diabetes tipo 2 - Centro de Farmacoepidemiología

Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
DIABETES TIPO 2
Algo de Historia…
Pocos sucesos en la historia de la medicina son
tan notorios como el hallazgo de la insulina.
La insulina fue descubierta en el verano 1921
por un joven cirujano Sir Frederick Grant
Banting como consecuencia de una serie de
experimentos realizados en la cátedra de
fisiología del Prof. John J. R. MacLeod, de la
Universidad de Toronto.
Banting estaba muy interesado en la diabetes
y había seguido de cerca los trabajos de
Shafer y Scott, entre otros, quienes habían
observado que esta enfermedad estaba
relacionada con la carencia de una proteína
originada en las células de los islotes de
Langerhans y que habían denominado insulina
(del latín insŭla = Isla, por los islotes). Suponían
que la insulina controlaba el metabolismo del
azúcar en la sangre y su eliminación por la
orina, de tal forma que su carencia
ocasionaba
una
excreción
urinaria
aumentada de ésta. Sin embargo, los intentos
por suplir esta deficiencia de insulina
administrando a los pacientes diabéticos
extractos
de
páncreas
fracasaron,
probablemente debido a la presencia de
enzimas proteolíticas.
Dándole vueltas al problema, Banting leyó una
publicación de un tal Moses Barón en la que
se demostraba que la ligadura del conducto
pancreático ocasionaba la degeneración de
las células productoras de la tripsina, mientras
que los islotes de Langerhans permanecían
intactos.
Banting consiguió convencer a MacLeod para
que, durante las vacaciones de éste le
asignara un ayudante y le permitiera utilizar sus
laboratorios. Charles Best, estudiante de
química fue el encargado de aislar la presunta
proteína.
En tan solo 9 semanas, luchando contra reloj,
Banting y Best ligaron el conducto pancreático
de varios perros y obtuvieron un extracto de
páncreas
libre
de
tripsina.
Después,
provocaron una diabetes experimental en
otros perros y, una vez desarrollada la
enfermedad,
comprobaron
que
la
administración del extracto de páncreas de los
primeros reducía o anulaba la glucosuria de
los segundos. Habían descubierto la insulina!!!
El primer paciente que recibió los extractos
activos fue Leonard Thompson de 14 años de
edad, quien presentaba glucemias de 500
mg/dl y a pesar de un control rígido de su
dieta, el resultado próximo más probable era
su muerte. La administración de inyecciones
diarias de los extractos redujo la glucemia y
hubo mejorías inmediatas. Incluso “el niño se
hizo mas listo, tuvo mejor aspecto y dijo que se
sentía mas fuerte”. Así fue como el tratamiento
con insulina interrumpió lo que era claramente
un trastorno metabólico por lo demás letal.
Como consecuencia de este descubrimiento,
MacLeod y Banting recibieron en 1923 el
Premio Nobel de Medicina. Banting protestó
porque MacLeod compartiera el premio en
lugar de Best, y repartió con este último su
parte del Nobel.
En contraste con los estudios sistemáticos del
hallazgo de la insulina, las sulfonilureas (SU) se
descubrieron de manera accidental. En 1942,
Janbon y cols notaron que algunas
sulfonamidas causaban hipoglucemia en
animales, y así fue como la Carbutamida se
convierte en la primer SU útil en clínica, pero
que luego se retira por reacciones adversas en
medula ósea; en 1950 se incorpora la
Tolbutamida, y luego muchas otras que se
utilizan hasta nuestros días.1
Los extractos de Galega Officinales (lila
francesa) han sido utilizados desde la edad
media en el tratamiento de la diabetes.2 A
principios del siglo XX se identificó la guanidina
como uno de los componentes del extracto,
aunque su administración como principio
activo puro demostró ser inaceptable debido
a una elevada toxicidad gastrointestinal.
Algunos derivados de guanidina, como las
diguanidinas y las biguanidinas, fueron
utilizados durante años pero quedaron
desplazados por la insulina en cuanto esta fue
descubierta.
Con la introducción de las SU en la década de
los 50 resurgió el interés por los antidiabéticos
orales, comenzándose a hacer estudios
clínicos con la fenformina, metformina y
butformina.
La
fenformina,
la
primera
biguanida
que
alcanzó
una
amplia
aceptación clínica como antidiabético oral,
fue retirada del mercado en 1978 debido a un
incremento en la frecuencia de acidosis
láctica vinculada con su empleo; además de
asociarse con un aumento en la mortalidad
por ACV (UGPD). Quedando actualmente
como única biguanida la metfomina, que fue
inicialmente aprobada en Europa en los años
80, y recién en 1995 en los EE.UU por la FDA. 1
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1- Definición del problema:
La diabetes mellitus (D.M.) es un síndrome panmetabólico crónico, que forma parte del grupo de
enfermedades crónicas no trasmisibles. 3
En Estados Unidos, se ha asociado el consumo de comida rápida con el aumento de la obesidad y
de diabetes de tipo 2. 4
Se calcula que en la actualidad hay unos 194 millones de personas en todo el mundo que tienen
diabetes, o, lo que es lo mismo, un 5,1% de la población adulta, y que dicha cifra aumentará hasta
alcanzar los 333 millones, es decir, el 6,3%, para el año 2025. 5
En Latinoamérica y el Caribe, la padecen 20 millones de personas y este número se triplicará para
el 2025, si no se ejecutan medidas de prevención, como la detección precoz de trastornos de
tolerancia a la glucosa, alteraciones de la glucemia basal y cambios en el estilo de vida 3, 5,6
La diabetes mellitus aumenta el riesgo de muerte prematura principalmente porque está asociada
a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares4, con el agravante que la mitad de las
personas que la padecen desconocen su condición. Además, casi un tercio de los enfermos
presentan alteraciones renales que llevan a la necesidad de diálisis o trasplantes1. Otros problemas
debidos a diabetes son el pie diabético y la retinopatía.7
Un dato: la prevalencia de muerte por coronariopatía es mayor en mujeres que en hombres con
diabetes. En un metanálisis de estudios de cohortes publicado en 2006, se concluye que el riesgo
relativo de enfermedad coronaria fatal asociado con diabetes es 50% mayor en mujeres que en
hombres. Lo consideran atribuible en parte, a un perfil de riesgos más adverso en mujeres con
diabetes que en hombres 6
El 60% de las personas con diabetes padecen alteraciones de la tolerancia a la glucosa (TAG) o de
su glucemia basal cinco años antes que se les diagnostique la enfermedad8. Y además se asocia la
existencia de estos trastornos con mayor riesgo de patología macrovascular 8, 9, 10
Según una revisión sistemática de estudios de cohortes, los pacientes con glucemia basal alterada
(GBA) tienen un riesgo cinco veces superior de desarrollar diabetes. Su riesgo cardiovascular (IAM,
ACV, no fatales) es superior (RR 1,19), y también es superior la mortalidad (RR 1,28).11
La TAG está asociada con un mayor riesgo que la GBA para desarrollar diabetes. Este riesgo es 6
veces mayor que en los normoglucémicos [RR 6,02 (IC 95%: 4,66 a 7,38)], y hasta 12 veces mayor en
caso de asociarse ambas [RR 12,21 (IC 95%: 4,32 a 20,10)]. La TAG también implica un mayor riesgo
de mortalidad cardiovascular (RR 1,48) y general (RR 1,66). 11
La Federación Internacional de Diabetes propone que se controlen y traten las alteraciones de
glucemia mencionadas, así como la hipertensión, dislipidemia y obesidad y sean clasificados como
factores de riesgo tratables. 5
Se puede definir la diabetes mellitus12 como una enfermedad crónica plurimetabólica que se
caracteriza por presentar hiperglucemia debida a resistencia periférica a insulina o déficit de la
misma, y se asocia con daños a largo plazo y disfunción y/o insuficiencia de varios órganos con
complicaciones específicas comunes a todas sus formas (ver clasificación). Puede presentarse
como un síndrome:
o metabólico: hiperglucemia, glucosuria, polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el
metabolismo lipo-proteico, con hipertrigliceridemia, disminución de HDL-colesterol y
elevación de LDL-colesterol 8, 13
o vascular: macroangiopático: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y
arteriopatía periférica y microangiopático, (retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas)
Fisiología y Fisiopatología
La liberación de insulina en el páncreas está sometida a múltiples factores de regulación, químicos,
nerviosos y hormonales, pero, como es lógico, son las modificaciones de los principales sustratos
energéticos (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos) los que inducen
modificaciones inmediatas en la respuesta.
A su vez, el azúcar es mas efectiva para desencadenar la secreción de insulina cuando se toma
por vía oral que cuando se administra por vía endovenosa. Esto resulta cierto porque la ingestión
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de glucosa (o alimentos) induce la liberación de hormonas gastrointestinales y estimula la actividad
vagal. Varias hormonas gastrointestinales favorecen la secreción de insulina. Las más potentes de
esas son el péptido inhibidor gastrointestinal y el péptido símil Glucagón-1.
El factor clave en el proceso de
secreción de insulina es la existencia
de canales específicos de K+ que son
activados por ATP. Normalmente, a las
concentraciones usuales de ATP, estos
canales están abiertos y contribuyen
de forma sustancial a mantener el
potencial de membrana en reposo de
las células β. Cuando el nivel de
glucosa aumenta y penetra en la
célula β a través del transportador
GLUT2 y es metabolizada a glucosa-6fosfato por la glucocinasa, cuyo gen
es regulado por la insulina, aumentan
posteriormente los metabolitos y, en
consecuencia, el nivel intracelular de
ATP; este aumento de ATP inhibe el
canal de K+ sensible a ATP (KATP) y la
salida de este ion, con lo que la célula β sufre una despolarización que activa los canales de Ca2+
voltaje- dependientes, penetra Ca2+ y desencadena los clásicos procesos Ca2+-dependientes,
que terminan por favorecer la liberación de los gránulos de insulina (activación de fosfolipasa A2,
formación de IP3 y diacilglicerol, etc.). La glucosa en altas concentraciones sensibiliza a la célula
de manera que facilita una mayor secreción de insulina provocada por otros estímulos.
Pero el aumento de Ca2+ puede producirse también por la activación de otros sistemas de
transducción mediados por diversos mediadores que participan en los mecanismos de regulación
de la secreción de insulina. El glucagón y el péptido inhibidor gastrointestinal estimulan la
adenililciclasa (proteína Gs), incrementan el AMPc y éste activa los canales de Ca2+; en cambio,
la somatostatina y la estimulación α2-adrenérgica inhiben la adenililciclasa (proteína Gi) y reducen
la secreción de insulina, de forma que los antagonistas α2 la aumentan mientras que los
antagonistas β la disminuyen. La acetilcolina y la colecistocinina activan el canal de Ca2+ por
mecanismos mediados por otras proteínas G. 1, 14
Factores que regulan la secreción de insulina 2
ESTIMULAN
INHIBEN
Glucosa
Diuréticos tiazídicos
Fructuosa
Diasóxido
Aminoácidos
Insulina
Acidos grasos
Beta bloqueantes
Estimulantes
beta
(salbutamol)
Sulfonilureas (SU)
2
adrenérgicos Estimulantes
alfa
Noradrenalina, etilfedrina
Somatostatina
Agonistas colinergicos
Colchicina
Estimulación vagal
Manoheptulosa
Teofilina
Vagotomia
Pancretina
Deoxiglucosa
adrenérgicos:
Secretina
Glucagon
Prostaglandinas
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La secreción de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes, incluso durante el ayuno.
