CSL Berinert Global Monograph Content

Berinert® Monografía de producto
Localizaciones frecuentes de los ataques de angioedema hereditario
Rostro
Laringe, glotis o lengua
Tubo digestivo
Aparato genitourinario
Mano o brazo
Pierna o pie
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
1
Índice
LISTADO DE TABLAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
LISTADO DE FIGURAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
LISTADO DE ABREVIATURAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.0
CSL BEHRING: COMPROMISO DURADERO CON LOS AFECTADOS POR EL AEH. . . . . . . . . . . . . . . 8
Puntos más importantes del Capítulo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.1 CSL Behring: Bioterapias para la Vida™ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.2 Trayectoria probada de calidad para uso clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.3 Un siglo de experiencia con bioterapias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.4 Compromiso con los afectados por el AEH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.0
POR QUÉ LA DEFICIENCIA DE C1-INH CAUSA LOS SÍNTOMAS DEL AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Puntos más importantes del Capítulo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1 Breve sinopsis de la deficiencia de C1-INH en el AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2 Caracterización de la epidemiología del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.21 Etiología genética del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.22 Estimación de la incidencia y prevalencia del AEH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3 Fisiopatología: deficiencia de C1-INH, la causa fundamental de los síntomas del AEH . . . . . . . . . .
2.4 Presentación clínica del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.41 Rasgos distintivos de los síntomas del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.42 Edad a la que suelen aparecer los síntomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.43 Variabilidad de la localización y duración de los ataques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ataques cutáneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ataques abdominales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ataques laríngeos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.44 Imprevisibilidad de la frecuencia de los ataques de AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.45 Factores desencadenantes de los episodios de angioedema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Factores hormonales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cirugía orofaríngea, intervenciones odontológicas e intubación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Infecciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agresiones o traumatismos mecánicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.46 Posibles efectos autoinmunitarios de la deficiencia de C1-INH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.47 Síndromes prodrómicos que constituyen el primer indicio de un ataque de AEH. . . . . . . . . .
2.5 Diagnóstico del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.51 Sospecha clínica del AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.52 Criterios analíticos para confirmar el diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.53 Cómo distinguir el AEH de otros tipos de angioedema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.6 Impacto psicosocial y económico de la deficiencia de C1-INH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.7 Algoritmo de consenso internacional para el AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.0
BERINERT®: DESCRIPCIÓN DE PRODUCTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Puntos más importantes del Capítulo 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.1 Farmacología: restitución de la proteína C1-INH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
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30
Índice
3.2 Propiedades farmacocinéticas de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3 Contraindicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.4 Advertencias y precauciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.41 Reacciones de hipersensibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.42 Consideraciones acerca de la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos . . . . . . . . . .
3.43 Trombosis a dosis muy altas, uso para indicaciones no autorizadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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4.0
USO Y EFICACIA DE BERINERT® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Puntos más importantes del Capítulo 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1 Estudio multinacional de diseño prospectivo, aleatorizado y doble ciego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2 Rápido inicio del alivio del dolor y del edema en los ensayos clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3 Baja incidencia de progresión de los síntomas o angioedema de rebote en los ensayos clínicos . . .
4.4 Alivio completo y duradero del dolor y del edema de los ataques en los ensayos clínicos . . . . . . . .
4.5 Eficaz con independencia de la localización anatómica del ataque: estudio de extensión . . . . . . . .
4.6 Sólo Berinert® posee una trayectoria fiable de más de 400.000 tratamientos en todo el mundo . .
4.61 Experiencia clínica con Berinert® en ataques cutáneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.62 Experiencia clínica con Berinert® en ataques abdominales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.63 Experiencia clínica con Berinert® en ataques laríngeos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.7 Baja tasa de acontecimientos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.71 Seguridad en los ensayos clínicos fundamentales I.M.P.A.C.T.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.72 Datos de farmacovigilancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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5.0
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN DE BERINERT® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Puntos más importantes del Capítulo 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1 Formas farmacéuticas y dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.2 Período de validez y conservación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.3 Preparación y manipulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.4 Indicación, posología y administración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.5 Consideraciones especiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.51 Uso en el embarazo y la lactancia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.52 Uso en pacientes pediátricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.53 Uso en pacientes geriátricos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.6 Monitorización de los pacientes durante las perfusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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6.0
MECANISMO DE ACCIÓN DE BERINERT® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Puntos más importantes del Capítulo 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.1 Actividad inhibidora gracias a su potencia como serpina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.11 El C1-INH es el principal inhibidor del sistema del complemento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.12 El C1-INH es el principal inhibidor del sistema calicreína-cinina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.13 El C1-INH inhibe la cascada de la coagulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.14 El C1-INH inhibe el sistema fibrinolítico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.2 Actividad bioquímica y fisiológica del C1-INH en el dominio no serpínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
3
Índice (cont.)
7.0
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FABRICACIÓN DE BERINERT® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Puntos más importantes del Capítulo 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.1 Proceso de fabricación de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.2 El Sistema de Seguridad Integrado de 4 pasos de CSL Behring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.21 Selección cuidadosa de los donantes y cribado riguroso de las donaciones . . . . . . . . . . . . . .
Selección juiciosa de los centros de donación e inspección con regularidad de éstos . . . . . .
Selección cuidadosa de los donantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Análisis de cada donación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Análisis de todas las minimezclas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.22 Procesos de fabricación para la reducción y eliminación de virus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Validación del proceso de fabricación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Virus empleados en los estudios de validación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Metodología de la validación de la reducción vírica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.23 Reducción del riesgo de otros patógenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.24 Adherencia estricta a las buenas prácticas de fabricación y medidas
de garantía de calidad vigentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.25 Farmacovigilancia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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INFORMACIÓN DE PRODUCTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
8.1 Resumen del producto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
8.2 Resumen de características del medicamento para la UE (UE-SPC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4
Índice
Listado de tablas
Tabla 1.
Tabla 2.
Tabla 3.
Tabla 4.
Tabla 5.
Tabla 6.
Tabla 7.
Tabla 8.
Tabla 9.
Tabla 10.
Tabla 11.
Tabla 12.
Tabla 13.
Tabla 14.
Tabla 15.
Tabla 16.
Tabla 17.
Tabla 18.
Tabla 19.
Tabla 20.
Tabla 21.
Tabla 22.
Número y tipo de ataques de angioedema hereditario de 209 pacientes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Número y tipo de ataques en 26 pacientes pediátricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tipo de episodios de angioedema en los 1168 pacientes del registro PREHAEAT . . . . . . . . . . . . . . . .
Análisis de las localizaciones del edema cutáneo en función de los episodios y de los pacientes . . . .
Síntomas asociados a 33.671 ataques abdominales en 23 pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Frecuencia de los ataques laríngeos en 123 pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Frecuencia de los ataques de AEH en los 1168 pacientes del registro PREHAEAT . . . . . . . . . . . . . . . .
Factores precipitantes de los ataques de angioedema en pacientes con angioedema hereditario. . . .
Datos analíticos de pacientes con angioedema hereditario de tipo I y tipo II . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Valores analíticos específicos en el diagnóstico del angioedema hereditario . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Diagnóstico diferencial del angioedema hereditario, alérgico y por IECA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Farmacocinética de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas según el tipo de
ataque en I.M.P.A.C.T. 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Porcentaje de sujetos con una peor intensidad de los síntomas clínicos de AEH entre 2 y
4 horas después del inicio de la administración de la medicación del estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Número de episodios de vómitos dentro de las 4 horas siguientes al inicio del tratamiento . . . . . . . .
Duración de 11.150 episodios de edema cutáneo en 47 pacientes con AEH no tratados
o tratados con Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Resumen de los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Resumen de los acontecimientos adversos que sufrió al menos el 5% de los sujetos según
la clasificación de órganos del sistema y el término preferente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Contenido de cada vial de 500 unidades de Berinert®. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
El C1-INH inhibe muchas proteasas diana en su dominio serpínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
El C1-INH se une de forma reversible a los sustratos diana en su dominio no serpínico . . . . . . . . . . .
Media de los factores de inactivación/reducción de patógenos de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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59
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
5
Listado de figuras
Figura 1.
Figura 2.
Figura 3.
Figura 4.
Figura 5.
Figura 6.
Figura 7.
Figura 8.
Figura 9.
Figura 10.
Figura 11.
Figura 12.
Figura 13.
Figura 14.
Figura 15.
Figura 16.
Figura 17.
Figura 18.
Figura 19.
Figura 20.
Figura 21.
Figura 22.
Figura 23.
Figura 24.
Figura 25.
Planta de producción de CSL Behring de Marburg (Alemania). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Emil von Behring, galardonado con el Premio Nobel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Principales logros e hitos en la historia de CSL Behring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
El angioedema hereditario es una enfermedad autosómica dominante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Fisiopatología del angioedema hereditario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
El C1-INH actúa a modo de regulador a la baja en 4 cascadas enzimáticas
como el sistema calicreína-cinina, que produce bradicinina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Localizaciones frecuentes de los ataques de angioedema en el AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
TAC abdominales que muestran derrame perihepático y
edema de la pared intestinal durante un ataque de angioedema en el tubo digestivo . . . . . . . . . . . 21
Número de ataques anuales de AEH en 226 pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Eritema marginado en el angioedema hereditario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
8 preguntas para distinguir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Diseño del estudio I.M.P.A.C.T. 1 en fase III de determinación de dosis, multinacional, prospectivo,
aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo y doble ciego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas
determinado por los pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas según la gravedad
del ataque en I.M.P.A.C.T. 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Mediana del tiempo hasta la resolución completa del ataque en I.M.P.A.C.T. 1 . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Tiempo indicado por los sujetos hasta el inicio del alivio de los síntomas según la
localización del ataque de AEH (Berinert® 20 U/kg de peso) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Tiempo descrito por los sujetos hasta la resolución completa según la
localización del ataque de AEH (Berinert® 20 U/kg de peso) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Paciente de 18 años antes y después del tratamiento con Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Berinert® se suministra con un equipo de venoclisis completo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
El sistema de trasvase Mix2Vial™ simplifica el proceso de administración de Berinert®
y elimina el riesgo de lesiones por pinchazos de agujas durante la reconstitución . . . . . . . . . . . . . . 45
Estructura de la molécula de Berinert® (C1-INH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Mecanismo de acción de Berinert® como serpina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Diagrama simplificado de la inhibición de las cascadas de serin-proteasas interrelacionadas de los
sistemas del complemento, calicreína-cinina, de coagulación y fibrinolítico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Diagrama de flujo simplificado de la fabricación de Berinert® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Sistema de Seguridad Integrado de CSL Behring para los productos derivados
del plasma, desde la donación hasta el producto terminado comercializado . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
6
Índice
Listado de abreviaturas
Abreviatura
Definición
Abreviatura
AA
AEA
AEH
AEH-I
AEH-II
AINE
B19V
C1
C1-INH
C1NH
C2
C3
C4
CAPM
CIH
Cmáx
CPMP
acontecimientos adversos
angioedema adquirido
angioedema hereditario
angioedema hereditario de tipo I
angioedema hereditario de tipo II
antiinflamatorios no esteroideos
parvovirus B19
primer componente de la cascada del complemento
inhibidor de la C1 esterasa
gen del inhibidor de la C1 esterasa humano
segundo componente de la cascada del complemento
tercer componente de la cascada del complemento
cuarto componente de la cascada del complemento
cininógeno de alto peso molecular
cromatografía de interacción hidrofóbica
concentración máxima
Comité de Especialidades
Farmacéuticas
Central Serum Laboratory
CSL
DEAE
dietilaminoetilcelulosa
ECA
enzima conversora de la angiotensina
ECJ
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
ECJe
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica
ECJv
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante
EET
encefalopatía espongiforme transmisible
FDA
Food and Drug Administration estadounidense
FXI
factor XI de la coagulación
FXII
factor XII de la coagulación
HAEA
US Hereditary Angioedema Association
HBsAg
antígeno de superficie del virus de la hepatitis B
I.M.P.A.C.T. International Multi-centre Prospective Angioedema
C1-Inhibitor Trials (Ensayos internacionales multicéntricos
y prospectivos del inhibidor de la C1 en el angioedema)
IC
intervalo de confianza
IDC
inmunoensayo dependiente de la conformación
IgIM
inmunoglobulina intramuscular
IgSC
inmunoglobulina subcutánea
serin-proteasa asociada a la proteína de unión a manosa
MASP
MPHN
mezcla de plasmas humanos normales
NAT
técnica de amplificación de ácidos nucleicos
Definición
NAT/PCR
técnica de amplificación de ácidos nucleicos / reacción
en cadena de la polimerasa
OMS
Organización Mundial de la Salud
PREHAEAT Novel Methods for Predicting, Preventing, and Treating
Attacks in Patients With Hereditary Angioedema (Nuevos
métodos para la predicción, prevención y el tratamiento de
ataques en pacientes con angioedema hereditario)
[Incluye un registro europeo de pacientes con AEH en 10
países]
PrPsc
isoforma patológica de la proteína priónica
PVC
parvovirus canino
QAE
aminoetil cuaternario
Quality Standards of Excellence, Assurance Leadership
QSEAL
(Estándares de Calidad de Excelencia, Garantía y Liderazgo)
scuPA
activador del plasminógeno de tipo urocinasa de cadena
única; prourocinasa
t-½
semivida terminal
Tmáx
tiempo hasta la concentración plasmática máxima
TMP
tiempo medio de permanencia
tPA
activador tisular del plasminógeno
uPA
activador del plasminógeno de tipo urocinasa; urocinasa
VDR
virus diminuto del ratón
VDVB
virus de la diarrea viral bovina
mediana del volumen de distribución en estado estacionario
Vee
VEMC
virus de la encefalomiocarditis
VHA
virus de la hepatitis A
VHB
virus de la hepatitis B
VHC
virus de la hepatitis C
VIH
virus de la inmunodeficiencia humana
VNO
virus del Nilo Occidental
VPR
virus de la pseudorrabia
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
7
1.0 CSL Behring: compromiso duradero
con los afectados por el AEH
Puntos más importantes del Capítulo 1
• CSL Behring ha asumido el compromiso de
mejorar la calidad de vida de las personas
con enfermedades raras.
• Los productos de CSL Behring cumplen
los máximos estándares de seguridad y
calidad.
• La historia de CSL Behring se remonta,
nada más y nada menos, que a finales del
siglo XIX.
• CSL Behring está comprometida con la prestación de educación, servicios y otros recursos
para los pacientes y las familias afectadas por
el angioedema hereditario y para los profesionales sanitarios que les atienden.
1.1 CSL Behring: Bioterapias para la Vida™
CSL Behring es una compañía especializada en
bioterapias que se ha comprometido a mejorar la
calidad de vida de las personas con enfermedades
raras y graves. Su liderazgo mundial en el sector de
las bioterapias con proteínas plasmáticas le permite
ofrecer productos y servicios que mejoran la calidad
de vida y la asistencia de pacientes, profesionales
sanitarios, asociaciones de pacientes y otras personas
cuyas vidas se ven afectadas por enfermedades como
el angioedema hereditario (AEH).
Es una compañía totalmente entregada a la obtención
de tratamientos para salvar vidas y mejorar la calidad
de vida, que se ha comprometido, asimismo, a
mantener una cartera de productos en desarrollo,
y cuya máxima es la mejora continua. CSL Behring
investiga, desarrolla, fabrica y comercializa una amplia
gama de tratamientos como, por ejemplo:
• Berinert® (inhibidor de la C1 esterasa [humano])
para tratar los ataques agudos de angioedema
hereditario.
8
• Otros productos para cuidados críticos como
fibrinógeno, complejo de protrombina y
albúmina.
• Más de una docena de inmunoglobulinas
de administración intravenosa y subcutánea,
así como inmunoglobulina humana anti-D
e inmunoglobulinas intramusculares (IgIM)
específicas.
• Productos para la curación de heridas como, por
ejemplo, sellador de fibrina y concentrado de
factor XIII.
• Productos para trastornos hemorrágicos, tales
como concentrados de factor VIII y IX, complejo
de factor de Von Willebrand y desmopresina.
• Tratamiento de la deficiencia de inhibidor de la
alfa-1-proteinasa (enfisema congénito).
• Incubación a pH reducido para la inactivación de
virus con cubierta lipídica.
CSL Behring es una empresa con presencia en todo el
mundo que concentra su experiencia y conocimientos
de producción, investigación y desarrollo en Alemania,
Australia, Estados Unidos y Suiza (Figura 1). Con su
plena integración vertical, desde la obtención del
plasma a la distribución de los productos, la empresa
fija y cumple los más exigentes estándares de calidad
y seguridad.
• Cromatografía para la purificación de productos
intermedios y reducir la carga viral potencial.
• Separación de proteínas por precipitación y
absorción.
CSL Behring ha obtenido también el certificado
del programa QSEAL (Estándares de Calidad de
Excelencia, Garantía y Liderazgo), un programa de
certificación de la industria de derivados de plasma.
CSL Behring fue una de las primeras compañías
en cumplir los requisitos de la certificación QSEAL,
que incluyen auditorías periódicas por un inspector
independiente para la evaluación del cumplimiento
de los estándares industriales globales por parte
de la compañía. ZLB Plasma Services también está
reconocida por el Programa Internacional de Calidad
del Plasma por sus estándares de seguridad y calidad
en la obtención de plasma. Este programa establece
estándares para la obtención de plasma que cumplen
y exceden la normativa mundial, y cada centro de
obtención de plasma debe cumplir dichos estándares
individualmente para obtener la certificación.
CSL Behring se dedica, desde hace más de 60 años, a
fraccionar plasma humano y ha desarrollado un sistema
altamente controlado de obtención, fabricación
y distribución de plasma para garantizar que sus
productos cumplan los más estrictos estándares de
calidad, del donante al paciente. CSL Behring opera
ZLB Plasma Services, una de las mayores organizaciones
de obtención de plasma del mundo. Con sede principal
en Boca Raton, Florida (EE.UU.), ZLB Plasma Services
opera más de 60 centros de obtención de Alemania y
de Estados Unidos. Sus controles y sistemas de garantía
de calidad son de los más rigurosos y potentes del
sector.
CSL Behring tiene en nómina a un equipo experto y
altamente cualificado de virólogos que velan por que se
utilicen los procedimientos más adecuados y avanzados
para garantizar la seguridad de sus productos. Los
procesos de seguridad pueden ser:
Figura 1. Planta de producción de CSL Behring de
Marburg (Alemania)
• Pasteurización para la inactivación de virus con y
sin cubierta.
• Tratamiento de solvente-detergente para
la inactivación rápida de virus con cubierta
lipídica como el virus de la hepatitis B (VHB),
el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH).
• Tratamiento por calor en seco para la inactivación
de virus con cubierta lipídica.
• Etapas para filtración de virus (también
denominadas nanofiltración) para la eliminación
de virus con y sin cubierta.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
9
CSL Behring
1.2 Trayectoria probada de calidad para uso clínico
1.3 Un siglo de experiencia con bioterapias
Toda gran historia tiene un comienzo impresionante,
y la de CSL Behring no es una excepción. Los orígenes
de la compañía se remontan a hace más de 100 años,
al año 1901, en el que Emil von Behring (Figura 2)
ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina. Gracias
a los estudios pioneros de Von Behring sobre la
seroterapia, se han obtenido vacunas que hoy en día
han erradicado prácticamente algunas enfermedades
graves como la difteria.
