vitamina a y funcion hepatica

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VITAMINA A Y FUNOION HEPATIOA
TOllO XXVII
:\ÚMBRO 4
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ZIEHE!N.-Cit, SCHIIIDEGCJIR.
ORIGINALES
VITAMINA A Y FUNCION HEPATICA
(Estudio experimental y clínico.)
A. BuYLLA, C. JIMÉNEZ DfAZ, R. PICATOSTE
y F. VIVANCO
Cllnlca Médica o Instituto de Invust!gac!cnes Médicas de la
Facultad de M edicina. de Madrid. Prof. C. Jr'Mt:N!:Z DIAZ.
1
Reiteradamente ha sido señalada la presencia de f enómenos atribuíbles a la carencia en vitamina A en los enfermos hepáticos, principalmente xeroftalmía, frinoderma y trastornos en
la adaptación a la oscuridad, tanto en enfermes
del parénquima como en sujetos con ictericia
obstructiva. El problema tiene, ｡ｰｲｴｾ＠
del posible interés clínico, un interés científico en r elación con el metabolismo de la vitamina A , aumrntado desde que los trabajos de SEXTO;N y colaboradores 1 hacen cambiar parcialmente los
puntos de vista que hasta ahora se tenían s obre
el problema. Hasta ahora se partía del supuesto
d.e que siendo la vitamina A liposoluble, su destmo d-ebía correr paralelamente con la absorción
de la grasa. Los estudios r ealizados en este sentido por nosotros 2 son bastante demostrativos
de este paralelismo; otros autores han visto en
･ｾ｡ｴｯｲｳ＠
de diferentes tipos disminuída tamb1en la absorción de la vitamina A a-•- 27 ' es explicable este hecho no solamente por la lÍposolubilidad de esta vitamina, sino también . porque
en su absorción verosímilmente juegan un papel fundamental los mismos prccesos enzimáticos complejos que intervienen en la .absorción
de la grasa, pues es evidente· que la forma de
su absorción es como esteres, habitualmente ccn
los mismos ácidos grasos (GRAY, HICKMAN Y
5
ｂｒｾｗｎ＠
, y WITH 6 ). Otro punto de partida para
la mterpretación de los resultados obtenidos
estudiando la vitamina A y carotenos en la
insuficiencia h epática es el papel que se ha
concedido al hígado como sitio de almacenaje
(hasta el 95 por 100 del total en el cuerpo, MooRE 7 ) y de transformación de los carotenos en
vitamina A.
Tanto por la medición de la acomodación
(WOHL y FELDl\lAN ｳＭｾＬ＠
PATEK y HAIG 1 Q) como
por la determinación en la sangre por métod::s
químicos (LASCH 11 , RALLI y cols. 12 , POPPER }'
STEIGMANN 13 , éstos y MAYER y ZEVIN 14 , RUBEGNI 15 , RUFFIN y WISE 28, etc.), se ha confirmado
con frecuencia el descenso del ccntenido d:J plasma en vitamina A en la insuficiencia hepátic:L,
cuyo descenso desaparece cuando el sujeto mejora rápidamente, y ccn bastante para leEs r.o
con la evolución de otras pruebas de la func:ón
hepática (STEIGMANN, MEYER y POPPER 16, ADLERSBERG y SOBOTKA 17 , etc.).
Simultáneamente, las determinaciones hechas
en el hígado €n sus enfermedades han pr:: bado
una cierta disminución del depósito; WOLFF 18
estudió el contenido en carotenos y vitamina A
del hígado normal y en sujetos muertos de d _versas enfermedades, y vario3 (RALLI PAPPER, FALEY y BAUMAN 19, POPPER y cols. 14 , KUR}I,"J.K,
HEIKEL y WESTERBERG 20 ) han dem ostrado los
valo:res descendidos en las determinaciones directas sobre el hígado.
Todo lo anterior hace pensar que en la enferm edad hepática es posible que f alle la transformación hepática de la provitamina en vitamina A, y que el de:censo del nivel en la sangre
sea la consecuencia del descenso del dEpósito h epático; pero este supuesto pugna con el hecho
de la falta de parale'ismo entre las cifras en el
hígado y en la sangre visto por los m encionados autores, y asimi'3 mo ccn el hecho dem ostrado de que la absorción d e la vitamina A, a juzgar por les valores en la sangre después de una
sobrecarga, se realice mal en los enfermos h epáticos 17 •
Es posible que s e deba distinguir lo que ocurre en las afecciones par enquimatosas y en las
obstrucciones del colédoco; en éstas podría atri-
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2S2
REVISTA CLINICA
buírse la falta de vitamina A a la mala absorción de les carotenos, y de ésta, en virtud de la
ausencia de sales biliares. La necesidad de las
sales biliares para la absorción de los caroteno.:;
parece incuestionable (véase la tesis de BuYLLA 27 ) . En cambio, podría discutirse más si es
el mismo el caso de la vitamina A. Nosotros hemos podido ver que la sobrecarga de vitamina A
en dos perrcs con el colédoco ligado no irrogaba
aumento de la misma en las heces, a pesar de la
esteatorrea; luego debía de haberse absorbido.
También en una enferma con fístula biliar y
obstrucción del colédoco pudimos hacer desapar ecer la avitaminosis A intensísima que ostentaba por el simple suministro perora!, si bien es
cierto que se utilizaron dosis de 200.000 unidades internacionales diarias; simultáneamente la
vitaminemia A, que era nula, subió hasta 60 unidadzs internacionales por 100 ml. de suero.