Después de una comida se libera insulina en forma de un elevado pico secretorio (primera fase),
seguido de una segunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración.
Aunque el efecto más visible de la insulina es la reducción de la glucemia, su influencia real es la
de promover el almacenamiento de las fuentes energéticas (glucosa y lípidos) y su utilización en las
correspondientes células especializadas. Es, pues, un factor anabólico de primera clase.
Los efectos de la insulina, que resultan en hipoglucemia y mejoría del metabolismo, se deben a los
siguientes mecanismos:
1- Incremento del transporte y consumo celular periférico de glucosa.
2- Incremento de la glucogenogénesis (estimula glucógeno sintetasa). Aumento de la glucólisis.
3- Inhibición de la gluconeogénesis.
4- Incremento de la lipogénesis, e inhibición de la lipólisis, disminuyendo la cetogénesis y la acidosis.
5- Incremento del anabolismo proteico, transporte e incorporación celular de aminoácidos y
estímulo a la síntesis de proteínas. Inhibe degradación metabólica.
6- Incremento de la concentración celular de K, Ca, y Mg.
7- Inhibe la actividad y los niveles del AMPc y aumenta los de GMPc (el AMPc, activa las lipasas, las
fosforilasas, e inhibe la glucógenosintetasa).
8- Estimulan la síntesis de DNA y RNA.2
La relativa disminución de la secreción de insulina pancreática asociada a una variable
disminución de la acción de ésta o insulino resistencia en los órganos-blanco, principalmente a
nivel muscular y hepático resultan en un complejo desorden metabólico: Diabetes tipo 2.
El conocimiento de la patogénesis de la DM2 es importante para comprender el rol de las
diferentes clases de fármacos a utilizar.
La insulino resistencia se evidencia primero en el músculo esquelético, donde se hacen necesarias
altas concentraciones de insulina para permitir la entrada de glucosa en la célula.
La resistencia periférica a la insulina predice el desarrollo de DM2 y es detectada aún cuando los
pacientes presentan glucemias normales. Se han propuesto varios mecanismos de la resistencia a
la insulina, como incremento de los ácidos grasos no esterificados, citocinas inflamatorias,
adipocinas y disfunción mitocondrial, y la glucotoxicidad, la lipotoxicidad y la formación de
amiloide para explicar la disfunción de las células ß.
Es importante destacar que existe un fuerte componente genético de base sobre el cual influye el
estilo de vida para que estas alteraciones se manifiesten o no.10
La insulino resistencia habitualmente ofrece una constelación de alteraciones que incluye
obesidad visceral, dislipemia, hipertensión, hiperinsulinemia, fibrinolisis, disfunción endotelial,
hiperuricemia, inflamación vascular y aterosclerosis prematura. Se denomina síndrome metabólico.
9
Inicialmente, en la fase de insulino resistencia, el incremento compensatorio de la secreción de
insulina es el responsable del mantenimiento de la concentración normal de glucosa. Sin embargo,
en tanto la enfermedad progresa la producción de insulina disminuye; conduciendo a un estado
progresivo de hiperglucemia.
La hiperglucemia aparece inicialmente en el período post-prandial debido a que el músculo
esquelético es la vía metabólica final de la mayoría de los hidratos de carbono.
Como la secreción de insulina disminuye, la producción hepática de glucosa, atenuada por ella,
aumenta. Este aumento es el principal responsable de la elevación de los niveles de glucosa en los
pacientes con DM2.
La superposición de estos mecanismos produce un efecto deletéreo sobre la sensibilidad y la
secreción de la insulina.
El tejido adiposo juega un rol importante en la patogénesis de la DM2. La insulino resistencia
también se produce a nivel del adipocito, conduciendo a una lipólisis incontrolada y elevación de
ácidos grasos circulantes libres.
El aumento de los ácidos grasos libres y la respuesta disminuida del músculo esquelético a la
insulina llevan a una alteración en la secreción pancreática de insulina, como así también el
aumento de la producción hepática de glucosa.
Así, se producen alteraciones en múltiples órganos: la resistencia a la acción de la insulina en el
músculo, el defecto en la secreción pancreática de insulina, una descontrolada producción
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hepática de glucosa; todo esto exacerbado por el defecto en la acción de la insulina sobre el
tejido adiposo.
Estas lesiones son las responsables del desarrollo y progresión de la hiperglucemia. Ellas también son
objetivo de la terapia farmacológica.
Clasificación: 4, 8, 16, 17
Actualmente, se proponen las siguientes denominaciones:
1. Diabetes tipo 1 Es de origen autoinmune en general, se produce la destrucción de las
células β del páncreas, llevando generalmente a la deficiencia absoluta de insulina.
Frecuentemente se detecta en la infancia o la juventud. Puede haber una forma llamada
idiopática en la que no puede identificarse la causa. La DM tipo 1 representa entre el 5 y 10% de los
casos diagnosticados15
La Federación Internacional de Diabetes estima que por lo menos 17.000.000 de personas en el
mundo tienen diabetes tipo 1.
2. Diabetes tipo 2 (DM2) Constituye el 90 al 95% de los casos 9, 10, 15 suele iniciarse de forma
progresiva después de los 40 años en general y a menudo cursa con obesidad. Varía desde un
predominio de resistencia a la insulina con una deficiencia relativa de ésta hasta un defecto
predominantemente secretor con insulino-resistencia.
Nota: En etapas tempranas de la enfermedad pueden encontrarse concentraciones elevadas de
insulina (hiperinsulinemia) 18
La Federación Internacional de Diabetes estima que por lo menos 140.000.000 de personas en el
mundo tienen diabetes tipo 2.
Podemos diferenciar en ella dos grupos:
• DM tipo 2 asociada a obesidad
(En los países de occidente el 90% de los casos de diabetes tipo 2 son atribuibles al exceso
de peso)13
• DM tipo 2 no asociada a obesidad
3. Diabetes gestacional (entre 1 a 14% de las embarazadas)8
4. Otros tipos específicos (1 a 2% de los casos) 8 con defectos genéticos en la función de las
células β, defectos genéticos en la acción de la insulina, enfermedades del páncreas exócrino
(pancreatitis, fibrosis quística, etc.), endocrinopatías (acromegalia, Cushing, hipertiroidismo, etc.),
secundaria a fármacos (glucocorticoides, interferón, antiretrovirales), por infecciones (rubéola
congénita, citomegalovirus)
5. Curva de tolerancia a la glucosa alterada y glucemia en ayunas alterada En este grupo
se encuentran niveles de glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dl (5.6 mmol/L) pero <126 mg/dl (7.0 mmol/L)
o a las 2 hs en la prueba de tolerancia a la glucosa ≥140 mg/dl (7.8 mmol/L) pero <200 mg/dl (11.1
mmol/L). Ambas categorías, consideradas actualmente como “pre-diabetes”, son factores de
riesgo para presentar diabetes futura y para las enfermedades cardiovasculares (ECV), como se ha
comentado previamente. 17
Criterios diagnósticos: 16, 17, 19
Los criterios diagnósticos aprobados por la Asociación de Diabetes Americana (ADA) en 1997 y por
la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1999 pretenden evitar el retraso en el diagnóstico
mediante tres vías posibles; cada una, en ausencia de una hiperglucemia inequívoca, debe ser
confirmada en los días siguientes
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• Síntomas de diabetes* más el hallazgo casual de glucemias ≥ 200 mg /dl (11.1 mmol / L)
Casual significa en cualquier momento del día sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última
comida.
• Glucemias en ayunas** ≥ 126 mg /dl (7.0 mmol / L)
• Glucemias ≥ 200 mg /dl (11.1 mmol / L) luego de 2 hs de una prueba de tolerancia oral a la
glucosa. La prueba debe realizarse como describe la OMS, usando una carga de glucosa que contenga
el equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua.
*Síntomas clásicos: poliuria, polidipsia, polifagia y una inexplicada pérdida de peso.
** En ayunas (sin ingesta calórica por lo menos 8 hs antes)
No se recomienda una tercera prueba de tolerancia a glucosa como rutina en la práctica clínica.
Cuando se utiliza la prueba de tolerancia a la glucosa oral estas son las categorías:
• TOLERANCIA A GLUCOSA NORMAL: 2 h luego de la carga de glucosa oral glucemia <140
mg/dl (7.8 mmol/L)
• TOLERANCIA A GLUCOSA ALTERADA : 2 h luego de carga: glucemia 140–199 mg/dl (7.8–
11.1 mmol/L)
• DIAGNÓSTICO PROVISIONAL DE DIABETES: 2 h luego de carga glucemia ≥200 mg/dl (11.1
mmol/L)
El uso de la HEMOGLOBINA GLICOSILADA (A1C) para diagnóstico de diabetes no se recomienda.8
La HbA1c refleja la media de las concentraciones de glucemia en los últimos dos-tres meses en una
sola medición y puede realizarse en cualquier momento del día, sin preparación previa ni ayuno. Es
la prueba recomendada para el control evolutivo en diabetes. 19
Control glucémico:
La incidencia de complicaciones clínicas de la diabetes está relacionada con los niveles basales
de HbA1c.
Los resultados de un metaanálisis de estudios prospectivos de cohorte realizado en pacientes con
DM 2 concluyeron que, por cada 1% de incremento en la HbA1c, el riesgo cardiovascular se
incrementaba en un 18% [RR 1,18 (IC 95%: 1,10-1,26)]. 20
Por otro lado, ensayos clínicos aleatorizados han mostrado que el mejor control de la glucemia está
asociado con una disminución sostenida de retinopatía, nefropatía y neuropatía.10, 21, 22, 23, 24
Sin embargo, es incierto si en la diabetes tipo 2 la regulación intensiva de la glucemia reduce el
riesgo de enfermedad cardiovascular y la mortalidad. Para establecer estos efectos, se han
llevado a cabo, entre otros, dos estudios (ACCORD y ADVANCE), recientemente publicados, que
coinciden con los anteriores en que el control intensivo de la glucemia puede reducir los eventos
microvasculares pero no los macrovasculares, al menos a corto plazo.23, 25, 26
En el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), los participantes fueron
aleatorizados a tratamiento intensivo para alcanzar una HbA1c de 6,0%, o bien a tratamiento
estándar (HbA1c de 7,0% a 7,9%). La variable principal fue una compuesta de infarto de miocardio
(IAM), ictus o muerte cardiovascular. Ambas modalidades de tratamiento, pero sobre todo el
intensivo, requirieron el empleo de varios fármacos: metformina, glimeprida, repaglinida,
rosiglitazona, acarbosa, exenatida, insulina y análogos, a criterio de los investigadores. La hipótesis
principal era que entre pacientes con diabetes de tipo 2 la regulación de la glucemia evaluada a
través de la HbA1c, independientemente de los fármacos utilizados, reduciría la morbimortalidad
cardiovascular. Pero el ensayo fue detenido al cabo de 18 meses porque se registró una mayor
mortalidad total asociada al tratamiento intensivo. 27
En el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled
Evaluation) participaron 11.140 pacientes, que fueron aleatorizados a tratamiento estándar o
intensivo con gliclacida más otros fármacos. Tras un seguimiento mediano de 5 años se registró una
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reducción del riesgo de una variable compuesta de enfermedad micro y macrovascular [HR=0,90
(IC95%, 0,82-0,98)], debida principalmente a una reducción del riesgo de nefropatía. También se
observó una reducción del riesgo de una variable compuesta de morbimortalidad macrovascular
asociada al tratamiento intensivo [HR=0,94 (IC95%, 0,84-1,06)]. Pero todo esto a costa de un exceso
de riesgo de eventos hipoglucémicos.25, 26, 28, 29
Teniendo en cuenta los últimos resultados, pero sobre la base de dos grandes ensayos controlados
(UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study y DCCT/EDIC - Diabetes Control and
Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications), junto con estudios
más pequeños y numerosos informes epidemiológicos, la American Diabetes Association (ADA)
recomienda un objetivo de HbA1C < 7% para la mayoría de los adultos con diabetes,
reconociendo que objetivos más o menos estrictos pueden ser apropiados solo para determinados
pacientes. 23,24
En general, las GPC también recomiendan unas cifras objetivo menores del 7% de HbA1c (entre
6,5% y 7,5%) 30. E igualmente aclaran que el objetivo debería estar basado en la evaluación
individualizada del riesgo de complicaciones de la diabetes, comorbilidad, esperanza de vida y
preferencias de los pacientes.
