S NH ONN CH OO CH CH CO H CO H

AVANDIA®
ROSIGLITAZONA
Comprimidos recubiertos
Elaborado en España
Venta bajo receta
FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA:
Cada comprimido recubierto de AVANDIA® 4 mg contiene:
Maleato de Rosiglitazona 5,30 mg (equivalente a 4 mg de Rosiglitazona); Almidón glicolato sódico
7,46 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 2,00 mg; Celulosa microcristalina 29,85 mg; Lactosa monohidrato
104,64 mg; Estearato de magnesio 0,75 mg. Recubrimiento: Hidroxipropilmetilcelulosa 1,80 mg;
Dióxido de titanio E171 0,72 mg; Polietilenglicol 3000 0,72 mg; Talco purificado E171 0,36 mg;
Lactosa 0,585 mg; Triacetina 0,27 mg; Óxido de Hierro Rojo E172 0,018 mg; Óxido de Hierro Amarillo
E172 0,027 mg.
Cada comprimido recubierto de AVANDIA® 8 mg contiene:
Maleato de Rosiglitazona 10,60 mg (equivalente a 8 mg de Rosiglitazona); Almidón glicolato sódico
14,92 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 4,00 mg; Celulosa microcristalina 59,70 mg; Lactosa
monohidrato 209,28 mg; Estearato de magnesio 1,5 mg. Recubrimiento: Hidroxipropilmetilcelulosa
3,60 mg; Dióxido de titanio E171 2,025 mg; Polietilenglicol 3000 1,44 mg; Lactosa 1,17 mg; Triacetina
0,54 mg; Óxido de Hierro Rojo E172 0,225 mg.
ACCIÓN TERAPÉUTICA:
Antidiabético oral (Código ATC A10BG).
DESCRIPCIÓN:
AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente
aumentando la sensibilidad a la insulina. AVANDIA® se emplea en el manejo de diabetes mellitus tipo
2 (conocida también como diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) o diabetes de
inicio en adultos). AVANDIA® mejora el control glucémico al tiempo que reduce los niveles de insulina
circulante. Estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la
sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. El
maleato de rosiglitazona no está relacionado ni química ni funcionalmente con las sulfonilureas, las
biguanidas o los inhibidores de alfa-glucosidasa. Químicamente, el maleato de rosiglitazona es (Z)-2butenodioato de (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona, (1:1), con un
peso molecular de 473,52 (357,44 base libre). La molécula tiene un solo centro quiral y está presente
como un racemato. Debido a la rápida interconversión, los enantiómeros no pueden distinguirse
funcionalmente entre sí.
La fórmula estructural es:
O
N
CH3
*
N
S
O
NH .
O
HC
HC
CO2H
CO2H
maleato de rosiglitazona
La fórmula molecular es C18H19N3O3S•C4H4O4. El maleato de rosiglitazona es un polvo blanco a casi
blanco con un punto de fusión entre 122°C a 123°C. Los valores de pKa del maleato de rosiglitazona
son 6,8 y 6,1. Es fácilmente soluble en etanol y en una solución buffer acuosa de pH 2,3; su
solubilidad disminuye al aumentar el pH en el rango fisiológico.
INDICACIONES:
AVANDIA® como monoterapia está indicada junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control
glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
AVANDIA® está también indicado para la administración concomitante con metformina, sulfonilureas
o insulina cuando la dieta, el ejercicio y AVANDIA® solos no dan por resultado un control glucémico
adecuado.
Para pacientes inadecuadamente controlados con una dosis máxima de sulfonilureas o metformina,
AVANDIA® debe sumarse a la metformina o sulfonilurea en vez de sustituirlas.
AVANDIA® está también indicado para la administración concomitante con una sulfonilurea más
metformina, cuando la dieta, el ejercicio y ambos agentes no dan por resultado un control glucémico
adecuado.
El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de
peso y el ejercicio son esenciales para un tratamiento adecuado del paciente diabético debido a que
le ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto resulta importante, no sólo en el tratamiento
primario de la diabetes tipo 2, sino también para conservar la eficacia del tratamiento con AVANDIA®.
Antes de iniciar el tratamiento con AVANDIA®, debe investigarse y tratarse las causas secundarias
del deficiente control glucémico, por ejemplo, infecciones.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de Acción:
La Rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinadionas, mejora el
control glucémico mejorando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista potente y
altamente selectivo del receptor gama activador de la proliferación de peroxisomas (PPARγ). En
humanos, los receptores PPAR se encuentran en los tejidos claves para la acción de la insulina,
como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores
nucleares PPARγ regula la transcripción de los genes que responden a la insulina y que están
involucrados en el control de producción, transporte y utilización de glucosa. Además, los genes que
responden a PPARγ también participan en la regulación del metabolismo de ácidos grasos.
La resistencia a la insulina es una particularidad común que caracteriza la patogénesis de la diabetes
tipo 2. La actividad antidiabética de rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de
diabetes tipo 2, en donde la hiperglucemia y/o deficiencia en la tolerancia a la glucosa es una
consecuencia de la resistencia a la insulina en tejidos. La rosiglitazona reduce las concentraciones
de glucosa sanguínea y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db
y ratas Zucker adiposas fa/fa. La rosiglitazona también previene el desarrollo de diabetes manifiesta
tanto en modelos de ratón db/db como de rata Zucker adiposa diabética fa/fa.
En modelos animales, la actividad antidiabética de la rosiglitazona se mostró que estaba mediada por
un aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en los tejidos muscular, adiposo y hepático.
La expresión del transportador de glucosa GLUT-4, regulado por insulina, se incrementó en el tejido
adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales de diabetes tipo 2 y/o
deficiencia en la tolerancia a la glucosa.
Farmacocinética y Metabolismo de la droga:
La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) de rosiglitazona
aumentaron en una forma proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéutica (Tabla 1). La vida
media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.
Tabla 1. Media de Parámetros Farmacocinéticos (SD=Desviación Estándar) de Rosiglitazona
Después de Dosis Orales Simples (n=32).
Parámetro
ABC0-inf.
[ngyh/ml]
1 mg
Ayuno
358
(112)
2 mg
Ayuno
733
(184)
8 mg
Ayuno
2971
(730)
8 mg
sin Ayuno
2890
(795)
Cmáx
76
156
598
432
[ng/ml]
(13)
(42)
(117)
(92)
Vida media [h]
3,16
(0,72)
3,15
(0,39)
3,37
(0,63)
3,59
(0,70)
CL/F* [l/h]
3,03
(0,87 )
2,89
(0,71 )
2,85
(0,69 )
2,97
(0,81 )
*CL/F = Clearance oral
Absorción:
La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es del 99%. El pico de concentración en plasma se
observó 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no dio
por resultado cambios en el área bajo la curva (ABC) pero hubo una disminución en Cmáx de
aproximadamente 28% y un retardo en Tmáx (1,75 horas). Es probable que estos cambios no sean
clínicamente significativos y por lo tanto, AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) puede administrarse
con o sin alimentos.
Distribución:
La media (CV%) del volumen oral de distribución (Vss/F) de rosiglitazona es de aproximadamente
17,6 (30%) litros, basado en el análisis farmacocinético de la población. La rosiglitazona está ligada
en aproximadamente 99,8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina.
Metabolismo:
La rosiglitazona se metaboliza extensivamente, sin que se excrete en la orina la droga intacta. Las
vías principales de metabolización son N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación
con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos en circulación son considerablemente menos
potentes que el compuesto original y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad
sensibilizante de la insulina que tiene la rosiglitazona.
Datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es predominantemente metabolizada por el Citocromo
P450 (CYP) isoenzima 2C8, con CYP2C9 contribuyendo como una vía de metabolización menor.
Excreción:
Después de la administración oral o intravenosa de maleato de [14C]rosiglitazona, aproximadamente
64% y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media en
plasma del material marcado con 14C varió de 103 a 158 horas.
Farmacocinética en Pacientes con Diabetes Tipo 2:
Los análisis farmacocinéticos de la población de tres grandes ensayos clínicos, que incluyeron 642
hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (edades entre 35 y 80 años) mostraron que la
farmacocinética de la rosiglitazona no se ve influenciada por la edad, raza, tabaquismo o alcoholismo.
Tanto el clearance oral (CL/F) como el volumen de distribución oral en el estado estable (Vss/F) de
rosiglitazona mostraron incremento al aumentar el peso corporal. En el intervalo de peso observado
en estos análisis (50 a 150 kg) el rango de los valores predecibles de CL/F y Vss/F varió en <1,7
veces y <2,3 veces, respectivamente. Además, el CL/F de rosiglitazona se vio influenciado tanto por
el peso como por el sexo, siendo menor en pacientes del sexo femenino (aproximadamente 15%).
Poblaciones Especiales:
Edad: Los resultados del análisis farmacocinético de la población (n=716 <65 años; n=331 ≥65
años) mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de la rosiglitazona.
Sexo: Los resultados del análisis farmacocinético de la población mostraron que la media del
clearance oral de rosiglitazona en pacientes de sexo femenino (n=405) fue aproximadamente 6%
menor en comparación con pacientes de sexo masculino del mismo peso corporal (n=642).
Como monoterapia y combinada con metformina, AVANDIA® mejoró el control glucémico tanto en
hombres como en mujeres. En los estudios en combinación con metformina se demostró que no hubo
diferencias de sexo en la respuesta glucémica.
