedel 2001). Terapia La terapia de la depresión se basa en dos pilares: la terapia médica y la psicoterapia. La psicoterapia en pacientes infectados por VIH no difiere de la terapia aplicada a otras personas con depresión. Este proceso se suele dividir en varias etapas: fase aguda, terapia de mantenimiento y fase de recuperación. Tras la desaparición de los síntomas, la terapia debe prolongarse al menos seis meses más. Además, el tratamiento tiene que ser suspendido de forma gradual (durante unas semanas). Los pacientes comienzan a sentir mejoría cuando llevan un par de semanas de tratamiento. Es 458 VIH 2004 conveniente informar al paciente de cómo se va a desarrollar el proceso de recuperación. Es posible que transcurridas cuatro semanas el paciente no haya experimentado mejoría (puede ser que no esté tomando la dosis adecuada) (Benkert 2001). En los casos en los que los síntomas no remiten, debe administrarse un antidepresivo correspondiente a otro grupo. Algunos psiquiatras han encontrado eficacia en la combinación de varios antidepresivos y en combinar éstos con la administración de litio. La administración de antidepresivos no sede ser superior a tres o cuatro, ya que los efectos secundarios pueden bloquear la recuperación del paciente. Lo ideal es encontrar el antidepresivo adecuado para cada persona. En casos de episodios depresivos recurrentes, es aconsejable administrar el fármaco que fue útil con anterioridad (Ebert 2001). Inhibidores de la recaptación de Serotonina (5-HT) Los antidepresivos denominados Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (ISRS) son los más adecuados y deben ser la primera opción en el tratamiento para pacientes con VIH ya que son bastante eficaces y sus efectos secundarios son escasos. La administración de una dosis adecuada reduce la probabilidad de que aparezcan efectos secundarios no deseados. 459 VIH 2004 Tabla 1: Inhibidores de la recaptación de Serotonina (5-HT)* Fármaco Dosis (Nombre comercial) a) Interacción con antirretroviral b) Evaluación/Indicaciones c) Efectos secundarios Citalopram (Cipramil®, Sepram®) 20mg. Por la mañana dosis entre 20-60 mg a) Lopinavir/r, Ritonavir potencia el efecto de Citalopram b) Efectivo, bien tolerado c) Inicialmente diarrea, nauseas, inapetencia e impotencia Fluoxetina 10 mg. por la mañana (p.e.Fluctin®, Prozac®) durante 2-3 días, luego 20 mg a) Potencia los efectos de Amprenavir, Delavirdin, Efavirenz, Indinavir, Lopinavir/r, Nelfinavir, Ritonavir y Saquinavir. Nevirapina atenúa el efecto de la Fluoxetina b) Bien tolerado c) No descritos Fluvoxamina (Fevarin®) 50 mg. por la mañana, después de 3-4 subir a 100-100-200 mg. a) Potencia los efectos de Amprenavir, Delavirdin, Efavirenz, Indinavir, Lopinavir/r, Nelfinavir, Ritonavir y Saquinavir. Nevirapina atenúa el efecto de la Fluvoxamina b)Potente inhibidor de CYP1A2 c) No descritos Paroxetina (Seroxat®, Tagonis®) 10 por la mañana, 2-3 a) Lopinavir/r, Ritonavir aumenta los efectos de la días luego pasar a 20mg. paroxetina b) Provoca somnolencia, administrar por la noche. c) No descritos Sertralina (Gladem®, Zoloft®) 25-50 por lamañana, a) Lopinavir/r, Ritonavir aumenta los efectos de luego subir a 50 máximo sertralina 150 mg. b) No provoca somnolencia. Posible administración con Benzodiacepinas c) No descritos * Los Inhibidores de la recaptación de Serotonina puede afectar al hígado y al riñón si no se administran en la dosis adecuada (Angelino 2001, Benkert 2001, Einsiedel 2001) Antidepresivos Tricíclicos Los antidepresivos tricíclicos (ATC) también son efectivos en pacientes con VIH. Sin embargo, es más frecuente que aparezcan efectos secundarios en pacientes con esta medicación. Hay que ser especialmente cautelosos cuando se administre a pacientes con problemas de corazón y está contraindicado en pacientes con glaucoma agudo de ángulo estrecho. Son menos efectivos que los Inhibidores de la recaptación de Serotonina. 460 VIH 2004 Otros antidepresivos Existen una amplia gama de antidepresivos, aunque sólo algunos de ellos se han administrado a pacientes con VIH. Los fármacos inhibidores de norepinefrina y serotonina (p.e. Mirtazapina) han mostrado ser bastante eficaces y al contrario de lo que ocurre con los ISRS y los ATC no presentan ningún efecto secundario de tipo sexual (disminución de la líbido). Los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (p.e. Venlafaxina) y los inhbidores de la recaptación de serotonia (p.e. Reboxetina) también han dado buenos resultados para el tratamiento de la depresión (Carvalhal 2003). También se ha utilizado la psicoterapia aunque no hay una prueba sólida que avale su eficacia. Por otro lado, algunas plantas medicinales han mostrado ser eficaces para controlar los efectos secundarios a la administración de antidepresivos, sobre todo en depresiones de mediana intensidad (Linde 1996). TRASTORNOS PSICÓTICOS El concepto de psicoticismo se caracteriza por un estado de delirio y alucinaciones sin causa orgánica que lo explique. La incidencia d