Con todo, desde un punto de vista clínico nos
parece evidente que en las ictericias obstructivas la absorción está muy disminuída; si se
acepta la hipótesis de partición (FRAZER y STEWART) de la absorción de la grasa, se podría pensar que la vitamina A se absorbe en esos estados
en la prcporción que correspondería a la fracción de grasa absorbida. Por otra parte, hay que
reconocer no es este el momento de detallar este
problema, como es aún de dudoso el trastorno
en la absorción de la grasa en la obstrucción
biliar.
Es vercsímil que al lado de un posible papel
de la bilis a través de su interven ción en la absorción de la grasa, haya que contar con otros
factores, sobre todo cuando además de obslrucción haya lesión h epática, como ocurre en la ict ericia epidémica, donde la rapidez con que desciende y la presteza con que vuelve a elevarse al
mejcrar el sujeto 14 - 17 , indican que se trata de
algo más. Este "algo" podría estar relacionado
con la función de depósito y transformación de
la vitamina en el hígado, o bien con la mtervención hepática sobre el proceso enzimático de su
absorción, paralela, como hemos dicho, a la de la
grasa (influjo sobre la esterificación).
Ultimamente SEXTON, MEHL y DEUEL 1 han visto la relación existente entre el contenido en carotenes y vitamina A del hígado de las ratas
según la cuantía de ella en la dieta; si se inyecta caroteno en el bazo no aumenta el depósito en
el hígado de vitamina A, pero sí de caroteno, que
persiste allí almacenado sin transformarse ; si
el caroteno s e da "per os", no aumenta el contenido en él de1 hígado, pero sí y mucho el de
vitamina A; en animales con avitaminosis, la
situación se remedia dando caroteno "per os", 0
inyectando en el bazo vitamina A, pero si se
inyecta caroteno, el animal muere de avitaminosis, es decir, su situación no se influye. Todo lo
anterior indica que en la rata el caroteno se
transforma en vitamina A no en el hígado, sino
antes de llegar a él, y como esta mutación no
se realiza en la luz intestinal, hay que pensar
que el caroteno absorbido (que lo hace en un 85
30 noviembre 194¡
ｅｓｐａｾｏｌ＠
por 100 d el suministrado, con ayuno previo), se
transforma en la pared intestinal, seguramente
en el mismo sitio donde se sintetizan los fosfOlípidos, etc., en vitamina A. La vitamina A, según todo esto, no se elabora en el hígado, sino
en la pared intestinal, y la absorción d el carOteno supone, como otros proceses de absorción,
un acto vivo de transformación química en el
"órgano intestinal".
Hemos creído nosotros que sería interesante
investigar, precisamente en la rata y bajo la
acción de un tóxico h epático (tetracloruro dE:
carbono) o de las dietas alipotrópicas, el contenido del hígado en carotenos y vitamina A. Estudio algo similar se hizo por GREAVES y
SCHMIDT 2 \ que vieron descender este depósito
en ratas intoxicadas p or fósforo, y por HAIG y
PosT 22 , que estudiaron el proceso en animales
que habían sido intoxicados por el tetracloruro
a los que dejaron cierto tiempo de r eposición;
también hallaron, a pesar del tiempo transcu·
rrido, un descenso en el contenido del hígado en
vitamina A.
A contínuación comunicamos también observaciones de determinación química de vitamina A y caroteno en diversos tipo::; de afección
h epatobiliar, para hacer por último una discusión interpretativa.
n
PARTE
a)
ｅｘｐｒｉｾｔａｌＮ＠
T écnicas.
Tres grupos distintos de animales se usaron en estas experiencias. E l primero, compuesto de 18 ratas
blancas, fué intoxicado con tetracloruro de carbono; los
animales rec1bian la dieta mixta de la colonia (con
verduras y zanahorias); el segundo, de 60 ratas, fué
sometido a una dieta alipotrópica pobre en ｰｲｯｴｾｩｮ｡ｳ＠
Y
rica en grasa, la dieta 66, colocándose 10 animales en
cada una de sus modificaciones (ver cuadro I); el ter·
cero comprende 10 ratas normales de la colonia del
Instituto.
La intoxicación con Cl,C se realizó de la siguiente manera: el Cl,C se mezcló a partes iguales con aceite de
parafina, inyectándose diariamente a cada animal 0,1
centimetros cúbicos de Cl,C por v!a subcutánea (0,2 c. c.
de la mezcla) por 100 gr. de animal. Casi todos fueron
saCTificados en grave estado, menos alguno que murió
espontáneamente, y todos presentaban en la necropsia
un higado intensamente graso. El aspecto y composición de los hlgados de la dieta 66 ha sido objeto de otro
trabajo, El higado de las ratas normales era completa·
mente normal.
En la determinación de carotenos y vitamina A se utilizó la siguiente técnica: alrededor de 0,5 gr. de h!gado
fresco se pica finamente con tijeras, en un matraz Erlenmeyer, de 50 c. c. Se aftaden 5 c. c. de KOH al 60
por 100 y 5 c. c. de alcohol de ＺｾＶ ＠ y sa deja saponificar
cuarenta y ocho horas en frio. Se extrae dos veces el in·
saponificable con 50 c. c. de éter libre de peróxidos, se
juntan los extractos y se lavan dos veces con agua destilada. Se secan sobre sulfato sódico anhidro. Se concentra el extracto etéc:eo a 25 c. c. y se colerimetrea el
color amarillo en el colorimetro fotoeléctrico de Evelyn
con filtro 420, leyendo los coeficientes de extinción frente a una curva "standard" de caroteno puro. El extracto o una parte alicuota de él se evapora a sequedad en
atmósfera de N, y se recoge en 1 c. c. de cloro!ormo,
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253
VITAMINA A Y FUNCION HEPATICA
ｔ ｯ ｾｯ＠
XXVII
N tl MPJRO (
a!iadiéndole 9 c. c. de tricloruro de antimonio y 0,1 c. c.
de anhidrido acético. Se lee el color azul instantáneamente en el colorimetro de Evelyn con el filtro 620, y
se compara la lectura con una curva "standard" de vitamina A, después de restar la cantidad de color azul
correspondiente a la cüra de carotenos encontrada.
