Histología de la apoptosis - ingrid-euceda

Apoptosis
La apoptosis o "muerte celular programada" es una forma de suicidio celular
genéticamente definida, que ocurre de manera fisiológica durante la
morfogénesis, la renovación tisular y en la regulación del sistema inmunitario.
Determinados hechos celulares pueden ser explicados por trastornos en la
regulación de los genes responsables de la apoptosis, como es el caso de la
transformación y la progresión tumorales. En este trabajo revisamos las
características fundamentales de este mecanismo de muerte celular, sus
variaciones morfológicas, bioquímicas, los genes involucrados y su papel en el
desarrollo de malignidades, entre otros aspectos de interés.
Los mecanismos que regulan la muerte celular son esenciales para el normal
desarrollo y mantenimiento de la homeostasia. Las células crecen
controladamente gracias a la expresión de nuevos genes que inducen señales de
muerte en estadios definidos de diferenciación y en respuesta a estímulos
fisiológicos determinados.
En los años 80 se introduce el término griego de apoptosis que significa "caída de
las hojas de un árbol o de los pétalos de una flor", para definir las características
morfológicas particulares de un tipo de muerte celular fisiológica, programada
genéticamente, que difiere de la muerte celular patológica o necrosis celular.
Se considera a la apoptosis como un mecanismo fisiológico de muerte (inherente
al desarrollo celular), que se desencadena por diversas señales, las cuales pueden
ser fisiológicas, o por estimulaciones exógenes ambientales. Estas señales pueden
actuar sobre receptores de superficie y causar la activación en cascada de
proteínas citoplasmáticas; ello trae como resultado la activación de un programa
genético que conduce, generalmente, a la nucleolisis por la acción de las
endonucleasas. Este mecanismo de muerte celular interviene en importantes
fenómenos fisiológicos como: embriogénesis, mantenimiento de la homeostasia,
renovación tisular y desarrollo y funcionamiento del sistema inmunitario.
Los trastornos en la regulación de la apoptosis por diferentes vías, están presentes
en la etiopatogenia de diversas enfermeddes autoinmunes, neurodegenerativas, y
también se sugiere que participen en el Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA).
Debido a que la apoptosis puede considerarse como un proceso de eliminación de
células defectuosas, la desregulación de los genes que codifican las proteínas
relacionadas con la apoptosis, puede ser la causa del desarrollo de diversos
tumores.
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DE LA APOPTOSIS
Las características de la célula apoptótica difieren de las observadas en las
células que sufren necrosis. En este último fenómeno la muerte es un proceso
"pasivo" que no requiere de síntesis proteica, y es causado por la pérdida de la
homeostasia. Se caracteriza por daño mitocondrial, rotura de la membrana, lisis
celular y liberación de su contenido al medio extracelular.
Contrariamente, la apoptosis es un proceso activo que implica síntesis proteica,
en el cual la célula sufre una condensación nuclear y citoplasmática. Sus
características morfológicas revelan condensación de la cromatina nuclear,
desintegración nucleolar, disminución del tamaño nuclear, compactación del
citoplasma y de organelo (excepto mitocondrias y ribosomas), alteraciones del
citoesqueleto y aspecto de burbuja de la membrana, aunque no se rompa. Durante
el proceso final ocurre fragmentación del DNA debido a una ruptura
internucleosomal del DNA y se forman fragmentos nucleares recubiertos de
membrana (cuerpos apoptóticos), que son fagocitados sin evidencia de reacción
inflamatoria.
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR QUE MEDIAN APOPTOSIS
Un avance importante para la investigación de la apoptosis se logró cuando se
indentificó un antígeno (Ag) de membrana celular capaz de inducir señales de
apoptosis. Este receptor se denominó Fas o Apo-1, cluster de diferenciación (CD)
95, y es una proteína transmembrana tipo II glicosilada de aproximadamente 43
kD que se expresa constituitivamente en gran variedad de tejidos normales y
líneas tumorales.
El interés en este receptor aumentó cuando se demostró, en modelos murinos,
que las mutaciones en el gen que codifica a este receptor, se relacionan con
trastornos linfoproliferativos por la incapacidad de producir apoptosis.
El Fas/Apo-1 es miembro de la superfamilia de los Factores de Necrosis Tumoral
(TNF), entre los que se encuentran los Receptores TNF tipo I y II, el receptor del
factor de crecimiento neuronal (NGF), CD40 y CD27.
El ligando del Fas/Apo-1 es una proteína de membrana tipo II de 40 kD miembro
de la familia del TNF que está altamente expresado en linfocitos activados.17 La
unión del Ag de membrana Fas/Apo-1 con su ligando y con anticuerpos
antagonistas, es una de las vías de inicio de señales para la apoptosis.18 Existe
una relación estrecha entre la participación del ligando Fas y la citotoxicidad
mediada por los linfocitos T CD8+, mecanismo efector de gran importancia en la
respuesta inmune antitumoral.
El papel de la interacción Fas/Apo-1 y su ligando en cáncer no está bien
establecido; sin embargo, su papel en la apoptosis sugiere su participación como
supresores del tumor. Por ejemplo, la inactivación de las señales vía Fas debido a
la baja expresión de este Ag en la membrana, puede llevar a la célula a una
supervivencia anormal y contribuir al desarrollo y progresión de malignidades.
Hay ciertas enfermedades asociadas a aumento o disminución de apoptosis
(Tablas 1 y 2).
Tabla 1.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A INHIBICION DE APOPTOSIS
(aumento de la proliferación).
1. Cancer
linfoma no Hodgkin folicular (bcl2 +)
carcinoma (p53 +)
tumores hormono-dependientes
carcinoma de mama
carcinoma de próstata
carcinoma de ovario
2. Enfermedades Autoinmunitarias
Lupus eritematoso sistémico
Glomerulonefritis autoinmunitaria
3. Infecciones Virales
virus herpes
poxvirus
adenovirus (E1B)
Tabla 2.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A AUMENTO DE APOPTOSIS
(disminución de proliferación = aumento de muerte celular)
1. Sida
2. Enfermedades Neurodegenerativas
Enf. de Alzheimer
Enf. de Parkinson
Esclerosis lateral amiotrófica
Retinitis pigmentosa
Degeneración cerebelosa
3. Sindrome Mielosdisplásticos
Anemia Aplástica
4. Daño Isquemico
Infarto del miocardio
Apoplej�a
Da�o por reperfusi�n
5. Daño Hepatico por Alcohol
Histología de la apoptosis
Cuando teñimos con el fin de ver las estructuras, nos encontramos:
-Que la apoptosis afecta a las células aisladas o a células pequeñas que se pueden encontrar formando unos
grupos en forma de racimos.
-Nos encontramos masas redondeadas u ovales de citoplasma, eosinófilos y esto es debido a fragmentos de
cromatina nuclear.
-Es un proceso rápido; puede producirse antes de ser aparente en los cortes histológicos.
-No causa inflamación luego hace más difícil su percepción.
Diferencias entre necrosis y apoptosis
NECROSIS
ESTÍMULOS
HISTOLOGÍA
APOPTOSIS