En los estudios de monoterapia se observó una mayor respuesta terapéutica en el sexo femenino; sin
embargo, en los pacientes más obesos, fueron menos evidentes las diferencias por sexo. Para un
índice de masa corporal (BMI) determinado, las mujeres tienden a tener un mayor tejido graso que los
hombres. Ya que el objetivo molecular de los PPARγ se expresa en el tejido adiposo, esta
característica de diferenciación puede explicar, al menos parcialmente, la mayor respuesta de
AVANDIA® en las mujeres. Debido a que el tratamiento debe ser individualizado, no se requieren
ajustes en la dosis según el sexo.
Insuficiencia Hepática: El clearance oral no ligado de rosiglitazona fue significativamente menor en
pacientes con enfermedad hepática moderada a severa (Clase Child-Pugh B/C) en comparación con
sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx no ligada y la ABC0-inf. aumentaron 2 y 3 veces,
respectivamente. La vida media de eliminación de rosiglitazona fue de aproximadamente 2 horas
más en pacientes con enfermedad hepática, en comparación con sujetos sanos.
No se debe iniciar el tratamiento con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) si los pacientes muestran
evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento en los niveles de transaminasas séricas
(ALT >2,5 por encima del límite normal) (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES,
Pacientes con antecedentes hepáticos).
Uso pediátrico: En un estudio clínico pediátrico, se establecieron los parámetros farmacocinéticos de
la rosiglitazona en pacientes pediátricos usando análisis farmacocinéticos poblacionales con datos
dispersos de 96 niños, incluyendo 33 de sexo masculino y 63 de sexo femenino con edades entre 10
y 17 años (rango de peso entre 35 a 178,3 kg). Los CL/F y V/F de rosiglitazona de la población media
fueron 3,25 l/hr y 13,5 l, respectivamente. Estas estimaciones de CL/F y V/F fueron consistentes con
los parámetros típicos estimados de análisis anteriores en la población adulta.
Insuficiencia Renal: No hay diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de rosiglitazona
en pacientes con insuficiencia renal leve a severa o en pacientes dependientes de hemodiálisis, en
comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, en dichos pacientes que reciben
AVANDIA® no se requiere ajuste en la dosificación. Debido a que la metformina está contraindicada
en pacientes con insuficiencia renal, en estos pacientes está contraindicada la coadministración de
metformina con AVANDIA®.
Raza: Los resultados de un análisis farmacocinético de la población que incluían sujetos de raza
caucásica, raza negra y de otros orígenes étnicos, indican que la raza no tiene influencia sobre la
farmacocinética de rosiglitazona.
Farmacodinamia y Efectos Clínicos:
En estudios clínicos, el tratamiento con AVANDIA® dio por resultado una mejora en el control
glucémico, medido por la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y hemoglobina A1c (HbA1c), con una
reducción concurrente en insulina y en péptido C. También se redujeron la insulina y la glucosa
postprandial. Esto resulta consistente con el mecanismo de acción de AVANDIA® como un
sensibilizador a la insulina. La mejora en el control glucémico fue duradera y mantuvo su efecto
durante por lo menos 52 semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios
con dosis variables sugirieron que no se obtienen más beneficios con una dosis diaria total de 12 mg.
La adición de AVANDIA® a metformina, sulfonilurea o insulina dio por resultado reducciones
significativas en la hiperglucemia en comparación con cualquiera de estos agentes administrados
solos. Estos resultados son consistentes con un efecto sinérgico de la terapia combinada de
AVANDIA® en el control glucémico.
Los pacientes con anormalidades en los lípidos no fueron excluidos de los ensayos clínicos con
AVANDIA®. En todos los ensayos controlados de 26 semanas, a través del intervalo de dosis
recomendada, AVANDIA® como monoterapia estuvo asociada a aumentos en el colesterol total, LDL
y HDL y a disminuciones en los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron estadísticamente
significativos de los controles con placebo o glibenclamida (Tabla 2).
Los aumentos en LDL se presentaron principalmente durante el primero o segundo mes de terapia
con AVANDIA® y los niveles de LDL permanecieron elevados por encima del nivel basal durante
todos los ensayos. En contraste, HDL continuó aumentando durante el tiempo. Como resultado, la
proporción LDL/HDL tuvo un pico después de 2 meses de terapia y luego pareció disminuir con el
tiempo. Debido a la naturaleza temporal en los cambios de los lípidos, el estudio de 52 semanas
controlado con glibenclamida es el más pertinente para evaluar los efectos a largo plazo sobre los
lípidos. En el nivel basal, en la semana 26 y en la semana 52, la media de la relación LDL/HDL fueron
de 3,1; 3,2 y 3,0, respectivamente para 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día. Los correspondientes
valores para glibenclamida fueron de 3,2; 3,1 y 2,9.
Las diferencias en el cambio del nivel basal entre AVANDIA® y glibenclamida en la semana 52 fueron
estadísticamente significativas.
El patrón en los cambios de LDL y HDL después de la terapia con AVANDIA® en combinación con
metformina fueron en general similares a los observados con AVANDIA® en monoterapia.
Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) fueron
variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles con placebo o con
glibenclamida.
Tabla 2. Resumen de la Media de los Cambios en Lípidos en Estudios Monoterapia de 26
Semanas Controlados con Placebo y de 52 Semanas Controlado con Glibenclamida.
Estudios controlados con
Placebo Semana 26
AVANDIA®
Ácidos
Grasos
Libres
n
Nivel
basal
(promedio)
% de Cambio del
nivel
basal
(promedio)
LDL
n
Nivel
basal
(promedio)
% de Cambio del
Nivel
basal
(promedio)
HDL
n
Nivel
basal
(promedio)
% de Cambio del
Nivel
basal
(promedio)
Placebo
4mg al
día*
8mg al
día*
Estudios
controlados
con
Glibenclamida Semana 26 y Semana 52
Aumento
de AVANDIA® 8 mg
Glibenclamida
Semana Semana Semana Semana
26
52
26
52
207
18,1
428
17,5
436
17,9
181
26,4
168
26,4
166
26,9
145
26,6
+0,2%
-7,8%
-14,7%
-2,4%
-4,7%
-20,8%
-21,5%
190
123,7
400
126,8
374
125,3
175
142,7
160
141,9
161
142,1
133
142,1
+4,8%
+14,1%
+18,6%
-0,9%
-0,5%
+11,9%
+12,1%
436
43,0
184
47,2
170
47,7
170
48,4
145
48,3
+14,2%
+4,3%
+8,7%
+14,0%
+18,5%
208
44,1
+8,0%
429
44,4
+11,4%
* se combinaron los grupos con dosificación de una vez al día y dos veces al día.
Estudios Clínicos
Monoterapia:
Se trataron con AVANDIA® como monoterapia, un total de 2.315 pacientes con diabetes tipo 2,
tratados previamente sólo con dieta o con medicaciones antidiabéticas, en seis estudios doble ciego,
los cuales incluyeron dos estudios controlados con placebo de 26 semanas, un estudio controlado
con glibenclamida de 52 semanas y tres estudios con dosis variable controlados con placebo de 8 a
12 semanas de duración. Las medicaciones antidiabéticas previas fueron retiradas y se introdujo a
los pacientes a un periodo de 2 a 4 semanas con placebo antes de la randomización.
En dos ensayos doble ciego, controlados con placebo, de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo
2 (n = 1.401) con control glucémico inadecuado (promedio del nivel basal de GPA de
aproximadamente 228 mg/dl [101 a 425 mg/dl] y promedio del nivel basal de HbA1c de 8,9% [5,2% a
16,2%]). El tratamiento con AVANDIA® produjo mejoras estadísticamente significativas en la glucosa
plasmática en ayunas y en HbA1c, en comparación con el nivel basal y con relación al placebo (Tabla
3).
Tabla 3. Parámetros Glucémicos en un Ensayo Controlado con Placebo de 26 Semanas.
Placebo
HbA1c (%)
Nivel basal (promedio)
Cambio del Nivel basal
(promedio)
Diferencia con el placebo
(media ajustada)
Respondedores
(≥0,7% disminución del
nivel basal)
una
al
AVANDIA®
2mg dos
veces
al
día
AVANDIA®
8mg una
vez al día
AVANDIA®
4 mg dos
veces
al
día
186
181
187
173
4mg
vez
día
180
225
8
229
-25
225
-35
228
-42
228
-55
-
-31*
-43*
-49*
-62*
19%
45%
54%
58%
70%
8,9
0,8
8,9
0,0
8,9
-0,1
8,9
-0,3
9,0
-0,7
-
-0,8*
-0,9*
-1,1*
-1,5*
9%
28%
29%
39%
54%
ESTUDIO
n
GPA (mg/dl)
Nivel basal (promedio)
Cambio del Nivel basal
(promedio)
Diferencia con el placebo
(media ajustada)
Respondedores
(≥30
mg/dl disminución del
nivel basal)
AVANDIA
®
* <0,0001 comparado con placebo.
Cuando se administró a la misma dosis diaria total, AVANDIA® fue en general más efectiva en la
reducción de la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c, cuando se administraron en dosis divididas
dos veces al día en comparación con dosis de una sola vez al día. Sin embargo, para HbA1c la
diferencia entre las dosis de 4 mg una vez al día y 2 mg dos veces al día no fue estadísticamente
significativa.
El mantenimiento del efecto a largo plazo se evaluó en un ensayo doble ciego, controlado con
glibenclamida, de 52 semanas, en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes fueron randomizados
para el tratamiento con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día (n=195) o con 4 mg de AVANDIA® dos
veces al día (n=189) o con glibenclamida (n=202) durante 52 semanas. Los pacientes que recibieron
glibenclamida se les proporcionó una dosis inicial de 2,5 mg/día ó 5,0 mg/día. La dosis fue ajustada
en incrementos de 2,5 mg/día durante las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15,0
mg/día, con objeto de optimizar el control glucémico. Posteriormente, la dosis de glibenclamida se
mantuvo constante.