La composición de las distintas variantes de la dieta 66 puede verse en el cuadro l. Las ratas de estos
Jotes fueron sacrificadas entre la diez y doce semana de
experiencia. Las ratru! que comprendemos como normales y también las intoxicadas con tetracloruro de carbono recibian una dieta nonnal, la mixta de nuestra
colonia; las de tetracloruro s e fueron s3crificando escalonadamente desde ｬｯｾ＠
seis hasta los cuarenta y cinco
dias, agrupándose en dos lotes: uno las de los quince
primeros dias después de la intoxicación, y el otro de
los quince a los cuarenta y cinco.
La.s dietas 66 terúan eüa composición:
CUADRO l.- Composición de Zas distinta.s variantes de la. dieta 66.
a
b
-----Caseina purü.. ..
Tocino ........... ...
Aceite de oliva s.
Azúcar ····· ········
AJm:dón ······ ·· ····
Ac. hlg. bacalao.
Mezcla salina......
6
23
15
50
2
4
si
···············
B..,.
6
23
15
50
2
4
e
d
e
6
6
6
23
15
50
2
23
15
50
2
4
4
si
23
15
50 .
2
4
si
si
100 m g . colesterina
diarios
.si
100 m g. colesterina
100 mg. colinu.
diarios
y 100 mg. colina dia rios
Por d la
Composición B ,00. . . . . . . . .
b)
ｒ･ｳｵｬｴ｡､ｾ＠
. . . . . .. .. .
l
Vitamina B ,... . . . . . . . 100 y
Riboflavina . . .. .. . . . . . 50 y
Vitamina B.. ..... ... . . . 100 y
Nicotinamlda .. . . . . . . 500 y
obtenidos.
1) Ratas normales.-En el cuadro ll se ve
el contenido en carotenos y vitamina A de las
ratas normales adultas en dieta mixta, en por
ciento de peso del hígado, y en el total del mismo en cifras absolutas.
Los valores procentuales de caroteno son muy
fijos, similares a los de otros 2 " , y las variaciones que se observan corresponden más bien a
cambios de tamaño del hígado; en cuanto a los
de vitamina A, se observa una similar regularidad.
CUADRO II.- Eata.s normales.
Núm e ro
Peso del h!ga do
2:423:::: ::::::::::: ::: :: ::: :
2 424
Ú25::::: :::::::::: :: :::::::
2.426........ .... .. ... .......
2.427
················· ·· ·····
Medlll.9
Sacrificada
Sacrificada
Sacrülcada
Sacrüicada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrüicaoa
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
····· ··· ········· ····· ······· ··· ···· ··· ···········
U . I. tota les
6.014
2.250
4.872
5 925
3074
5.991
6.150
30,5
620
375
555
750
504
521
750
700
750
32,0
614
4.856
y totales
23,6
48,5
30,0
19,4
35,5
16,5
40,2
24,6
6.100
2,0
5,0
15,0
2,2
4,5
2,7
3,5
3,0
5,0
5,0
8.455
3,8
11.800
9.700
6.000
8.800
7.900
6.100
11.500
8.200
El contenido en carotenos es muy bajo. SEXY cols. 1 dicen que el hígado de la rata no
ｾｵ＠ ele contenerle; es posible que estos valores haados, que son muy constantes, sean anespeciTON
Vl'l'AMINA A
U . I. por g r .
y por gr.
Grti>IWS
2.418 ..... ...................
2.419..... .. .. ...... .. ... . ...
2.420................ ...... ..
2.421
2422 ...... ..... .. .....
CARO TEN O
Muerta o sacrificada
- -----
4.575
ficos; de todos modos, los hemos visto depender
en otra serie de experiencias del ccntemdo en
carotenos de la dieta. Efectivamente, en una s erie de estudios sobre el papel de la vitamina A
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254
3ú noviembre 1947
REVISTA OLINIOA ESPANOLA
en el metabolismo intermediario, que se publican aparte, vimos variaciones que solamente
aparecen en los animales en crecimiento y no en
l es adultos.
CUADRO III.-Carotenos y vitamina A en el htgado d<>
rata · jóvem:s y atlultc¡,.s.
Adultas. Dieta sin carot enos ni vitamina A.
Idem con caroteno.s y
vitamina A .......... ..
Jóvenes. Sin carotenos
y vitamina A .........
Idem con carotenos y
v itamina A .......... .
Vlt. A. U. I. tot.
Carotenos y tot.