Figura 2. Emil von Behring, galardonado con el
Premio Nobel
Figura 3. Principales logros e hitos en la
historia de CSL Behring
1889
1
1946
1
1955
1
Emil Behring y
S. Kitasato
descubren
anticuerpos que
neutralizan
toxinas
bacterianas
Behringwerke se
convierte en la primera
empresa de Europa que
fracciona plasma
humano a escala
industrial
Investigadores de
Behringwerke
descubren, purifican y
caracterizan la
alfa-1-antitripsina
1904
1
1970
1
von Behring funda
Behringwerke en
Marburg (Alemania)
para fabricar antisueros
y vacunas para combatir
enfermedades
infecciosas
Se lanza la primera
inmunoglobulina
intravenosa (IVIg)
en Japón
1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950
1960
1970
1980
1990
1985
985
1901
1
1916
1
1962
1
Behring recibe el
primer Premio
Nobel de Fisiología
y Medicina
Se funda
Commonwealth
Serum Laboratories
(CSL) en Australia
Behringwerke
fabrica la primera
inmunoglobulina
intravenosa humana
Behringwerke
introduce la
pasteurización y
un paso más de
purificación para
el C1-INH
1949
1
1894
1
Zentrallaboratorium
Blutspendedienst
(Laboratorio Central
ZLB) se crea en Berna
(Suiza) como un
departamento de la
Cruz Roja Suiza
Behring facilita la
fabricación de
25.000 dosis de
antitoxina diftérica
de uso humano
10
1979
1
Behringwerke
presenta el primer
concentrado de
C1-INH en Alemania
1981
981
ZLB es pionera en el tratamiento
de la trombocitopenia
inmunitaria con dosis altas de
inmunoglobulinas
es una compañía global que cuenta con más de 8000
empleados en más de una docena de países. Con sede
principal en King of Prussia, Pennsylvania (EE.UU.), en
sus plantas de investigación y fabricación se fabrican
más de 30 marcas distintas de productos a base de
plasma en todo el mundo.
Desde estos principios hasta nuestros días, CSL
Behring ha seguido siendo líder en el desarrollo de
tratamientos para salvar vidas. Hoy en día, CSL Behring
1990
2000
2
2006
2
Berinert® recibe la autorización
de comercialización en Austria y
Japón y pasa a estar disponible
para uso compasivo en muchos
otros países
CSL adquiere ZLB
y forma ZLB
Bioplasma
CSL Behring introduce la primera
inmunoglobulina subcutánea en los
Estados Unidos
2009
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
2006
2
Lanzamiento de los sitios web
www.AllAboutHAE.com y
www.hae-erkennen.de
1991
1
Behringwerke cede
con licencia la
primera IgIM con un
paso de inactivación
vírica dedicado
(pasteurización)
Lanzamiento de
Berinert® en muchos
países
2008
L
Lanzamiento
en Estados
Unidos y Europa de la
U
primera inmunoglobulina
p
intravenosa estabilizada
con prolina
2000
2010
Water
Blue side of the adapter
1997
1
2007
2
Berinert® recibe
la autorización
de
comercialización
en Hungría
Introducción de
Mix2Vial™ en muchos
países, lo que simplifica
la administración de
Berinert®
1996
1
1993
1
Berinert® se
comercializa en Suiza
A
Armour
Pharmaceuticals y
Behringwerke se
fusionan y forman
Centeon, que más
tarde pasará a ser
Aventis Behring
2004
2
CSL adquiere
Aventis Behring y
forma ZLB Behring
Integrated filter
Concentrate adapter
Concentrate
2007
2
2005
2
2003
2
Berinert® se comercializa
en Argentina
ZLB Behring inicia
I.M.P.A.C.T., el mayor
ensayo clínico
controlado del
tratamiento del AEH
ZLB Behring cambia su
denominación por CSL Behring
2007
2
Finalización del estudio
clínico I.M.P.A.C.T.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
11
CSL Behring
En la Figura 3 se repasan los hitos de los casi 120 años
de historia de CSL Behring.
1.4 Compromiso con los afectados por el AEH
Al ser un inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH) humano,
Berinert® restituye la deficiencia de la proteína humana
para tratar la causa fundamental de los síntomas del
AEH*. Con una trayectoria fiable y probada de 30
años, Berinert® se ha utilizado en más de 400.000
tratamientos en países de todo el mundo como
Alemania, Argentina, Austria, Hungría, Japón y
Suiza 60,68. Poder comercializar este producto en todo
el mundo es sólo una parte del compromiso de CSL
Behring con los afectados por el AEH. CSL Behring
también está comprometida en prestar educación,
servicios y orientación a los pacientes con AEH y a los
profesionales sanitarios que les atienden.
Una parte esencial de este compromiso han sido los
ensayos internacionales, multicéntricos y prospectivos
del inhibidor de la C1 en el angioedema I.M.P.A.C.T.
(International Multi-centre Prospective Angioedema
C1-inhibitor Trials), el mayor programa de ensayos
clínicos controlados del AEH jamás realizado. El hecho
de que CSL Behring haya contado con destacados
investigadores internacionales expertos en el AEH,
así como su amplia experiencia clínica y la estricta
adherencia a métodos científicos, han sido las claves
del éxito de los estudios clínicos I.M.P.A.C.T. (y, en
última instancia, de la autorización de Berinert® como
tratamiento eficaz de los ataques de AEH en muchos
países).
CSL Behring desea expresar su sincero
agradecimiento a los investigadores y
coordinadores clínicos de I.M.P.A.C.T. en todo
el mundo por sus valiosas aportaciones y
estudios del AEH.
*En esta monografía se describen el AEH-I y el AEH-II; el angioedema dependiente de
estrógenos y asociado a estrógenos se conocía anteriormente como AEH-III. En esta
monografía no se comenta el angioedema hereditario que se conocía como AEH-III.
12
Otra prueba del compromiso de CSL Behring con los
afectados por el AEH es la organización de reuniones
de grupos de médicos especializados en el tratamiento
de personas con AEH. Estos comités asesores y foros
científicos internacionales han dado a los profesionales
la oportunidad de intercambiar conocimientos y
experiencias.
Para garantizar el acceso a productos recombinantes
derivados de plasma de alta calidad y un reembolso
apropiado de éstos, CSL Behring trabaja con gobiernos,
proveedores de seguro médico cerrado, legisladores y
reguladores de todo el mundo.
CSL Behring también ha creado una comunidad virtual
para clínicos y pacientes: www.AllAboutHAE.com, en
inglés, y www.hae-erkennen.de, en alemán. Ambos
sitios contienen muchos contenidos como artículos
clínicos, herramientas de diagnóstico y oportunidades
para el intercambio de conocimientos y experiencias
entre profesionales. También ofrecen recursos para
los pacientes como, por ejemplo, un diario del AEH
confidencial en el que los pacientes pueden hacer un
seguimiento de sus síntomas, un folleto que pueden
descargar y compartir con amigos, profesores o
familiares, y un árbol genealógico para seguir el rastro
del gen del AEH. Cuentan, asimismo, con enlaces que
conectan a los pacientes con importantes grupos de
apoyo de todo el mundo.
CSL Behring da esperanza a las familias cuyas vidas
se ven afectadas por el AEH y a los profesionales
sanitarios que las atienden. La innovación que aplica
a la investigación, la educación sanitaria, los productos
de alta calidad y el excelente servicio de CSL Behring
son la garantía de que esta esperanza se mantendrá
en el futuro.
2.0 Por qué la deficiencia de C1-INH
causa los síntomas del AEH
AEH
Puntos más importantes del Capítulo 2
• La causa fundamental del AEH es la deficiencia
cuantitativa y/o cualitativa de inhibidor de la
C1 esterasa (C1-INH), que puede deberse a
más de 230 mutaciones distintas del gen
SERPING1.
• El C1-INH es la principal proteína de control
que regula a la baja 4 vías interconectadas
que, entre otros efectos, participan en la
inflamación y permeabilidad vascular y la
formación de bradicinina.
• Aunque quienes sufren AEH presentan el
rasgo genético de por vida, la expresión del
gen SERPING1 como síntoma de angioedema
es muy variable en lo referente a la edad en
que aparecen los síntomas, la frecuencia de
los ataques, las localizaciones anatómicas
del edema, y los acontecimientos que lo
precipitan.
• Esta variabilidad fenotípica es intraindividual
(varía a lo largo de la vida de la persona) e
interindividual (varía en personas que poseen
la misma mutación genética).
• Sus criterios diagnósticos son los niveles de
C4 y C1-INH en suero, y la evaluación de la
función del C1-INH.
• En algunos pacientes, los síntomas
prodrómicos son el primer indicio de un
ataque agudo de angioedema.
• Tal como se indica en el documento de
consenso del Reino Unido y en el algoritmo
de consenso internacional, la restitución del
C1-INH es el tratamiento de primera línea
de los ataques de AEH que se recomienda a
nivel internacional.
• Los ataques de AEH pueden alterar la
calidad de vida y provocar absentismo,
hospitalización, dolor, sufrimiento, náuseas,
vómitos y ansiedad; el AEH también puede
reducir la esperanza de vida, ya que algunos
ataques pueden causar asfixia o shock
hipovolémico.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
13
2.1 Breve sinopsis de la deficiencia de C1-INH en el AEH
La indicación registrada de Berinert ®, inhibidor
(humano) de la C1 esterasa, en el AEH es:
• El tratamiento del ataque agudo (tratamiento "a
demanda").
El AEH es una enfermedad hereditaria que causa una
deficiencia cuantitativa y/o cualitativa de inhibidor de
la C1 esterasa (C1-INH), el principal regulador de los
mediadores inflamatorios y la permeabilidad vascular.
Si bien Quincke describió clínicamente el AEH en
1882 y Osler describió antecedentes de ataques en 5
generaciones de pacientes en 1888,1,2 no fue hasta 1963
cuando Donaldson y Evans definieron la deficiencia de
C1-INH como el defecto bioquímico subyacente a la
enfermedad.3
El C1-INH actúa a modo de freno de las proteasas
de múltiples sistemas como el del complemento, el
sistema calicreína-cinina (SCC), el sistema fibrinolítico
y la cascada de la coagulación.4-6 Al impedir la caída de
varias "fichas de dominó" al principio de estas cascadas,
el C1-INH inhibe la producción de bradicinina, potente
mediador de la permeabilidad vascular de aparición
posterior en el SCC. Sin esta regulación, las personas
con AEH sufren episodios espontáneos de edema de la
mucosa o cutáneo localizado.4,5,7 Los ataques cutáneos
pueden provocar una disfunción y desfiguración
transitorias de la localización afectada durante el
episodio.4-6,8,9 Los ataques en la mucosa digestiva
pueden causar síntomas de hipotensión, cólicos
intensos, vómitos, diarrea y dolor debilitante.4,5,7-10 De
todos modos, los episodios de edema más peligrosos
son los que se producen en las vías respiratorias altas,
pudiendo causar asfixia.4-6,8,9
2.2 Caracterización de la epidemiología del AEH
2.21 Etiología genética del AEH
El C1-INH es la principal proteína de control que regula
la activación de los mediadores de la permeabilidad
vascular como la bradicinina.6,11 El gen del C1-INH,
de nombre C1NH o SERPING1, se encuentra en el
cromosoma 11, concretamente en 11q12-q13.4,12,13
SERPING1 parece ser muy susceptible a mutaciones,12
de tal forma que, hasta la fecha, se han identificado 238
mutaciones distintas de SERPING1 que causan AEH.14
Como el gen es dominante, una única mutación puede
causar AEH. En prácticamente el 25% de los pacientes
a quienes se diagnostica AEH, estas mutaciones surgen
de novo15,16 y, por definición, estos pacientes con una
mutación de novo presentan antecedentes familiares
negativos. En el 75% restante de personas que sufre
AEH, la enfermedad se hereda de forma autosómica
dominante (Figura 4).4-9
A consecuencia del defecto génico, las personas con
AEH producen una cantidad insuficiente de C1-INH o
bien C1-INH disfuncional.4,14,17
2.22 Estimación de la incidencia y prevalencia
del AEH
Aunque se desconocen la incidencia y prevalencia
exactas del AEH, se estima que esta enfermedad rara
la sufren sólo 1 de cada 10.000 a 100.000 personas
y, en la mayor parte de las referencias bibliográficas,
se estima que la sufre 1 de cada 50.000.5-7,16,18,19 No
se conocen diferencias en función de la raza ni la
etnia.7
Aunque por ser autosómica dominante no existen
diferencias en la distribución del genotipo entre
hombres y mujeres, parece que algunas mujeres
pueden mostrar una mayor predisposición a sufrir
ataques de AEH, en parte debido a los cambios de
los niveles de estrógenos asociados al ciclo menstrual
normal.4,9,20,21
Por otra parte, pese a que quienes la sufren son
portadores del genotipo de por vida, la expresión de los
síntomas clínicos presenta una gran variabilidad (incluso
entre las distintas etapas de la vida de una persona
14
en la evidencia, son varios los países europeos que
han colaborado en la creación de PREHAEAT (Novel
Methods for Predicting, Preventing, and Treating
Attacks in Patients With Hereditary Angioedema).
Financiado gracias a una subvención de la Comisión
Europea, PREHAEAT incorpora un registro electrónico
en el que los clínicos introducen datos de pacientes con
código de identidad y protegidos por contraseña.4,23
Aproximadamente el 85% de los pacientes con AEH
sintetizan unas cantidades de C1-INH inadecuadas,
lo que constituye el AEH de tipo I (AEH-I).4,17 El resto
produce un C1-INH que es funcionalmente inactivo
(AEH-II).4,17 De todos modos, los expertos creen hoy en
día que la distinción entre AEH-I y AEH-II puede no ser
tan absoluta, y que algunas personas pueden presentar
combinaciones variables de niveles plasmáticos tanto
disfuncionales como bajos de C1-INH.4,22
Este registro del AEH creado en 2002 incluye los datos
de 1168 pacientes de 10 países21,23:
Por ser una enfermedad rara, muchas de las observaciones
sobre el AEH se han basado en muestras pequeñas
de pacientes, en datos anecdóticos y en estudios de
casos. Para obtener una información epidemiológica
más sólida y poder fundamentar su tratamiento
• Dinamarca
• Francia
• Alemania
• Hungría
• Italia
• Noruega
• Polonia
• España
• Suiza
• Reino Unido
Suecia también ha desarrollado su propio registro
de pacientes con AEH. 19 En PREHAEAT, al que
se puede acceder a través de la página web
www.haeregister.org, ya se han obtenido valiosos
datos epidemiológicos, algunos de los cuales se
comentarán más adelante en este mismo capítulo.
Figura 4. El angioedema hereditario es una enfermedad autosómica dominante
Madre
afectada
Padre no
afectado
LEYENDA
Gen
sano
Hija no afectada
Hijo no afectado
Ningún descendiente
con AEH
Hija afectada
Gen del
AEH
Hijo afectado
Riesgo del 50% (2 de 4)
de pasar el gen del AEH
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
15
AEH
y entre los distintos familiares de una misma familia
afectada).4,5,16 Por ello, mientras que algunas personas
sufren varios ataques a la semana, otras pueden pasar
meses o años sin sufrir ningún ataque.4,21 También son
frecuentes las diferencias intrasujeto, con lo que un
mismo paciente puede sufrir muchos ataques durante
un período de su vida, y no tener prácticamente ningún
síntoma en otra etapa de la misma.4
2.3 Fisiopatología: deficiencia de C1-INH, la
causa fundamental de los síntomas del AEH
mecanismo exacto por el que la deficiencia de C1-INH
provoca angioedema.4-6 En gran medida, se debe a una
inactivación defectuosa y no inhibida del SCC.11,24,26
El C1- INH es una glucoproteína de cadena única
compuesta por 478 residuos de aminoácidos
organizados en 3 láminas beta y 8 o 9 hélices
alfa. El C1-INH se produce principalmente en los
hepatocitos y está presente en el plasma humano
normal.7,24 También se produce normalmente en los
monocitos, los fibroblastos, las células endoteliales y
los microgliocitos.7,25
El C1-INH actúa en el origen de varias cascadas
enzimáticas, formando enlaces covalentes con
proteasas diana para inhibir la función de éstas.26,27
Aunque sus mecanismos de acción se describen con
exactitud y en mayor detalle en el Capítulo 6 de la
monografía, lo que cabe comentar por ahora es que el
C1-INH es un importante regulador a la baja y precoz
de al menos 4 cascadas enzimáticas distintas pero
conectadas entre sí (Figura 6)4,5:
Tal como se ha dicho, la causa fundamental del AEH
es una mutación del gen SERPING1 que, a su vez,
provoca una deficiencia cuantitativa y/o cualitativa de
la molécula C1-INH (Figura 5). Esta deficiencia puede
causar un edema recurrente, episódico, sin fóvea y
circunscrito. Si bien el angioedema es secundario
al aumento local de la permeabilidad vascular y a
la extravasación de plasma desde los capilares o las
vénulas postcapilares hacia las mucosas y/o las capas
cutáneas más profundas,9,24 no se ha determinado el
• El sistema del complemento
• El sistema calicreína-cinina (SCC)
• El sistema fibrinolítico
• La cascada de la coagulación
Figura 5. Fisiopatología del angioedema hereditario
Mutación genética
11q12-13.1
• Autosómica dominante
• De novo
Deficiencia de C1-INH
• Cuantitativa (AEH-I)
• Cualitativa (AEH-II)
Desregulación de la
cascada plasmática
• Sistema calicreína-cinina
• Sistema del complemento
•
•
Fibrinólisis
Cascada de la coagulación
Permeabilidad vascular
Angioedema
• Cutáneo
• Mucosa
16
Vessel Lumen
La activación de cualquiera de estos sistemas puede reducir las reservas de C1-INH.
FXII
Sistema del complemento
Sistema calicreína-cinina
CAPM
FXIIa
Precalicreína
El FXIIa inicia
la calicreína
C1-INH
CAPM
Sistema fibrinolítico
Calicreína
La calicreína activa
más FXIIa
Calicreína
El CAPM se escinde y
libera bradicinina
C1-INH
C1-INH
Cascada de la coagulación
Bradicinina
Kallikrein
Leyenda
Receptor de
bradicinina
CAPM = Cininógeno de alto peso molecular
Inhibición
Inhibición del
C1-INH
Paciente con AEH
(deficiencia de C1-INH)
Molécula
de C1-INH
Permeabilidad vascular
Angioedema
Paciente sano
Luz vascular
Creada con la valiosa colaboración de Melvin Berger, MD.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
17
AEH
Figura 6. El C1-INH actúa a modo de regulador a la baja en 4 cascadas enzimáticas como el sistema
calicreína-cinina, que produce bradicinina
2.4 Presentación clínica del AEH
2.41 Rasgos distintivos de los síntomas del AEH
Como ya se ha dicho, los síntomas de los ataques agudos
de AEH los causa el aumento de la permeabilidad
capilar y la extravasación de líquido hacia las capas
cutáneas más profundas o las submucosas de los
tejidos. Los ataques cutáneos suelen manifestarse
por episodios de edema no eritematoso y sin fóvea,
de márgenes indefinidos.4,7 El rasgo característico del
AEH es la ausencia de picor y enrojecimiento durante
los ataques.4,7,10 En los pocos casos en los que aparece
urticaria, ésta es de duración breve.7 Los ataques de
edema de las submucosas del tubo digestivo pueden
provocar dolor abdominal de moderado a intenso,
náuseas, vómitos o diarrea.4,7,10
En un estudio alemán con 221 pacientes, Bork y
cols. describieron una media de edad de inicio de
los síntomas similar (11,2 años, con una desviación
estándar de 7,7 años).28
2.43 Variabilidad de la localización y duración de
los ataques
Los episodios agudos de angioedema del AEH se
pueden localizar en cualquier parte del organismo.
(Figura 7).
Figura 7. Localizaciones frecuentes de los ataques de
angioedema en el AEH
Rostro - Si no se tratan, algunos ataques
faciales desfigurantes pueden progresar
hacia la lengua, la laringe o la glotis, con
compromiso de las vías respiratorias4.
2.42 Edad a la que suelen aparecer los síntomas
Laringe, glotis o lengua - Los ataques
laríngeos, en la glotis o en la lengua
pueden causar asfixia.
Aunque el AEH es hereditario (lo que significa que
quienes lo sufren poseen el genotipo durante toda
su vida), la expresión del gen en ataques agudos
de AEH varía de forma considerable, aun en sujetos
emparentados. De hecho, Agostoni y colaboradores
indicaron que aproximadamente el 5% de los pacientes
adultos con AEH asintomático poseían mutaciones en
SERPING1 sólo después de haberse diagnosticado en
hijos con AEH sintomático.4 Sin embargo, un AEH sin
síntomas es más bien la excepción, no la regla.29
Tubo digestivo - Localización frecuente
de ataques dolorosos, a menudo con
mareos, náuseas, vómitos, diarrea; en
raras ocasiones aparece a continuación
shock hipotensivo.