La dosis de glibenclamida titulada media fue de 7,5 mg. Todos los tratamientos, dieron por resultado
una mejora estadísticamente significativa en el control glucémico a partir del nivel basal (Figuras 1 y
2). Al final de la semana 52, la reducción a partir del nivel basal en la glucosa plasmática en ayunas y
HbA1c fue de -40,8 mg/dl y -0,53% con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día; -25,4 mg/dl y -0,27%
con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día; y -30,0 mg/dl y -0,72% con glibenclamida. Para HbA1c, la
diferencia entre 4 mg de AVANDIA® dos veces al día y glibenclamida no fue estadísticamente
significativa a las 52 semanas. La caída inicial en la glucosa plasmática en ayunas con glibenclamida
fue mayor que con AVANDIA®; sin embargo, este efecto fue menos duradero en el tiempo. La
mejora en el control glucémico se observó con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día a la semana 26
se conservó hasta la semana 52 del estudio.
Figura 1. Media de Glucosa Plasmática en Ayunas Durante el Tiempo en Estudio Controlado
con Glibenclamida de 52 Semanas.
Mean FPG (mg/dL)
220
Glyburide
Avandia 2mg twice daily
Avandia 4mg twice daily
200
180
160
140
0
0 2 4 6 8
12
16
26
Treatment Week
38
52
(Error Bars = SE)
Figura 2. Media de la HbA1c Durante el Tiempo de Estudio controlado con Glibenclamida de
52 semanas.
9.0
Glyburide
Avandia 2mg twice daily
Avandia 4mg twice daily
Mean HbA1c (%)
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
0.0
0 2 4 6 8
12
16
26
38
52
Treatment Week
(Error Bars = SE)
Se comunicó hipoglucemia en 12,1% de los pacientes tratados con glibenclamida contra 0,5% (2 mg
dos veces al día) y 1,6 % (4 mg dos veces al día) de los pacientes tratados con AVANDIA®. Las
mejoras en el control glucémico se asociaron a una ganancia de peso promedio de 1,75 kg y 2,95 kg
en los pacientes tratados con 2 mg y 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día, respectivamente, contra 1,9
kg en los pacientes tratados con glibenclamida. En los pacientes tratados con AVANDIA®, se
redujeron significativamente el péptido C, la insulina, la pro-insulina, y los productos de
desdoblamiento de la pro-insulina en una forma correspondiente con la dosis, en comparación con un
aumento en los pacientes tratados con glibenclamida.
Combinación con Metformina:
Un total de 670 pacientes con diabetes tipo 2, participaron en dos estudios randomizados, doble
ciego, controlados con placebo/droga activa, de 26 semanas, diseñado para valorar la eficacia de
AVANDIA® en combinación con metformina. AVANDIA®, en regímenes de dosificación de una vez al
día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados
inadecuadamente con una dosis máxima de metformina (2,5 gramos/día).
En el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente con 2,5 gramos/día de metformina
(nivel basal promedio de GPA 216 mg/dl y media basal de HbA1c de 8,8%) fueron randomizados y
recibieron 4 mg de AVANDIA® una vez al día, 8 mg de AVANDIA® una vez al día o placebo
adicionado a metformina. Se observó una mejora estadísticamente significativa en GPA y en HbA1c
en pacientes tratados con las combinaciones de metformina y 4 mg de AVANDIA® una vez al día y 8
mg de AVANDIA® una vez al día, contra los pacientes que continuaron sólo con metformina (Tabla
4).
Tabla 4. Parámetros Glucémicos en Estudio Combinado de 26 Semanas.
Metformina
n
113
AVANDIA®
4 mg una vez al
día + metformina
116
AVANDIA®
8 mg una vez al
día + metformina
110
GPA (mg/dl)
Nivel basal (promedio)
Cambio
del
(promedio)
Diferencia con
(media ajustada)
Nivel
el
Basal
214
215
220
6
-33
-48
-40*
-53*
placebo
Respondedores (≥30 mg/dl
disminución del nivel basal)
HbA1c (%)
20%
45%
61%
Nivel basal 8 (promedio)
8,6
8,9
8,9
0,5
-0,6
-0,8
-1,0*
-1,2*
45%
52%
Cambio
del
(promedio)
Diferencia con
(media ajustada)
Nivel
el
basal
placebo
Respondedores
(≥0,7% 11%
disminución del nivel basal)
* <0,0001 comparado con metformina.
En el segundo estudio de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control inadecuado con
2,5 g/día de metformina, los pacientes que fueron randomizados para recibir la combinación de 4 mg
de AVANDIA® dos veces al día y metformina (n=105) mostraron una mejora estadísticamente
significativa en el control glucémico con una media del efecto por tratamiento para GPA de -56 mg/dl
y una media del efecto por tratamiento para la HbA1c de -0,8% sobre la metformina sola. La
combinación de metformina y AVANDIA® dio por resultado menores niveles de glucosa plasmática en
ayunas y HbA1c que cualquier agente solo.
Los pacientes que fueron controlados en forma inadecuada con una dosis máxima (2,5 g/día) de
metformina y los que cambiaron a la monoterapia con AVANDIA® demostraron pérdida del control
glucémico, según dan evidencias los aumentos en la GPA y en HbA1c. En este grupo, también se
observaron aumentos en LDL y VLDL.
Combinación con Sulfonilureas:
Un total de 3.457 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en diez estudios doble ciego,
aleatorizados, controlados con placebo/activo de 24 a 26 semanas, y un estudio doble ciego,
controlados con placebo/activo de 2 años de duración en pacientes ancianos diseñado para valorar la
eficacia y seguridad de AVANDIA® con sulfonilureas. AVANDIA® 2 mg, 4mg, 8 mg, administrada ya
sea en regímenes de dosificación de una vez al día (3 estudios) o de dos veces al día (7 estudios), se
agregó a la terapia de pacientes que estaban inadecuadamente controlados con dosis máximas o
submáximas de sulfonilureas.
En estos estudios, la combinación de AVANDIA® 4 mg u 8 mg por día (administrada en regímenes de
dosificación de una vez al día o de dos veces al día) y sulfonilurea redujo el valor de GPA y HbA1c
significativamente comparada con placebo más sulfonilurea o con una titulación mayor de
sulfonilurea. La tabla 5 muestra los datos de 8 estudios administrando AVANDIA® con sulfonilurea
comparado con placebo con sulfonilurea.
Tabla 5. Parámetros Glucémicos en Estudios Combinados de 24-26 semanas administrando
AVANDIA® con sulfonilurea
Sulfonilurea
397
AVANDIA® 2 mg
dos veces por
día +
sulfonilurea
497
248
AVANDIA® 4 mg
dos veces por
día +
sulfonilurea
346
204
198
188
187
11
-29
8
-43
Diferencia
con
sulfonilurea sola
(media ajustada)
-
-42*
-
-53*
% de pacientes
con disminución
≥30 mg/dl del
nivel basal)
17%
49%
15%
61%
basal
9,4
9,5
9,3
9,6
Cambio del Nivel
Basal (promedio)
0,2
-1,0
0,0
-1,6
Diferencia
con
sulfonilurea sola
(media ajustada)
-
-1,1*
-
-1,4*
21%
60%
23%
75%
Sulfonilurea
AVANDIA® 4 mg
una vez por día +
sulfonilurea
172
Sulfonilurea
AVANDIA® 8 mg
una vez por día +
sulfonilurea
176
Dos veces al día
(5 estudios)
N
Sulfonilurea
GPA (mg/dl)
Nivel
basal
(promedio)
Cambio del Nivel
Basal (promedio)
HbA1c (%)
Nivel
(promedio)
% de pacientes
con disminución
≥0,7% del nivel
basal)
Una vez al día (3
estudios)
N
GPA (mg/dl)
172
173
Nivel
basal
(promedio)
198
206
188
192
Cambio del Nivel
Basal (promedio)
17
-25
17
-43
Diferencia
con
sulfonilurea sola
(media ajustada)
-
-47*
-
-66*
17%
48%
19%
55%
8,6
8,8
8,9
8,9
Cambio del Nivel
Basal (promedio)
0,4
-0,5
0,1
-1,2
Diferencia
con
sulfonilurea sola
(media ajustada)
-
-0,9*
-
-1,4*
36%
20%
68%
% de pacientes
con disminución
≥30 mg/dl del
nivel basal)
HbA1c (%)
Nivel
basal
(promedio)
% de pacientes
11%
con disminución
≥0,7% del nivel
basal)
*<0,0001 comparado con sulfonilurea sola.
En uno de los estudios 24-26 semanas se incluyó pacientes inadecuadamente controlados con una
dosis máxima de glibenclamida que cambiaron a 4 mg de AVANDIA® como monoterapia; en este
grupo se demostró pérdida del control glucémico evidenciado por el incremento de los valores de
GPA y HbA1c.