Se recomienda un control más estricto para las personas con riesgo cardiovascular elevado o con
microalbuminuria en el contexto de una intervención multifactorial para la reducción del RCV 31.
Asimismo, pueden ser apropiados objetivos menos estrictos en pacientes con esperanza de vida
limitada, ancianos e individuos con condiciones de comorbilidad, con historia previa de
hipoglucemias o en pacientes con diabetes de larga evolución.
2- Objetivos terapéuticos:
Serán desarrollados en la clase práctica
3- Estrategias terapéuticas:
Tratamiento no farmacológico
Las personas con diabetes deben recibir ayuda de un equipo terapéutico coordinado por un
médico.
¿Por quiénes debe estar integrado este equipo de salud? Por especialistas en endocrinología,
cuidados de los pies, oftalmología, neurología, nefrología, nutrición, farmacéuticos y profesionales
de salud mental con experiencia en pacientes con diabetes.
El plan de tratamiento debe ser llevado a cabo con cada paciente incluyendo a la familia como
participante y todo el equipo de salud.32 Es muy importante la educación para el manejo del
problema por el mismo enfermo y se deben tener en cuenta las costumbres, la cultura y el
ambiente.
Antes de iniciar cualquier tratamiento será de fundamental importancia valorar la existencia de
complicaciones u otras enfermedades coexistentes ya que esto permitirá seleccionar la
terapéutica y los cuidados adecuados.33
Las medidas orientadas a modificar el estilo de vida, constituyen un paso crítico en el manejo del
paciente con diabetes.
La dieta, el ejercicio y, la pérdida de peso son el centro del programa terapéutico. Estas
modificaciones del estilo de vida no sólo disminuyen las concentraciones de glucosa sanguínea,
sino que también modifican muchos factores de riesgo co-existentes para la enfermedad
cardiovascular9, 18, 21
Medidas no farmacológicas 19
Dieta:
La dieta es el pilar básico del tratamiento de la DM 2. Sin embargo, la evidencia sobre el tipo de
dieta (calorías totales, composición por principios inmediatos, menús, raciones, intercambio, etc.) y
la forma de conseguir la adhesión por parte del paciente a la misma continúa siendo un área que
requiere evidencias sólidas para poder realizar recomendaciones firmes.
Las GPC recomiendan una reducción de peso para mantener un peso deseable 34. En general, se
recomiendan valores de IMC del 19-25 kg/m2. En pacientes obesos y con sobrepeso, se aconseja
una pérdida de peso del 5%-10% del peso actual 35 y de forma gradual (0,5-1 kg por semana). 36
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Existen diferentes revisiones sistemáticas de EC 37, 38 que han estudiado la eficacia de las
intervenciones no farmacológicas 37,38,39 sobre la pérdida de peso en diabéticos adultos tipo 2. Las
revisiones no pueden evaluar morbimortalidad por la corta duración de los ECA incluidos.
Se recomienda distribuir la ingesta de hidratos de carbono a lo largo del día con el objetivo de
facilitar el control glucémico, ajustándola al tratamiento farmacológico.
La proporción de los alimentos en la dieta para las personas diabéticas, no son diferentes de las de
la población general, y es de de 50%-60% de aporte de las necesidades energéticas en forma de
hidratos de carbono, un 15% en forma de proteínas y menos del 30% en forma de grasas.
Hábitos alimenticios:
De igual forma que a la población general, se recomienda limitar la ingesta de sal a menos de 6
g/día. Para personas con hipertensión arterial puede ser apropiada una mayor restricción de sal.
Una reciente RS ha examinado el efecto del alcohol sobre la morbimortalidad total y coronaria.
Para ello clasifica el consumo de alcohol g/día en cuatro categorías: abstemio, <6 g, 6-17 y ≥18 g.
El consumo inferior a 6 g se asocia con una disminución de la morbimortalidad total y coronaria
mientras que en el resto de categorías se observa disminución en la morbimortalidad coronaria
pero no en la total40. Este efecto protector del alcohol sobre la morbimortalidad coronaria es mayor
en la diabetes que en la población general.
Ejercicio:
De acuerdo a los resultados de una RS, los programas de ejercicio físico se mostraron eficaces en la
mejora del control glucémico, con disminuciones de HbA1c de 0,6% (IC 95%: 0,3 a 0,9), en la
mejora de la respuesta a insulina (un único ECA) y en la reducción de los niveles de triglicéridos
(TG). (H)
Los efectos del ejercicio sobre la morbimortalidad han sido valorados en varios estudios de cohorte
de larga duración y poblaciones amplias 41, 42. La realización de ejercicio físico aeróbico de forma
continuada durante más de 120 minutos por semana reduce el riesgo de enfermedad coronaria y
cerebrovascular, tanto en mujeres 43 como en hombres 42. Una mejor condición física global,
asociada a una mayor intensidad del ejercicio, disminuye el riesgo de muerte44, con
independencia del grado de obesidad 41.
Las modificaciones dietéticas, el ejercicio y los cambios de conducta son eficaces en la
disminución de peso y control glucémico de la DM 2, y su combinación aumenta la eficacia
39, 45.
Aunque es difícil alcanzar el control glucémico adecuado sólo con los cambios en el estilo de
vida, éstos son imprescindibles en el tratamiento no farmacológico, ya que el cumplimiento
del programa higiénico-dietético aumenta la efectividad del tratamiento farmacológico
cuando éste es necesario.18, 32
Tratamiento farmacológico:
Si tras un periodo de al menos tres a seis meses con tratamiento no farmacológico no se consigue
un adecuado control glucémico, se debe plantear el inicio de tratamiento farmacológico.12, 19 Los
tratamientos hipoglucemiantes deberían prescribirse en monoterapia con un periodo de prueba y
supervisar su respuesta, utilizando como medida la HbA1c. 19
Dentro de los fármacos a utilizar encontramos:
- ANTIDIABÉTICOS ORALES:
1- Sulfonilureas (SU)
2- Biguanidas
3- Inhibidores de la alfa glucosidasa (IAG)
4- Tiazolidinedionas (TZD) ó Glitazonas
5- Secretagogos no sulfonilureas, Meglitinidas o Glinidas
6- Inhibidores de la DPP4 (Gliptinas)
- INYECTABLES
1- Inulinas
2- Análogos de GLP-1
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A- ANTIDIABÉTICOS ORALES:
1. Sulfonilureas (SU)
Como se ha comentado anteriormente, son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura
sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante.
Las SU se dividen en dos grupos o generaciones, en el primer grupo se encuentran clorpropamida,
tolbutamida y acetoexamida, que han sido desplazadas en su uso por las de segunda generación,
glibenclamida, glipizida, glimepirida y gliclazida, entre otras, debido a tener estas últimas mejor
perfil riesgo/beneficio. 1, 9, 10, 14
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: se ligan al receptor en
la superficie de la célula β del páncreas
bloqueando canales de K+ sensibles a ATP,
reduciendo su conductancia y originando
despolarización de la membrana con flujo de
Ca++ hacia adentro por canales de Ca++
sensibles a voltaje con la posterior secreción de
insulina. Para ello es necesario que las células β
sean funcionantes. 1, 14
Por tanto son secretagogos, contrarrestando el
déficit de secreción de insulina propio de esta
patología. Inicialmente aumentan los niveles de
insulina, pero con el tratamiento crónico los
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valores vuelven al nivel basal. Pese a todo la glucemia permanece baja. Se atribuye a que al
reducir los niveles de glucosa aumenta el efecto de la insulina en los tejidos periféricos, y
aumentaría también los receptores de insulina y los transportadores de glucosa. Sin embargo no se
conoce aún si esto es consecuencia de un efecto directo de la droga o por un aumento de la
sensibilidad de los tejidos a la insulina. 1, 14, 47
Farmacocinética:
Absorción:
Distribución:
Metabolismo:
Eliminación:
Todas las SU se absorben muy bien por vía oral, en los tramos altos del
intestino delgado.
Se fijan fuertemente a proteínas, entre el 88-99%, principalmente
albúminas, lo cual puede producir interacciones con otras drogas que
utilicen el mismo transportador, provocando el incremento de la
fracción libre de la SU y la posibilidad de una hipoglucemia. A ello
también son más susceptibles quienes tienen un volumen de
distribución pequeño (clorpropamida y glipizida).
Además, atraviesan la barrera placentaria y pasan a leche materna.
Se metabolizan en hígado, en proporción variable; en algunos casos
los metabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante.
Sus metabolitos se eliminan por orina.
La diferencia principal entre las distintas SU es su T ½ y la duración del efecto, las cuales se detallan
en la tabla siguiente.
Fármaco
Clorpropamida
Glibenclamida
Gliclazida
Glimepirida
Glipizida
T ½ (hs.)
24-48
10-16
12
9,2
3-7
Duración del efecto
(hs.)
20-60
10-24
6-24
16-24
6-12
Dosis (mg/día)
250-500 mg (dosis única)
2,5-15 mg (1 a 3 dosis)
80- 240 mg (1 a 3 dosis)
1-4 mg (dosis única)
2,5-20 mg (1 a 3 dosis)
Reacciones Adversas:
Como es de esperarse, las SU pueden causar hipoglicemias, que pueden ser muy graves, y son mas
frecuentes en ancianos y en pacientes con disfunción hepática o renal.
Pueden producir trastornos gastrointestinales como nauseas y vómitos, ictericia colestásica y
reacciones de hipersensibilidad generalizadas y dermatológicas como exantemas. Raramente se
han visto agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica.
Particularmente, glipizida presenta menor frecuencia de hipoglucemias que glibenclamida.
Además tiene menor incidencia de efectos adversos serios. Los más comunes son las alteraciones
GI y las erupciones.
Entre los riesgos de las SU se encuentra el aumento de peso, típicamente de 2 a 5 Kg.
En dos estudios (un ECC y un estudio de cohortes) 46, 48 se encontró una posible asociación entre el
uso de SU y mortalidad, probablemente vinculada con dosis elevadas; pero estos datos fueron
encontrados con tolbutamida y aún permanecen en controversia.
Clorporpamida puede presentar efecto tipo disulfiram inducido por alcohol, y provocar
hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurética. 1
Interacciones:
El uso simultaneo con salicilatos o anticoagulantes orales aumenta los niveles en sangre de SU por
desplazamiento de estas de su unión a las proteínas plasmáticas. 47
También pueden presentar interacciones de importancia con fluconazol, miconazol, etc, por vía
oral o vaginal. Éstos elevan la disponibilidad de la misma por inhibición del CYP2C9 del sistema
citocromo P450 que media en la biotransformación, incrementando el riesgo de hipoglucemia.