Aparato genitourinario - Menos típico.
Mano o brazo - Los ataques cutáneos de
las extremidades son frecuentes y pueden
afectar a la destreza manual.
Pierna o pie - Los ataques cutáneos de
las extremidades pueden impedir la
función.
En la mayor parte de las personas, los primeros
ataques agudos aparecen en la primera o la segunda
década de la vida, y los episodios perinatales son poco
frecuentes.4,9,21 También es atípica su presentación inicial
a finales de la edad adulta.28,29 En los 1168 pacientes
de 10 países del registro PREHAEAT, por ejemplo, la
mediana de la edad a la que aparecieron los síntomas
fue de 11 años (intervalo: de 0 a 86 años).21,23
Los mecanismos de acción y efectos del
C1-INH se comentan en mayor profundidad
en las páginas 48-55 del Capítulo 6 de la
monografía.
De todos modos, la mediana de edad en el momento
del diagnóstico es de 26 años (intervalo: de 0 a 90
años),21,23 siendo frecuentes los diagnósticos que se
realizan bastante después de su instauración, debido
a su parecido con enfermedades más frecuentes y a la
falta de concienciación por parte de los profesionales
sanitarios.4
18
Bork y cols. recopilaron datos de 221 pacientes con
AEH con 131.110 episodios de angioedema. Tal como
indica la Tabla 1, 209 pacientes eran sintomáticos, y
casi todos ellos sufrieron edema cutáneo (que supuso,
por otra parte, aproximadamente la mitad de todos los
ataques). Asimismo, la gran mayoría de los pacientes
sufrió ataques abdominales. Aunque los peligrosos
ataques laríngeos constituyeron menos del 1% de
todos los ataques de AEH, aparecieron al menos una
vez en más de la mitad de los pacientes sintomáticos,28
lo que indica que el edema laríngeo puede aparecer
en cualquier momento o a cualquier edad.
Tabla 1. Número y tipo de ataques de angioedema
hereditario de 209 pacientes28
Tipo de ataque
N.º de ataques
N.º de pacientes*
(% de todos los ataques) (% de todos los ataques)
n = 131.110 episodios
n = 209 pacientes
Tabla 2. Número y tipo de ataques de 26 pacientes
pediátricos30
Tipo de ataque
N.º de pacientes (% de todos los pacientes)
n = 26 pacientes
Cutáneo
20 (77%)
Abdominal
14 (54%)
7 (27%)
Laríngeo
Además, casi el 90% de los 1168 pacientes del registro
PREHAEAT sufrió episodios de edema cutáneo, y
el 81% ataques abdominales (Tabla 3).21 De modo
similar a los resultados de Bork y cols., el 43% de los
pacientes del registro PREHAEAT sufrió al menos 1
ataque laríngeo.21
Tabla 3. Tipo de episodios de angioedema de los
1168 pacientes del registro PREHAEAT21
Tipo de
ataque
N.º de pacientes
(% de todos)
n = 1168 pacientes
N.º de hombres
(% de hombres)
n = 523 hombres
Cutáneo
1037 (89%)
ND*
ND*
N.º de mujeres
(% de mujeres)
n = 645 mujeres
Cutáneo
65.102 (50%)
201 (96%)
Abdominal
940 (81%)
387 (74%)
553 (86%)
Abdominal
62.503 (48%)
195 (93%)
Laríngeo
498 (43%)
183 (35%)
315 (49%)
1229 (1%)
108 (52%)
Genitourinario
153 (13%)
ND*
ND*
Laríngeo
* Datos no disponibles..
*n total: 221; 12 pacientes eran asintomáticos.
Farkas y colaboradores destacaron que los pacientes
pediátricos sufrían edema cutáneo con mayor
frecuencia que edema abdominal o laríngeo (Tabla 2).
El edema cutáneo de las extremidades o los genitales
duró de 2 a 3 días.30
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
19
AEH
Sin embargo, las más frecuentes son las extremidades,
el rostro, el tubo digestivo y los genitales. Aunque
lo más frecuente es la aparición de episodios en
una única localización, también pueden producirse
ataques migratorios, simultáneos o separados por un
corto espacio. Además, puede aparecer afectación
abdominal junto con edema cutáneo.4
Ataques cutáneos
Tal como se ha indicado, los ataques cutáneos del
AEH cursan con edema cutáneo no pruriginoso.
Como suelen afectar a los vasos pequeños del tejido
subcutáneo profundo, las zonas edematosas suelen
presentar bordes mal definidos y no se parecen a
las ronchas de las reacciones alérgicas mediadas por
IgE y que inducen producción de histamina.4 Por
ello los ataques de AEH no se alivian administrando
antihistamínicos o corticoesteroides. 4,7,10 Aunque
el edema cutáneo puede aparecer en cualquier
localización, donde se observa con mayor frecuencia es
en las extremidades (manos, brazos, pies y piernas).4,28
Tal como muestra la Tabla 4, el angioedema también
puede afectar al rostro y los genitales en un porcentaje
mucho menor de todos los ataques.4,28 Bork y cols.
describieron que el edema genital tendió a durar unos
3 días.28 Cabe destacar que, aunque el angioedema
peribucal no es típico del AEH, es frecuente en otras
etiologías de angioedema.4
Tabla 4. Análisis de las localizaciones del edema
cutáneo en función de los episodios y de los
pacientes28
Tipo de ataque
N.º de ataques
N.º de pacientes*
(% de todos los ataques) (% de todos los ataques)
n = 131.110 episodios
n = 209 pacientes
65.102 (50%)
201 (96%)
59.095 (45%)
196 (94%)
Rostro
2134 (2%)
158 (76%)
Genitales
2741 (2%)
131 (63%)
Tronco, cuello
1132 (1%)
57 (27%)
Todos los cutáneos
Localización del ataque cutáneo
Extremidades
*209 de los 221 pacientes eran sintomáticos; 201 presentaban edema cutáneo.
En la mayoría de los casos, el angioedema afecta a una
única localización, se agudiza durante las siguientes
12 a 24 horas, y desaparece a lo largo de los 2 a 5
días siguientes.4 El edema facial suele durar más que
el angioedema de otras partes del organismo.31
Al contrario de lo que ocurre con el
angioedema de otras etiologías, como el
angioedema del AEH no está mediado
por la histamina, éste no responde de
forma espectacular a antihistamínicos o
corticoesteroides.
Ataques abdominales
Los ataques abdominales se caracterizan por cólicos
y dolores espasmódicos de leves a intensos que
pueden estar asociados a mareos, náuseas, vómitos
y diarrea. También puede aparecer leucocitosis y
ascitis.4 Por otra parte, como los signos y síntomas
de un ataque abdominal pueden ser muy semejantes
a los del abdomen agudo, casi una tercera parte de
quienes sufren AEH son sometidos a cirugía digestiva
sin necesidad.4,29 Los ataques suelen estar precedidos
de síntomas extraabdominales. En muchos pacientes,
los ataques abdominales periódicos pueden constituir
la antesala de ataques en las extremidades, lo que
contribuye a la demora en su diagnóstico.32
El edema de la pared digestiva puede ser un
rasgo distintivo, ya que pocas veces se observa en
angioedemas de otras causas (Figura 8).
Los movimientos de líquidos, las pérdidas de líquidos
secundarias a los vómitos y la diarrea, la extravasación
plasmática, la disminución de la ingesta oral y la
vasodilatación pueden provocar hipovolemia y shock
hipovolémico, así como colapso circulatorio y/o pérdida
del conocimiento.4,32
20
Figura 8. TAC abdominales que muestran derrame
perihepático (fotografía superior) y edema de la
pared intestinal (fotografía inferior) durante un
ataque de angioedema en el tubo digestivo33
Tabla 5. Síntomas asociados a 33.671 ataques
abdominales en 23 pacientes32
Ataque abdominal
N.º de ataques
N.º de pacientes
(% de todos los ataques) (% de todos los ataques)
n = 33.671 episodios
n = 153 pacientes
Sensación de mareo o mareos
30.608 (90%)
149 (97%)
Vómitos
24.696 (73%)
133 (87%)
Diarrea
13.682 (41%)
98 (64%)
Colapso y shock circulatorio
1468 (4%)
61 (40%)
Pérdida del conocimiento
739 (2%)
41 (27%)
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
21
AEH
Ataques abdominales (cont.)
Bork y cols. realizaron una revisión retrospectiva
de 33.671 ataques abdominales que sufrieron 153
pacientes y un estudio prospectivo de 23 pacientes.
La mayor parte de los ataques fueron graves, con
una media de la puntuación máxima del dolor de 8,4
(escala de 10 puntos). Los síntomas de hipotensión,
como sensación de mareo y mareos, fueron los
que se describieron con mayor frecuencia en los
ataques abdominales (ocurrieron en 9 de cada 10
episodios). También fueron frecuentes los vómitos,
que se produjeron en casi tres cuartas partes de
los ataques. Aunque fueron atípicos en la gran
mayoría de los ataques, se observó colapso y shock
circulatorio en aproximadamente el 4% de todos los
ataques abdominales y en aproximadamente el 40%
de los pacientes (Tabla 5). La mayoría de los ataques
abdominales duraron de 2 a 4 días.32
Ataques laríngeos
En el AEH puede producirse una obstrucción de las vías
respiratorias altas secundaria a un edema de laringe,
glotis o lengua.4,34,35 Se estima que hace 30 años, del
20% al 50% de los pacientes con AEH que sufrían
ataques laríngeos morían por asfixia.4,34 Hoy en día,
las tasas de supervivencia han mejorado gracias a la
disponibilidad de tratamiento del C1-INH y a otros
tratamientos.4,34,35
Cualquiera de los siguientes signos y síntomas pueden
presagiar la aparición de un ataque laríngeo34,35:
• Disfagia
• Sensación de opresión o de un bulto en la
garganta
• Cambios de voz (voz ronca o áspera)
• Disnea
2.44 Imprevisibilidad de la frecuencia de los
ataques de AEH
Tal como se ha comentado, el número de ataques
que sufre el paciente varía de año en año y de una
persona a otra, aunque dos personas tengan una
misma mutación. Existe un pequeño porcentaje de
pacientes portadores del genotipo del AEH que no
sufren ataques de AEH.4,29
Sin embargo, más o menos la mitad de los pacientes
sufren 1 o más ataques al mes (Figura 9). En casos
extremos, se pueden llegar a sufrir ataques de AEH una
o dos veces por semana. La frecuencia de los ataques
no está asociada al nivel de actividad residual del
C1-INH endógeno.29
Figura 9. Número de ataques anuales de AEH en 226
pacientes29
• Afonía
• Cirugía oral
• Anestesia general con intubación
Attack
Patients
(n=226)
Frecuencia
de Frequency
los ataquesasen%%ofde
pacientes
(n = 226)
45
40
Porcentaje de pacientes
Aunque el primer síntoma de un AEH puede ser un
edema laríngeo mortal, y aunque los ataques mortales
en las vías respiratorias altas pueden producirse a
cualquier edad, se han descrito varios factores que
aumentan el riesgo de ataques laríngeos4,34:
35
30
26%
25
23%
20
16%
15
• Lesiones en la cabeza
5
• Edad de 11 a 45 años
0
5%
Asintomáticos
• Antecedentes de 1 o más episodios de ataques
laríngeos
30%
<1
1-5
6-12
Frecuencia anual de los ataques
• Edema facial
Si bien los ataques de edema facial pueden progresar
a edema laríngeo, los ataques faciales son mucho más
frecuentes que los laríngeos. Sólo aproximadamente
el 14% de todos los ataques laríngeos comienzan con
edema facial.34
22
>12
2.44 Imprevisibilidad de la frecuencia de los
ataques de AEH (cont.)
Tabla 6. Frecuencia de los ataques laríngeos en 123
pacientes34
Tabla 7. Frecuencia de los ataques de AEH en los
1168 pacientes del registro PREHAEAT21
N.º de ataques el año anterior
N.º de pacientes (% de pacientes)
n = 1168 pacientes
>24
85 (7%)
N.º de pacientes (% de pacientes)
n = 123 pacientes
12-24
183 (16%)
200
1 (1%)
6-11
225 (19%)
31-50
2 (2%)
1-5
431 (37%)
21-30
3 (2%)
Ninguno
221 (19%)
11-20
4 (3%)
No se sabe
23 (2%)
6-10
7 (6%)
2-5
22 (18%)
1
22 (18%)
Ninguno
62 (50%)
N.º de ataques laríngeos
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
23
AEH
Algunos pacientes pueden llegar a sufrir con frecuencia
ataques laríngeos potencialmente mortales. Bork y
colaboradores describieron que algunas personas con
edema de las vías respiratorias altas sufrieron 30 o más
episodios laríngeos en un año (Tabla 6).34
En el registro PREHAEAT (Tabla 7), la frecuencia de los
ataques de angioedema difirió de forma considerable
entre los pacientes. Sólo el 19% de los pacientes no
había presentado síntomas.21
2.45 Factores desencadenantes de los episodios
de angioedema
Tabla 8. Factores precipitantes de los ataques
de angioedema en pacientes con angioedema
hereditario
Aunque la mayor parte de los ataques son espontáneos
y es imposible detectar cuáles son los factores
contribuyentes,4,9,10,29,36 a los ataques de AEH se les han
asociado algunos acontecimientos desencadenantes
específicos que, de todos modos, varían en función
del paciente (Tabla 8).4,9,10,20,29 Por otra parte, en un
mismo paciente un posible desencadenante puede
causar un ataque en un momento determinado y no
causarlo en otro momento.4,9,29
N.º de pacientes
Agostini y cols. (1992)29
Winnewisser y cols. (1997)36
226 (100%)
58 (100%)
59 (26%)
24 (41%)
120 (53%)
33 (57%)
Desencadenante
Estrés
Lesiones leves
Se han identificado los siguientes factores susceptibles
de causar ataques:
• Fluctuaciones hormonales y
estrógenos4,7,9,10,20,29,30,36,37
Picaduras de insectos
ND*
15 (26%)
Alimentos
ND*
17 (29%)
Menstruación
• Cirugía oral o procedimientos
odontológicos4,7,9,10,34
Sin desencadenante
conocido
• Agresiones mecánicas, cansancio físico o
traumatismos leves4,7,9,10,30,36,37
34 (15%)
ND*†
ND*
9 (16%)
* Datos no disponibles.† Sin desencadenante en la "gran mayoría" de los ataques.
• Infecciones4,7,10,29,30,37-39
• Excitación o estrés afectivo4,7,9,10,30,36,37
• Medicamentos como anticonceptivos
estrogénicos e inhibidores de la enzima
conversora de la angiotensina (IECA)4,7,9,10,20,36,37
• Exposición a frío4
• Bebidas o alimentos específicos como los huevos,
la cerveza, el vino, la piña y otros4,36
• Picaduras de insectos36
Factores hormonales
Hace tiempo que se considera que la menstruación es
un factor desencadenante de episodios de angioedema
en algunas mujeres.4,9,30 En un subconjunto del registro
PREHAEAT, Bouillet y colaboradores han descrito
hace poco los efectos de los factores hormonales, los
anticonceptivos orales y el embarazo en los síntomas
del AEH en 150 mujeres postpuberales de 8 países.
La pubertad agravó la enfermedad en el 62% de las
mujeres. Asimismo, aunque los anticonceptivos
estrogénicos empeoraron los síntomas del AEH en el
79% de las mujeres, los progestágenos mejoraron los
síntomas en el 64% de éstas. El embarazo aumentó
la frecuencia de los ataques en algunas mujeres y la
disminuyó en otras. De todos modos, sólo en el 13% de
las mujeres mejoraron los síntomas de la enfermedad
con la menopausia.20
Cirugía orofaríngea, intervenciones
odontológicas e intubación
Las extracciones de dientes, las amigdalectomías y la
intubación durante anestesia general han causado a
veces ataques laríngeos mortales.4,34
24
Agresiones o traumatismos mecánicos
Los traumatismos leves también pueden precipitar
ataques de AEH. Farkas y cols. indicaron que los
traumatismos mecánicos provocaron episodios de
angioedema en 20 niños de un total de 26.30 Frank
también indicó que las tareas repetitivas como, por
ejemplo, cuidar del jardín, cortar el césped o utilizar
tijeras de podar de forma prolongada pueden provocar
ataques en algunas personas.9 De hecho, hasta se
ha afirmado que una sedestación o bipedestación
prolongada pueden causarlos.4
2.46 Posibles efectos autoinmunitarios de la
deficiencia de C1-INH
Aunque el estado de salud de la mayor parte de personas
con AEH es relativamente bueno, parece que quienes
sufren deficiencia de C1-INH pueden presentar una
mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias
como lupus sistémico, glomerulonefritis, síndrome de
Sjögren y artritis reumatoide, entre otras.29,41-48
Si bien en la población general se estima que la
prevalencia de enfermedades autoinmunitarias es
algo superior al 3%, en una evaluación sistemática
de 157 pacientes con AEH, 19 (el 12%) sufrían una
enfermedad autoinmunitaria,49 y se ha postulado
que la deficiencia de C4 secundaria a la deficiencia
de C1-INH puede ser un factor de la fisiopatología
subyacente a estas enfermedades autoinmunitarias.4
2.47 Síndromes prodrómicos que constituyen el
primer indicio de un ataque de AEH
Algunos pacientes sufren signos y/o síntomas que
presagian la aparición de un ataque. Estos síntomas
prodrómicos pueden ser cambios de humor repentinos,
irritabilidad, agresividad, ansiedad o cansancio
extremo.4,32 En otros pacientes, el primer indicio de
un ataque puede ser la presencia de cosquilleo en la
piel.9 En bibliografía médica también se han señalado
la sensibilidad al ruido o el hambre dolorosa, como
síntomas prodrómicos.9,32
Bork y cols. destacaron que, en el 70% de los pacientes,
la presencia de síntomas "de fase 0" prodrómicos fue
el primer indicio de un ataque abdominal. Aunque
los síntomas variaron en función del paciente, hubo
pacientes que tendieron a sufrir varias veces el mismo
síntoma o los mismos síntomas prodrómicos. Además,
los ataques más graves eran los que presentaban una
mayor probabilidad de estar precedidos por un síntoma
prodrómico.32
Con frecuencia se describe en la bibliografía un
moteado eritematoso o eritema marginado, que
es un exantema serpiginoso no pruriginoso que
presagia la aparición de un ataque de AEH-I o AEH-II
(Figura 10).4,9,32,37,50-52
Investigadores de la Facultad de Medicina de la
Universidad Estatal de Pensilvania realizaron 2
revisiones sistemáticas de los síntomas prodrómicos
en la bibliografía médica.52-53 Describieron que los
síntomas prodrómicos más frecuentes eran:
• Exantema no pruriginoso similar a un eritema marginado
• Parestesias (cosquilleo, picor, opresión o dolor)
• Síntomas pseudogripales
• Irritabilidad
• Cefalea
• Cambios de humor
• Molestias abdominales
• Hiperactividad
• Urticaria
• Sed
• Cansancio
• Náuseas
• Malestar
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
25
AEH
Infecciones
Son varias las infecciones que pueden causar ataques.
Por ejemplo, la mononucleosis y las infecciones de
las vías respiratorias altas desencadenan ataques
laríngeos en algunas personas con AEH.30,40 Farkas
y cols. describieron que en 13 niños con AEH de un
total de 26, los acontecimientos precipitantes fueron
infecciones de las vías respiratorias altas.30 Asimismo,
las infecciones por Helicobacter pylori pueden causar
ataques abdominales.38,39 La erradicación de H. pylori
en pacientes con AEH redujo de forma significativa
el número de ataques abdominales que éstos
sufrieron.38,39
La prevalencia de estos síntomas prodrómicos
fue del 0% al 100%, y su reproducibilidad
fue variable. Los autores 53 concluyeron que la
manifestación, prevalencia, reproducibilidad y
duración de los síntomas eran muy variables.
Figura 10. Eritema marginado en el angioedema hereditario
Utilizadas con el permiso de Michael M. Frank, MD, Servicio de Pediatría, Medicina e Inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad Duke, Durham, NC, EE.UU.