En un estudio doble ciego de 2 años de duración, pacientes ancianos (entre 59 y 89 años) a los que
se les administraba la mitad de la dosis máxima de sulfonilurea (glipizida 10 mg dos veces al día)
fueron aleatorizados a la adición de AVANDIA® (n=115, 4mg a 8 mg una vez al día, según
necesidad) o al aumento de la titulación de glipizida (n=110) hasta un máximo de 20 mg dos veces
por día. El nivel basal promedio de GPA y HbA1c fue de 157 mg/dl y 7,72% respectivamente para
AVANDIA® administrada conjuntamente con glipizida y de 159 mg/dl y 7,65% respectivamente para
el aumento de la titulación de glipizida. La pérdida del control glucémico (GPA ≥ 180 mg/dL ocurrió en
una proporción de pacientes (2%) significativamente menor para AVANDIA® administrada
conjuntamente con glipizida comparada con el aumento de la titulación de glipizida (28,7%).
Alrededor del 78% de los pacientes en terapia combinada completaron los dos años de terapia
cuando sólo el 51% completó la monoterapia. El efecto de la terapia combinada en los valores de
GPA y HbA1c duró más allá de los dos años del estudio, con pacientes que alcanzaron un promedio
de 132 mg/dl para el valor de GPA y un promedio de 6,98% para HbA1c comparado con un resultado
sin cambios para el uso de glipizida solamente.
Combinación con Insulina:
En dos estudios aleatorizados, doble ciego con dosis fijas de 26 semanas de duración, diseñados
para determinar la seguridad y eficacia de la combinación de AVANDIA® con insulina, los pacientes
inadecuadamente controlados con insulina (65 a 76 unidades/día, rango promedio en el nivel basal)
fueron aleatorizados para recibir AVANDIA® 4 mg más insulina (n=206) o placebo más insulina
(n=203). La duración promedio de la enfermedad en estos pacientes fue de 12 a 13 años.
Comparando el grupo tratado con insulina más placebo con el tratamiento con dosis únicas o
divididas de 4 mg AVANDIA® diarios más insulina, se observó en el segundo grupo una reducción
significativa en la glucosa plasmática en ayunas (reducción media de 32 a 40 mg/dl) y HbA1c
(reducción media de 0,6% a 0,7%). Aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con
AVANDIA® redujeron la dosis de insulina.
Combinación con Sulfonilurea y Metformina:
En dos estudios doble ciego, controlados con placebo, de 24-26 semanas de duración, diseñados
para determinar la seguridad y eficacia de AVANDIA® en combinación con sulfonilurea y metformina,
AVANDIA® 4 mg u 8 mg fue administrada en dos dosis por día, a pacientes inadecuadamente
controlados con dosis máximas (20 mg) y submáximas (10 mg) de glibenclamida y dosis máximas de
metformina (2g/día). Un mejoramiento estadísticamente significativo se observó en los valores de
GPA y HbA1c en los pacientes que fueron tratados con sulfonilurea y metformina y 4 mg de
AVANDIA® u 8 mg de AVANDIA® en comparación con pacientes que fueron tratados con
sulfonilurea y metformina. Esto se muestra en la tabla 6.
Tabla 6: Parámetros Glucémicos en un Estudio Combinado de 24-26 semanas administrando
AVANDIA® más sulfonilurea y metformina
273
AVANDIA® 2mg dos
veces por día +
sulfonilurea+
metformina
276
AVANDIA® 4mg dos
veces por día +
sulfonilurea+
metformina
277
189
190
192
14
-19
-40
-
-30*
-52*
16%
46%
62%
8,6
8,7
-0,4
-0,9
-0,6*
-1,1*
39%
63%
Sulfonilurea +
Metformina
N
GPA (mg/dL)
Nivel basal (promedio)
Cambio del Nivel Basal
(promedio)
Diferencia
con
sulfonilurea
+
metformina
(media
ajustada)
% de pacientes con
disminución ≥ 30 mg/dl
del nivel basal)
HbA1c (%)
Nivel basal (promedio)
8,7
Cambio del Nivel Basal
0,2
(promedio)
Diferencia
con
sulfonilurea
+
metformina
(media
ajustada)
16%
% de pacientes con
disminución ≥ 0,7% del
nivel basal)
*<0,0001 comparado con sulfonilurea sola.
POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:
El manejo de la terapia antidiabética debe ser personalizada. Todos los pacientes deben comenzar la
terapia con AVANDIA® a la menor dosis recomendada. Los incrementos posteriores en la dosis de
AVANDIA® deben ser acompañados por un cuidadoso monitoreo de eventos adversos relacionados
con la retención de fluidos. (Ver Advertencias, Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca)
AVANDIA® debe ser administrado a una dosis inicial de 4 mg como dosis única o dividida en dos
dosis administradas en la mañana y la noche. Para aquellos pacientes que responden
inadecuadamente luego de 8-12 semanas de tratamiento, determinado por sus valores de GPA, la
dosis puede ser incrementada a 8 mg por día como monoterapia o en combinación con metformina,
sulfonilurea, o sulfonilurea más metformina. Se describen las reducciones en los parámetros
glucémicos por dosis y régimen en el ítem Estudios Clínicos. AVANDIA® puede ser administrada
con o sin alimentos.
Monoterapia:
La dosis normal inicial de AVANDIA® es de 4 mg/día, administrada ya sea como una sola dosis al día
o en dosis divididas dos veces al día.
En ensayos clínicos, el régimen de 4 mg dos veces al día dio como resultado una mayor reducción en
la GPA y HbA1c.
Terapia Combinada:
Cuando AVANDIA® se adiciona a la terapia existente, puede continuarse con la dosis de
sulfonilureas, metformina o insulina utilizada hasta el momento de iniciar la terapia con AVANDIA®.
• Metformina
La dosis normal inicial de AVANDIA®, en combinación con metformina, es de 4 mg, administrada ya
sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Es poco probable que la dosis
de metformina requiera ajustes debido a hipoglucemia durante la terapia combinada con AVANDIA®.
La dosis de AVANDIA® puede aumentarse a 8 mg/día a las 12 semanas posteriores a la iniciación
del tratamiento, si es insuficiente la reducción en la glucosa plasmática en ayunas. AVANDIA® puede
administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por
la noche.
• Sulfonilureas
La dosis de inicio recomendada de AVANDIA®, cuando se emplea combinada con sulfonilureas, es
de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Si los
pacientes reportan hipoglucemia, la dosis de la sulfonilurea debe ser disminuida. Debido a que la
incidencia de hipoglucemia es baja cuando se emplean 4 mg al día de AVANDIA® combinados con
sulfonilureas, los pacientes que están inadecuadamente controlados con 4 mg/día de AVANDIA®
pueden beneficiarse mediante el cauteloso ajuste de la dosis a 8 mg/día. La dosis de AVANDIA®
puede aumentarse a las 8 - 12 semanas después del inicio de la terapia si hay una insuficiente
reducción en la glucosa plasmática en ayunas. AVANDIA® puede administrarse como una sola dosis
por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche.
• Insulina
En pacientes estabilizados con una dosis determinada de insulina, la misma debe mantenerse hasta
el inicio de la terapia con AVANDIA®. La dosis de AVANDIA® debería ser de 4 mg/día. No estarían
indicadas dosis superiores a 4 mg diarios en combinación con insulina. Se recomienda que la dosis
de insulina disminuya en un 10% a un 25% si se observa hipoglucemia en los pacientes o si las
concentraciones de la glucosa plasmática en ayunas disminuye por debajo de 100 mg/dl.
Deberían individualizarse posteriores ajustes en base a la disminución de la glucosa.
• Sulfonilurea más Metformina
La dosis de inicio recomendada de AVANDIA®, cuando se emplea combinada con sulfonilurea y
metformina, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos
veces al día. Si los pacientes reportan hipoglucemia, la dosis de la sulfonilurea debe ser disminuida.
Dosis máxima recomendada: La dosis de AVANDIA® no debe exceder los 8 mg diarios,
administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. La dosis de 8
mg por día ha demostrado ser eficaz y segura en estudios clínicos como monoterapia o en
combinación con metformina, sulfonilurea, o metformina y sulfonilurea. No estarían indicadas dosis
superiores a 4 mg diarios en combinación con insulina.
AVANDIA® puede o no administrarse junto con las comidas.
Poblaciones especiales:
Ancianos: No se requiere de ajustes a la dosificación para pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal: No se necesita ajustar la dosificación cuando se emplea AVANDIA® como
monoterapia en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la metformina está contraindicada en
estos pacientes, también está contraindicada la administración concomitante de metformina y
AVANDIA® en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática: No debe iniciarse la terapia con AVANDIA® si los pacientes muestran
evidencia clínica de enfermedad hepática activa o un aumento en los niveles de transaminasas
séricas (ALT >2,5 veces el límite superior del valor normal al inicio del tratamiento). (Ver
Farmacología Clínica, Insuficiencia Hepática). El monitoreo de las enzimas hepáticas es
recomendado en todos los pacientes previa iniciación de la terapia con AVANDIA® y periódicamente
luego de iniciada la terapia.
Uso pediátrico: Los datos son insuficientes para recomendar el uso en pacientes pediátricos de
AVANDIA®.
CONTRAINDICACIONES:
AVANDIA® está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto o a
cualquiera de sus componentes.