2.346
142
2.878
271
38
31
163
84
En los animales intoxicados por el C\C se obtuvieron los resultados que se ven en los cua- ·
dros IV y V, a continuación:
Los hechos que se deducen del examen de estos cuadres son:
a) Lo más llamativo es el enorme descenso
del contenido en vitamina A en los hígados, si
se compara con los normales; este resultado, que
confirma el de otros autores con otros tóxiccs
coincide también con el descenso que aparece en'
el hígado humano enfermo con insuficiencia.
b) El contenido en carotencs es muy variable; en algunos animales es nulo, y, en cambio,
en otros está aumentado; lo que sí es cierto es
que no hay relación entre el contenido e_n ellos y
en vitamina A, pues hay casos que no tienen caretenes y sí vitamina A, y otros, en cambio, en
lqs que con bastantes carotenos no hay apenas
vitamina A. Esto indica, por lo pronto, que el
hígado no transforma esos carotenos en vitamina A, lo que pcdría ser debido a que ｾＱＬ＠ hígado
no sea capaz de hacer esa transformacwn como
suponen SEXTON y cols. 1 , o que el hígado lesionado baya perdido la posibilidad de hacerlo, si
es que normalmente la tiene.
e) En los animales cuyo higado era mayor,
seguramente por depósito graso, hay mayor de·
pósito de carotenos (también por ciento), lo cual
podría indicar que son carotenos que acompañan a la grasa en sus mcvimientos, ya que, como
se sabe, el hígado graso de la intoxicación de tetracloruro como el del fósforo es por movilización; la grasa depositada en él procede de las
reservas de otros tejidos.
Por comparación a los anteriores datos, en Jos
CUADRO IV. -Rat..'ls intoxicadas con Cl,C (quince primeros dlas).
Xúmero
Muerta o sacrificada.
Dias
Peso del higado
Gnunos
2 398...... ...
2.399 .........
2 400.........
2.401.. .......
2.402 .........
2.403 .........
2.404 .........
2.405 .........
4.406 ........ .
2.407 .........
2.408 .........
Medias
Muerta .... ..... .... ..
Muerta ...............
M uerta ............. .
Sacrificada ..........
Sacrüicada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
·· ·································
CAROTE:-\0
ｖｉｔａ
y por gr.
y totales
A
ｾ ｐＺＭＮａ＠
U. l. por gr.
-----
U.
r.
totales
- - --
6
6
7
7
8
9
9
10
10
12
15
4.400
3 830
4.490
3.720
5.950
5 310
4.310
7 600
4.000
3 030
15.230
1,0
1.4
2,9
4,4
5,4
13,0
150
36
62
660
278
281
1,0
3,0
0,0
0,0
0,0
0,0
1,8
6,0
115,9
0,0
0.0
0,0
0,0
9,4
65
133
83
50
42
64
112
387
706
358
380
168
1915
584
9
4.717
1,1
5,4
79
---
--
385
CUADRO V.-Ratt.s in.toxicadas con Cl,O (segwndo perwdo).
Número
Muerta o sacrificada
Dias
Peso del h!gado
Gramos
CARO TENO
y por gr.
y totales
----
VITAMINA A
U. l. por gr.
-·----1. totales
94
286
91
418
366
308
40
267
63
280
Muerta ...............
Muerta ...............
Muerta ...............
Muerta .. . ............
Sacrificada ·········
S acrificada .........
Sacrificada .... .. ...
34
34
35
36
37
37
48
3.450
3.250
5.290
5.900
3.280
4.130
6.680
0.0
5,5
26,2
20,0
23,4
10,4
0,0
0,0
17,9
138,6
118,0
76,8
43,0
0,0
62
Medias ...... .. .... ... ..... ..... ..........
87
4.1570
12,2
M ,3
2.411 .........
2.412 .........
2.413 ...... ...
2.414 ...... .. .
2.415 .........
2.416.........
2.417...... . ..
u.
83
28
79
55
227
-
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ToMO
2S5
VITAMINA A Y FUNCI ON H EPATICA
XXVII
;-;'!'TMI!JRO '
siguiente.<:! cuadros (VI-X) se exponen los I'€Sultados obtenidos estudiando los hígados de animale.'3 en dietas alipotrópicas a los que se imprimen variaciones en la cuantía del depósito graso
por el suministro de colesterina, o colina, o ambas. Asimismo se ven en el cuadro XI los valores medios de cada grupo, que sirven para una
comparación más rápida de los resultados.
CUADRO VI.-Ratas en la dieta 66 a.
Número
Muerta o sacrificada
Peso del higa do
Gram.os
2.254........................
2.252............ .. ..........
2.251 ........... .............
2.256 ...... ...... . ... ..... . ..
2.257 ...... .. ... . ... .........
2.258................ ...... ..
2.250..... ....... ............
2.249 ..... ....... .... ....... .
2.253 ...... ..................
2.255 ................ . .......
Medias
········· ····· ······ ·
Muerta ..... .... ....
Muerta ...............
Muerta ..... ..........
Sacrificada .........
Sacrificada
Sacrificada ··········
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
6.280
8.200
5.330
6.420
7.750
6.500
8.450
6.240
6.520
4.370
····· ····· ···········
6.606
ｾ＠
CARO TENO
y por gr.
3,1
4,8
5,8
3,8
12,9
15,2
5,5
6,4
3,5
4,2
6,52
y totales
19,5
39,4
31,0
24,2
100,2
98,8
46,5
40,0
22,8
18,3
44,07
VITAMINA A
U. I. por gr.
U. l. totales
807
208
597
87
560
151
101
193
88
115
5.068
1.705
3.182
558
4.340
981
853
1.204
572
423
291
-- --1.705,8
CUADRO VII.-Rata.s en la dicta 66 b.
Número
Peso del higa do
Granws
- -----2.265 ........................
2.260............ ... ...... ..
2.266.......... .. ..... ... . ..
2.263............ ·· ·········
2.262........................
2.261 ............ .. .. ... .. .. .
2.267 .......... .. ...... . .....