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Con glimepirida, se ha constatado un aumento del riesgo de hipoglucemia con fluconazol en
forma equivalente a dosis 2 a 3 veces superiores.49, 50
Los betabloqueantes, por su parte, pueden enmascarar una hipoglucemia. 47
Otras interacciones de tipo farmacodinámicas son con tiazidas, furosemida y diasóxido, que
inhiben la liberación de insulina; glucocorticoides y anticonceptivos aumentan la gluconeogénesis,
por lo que se oponen a la acción de las SU.
La ingestión aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis.
Contraindicaciones y precauciones:
Contraindicaciones absolutas: diabetes dependiente de insulina, cetacidosis diabética y
embarazo. Contraindicaciones relativas: enfermedad hepática severa, nefropatía e infecciones
graves.
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: cuando se comparan con placebo, las
sulfonilureas provocan una disminución media de la HbA1C en aproximadamente un 1%-2%.
Cabe destacar que el descenso de la HbA1C, si bien es un dato de laboratorio importante para el
seguimiento de la enfermedad, es considerada una variable “subrogada”.
2. Biguanidas
La fenformina y la metformina se introdujeron en el Mercado en 1957, se utilizaron muchos años
hasta que la primera fue retirada en los años 70’ debido a su asociación con acidosis láctica.1 Por
esta razón se desarrolla únicamente Metformina.
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: A diferencia de las sulfonilureas, la metformina es considerada un fármaco
antihiperglucemiante, ya que no estimula la secreción de insulina por elpancreas, ni produce
hipoglucemia aun en dosis elevadas. 1
La metformina reduce los niveles de glucemia principalmente reduciendo la producción hepática
de glucosa y aumentando la acción de la insulina en el músculo y la grasa. El mecanismo por el
que la metformina reduce la producción hepática de glucosa es controvertida, pero la mayoría de
los datos indican un efecto en la reducción de la gluconeogénesis.
La metformina también puede disminuir la glucosa en plasma por la reducción de la absorción de
glucosa desde el intestino, pero esta acción no se ha demostrado que tienen relevancia clínica.1
Farmacocinética:
Absorción:
Distribución:
Metabolismo:
Eliminación:
T½
Dosis (mg/día)
Se absorbe bien por vía oral, principalmente a nivel
de intestino delgado
No se fija a proteínas plasmáticas
No sufre biotransformación
Se elimina casi por completo por orina en forma
activa (el 90% de una dosis oral en 12 horas)
Es de 1,5 a 3 horas.
500-2.000 mg (1 a 3 dosis)
Reacciones Adversas:
En relación con su seguridad los efectos adversos más comunes son nauseas, anorexia vómitos,
malestar gastrointestinal y diarrea dosis dependientes. Estos efectos se observan en un 20-30% de
los casos, y en general se minimizan al incrementar lentamente la dosificación y al tomar el
fármaco con las comidas. 1
La acidosis láctica es muy poco frecuente (0.03 por 1000) pero es grave.47
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Interacciones:
Las biguanidas descienden la concentración del inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1
(PAI-1) y puede como consecuencia incrementar la actividad fibrinolítica.32
Contraindicaciones y precauciones:
Las contraindicaciones son las situaciones que aumentan el riesgo de acidosis láctica: insuficiencia
renal (creatinina sérica mayor de 1,5 mg % en varones y 1,4 mg % en mujeres), insuficiencia
cardiaca, infarto de miocardio, shock o sepsis.
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: puede disminuir la HbAc1 en forma similar a las SU
(1-2%).
3. Inhibidores de la alfa glucosidasa (IAG)
El único inhibidor de alfa glucosidasa disponible en nuestro país es acarbose.
Farmacodinamia:
Su mecanismo de acción es diferente del resto de los antidiabéticos, y no tiene como blanco un
defecto específico de la fisiopatología de la DM2.
La acarbosa, reduce la absorción intestinal de almidón, dextrina y disacáridos, al inhibir el efecto
de la alfa-glucosidasa del borde en cepillo intestinal. La inhibición de esta enzima torna lenta la
absorción de carbohidratos; el aumento postprandial de la glucosa plasmática disminuye tanto en
sujetos normales como en diabéticos. 1
Farmacocinética:
La acarbosa apenas se absorve en el intestino (<2%), pero es metabolizada por enzimas digestivas
y sus metabolitos son absorbidos y eliminados por riñón y por heces. 14
Reacciones Adversas:
Los efectos adversos de los IAG incluyen flatulencias, molestias abdominales y diarrea que llevan
frecuentemente a discontinuar el tratamiento, provocados por la fermentación de los
carbohidratos no absorbidos. 49, 50
Interacciones:
Las interacciones de acarbose pueden ser una disminución de las concentraciones plasmáticas de
digoxina, y de ácido valproico (no ha sido evaluada su importancia clínica).
Contraindicaciones y precauciones:
Cerca del 4% de los pacientes puede mostrara elevación de transaminasas hepáticas, por lo que
debe evitarse en casos de insuficiencia hepática, así como en presencia de resección intestinal o
de enfermedad inflamatoria intestinal.
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: la eficacia de los IAG es considerablemente menor
que las sulfonilureas y metformina, con una disminución de la HbAc1 de 0.5-1% comparada con los
sujetos tratados con placebo9, 10
4. Tiazolidindionas (TZD)
La primera TZD en el mercado fue troglitazona que se introdujo en enero de 1997 y fue retirada en
diciembre de ese mismo año en Inglaterra, quedando en EEUU hasta que la FDA anunció su retiro
en marzo del 2000, debido a una hepatopatía idiosincrásica detectada por biopsia hepática, y
síntomas de hepatotoxicidad como ictericia, nausea, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia,
coluria, pruebas hepáticas alteradas (enzimas y bilirrubinemia). En el año 2002 ingresan
nuevamente a mercado las TZD, y en la actualidad se encuentran únicamente rosiglitazona y
pioglitazona 9, 10
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Sin embargo en noviembre de 2008, Public Citizen ha solicitado a la FDA la retirada de rosiglitazona
del mercado, a causa de hepatotoxicidad. Este efecto indeseado se une a los cardiovasculares
(infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, mortalidad) descritos recientemente. 51
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: son antihiperglucemiantes, al igual que las biguanidas, no causan
hipoglucemias.
Se ligan a un receptor nuclear conocido como receptor gamma activador-proliferador de
peroxisoma (PPAR-gamma). Cuando se activa el receptor ligado produce una respuesta en el
ADN, alterando la trascripción de varios genes de enzimas que normalmente son inducidos por
insulina que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Por ende, estos fármacos exigen la
presencia de insulina ya que, en definitiva, van a facilitar o incrementar su acción al disponer de un
sustrato enzimático mas abundante.
Aumenta la sensibilidad a la insulina, en el músculo esquelético y el hígado10, donde se encuentran
los PPAR; sin embargo estos receptores intervienen en muchos otros procesos orgánicos, y se
desconocen las consecuencias potenciales de su estimulación, sobre todo a largo plazo. 52
Además disminuyen la lipólisis, 47 suprimen la liberación de ácidos grasos no esterificados (AGNE),
producen redistribución de las grasas (visceral a subcutánea) y modulan la liberación de
adipokinas10.
Farmacocinética:
Rosiglitazona y pioglitazona se toman una vez al día. Ambos agentes son absorbidos dentro de
aproximadamente 2 horas, pero el máximo efecto clínico se observa recién luego de 6 a 12
semanas. Las tiazolidindionas son metabolizadas por el hígado y pueden ser administradas a
pacientes con insuficiencia renal, pero no debe usarse si hay enfermedad hepática activa o
elevaciones importantes de las transaminasas hepáticas.
Rosiglitazona se metaboliza por el citocromo hepático P450 (CYP) 2C8, mientras que la pioglitazona
se metaboliza por el CYP3A4 y CYP2C8. 54
Reacciones Adversas:
Sus efectos adversos incluyen aumento de peso, el cual puede ser tanto o mayor que el producido
por las sulfonilureas. Éste parece estar relacionado con los sitios periféricos subcutáneos por una
redistribución del depósito de grasa visceral. Rosiglitazona aumenta los niveles de LDL-colesterol.55
Incrementan el volumen plasmático, lo que da origen a un aumento de peso y a una mayor
probabilidad de edema pulmonar y periférico, elevando el riesgo en pacientes con insuficiencia
cardiaca. El edema es más probable que ocurra cuando estos agentes se combinan con insulina.
Se genera una hemodilución que, por lo general, no produce síntomas de anemia.54, 56
Varios metanálisis indican que las glitazonas incrementan el riesgo de IC, por ejemplo En el ensayo
DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) que evaluó el
efecto de la rosiglitazona, frente a placebo, se registró una mayor incidencia de IC siete veces más
elevada en el grupo tratado con rosiglitazona (0,53%) que con placebo (0,07%). Además, los
tratados con rosiglitazona presentaron un aumento de peso de 2,2 kg más que los del grupo
control. 52
Un metanálisis de Nissen y cols sobre 42 ensayos clínicos de 24 semanas o más de duración,
comparativos de rosiglitazona con placebo o con otro tratamiento, reveló un aumento significativo
del riesgo de IAM de 40% con rosiglitazona, y un incremento de 60% de la mortalidad
cardiovascular, de significación estadística en el límite. Por otro lado, en un metanálisis de cuatro
ensayos clínicos de como mínimo 12 meses de duración, en más de 14.000 pacientes, en los que el
protocolo preveía evaluar los acontecimientos cardiovasculares, la rosiglitazona aumentó el riesgo
de IAM en un 42%. También se observó más del doble de riesgo de IC con rosiglitazona, pero sin un
aumento significativo de la mortalidad cardiovascular. 52
Un estudio de casos y controles anidados realizado por el laboratorio fabricante de rosiglitazona
muestra que el riesgo de infarto de miocardio asociado a glitazonas en tratamientos de menos de
doce meses no difiere del observado para otros antidiabéticos orales, pero la exposición de más
de 12 meses se asocia con un 15 y un 13% de mayor riego de IAM para rosiglitazona y pioglitazona,
respectivamente. 57
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Presentan un riesgos de efectos indeseados impredecibles y potencialmente graves como la
hepatotoxicidad 11 (M) por lo que están recomendados controles frecuentes de función hepática 49,
53
Según diversos ECA y una RS, a largo plazo, el uso de TZD duplica el riesgo de fracturas óseas en
mujeres con Diabetes tipo 2 (este efecto no se ha observado en hombres). La mayoría de estas
fracturas se presentaron en extremidades (no en vértebras ni cadera), desconociéndose el
mecanismo involucrado en este efecto. 52, 28, 58
Se ha descrito la aparición o el empeoramiento del edema macular diabético, con disminución de
la agudeza visual tanto con rosiglitazona como con pioglitazona, por lo que conviene considerar
esta posibilidad cuando el paciente refiera alteraciones de la agudeza visual. 28
Interacciones:
Con insulina, puede aumentar el riesgo de IC. 52
Contraindicaciones y precauciones:
Puede exacerbar o desencadenar una insuficiencia cardiaca (IC) por lo que las glitazonas están
contraindicadas en pacientes con IC NYHA I-IV, y en los tratados con insulina, porque aumentan el
riesgo de IC. 28, 52
Aquellos pacientes con daño hepático no deben recibirlas. 54
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada:
La disminución de la HbAc1 que producen es del 1 al 1.5 %, sin diferencias entre las TDZ que se
encuentran el mercado actual.12
5. Secretagogos no sulfonilureas (meglitinidas)
Los compuestos disponibles en este grupo de hipoglucemiantes son: repaglinida, un derivado del
ácido benzoico aprobada por FDA en 1997, y nateglinida, un derivado de la fenilalanina y
aprobado en el año 2000.