26
2.5 Diagnóstico del AEH
El diagnóstico del AEH se basa en los antecedentes
clínicos y familiares, los signos y síntomas y las pruebas
analíticas.4,7,10
En 2008 se publicó un algoritmo de consenso
internacional para el diagnóstico, tratamiento y manejo
del AEH, documento que era una actualización del
algoritmo canadiense de 2003 para el diagnóstico
del AEH.10 Los expertos coinciden en que cualquiera
de los siguientes signos, síntomas o antecedentes
clínicos pueden inducir a sospecha de diagnóstico de
AEH4,7,10:
• Angioedema recurrente no pruriginoso, sin fóveas
ni urticaria
• Episodios recurrentes de cólicos y dolor abdominal
muy semejantes a los del abdomen agudo
• Angioedema que no responde de forma
espectacular a antihistamínicos o corticoesteroides
• Angioedema de una duración superior a 24 horas
• Edema laríngeo
• Antecedentes de síntomas similares en parientes o
diagnóstico de AEH en un familiar
2.52 Criterios analíticos para confirmar el
diagnóstico
• Determinación de C1-INH funcional
La actividad funcional del C1-INH disminuye tanto en
el AEH-I como en el AEH-II. Si los niveles de C1-INH
antigénico son normales o altos y la actividad de C1-INH
es baja, los resultados son indicativos de AEH-II. De nuevo,
el grupo de expertos recomienda repetir las pruebas
analíticas para confirmar el diagnóstico.
En la Tabla 9 se resumen los resultados de las pruebas
analíticas para el diagnóstico del AEH-I y el AEH-II.10
Puede sospecharse un angioedema adquirido (AEA) si
los niveles de C4 son bajos, no existen antecedentes
familiares de AEH, y la edad a la que aparecen los
síntomas es superior a 40 años. Puede deberse a la
producción de anticuerpos secundaria a una leucemia
linfocítica crónica. Si se sospecha AEA, se recomienda
determinar lo siguiente:
• C1q antigénico
Cuando se sospecha un posible AEH, el algoritmo de
consenso internacional recomienda que se realicen las
siguientes determinaciones analíticas10:
• C4 en suero
En aproximadamente el 75% de los pacientes con AEA
son típicos valores bajos de C1q antigénico.
Tabla 9. Datos analíticos de pacientes con
angioedema hereditario de tipo I y tipo II
• C1-INH antigénico
En casi todas las personas que sufren AEH los niveles
de C4 disminuyen entre los ataques de edema. De
todos modos, dada la amplitud del intervalo de valores
de C4 "normales" de muchos laboratorios, es posible
que los valores no desciendan del “límite inferior de la
normalidad”. Si se produce un descenso de los niveles
de C4, la proteína y la función del C1-INH pueden
contribuir a confirmar el diagnóstico de AEH.7,10
Valor analítico
AEH-I
AEH-II
C4 en suero
Descenso
Descenso
C1-INH antigénico
Descenso
Normal o elevado
Actividad funcional del C1-INH
Descenso
Descenso
C1q antigénico
Normal
Normal
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
27
AEH
2.51 Sospecha clínica del AEH
En el AEH-I, los niveles de C4 en suero y de C1INH antigénico son bajos. En el algoritmo de
consenso internacional se recomienda repetir las
pruebas analíticas para confirmar el diagnóstico de
AEH-I. Para confirmarlo (o en caso de que los
niveles de C4 sean normales o bajos y los de C1-INH
antigénico sean normales), el grupo de expertos del
algoritmo de consenso internacional recomiendan:
En raras ocasiones, los IECA pueden provocar
angioedema, principalmente en la mitad superior del
cuerpo (rostro, lengua, faringe y laringe inclusive). Se
cree que estos episodios están asociados al aumento
de las concentraciones locales de bradicinina, que
normalmente es inactivada por la enzima conversora
de la angiotensina.54
Aunque también es posible el diagnóstico molecular
por medio de la secuenciación del gen SERPING1, en el
algoritmo de consenso internacional no se fomentó su
realización.10 Además, el grupo de expertos advirtió que
se debían seguir unos estándares de calidad apropiados
para tomar las muestras y pedía una estandarización
de las pruebas a nivel internacional.10
2.53 Cómo distinguir el AEH de otros tipos de
angioedema
“8 preguntas para distinguir” es una herramienta
de diagnóstico desarrollada por CSL Behring en
colaboración con especialistas en el AEH. Tal como
muestra la Figura 11, plantea 8 preguntas que ayudan
a distinguir el angioedema del AEH del angioedema
alérgico, que es más frecuente.
Figura 11. 8 preguntas para distinguir
8 preguntas para distinguir entre el angioedema
alérgico, el abdomen agudo y el AEH.
(3 o más
En la Tabla 10, se enumeran los valores específicos de
sujetos sanos y de pacientes con AEH.29
Tabla 10. Valores analíticos específicos en el
diagnóstico del angioedema hereditario29
Valor analítico
Actividad funcional
del C1-INH
(% MPHN*)
C1-INH
antigénico
(% MPHN*)
C4 en suero
(% MPHN*)
Sujetos sanos
AEH-I
AEH-II
69-119
15,0 ± 11
18 ± 12
63-137
16,2 ± 10
112,5 ± 97
67-130
20,4 ± 16
23,8 ± 15
avalan un diagnóstico de AEH)
1
¿Edema sin una explicación?
2
¿Ataques de edema asimétricos?
3
¿Dolor abdominal sin una explicación?*
4
¿Ataques recurrentes?
5
¿Antecedentes familiares de episodios similares? †
¿O alguien en la familia que "muriera por asfixia"? †
6
¿Síntoma prodrómico (cansancio, cosquilleo,
náuseas o síntomas pseudogripales)
minutos, horas o días antes?
7
8
PUEDE SER AEH
SÍ
NO
¿Se obtiene poco alivio con antihistamínicos,
epinefrina o corticoesteroides?
¿Ojos llorosos o picor de ojos durante el ataque?
* Aproximadamente 9 de cada 10 pacientes con AEH sufrirán ataques abdominales
que causarán dolor, mareos, náuseas, vómitos y/o diarrea.28,32
†
El 75% de los pacientes presentará antecedentes familiares de AEH positivos; el
25% de los pacientes presentan mutaciones de novo.15
* MPHN = mezcla de plasmas humanos normales.
En la Tabla 11 se presenta una sinopsis del diagnóstico
diferencial del angioedema hereditario y otros tipos
frecuentes de angioedema.
28
Tabla 11. Diagnóstico diferencial del angioedema hereditario, alérgico y por IECA55
Angioedema asociado a
urticaria crónica
Angioedema asociado a IECA
Antecedentes
• Normalmente antecedentes familiares
positivos, aunque es posible una mutación
de novo.
• Normalmente se manifiesta en la primera,
segunda o tercera década de la vida.
• Sin antecedentes de urticaria.
• Cólico / ataques abdominales espasmódicos.
• Mayor incidencia de enfermedades
autoinmunitarias.
• Normalmente no hay antecedentes
familiares.
• Antecedentes de urticaria.
• No suele haber dolor abdominal.
• No hay antecedentes familiares.
• La primera manifestación suele observarse
después de la cuarta década de vida.
• Normalmente aparece poco después del
inicio de tratamiento con IECA.
Factores
desencadenantes
• Agresiones o traumatismos físicos, sobre
todo tras cirugía odontológica.
• Estrés afectivo.
• Enfermedades infecciosas.
• Menstruación.
• Tratamiento con estrógenos.
• A menudo no se puede aislar un factor
desencadenante.
• Posibles alergenos, medicamentos, medidas
físicas.
• A menudo no se sabe cuál es el desencadenante.
• IECA.
Síntomas
prodrómicos
• En el 50% de los casos (p. ej., parestesias,
eritema reticular, malestar)
• Ninguno.
• Ninguno.
Síntomas
• Angioedema subcutáneo.
• Dolor abdominal.
• Estenosis aguda de la vía respiratoria
(edema laríngeo).
• Prurito.
• Urticaria.
• En raras ocasiones, dolor abdominal.
• En raras ocasiones, estenosis aguda de la vía
respiratoria (edema laríngeo).
• Aunque suele responder a antihistamínicos,
puede ser necesario aumentar la dosis.
• Angioedema subcutáneo.
• Tos.
• Estenosis aguda de la vía respiratoria
(edema laríngeo).
• Edema de la lengua.
• Síntomas digestivos.
• Suele remitir cuando se deja de administrar
el IECA.
Pruebas analíticas
• Baja actividad plasmática de C1-INH.
• Niveles bajos de C4.
• En el AEH-I, baja concentración plasmática
de C1-INH.
• En el AEH-II, concentración plasmática
normal o superior de C1 INH, pero
funcionalmente alterado.
• Normal.
• Normal.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
29
AEH
Angioedema hereditario
(deficiencia de C1 INH)
2.6 Impacto psicosocial y económico de la
deficiencia de C1-INH
La variabilidad fenotípica de los pacientes dificulta la
cuantificación del impacto económico y psicosocial
del AEH. En principio, cabe suponer que quienes
sufren ataques más frecuentes o más graves sufrirán
un mayor deterioro de su calidad de vida y supondrán
un mayor coste por absentismo, hospitalizaciones
y otros tratamientos farmacológicos.4 En el registro
PREHAEAT más de la mitad (54%) de los pacientes
sufrieron ataques incapacitantes que alteraron su vida
laboral y/o social.23
Además, el hecho de que no se sospeche y, por tanto,
se realicen diagnósticos imprecisos o tardíos, puede
someter a los pacientes a un sufrimiento excesivo
y/o prolongado, hospitalizaciones prolongadas
o frecuentes e intervenciones injustificadas. 4,6
Lógicamente, los pacientes pueden sentirse frustrados
y/o deprimidos cuando no se da una explicación
satisfactoria de sus síntomas. Bowie y colaboradores
indicaron que a pacientes con AEH que sólo sufrían
ataques abdominales sin angioedema cutáneo se les
habían realizado laparoscopias, apendicectomías y
otras intervenciones de cirugía digestiva innecesarias
antes de recibir el diagnóstico correcto.56
Zingale y cols. describieron que el 27% de los pacientes
del registro PREHAEAT tenían 1 o más familiares que
habían muerto durante un ataque de AEH.23 Como
cabía esperar, los que han perdido a familiares debido
al AEH pueden sufrir una mayor ansiedad respecto a
su pronóstico.4 En cambio, varios investigadores han
destacado los efectos psicológicos beneficiosos y la
mayor tranquilidad que sienten los pacientes y sus
familiares cuando tienen en casa un tratamiento de
C1-INH.4,7,16
2.7 Algoritmo de consenso internacional
para el AEH
En el algoritmo de consenso internacional se recomienda
la restitución del C1-INH como tratamiento de primera
línea para el manejo de "cualquier angioedema
significativo." 10 En los siguientes capítulos de la
monografía, se aborda en todo detalle el tratamiento
restitutivo con C1-INH a demanda.
30
3.0 Berinert®: descripción de producto
Puntos más importantes del Capítulo 3
• La rapidez con que se inicia la acción de
Berinert® (Tmáx corto) y su semivida (t-½)
prolongada son indicativas de la rapidez de
inicio de su eficacia clínica en quienes sufren
ataques de AEH.
• Berinert® está contraindicado en personas
que han sufrido una reacción anafiláctica
o reacción sistémica grave a preparados de
C1-INH.
• En más de 400.000 tratamientos en todo
el mundo no se ha descrito ningún caso
demostrado de infección por los virus de la
inmunodeficiencia humana 1 o 2 (VIH-1/2),
de la hepatitis A (VHA), la hepatitis B (VHB),
la hepatitis C (VHC) y el parvovirus B19 (B19V)
con el uso de Berinert®.
• Se ha descrito trombosis en recién nacidos y
niños pequeños que recibieron dosis más de
4 veces superiores a la dosis autorizada de
Berinert® para usos distintos al angioedema
hereditario.
3.1 Farmacología: restitución de la proteína
C1- INH
Berinert®, inhibidor de la C1 esterasa (humano), es
un concentrado liofilizado, pasteurizado y purificado
de C1-INH humano que se reconstituye para su
administración intravenosa en:
La administración de Berinert ® a pacientes con
deficiencia de C1-INH restituye la proteína ausente
o sustituye la proteína disfuncional en los pacientes
para tratar la causa fundamental de los síntomas del
AEH. En el Capítulo 6 (página 48) se analizan en mayor
detalle la farmacología y el mecanismo de acción del
C1-INH.
• El tratamiento de ataques de AEH
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
31
Descripción de producto
• Berinert® restituye el C1-INH ausente o sustituye el C1-INH disfuncional para tratar la causa fundamental de los síntomas del AEH.
3.2 Propiedades farmacocinéticas de Berinert®
Tal como muestra la Tabla 12, Berinert® presenta una
mediana del tiempo hasta la concentración plasmática
máxima (Tmáx ) corta y una semivida terminal (t-½)
prolongada que es indicativa de la rapidez de inicio
de su eficacia clínica en sujetos que sufren ataques
de AEH.57-59
La farmacocinética de Berinert® se analizó en un
estudio monocéntrico, no controlado, abierto y
prospectivo con 40 sujetos (34 adultos y 6 niños
menores de 18 años) con AEH leve o grave.57,58 A los
25 sujetos con AEH leve se les trató a demanda por
un ataque agudo; a los 15 sujetos con AEH grave
se les trató de forma profiláctica. Todos los sujetos
recibieron una única inyección intravenosa de 500 a
1500 unidades de Berinert®. La mediana de la dosis fue
de 1058 unidades (intervalo: 526 a 1617 unidades),
y la mediana de la dosis por kg de peso fue de 14,5
U/kg (intervalo: de 9,9 a 22,1 U/kg).
Se tomaron muestras de sangre para determinar la
actividad de C1-INH en la situación basal y durante
72 horas después de la perfusión. Además, se calculó
la recuperación in vivo durante las 4 primeras horas
tras la perfusión.
El Tmáx de C1-INH fue de 0,8 (0,1-32,0) horas. La
semivida de eliminación (t-½) fue de 36,1 (7,3-96,0)
horas y la mediana del tiempo de permanencia
fue de 52,1 (10,5- 138,5) horas. La mediana de la
recuperación in vivo fue del 86,7%, y fue algo mayor
en los niños (98,2%) que en los adultos (82,5%). La
recuperación in vivo fue mayor en los pacientes con
ataques graves (101,4%) que en los pacientes con
ataques leves (75,8%).
La mediana de la actividad plasmática máxima de
C1-INH tras la administración de Berinert® se alcanzó
al cabo de 0,8 horas, sin que se apreciaran diferencias
entre los grupos de pacientes. La mediana del aumento
de su actividad (respuesta) fue de un 2,3%/U/kg de
peso. No se apreciaron diferencias entre los adultos y
32
los niños. El aumento de la actividad fue algo mayor en
los pacientes con ataques graves que en los pacientes
con ataques leves (2,9% frente al 2,1%/U/kg de
peso).
La mediana del volumen de distribución en estado
estacionario (Vee ) de Berinert® en todos los sujetos
fue de 45,4 ml/kg de peso, lo que equivale a 3,2 l
en una persona de 70 kg de peso. La mediana de su
aclaramiento sistémico fue de 1,0 ml/(kg•h) (70 ml/h
en una persona de 70 kg de peso), lo que supone una
mediana de la semivida de eliminación total de 36,1
horas. La semivida fue algo menor en los niños que en
los adultos (32,9 h frente a 36,1 horas) y algo menor
también en los pacientes con ataques graves que en
los pacientes con ataques leves (30,9 horas frente a
37,0 horas).
Tabla 12. Farmacocinética de Berinert® 57
C1-INH*
Mediana (intervalo)
Tmáx, h
0,8 (0,1-32,0)
t-½, h
36,1 (7,3-96,0)
TMP, h
52,1 (10,5-138,5)
Vee, ml/kg de peso
45,4 (23,3-69,2)
Aclaramiento sistémico, ml/(kg•h)
Recuperación in vivo, %
1,0 (0,2-5,2)
86,7 (54,0-254,1)
En adultos, ≥ 18 años (n = 34)
82,5 (54,0-254,1)
En niños, < 18 años (n = 6)
98,2 (69,2-106,8)
t-½, h
En adultos, ≥ 18 años (n = 34)
36,1 (10,3-96,0)
En niños, < 18 años (n = 6)
32,9 (7,3-70,5)
*Mediana de la dosis: 1058 unidades (intervalo: 526 a 1617 unidades) o 14,5
U/kg de peso (intervalo: 9,9 a 22,1 U/kg).
3.3 Contraindicación
Berinert ® está contraindicado en personas con
hipersensibilidad conocida a cualquiera de los
componentes del medicamento.
3.41 Reacciones de hipersensibilidad
En más de 400.000 tratamientos en todo el mundo
no se ha demostrado ningún caso de infección por
el VIH-1/2, VHA, VHB, VHC o B19V con el uso de
Berinert®.68
Al igual que ocurre con otros medicamentos, pueden
aparecer reacciones alérgicas. Si aparecen síntomas de
reacciones alérgicas o signos precoces de reacciones
de hipersensibilidad (como, por ejemplo, taquicardia,
hipertensión o hipotensión, rubor, ronchas, disnea,
cefalea, mareos, náuseas), se debe interrumpir
inmediatamente la administración. En casos muy
raros (menos de 1 de cada 10.000 pacientes o
en casos únicos) la reacción de hipersensibilidad
puede progresar a shock. El tratamiento necesario
depende del tipo y la gravedad de la reacción.
El Capítulo 7 (página 56) contiene más información
sobre la reducción del riesgo de transmisión de
agentes infecciosos.
3.43 Trombosis a dosis muy altas, uso para
indicaciones no autorizadas
No hubo casos de trombosis asociada al tratamiento
del AEH. Se han descrito casos de trombosis después
de dosis excesivamente altas (superiores a 90 U/kg de
peso) de Berinert® en recién nacidos y niños pequeños
con anomalías cardíacas congénitas durante o después
de cirugía cardíaca bajo circulación extracorpórea. La
posología recomendada de Berinert® es de 20 U/kg
de peso.68
3.42 Consideraciones acerca de la posibilidad
de transmisión de agentes infecciosos
Berinert® se obtiene a partir de plasma humano. El
riesgo de que Berinert® transmita agentes infecciosos
se ha reducido o eliminado mediante el cribado
de los donantes de plasma para determinar si han
estado expuestos con anterioridad a determinados
virus, analizando la presencia de virus conocidos
específicos, y mediante un proceso que inactiva y/o
elimina determinados virus durante la fabricación
por medio de pasteurización (tratamiento térmico
en una solución acuosa a 60ºC durante 10 horas)
y cromatografía de interacción hidrofóbica.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
33
Descripción de producto
3.4 Advertencias y precauciones
4.0 Uso y eficacia de Berinert®
Puntos más importantes del Capítulo 4
• El programa de ensayos clínicos I.M.P.A.C.T.
ha sido el mayor estudio controlado realizado en el AEH.
• Berinert® indujo un alivio fiable con independencia de la gravedad o localización del
ataque.
• Durante los ensayos I.M.P.A.C.T., Berinert®
demostró que su acción se inició con rapidez,
reduciendo rápidamente los síntomas de dolor y
edema; asimismo, la mediana del tiempo hasta
el inicio del alivio fue de sólo 30 minutos tras
una dosis única de 20 U/kg de peso (la respuesta
más rápida demostrada en los estudios del AEH
controlados con placebo publicados hasta la
fecha).
• Estos datos confirman observaciones y publicaciones anteriores europeas y japonesas
que demostraban que Berinert® es eficaz en
el tratamiento de los ataques de AEH.
• En los ensayos clínicos, los pacientes con
ataques abdominales y faciales experimentaron un alivio completo antes de
transcurridas 4,9 horas (mediana) de recibir
Berinert®, mejoría significativa respecto a
placebo.
• A nivel mundial, Berinert ® es el único
C1-INH que se ha utilizado en más de 400.000
tratamientos a lo largo de más de 30 años.
• En los ensayos clínicos, las reacciones adversas
más frecuentes fueron los síntomas del AEH,
cefalea, dolor abdominal, náuseas, espasmos
musculares, dolor, diarrea y vómitos.