ADVERTENCIAS:
Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca:
AVANDIA®, como otras tiazolidinadionas, sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos,
puede provocar retención de líquidos, que puede exacerbar o llevar a una insuficiencia cardíaca. Los
pacientes deben ser observados por signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. En combinación
con insulina, las tiazolidinadionas pueden incrementar el riesgo de padecer eventos adversos
cardiovasculares. AVANDIA® debe ser discontinuada si ocurre un deterioro en el estado cardíaco.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase 1 y 2 según la Asociación de Cardiología
de Nueva York, tratados con AVANDIA® tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Un
estudio ecocardiográfico, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas de duración, se llevó a
cabo en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia cardíaca congestiva clase 1 ó 2
según la Asociación de Cardiología de Nueva York (fracción de eyección ≤45%), con terapia previa
antidiabética y para insuficiencia cardíaca congestiva. Un comité independiente condujo una
evaluación ciega de eventos relacionados con líquido (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva) y
hospitalizaciones cardiovasculares de acuerdo a criterios predeterminados (adjudicación). Aparte de
la adjudicación, los investigadores reportaron otros eventos cardiovasculares. Aunque no se
observaron diferencias de tratamiento con cambios en la línea de base de la fracción de eyección, se
observaron más eventos adversos cardiovasculares con el tratamiento con rosiglitazona comparado
con placebo durante las 52 semanas del estudio (véase Tabla 7).
Tabla 7. Eventos adversos cardiovasculares emergentes en pacientes con insuficiencia
cardíaca congestiva (clase 1 y 2 según la Asociación de Cardiología de Nueva York) tratados
con rosiglitazona o placebo (en adición a terapia previa antidiabética y para insuficiencia
cardíaca congestiva)
Eventos
Placebo
Rosiglitazona
N=114
N=110
n(%)
n(%)
Muertes cardiovasculares
4 (4)
5 (5)
Deterioro
4 (4)
7 (6)
4 (4)
5 (5)
0 (0)
2 (2)
Nuevo o deterioro del edema
10 (9)
28 (25)
Nueva o deterioro de la disnea
19 (17)
29 (26)
Incrementos en la medicación
20 (18)
36 (33)
15 (13)
21 (19)
5 (4)
10 (9)
2 (2)
5 (5)
3 (3)
6 (5)
Adjudicado
de la insuficiencia
cardíaca congestiva
•
Con hospitalización por
la noche
•
Sin hospitalización por
la noche
para la insuficiencia cardíaca
congestiva
Hospitalización cardiovascular*
Reportado por el investigador
– No adjudicado
Eventos adversos isquémicos
•
Infarto de miocardio
•
Angina
* Incluye hospitalizaciones por cualquier razón cardiovascular.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca severa (estadíos III y IV según la Asociación Cardiológica de
Nueva York (NYHA)) no fueron incluidos en los ensayos clínicos con rosiglitazona. AVANDIA® no
está indicada en estos pacientes, a menos que se crea que el beneficio esperado supere al riesgo
potencial.
En tres estudios de 26 semanas de duración, efectuados en pacientes con diabetes Tipo 2; 216
recibieron 4 mg de AVANDIA® más insulina, 322 recibieron 8 mg de AVANDIA® más insulina, y 338
recibieron insulina solamente. Estos estudios incluyeron pacientes que padecían diabetes desde
hace mucho tiempo, con una alta prevalencia de complicaciones médicas preexistentes, incluyendo
neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad vascular e
insuficiencia cardíaca congestiva. En estos estudios clínicos, se observó un aumento en la incidencia
de edema, insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares adversos, en pacientes que
estaban recibiendo la terapia combinada con AVANDIA® e insulina, comparado con insulina más
placebo.
Los pacientes que experimentaron eventos cardiovasculares eran, en promedio, mayores y tenían
una duración más larga de la diabetes. Estos eventos cardiovasculares se observaron tanto con las
dosis de 4 mg como con la de 8 mg diarios de AVANDIA®. En esta población, sin embargo, no fue
posible determinar factores específicos de riesgo que pudieran ser utilizados para identificar a todos
los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares que estuvieran
bajo dicha terapia combinada. Tres de cada diez pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca
estando con la terapia combinada durante la parte doble ciega de los estudios, no tenían evidencia
conocida previa de insuficiencia cardíaca congestiva, o enfermedad cardíaca preexistente.
En un estudio doble ciego efectuado con pacientes con diabetes Tipo 2, con insuficiencia renal
crónica (112 recibieron 4 mg u 8 mg de AVANDIA® más insulina, y 108 recibieron control con
insulina), no hubo diferencia entre los efectos cardiovasculares observados con AVANDIA® en
combinación con la insulina, y aquellos observados en el control con insulina.
Los pacientes tratados con la combinación de AVANDIA® e insulina deben ser monitoreados para
detectar posibles efectos cardiovasculares adversos. Esta terapia combinada debe ser discontinuada
en el caso de que los pacientes no respondan con una reducción de HbA1c o de la dosis de insulina,
luego de 4 ó 5 meses de terapia, o que desarrollen efectos adversos significativos (Ver EFECTOS
ADVERSOS).
PRECAUCIONES ESPECIALES:
AVANDIA® es activa sólo en presencia de insulina endógena debido a su mecanismo de acción. Por
lo tanto, AVANDIA® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o en el tratamiento de la
cetoacidosis diabética.
Hipoglucemia: Los pacientes tratados con AVANDIA® en combinación con otros agentes
hipoglucemiantes orales pueden sufrir riesgo de hipoglucemia, pudiendo ser necesario reducir la
dosis del agente concomitante.
Edema: AVANDIA® debe ser usado con precaución en pacientes con edema. En un estudio clínico
en voluntarios sanos que recibieron 8 mg de AVANDIA® una vez al día durante 8 semanas, se
observó un incremento estadísticamente significativo en el volumen plasmático medio comparado con
placebo.
En estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se reportó edema leve a
moderado, en pacientes tratados con AVANDIA®. Esto puede estar relacionado con la dosis.
Pacientes que padecen edema, son más propensos a padecer eventos adversos relacionados con el
edema, si comienzan una terapia combinada con insulina y AVANDIA®. (Ver EFECTOS
ADVERSOS).
Las tiazolidinadionas, incluida la rosiglitazona, pueden causar retención de líquido, la cual puede
exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva. AVANDIA® debe ser utilizada con precaución en
pacientes con riesgo de sufrir una insuficiencia cardíaca. Los pacientes con riesgo de insuficiencia
cardíaca deben ser monitoreados con respecto a la aparición de signos y síntomas de la misma (Ver
ADVERTENCIAS, Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca).
Edema macular: En la experiencia post-comercialización de AVANDIA®, en algunos pacientes que
estaban bajo tratamiento con rosiglitazona u otra tiazolidinodiona. Algunos pacientes presentaron
visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero algunos de ellos, parecen haber sido
diagnosticados durante los exámenes oftalmológicos de rutina. Al momento de diagnosticar edema
macular, la mayoría de los pacientes tenían edema periférico. Luego de discontinuar el tratamiento
con la tiazolidinodiona, algunos pacientes han mejorado el edema macular. Los pacientes con
diabetes deberían realizar exámenes oculares periódicos por un oftalmólogo. Además, cualquier
diabético que reporte cualquier clase de síntoma visual, debería concurrir rápidamente a un
oftalmólogo, aún cuando existan condiciones físicas o medicaciones subyacentes. (Ver EFECTOS
ADVERSOS, Adultos).
Aumento de peso: Se observó aumento de peso dosis dependiente con AVANDIA® solo y en
combinación con otros agentes hipoglucemiantes (Tabla 8). El mecanismo del aumento de peso no
es claro, pero probablemente involucre una combinación de retención de líquidos y acumulación
adiposa.
En la experiencia post-comercialización, se reportaron casos aislados de inusualmente rápido y
excesivo aumento de peso tal cual fuera observado en los estudios clínicos. Los pacientes que
experimentan dicho aumento deben ser evaluados para detectar acumulación de líquidos y
complicaciones relacionadas con el volumen, tales como edema excesivo e insuficiencia cardíaca
congestiva.
Tabla 8. Cambios de peso (kg) del nivel basal observados durante los estudios clínicos con
AVANDIA®.
AVANDIA®
Grupo de control
AVANDIA®
MONOTERAPI
4 mg
8 mg
DURACIÓN
A
Media
Media
Media
(25, 75
(25, 75
(25, 75
percentil)
percentil)
percentil)
26 semanas
Placebo
-0,9
1,0
3,1
(-2,8; 0,9)
(-0,9; 3,6)
(1,1; 5,8)
n = 210
n = 436
n = 439
52 semanas
Sulfonilurea
2,0
2,0
2,6
(0; 4,0)
(-0,6; 4,0)
(0; 5,3)
n = 173
n = 150
n = 157
Terapia
combinada
Sulfonilurea
24-26
Sulfonilurea
0 (-1,0, 1,3)
2,2 (0,5, 4,0)
3,5 (1,4, 5,9)
semanas
n = 1.155
n = 613
n = 841
Metformina
26 semanas
Metformina
-1,4 (-3,2; 0,2)
0,8 (-1,0; 2,6)
2,1 (0; 4,3)
n = 175
n = 100
n = 184
Insulina
26 semanas
Insulina
0,9 (-0,5; 2,7)
4,1 (1,4; 6,3)
5,4 (3,4; 7,3)
n = 162
n = 164
n =150
Sulfonilurea
+ 26 semanas Sulfonilurea + 0,2 (-1,2, 1,6)
2,5 (0,8, 4,6)
4,5 (2,4, 7,3)
Metformina
Metformina
n = 272
n = 275
n = 276
En un estudio de 24 semanas de duración en pacientes pediátricos entre 10 y 17 años, tratados con
AVANDIA® 4 mg a 8 mg por día reportaron una ganancia de peso promedio de 2,8 kg (25, 75
Percentil: 0,0, 5,8.)