2.268 ........... ..... ... ... ..
2.259.... ....................
2.264 ...... .. ..... ........
Medias
CARO TEN O
VITAMIXA A
Muerta o sacrificada
Muerta ...............
Sacrificada ........
Muerta ..............
Sacrificada ........
Muerta ······· ········
Muerta ...............
Muerta ···············
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada ... ... ....
··········· ...... ..... ...................... . .. ..
.7 .750
7.430
8.200
4.000
4.330
5.300
5.000
7.520
5.500
6.470
- -- -
6.150
y totales
U. I . por gr.
1,7
2,1
13,1
15,6
480
625
3.720
4.644
13,3
11,8
8,5
11.8
21,4
2,7
2,4
53,2
51,1
45,0
59,0
160,9
14,8
15,5
250
329
141
592
238
136
111
1.000
1.425
747
2.960
1.790
748
718
322,44
1.972
y por gr.
8,41
47.7
U. I . totales
---- -
CUADRO VIII.-RatM en la dieta 66 c.
Número
Peso del blgado
CARO TEN O
VITAMINA A
Muerta o sacrificada
Granws
y por gr.
y totales
U. I. por gr.
Ｍｾ
2.276 ......... .... . .... ... .. .
............. ........ ...
.269 ......... .. ..... .... .. ..
ｾＮＲＷ＠
............... ........ .
.272 ..................... ...
ｾＮＲＷＴ＠
........ ............. ...
Ｚｾﾡﾷ
ｾＮＲＷＵ＠
Medias
ﾷ＠ :·
Muerta ·········· ....
Sacrificada ····· ···· ·
Sacrificada ···· ······
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada
Sacrificada ··········
.......... .................................... ...
7.350
6.880
12.670
14.340
8.270
8.290
11.700
12.240
9.140
11.520
10.24.0
4,2
4,0
11,3
5,9
5,3
10,2
2,8
20,0
8,8
7,8
8,08
30,9
27,5
143,2
R4.3
43,8
84,6
32,8
244.8
80,4
89,9
86,2
U. I. totale..s
- ----·
437
543
202
103
114
159
57
:52
125
86
3.211
3.736
2.559
1.477
943
1.318
667
644
1.142
991
177,8
1.669
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256
30 nov!em bre 1947
REVISTA CLINICA ESPAiVOLA
CUADRO IX.-Ratas en la dteta 66 d.
Peso del higado
Muerta o sacrificada
Número
y por gr.
G1·amos
Muerta ···· ······ ...
Muerta ···············
Muerta ···············
Sacrificada ..........
Sacrüicada ··········
Sacrificada ·········
Sacrificada ··········
Sacrüicada ..... ....
Sacrificada ..........
Sacrüicada .... ·····
5.250
6.420
5.220
5.590
6.370
5.960
4.970
4.120
4.550
4.420
.......... ............. ···························
5.287
2.286..................... ...
2.282 ............ . ...... ·····
2.281. .....................
2.287 ... ····················
2.288..................... ...
2.279 ................ .... .. ..
2.280 ......................
2.283..................... ...
2.284 ................. .. ....
2.285 ........................
Medias
CUADRO X.-Ratla8
Xúmero
Muerta. o s&crlf!cada
4,4
3,4
10,6
14,4
11,9
8,0
4,5
10,0
6,7
5,4
----7 ,93
mt.
Peso del higado
Medias
Sacrüicada ········
Muerta ...............
Muerta ..... .. ....
Muerta ...... ········
Sacrificada ········
Muerta .......... .....
Sacrificada ····· ...
Sacrificada
Sacrü!cada ..... ..
........ ......................... ······ ··········
VITAM!NA A
-----
y totales
U. I. por gr.
23,1
21,8
55,5
80,7
75,8
47,7
22,6
41,2
30,3
24.1
666
428
372
278
259
500
128
234
73
170
3.497
2.748
1.944
1.553
1.649
2.980
636
966
332
753
310,8
1.705
----
--·--
42,3
U. I por gr.
5.880
8.050
3,8
22,0
625
8.410
7.520
7.300
6.200
7.010
7.500
2,9
2,5
9,2
12,0
3,3
2,8
5,3
23,6
15,5
68,9
87,6
28,0
19,7
40,0
240
219
250
100
276
70
127
38,16
241
7.355,55
ｴｯ｡ｬｾｳ＠
VlTAMtXA A
CARO TEN O
1 totales
8.150
1J. I.
la dieta 66 e.
1 por gr.
Gramos
2.290 ... ····················
2.294........... ... ....... ...
2.295, .......................
2.293 ........................
2.296 ... ··················
2.292 ........................
2.291 ....................... .
2.297........................
2.298 ......... ...... .........
CARO TEN O
5,25
271
----
U. I. totalea
3.6i5
2.181
1.956
2.325
1.180
730
1358
49-1
950
---1.728
CUADRO XI.- .Re.sumen con las cifras medias de los di8tint<>s lotes.
Lo te
Ntlm. d e r atas
P eso del h lga do
Gramos
Normales
Dieta 66
Dieta 66
Dieta 66
Dieta 66
D;eta 66
Cl,C (I)
CI,C (II)
··· ······················
a ········ ·············
b ... . , ....... ..... ....
e ............. ........
....... ........ ......