• Berinert® ofreció un alivio duradero (con un
riesgo mínimo de angioedema de rebote) y
alivió de forma continua el dolor y el edema
del AEH.
*1 U = actividad del C1-INH en 1 ml de plasma fresco citratado de donantes sanos; 1 U es equivalente a 6 unidades de Levy-Lepow.
34
4.1 Estudio multinacional de diseño
prospectivo, aleatorizado y doble ciego80
Berinert ® y placebo se administraron mediante
perfusión intravenosa lenta (velocidad recomendada:
4 ml por minuto) dentro de las 5 horas siguientes a un
ataque. Al menos el 70% de los sujetos de cada grupo
tenían que estar sufriendo un ataque abdominal.
En un estudio clínico fundamental en fase III de
determinación de dosis, multinacional, prospectivo,
aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con
placebo, de 3 brazos y doble ciego se evaluó la eficacia
y seguridad de Berinert®. En este estudio fundamental,
I.M.P.A.C.T. 1, se incluyó a 124 sujetos adultos y
pediátricos con deficiencia de C1-INH que sufrían
un ataque de moderado a grave de AEH abdominal
o facial. Ha sido el mayor ensayo clínico controlado
realizado de un tratamiento del AEH. La edad de los
sujetos osciló entre los 6 y los 72 años; el 67,7% eran
mujeres y el 32,3% hombres. Aproximadamente el
90% eran de raza blanca.
Tal como ilustra la Figura 12, si en un sujeto no se
iniciaba el alivio de los síntomas dentro de las 4 horas
siguientes a la perfusión, los investigadores podían
administrar opcionalmente una segunda perfusión de
rescate de la medicación del estudio.
• Grupo 1: placebo para el grupo de 20 U/kg.
• Grupo 3: 20 U/kg de Berinert® para el grupo
tratado con placebo.
Criterio principal de valoración
El criterio principal de eficacia fue:
• Tiempo descrito por los sujetos entre el inicio del
tratamiento con Berinert® y el inicio de alivio de
los síntomas
Figura 12. Diseño del estudio I.M.P.A.C.T. 1 en
fase III de determinación de dosis, multinacional,
prospectivo, aleatorizado, de grupos paralelos,
controlado con placebo y doble ciego
Criterios secundarios de valoración
Los criterios secundarios de eficacia fueron:
Si no hay
alivio en 4 h
20 U/kg
Placebo
10 U/kg
10 U/kg
Placebo
20 U/kg
Gr
up
o
1
• Porcentaje de sujetos con una peor intensidad
de los síntomas entre 2 y 4 horas después del
tratamiento en comparación con la situación
basal
Dosis inicial
de C1-INH
• Número de episodios de vómitos dentro de las 4
horas siguientes al tratamiento con Berinert®
Grupo 2
• Tiempo indicado por los sujetos hasta la
resolución completa de todos los síntomas del
AEH y del dolor
Gr
up
o3
Grupos de sujetos aleatorizados
Se aleatorizó a los sujetos a recibir una dosis única de
una de las siguientes pautas:
En el caso poco frecuente de que un sujeto sufriera
un edema laríngeo potencialmente mortal tras su
inclusión en el estudio, se permitía el inicio inmediato
de tratamiento abierto con una dosis de 20 U/kg de
peso de Berinert®.
• Grupo 1: una dosis de 20 U/kg de peso de
Berinert® (43 sujetos).
• Grupo 2: una dosis de 10 U/kg de peso de
Berinert® (39 sujetos).
• Grupo 3: placebo (42 sujetos).
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
35
Eficacia
• Grupo 2: 10 U/kg para el grupo de 10 U/kg.
4.2 Inicio rápido del alivio del dolor y del
edema en los ensayos clínicos 80,81
Figura 13. Curva de Kaplan-Meier del tiempo* hasta
el inicio del alivio de los síntomas determinado por
los pacientes
Curva de Kaplan-Meier del tiempo* hasta el inicio del alivio de
los síntomas determinado por los pacientes
100
Porcentaje de sujetos
90
Figura 14. Mediana del tiempo hasta el inicio del
alivio de los síntomas según la gravedad del ataque
en I.M.P.A.C.T. 1
Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio en I.M.P.A.C.T. 1
Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio (min)
El estudio I.M.P.A.C.T. demostró que con Berinert® el
inicio del alivio de los síntomas fue rápido (Figura 13).
Además, estableció la eficacia de la dosis de 20 U/kg
de Berinert® frente a la dosis de 10 U/kg o a placebo
para reducir el tiempo hasta el inicio del alivio de los
síntomas de un ataque de AEH (abdominal o facial)
determinado por el propio sujeto.
Berinert ® 20 U/kg de peso (n = 43)
900
800
810
Placebo (n = 42)
700
600
500
400
300
200
100
30* 90
47† 80
30†
Todos
Moderado
Grave
0
80
* p = 0,0025.
†
Las pruebas de significación sólo se aplicaron a los criterios principales de
valoración y no a los análisis de subgrupos.
70
60
50
40
30
Tal como muestra la Tabla 13, el análisis estratificado
indicó que Berinert® fue eficaz con independencia de
la localización anatómica (rostro o abdomen).
Berinert ® 20 U/kg de peso (n = 43)
Berinert ® 10 U/kg de peso (n = 39)
Placebo (n = 42)
20
10
0
0
1
2
3
4
5
Tabla 13. Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de
los síntomas según el tipo de ataque en I.M.P.A.C.T. 1
6
Tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas (h)
* Valores reales registrados (es decir, los valores no se ajustaron a 24 horas si se
había tomado medicación de rescate).
Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas (min) en I.M.P.A.C.T. 1
Tal como muestra la Figura 14, los sujetos tratados
con 20 U/kg de peso de Berinert® experimentaron
una reducción significativa (p = 0,0025) del tiempo
hasta el inicio del alivio de los síntomas de un ataque
de AEH en comparación con placebo. La mediana del
tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas en el
grupo tratado con Berinert® 20 U/kg de peso fue de
30 minutos, frente a los 90 minutos registrados en el
grupo tratado con placebo. El estudio demostró que
la dosis de 20 U/kg de Berinert® fue significativamente
más eficaz que la dosis de 10 U/kg o placebo. Además,
la dosis de 10 U/kg de peso fue superior a placebo
(diferencia no estadísticamente significativa). Berinert®
también fue eficaz con independencia de la gravedad
del ataque (moderado o grave).
36
Grupo tratado con
Berinert® 20 U/kg de peso
(n = 43)
Grupo placebo
(n = 42)
Total
30*
90
Tipo de ataque
Facial (n = 9)
Abdominal (n = 34)
55†
30†
1440
75
* p = 0,0025.
†
Las pruebas de significación sólo se aplicaron a los criterios principales de
valoración y no a los análisis de subgrupos.
4.3 Baja incidencia de progresión de los
síntomas o angioedema de rebote en los
ensayos clínicos 80,81
Tabla 14. Porcentaje de sujetos con una peor
intensidad de los síntomas clínicos de AEH entre 2 y
4 horas después del inicio de la administración de la
medicación del estudio
Tal como muestran las Tablas 14 y 15, el porcentaje
de sujetos en quienes aumentó la intensidad de los
síntomas clínicos de AEH entre 2 y 4 horas después del
inicio del tratamiento con Berinert® en comparación
con la situación basal fue muy bajo (el 4,7% en
comparación con el 31% con placebo) (p = 0,0014).
Además, el número de episodios de vómitos dentro de
las 4 horas siguientes a la administración de Berinert®
disminuyó de forma espectacular, al igual que el
porcentaje de pacientes que recibieron Berinert® y
describieron la aparición de cualquier síntoma nuevo
de AEH no presente antes del tratamiento.
Síntoma de
AEH
Grupo tratado con
Grupo tratado con
Grupo tratado
Berinert® 20 U/kg de peso Berinert® 10 U/kg de peso con placebo
(n = 42)
(n = 43)
(n = 39)
N.º de sujetos (% de sujetos)
Intensidad basal
>0 (sí)
Peor
intensidad (sí)
39 (100%)
42 (100%)
2* (4,7%)
8 (20,5%)
13 (31,0%)
* p = 0,0014.
Tabla 15. Número de episodios de vómitos dentro de
las 4 horas siguientes al inicio del tratamiento
El hecho de que el estudio I.M.P.A.C.T. 1 fuera
controlado aporta pruebas convincentes de que la
dosis de 20 U/kg de Berinert® impide el angioedema
de rebote, ya que ninguno de los pacientes del grupo
tratado con 20 U/kg sufrió un empeoramiento de los
síntomas relacionado con el tratamiento que obligara
a volver a administrar el fármaco.
Estadístico
Grupo tratado con
Grupo tratado con
Grupo tratado
Berinert® 20 U/kg de peso Berinert® 10 U/kg de peso con placebo
n = 42
(n = 43)
(n = 39)
Media (DE)
0,1 (0,41)
0,2 (0,77)
0,8 (2,59)
Mediana
(intervalo)
0 (0-2)
0 (0-4)
0 (0-16)
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
37
Eficacia
Ninguno de los sujetos tratados con Berinert® 20 U/kg
de peso describió un empeoramiento de los síntomas
a las 4 horas de la administración de la medicación del
estudio en comparación con la situación basal.
43 (100%)
4.4 Alivio completo y duradero del dolor y del
edema de los ataques en los ensayos clínicos 80
Figura 15. Mediana del tiempo hasta la resolución
completa del ataque en I.M.P.A.C.T. 1
Mediana del tiempo hasta una resolución completa del ataque (h)
Tal como ilustra la Figura 15, la mediana del tiempo
hasta la resolución completa de los síntomas del AEH
en el ensayo clínico I.M.P.A.C.T. 1 fue significativamente
menor (p = 0,0237) en el grupo tratado con Berinert®
20 U/kg de peso (4,9 horas) que en el grupo tratado
con placebo (7,8 horas).
Mediana del tiempo hasta una resolución completa del ataque en I.M.P.A.C.T. 1
9
8
Berinert ® 20 U/kg de peso (n = 43)
Placebo (n = 42)
7,8
7
6
5
4,9*
4
3
2
1
0
Grupo tratado
con 20 U/kg de peso
Grupo tratado
con placebo
* p = 0,0237.
4.5 Eficaz con independencia de la
localización anatómica del ataque: estudio
de extensión 81
Berinert® también se está evaluando en un estudio
de extensión multicéntrico, abierto, prospectivo y
no controlado, actualmente en curso, en 10 centros
de Estados Unidos que participaron en el estudio
fundamental.
El objetivo del estudio de extensión es analizar la eficacia
y seguridad de Berinert®, o placebo, en el tratamiento
del angioedema en cualquier parte del organismo en
pacientes que habían sido tratados con Berinert® o
placebo en el estudio clínico en fase III fundamental.
El estudio ha aportado datos que avalan la eficacia de
38
Berinert® en el tratamiento de varios tipos de ataques
de AEH (abdominal, facial, periférico o laríngeo). Al
igual que en el estudio en fase III, el criterio principal de
valoración del estudio de extensión es el inicio del alivio
de los síntomas, y el criterio secundario de valoración es
el tiempo hasta la resolución completa del ataque.
Los sujetos del estudio reciben una dosis de 20 U/kg
de peso de Berinert® y son observados en el centro
del estudio hasta el inicio del alivio de los síntomas
del AEH.
Figura 16. Tiempo indicado por los sujetos hasta el
inicio del alivio de los síntomas según la localización
del ataque de AEH (Berinert® 20 U/kg de peso)
Figura 17. Tiempo descrito por los sujetos hasta la
resolución completa según la localización del ataque
de AEH (Berinert® 20 U/kg de peso)
Mediana del tiempo (minutos) hasta el inicio del alivio en I.M.P.A.C.T. 2*†
75
60
45
30
26
32
32
25
15
0
Abdominal
n = 242
Facial
n=8
Periférico
n = 94
Laríngeo
n = 10
Mediana del tiempo (horas) hasta una resolución completa en I.M.P.A.C.T. 2*†
50
40
30
23.5
24
20
7.9
2.4
10
0
Abdominal
n = 242
Facial
n=8
Periférico
n = 94
Laríngeo
n = 10
* Estudio de extensión abierto.
†
Total = 355 ataques; 1 ataque se designó "otros".
* Estudio de extensión abierto.
†
Total = 355 ataques; 1 ataque se designó "otros".
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
39
Eficacia
Tal como muestra la Figura 16, aplicando el mismo
criterio principal de valoración que se aplicó en el
estudio fundamental y la posología de 20 U/kg de
peso, en el estudio de extensión I.M.P.A.C.T. 2 se han
La mediana del tiempo hasta la resolución completa ha
sido de 2,4 horas en el caso de los ataques laríngeos
y de 7,9 horas en el caso de los ataques abdominales.
Las medianas de los tiempos hasta la resolución
completa de los ataques periféricos y faciales han sido
de aproximadamente 24 horas (Figura 17).
Mediana del tiempo hasta la resolución de los síntomas (h)
(Intervalo de confianza del 95%)
obtenido unos resultados de eficacia similares en 242
ataques abdominales y 8 ataques faciales (frente a
los 34 ataques abdominales y 9 ataques faciales en el
estudio fundamental I.M.P.A.C.T. 1).
Mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas (min)
(Intervalo de confianza del 95%)
En el análisis intermedio se ha evaluado a un total de 39
sujetos (13 hombres y 26 mujeres; edad comprendida
entre los 10 y los 53 años) con 355 ataques de AEH.
Hubo 33 sujetos con ataques abdominales, 5 con
ataques faciales, 19 con ataques periféricos, 6 con
ataques laríngeos y 1 con un ataque en la espalda.
4.6 Sólo Berinert® posee una trayectoria fiable de
más de 400.000 tratamientos en todo el mundo
Berinert® posee una fiable trayectoria de eficacia y
seguridad probadas en su uso clínico internacional,
con más de 400.000 tratamientos durante más de 30
años de uso clínico para el tratamiento del AEH.60
Los datos de I.M.P.A.C.T. 1 e I.M.P.A.C.T. 2 confirman
las observaciones y los datos de Alemania, Hungría,
Italia, Japón, España y otros países que han demostrado
que Berinert® es eficaz en el tratamiento de los ataques
de AEH (Figura 18).29,31,35,55,61- 67
4.61 Experiencia clínica con Berinert® en
ataques cutáneos
Además, en un estudio en parte retrospectivo y en
parte prospectivo, Berinert® se utilizó para tratar 2104
episodios de edema cutáneo en 47 pacientes con AEH-I
y AEH-II que se compararon con 9046 ataques cutáneos
no tratados en los mismos pacientes (Tabla 16).31
Los resultados del estudio fueron los siguientes31:
• La media del tiempo hasta la mejoría de los síntomas
fue de 1,1 horas (DE ± 1,4) en los ataques tratados
con Berinert® frente a 50,4 horas (DE ± 33) en los no
tratados.
Figura 18. Paciente de 18 años antes (izquierda) y
después (derecha) del tratamiento con Berinert®
• El edema cutáneo duró 1,7 días (DE ± 1,3) en los
ataques tratados frente a 3,2 días (DE ± 1,7) en los
no ataques tratados (p < 0,001).
• La regresión del edema facial fue claramente más
lenta que en las otras localizaciones de edema
cutáneo.
• En los episodios tratados con Berinert® no se observó
efecto de rebote antes de transcurridas 48 horas.
Por ejemplo, en un análisis retrospectivo se describió
la experiencia con Berinert® en el edema cutáneo, el
edema laríngeo y los síntomas abdominales en 61
pacientes con AEH durante un período de 10 años.
En el estudio se incluyó a 22 niños y a 4 mujeres
embarazadas. La inyección de 500 U indujo una mejoría
sustancial dentro de los primeros 15 a 60 minutos a la
que siguió una regresión de los síntomas. La regresión
completa de los síntomas clínicos se produjo entre
las 12 y las 48 horas. En ninguno de los pacientes se
describió progresión de los síntomas ni efecto de rebote
dentro de las primeras 72 horas.64
Las diferencias en la duración del edema fueron
estadísticamente significativas (p < 0,001).
Tabla 16. Duración de 11.150 episodios de edema
cutáneo en 47 pacientes con AEH no tratados o
tratados con Berinert® 31
Localización
del ataque
N,º de ataques
Media de la duración
del edema (d)
Tratados con No tratados Tratados con No tratados
Berinert®
Berinert®
Rostro
35
483
628
3,9*
7,1
Manos y/o brazos
27
831
5084
1,0*
3,2
Pies y/o piernas
18
638
2692
1,1*
3,0
Genitales
14
123
505
1,5*
3,0
4
29
137
1,3*
3,4
47†
2104
9046
1,7*
3,2
Tronco
Total
†
40
N,º de
pacientes
* p < 0,001.
Un mismo paciente puede haber sufrido edema en distintas localizaciones al mismo tiempo.
4.62 Experiencia clínica con Berinert® en
ataques abdominales
4.63 Experiencia clínica con Berinert® en
ataques laríngeos
En una comparación retrospectiva intrasujeto de 75
pacientes con AEH se compararon 4834 ataques
abdominales tratados con Berinert ® con 17.444
ataques abdominales no tratados.62
En una recopilación retrospectiva de datos de casos
de pacientes con AEH que sufrían edema laríngeo,
se comparó a los pacientes que habían recibido
Berinert® con controles históricos que no habían
recibido concentrado de C1-INH. En total, 18 pacientes
recibieron 500 U o 1000 U de Berinert® durante 193
episodios laríngeos. Berinert® fue eficaz en todos los
pacientes.35
• La media de la duración de los ataques fue de
39,9 horas (DE ± 30,0) con Berinert® y de 92
horas (DE ± 40,8) sin tratamiento.
• La media del inicio de la mejoría de los síntomas
fue de 42,2 minutos (DE ± 19,9; intervalo: 10
minutos a 4 horas).
• La media del tiempo hasta la regresión completa
de los síntomas fue de 15,3 horas (DE ± 9,3) en
los pacientes tratados con Berinert® frente a 100,8
horas (DE ± 26,2) en el grupo control.
• Aparecieron vómitos en el 6% de los ataques
tratados, frente al 83,3% de los ataques no
tratados.
• Sólo se produjo diarrea en el 11% de los episodios
tratados, frente al 41,8% de los no tratados.
• Sólo se observó colapso circulatorio asociado a
hipovolemia en el 0,1% de los ataques de AEH
tratados con Berinert®, frente al 3,5% de los no
tratados.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
41
Eficacia
• El dolor máximo puntuado por los pacientes con
una escala del 1 al 10 (1 = dolor muy leve; 10 =
dolor extremadamente intenso, insoportable) fue
claramente menor en los episodios tratados con
Berinert® (4,5) que en los no tratados (8,6).
4.7 Baja tasa de acontecimientos adversos
Como no todos los estudios clínicos se realizan en
condiciones similares, las tasas de reacciones adversas
observadas no se pueden comparar directamente con
las tasas de otros estudios clínicos y, además, pueden
no reflejar las tasas que se observan en la práctica.
4.71 Seguridad en los ensayos clínicos
fundamentales I.M.P.A.C.T.
Tal como se ha mencionado, el ensayo clínico
fundamental en fase III de Berinert® (I.M.P.A.C.T. 1) ha
sido el mayor ensayo clínico controlado del tratamiento
del AEH jamás realizado. A los sujetos de I.M.P.A.C.T. 1
se les trató durante ataques de moderados a graves
de edema abdominal o facial y se les aleatorizó a
los 3 grupos de tratamiento que se muestran en la
página 35.
En la Tabla 17 se resumen los acontecimientos adversos
(AA) de I.M.P.A.C.T. 1. Se produjeron AA posiblemente
relacionados con el tratamiento del estudio en el 10,3%
de los pacientes y en el 1,4% de todos los ataques.
Ninguno fue grave y sólo en 1 sujeto se interrumpió el
tratamiento por un AA posiblemente relacionado.