Hematología: A lo largo de todos los estudios clínicos controlados, se observaron disminuciones de
hemoglobina y hematocrito (disminuciones medias en estudios individuales ≤ 1,0 g/dl y ≤ 3,3%,
respectivamente) bajo el tratamiento con AVANDIA® solamente y en combinación con otros agentes
hipoglucemiantes. Los cambios ocurrieron principalmente durante los primeros 3 meses luego de
iniciar el tratamiento con la rosiglitazona o luego de aumentar la dosificación de rosiglitazona. El
recuento de glóbulos blancos también disminuyó ligeramente en pacientes adultos tratados con
AVANDIA®. También se han reportado pequeños descensos de la hemoglobina y el hematocrito en
pacientes pediátricos tratados con AVANDIA®. Los cambios observados posiblemente estén
relacionados con el aumento de volumen plasmático experimentado con el tratamiento de
rosiglitazona y tal vez esté relacionado con la dosis (Ver EFECTOS ADVERSOS, Anormalidades de
laboratorio).
Ovulación: AVANDIA®, al igual que otras tiazolidinadionas, puede ocasionar el reinicio de la
ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Como
consecuencia de su mejor sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de
embarazo si no utilizan un método anticonceptivo adecuado. Este posible efecto no ha sido
específicamente investigado en estudios clínicos, de manera que se desconoce la frecuencia de
aparición del mismo.
Aunque en estudios preclínicos se ha observado un desbalance hormonal (Ver Carcinogénesis,
Mutagénesis, Alteraciones de la Fertilidad), la significación clínica de estos hallazgos no es
conocida. Si se presenta disfunción menstrual inesperada, deberán evaluarse los beneficios de
continuar con la terapia con AVANDIA®.
Pacientes con antecedentes hepáticos:
En pacientes con antecedentes hepáticos, se recomienda el control clínico y de los valores de
enzimas hepáticas (ALT).
Si las mismas estuvieran aumentadas en más de 2,5 veces sobre el límite superior normal, se sugiere
controlar estos valores y no comenzar en tratamiento con AVANDIA®.
Si algún paciente en tratamiento presenta síntomas que sugieren disfunción hepática: Náuseas,
vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, y/o orina oscura sin causa aparente, se deben controlar
las enzimas hepáticas. La decisión de continuar con el tratamiento debe tomarse mediante la
observación clínica, a la espera de los resultados de laboratorio.
Si se observara ictericia, se deberá interrumpir el tratamiento.
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:
Drogas que inhiben, inducen o son metabolizadas por el Citocromo P450
Los estudios de metabolismo de la droga in vitro sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de
las enzimas P450 importantes a concentraciones clínicamente relevantes. Los datos in vitro
demuestran que rosiglitazona se metaboliza predominantemente mediante el CYP2C8 y en menor
grado por el 2C9.
Gemfibrozil: La administración concomitante de gemfibrozil (600mg dos veces por día), un inhibidor
del CYP2C8, y rosiglitazona (4 mg una vez por día) por 7 días aumenta la ABC de rosiglitazona a un
127% comparado con la administración de rosiglitazona (4 mg una vez por día) sola. Dado el
potencial de eventos adversos dependientes de la dosis de la rosiglitazona, una disminución en la
dosis de la misma puede ser necesaria si se administra concomitantemente con gemfibrozil. (Ver
PRECAUCIONES)
Rifampicina: La administración de rifampicina (600 mg una vez por día), un inductor del CYP2C8,
durante 6 días, reportó descender la ABC de rosiglitazona en un 66%, comparado con la
administración de rosiglitazona (8mg) sola. (Ver PRECAUCIONES).
Glimepiride: Dosis orales de glimepiride en 14 sujetos adultos sanos, no han tenido efecto clínico
significativo en la farmacocinética del estado estacionario de AVANDIA®. No se observaron
reducciones clínicas significativas en el ABC de glimepiride ni en la Cmáx luego de repetidas dosis de
AVANDIA® (8 mg una vez por día) durante 8 días en sujetos adultos sanos.
AVANDIA® (4 mg dos veces al día) ha mostrado no tener efectos clínicamente relevantes sobre la
farmacocinética de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), que son
metabolizados predominantemente por el CYP3A4.
Glibenclamida: AVANDIA® (2 mg dos veces al día) tomada concomitantemente con glibenclamida
(3,75 a 10 mg/día) durante 7 días, no alteró la media de las concentraciones de glucosa plasmática
en estado estable durante 24 horas, en pacientes diabéticos estabilizados en tratamiento con
glibenclamida.
Metformina: La administración concurrente de AVANDIA® (2 mg dos veces al día) y metformina (500
mg dos veces al día) en voluntarios sanos durante 4 días, no tuvo efecto sobre la farmacocinética en
el estado estable ni de metformina ni de rosiglitazona.
Acarbosa: La coadministración de acarbosa (100 mg tres veces al día) durante 7 días en voluntarios
sanos, no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de una sola dosis oral de
AVANDIA®.
Digoxina: La dosificación oral repetida de AVANDIA® (8 mg una vez al día) durante 14 días, no alteró
la farmacocinética de estado estable de digoxina (0,375 mg una vez al día) en voluntarios sanos.
Warfarina: La dosificación repetida con AVANDIA® no tuvo efecto clínicamente relevante en la
farmacocinética en el estado estable de los enantiómeros de warfarina.
Etanol: Una sola administración de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de
hipoglucemia aguda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con AVANDIA® (maleato de
rosiglitazona).
Ranitidina: El pretratamiento con ranitidina (150 mg dos veces al día durante 4 días) no alteró la
farmacocinética de las dosis simples orales o las dosis intravenosas de rosiglitazona en voluntarios
sanos. Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no se ve alterada en
condiciones acompañadas por aumento en el pH gastrointestinal.
Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteraciones de la Fertilidad
Carcinogénesis: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad durante dos años en ratones Charles
River CD-1 con dosis de 0,4, 1,5 y 6 mg/kg/día en la dieta (dosis superiores equivalentes a
aproximadamente 12 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana
recomendada). A ratas Sprague-Dawley se les administraron durante 2 años por sonda oral dosis de
0,05, 0,3 y 2 mg/kg/día (dosis superiores equivalentes a aproximadamente 10 a 20 veces el ABC en
humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada para ratas macho y hembra,
respectivamente).
La rosiglitazona no resultó carcinogénica en ratones. Hubo un aumento en la incidencia de
hiperplasia adiposa en ratones a dosis ≥1,5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la
curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). En ratas, hubo un aumento
significativo en la incidencia de tumores benignos de tejido adiposo (lipomas) a dosis ≥0,3 mg/kg/día
(aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana
recomendada). Estos cambios proliferativos en ambas especies se consideran debidos a la sobreestimulación farmacológica continua del tejido adiposo.
Mutagénesis: La rosiglitazona no fue mutagénica o clastogénica en ensayos con bacterias in vitro
para mutación génica, la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, la prueba
de micronúcleo de ratón in vivo y el ensayo UDS en rata in vivo/in vitro. Hubo un pequeño aumento
(de aproximadamente el doble) en la mutación en el ensayo de linfoma de ratón in vitro en presencia
de activación metabólica.
Alteraciones de la Fertilidad: La rosiglitazona no tuvo efectos en el apareamiento o la fertilidad de
ratas macho administradas con hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 116 veces el área bajo la
curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). La rosiglitazona alteró el ciclo
estrual (2 mg/kg/día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) en ratas hembra en asociación con menores
niveles plasmáticos de progesterona y estradiol (de aproximadamente 20 y 200 veces el área bajo la
curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente). Estos efectos
no fueron observados a 0,2 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el área bajo la curva en humanos a
la máxima dosis diaria humana recomendada). En ratas jóvenes que fueron administradas desde los
27 días de edad hasta la madurez sexual (hasta 40 mg/kg/día) no hubo efectos en el desempeño
reproductivo masculino, o en el ciclo estrual, apareamiento, o incidencia de embarazo en las hembras
(aproximadamente 68 veces el ABC a la dosis diaria máxima recomendada de rosiglitazona en
humanos). En monos, rosiglitazona (0,6 y 4,6 mg/kg/día, aproximadamente 3 y 15 veces el área bajo
la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente) disminuyó el
pico del estradiol sérico de la fase folicular, con una reducción consecuente en la descarga de
hormona luteinizante, y descenso de los niveles de progesterona en la fase luteínica y amenorrea.
El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica.
Toxicología Animal
Aumentaron los pesos del corazón en ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día) y perros (2
mg/kg/día) con los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5; 22 y 2 veces la ABC humana
a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente). La medición morfométrica indicó
que había hipertrofia en los tejidos ventriculares cardíacos, lo cual puede deberse a un aumento en el
trabajo cardíaco como resultado de la expansión del volumen plasmático.
EMBARAZO Y LACTANCIA:
Embarazo
No hubo efecto sobre la implantación o en el embrión en el tratamiento con rosiglitazona durante el
embarazo temprano en ratas, pero el tratamiento durante la gestación media tardía estuvo asociado a
la muerte fetal y retardo del crecimiento, tanto en ratas como en conejos. No se observó
teratogenicidad a dosis hasta de 3 mg/kg en ratas y de 100 mg/kg en conejos (aproximadamente 20 y
75 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada,
respectivamente). Rosiglitazona provocó patología placentaria en ratas (3 mg/kg/día). El tratamiento
de ratas durante la gestación hasta la lactancia redujo el tamaño de las crías, la viabilidad neonatal y
el crecimiento postnatal con retardo del crecimiento, reversible después de la pubertad. Para efectos
sobre la placenta, el embrión/feto y la descendencia, las dosis sin efectos fueron de 0,2 mg/kg/día en
ratas y 15 mg/kg/día en conejos. Estos niveles sin efecto son de aproximadamente 4 veces el área
bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada. La rosiglitazona reduce el
número de implantes uterinos y la descendencia cuando ratas hembra juveniles fueron tratadas con
40 mg/kg/día desde los 27 días de vida hasta la madurez sexual (aproximadamente 68 veces la ABC
del hombre a la máxima dosis diaria recomendada). El nivel de no-efecto fue de 2 mg/kg/día
(aproximadamente 4 veces la ABC del hombre a la máxima dosis diaria recomendada). No hubo
efecto en la sobrevida o crecimiento pre y post natal.