Farmacodinamia:
El mecanismo de acción es similar a las sulfonilureas: interactúan con los canales de K+
dependientes de ATP, en las células β, pero en un sitio diferente de las SU.9, 49, 54
Farmacocinética:
Ellas se distinguen de las sulfonilureas por un inicio de acción más rápido y su corta vida media, la
cual produce una breve estimulación de la secreción de insulina.
Las consecuencias de esta diferencia son que las variaciones de glucemia post-prandial se
atenúan, y hay menor secreción de insulina varias horas después de las comidas. Hay menor riesgo
de hipoglucemia durante la fase post-prandial tardía.
Se absorben rápidamente en el tracto gastrointestinal. La vida media del fármaco es de
aproximadamente 1 hora, lo cual es una desventaja al momento de evaluar su conveniencia ya
que deberá ser administrada con cada comida principal. 19
Repaglinida y nateglinida son metabolizadas en el hígado, por la isoenzima CYP 3A4 del citocromo
P 450, y eliminadas por riñón.50
Reacciones Adversas:
Los efectos adversos más frecuentes son la hipoglucemia, problemas digestivos, reacciones de
hipersensibilidad cutánea y alteraciones hepáticas. 50, 54
Interacciones:
POTENCIAN SU ACCIÓN
REDUCEN SU ACCIÓN
IMAO
Beta bloqueantes no selectivos
IECA
AINES y salicilatos
Alcohol
Esteroides anabolizantes
Anticonceptivos orales
Tiazidas
Corticosteroides
Danazol
Hormonas tiroideas
Simpaticomiméticos
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Contraindicaciones y precauciones:
Deberían ser usadas con precaución cuando la función hepática o renal están alteradas. 50
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada:
Repaglinida disminuye entre un 0,1-2,1% de la HbA1c frente a placebo, mientras que nateglinida lo
hace entre un 0,2 y un 0,6%. En comparación con metformina, repaglinida consigue una
disminución similar, pero con un aumento de peso mucho mayor (hasta 3 kg en tres meses) 19
B- INSULINAS:
La insulina es un polipéptido de 51
aminoácidos
(5,8
kD)
sintetizado
preferentemente por las células β del
páncreas.
Desde que hace más de 80 años se aislara la
molécula de insulina hasta la actualidad, se
han desarrollado numerosos y diversos tipos
con diferente origen y duración de acción.
Hasta hace pocos años, la insulina utilizada
clínicamente procedía de la extracción de
páncreas bovinos y porcinos. Muchas de las
insulinas existentes en el mercado actual se obtienen en su por tecnología de ADN recombinante y
generalmente a una concentración de 100 UI/ml diferenciándose entre ellas en el perfil
farmacocinético que presentan.
Por otro lado, se han desarrollado los denominados análogos de
insulina humana, con el objetivo de mejorar las características
farmacocinéticas de las insulinas convencionales y superar las
limitaciones que éstas presentaban en algunos pacientes para
mantener un control glucémico adecuado: la hiperglucemia
postprandial (por comienzo de acción lento en el caso de la
insulina soluble o regular de acción corta), o la hipoglucemia
nocturna (debido a los picos de acción en el caso de insulina
intermedia o NPH). 59
La clasificación de las insulinas las veremos mas adelante. (Tabla I)
Farmacodinamia:
Para no caer en redundancias, remitirse a la Fisiología y fisiopatogénia de la enfermedad.
Farmacocinética:
Tipos y formas de insulina
La insulina se caracteriza por actuar rápidamente y durante un espacio de tiempo corto. Su
semivida de eliminación plasmática es de 2-5 min, aunque la acción biológica se prolonga mucho
más tiempo. El jugo gástrico hidroliza la cadena polipeptídica de la insulina, por lo que es necesario
administrarla por vía parenteral. Se prepara en solución cristalina que puede ser inyectada por
cualquier vía, incluida la IV. Para retrasar su absorción y prolongar su acción se han utilizado
diversas técnicas: a) adicionar cantidades equimolares de protamina, lo que origina la insulina
NPH; b) obtener cristales de insulina y cinc de diverso tamaño, dependiendo la velocidad de
absorción del tamaño de los cristales: insulinas ultralente, y c) combinar fracciones diversas de
insulina regular y retardada, con el fin de que el comienzo sea rápido y la duración prolongada:
insulinas bifásicas. Todas estas modificaciones originan preparados en suspensión que no se
pueden administrar por vía IV. 14
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Tabla I: Clasificación y vidas medias de insulinas. 14, 59
TIPO
RAPIDA
INTERMEDIA
MEZCLAS
RAPIDA/INT
ERMEDIAS
PROLONGA
DA
Regular, normal o soluble
Aspartica
LisPro
NPH ó Isofánica
LisPro protamina
Regular/NPH 30-70
Aspart/aspart protamina
30-70
Lispro/lispro protamina 2575
Lispro/lispro protamina 5050
Glargina
Determir
INICIO DE
ACCION (h)
0,5
0,15-0,3
0,25
1-1,5
1-2
0,5
0,15-0,3
EFECTO
MÁXIMO (h)
1-3
1-3
0,5-1,2
4-12
4-8
2-8
1-4
DURACION DE
ACCION (h)
5-8
3-5
2-5
8-24
18-24
14-24
24
0,25
0,5-1,2
2-5
0,25
0,5-1,2
2-5
1-2
1-2
4-5
6-8
18-24
10-18
Perfiles aproximados de concentraciones plasmáticas de la insulina y sus análogos. Adaptado de Butlleti Groc Vol 19 nº.
60
2006.
Insulinas de acción rápida
Insulina Humana o Regular Tiene como inconveniente que presenta una absorción demasiado
lenta desde el lugar de administración, lo que retrasa su inicio de acción a los 30-60 minutos y
obliga a administrarla 30-40 minutos antes de las comidas. El efecto máximo se consigue a las 1-3
horas y la duración es de 5-8 horas, lo que aumenta el riesgo de hipoglucemias postprandiales
Análogos de insulina de acción rápida
En la actualidad existen comercializados tres análogos de insulina de acción rápida.
La insulina aspart se diferencia de la insulina humana regular en que tiene el doble de velocidad
de absorción (inicio a los 5-15 minutos), alcanza un pico de concentración dos veces mayor y más
rápido (60-120 minutos), con una duración de acción más breve (2-4 horas).
La insulina lispro tiene intercambiada la secuencia de aminoácidos prolina-lisina de las posiciones
28 y 29 de la cadena B a lys-pro. Esto le confiere unas características farmacocinéticas similares a
las de insulina aspart.
La insulina glulisina es el último análogo de insulina rápida, con comercialización prevista en el año
2007. Tiene características farmacocinéticas similares a los otros dos anteriores y se diferencia
estructuralmente de la insulina humana en dos posiciones de la cadena B.
Las características farmacocinéticas de los análogos de insulina permiten su administración
inmediatamente antes de las comidas (5-10 minutos). Es importante asegurarse que el paciente
entiende esta información.
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Diabetes Mellitus tipo 2
No se dispone de datos suficientes acerca del uso de estos análogos en niños menores de 6 años,
ancianos, embarazadas ni en lactancia. No existen estudios de seguridad a largo plazo,
sugiriéndose por el momento una respuesta cautelosa frente a la promoción enérgica de los
análogos de insulina. 59
Insulinas de acción intermedia y prolongada
Insulina Isofánica ó NPH Con el fin de retrasar la absorción de la insulina humana y prolongar su
acción, se han utilizado diversas técnicas. La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) es insulina
humana con cantidades equimolares de protamina, lo que provoca que su comienzo de acción
se retrase 1-2 horas desde su administración.
Insulina Lispro-Protamina Es una formulación de insulina lispro protamínica, a la que se suele
denominar NPL dado que tanto su farmacocinética como su farmacodinamia es comparable a la
de la insulina NPH.
Análogos de insulina de acción prolongada
La insulina glargina (IG) es un análogo de insulina de larga duración que puede ser utilizado en DM
tipo 1 y tipo 2. Tiene un perfil farmacocinético más estable que la insulina NPH y puede
administrarse una dosis única diaria.
Los resultados de los ensayos realizados en comparación con la NPH muestran que la eficacia de la
IG es similar a la insulina NPH en el control de la glucosa plasmática.
Su perfil de seguridad parece semejante al de la NPH. En los ensayos clínicos disponibles se observó
una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de administración con IG. Los resultados
comparativos son variables en cuanto a la incidencia global de hipoglucemia, pero la mayoría de
los ensayos coinciden en demostrar una menor frecuencia de episodios nocturnos con IG respecto
a la NPH. Como inconveniente, dado su pH ácido, no puede ser mezclada con otras insulinas, pues
precipitaría, por lo que se necesitan un mayor número de inyecciones.
La IG puede ser de utilidad en pacientes seleccionados que requieran insulina de acción
intermedia más de una vez al día y no alcanzan un control glucémico adecuado y/o presentan
frecuentes episodios de hipoglucemia sintomática, especialmente nocturna.
La insulina detemir (ID) es un análogo de acción lenta que presenta gran afinidad por la albúmina
tisular subcutánea y plasmática, lo que condiciona una lenta absorción y una acción prolongada.
No se dispone de estudios de eficacia comparativos con IG. De los estudios comparativos
disponibles frente a insulina NPH puede deducirse una eficacia comparable en el tratamiento de la
DM tipo 1 en cuanto al control global de la glucemia excepto en uno de ellos, en el que los valores
de HbA1c al finalizar el estudio fueron significativamente inferiores en el grupo tratado con ID
(7,88% vs 8,11%, p<0,001). En DM tipo 2 las evidencias disponibles son más limitadas y tampoco
permiten establecer ventajas frente al tratamiento con insulina NPH. En comparación con IG tiene
menor duración de acción.
Su perfil de efectos adversos es similar al de la insulina NPH, excepto en que la ID produce menor
incremento de peso, aunque las diferencias son de escasa relevancia clínica. También parece
producir menor riesgo de hipoglcemia nocturna. Las reacciones en el punto de inyección parecen
más frecuentes con ID. 59
Formulaciones premezcladas
Se componen de mezclas en proporciones fijas de insulina de acción rápida y de acción
intermedia. Son usadas en la terapia insulínica convencional, actuando tanto como insulinas
basales como preprandiales. El inicio de acción de las mezclas de análogos es más rápido que con
la insulina regular. Se suelen administrar antes del desayuno y la cena.
Frecuentemente los pacientes tratados con este tipo de insulinas requieren un aporte dietético a
media mañana, ya que es cuando coincide el efecto de ambos tipos de insulinas y pueden
aparecer hipoglucemias. Las mezclas prefijadas tienen el inconveniente de su limitada flexibilidad:
dosis que son idóneas habitualmente, pueden ser incorrectas por cambios puntuales en las
actividades o comidas habituales.