Tabla 17. Resumen de los acontecimientos adversos
de los ensayos clínicos
Tipo de acontecimiento
adverso (AA)
I.M.P.A.C.T. 1
n = 39
I.M.P.A.C.T. 2
n = 355
N.º de sujetos
(% de sujetos)
N.º de ataques
(% de ataques)
Cualquier AA
16 (41,0%)
35 (9,9%)
AA posiblemente relacionado con el
fármaco del estudio
4 (10,3%)
5 (1,4%)
AA graves
2 (5,1%)
2 (0,6%)
AA graves posiblemente relacionados
con el fármaco del estudio
0 (0%)
0 (0%)
Muertes
0 (0%)
0 (0%)
Muertes posiblemente relacionadas
con el fármaco del estudio
0 (0%)
0 (0%)
Interrupción permanente de la
administración del fármaco por AA
1 (2,6%)
1 (0,3%)
Interrupción permanente de la
administración del fármaco por AA
posiblemente relacionados
1 (2,6%)
1 (0,3%)
Los AA descritos con mayor frecuencia fueron los
síntomas de angioedema hereditario, infecciones y
cefalea (Tabla 18).
Tabla 18. Resumen de los acontecimientos adversos
que sufrió al menos el 5% de los sujetos según la
clasificación de órganos del sistema y el término
preferente
Clasificación de órganos del
sistema / término preferente
Sujetos (n = 39)
N.º de sujetos
(% de sujetos)
Sujetos con al menos 1 acontecimiento adverso
Trastornos congénitos, familiares y genéticos
16 (41,0%)
3 (7,7%)
Angioedema hereditario
3 (7,7%)
Infecciones e infestaciones
8 (20,5%)
Nasofaringitis
3 (7,7%)
Rinofaringitis
2 (5,1%)
Micosis vulvovaginal
2 (5,1%)
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea
5 (12,8%)
4 (10,3%)
4.72 Datos de farmacovigilancia
Berinert® cuenta con un perfil de seguridad bien
establecido. A las dosis recomendadas para el AEH
es seguro y bien tolerado. Como la notificación
de reacciones adversas para farmacovigilancia es
voluntaria y éstas proceden de una población de
tamaño incierto, no siempre es posible estimar con
fiabilidad la frecuencia de las reacciones ni establecer
una relación causal con la exposición al producto.
Berinert® ha estado disponible en algunos países
europeos durante casi 30 años.60 Durante este tiempo,
las reacciones adversas descritas en los pacientes que
recibieron el fármaco para el tratamiento del AEH son
reacciones alérgicas/anafilácticas, dolor en el punto
de inyección, enrojecimiento del punto de inyección,
escalofríos y fiebre.69
42
perfil de seguridad conocido de Berinert®). En ninguno
de estos casos se pudo establecer una relación causal
(debido a la falta de una explicación fisiopatológica, una
explicación alternativa, o porque no se había podido
evaluar una posible relación causal debido a que en
las notificaciones no se aportaban datos suficientes).
A continuación se comentan los casos de interés
especial.68
En total, 37 de las 57 reacciones adversas notificadas
las cubre el perfil de seguridad conocido de Berinert®
(reacciones alérgicas/anafilácticas [n = 7]; escalofríos y
fiebre [n = 2]; ineficacia [n = 9]; sospecha de transmisión
de virus [n = 5]; trombosis [n = 14]). La sospecha de
transmisión de virus no se pudo demostrar en ninguno
de los 5 casos, y se descartó una relación causal entre
la administración de Berinert® y las virasis. De las 14
notificaciones de trombosis, 12 afectaban a recién
nacidos, 1 a un niño de 6 años, y 1 a un adulto. Todos
los sujetos habían recibido tratamiento a dosis altas
para la profilaxis o el tratamiento de un síndrome de
extravasación capilar tras cirugía cardíaca con circulación
extracorpórea, un uso y una posología que no están
autorizados.68
De las 20 reacciones adversas, 10 procedieron de un
estudio que realizaron unos investigadores en el área del
shock séptico-tóxico mortal o enfermedades relacionadas.
En todos los casos, el médico que las notificó indicó
que la enfermedad subyacente (el shock séptico) era
la causa más probable del acontecimiento adverso y
también del desenlace mortal. Las otras 10 notificaciones
consistieron en una posible interacción con acenocumarol
(Rifampicin®), dolor lumbar derecho, dolor en el punto
de inyección, exacerbación del AEH, enrojecimiento
localizado en el punto de inyección, vértigo, hemorragia
pulmonar mortal (en un lactante de 4 semanas de
edad con una anomalía cardíaca congénita), muerte no
especificada en un paciente de 95 años, trombosis de
la arteria basilar, y síndrome de Stevens-Johnson en un
niño de 20 meses con Morbus Farquhar (linfohistiocitosis
hemofagocítica familiar) que sufrió una reacción de
injerto-huésped tras un trasplante de médula ósea.68
En total, 20 de las 57 reacciones adversas notificadas se
clasificaron como inesperadas (es decir, no las cubría el
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
43
Eficacia
Entre enero de 1985 y diciembre de 2007 se recogieron
57 notificaciones espontáneas de posibles reacciones
adversas en todo el mercado mundial. Durante este
período se vendieron 208.965.800 unidades, lo que
equivale a 417.932 dosis únicas estándar estimadas. Así,
la tasa global de notificación de reacciones adversas es
de 1 notificación por cada 7332 dosis únicas estándar
estimadas.68
5.0 Posología y administración de Berinert®
Puntos más importantes del Capítulo 5
• Berinert ® se suministra con un equipo
de venoclisis completo que contiene el
producto, el disolvente, un trasvasador con
filtro (Mix2Vial™), una jeringa de un solo
uso, un equipo de venopunción, 2 toallitas
impregnadas de alcohol y un apósito.
• El trasvasador con filtro Mix2Vial simplifica
la preparación y, si se usa correctamente,
elimina el riesgo de lesiones por pinchazos
de agujas durante la reconstitución.
™
• La dosis recomendada de Berinert® es de
20 unidades (U) por kg de peso, administrada
mediante inyección intravenosa para el
tratamiento de los ataques agudos en
pacientes con AEH.
• Se recomienda administrar Berinert® mediante
inyección intravenosa lenta a una velocidad
de 4 ml/minuto.
• A un paciente de 70 kg se le tendrían que
administrar mediante perfusión 1400 U o
28 ml durante 7 minutos.
5.1 Formas farmacéuticas y dosis
Berinert® es un concentrado liofilizado (500 U) que se
suministra en un vial de un solo uso para reconstitución
con 10 ml de agua estéril para preparaciones inyectables
(disolvente).
Tal como muestra la Figura 19, Berinert® se suministra con
un equipo de venoclisis completo. Todos los materiales de
acondicionamiento y componentes de Berinert® carecen
de látex.
Figura 19. Berinert® se suministra con un equipo de venoclisis completo
Envase de producto:
Estuche con accesorios:
• Vial con 500 U de Berinert®
• Vial con 10 ml de agua para
preparaciones inyectables
(disolvente)
• 1 trasvasador Mix2Vial™ con filtro
• 1 jeringa de 10 ml de un solo uso
• 1 equipo de venopunción
• 2 toallitas impregnadas de alcohol
• 1 apósito
44
En la Tabla 19 se indica el contenido de cada vial de
500 unidades de Berinert®.
Tabla 19. Contenido de cada vial de 500 unidades de
Berinert®
Componente
Figura 20. El sistema de trasvase Mix2Vial™ simplifica
el proceso de administración de Berinert® y elimina
el riesgo de lesiones por pinchazos de agujas
durante la reconstitución
Cantidad
C1-INH, unidades (U)
500
C1-INH, mg/l
270
Proteína, mg
50-80
Glicina, mg
85-115
Cloruro sódico, mg
70-100
Citrato sódico, mg
25-35
Agua
Lado azul del adaptador
Filtro integrado
Adaptador para el
concentrado
Concentrado
Posología
Se dispone del sistema de trasvase sin aguja Mix2Vial™
para reconstituir y a continuación extraer la solución de
Berinert® (Figura 20). Ofrece las siguientes ventajas:
• Simplifica la preparación del producto en aras de
una reconstitución rápida y fácil.
• Elimina el riesgo de lesiones por pinchazos de
agujas, si se usa correctamente.
• Incorpora un filtro (15 µm) que contribuye a
asegurar que las partículas en solución sean de
pequeño tamaño.
• Funciona con todas las jeringas, así como en las
que cuentan con conexión Luer-Lock™.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
45
5.2 Período de validez y conservación
Berinert® es estable hasta la fecha de caducidad que
se indica en el cartonaje y en la etiqueta del vial (hasta
30 meses).
Berinert® debe conservarse en su cartonaje original
hasta que esté preparado para su uso, y el cartonaje
debe mantenerse cerrado para protegerlo de la luz.
Berinert® no debe conservarse a una temperatura
superior a 25°C ni congelarse.
Berinert® no contiene conservantes.
Berinert ® no debe refrigerarse después de su
reconstitución. Una vez reconstituido, se puede
mantener a temperatura ambiente durante hasta 8
horas antes de utilizarlo. Los viales que sólo se hayan
utilizado en parte se deben eliminar cumpliendo la
normativa local.
5.3 Preparación y manipulación
En el resumen de características del medicamento de
las páginas 65-66 se indican las instrucciones para la
reconstitución de Berinert®.
5.4 Indicación, posología y administración
Berinert® está indicado para el tratamiento de los
ataques de pacientes con AEH.
Berinert® no debe mezclarse con otros medicamentos
y debe administrarse en una vía de perfusión aparte.
La dosis recomendada de Berinert® es de 20 unidades
(U) por kg de peso administradas mediante inyección
intravenosa.
Como Berinert® no contiene conservantes, los viales
utilizados en parte se tienen que utilizar dentro de las
8 horas o eliminarse. Cualquier cantidad de producto
que no se haya utilizado o cualquier material residual
debe eliminarse cumpliendo la normativa local.
Se recomienda administrar Berinert ® mediante
inyección intravenosa lenta a una velocidad de 4 ml/
minuto. Así, la perfusión tarda aproximadamente 1
minuto por cada 10 kg de peso.
46
5.5 Consideraciones especiales
5.51 Uso en el embarazo y la lactancia
5.52 Uso en pacientes pediátricos
No se han realizado estudios de la reproducción
en animales con Berinert®. En un estudio de casos
retrospectivo, 20 mujeres embarazadas (de 20 a
35 años de edad) que recibieron Berinert® para el
tratamiento de los ataques de AEH con dosis repetidas
de hasta 3500 U por ataque no describieron ninguna
complicación durante el parto ni ningún efecto
perjudicial en los 34 recién nacidos.82
No se ha evaluado sistemáticamente la seguridad
y eficacia de Berinert® en niños. No se han descrito
diferencias aparentes entre los perfiles de seguridad y
eficacia de niños y de adultos.
En las mujeres embarazadas deben sopesarse los
efectos beneficiosos del tratamiento con sus posibles
riesgos.
5.53 Uso en pacientes geriátricos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Berinert®
en la población geriátrica. En los estudios clínicos de
Berinert® se ha incluido a 4 personas mayores de 65
años de edad. El número de sujetos de este grupo fue
insuficiente como para determinar si responden de
forma distinta a los pacientes más jóvenes.
Berinert® no se ha evaluado en madres con AEH
que dan el pecho a sus hijos. Berinert® sólo debe
administrarse a madres que dan el pecho a sus hijos
si es claramente necesario.
En los pacientes se debe monitorizar la presencia de signos
precoces de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad.
Si aparecen síntomas de reacciones alérgicas o signos
precoces de reacciones de hipersensibilidad (como, por
ejemplo, taquicardia, hipertensión o hipotensión, rubor,
ronchas, disnea, cefalea, mareos, náuseas), se debe
interrumpir inmediatamente la administración y se debe
iniciar un tratamiento adecuado. En el Capítulo 3.4
(página 33) se indican las Advertencias y precauciones.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
47
Posología
5.6 Monitorización de los pacientes durante las
perfusiones
6.0 Mecanismo de acción de Berinert®
Puntos más importantes del Capítulo 6
• El C1-INH es un miembro de la familia de
las serpinas, grupo de proteínas plasmáticas
que inhiben las proteasas formando enlaces
covalentes con éstas.
• Como serpina, Berinert® (C1-INH) es el principal
mediador de la cascada del complemento y
el sistema (de contacto) calicreína-cinina;
también inhibe las cascadas de la coagulación
y fibrinolítica.
• Estas 4 cascadas están conectadas entre sí,
y durante los ataques de AEH están todas
activadas.
• Como Berinert® ejerce sus efectos en las
fases iniciales cruciales de estas cascadas,
es capaz de impedir la formación posterior
de bradicinina, potente mediador de la
permeabilidad vascular que se produce en
el sistema de calicreína-cinina (SCC).
• En su extremo N-terminal (dominio no
serpínico) el C1-INH forma enlaces no
covalentes con muchos sustratos; actualmente
se están analizando los mecanismos
bioquímicos y la importancia clínica de estas
interacciones.
Berinert® es C1-INH purificado y concentrado. Como
aún se están realizando los estudios para caracterizar
las actividades bioquímicas y fisiológicas del C1-INH
tanto en caso de enfermedad como en estado de salud
normal, todavía no es posible realizar una descripción
completa de todas sus funciones y su importancia.
Asimismo, todavía no se han acabado de averiguar los
mecanismos bioquímicos precisos que causan todos
los síntomas del AEH.
Las funciones biológicas del C1-INH obedecen a su
configuración y a su capacidad de unirse mediante
enlaces covalentes con las proteasas diana y de
interactuar mediante enlaces no covalentes con otras
sustancias. Tal como muestra la Figura 21, la molécula
del C1-INH se compone de lo siguiente70,71:
De todos modos, es mucho lo que se sabe sobre una de
las funciones del C1-INH: su función como inhibidor de
las serin-proteasas. Precisamente debido a esta función
Berinert® es un importante regulador en las primeras
fases de varios sistemas enzimáticos. El C1-INH es un
polipéptido soluble de cadena única con 478 residuos de
aminoácidos. Las cadenas de carbohidratos constituyen
del 26% al 35% de su peso molecular aparente, que
es de aproximadamente 105 kDa.4
• Extremo N-terminal (dominio no serpínico),
compuesto por aproximadamente 100 residuos
de aminoácidos altamente glicosilados con
3 y 7 carbohidratos N-unidos y O-unidos,
respectivamente.
• Porción C-terminal (dominio serpínico),
compuesto por 3 láminas beta y un lazo reactivo
móvil expuesto que se une a las proteasas diana.
• 2 puentes disulfuro, que conectan los extremos
C-terminal y N-terminal de la molécula.
48
Figura 21. Estructura de la molécula de Berinert® (C1-INH)
Lazo del
centro reactivo
Dominio
C-terminal con
3 láminas beta
Dominio
N-terminal
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
49
Mecanismo de acción
Puentes
disulfuro
6.1 Actividad inhibidora gracias a su potencia
como serpina
El C1-INH es una proteína plasmática que es conocida,
principalmente, por ser un inhibidor de proteasas. En
un principio, la molécula recibió su nombre por su
actividad supresora de la C1 esterasa en la vía clásica de
la cascada del complemento (el sistema que interviene
en la defensa del huésped frente a patógenos y
a alteraciones de las células del huésped).27,71 En
descubrimientos científicos posteriores, sin embargo,
se ha determinado que el C1-INH también inhibe
muchos sustratos además de la C1 esterasa, lo que
hace que el nombre C1-INH sea poco apropiado.
El C1-INH pertenece a una familia más numerosa de
proteínas plasmáticas que inhiben a las proteasas
uniéndose mediante enlace covalente a residuos de
serina críticos en su zona activa.71-74 Estos inhibidores de
serin-proteasas se denominan, en su conjunto, serpinas.
Otros inhibidores de proteasas de la familia de las serpinas
son, entre otros, la alfa1-antitripsina, la alfa2 -antiplasmina,
el cofactor II de heparina y la antitrombina III.4,5,25,70
Al igual que las demás serpinas, el C1-INH posee un lazo
reactivo, una secuencia cebo en la que el C1-INH actúa
a modo de pseudosustrato, atrayendo y atrapando a
la proteasa diana.25,70,71,74 Este lazo reactivo determina
tanto la especificidad para las proteasas diana como la
tasa de reacción.72 Cuando la proteasa diana se une a
la molécula del C1-INH en el lazo reactivo, se escinde
la cadena única, y la molécula se cierra de golpe como
una ratonera, formando un enlace covalente entre la
enzima y la molécula de C1-INH en el sitio del lazo
reactivo. Así, se forma una cuarta lámina beta (Figura
22).70 Este cambio de conformación (y la capacidad de
formar enlaces covalentes con las proteasas diana) es
exclusivo de las serpinas, ya que la mayor parte de los
demás inhibidores de enzimas funcionan mediante un
simple mecanismo de llave y cerradura.
Como serpina, Berinert® (C1-INH) inhibe 4 cascadas
enzimáticas del organismo humano: el sistema del
complemento, el SCC, el sistema fibrinolítico y la
cascada de la coagulación.70
6.11 El C1-INH es el principal inhibidor del
sistema del complemento
El sistema del complemento forma parte del sistema
inmunitario. Se compone de 3 vías de activación
que conducen a la generación de quimiotaxinas, a
la activación de los leucocitos y a la formación de un
“complejo de ataque a membrana” capaz de lisar
células. Estas vías de activación incluyen la:
• Vía clásica del complemento
• Vía alternativa del complemento
• Vía de la lectina de unión a manosa
Como una hiperactivación del sistema del complemento
puede ser dañina para el tejido huésped, su activación
se tiene que regular de forma muy estrecha. El C1-INH
es la principal proteína de control que regula las vías
clásica y de la lectina en la activación del complemento
y, por tanto, la respuesta inflamatoria.4,72
50
Figura 22. Mecanismo de acción de Berinert® como serpina
Proteasa diana
El CI-INH actúa a modo de
pseudosustrato, atrayendo
y atrapando a la proteasa
diana en el lazo del centro
reactivo.
Nueva lámina
beta formada a
partir del lazo del
centro reactivo
Se escinde la cadena única y
la molécula se cierra de golpe
como una ratonera.
El CI-INH y la proteasa
diana se unen mediante
enlace covalente y se
crea una cuarta lámina
beta.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
51
Mecanismo de acción
Cambio de
conformación
En la vía clásica, el C1-INH es el único inhibidor de C1r
y C1s (componentes de la molécula C1 que escinden y
activan C2 y C4).4-7,11,24,70,71,73 Así, el C1-INH bloquea el
consumo de C4. Tal como se comenta en el Capítulo 2,
la presencia de niveles bajos de C4 reviste importancia
diagnóstica en el AEH.
El C1-INH también inhibe las serin-proteasas
asociadas a la lectina de unión a manosa de la
vía de la lectina, que se denominan MASP y son
funcionalmente análogas a C1r y C1s.4,27,70-73 Aunque la
alfa2-macroglobulina también puede inhibir MASP-2, el
C1-INH es probablemente su inhibidor principal.71,73,74
Al bloquear las MASP, el C1-INH también bloquea la
escisión y activación de C2 y C4 en esta vía.73,74
Hace poco se ha descubierto que el C1-INH también
puede inhibir la vía alternativa. Sin embargo, el
mecanismo de acción de esta tercera vía no es una
serpina. En este caso, la molécula de C1-INH se une
de forma reversible a C3b.27,71,74
Así, el C1-INH regula a la baja las 3 vías del sistema
del complemento: la clásica, la de la lectina y la
alternativa.
6.12 El C1-INH es el principal inhibidor del
sistema calicreína-cinina (SCC)
Además de regular la angiogénesis y la permeabilidad
vascular, el SCC posee propiedades antiadhesivas,
profibrinolíticas, inflamatorias y antitrombóticas.75
Actuando como serpina, el C1-INH es el principal
inhibidor de:
• El factor XIIa en el SCC y la cascada intrínseca de
la coagulación.4-7,11,24,27,70,71,76
• La calicreína en el sistema
calicreína-cinina.4-7,11,24,27,70-72
En el SCC, el C1-INH es responsable de aproximadamente
el 90% de la inhibición del FXIIa (alfa-FXIIa) y el FXIIf
(beta-FXIIa), y es responsable del 42% al 84% de
la inhibición de la calicreína plasmática activa.74 La
molécula de C1-INH forma un enlace covalente 1:1
cuando inactiva la proteasa diana.