Hipoxia

Fisiológicos

Toxinas

Patológicos

Hinchazón celular

Células aisladas
MECANISMOS DE
DESCOMPOSICIÓN DE
ADN
REACCIÓN TISULAR

Necrosis por
coagulación

Condensación de
cromatina

Rotura de orgánulos

Cuerpos apoptóticos

Al azar, depleción
difusa de ATP

Activación genética

Lesión de membrana

Inernucleosoma

Lesión por radicales
libres

Endonucleasa
(interviene)

No hay inflamación

Fagocitosis de cuerpos
apoptóticos

Inflamación
Vias de la apoptosis
Mediante diferentes mecanismos la célula puede activar o desactivar la apoptosis. Una de las funciones de la
apoptosis es por ejemplo el recambio de células. Pero en el tumor la supresión de la apoptosis en células
cancerosas hace que éstas no tengan muerte programada por lo tanto crecen y se reproducen expandiendo el
cáncer.
1) Vías de señalización que inician apoptosis.
Son estímulos apoptóticos que pueden producir apoptosis. Generan señales que pueden ser transmitidas a
través de la membrana a otras moléculas reguladoras intra citoplasmáticas que se encargarán de ejecutar la
orden. Otras veces están dirigidas a las células diana intracelulares. Estas señales pueden actuar induciendo
o inhibiendo la apoptosis.
2) Sistema de control e integración.
Proteínas que conectan señales de muerte celular, programas de ejecución, continuando o deteniendo la
muerte celular:

Fas-Fas ligando

bcl-2 suprime la apoptosis por dos mecanismos:
o
Acción directa sobre la membrana mitocondrial con lo cual se disminuye la permeabilidad de
la misma. En este caso la bcl-2 actúa sobre células diana.
o
Interacción con proteínas del citosol. La secuestra y se une a ellas bloqueando la membrana
mitocondrial disminuyendo también la permeabilidad. En concreto se suelen unir al
citocromo C.
La acción de señales de activación sobre la mitocondria puede inducir:

Al aumento de la permeabilidad por lo tanto entrar líquido produciendo hinchazón, lo cual alterarán la
capacidad de producción de ATP.

Aumentando la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa con liberación de citocromo C
hacia el citosol. El citicromo C se une a otro factor proteico denominado APAF, es decir Factor
Activador de Proteasas no Apoptótico, y la unión estimula a las caspasas.

p53 protege a la célula de la apoptosis. Esta molécula cuando muta tiene el efecto contrario
acelerando la apoptosis.
3) Fase común de ejecución de la apoptosis
Es la cascada proteolítica hacia la que convergen todos los mecanismos reguladores. Las proteasas que
median en esta fase pertenecen a la familia de las caspazas. Actúan rompiendo el citoesqueleto y las
proteínas de la matriz nuclear. También pueden bloquear la trascripción y replicación del ADN, la reparación
de ADN y activan a la ADN-asa.
4) Eliminación de las células muertas por fagocitosis.
Las células apoptóticas son fácilmente reconocibles ya que en su superficie tiene moléculas que son
reconocidas por los fagocitos o por células adyacentes sanas que las examinarán muy rápido, eliminándolas y
por lo tanto no hay lugar para la inflamación.
Bibliografia
 Dra. María del Carmen Arango Prado,1 Lic. Leticia Llanes
Fernández,2 Dr. Tomás Díaz Román1 y Dra. María Elena Faxas
García1 Rev Cubana Oncol 1997;13(2):126-134 TEMA DE
REVISIÓN Instituto de Oncología y Radiobiología La apoptosis:
sus características y su papel en la transformación maligna de la
célula.
 Daño celular irreversible, Apoptosis, Capitulo 2 Patología Celular
 JOAQUÍN JORDÁN, Apoptosis: muerte celular programada.
BIOQUÍMICA ,OFFARM VOL 22 NÚM 6 JUNIO 2008.