Los análogos no deben mezclarse con insulina NPH ya que la interacción entre las mismas afecta a
las propiedades farmacocinéticas. Por ello, las mezclas de análogos contienen el análogo en sí,
junto con una fracción protamínica del mismo. 59
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Diabetes Mellitus tipo 2
Insulina inhalada (retirada)
La insulina inhalada se comercializó en 2006 en Gran Bretaña y en España en junio de 2007 y el
laboratorio fabricante decidió suspender su comercialización pocos meses después, alegando
razones de tipo comercial. Posteriormente el laboratorio ha notificado la aparición de un aumento
de casos de cáncer de pulmón en los ensayos clínicos, aunque considera que son pocos casos
para determinar si están relacionados con la insulina inhalada ya que todos los pacientes tenían
historial previo de consumo de tabaco. 28
Reacciones Adversas:
El efecto adverso más común e importante es la hipoglucemia. Se manifiesta inicialmente por
palpitaciones, temblor, ansiedad, sudoración y parestesias, producto de la secreción de hormonas
contrarreguladoras (glucagón, somatotrofina, catecolaminas y cortisol). Más serios son los síntomas
ocasionados por la caída de la glucemia a nivel del SNC como sensación de calor, dificultad de
concentración, mareos, visión borrosa y pérdida del conocimiento.
Las hipoglucemias nocturnas pueden pasar inadvertidas, sin embargo ocasionan hipoerglucemias
matinales de rebote que llevan a falsas interpretaciones de mal control metabólico del paciente.
Esto se denomina efecto Somogyi.
Puede haber reacciones alérgicas, menos frecuentes actualmente debido al uso de insulinas
purificadas y/o insulinas humanas, aunque pueden producirse por los componentes utilizados para
estabilizar la fórmula, como el zinc, fenol, etc. Son mediadas por IgE y pueden ser locales (eritema,
induración y prurito) o mas raramente sistémicas (edema angioneurótico, anafilaxia o urticaria
generalizada)
La lipodistrofia puede aparecer con el uso crónico, y adoptar una forma atrófica o hipertrófica.
Pueden producirse edemas por la aplicación de insulina y trastornos en la acomodación por
cambios en el cristalino. 47
Interacciones:
El alcohol puede aumentar el efecto hipoglucemiante de la insulina debido a que inhibe la
glucogenogéneis hepática.
Adrenalina, furosemida y diuréticos tiazídicos son hiperglucemiantes, por lo que aumentan los
requerimientos de insulina.
Cloranfenicol, tetraciclinas y salicilatos aumentan la duración de los niveles séricos de insulina,
pudiendo provocar hipoglucemias. Los IMAO y los anabólicos potencian efectos hipoglucémicos.
Los beta bloqueantes pueden enmascarar las hipoglucemias e impedir la respuesta a las mismas.
Las hormonas de actividad opuesta a la insulina son: glucocorticoides, hormona de crecimiento,
adrenalina, estrógenos, progesterona y glucagón. 47
Contraindicaciones y precauciones:
Los preparados en suspensión no deben administrarse por vía endovenosa. 47
Datos de eficacia:
Los análogos de insulina de acción rápida no presentan diferencias significativas respecto a la
insulina regular en el control glucémico o la incidencia de hipoglucemias totales en DM tipo 2.
Los análogos de acción prolongada proporcionan un control glucémico similar a la NPH, aunque
con menor incidencia de hipoglucemias nocturnas en DM 1 y en DM 2 (sólo glargina). 59
C- NUEVOS HIPOGLUCEMIANTES RELACIONADOS CON INCRETINAS
Hace más de cuatro décadas, McIntyre y sus colegas informaron que la administración oral de
glucosa produce una mayor liberación de insulina en comparación con la administración por vía
intravenosa. Esto es producido debido a dos hormonas: GLP-1 (Glucagón-like peptide 1) y el GIP
(Glucose-dependent insulinotropic polipeptide) que se liberan de la parte superior e inferior del
intestino que aumentan la secreción de insulina dependiente de glucosa. Estas hormonas se
denominan incretinas y estimulan la secreción de insulina. Es el llamado “efecto incretinas”
El GIP tiene poco efecto sobre el aumento de la secreción de insulina en DM tipo 2, mientras que el
GLP-1 aumenta significativamente la secreción de insulina dependiente de glucosa. En
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Diabetes Mellitus tipo 2
consecuencia, GLP-1 se ha convertido en una meta atractiva para el desarrollo terapéutico en DM
tipo 2. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón, retarda el vaciamiento gástrico y
disminuye el apetito. Por lo tanto, el compuesto podría tener propiedades únicas para reducir la
glucosa postprandial y también para inducir la pérdida de peso. 54
En desventaja, el GLP-1 es rápidamente inactivada por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), en
1 a 2 minutos; por lo tanto, GLP-1 debe ser infundido continuamente para tener beneficios
terapéuticos. 54
Existen dos enfoques para incrementar el efecto del sistema incretina:
• Fármacos análogos del receptor de GLP-1: exenatida y liraglutida (este último en fase III de su
desarrollo, no comercializado), que interactúan con el receptor del GLP-1 y son resistentes a la
degradación por la DPP4. Estos fármacos requieren administración parenteral. 28
• Inhibidores de la DPP4: sitagliptina y vildagliptina; que se administran por vía oral.
Estos fármacos, al aumentar el efecto del sistema incretina, producen un aumento de la secreción
de insulina y reducen los niveles de glucagón (con un comportamiento glucosa dependiente), con
el consiguiente descenso de la glucemia, por lo que «per se» no producen hipoglucemias. 28
Exenatide:
Se ha comparado frente a placebo en terapia añadida a metformina, sulfonilurea o la
combinación cuando no se alcanzaba el control glucémico con estos fármacos a dosis máximas.
La variable principal de eficacia empleada en los estudios fue la reducción en los niveles de HbA1c
con respecto a los valores basales, y exenatida fue significativamente más eficaz que placebo
(modesta reducción de HbA1c). No existen comparaciones directas frente a antidiabéticos orales
(ADO). También se ha comparado la eficacia de exenatida frente a insulina glargina y aspartica
en dos estudios en los que exenatida mostró una eficacia no inferior en cuanto a la reducción de la
HbA1c.
La indicación aprobada es en el tratamiento de la DM2 en combinación con metformina y/o
sulfonilureas en pacientes que no han alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis
máximas toleradas de estos tratamientos orales.
En ensayos a corto plazo (30 semanas) las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas (4050%), vómitos y diarrea. La incidencia de hipoglucemias es alta en pacientes en tratamiento
concomitante con sulfonilureas por lo que se recomienda considerar reducir la dosis de estos
fármacos para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los análogos del GLP-1 producen ligera pérdida
de peso (frente a placebo e insulina). Recientemente se han notificado casos de pancreatitis
aguda relacionados con la utilización de exenatida en estudios de postcomercialización. Se debe
informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal
intenso y persistente, acompañado de náuseas y vómitos. 19
Se requieren ensayos adicionales con variables de morbimortalidad y seguridad a largo plazo para
establecer el papel de estos análogos en la DM2. Algunos autores establecen que exenatida se
puede considerar una alternativa a la insulina u otra terapia de tercera línea en pacientes obesos
que no han alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas de ADO. Sin
embargo, se debe considerar que la exenatida no ha mostrado más eficacia que insulina y sí más
efectos adversos, ya que no hay que olvidar la amplia experiencia de utilización de insulina a
diferencia de exenatida, no conociéndose los efectos del tratamiento con ésta a largo plazo sobre
las complicaciones de la DM2 y mortalidad. La evidencia en pacientes con IMC < 25 Kg/m2 es
limitada.
No hay comparaciones directas de exenatida con ningún ADO y no está autorizada su utilización
con glitazonas.
El tratamiento debe ser iniciado con una dosis de 5 µg de exenatida administrada dos veces al día
durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis puede luego
aumentarse a 10 µg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. Puede
ser administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y
cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más).
No debe ser administrado después de la comida. Cada dosis debe ser administrada mediante
inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo.
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Diabetes Mellitus tipo 2
Inhibidores de la DPP4:
Dentro de la evidencia de estas drogas existe una revisión de Cochrane 61 donde se incluyeron 25
estudios, con un total de 12.864 personas; la mayoría de ellos duraron entre 24 y 52 semanas.
En comparación con el placebo, el tratamiento con sitagliptina ó vildagliptina mejora el control
metabólico, con una reducción de HbA1c de aproximadamente el 0,7% y 0,6%, respectivamente.
Los datos sobre las comparaciones con otras drogas fueron limitados, pero indican que no mejora
el control metabólico con los inhibidores de DPP-4 en contraste con otros agentes
hipoglucemiantes.61
Hasta el momento, no hay datos publicados sobre parámetros como la mortalidad, las
complicaciones de la diabetes, los costes de tratamiento relacionados con la salud y la calidad de
vida respecto a estos compuestos.
En general, sitagliptina y vildagliptina fueron bien toleradas y no se informaron hipoglucemias
graves; ni se observó aumento de peso. (U) Sin embargo sitagliptina aumentó significativamente las
infecciones, principalmente del tracto respiratorio (nasofaringitis) y del tracto urinario, pero no
alcanzaron una significación estadística con vildagliptina. También se observaron dolor abdominal
y cefaleas. 52, 62
No hay datos de su uso en pacientes con IC clase funcional III-IV, por lo que no se recomienda su
uso en estos casos.
Dado que la DPP4 es una proteína de la membrana celular que se encuentra en muchos tejidos,
incluidos los linfocitos, los nuevos inhibidores pueden influir en la función inmunológica por lo que
son necesarios datos adicionales a largo plazo sobre la seguridad de estos fármacos. 52, 61, 62
Ha habido informes post-comercialización de anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria
y exfoliación de la piel, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, con sitagliptina. Estas reacciones
se produjeron dentro de los 3 meses de iniciado el tratamiento, y algunos de los informes fueron
después de la primera dosis. Aunque aun no se ha establecido una relación de causalidad, se
debe estar atento ante cualquier reacción de hipersensibilidad. 62
Las indicaciones aprobadas por el momento son en combinación con otros hipoglucemiantes
como metformina, SU o glitazonas; o en triple terapia con metfromina y SU.
La dosis recomendada de sitagliptina es de 100 mg una vez al día, con o sin las comidas. Cuando
se combinan sitagliptina con una sulfonilurea, puede ser necesario reducir la dosis de la sulfonilurea
para disminuir el riesgo de hipoglucemia. Debe reducirse la dosis en insuficiencia renal moderada a
grave ya que sitagliptina es eliminada principalmente por el riñón. 62
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Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
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Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
Resúmenes de artículos
Efectos del control intensivo de la glucosa sanguínea con sulfonilureas o insulina
comparado con el tratamiento convencional en el riesgo de complicaciones de la
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Fundamentos del estudio: Mejorar el control de la glucemia en sangre disminuye la progresión de la
enfermedad microvascular del diabético, pero no se conoce su efecto sobre las complicaciones
macrovasculares. Existía preocupación acerca de que las sulfonilureas pueden aumentar la
mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y que las concentraciones altas de
insulina pueden aumentar la formación de placas de ateroma. Se compararon en un ensayo
clínico controlado aleatorizado los efectos del control intensivo de la glucemia con sulfonilurea o
insulina con el tratamiento convencional sobre el riesgo de complicaciones microvasculares y
macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2
Métodos: se incluyeron 3867 pacientes con reciente diagnóstico de diabetes tipo 2, edad media
de 54 años (rango de 48-60 años), que luego de 3 meses de tratamiento con dieta permanecieron
con un promedio de dos glucemias de ayuno de 6,1-15,0 mmol/L, fueron asignados en forma
aleatoria a tratamiento intensivo con una sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, o glipizida) o
con insulina, o el tratamiento convencional con dieta. El objetivo en el grupo con tratamiento
intensivo fue una glucemia en ayunas menor de 6 mmol/L. En el grupo convencional, el objetivo
fue la mejor glucemia en ayunas factible con la dieta sola; las drogas se agregaron sólo si había
síntomas de hiperglucemia o si había una glucemia en ayunas mayor de 15 mmol/L. Los tres
objetivos evaluados entre el tratamiento convencional e intensivo: fueron eventos relacionados
con diabetes (muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio
fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia
renal, amputación [de por lo menos de un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera
fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata); la muerte relacionada con diabetes
(muerte por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica,
insuficiencia renal, hiperglucemia o hipoglucemia, y muerte súbita); y mortalidad por todas las
causas. Se analizaron estos objetivos y las variables clínicas subrogadas. Todos los datos se
analizaron por intención de tratar y la frecuencia de hipoglucemia fue analizada de acuerdo al
tratamiento recibido.