Ha sido reportado que AVANDIA® atraviesa la placenta y que es detectable en tejidos fetales.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. AVANDIA® (maleato de
rosiglitazona) no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que los beneficios potenciales
justifiquen el riesgo potencial para el feto.
Como la información actual sugiere en gran medida que los niveles de glucosa sanguínea anormales
durante el embarazo, están asociados a una mayor incidencia de anormalidades congénitas, así
como a una mayor morbidez y mortalidad neonatales, la mayoría de los expertos recomiendan que la
insulina se utilice durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa sanguínea lo más
cercanos posibles a los niveles normales.
Trabajo de Parto y Nacimiento
El efecto de rosiglitazona en el trabajo de parto y en el nacimiento en humanos es desconocido.
Mujeres en período de lactancia
Se detectó material relacionado con el medicamento en leche proveniente de ratas en lactancia. No
se sabe si AVANDIA® se excreta en la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan en
la leche humana, AVANDIA® no debe administrarse a mujeres que estén en período de lactancia.
Uso pediátrico: Después de el período de preparación con placebo que incluyó pautas dietarias, en
un estudio clínico doble ciego, de 24 semanas de duración, niños con diabetes de tipo 2, de 10 a 17
años de edad con un nivel basal medio de peso (BMI) de 33 kg/m2, fueron aleatorizados al
tratamiento con 2 mg dos veces por día de AVANDIA® (n = 99) o 500 mg dos veces por día de
metformina (n = 101). Como se esperaba, el valor de GPA disminuyó en aquellos pacientes naϊve a la
medicación antidiabética (n = 104) y aumentó en aquellos pacientes que previamente discontinuaron
la medicación (usualmente metformina) (n = 90) durante el período de preparación. Luego de por lo
menos 8 semanas de tratamiento, al 49% de los pacientes tratados con AVANDIA® y al 55% de los
pacientes tratados con metformina, se les duplicó la dosis de medicación si sus valores de GPA eran
> 126 mg/dl. Para el conjunto de los pacientes de la población en tratamiento, en la semana 24, el
cambio promedio del nivel basal en HbA1c fue de -0,14% con AVANDIA® y de -0,49% con
metformina. Hubo un número insuficiente de pacientes en este estudio para establecer
estadísticamente si el promedio observado en los efectos del tratamiento eran similares o no lo eran.
Los efectos del tratamiento difirieron entre los pacientes naϊve tratados con drogas antidiabéticas y
los pacientes previamente tratados con terapia antidiabética. (Tabla 9)
TABLA 9: Cambio del nivel basal de GPA y HbA1c observado en niños con nivel basal de
HbA1c > 6,5% en la semana 24
Pacientes naϊve
Metformina
Rosiglitazona
40
45
N
GPA (mg/dl)
Nivel basal (promedio)
Cambio
del
nivel
basal
Pacientes pre-tratados
Metformina
Rosiglitazona
43
32
170
165
221
205
-21
-11
-33
-5
(promedio)
Diferencia
ajustada
del
tratamiento*
(rosiglitazona
8
21
(-15, 30)
(-9, 51)
–
metformina)**
IC (95%)
% de pacientes con disminución
≥ 30 mg/dl del nivel basal
HbA1c (%)
Nivel basal (promedio)
Cambio
del
nivel
basal
43%
27%
44%
28%
8,3
8,2
8,8
8,5
-0,7
-0,5
-0,4
0,1
(promedio)
Diferencia
ajustada
tratamiento*
(rosiglitazona
del
0,2
0,5
(-0,6, 0,9)
(-0,2, 1,3)
–
metformina)**
IC (95%)
% de pacientes con disminución
63%
52%
54%
31%
≥ 30 mg/dL del nivel basal
*Cambio del nivel basal promedio son cuadrados promedio mínimo ajustados por el nivel basal
HbA1c, sexo y región.
** Valores positivos para la diferencia favorecen a la metformina.
Las diferencias del tratamiento dependieron en el nivel basal BMI o en el peso, por lo que los efectos
de AVANDIA® junto con metformina aparecieron más comparables en los pacientes de mayor peso.
El aumento de peso promedio fue de 2,8 kg con rosiglitazona y de 0,2 kg con metformina (Ver
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES, aumento de peso). 54% de los pacientes
tratados con rosiglitazona y 32% de los tratados con metformina aumentaron ≥ 2kg, y un 33% de
pacientes tratados con rosiglitazona y 7% de pacientes tratados con metformina aumentaron ≥ 5kg en
el estudio.
Los eventos adversos observados en este estudio se describen en EFECTOS ADVERSOS.
Figura 3: Promedio de HbA1c versus tiempo de un estudio de 24 semanas de AVANDIA®
metformina en pacientes pediátricos – Subgrupo de pacientes naϊve.
y
9.0
Metformin (N=40)
Rosiglitazone (N=46)
Error Bar = SE
Mean HbA1c (%)
8.5
8.0
7.5
7.0
0.0
-6
0
Screen
Baseline
4
8
16
24
Time of Visits (Weeks)
Uso geriátrico: Resultados del análisis de la farmacocinética de la población mostraron que la edad
no afecta significativamente la farmacocinética de rosiglitazona. Por lo tanto, no se requieren ajustes
en la dosis para este grupo etario. En estudios clínicos controlados, se observó que no existe
diferencia en la seguridad y en la efectividad entre los mayores de 65 y en los menores de 65 años.
EFECTOS ADVERSOS:
Adultos: En ensayos clínicos, aproximadamente 8.400 pacientes diabéticos tipo 2 han sido tratados
con AVANDIA®; 6.000 pacientes fueron tratados durante 6 meses o más y 3.000 pacientes fueron
tratados durante 12 meses o más.
Estudios de AVANDIA® como monoterapia y en combinación con otros agentes
hipoglucemiantes: La incidencia y los tipos de experiencias adversas reportados en ensayos
clínicos de AVANDIA® como monoterapia se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10: Efectos Adversos (≥ 5% en Cualquier Grupo de Tratamiento) Reportadas por los
Pacientes en los Ensayos Clínicos Doble Ciegos con AVANDIA® como monoterapia
Monoterapia
con Placebo
Metformina
Sulfonilureas*
n n = 601
AVANDIA®
n = 225
n = 626
=2.526
%
%
%
%
Término Preferido
Infección
en
vías 9,9
respiratorias superiores
8,7
8,9
7,3
Lesión
7,6
4,3
7,6
6,1
Cefalea
5,9
5,0
8,9
5,4
Dolor dorsal
4,0
3,8
4,0
5,0
Hiperglucemia
3,9
5,7
4,4
8,1
Fatiga
3,6
5,0
4,0
1,9
Sinusitis
3,2
4,5
5,3
3,0
Diarrea
2,3
3,3
15,6
3,0
Hipoglucemia
0,6
0,2
1,3
5,9
* Incluye pacientes que reciben glibenclamida (n=514), glicazida (n=91); o glipizida (n=21).
En general, los tipos de efectos adversos comunicados cuando se utilizó AVANDIA® en combinación
con metformina o en combinación con sulfonilureas fueron similares a aquellos durante la
monoterapia con AVANDIA®. Se ha reportado más frecuentemente a dosis altas, anemia y edema.
En general, estas experiencias tuvieron una severidad de leve a moderada y usualmente no se
requirió la suspensión del tratamiento con AVANDIA®.
En estudios doble ciego, se comunicó anemia en 1,9% de los pacientes que tomaron AVANDIA® en
comparación con 0,7% en placebo, 0,6% en sulfonilureas y 2,2% en metformina. Los reportes de
anemia fueron mayores en pacientes tratados con metformina junto con AVANDIA® (7,1%) y en
combinación de AVANDIA® con sulfonilurea más metformina (6,7%) comparada con la monoterapia
con AVANDIA® o en combinación con sulfonilurea (2,3%). Bajos niveles de hemoglobina /
hematocrito previo al tratamiento en pacientes que utilizaron la terapia combinada con metformina,
pueden haber contribuido al aumento de reportes de anemia en estos estudios. (Ver EFECTOS
ADVERSOS, anormalidades de laboratorio, hematológico.)
En estudios clínicos, se reportó edema en 4,8% de pacientes que tomaron AVANDIA® en
comparación con 1,3% en placebo, 1,0% en sulfonilureas y 2,2% en metformina. El reporte de edema
fue mayor para AVANDIA® 8 mg en combinación con sulfonilureas (12,4%) comparado con otras
combinaciones, con la excepción de insulina. Edema fue reportado en el 14,7% de pacientes que
recibieron AVANDIA® en combinación con insulina comparado con el 5,4% con insulina solamente.
Reportes de comienzo o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva ocurrieron en el 1% para
insulina solamente, y en un 2 % (4 mg) y un 3 % (8 mg) para insulina en combinación con
AVANDIA®.