·········· ·· ····· ····
······· ················ ···
······· ······· ········· ···
d
e
,
\
10
10
10
10
10
9
11
7
8.455
6.606
6.150
10.2•10
5.287
7.355
4.717
4.570
Los hígados más grandes son los de la variante C; por tener cclesterina y en €llos se encontraron (v. 23 ) los valores de lípidos más altos. En
todos los hígados de dietas alipotrópicas hay un
aumento de carotenos evidente, que siguen un
paralelismo estrecho ccn el contenido de lípido&
en ellos; aquellos que reciben colina (d y e) tienen menor cantidad, por s er ésta de acción conocidamente lipotrópica. El aumento de carotenos es, pues, indudablemente debido al depósito
CARO TEN O
y por gr.
3,8
6,5
8,4
8,0
7,9
5,2
1,1
12,2
y totales
32,0
44,0
47,7
86,2
42.3
38,2
5,4
56,3
V I T AMINA A
U. I. por g r .
---614
291
822
178
311
241
79
63
--u. r.
total&S
4.856
l. 705
1.972
1 .669
1.705
1.728
385
280
de grasa, a la cual aquellos acompañan sistemáticamente.
Pero es interesante ver que el contenido en vitamina A ha disminuido también, aunque no tanto como en los intoxicados por tetracloruro de
carbono. Se podría pensar que estos ｨ￭ｧ｡､ｾｳ＠
fueran también insuficientes, pero el estudlO
funcional de los hígados grasos originados por
la dieta arroja una función sensiblemente normal cuando aún no han aparecido lesiones dege-
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ToMO XXVII
257
VITAMINA A Y FUNCI ON H EPATICA
NúMP:RO 4
nerativas o cirrosis. Cabe en alternativa pensar
que lo que se afecta es el proceso de transformación intestinal. Como hemos dicho anteriormente esta posible transformación en el intestino de
los carotenos en vitamina A se verifica por actividad de la célula intestinal; ya se sabe que
con las dietas alipotrópicas el ciclo de los f csfolípidos no solamente está paralizado en el hígado
y el riñón, sino también en el intestino (PEARLMAN, RUBEN y CHAIKOFF 21 ), y al mismo tiempo
que cesa este proceso se realizaría con mayor
dificultad la formación intestinal de la vitamina A.
En resumen, con dietas alipotrópicas que paralizan ciertas funciones metabólicas de la pared intestinal se empobrece el higado en vitamina A; es verosímil que una y otra cosa se deban al alterado metabolismo de la célula intestinal en tales diet&s, y esto favorecería, en la
rata, el punto de vista de SEXTON y cols. En
cuanto a la alteración que sufre el depósito en
la intoxicación h epática podría explicarse o bien
porque el tetracloruro de carbono actúe como tóxico también de los sistemas f ermentativos del
intestino o bien porque, efectivamente, dañe a la
función sintetizadora de la vitamina A en el
hígado, como hasta ahora se venía suponiendo.
m
RESULTADOS CLÍNICOS.
Los valores hallados por nosotros en una ya
larga experiencia de casos normales es de un contenido de vit amina A en unidades internacionales de 80-120 por 100 c. c., estando la mayor frecuencia de valores entre 80-100, y de ｣｡ｲｯｴ･ｮｾ＠
los valores normales han oscilado entre 50-80,
cifras que son similares a las que otros autores,
con metódicas semejantes a la nuestra, han hallado.
En enfermos h epáticos hemos encontrado las
cifras que se ven en el adjunto cuadro XII:
CUADRO Xll
CAROTENOS
VITAMINA A
Ga mmas 100 c. c.
U . l. por 100 c . c.
M. T. ···· ···· ·
J . G. ·· ···· ·· ·
E. S. ... ... ...
F. V. ······ ···
M. C. ·· ·······
Idem (2.•) ...
F. c. ..... ....
M. P. ·········
V. R. ·········
M. O .... ... ..
J . R. .... ... .
c. D.
I dem (2.•) .. .
G.M. ... ...
G. G.
l dem (2.•) ..
E. F. .........
V. S. ······ ..
Idem (2.•) ...
F. E. ...... ..
J. A. ·········
119
57,1
87,5
53
30,7
54,1
31,25
33.33
53,84
10
33,38
72,2
30
20
20,0
25
42,1
72.91
50,0
70,0
55
75
116
47,62
71,4
62,15
40
23,0
16,6
43,75
58,33
38,46
15
33,33
16,66
20
50
40
26,3
31,12
25,0
40
40
58
37
2,51
0,79
1,4
1,32
1,33
3,26
0,71
0,57
1,40
0,66
1,0
4,33
1,5
0,4
0,8
0,62
1,6
2,34
2
1,75
1,37
1,29
3,13
Media .........
52,60
38,87
1,547
Enfermo
J. V.
.........
P. S. ·· ····
Diagnóstico
Ca rot eno/vlt. A
..
60
Los casos más graves fueron los E . S., F. V.,
M. P., J. R., G. G., F. E. y J. A., que cursaron
ulteriormente de un modo progresivo hacia la
muerte; en ellos es en los que, efectivamente, se
observa una disminución más acentuada de la
ｶｩｴ｡ｾｮ･ｭ＠
A. En algún caso nos fué posible
segu1r el curso con la evolución del enfermo;
así ocurrió en el de J. V., que tenía una ictericia
salvarsánica grave a su ingreso:
Hepatitis salvarsánica.
Obstrucción del colédoco
Ictericia epidém ica.
Lúes h epática- ictérica.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
C irr osis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Cirrosis.
Carot. y%
Vit. A . U. l. %
E stado
119
129,41
130
47,62
129
80
Máxima agudez.
Mejoría manifiesta.
En convalecencia.