Resultados: luego de 10 años la hemoglobina glicosilada (HbA1c) fue de 7,0% (6.2-8.2) en el grupo
con tratamiento intensivo comparado con 7,9% (6.9-8.8) en el grupo con tratamiento
convencional. No hubo diferencias en la HbA1c entre los tratamientos en el grupo intensivo. En el
objetivo de cualquier evento relacionado con diabetes hubo una reducción del 12% para el grupo
intensivo (IC 95% 1-21, p=0.029); un 10% más bajo (IC 95% -11 a 27, p = 0.34) para mortalidad
relacionada con diabetes; y 6% mas bajo (IC 95% -10 a 20, p = 0.44) para la mortalidad por todas
las causas. El principal beneficio de los eventos relacionados con diabetes fue observado en la
disminución del riesgo de la patología microvascular (incluyendo la necesidad de
fotocoagulación), se observó una reducción del riesgo del 25% (IC 95% 7-40, p = 0.0099). No hubo
diferencias para cualquiera de los tres objetivos entre los tres regímenes de tratamientos intensivos
(clorpropamida, glibenclamida, e insulina). Los pacientes en el grupo intensivo tuvieron más
episodios de hipoglucemia que los del grupo con tratamiento convencional en ambos tipos de
análisis (p<0.0001). La frecuencia de episodios de hipoglucemia mayor por año fue 0,7% con el
tratamiento convencional, 1,0% con clorpropamida, 1,4% con glibenclamida, y 1,8% con insulina. El
aumento de peso fue significativamente más alto en el grupo intensivo (aumento 2,9 kg) que en el
grupo (p<0.001 convencional), los pacientes asignados a insulina tuvieron mayor aumento de peso
(4,0 kg) comparativamente con clorpropamida (2,6 kg) o glibenclamida (1,7 kg).
Interpretación: el control Intensivo de la glucemia con sulfonilureas o insulina disminuye
significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares, pero no de enfermedad
macrovascular, en pacientes con diabetes tipo 2.
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23
Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
Efecto del control intensivo de la glucosa sanguínea con metformina en las
complicaciones en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso.
(UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998. 12; 352:854-865.
Fundamentos del estudio: en pacientes con diabetes tipo 2, el control intensivo de la glucosa con
el tratamiento con insulina o sulfonilureas disminuye la progresión de la enfermedad microvascular y
puede reducir también el riesgo de infartos de miocardio. Este estudio investigó si el control
intensivo de la glucosa con metformina tiene alguna ventaja o desventaja específica.
Métodos: de 4075 pacientes alistados a UKPDS en 15 centros, 1704 con sobrepeso (>20 % del peso
ideal) con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, edad media de 53 años, tenían una glucemia
en ayunas elevada (6,1-15,0 mmol/L) y no presentaban síntomas de hiperglucemia, éstos fueron
incluidos después de 3 meses de dieta. Un grupo de 753 pacientes fueron ingresaron a un ensayo
controlado, aleatorizado, con una duración media de 10,7 años. Un grupo tratado (n = 411) sólo
con dieta, fue comparado con otro grupo que recibió metformina para mantener una glucemia
en ayunas de menor de 6 mmol/L (n = 342). En un análisis secundario se compararon los 342
pacientes que recibieron metformina con 951 pacientes con sobrepeso a quienes se les asignó
clorpropamida (n =265), glibenclamida (n = 277) o insulina (n = 409) hasta obtener una glucemia en
ayunas menor de 6 mmol/L. Los resultados principales fueron medidos así: variables relacionadas
con diabetes (muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio
fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia
renal, amputación [de por lo menos de un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera
fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata), muerte relacionada con diabetes y
mortalidad por todas las causas.
En el ensayo clínico aleatorizado suplementario hubo un total de 537pacientes con y sin sobrepeso,
con una edad media de 59 años, que ya estaban con dosis máximas de sulfonilureas, pero aún así
tenían una glucemia en ayunas de (6.1 a 15mmol/L), fueron asignados un grupo a continuar sólo
con sulfonilureas (n =269) y al otro se le agregó metformina (n = 268).
Resultados: la HbA1c media fue 7,4% en el grupo de metformina comparada con 8,0% en el grupo
convencional. Los pacientes asignados a recibir metformina, comparados con el grupo
convencional, tuvieron una reducción del riesgo de 32% (IC 95% 13-47, p = 0.002) para cualquier
evento relacionado con diabetes, una reducción del riesgo del 42% respecto a la mortalidad
relacionada con diabetes (IC 95% 9-63, p = 0.017), y una reducción del 36% para la mortalidad por
todas las causas (IC 95% 9-55, p = 0.011). En el grupo de pacientes asignados a control intensivo de
la glucemia la metformina demostró mayor efecto que clorpropamida, glibenclamida, o insulina
para cualquier evento relacionado con diabetes (p = 0.0034), mortalidad por todas las causas (p =
0.021), y accidente cerebrovascular (p = 0.032). Adición temprana de metformina en los pacientes
tratados con sulfonilureas estuvo asociado con un aumento del 96% riesgo de muertes relacionada
con diabetes (96% (p = 0.039) comparado con sulfonilurea solo y con un aumento de 60% (p =
0.041) del riesgo de muerte por todas las causas.
Un análisis combinado de los principales estudios suplementarios demostró que los pacientes
asignados a metformina tuvieron menos eventos relacionados con diabetes (reducción del riesgo
19%, p = 0.033).
Una evaluación epidemiológica de la posible asociación de la mortalidad relacionada con
diabetes en el grupo con metformina en el total de los 4416 pacientes no demostró un riesgo
aumentado para este punto en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado de
sulfonilurea y metformina (reducción del riesgo 5% [-33 a 32], p = 0.78).
Interpretación: debido a que el control intensivo de la glucemia con metformina parece disminuir el
riesgo de las variables clínicas relacionadas con diabetes en pacientes con sobrepeso y se
encuentra asociado con menor aumento de peso e hipoglucemias respecto a las sulfonilureas,
éste podría ser el tratamiento farmacológico de primera elección en estos pacientes.
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24
Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
UKPDS and the legacy effect.
Chalmers J, Cooper ME.. N Engl J Med 2008;359:1618-20.
http://content.nejm.org/cgi/content/extract/359/15/1618
SIETES:
ID
84164.
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text:
Se comentan los estudios de Holman et al-84161 (UKPDS 80) y Holman et al-84162 (UKPDS 81), de
seguimiento a largo plazo de los resultados del ensayo UKPDS sobre historia natural de la diabetes
de tipo 2 y su tratamiento.
En el primero, el UKPDS 80, se confirma el llamado efecto legado asociado al control intensivo de la
glucemia, mucho tiempo después de que cesara la intervención aleatorizada. Los resultados son
paralelos a los del DCCT/EDIC Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes
Intervention and Complications) en pacientes con diabetes de tipo 1.
En el segundo, el UKPDS 81, se describe una conclusión opuesta relativa al control intensivo de la
presión arterial, con el que no se observa este efecto legado: para obtener un efecto preventivo se
debe proseguir con la normalización de la cifra de presión arterial.
En el ensayo UKPDS original, en el que participaron 5.102 pacientes con diabetes de tipo 2 de
diagnóstico reciente, 4.209 pacientes fueron aleatorizados a recibir bien tratamiento convencional
(dieta sola) o bien tratamiento intensivo con una sulfonilurea o con insulina (o metformina para los
que presentaban obesidad), mientras que 1.148 pacientes que también presentaban hipertensión
arterial fueron aleatorizados a tratamientos más o menos rigurosos de la presión arterial. Tras el
período de seguimiento propio del ensayo, los pacientes volvieron a ser tratados en forma
"habitual" sin que se intentara mantener la intervención aleatorizada [aunque probablemente se
mantuvo en una proporción de los participantes]. Fueron visitados a intervalos de 5 años en los
centros del UKPDS. La duración mediana del período de seguimiento fue de 17 años, con casi 9
años de seguimiento posterior al ensayo.
Un año después de que se detuvieran las intervenciones aleatorizadas, los niveles de hemoglobina
glicosilada ya no mostraron diferencias entre los grupos. Las diferencias en las cifras de presión
arterial se borraron al cabo de dos años. En los grupos aleatorizados a sulfonilurea o insulina las
reducciones relativas del riesgo de cualquier tipo de complicación de la diabetes persistían al
cabo de 10 años (9%, p=0,04 para todas, 24% y p=0,001 para las microvasculares). Además, se
apreciaron diferencias posteriores al ensayo en mortalidad por diabetes (17%, p=0,01), infarto de
miocardio (IAM) (15%, p=0,01) y mortalidad por todas las causas (13%, p=0,007).
En el grupo de pacientes con sobrepeso tratados con metformina las reducciones ya observadas
persistieron: 21% (p=0,01) para cualquier complicación de diabetes, 33% (p=0,005) para IAM y 27%
(p=0,002) para muerte por cualquier causa, pero la ausencia de efecto sobre complicaciones
microvasculares ya observada durante el ensayo persistió.
Por el contrario, a diferencia de lo que ocurrió durante el ensayo propiamente dicho, tras las
intervenciones aleatorizadas no se registró efecto beneficioso a largo plazo de la reducción de la
presión arterial.
Según los autores, es tentador concluir que dado que los efectos observados en diabetes de tipo 2
en el UKPDS son similares a los observados en diabetes de tipo 1 en el DCCT/EDIC, los mecanismos
básicos son similares. No obstante, estos mecanismos no se conocen con detalle. Es posible que la
mayor protección del riñón constituya un factor importante que en último término se manifiesta en
una protección ulterior sobre el desarrollo de enfermedad cardiovascular asociada a diabetes. Los
resultados de otros ensayos, como el ADVANCE o el Steno 2, confirmarían esta hipótesis.
Los resultados del ensayo ADVANCE son similares a los del UKPDS. En ambos ensayos se aplicaron
pautas de tratamiento hipoglucemiante pragmáticas con sulfonilurea, intensificadas con el tiempo.
Los resultados de ambos ensayos indican que un control más estrecho de la glucemia previene las
complicaciones microvasculares, pero no las macrovasculares. En ninguno de estos ensayos se
apreció un aumento de la mortalidad asociado al tratamiento intensivo, resultado que sí se
observó en el ensayo ACCORD. Sin embargo, los tres ensayos coinciden en indicar que un buen
control de la glucemia no reduce las complicaciones macrovasculares a corto plazo.