Según la experiencia post-comercialización con AVANDIA®, se reportaron efectos adversos
potencialmente relacionados con la expansión de volumen (Ej.: Insuficiencia cardíaca congestiva,
edema pulmonar o derrames pleurales).
En estudios controlados con terapia combinada con sulfonilureas, fueron reportados síntomas leves a
moderados de hipoglucemia que parecieron estar relacionados con la dosis. Pocos pacientes
abandonaron el tratamiento por hipoglucemia (< 1%) y pocos episodios de hipoglucemia fueron
considerados severos (< 1%).
La hipoglucemia fue el evento adverso que se reportó con mayor frecuencia en los estudios con dosis
combinadas fijas de insulina, a pesar de que pocos pacientes se retiraron por hipoglucemia (4 de 408
en el caso de AVANDIA® más insulina, y 1 de 203 para la insulina sola). Los índices de hipoglucemia,
confirmados por la glucemia capilar ≤50 mg/dl, fueron del 6% para la insulina sola, y 12% (4 mg) y
14% (8 mg) para la insulina combinada con AVANDIA®.
En la experiencia post-comercialización con AVANDIA®, rash, prurito, angioedema, urticaria y
reacción anafiláctica fueron reportados raramente.
Se ha reportado de manera poco frecuente aumento del apetito y constipación.
Se han recibido reportes de post-comercialización de inicio o deterioro diabético de edema macular
con disminución de la agudeza visual. (Ver PRECAUCIONES ESPECIALES – edema macular).
Niños: Ha sido evaluada la seguridad de AVANDIA® en un solo estudio, activo-controlado de
pacientes pediátricos con diabetes del tipo 2 donde 99 pacientes fueron tratados con AVANDIA® y
101 fueron tratados con metformina. En este estudio, fue reportado un caso de cetoacidosis diabética
dentro del grupo de metformina. Además, hubo 3 pacientes del grupo de rosiglitazona, que tenían un
valor de GPA de alrededor de 300 mg/dl, cetonuria 2 +, y un elevado gap aniónico. La incidencia y el
tipo de eventos adversos reportados en ≥5% de los pacientes para cada tratamiento se muestra en la
Tabla 11.
Tabla 11: Eventos Adversos reportados por ≥ 5% de los pacientes de un estudio clínico doblecomo monoterapia en pacientes
ciego, activo control con AVANDIA® o metformina
pediátricos.
Metformina
Término preferido
AVANDIA®
N = 101
n = 99
%
%
Cefalea
17,2
13,9
Influenza
7,1
5,9
Infecciones
de
las
vías
6,1
5,9
respiratorias superiores
Tos
6,1
5,0
Hiperglucemia
8,1
6,9
Mareos
5,1
2,0
Dolor de espalda
5,1
1,0
Náuseas
4,0
10,9
Hipoglucemia
4,0
5,0
Nasofaringitis
3,0
11,9
Vómitos
3,0
8,9
Dolor abdominal
3,0
6,9
Dolor faringolaríngeo
2,0
5,0
Diarrea
1,0
12,9
Sinusitis
1,0
5,0
Dismenorrea
0
6,9
Anormalidades de Laboratorio
Hematológico: Se presentaron disminuciones en la media de la hemoglobina y el hematocrito
relacionados con la dosis en pacientes tratados con AVANDIA® (disminuciones medias en estudios
individuales de hasta 1,0 g/dl de hemoglobina y de hasta 3,3% de hematocrito). El transcurso del
tiempo y la magnitud de las disminuciones fueron similares en pacientes tratados con una
combinación de AVANDIA® y metformina, AVANDIA® en combinación con sulfonilureas o con
AVANDIA® como monoterapia. Los niveles pretratamiento de hemoglobina y de hematocrito fueron
inferiores en los pacientes de los estudios en combinación con metformina y pueden haber
contribuido al mayor reporte de casos de anemia. En un solo estudio de pacientes pediátricos fue
reportado disminución en la hemoglobina y el hematocrito (disminuciones promedio de 0,29 g/dL y
0,95%, respectivamente) con rosiglitazona. El recuento de glóbulos blancos también disminuyó
ligeramente en pacientes tratados con AVANDIA®. Las disminuciones en los parámetros
hematológicos pueden estar relacionadas con el aumento en el volumen plasmático observado en el
tratamiento con AVANDIA®.
Lípidos: Se han observado cambios en los lípidos séricos después del tratamiento con AVANDIA®
(Ver Farmacología Clínica, Farmacodinamia y Efectos Clínicos). Pequeños cambios en los
parámetros séricos de los lípidos fueron reportados en niños tratados con AVANDIA® durante 24
semanas.
Niveles de Transaminasas Séricas: En los estudios clínicos en 4.598 pacientes tratados con
AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) que abarcaron aproximadamente 3.600 pacientes-años de
exposición, no hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por la droga o de elevados niveles de
ALT.
En ensayos controlados, 0,2% de los pacientes tratados con AVANDIA® mostraron aumentos
reversibles del ALT >3 veces el límite superior de lo normal comparados con 0,2% con placebo y
0,5% con comparadores activos. Se halló hiperbilirrubinemia en 0,3% de los pacientes tratados con
AVANDIA® en comparación con 0,9% de los tratados con placebo y 1% de los pacientes tratados con
comparadores activos.
En el programa clínico que incluyó un estudio abierto a largo plazo, la tasa por 100 pacientes-años de
exposición de aumento de ALT a más de 3 veces el límite superior normal de referencia, fue de
0,35 para pacientes tratados con AVANDIA®, 0,59 para pacientes tratados con placebo y 0,78 para
pacientes tratados con agentes comparadores activos.
En los ensayos clínicos previos a la aprobación, no se presentaron casos de reacciones por
idiosincracia a la droga que condujeran a la insuficiencia hepática (Ver ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES ESPECIALES, Pacientes con antecedentes hepáticos).
Información para pacientes
Se debe informar a los pacientes sobre lo siguiente: El tratamiento de la diabetes tipo 2 debe incluir
control alimentario. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son fundamentales para el
tratamiento adecuado del paciente diabético ya que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina.
Esto es importante no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino para mantener la
eficacia de los medicamentos.
También se le debe informar acerca de la importancia del cumplimiento con las instrucciones
dietéticas, la importancia de un testeo regular de la glucosa en sangre, la hemoglobina glucosilada
(HbA1c). Se debe informar al paciente que AVANDIA® puede comenzar a tener efecto luego 2
semanas de haber iniciado el tratamiento, sin embargo, puede llevar de 2 a 3 meses observar el
efecto completo de la mejora glucémica.
Se debe informar al paciente que se les extraerá sangre antes de comenzar el tratamiento y
periódicamente luego de iniciarlo, según lo juzgue el médico. Los pacientes con síntomas
inexplicables de náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura, deben informar
inmediatamente estos síntomas a su médico.
Se puede tomar AVANDIA® con o sin las comidas.
El uso de AVANDIA® puede provocar la reanudación de la ovulación en mujeres premenopáusicas
anovulatorias con resistencia a la insulina. Por lo tanto deben implementarse medidas
anticonceptivas. Este posible efecto no ha sido específicamente investigado en estudios clínicos, por
esto, la frecuencia de ocurrencia es desconocida.
Cuando se utiliza AVANDIA® en combinación con otros agentes hipoglucemiantes se puede estar en
riesgo de hipoglucemia y, los síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a la misma
deben ser explicados a los pacientes y a los miembros de sus familias.
Interacciones con drogas: Un inhibidor del CYP2C8 (como el gemfibrozil) puede aumentar la ABC de
rosiglitazona y un inductor del CYP 2C8 (como la rifampicina) puede disminuir la ABC de
rosiglitazona. Asimismo, si un inductor o un inhibidor del CYP 2C8 es comenzado o finalizado durante
el tratamiento con rosiglitazona, cambios en el tratamiento de la diabetes pueden ser necesarios
respecto de la respuesta clínica. (Ver INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS).
SOBREDOSIS:
Se disponen de datos limitados respecto a sobredosis en humanos. En estudios clínicos con
voluntarios, AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) se administró a dosis orales simples de hasta 20
mg y fue bien tolerada. En el caso de una sobredosis, debe iniciarse un tratamiento de apoyo
adecuado según lo dicte la condición clínica del paciente.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con
los centros de Toxicología del Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011)4962 - 6666 /2247 o al
Hospital A. Posadas (011) 4654-6648 / 4658-7777 - Optativamente a otros centros de Intoxicaciones.
CONSERVACIÓN:
Almacenar en un lugar seco a una temperatura inferior a los 30°C.
NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:
Comprimidos:
AVANDIA® 4 mg: Comprimidos color naranja.
AVANDIA® 8 mg: Comprimidos color marrón rojizo.
PRESENTACIÓN:
AVANDIA® 4 mg se presenta en envases conteniendo 14 y 28 comprimidos recubiertos.
AVANDIA® 8 mg se presenta en envases conteniendo 14 y 28 comprimidos recubiertos.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Elaborado por: GlaxoSmithKline, España.
Importado por: GlaxoSmithKline Argentina S.A., Carlos Casares 3690, (B1644BCD) Victoria,
Buenos Aires, Argentina.
Director Técnico: Horacio Mac Loughlin - Farmacéutico y Bioquímico.
Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado N° 48.108.
INFORMACIÓN ADICIONAL PODRÁ SOLICITARSE A DIRECCIÓN MÉDICA DE GlaxoSmithKline
Argentina S.A. - (011) 4725-8900.
GDS 22 / IPI 12A. USA CPP V18
Fecha de última revisión: 05/02/2007 – Disp. N° 504.