Como se ve, se confirma en nuestra serie de 20
enfermos hepáticos la disminución del nivel de
vitamina A en el p 1asma, que cursa paralelamente con el estado clínico; las cifras de carote-
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258
nos son bajas también, pero sin ninguna ｲ･ｾﾭ
laridad, pues hay casos de vitamina muy baJa
con carotencs altos.
RESUMEN.
Experimentalmente se puede determinar en
las ratas por intoxicación con el tetracloruro. de
carbono un descenso intensísimo del conterudo
del hígado en vitamina A. En los enfermos hepáticos el nivel de esta vitamina en la sangre
está disminuido. Nada prueba que el descenso
de la vitaminemia sea la consecuencia del dEl depósito hepático; en estudios comparativos no s¿
confirma ningún paralelismo entre ambos fenómenos. Es posible que el empobrecimiento del
plasma en vitamina A se deba a la falta de formación de esta vitamina en el hígado insuficiente; en el caso de ccnfirmar.se para el hombre el
hallazgo de SEXTON en la rata de que la vitamina A se sintetiza en la pared intestinal, cosa que
parece bastante probable, debería explicarse la
hipovitaminemia como resultado de un descenso
en la actividad vitaminoformadora del intestino
en la insuficiencia hepática, lo cual sería un
ejemplo más de una función fermentativa extrahepática que padece cuando el hígado es insuficiente. Las dietas alipctrópica'5 que paralizan la
actividad de síntesis de fosfolípidos por el intestino también producen un descenso del contenido del hígado en vitamina A; esto hablaría en
pro de nuestra suposición. Desde el punto de
vista práctico, se confirma el descenso de la vitanemia A en les enfermos hepáticos, en relación con la marcha de la enfermedad.
Las sefiorltas G. Serrano y Rodrigáfiez, y la señora
C. Rabago de J. D., contribuyeron eficazmente, desde
el punto de vista técnico, en la realización de estos trabajos.
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SUMMARY
A sharp fall of the vitamin A ｣ｯｾｴ･ｮＮ＠
in the
liver can be experimentally determmed m rats
intoxicated with carbon tetrachloride. The blood
level of this vitamin is diminished in hepatic
patients. There is nothing to preve that the vi.
tamin A fall in blood is dueto the liver dEiposit;
comparative studi-es do not s how that any pa·
rallelism exists betwe:en both phenomena. It is
possible that the level of the plasma vitaminA
is Iow due to the lack of vitamin formation in
the damaged liver. If Sexton's discovery is con·
firmed in man, that vitamin A in rats is synthe·
tized in the intestinal wall, which se.::ms to be
quite probable, then hypovitaminaemia A should
be explained as being the r esult of a de:::cent
of the vitamin producing function of the inks·
tine in cases of damaged liver. which is yet ano·
ther example of an extra-hepatic fermentatin
function that is les"ened when there is hepatic
dysfunction. The alipotropic diets that paralize
the activity of phospholipid synthesis in thc in·
testine al"'o bring about a fall of the content of
the liver of vitamin A. This would only confirm
our supposition. From the practica! point of
view it has been confirmed that there is a vi·
tamin A low blood leve,s in hcpatic ·patients,
which closely follows the evolution of the di·
sease.
ｚｕｓａｾｎｆｇ＠
Experimenten kann man bei mit Tetrachlorkohlenstoff vergifteten Ratten in der Leber
einen stark>en Abfall des Vitamin A Gehaltes
erzeugen. Bei Leberkranken ist das Niveau dieses Vitamines im Blut-e erniedrígt. Es spricht
nichts dafür, dass diese Vitamin A Senkung
im Blut auf das Leberdepot zurückzuführen ist.
Vergleichende Studien ergeben keine Anhalts·
punkte für eine paralleles Verlaufen beider
Phanomene. Es ist moglich, dass die Verarmung
an Vitamin A im Plasma auf einen ungenügenden Bildung dieses Vitamins in der kranken Leber beruht. Wenn sich beim Mensc.hen derselbe
Befund feststellen liesse, den Sexton bei den
Ratten sah, wonach das VitaminA in der Darm·
wand gebildet wird, was als ganz wahrscheinlich anzunehmen ist, so würde man die A-Hypovitaminose folgendermassen erkHi.ren mi.issell;:
Es handelte sich dann um eine verminderte VItaminbildende Tatigkeit des Darmes bei der Le·
berinsuffizienz, was ein weiteres Beispiel ･ｩ ｮｾｲ＠
extrahepatischen Fermentfunktion ware, . d1e
auftritt, wenn die Leber ungenügend ｡ｲ｢ｾｴＮ＠
Die lipotropis.che Diaten, welche die DarmtatJg·
keit in Bezug auf di·e Phosphorlipoidsynthese
paralysiert führen auch zu einem Vitamin A
Abfall in der Leber, was wiederum zu Guns·
t en unserer Annahme spricht. Vom ｰｲ｡ｫｴｩｳ｣ｨ･ｾ＠
Gesichtspunkte aus gesehen kann man die Vl·
tamin A Abnahme im Zusammenhang mit dem
Ablauf der Krankheit bei Leberpatienten bestittigen.