52
Como la conversión de la precalicreína (PC) en
calicreína es activada por el FXIIa sobre la superficie
de contacto o por el FXIIf en el plasma, la unión
irreversible del C1-INH al FXIIa reduce la activación
de calicreína. Así, como la calicreína es la enzima que
libera bradicinina a partir del cininógeno de alto peso
molecular (CAPM), la inhibición por parte del C1-INH
se produce al principio del SCC, lo que impide la
formación posterior de bradicinina.
Sin un C1-INH adecuado, la activación no inhibida
del SCC durante un ataque de AEH produce un
exceso de cininas, sobre todo de bradicinina.24 Los
estudios actuales indican que la bradicinina es un
potente (aunque no exclusivo) mediador final de
la permeabilidad vascular durante un ataque de
AEH.4,5,11,26 Dos de las actividades más importantes de
las cininas son aumentar la permeabilidad vascular y,
en el tubo digestivo, intensificar la contracción de la
musculatura lisa.24
Se produce una activación recíproca y una serie de
interacciones entre el factor de coagulación XII (FXII o
factor de Hageman) y la precalicreína, que adquieren
actividad proteasa cuando se escinden. Una teoría
es que la precalicreína es activada primeramente
en calicreína por proteasas intracelulares y que, a
continuación, la calicreína activa el FXII en FXIIa
y, posteriormente, en FXIIf. Como mecanismo de
potenciación, el FXIIa y el FXIIf, a su vez, escinden
más precalicreína para generar calicreína. Así, si no
se inhibiera la activación se instauraría un bucle de
retroactivación.
Otra teoría, no necesariamente excluyente, es que
las superficies cargadas negativamente provocan la
activación del FXII (FXIIa), con lo que el FXIIa escinde
más FXII en FXIIa mediante autoactivación. Sólo en
el segundo paso es escindida la precalicreína en
calicreína.74,75 Independientemente de cuál sea el
mecanismo presente o dominante en el AEH, ambos
provocan, a través de la calicreína, la liberación de
bradicinina a partir del CAPM.75
6.13 El C1-INH inhibe la cascada de la
coagulación
Como la calicreína, el FXIIa y el FXIIf son serin-proteasas
activas, también pueden iniciar la activación de otras
cascadas enzimáticas como las de la vía clásica del
complemento, el sistema plasmático intrínseco de
la coagulación, y el sistema fibrinolítico. Así, con
frecuencia todos estos sistemas (que son regulados
por el C1-INH) se activan a la vez. Por ejemplo, la
calicreína y el FXIIa (del SCC) pueden activar C1r y C1s
en el sistema clásico del complemento para formar
C1-esterasa. Esta interconectividad de activación/
inhibición en las cascadas enzimáticas se ilustra en la
Figura 23.
Durante los ataques de AEH también se activa la
cascada de la coagulación.4,74 El C1-INH ayuda a regular
la cascada de la coagulación al inhibir:
• El factor XIa (FXIa) de la coagulación.4-7,11,24,27,70
• La trombina.4,70
El C1-INH es un importante inhibidor del FXIa,
responsable de casi la mitad de su inhibición
plasmática.71,74 Sin embargo, la posible implicación
del C1-INH en la inhibición de la trombina in vivo no
reviste, probablemente, importancia alguna.4,71
Figura 23. Diagrama simplificado de la inhibición de
las cascadas de serin-proteasas interrelacionadas de
los sistemas del complemento, calicreína-cinina, de
coagulación y fibrinolítico
Complemento
C4
C2
En la Figura 23 también se muestra la interconectividad
entre el SCC y la cascada de la coagulación. Al inhibir
el FXIIa, el C1-INH bloquea la activación de la cascada
de la coagulación.
Coagulación
6.14 El C1-INH inhibe el sistema fibrinolítico
FXI
C1 esterasa
FXIa
Sistema calicreína-cinina
FXIIf
Precalicreína
FXIIa
In vitro, el C1-INH inhibe:
CAPM
Calicreína
FXII
• La plasmina.4-7,27,70,71
• El activador tisular del plasminógeno (tPA).4-6,70,71
Bradicinina
scuPA
Plasmina
Zona de acción del
C1-INH
En circunstancias normales, este efecto inhibidor de
la plasmina in vivo es intrascendente en comparación
con el de otra serpina, la alfa2-antiplasmina. De todos
modos, en algunas situaciones como, por ejemplo, en
los ataques de angioedema, en el shock endotóxico, o
durante la realización de ejercicio intenso, parece ser
más importante la actividad inhibidora del C1-INH.4,74
uPA
Plasminógeno
Fibrinólisis
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
53
Mecanismo de acción
El sistema fibrinolítico también se activa durante
un ataque de AEH, al igual que el sistema de la
coagulación.4,74 Asimismo la calicreína, que se produce
en el sistema de contacto, activa el sistema fibrinolítico.
A su vez, el sistema fibrinolítico activa el sistema del
complemento. Estas interacciones también se ilustran
en la Figura 23.
C1
En resumen, el C1-INH ejerce sus efectos en 4 cascadas
enzimáticas interconectadas formando un enlace
covalente entre el lazo reactivo móvil expuesto del
C1-INH y la zona activa de la proteasa diana (Tabla 20).
Estas interacciones se producen en la porción
C-terminal, o dominio serpínico, de la molécula del
C1-INH. Es esta inhibición en las primeras fases de estas
cascadas, así como la capacidad del C1-INH de impedir
que la calicreína libere bradicinina a partir del CAPM, lo
que le permite a Berinert® controlar la permeabilidad
vascular durante un ataque de AEH.
Tabla 20. El C1-INH inhibe muchas proteasas diana en su dominio serpínico4,74
Cascada enzimática
Diana de inhibición de proteasas del C1-INH
Estimación de la magnitud de la inhibición por el C1-INH
Sistema del complemento
C1r
C1s
MASPs
100%
100%
Principal inhibidor
Sistema calicreína-cinina
FXIIa (alpha-FXIIa)
FXIIf (beta-FXIIa)
Calicreína
90%
90%
Principal inhibidor
Cascada de la coagulación
Trombina
FXIa
Leve en condiciones normales
47%
Sistema fibrinolítico
Plasmina
tPA
Normalmente leve, la inhibición aumenta durante los ataques de AEH
No se sabe; la inhibición aumenta durante los ataques de AEH
54
6.2 Actividad bioquímica y fisiológica del
C1-INH en el dominio no serpínico
Tal como se ha visto en anteriores apartados de este
capítulo, el C1-INH es un inhibidor de serin-proteasas.
De todos modos, el C1-INH es una serpina única porque
también puede formar interacciones no covalentes y
reversibles en su extremo N-terminal (su dominio no
serpínico). Esta capacidad obedece al hecho de que su
extremo N-terminal está altamente glicosilado, lo que
permite que se produzcan múltiples interacciones no
específicas con diversas sustancias.
Aunque se desconoce la importancia fisiológica de las
interacciones entre el C1-INH y las células endoteliales
y entre el C1-INH y los componentes de la matriz
extracelular, se ha postulado que pueden contribuir
a concentrar el C1-INH donde más se necesita: en las
paredes de la vasculatura.70,71,78
La actividad del C1-INH como regulador a la baja
de la activación del complemento y la respuesta
inflamatoria ha animado a que se realizaran estudios
en animales y en seres humanos en los ámbitos de
la isquemia-reperfusión, shock séptico, supresión del
rechazo hiperagudo de trasplantes u otras formas
de rechazo mediadas por anticuerpos, y el síndrome
de extravasación capilar.5,25,70,71,78 En la Tabla 21 se
resumen las actividades del C1-INH en su dominio
no serpínico. A medida que se obtengan más datos
científicos, mejor se conocerá la importancia del
C1-INH y sus numerosas funciones in vivo.
Una de estas interacciones se ha mencionado ya,
cuando se ha comentado la actividad inhibidora del
C1-INH en la vía del complemento. El C1-INH se une de
forma reversible a C3b en la vía alternativa del sistema
del complemento.27,71,72,74
Tabla 21. El C1-INH se une de forma reversible a los
sustratos diana en su dominio no serpínico71,78
• Agentes infecciosos, como las bacterias
gramnegativas y sus endotoxinas.5,70-72
Categoría
• Las proteínas de adhesión E-selectina y
P-selectina de las células endoteliales.70-72
• Los componentes de la matriz extracelular, como
el colágeno de tipo IV, la laminina, la entactina y
la fibrina.71
El C1-INH puede unirse a las endotoxinas gramnegativas,
limitando así la capacidad de éstas de unirse a los
receptores de los macrófagos, que en caso contrario
podrían causar shock endotóxico.78 Se cree que esta
interacción entre las bacterias gramnegativas y el
C1-INH es importante en el control de las manifestaciones
de una sepsis.70,77,78
Se considera, asimismo, que las interacciones entre el
C1-INH y la E-selectina y la P-selectina de las células
endoteliales suprimen la adhesión leucocitaria.70,71
Diana de las interacciones
con el dominio no
serpínico del C1-INH
Actividad bioquímica
postulada
Proteínas distintas de
serin-proteasas
C3b
Media la respuesta
inflamatoria en la vía
alternativa del sistema
del complemento
Proteínas de la matriz
extracelular
Colágeno de tipo IV
Laminina
Entactina
Fibrina
Concentra el C1-INH
en el foco de la
inflamación
Células circulantes
Macrófagos
Neutrófilos
No se sabe
Células del endotelio
vascular
E-selectina
P-selectina
Regula la adhesión y
transmigración
leucocitaria
Agentes infecciosos
Bacterias gramnegativas Protección frente a
sepsis y shock
Endotoxinas
endotóxico
gramnegativas
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
55
Mecanismo de acción
También pueden producirse otras importantes
interacciones antiinflamatorias importantes del C1-INH
entre su extremo N-terminal y otras proteínas celulares,
superficies celulares o lípidos como,70,71 por ejemplo,
enlaces con:
7.0 Fabricación de Berinert®
Puntos más importantes del Capítulo 7
• El proceso de fabricación de Berinert ®
comporta múltiples pasos que reducen el
riesgo de transmisión de virus y aumentan
la pureza del concentrado final.
• Para fabricar Berinert®, CSL Behring aplica un
Sistema de Seguridad Integrado de 4 pasos
para asegurar que el producto cumpla y/o
supere los estándares industriales de calidad
en la producción de proteínas plasmáticas.
• Los pasos son:
1) Selección cuidadosa de los donantes y
cribado riguroso de las donaciones
2) Procesos de fabricación para la
inactivación y eliminación vírica
3) Adherencia estricta a las buenas
prácticas de fabricación y medidas de
garantía de calidad; y
4) Farmacovigilancia
• Los pasos de inactivación/eliminación vírica
de Berinert® se han validado en un estudio
in vitro en el que se evidenció una media del
intervalo de inactivación/reducción vírica de
10,0 a 13,8 log10 .
7.1 Proceso de fabricación de Berinert®
La materia prima con la que se fabrica Berinert® es
plasma humano. El C1-INH se aísla mediante adsorción
en aminoetil cuaternario (QAE). Después de añadir
sacarosa y glicina como estabilizadores, se realiza
la inactivación vírica calentando la mezcla durante
10 horas en solución acuosa a 60°C (pasteurización).
A continuación, la cromatografía de interacción
hidrofóbica (CIH) es un paso crucial en el proceso de
purificación y reducción vírica. Finalmente, la solución
se dializa, filtra y liofiliza (Figura 24).
Figura 24. Diagrama de flujo simplificado de la fabricación de Berinert®
Adsorción
en
aminoetil
cuaternario
(QAE)
Plasma
humano
Precipitación
en sulfato de
amonio
Eluato de
C1-INH
1. Estabilización con
sacarosa / glicina para
la pasteurización
2. Pasteurización en
solución durante 10 h
a 60°C
Precipitado
de C1-INH
Cromatografía
de interacción
hidrofóbica
C1-INH
pasteurizado
56
1. Diálisis
2. Filtración
3. Liofilización
C1-INH altamente
purificado
Concentrado de
C1-INH Berinert®
7.2 El Sistema de Seguridad Integrado de 4
pasos de CSL Behring
7.21 Selección cuidadosa de los donantes y
cribado riguroso de las donaciones
La seguridad de los productos plasmáticos es muy alta,
hoy en día, gracias a la introducción de tecnologías
innovadoras de inactivación y eliminación de virus
y priones. Así, los concentrados de inhibidores y
factores plasmáticos que se comercializan actualmente
plantean un riesgo mínimo, y existe únicamente
un riesgo teórico de transmisión de enfermedades
infecciosas.
CSL Behring utiliza plasma fresco procedente de
plasmaféresis y plasma recuperado de donaciones
de sangre completa. El primer paso del Sistema de
Seguridad Integrado incluye todas las medidas para
la selección de donantes y donaciones.
Selección juiciosa de los centros de donación e
inspección con regularidad de éstos
Estas medidas de seguridad empiezan por la selección
juiciosa e inspección con regularidad de los centros de
donación, tanto por parte de las autoridades competentes como mediante auditorías de CSL Behring.
Tal como indica la Figura 25, CSL Behring utiliza un
Sistema de Seguridad Integrado de 4 pasos para
garantizar la calidad de sus proteínas plasmáticas:
• Selección cuidadosa de los donantes y cribado
riguroso de las donaciones
• Procesos de fabricación avanzados
• Implementación de controles de calidad
• Monitorización de los productos comercializados
Figura 25. Sistema de Seguridad Integrado de CSL Behring para los productos derivados del plasma, desde la
donación hasta el producto terminado comercializado
2.
3.
4.
Selección del plasma y
control de las donaciones
Procesos de
fabricación
Control de calidad
Monitorización de los
productos comerciales
Selección de los centros de donación
Documentación
de uso
Exclusión de los donantes que plantean un riesgo
Análisis de los donantes
Control de calidad
interno
Pruebas serológicas de cada donación
Eliminación e
inactivación de la
contaminación
potencial presente
5 pruebas de NAT/PCR de las donaciones
Conservación del plasma fresco
procedente de plasmaféresis con
procedimiento de retrospección
Certificado oficial
y liberación
Notificación y
evaluación de
reacciones adversas e
implementación de las
medidas adecuadas
Contaminación
potencial
Monitorización informática de la
selección del plasma
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
57
Producción
1.
Selección cuidadosa de los donantes
7.22 Procesos de fabricación para la inactivación
y eliminación (reducción) vírica
En el marco de su Sistema de Seguridad Integrado,
CSL Behring también se esfuerza al máximo por
seleccionar cuidadosamente a donantes sanos. Este
paso incluye la realización de análisis de los donantes,
la conservación del plasma fresco procedente de
plasmaféresis durante un mínimo de 60 días tras la
donación, y el cuarentenado de todas las primeras
donaciones procedentes de plasmaféresis. Los
donantes son sometidos a una rigurosa evaluación
antes de la donación que incluye una exploración
física y una batería de preguntas en profundidad para
realizar su anamnesis y analizar su posible exposición
a actividades de alto riesgo.
El segundo paso del Sistema de Seguridad Integrado
de CSL Behring tiene por objeto la producción
comercial de Berinert®, y consiste en la aplicación de
procedimientos de purificación específicos para cada
producto y pasos de inactivación y eliminación vírica.
Durante la producción de Berinert®, la solución proteica
estabilizada se calienta durante 10 horas a 60°C en
una solución acuosa para inactivar los contaminantes
potenciales (pasteurización). La cromatografía de
interacción hidrofóbica (CIH) es otro importante paso
para la reducción vírica.
Análisis de cada donación
Validación del proceso de fabricación
Otra precaución de seguridad en el primer paso del
Sistema de Seguridad Integrado es el análisis de
cada una de las donaciones. Todas las donaciones se
criban conforme a los requisitos de las autoridades
competentes del país donde se han hecho las
donaciones, con kits de diagnóstico autorizados
para anticuerpos frente al VIH-1 y VIH-2, al VHC y al
antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. Sólo
se liberan para las pruebas de amplificación de ácidos
nucleicos (NAT) las unidades de plasma no reactivas
en las pruebas anteriores. Las unidades de plasma
positivas se descartan y destruyen.
La validación de la capacidad de inactivación y
eliminación vírica del proceso de fabricación se realiza
en un laboratorio de virología, con un modelo reducido
validado del proceso de fabricación que emula con
exactitud el proceso a escala de fabricación.
Análisis de todas las minimezclas
Además, las muestras de donaciones de plasma se
mezclan (minimezclas) y son sometidas a pruebas de
amplificación de ácidos nucleicos (NAT) / reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) para el ARN del VHA,
el ADN del VHB, el ARN del VHC, el ARN del VIH-1
y el ADN del parvovirus B19 de alto título (B19V).
Si se detecta una señal de NAT/PCR positiva en una
minimezcla, se analizan submezclas y se rechaza la
donación o donaciones positivas. En un paso adicional,
las mezclas para fraccionamiento son sometidas a
pruebas de NAT/PCR. En los procesos posteriores
sólo se utilizan las mezclas no reactivas conforme a
la prueba NAT.
Todas estas medidas conducen a una reducción
progresiva de estos virus de transmisión hemática que
pueden haber estado presentes de forma inadvertida
en las materias primas.
58
Se realizan estudios de validación de virus para evaluar
la capacidad del proceso de fabricación de eliminar o
inactivar diversos virus.
Virus empleados en los estudios de validación
Los virus elegidos para los estudios de validación son
virus potencialmente contaminantes del plasma como
el VIH, el VHA y el B19V, o son virus modelo de virus
transmitidos por transfusiones como, por ejemplo, el
VHC, que no se puede analizar en sistemas de cultivos
celulares. Además, para cubrir una amplia gama de
virus con distintas propiedades fisicoquímicas, se utiliza
un virus modelo no específico como el herpesvirus
VPR, un virus ADN de gran tamaño con cubierta. Así
se garantiza que, en caso de que hubiera virus en el
plasma, durante el proceso de fabricación éstos se
eliminarían o inactivarían.
Tabla 22. Media de los factores de reducción de
patógenos de Berinert®79
Metodología de la validación de la reducción
vírica
Los pasos principales del proceso de fabricación de
Berinert® se validaron en un laboratorio de virología.
A la materia prima que se obtuvo directamente de la
planta de fabricación, se le "inoculó" una cantidad
conocida de virus de ensayo, y se midió la capacidad
de inactivación / eliminación del virus en cada etapa
del proceso. A continuación, se añadieron los factores
de reducción vírica de cada paso para obtener el factor
de reducción total del proceso.
Etapas
Media del factor de inactivación/reducción de patógenos (log10)
Virus
Los resultados de los estudios de validación de virus se
expresan en reducciones de x log10. El valor x se calcula
comparando la carga viral de la materia prima con la
carga viral de la materia tras el paso de inactivación/
eliminación vírica. El log10 del cociente entre estas
cargas es el factor de reducción. Cada incremento de
1 significa que la carga disminuye 10 veces. Así, un
factor de reducción log10 de 5 significa que el número
de virus que quedan tras el proceso se ha reducido
100.000 veces (10 5 veces).
VIH-1a
VDVBb
Crioprecipitación
NDh
NDh
NDh
NDh
NDh
NDh
Cromatografía de
intercambio iónico
en DEAEE i
NDh
NDh
NDh
NDh
NDh
NDh
Cromatografía de
intercambio iónico
(QAE)j
NDh
NDh
NDh
NDh
NDh
NDh
Precipitaciones en
sulfato de amonio
NDh
NDh
NDh
NDh
NDh
NDh
≥6,6
≥9,2
≥6,3
≥7,0
≥6,4
3,9g
NDh
NDh
NDh
NDh
NDh
Cromatografía de
interacción
≥4,5
hidrofóbica
≥4,6
≥6,5
NDh
NDh
NDh
NDh
Pasteurización
Precipitaciones en
sulfato de amoniok
Concentración /
filtración estéril /
llenado / liofilizaciónk
Media del factor
de reducción de
patógenos total
(log10)
NDh
VPRc
≥11,1 ≥13,8 ≥12,8
VNOd
VHAe
Micro- PrPSC
somas purificada
~2
~2
3,1
3,2
NDh
~3k
~3k
4,5
6,1f
PDl
PDl
NDh
NDh
~1k
~1k
NDm ≥10,9 10,0
9,1
9,2
a
VIH-1, virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1, modelo del VIH-1 y el VIH-2.