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ｎｬｾｂｒｏＧ＠
ｔｏｾｬ＠
XXVII
PANOREAS Y DIABETES ALOXANIOA
R:€SUM:€
í
On peut déterminer r.xpérimentalement chez
des rats intoxiqués avec du tétrachlorure de ca.rbone une descente tres intense du contenu du
foie ·en vitamine A. Chez les malades hépatiques
le niveau de cette vitamine dans le sang est diminué. Rien ne prouve que la descente de la vitamine A soit la conséquence du dépót hépatique; dans d 2s études comparatives il ne se confirme de parallélisme entre les deux phénomenes. Il est tres possible que l' appauvrissement
du plasma en vitamine A soit dú au manque de
formation de cett e vitamine dans le f oi·e insuffisant; dans le cas d'etre confirmée pour l'homme
la découverte de Sexton dans le rat, que la vitamine A est synthétisée dans la paroi intestinale,
ce qui semble assez probable, l'hypovitaminémie
devrait etre exp'iquée comme le résultat d'une
dcscente dans l'activité vitaminoformatrice de
l'intestin dans l'insuffisance hépatique, ce qui
serait un eX'emple en plus d'une fonction fermentative extrahépatique qui souffre alors que le
foie est insuffisant. Le3 dietes alipotropiques
qui paralysent l'activité de synthese de phospholipides par l'intestin produisent de meme une
descente du contenu du foie en vitamine A; ceci
parlerait pour notre supposition. Du point de
vue pratique on confirme la descente de la vitamine A chez les mala9.es hépatiques, par rapport
avec le cours de la maladie.
IDSTOPATOLOGIA DEL PANCREAS EN LA
DIABETES ALOXANICA
J. L. RODRÍGUEZ-MIÑÓN
Instituto de Inveetigaclones Médicas. Madrid. Protesor:
C. JiliiÍlNI'lZ DtAz.
Han transcurrido cinco añ cs desde que SHAw
DuNN encontró que la inyección de aloxana en
conejos provoca una necrosis de los islotes de
Langerhans asociada a un cuadro de diabet es.
Las numerosas y diversas interpretaciones dadas de la anatomía patológica en la diabetes aloxánica nos obliga a exponer muy escuetamente,
antes de comunicar nuestros r esultados, los hallazgos que citan en la literatura los difer entes
autores.
Sentimos sobre nuestros hombros la pesada
carga de aquel trascendental hallazgo de MEHRING y MINKOWSKI que h a inf}uído tan poderosamente en el espíritu de todos los investigadores de este siglo. Diabetes e insuficiencia pancreática son dos conceptos que se han manejado siempre en r elación tan mutua, que no debe
extrañarncs el que SHAW DuNN y colaboradores
establecieran desde el primer momento una re-
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!ación de causa a efecto entre la necrosis insular encontrada en sus conejos y el trastorno diabético que a continuación se establece.
De todos los estudios histológicos realizadcs
hasta el presente en animales aloxánicos hacemos resaltar como d e mayor interés los ef ectuados en conejos (SHAW DUNN, DUFFY, GILl\IOUR,
KIRKPATRICK, MCLETCHIE; ANDREU URRA, DoMÍNGUEZ ADAME yURRA; DuFF, MCMILLAN yWILSON; BAYLEY y BAYLEY; DUFFY). En ratas (RIDOUT, HAM y WRENSHALL ; SHAW DUNN y col.;
RUBEN y YARDUl\'IIAN; HUGHES, W ARE y YOUNG:
HUGHES y HUGHES). En monos (BANERJEE). En
buhos, patos, pichones y gallos (ScoTT, HARRIS y
CHEN; MrnsKY). En perros (BRUNSCHWING,
ALLEN, GoLDNER y GOMORI; RIDOUT, HAl\1 Y
WRENSHALL).
La sensibilidad a la aloxana para la producción de diabetes es diferente, según la especie
animal. El perro es s-ensible a dosis que oscilan
entre los 50 y los 100 mgr. de a1oxana por kilo,
mientras que la rata puede necesitar dosis has ta
de 300 mgr. por kilo. El hombre tolera dosis
fraccionadas intravenosas hasta de 1 gr. por
kilo, sin que aparezca diabetes ni se lesionen los
islotes. Por otra parte, en el perro son menos intensas las lesiones que en la rata.
La observación de los datos aportados por los
autores inter esados en este asunto nos hace pensar que esta relación entre le5iones pancreáticas
y diabetes e5tá muy lejos de ser demostrada. Las
le5iones descritas no son todo lo específicas y
generalizadas que fuera de esperar si todo el
problema de · la diabetes aloxánica estuviera
concentrado en una insuficiencia endocrina del
páncreas por acción tóxica de la droga.
Las lesiones que r efieren los difer entes autor es en sus trabajos son: ensanchamiento de loo
espacios intercordon ales, desintegración <le los
cordones celulares, disminución en el tamaño de
los is1otes, imágenes de vacuolización y cambios
hidrópicos en ｬ｡ｾ＠
células (3, granulación escasa
y hasta degranulación de dichas células, hipercromasia d el núcleo que puede llegar a la picn osis y necrosis electiva de las células {3. Hasta
qué punto estas lesiones pueden ser responsa｢ｾ･ｳ＠
de la diabetes lo discutiremos más tarde.
Por el momento dejemos sentada la disparidad de criterio que existe en la literatura sobre
la calidad de las lesiones, intensidad de las mismas y sentido interpretativo en r elación con la
diabetes. Esto nos ha m ovido a pre5tar atención
al problema utilizando para ello el numer cso
material de nuestros compañeros GRANDE y ÜYA.
El análisis histológico de los páncreas en las dif er entes condiciones de experimentación a que
han sido sometidos por estos autores su material de perros podía darnos alguna luz sobre tan
complejo problema. Eran de esperar grandes diferencias entre los a nimales excluidos de páncreas o de riñón, entre los sacrificados a tiempos diferentes del comienzo de su diabete5, entre los inyectados con aloxana en la circulación
general o directamente en la. arteria pancreática,