VDVB, virus de la diarrea viral bovina, modelo del VHC.
c
VPR, virus de la pseudorrabia, modelo de virus ADN de gran tamaño con cubierta
(como el herpesvirus).
d
VNO, virus del Nilo Occidental.
e
VHA, virus de la hepatitis A.
f
PVC, parvovirus canino.
g
B19V, parvovirus B19.
h
ND, sin determinar.
i
DEAE, dietilaminoetilcelulosa.
j
QAE, aminoetil cuaternario.
k
Factores de reducción de priones basados en datos de CSL Behring (de otros
productos) y/o datos publicados.
l
PD, por determinar.
m
ND, datos no disponibles.
b
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
59
Producción
En una serie de experimentos de inoculación in vitro,
se evaluó la capacidad de reducción vírica de la
pasteurización (en solución acuosa a 60ºC durante 10
horas) y la CIH. Tal como indica la Tabla 22, la media de
la reducción vírica total osciló entre 10,0 y 13,8 log10.
Estos datos de validación de Berinert® muestran que
tanto la pasteurización como la CIH eliminan con
eficacia un amplio espectro de virus, lo que no hace
sino subrayar el alto margen de seguridad de Berinert®
respecto a la transmisión de virus.
Priones
PVCf/
B19Vg
7.23 Reducción del riesgo de otros patógenos
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) puede
ser una encefalopatía espongiforme transmisible
que es causada por la isoforma patológica de la
proteína priónica (PrPsc). En los seres humanos reviste
básicamente 2 formas: la esporádica (ECJe) y la variante
(ECJv), esta última es secundaria (a efectos del número
total de casos). En el Reino Unido se ha descrito la
transmisión de ECJv por hemoderivados primarios.
CSL Behring implementa las siguientes medidas
específicas en las donaciones de plasma para minimizar
el riesgo teórico de transmisión de la ECJv:
• Dado el riesgo geográfico, se excluye a los
donantes que han estado durante un tiempo
en el Reino Unido entre 1980 y 1996, en
consonancia con las estipulaciones de las diversas
autoridades estatales que regulan los centros de
donaciones.
• Se excluye a los donantes que recibieron sangre
después de 1980 en el Reino Unido o sometidos
a cirugía en el Reino Unido después de 1980.
• Se excluye a los donantes que han recibido
un trasplante de duramadre o de córnea o
somatotropina humana.
• También se excluye a los donantes con ECJ o con
antecedentes familiares de ECJ.
• Además, se excluyen los donantes a quienes se
hayan inyectado productos de origen bovino
(como, por ejemplo, insulina) procedentes de
países en los que la encefalopatía espongiforme
bovina es endémica.
• En estrecha colaboración con las autoridades, se
retirarán del mercado los lotes en los que se haya
procesado plasma de personas potencialmente
infectadas por la ECJv.
Partiendo de los estudios de CSL Behring y de los datos
publicados sobre pasos de fabricación comparables,
se ha demostrado que el factor de reducción total de
priones del proceso de fabricación de Berinert® es alto
(Tabla 22) y plantea un riesgo extremadamente remoto
de transmisión de la ECJv por la aplicación de ECJv.79
60
7.24 Adherencia estricta a las buenas prácticas
de fabricación y medidas de garantía de calidad
vigentes
La adherencia estricta a las buenas prácticas de
fabricación y medidas de garantía de calidad más
avanzadas contribuyen a garantizar que se sigan todos
los procedimientos descritos, con la finalidad de que
todos los lotes de Berinert® fabricados reúnan las altas
características de seguridad.
7.25 Farmacovigilancia
En los últimos 30 años, en más de 400.000 tratamientos
en todo el mundo no se ha demostrado ningún caso
de infección por VIH-1, VIH-2, VHA, VHB, VHC o B19V
con el uso de Berinert®.68
8.0 Información de producto
8.1 Resumen del producto
Contenido de cada vial de 500 unidades de Berinert®
Componente
Cantidad
C1-INH, unidades (U)
500
C1-INH, mg/l
270
Proteína, mg
50-80
Glicina, mg
Farmacocinética de Berinert® 57
C1-INH*
Tmáx, h
Cloruro sódico, mg
70-100
Citrato sódico, mg
25-35
0,8 (0,1-32,0)
t-½, h
36,1 (7,3-96,0)
TMP, h
52,1 (10,5-138,5)
Vee, ml/kg de peso
45,4 (23,3-69,2)
Aclaramiento sistémico, ml/(kg•h)
Recuperación in vivo, %
85-115
Mediana (intervalo)
1,0 (0,2-5,2)
86,7 (54,0-254,1)
En adultos, ≥ 18 años (n = 34)
82,5 (54,0-254,1)
En niños, < 18 años (n = 6)
98,2 (69,2-106,8)
t-½, h
En adultos, ≥ 18 años (n = 34)
36,1 (10,3-96,0)
En niños, < 18 años (n = 6)
32,9 (7,3-70,5)
Berinert® se suministra con un equipo de venoclisis completo
Estuche con accesorios:
• Vial con 500 U de Berinert®
• Vial con 10 ml de agua para
preparaciones inyectables
(disolvente)
• 1 trasvasador Mix2Vial™ con filtro
• 1 jeringa de 10 ml de un solo uso
• 1 equipo de venopunción
• 2 toallitas impregnadas de alcohol
• 1 apósito
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
61
Información de producto
Envase de producto:
8.2 RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL MEDICAMENTO PARA LA UE – UE-SPC (EDS/UE/ESPAÑOL)
(infección fetal) así como para individuos con inmunodeficiencia o con un
aumento de la eritropoyesis (p.ej. anemia hemolítica).
Es posible que su médico le recomiende la vacunación contra la hepatitis A y B si
usted se trata periódicamente/repetidamente con medicamentos derivados del
plasma humano.
Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Berinert® a
un paciente, se registre el nombre y número de lote del producto con el fin de
mantener la trazabilidad entre el paciente y el lote de producto.
INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
BERINERT.® 500 unidades.
Polvo y disolvente para solución inyectable o perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Principio activo: Inhibidor de la C1 esterasa, humano.
Berinert® contiene 500 unidades de inhibidor de la C1 esterasa por vial. 1 U
equivale a la actividad inhibidora de la C1 esterasa presente en 1 ml de plasma
fresco citratado de donantes sanos. 1 U es equivalente a 6 unidades Levy-Lepow.
El medicamento contiene 50 U de inhibidor de la C1 esterasa /ml tras la
reconstitución con 10 ml de agua para preparaciones inyectables.
El contenido de proteína total de la solución reconstituida es 6,5 mg/ml.
Excipientes con efecto conocido:
Hasta 486 mg (aproximadamente 21 mmol) de sodio por 100 ml de solución.
Para consultar la lista completa de excipientes ver la Sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo blanco (liofilizado) y disolvente para solución inyectable o perfusión.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacción.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
Se dispone de información limitada sobre la ausencia de incremento de riesgo del
uso de Berinert® durante el embarazo. Berinert es un componente fisiológico del
plasma humano. Por lo que no se han realizado estudios toxicológicos en animales
sobre la reproducción y el desarrollo, y no se esperan efectos nocivos sobre la
fertilidad, desarrollo pre y posnatal en humanos.
Por lo tanto, Berinert® solo deberá usarse durante el embarazo si está claramente
indicado.
Lactancia
Se desconoce si Berinert® se elimina a través de la leche materna, pero debido a su
alto peso molecular el paso a la leche materna parece improbable. Sin embargo,
la lactancia está cuestionada en mujeres que padecen angioedema hereditario. La
decisión de discontinuar la lactancia o discontinuar el tratamiento con Berinert®
debe basarse en el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del
tratamiento para la mujer.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Angioedema hereditario de tipo I y II (AEH). Tratamiento de episodios agudos.
4.2 Posología y método de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en
el tratamiento de la deficiencia del inhibidor de la C1 esterasa.
Posología
20 unidades por kilo de peso corporal (20 U/kg de peso).
Posología para neonatos, bebés y niños
La dosis para niños es 20 unidades por kilo de peso corporal (20 U/kg de peso).
Forma de administración
Berinert® debe reconstituirse siguiendo las instrucciones incluidas en la Sección
6.6. La solución reconstituida debe administrarse por inyección o perfusión
intravenosa lenta.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del medicamento.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso
A los pacientes con predisposición conocida a alergias se les deben administrar
antihistamínicos y corticoesteroides como tratamiento profiláctico.
Si se producen reacciones alérgicas o anafilácticas, la administración de Berinert®
se debe interrumpir inmediatamente (por ejemplo, interrumpiendo la inyección
o perfusión) y se debe iniciar un tratamiento adecuado. Las medidas terapéuticas
dependen del tipo y la gravedad de la reacción adversa. Se deben aplicar las
pautas médicas estándares para el tratamiento del shock.
Los pacientes con edema de laringe necesitan una supervisión especialmente
cuidadosa y tener tratamiento de urgencia listo para usar.
No se aconseja el tratamiento del Síndrome de extravasación capilar (SEV)
con Berinert®, ya que no se ha aprobado (consulte la Sección “4.8 Reacciones
adversas”)
Berinert® contiene hasta 486 mg de sodio (aproximadamente 21 mmol) por 100
ml de solución. Esto deberá ser tenido en cuenta por los pacientes bajo dieta
controlada de sodio.
Seguridad vírica
Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se administran
medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se toman medidas
estándares como la selección de donantes, análisis de marcadores específicos de
infecciones en la donaciones individuales y en las mezclas de plasma, así como
la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eliminar /inactivar virus .
A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o
plasma humanos, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no se puede
excluir
totalmente. Esto también se refiere a virus y agentes infecciosos emergentes o de
naturaleza desconocida
Las medidas aplicadas se consideran eficaces para los virus envueltos tales como
el virus VIH, VHB y VHC y virus no envueltos como el virus VHA. Las medidas
aplicadas pueden resultar de valor limitado frente a otros virus no envueltos tales
como el parvovirus B19.
La infección por parvovirus B19 puede ser grave en mujeres embarazadas
62
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y usar
maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas siguientes se basan en la experiencia postcomercialización,
así como en la literatura científica. Se utilizan las siguientes categorías estándares
de frecuencia:
Muy frecuentes: ³ 1/10
Frecuentes: ³ 1/100 y < 1/10
Poco frecuentes: ³ 1/1000 y < 1/100
Raras: ³ 1/10.000 y < 1/1000
Muy raras: < 1/10.000 (incluidas notificaciones individuales)
Las reacciones adversas con Berinert® son raras.
Para mayor información sobre seguridad en relación con agentes transmisibles,
véase la Sección 4.4
Órgano
Muy
frecuentes
Frecuentes
Poco
frecuentes
Raras
Trastornos
vasculares
Desarrollo de
trombosis*
Trastornos
generales y
en el sitio de
administración
Incremento de la
temperatura
corporal, reacción
en el punto de
inyección
Trastornos del
Sistema
inmunitario
Reacciones
alérgicas o
anafilácticas (por
ejemplo,
taquicardia,
hipertensión o
hipotensión,
enrjecimiento,
ronchas, disnea,
cefalea, mareos,
náuseas)
Muy
raras
Shock
*Cuando se ha intentado aplicar altas dosis de Berinert® en el tratamiento o
profilaxis del Síndrome de extravasación capilar (SEC) antes, durante o después
de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea (indicación y posología no
aprobadas), en casos individuales con desenlace fatal.
6.2 Incompatibilidades
Berinert® no debe mezclarse con otros medicamentos y diluyentes en la misma
jeringa o equipo de perfusión.
4.9 Sobredosis
No se han descrito casos de sobredosis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: C1-inhibidor.
Código ATC: B02A B03
El inhibidor de la C1 esterasa es una glicoproteína plasmática con un peso
molecular de 105 kD y una fracción media de carbohidratos del 40%. Su
concentración aproximada en el plasma humano es de 240 mg/l. Además de estar
presente en el plasma humano, la placenta, los hepatocitos, los monocitos y las
plaquetas también contienen inhibidor de la C1 esterasa.
El inhibidor de la C1 esterasa pertenece al sistema inhibidor de las serin-proteasas
(serpinas) del plasma humano, igual que otras proteínas como la antitrombina III,
la alfa-2-antiplasmina, la alfa-1-antitripsina y otras.
En condiciones fisiológicas, el inhibidor de la C1 esterasa bloquea la ruta clásica
del sistema del complemento al inactivar los componentes enzimáticos activos
C1s y C1r. La enzima activa forma un complejo con el inhibidor en proporción
estequiométrica 1:1.
Además, el inhibidor de la C1 esterasa es el inhibidor más importante de la
activación de la coagulación por contacto al inhibir el factor XIIa y sus fragmentos.
También actúa como el principal inhibidor de la calicreína plasmática, junto con la
alfa-2-macroglobulina.
El efecto terapéutico de Berinert® en el angioedema hereditario se consigue por la
sustitución de la deficiente actividad del inhibidor de la C1 esterasa.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Berinert® contiene el inhibidor de la C1 esterasa como principio activo. Se obtiene
a partir de plasma humano y actúa como el constituyente endógeno del plasma.
Las administraciones de dosis únicas de Berinert® en ratas y ratones así como las
administraciones de dosis repetidas en ratas no mostraron ningún síntoma de
toxicidad en estos animales de laboratorio.
Los estudios preclínicos con administraciones de dosis repetidas para investigar la
cancerogenicidad y la toxicidad reproductiva son impracticables en modelos
animales
convencionales debido al desarrollo de anticuerpos tras la administración de
proteínas humanas heterólogas.
La prueba in vitro de Ouchterlony y la prueba PCA in vivo en cobayas no
mostraron evidencia de la aparición de nuevos determinantes antigénicos en
Berinert® tras la pasteurización.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.
Mantener el envase en el cartonaje para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Polvo: Vial de inyección de vidrio incoloro (tipo II) sellado con un tapón de goma para
perfusión de bromobutilo de tipo I, cápsula de aluminio y precinto de plástico.
Disolvente: 10 ml de Agua para preparaciones inyectables en un vial de vidrio incoloro
tipo I sellado con un tapón de goma para perfusión de clorobutilo, cápsula de aluminio y
precinto de plástico.
Estuche con accesorios: 1 trasvasador con filtro 20/20, 1 jeringa de 10 ml de un solo
uso, 1 equipo de venopunción, 2 toallitas impregnadas de alcohol y 1 apósito.
6.6 Precauciones especiales para la eliminación y manipulación
Cualquier cantidad de producto que no se haya usado o cualquier material residual debe
eliminarse cumpliendo la normativa local.
Método de administración
Instrucciones generales
- La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente. Después del filtrado
o trasvase (consulte más adelante), el producto reconstituido debe inspeccionarse
visualmente para comprobar que no contiene partículas ni presenta decoloración
antes de administrarlo al paciente.
- No use soluciones turbias o que contengan depósitos.
- La reconstitución y el trasvase deben realizarse bajo condiciones asépticas.
Reconstitución
Atempere el disolvente a temperatura ambiente. Asegúrese de que se han retirado
los precintos de los viales de polvo y de disolvente y que se han desinfectado los
tapones con una solución aséptica y se han dejado secar antes de abrir el envase
que contiene el Mix2Vial.
1. Abra el
envase del
Mix2Vial
desprendiendo
el precinto.
No retire el
Mix2Vial del
blister.
3. Retire con cuidado
el blister del Mix2Vial
sujetando el borde y
tirando verticalmente
hacia arriba.
Asegúrese de que sólo
retira el blister y no el
Mix2Vial.
2. Coloque el vial
del disolvente sobre
una superficie
limpia y plana
y sujételo con
firmeza. Sujete
el Mix2Vial junto
con el blister y
empuje el terminal
azul hacia abajo
haciéndolo encajar
en el tapón del vial
del disolvente.
4. Coloque el vial
del polvo sobre una
superficie plana y
firme. Invierta el vial del
disolvente con el Mix2Vial
acoplado y empuje el
terminal del adaptador
transparente hacia abajo
encajándolo en el tapón
del vial del polvo. El
disolvente se transferirá
automáticamente al vial
del polvo.
6.1 Lista de excipientes
Polvo: Glicina, cloruro sódico y citrato sódico.
Disolvente: Agua para preparaciones inyectables.
Inhibidor de la C1 esterasa, Humano
63
Información de producto
5.2 Propiedades farmacocinéticas
El medicamento se debe administrar por vía intravenosa y se encuentra disponible
inmediatamente en el plasma con una concentración que se corresponde con la
dosis
administrada.
Las propiedades farmacocinéticas se han investigado en 40 pacientes (6 pacientes
< 18 años) con angioedema hereditario. De estos pacientes, 15 estaban en
tratamiento profiláctico (con ataques frecuentes/graves) y los otros 25 en
tratamiento “a demanda” con ataques menos
frecuentes/moderados. Los datos se obtuvieron en un intervalo sin ataques.
La mediana de la recuperación in-vivo (RIV) fue del 86,7% (rango: 54,0 – 254,1
%). La RIV para niños fue ligeramente superior (98,2% rango: 69,2 – 106,8 %)
que para adultos (82,5% rango: 54,0 – 254,1 %). Los pacientes con ataques
graves tenían una RIV más alta 101,4% que los pacientes con ataques moderados
(75,8% rango: 57,2 – 195,9 %).
La mediana del incremento de la actividad fue 2,3%/ U/Kg p. c. (rango: 1,4 – 6,9
%/U/Kg. p. c.)
No se observaron diferencias significativas entre adultos y niños. Los pacientes con
ataques graves mostraron un incremento ligeramente mayor de actividad que los
pacientes con ataques moderados (2,9, rango: 1,4 – 6,9 versus 2,1, rango: 1,5
– 5,1 %/U/kg. p.c.)
La concentración máxima de la actividad inhibidora de la C1 esterasa en plasma
se alcanzó a las 0,8 horas después de la administración de Berinert® sin diferencias
significativas entre grupos de pacientes.
La mediana de la semivida fue de 36,1 horas. Fue ligeramente más corta en niños
que en adultos (32,9 horas en comparación con 36,1) y en pacientes con ataques
graves que en pacientes con ataques moderados (30,9 horas en comparación con
37,0).
6.3 Periodo de validez
30 meses.
Después de la reconstitución, desde un punto de vista microbiológico y como
Berinert® no contiene ningún conservante, el producto reconstituido debe usarse
inmediatamente. Se ha demostrado su estabilidad físico-química durante 48
horas a temperatura ambiente (máx. 25 °C). Sin embargo, si no se administra
inmediatamente, no debe conservarse más de 8 horas a temperatura ambiente.
5. Con una mano,
sujete el lado del
vial del polvo con el
Mix2Vial y, con la otra
mano,sujete el lado
del vial del disolvente
y desenrosque con
cuidado el sistema de
transferencia
separándolo en dos
piezas.
Deseche el vial del
disolvente con el
adaptador azul del
Mix2Vial acoplado.
8. Mientras mantiene el
émbolo de la jeringa
presionado, invierta el
sistema y aspire la
solución reconstituida
al interior de la jeringa
haciendo retroceder
lentamente el émbolo
de la jeringa.
6. Someta el vial
de la solución
con el adaptador
transparente
acoplado a
movimientos de
rotación suaves
hasta que la
sustancia se haya
disuelto por
completo. No lo
agite.
7. Llene de aire una
jeringa
vacía y estéril.
Manteniendo el vial
con la solución
reconstituida en
posición vertical,
conecte la jeringa al
adaptador Luer Lock
del Mix2Vial acoplado.
Inyecte el aire al vial de
la solución.
9. Una vez que la
solución se haya
transferido a la jeringa,
sujete con firmeza el
cuerpo de la jeringa
(manteniendo el
émbolo hacia abajo) y
desconecte el adaptador
transparente del
Mix2Vial de la jeringa.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Strasse 76
35041 Marburg
Alemania
8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Nº de Registro, 70.695
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de autorización, marzo 2009.
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Diciembre de 2008.
64
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