Por otra parte, no se sabe exactamente por qué razón la metformina previene las complicaciones
macrovasculares pero no las microvasculares en pacientes con diabetes y sobrepeso u obesidad.
Los autores indican que este resultado podría explicarse por azar, y añaden que los niveles de
creatinina fueron un 15% más altos en el grupo aleatorizado a metformina, comparado con el que
recibió tratamiento convencional.
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Diabetes Mellitus tipo 2
En cuanto a la falta de efecto a largo plazo de un control riguroso de la presión arterial, es preciso
indicar que en el grupo que recibió tratamiento antihipertensivo más intensivo los niveles de
hemoglobina glicosilada fueron un 0,8% más altos que en el grupo control, no sólo en el UKPDS, sino
también en el ADVANCE.
Editorial
Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications. A systematic review.
Selvin E, Bolen S, Yeh H-C, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, Feldman L, Vassy J, Wilson R, Bass EB, Brancati FL.
Arch Intern Med 2008;168:2070-8. SIETES ID 84324
ANTECEDENTES: Actualmente se dispone de una amplia variedad de fármacos para el tratamiento
de la diabetes de tipo 2. No obstante, no se conocen bien los efectos cardiovasculares
comparativos a largo plazo de estos fármacos. El objetivo de este estudio fue examinar de manera
sistemática las publicaciones en revistas con revisión por pares sobre riesgo cardiovascular
asociado a antidiabéticos orales (sulfonilureas de segunda generación, biguanidas, tiazolidindionas
y meglitimidas) en el tratamiento de pacientes adultos con diabetes de tipo 2.
MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y el Registro Central Cochrane de Ensayos
Clínicos desde su fundación en enero de 2006. Se identificaron 40 publicaciones de ensayos
clínicos que daban información sobre morbimortalidad cardiovascular [principalmente infarto de
miocardio (IAM) e ictus (AVC)]. Con protocolos estandarizados, dos revisores resumieron los
resultados de cada artículo. En primer lugar los ensayos fueron descritos de manera cualitativa.
Para las comparaciones con cuatro o más ensayos independientes, los resultados fueron
agrupados de manera cuantitativa mediante el método de Mantel y Haenszel. Los resultados se
presentan como valores de OR y sus intervalos de confianza al 95%.
RESULTADOS: En comparación con cualquier otro antidiabético oral o con placebo, el tratamiento
con clorhidrato de metformina se asoció a una disminución de la mortalidad cardiovascular [OR
conjunto=0,74 (IC95%, 0,62-0,89)]. Los resultados relativos a la morbididad cardiovascular y a la
mortalidad por todas las causas fueron parecidos, pero estadísticamente no significativos. No se
observaron otras asociaciones significativas de hipoglucemiantes orales con morbididad o
mortalidad cardiovascular ni con la mortalidad por todas las causas. Cuando fue comparada con
cualquier otro tipo de hipoglucemiante oral o con placebo, la rosiglitazona fue el único
antidiabético asociado a un aumento de la morbididad y de la mortalidad cardiovascular, pero
esta asociación no fue estadísticamente significativa [OR=1,68 (IC95%, 0,92-3,06)].
CONCLUSIONES: Este metanálisis sugiere que, en comparación con otros hipoglucemiantes orales o
con placebo, la metformina fue moderadamente protectora y la rosiglitazona posiblemente
perjudicial, pero la falta de poder estadístico impidió sacar conclusiones firmes sobre importantes
efectos beneficiosos o perjudiciales asociados a los fármacos antidiabéticos.
Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane
traducida).
Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GEHM, Van Weel C. En: La Biblioteca
Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
(Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación
significativa más reciente: 23 de febrero de 2005
RESUMEN
Antecedentes: Los inhibidores de la alfaglucosidasa, tales como la acarbosa o el miglitol, tienen el
potencial para mejorar el control de la glucemia en la diabetes mellitus tipo 2. El verdadero valor
de estos agentes, especialmente con respecto a la mortalidad y morbilidad relacionadas con la
diabetes, nunca se ha investigado en una revisión bibliográfica sistemática y un metanálisis.
Objetivos: Evaluar los efectos de los inhibidores de la alfaglucosidasa en los pacientes con diabetes
mellitus tipo 2.
Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en La Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE,
Current Contents, LILACS, las bases de datos de los ensayos en curso y las listas de referencias de las
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Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
revisiones sobre inhibidores de la alfaglucosidasa, y se estableció contacto con los expertos y
fabricantes para identificar ensayos adicionales. Fecha de la búsqueda más reciente: Diciembre
2003 (Current Contents) y abril 2003 (otras bases de datos).
Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios de al menos 12 semanas de duración, que
compararan la monoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa con otras intervenciones en
pacientes con diabetes tipo 2, y que incluyeran al menos uno de los siguientes resultados:
mortalidad, morbilidad, calidad de vida, control de la glucemia, lípidos, niveles de insulina, peso
corporal, eventos adversos.
Recopilación y análisis de datos: Dos revisores leyeron todos los resúmenes, evaluaron la calidad y
extrajeron los datos independientemente. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso o
por la opinión de un tercer revisor. Un estadístico revisó la introducción en la base de datos de
todos los datos obtenidos. Se intentó establecer contacto con todos los autores para obtener
aclaraciones sobre los datos.
Resultados principales: Se incluyeron 41 ensayos (8130 participantes); 30 investigaron la acarbosa;
siete, el miglitol; uno, la voglibosa; y tres compararon diferentes inhibidores de la alfaglucosidasa. La
duración de los estudios fue de 24 semanas en la mayoría de los casos y sólo dos estudios tuvieron
una duración de mucho más de un año. Se encontraron pocos datos acerca de la mortalidad, la
morbilidad y la calidad de vida. La acarbosa tuvo un efecto claro sobre el control de la glucemia
en comparación con el placebo: hemoglobina glucosilada -0,8% (intervalo de confianza del 95%: 0,9 a -0,7), glucemia en ayunas -1,1 mmol/L (intervalo de confianza del 95%: -1,4 a -0,9), glucemia
postcarga -2,3 mmol/L (intervalo de confianza del 95%: -2,7 a -1,9). El efecto de la acarbosa sobre
la hemoglobina glucosilada no fue dependiente de la dosis. Se encontró un efecto de disminución
sobre la insulina postcarga y ningún efecto clínicamente relevante sobre los lípidos o el peso
corporal. Los efectos adversos fueron principalmente de origen gastrointestinal y dependientes de
la dosis. Comparada con la sulfonilurea, la acarbosa redujo los niveles de insulina en ayunas y
postcarga en -24,8 pmol/L (intervalo de confianza del 95%: -43,3 a -6,3) y -133,2 pmol/L (intervalo de
confianza del 95%: -184,5 a -81,8) respectivamente, y causó más efectos adversos.
Conclusiones de los autores: Sigue siendo incierto si los inhibidores de la alfaglucosidasa influyen
sobre la mortalidad o la morbilidad en los pacientes con diabetes tipo 2. Por otra parte, tienen un
efecto significativo sobre el control de la glucemia y los niveles de insulina, pero ningún efecto
estadísticamente significativo sobre los lípidos y el peso corporal. Estos efectos son menos seguros
cuando los inhibidores de la alfaglucosidasa se utilizan durante más tiempo. Las dosificaciones de
acarbosa superiores a 50 mg tres veces por día no produjeron efectos adicionales sobre la
hemoglobina glucosilada, pero causaron más efectos adversos. Comparados con la sulfonilurea,
los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen los niveles de insulina en ayunas y postcarga, y tienen
un perfil inferior con respecto al control de la glucemia y a los efectos adversos.
Análogos de meglitinida para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida).
Black C, Donnelly P, McIntyre L, Royle PL, Shepherd JP, Thomas S. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número
2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane
Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación significativa más reciente: 20 de
febrero de 2007
Antecedentes: Los análogos de meglitinida son una clase de agentes hipoglucémicos orales que
aumentan la secreción de insulina, en particular, durante la fase inicial de la liberación de insulina.
Objetivos: El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los análogos de meglitinida en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Estrategia de búsqueda: Se hicieron búsquedas en varias bases de datos, incluyendo The Cochrane
Library, MEDLINE y EMBASE. También se estableció contacto con los fabricantes y se realizaron
búsquedas en las bases de datos de ensayos en curso y en los sitios web de la American Diabetes
Association (ADA) (Asociación estadounidense de diabetes) y la European Association for the Study
of Diabetes (EASD) (Asociación europea para el estudio de la diabetes).
Criterios de selección: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios, paralelos o cruzados
(crossover), que compararon el tratamiento con análogos de meglitinida con placebo, entre sí,
con metformina o en combinación con insulina, durante al menos diez semanas.
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Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
Recopilación y análisis de datos: Dos autores extrajeron los datos de forma independiente y
evaluaron la calidad de los ensayos.
Resultados principales: Se incluyeron 15 ensayos con 3 781 participantes. Ningún estudio informó el
efecto de las meglitinidas sobre la mortalidad o la morbilidad. En los 11 estudios que compararon
meglitinidas con placebo, tanto la repaglinida como la nateglinida dieron como resultado una
reducción de la hemoglobina glucosilada (reducción de 0,1% a 2,1% de HbA1c para repaglinida;
de 0,2% a 0,6% para nateglinida). Solo dos ensayos compararon repaglinida con nateglinida (342
participantes) y registraron una mayor reducción de la hemoglobina glucosilada en los pacientes
recibieron repaglinida. La repaglinida (248 participantes en tres ensayos) tuvo un efecto similar en
la reducción de la hemoglobina glucosilada que la metformina. La nateglinida tuvo un efecto
similar, o levemente menos marcado, sobre la hemoglobina glucosilada que la metformina (un
estudio, 355 participantes). En general, se observó un mayor aumento de peso en los participantes
tratados con meglitinidas en comparación con metformina (hasta 3 kg en tres meses). Se registró
menor frecuencia de diarrea y mayor frecuencia de hipoglucemia, aunque rara vez fue tan grave
como para requerir atención.
Conclusiones de los autores: Las meglitinidas podrían constituir un agente hipoglucémico oral
alternativo, de potencia similar a la metformina, y podría estar indicada en casos en que los
efectos secundarios de la metformina son intolerables o la metformina está contraindicada. Sin
embargo, no hay pruebas que indiquen los efectos de las meglitinidas en medidas de resultado
importantes a largo plazo, en particular la mortalidad.
Pioglitazona para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida).
Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2.
Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane
Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación significativa más reciente: 24 de
agosto de 2006
RESUMEN
Antecedentes: Durante mucho tiempo, la diabetes fue considerada como un factor de riesgo
sólido e independiente de enfermedades cardiovasculares, un problema que es responsable de
aproximadamente el 70% de toda la mortalidad en las personas con diabetes. Los estudios
prospectivos demuestran que en comparación con sus contrapartes no diabéticas, el riesgo
relativo de la mortalidad cardiovascular en hombres con diabetes es de dos a tres y en mujeres
con diabetes es de tres a cuatro. Los dos ensayos más grandes sobre diabetes tipo 2, el United
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el estudio University Group Diabetes Program
(UGDP) no revelaron una reducción de las variables principales de evaluación cardiovasculares a
través de un mejor control metabólico. Los beneficios teóricos de los receptores gamma activados
por los proliferadores peroxisomales (PPAR-gamma) como la pioglitazona en la función endotelial y
los factores de riesgo cardiovasculares podrían resultar en menos eventos de macrovasculopatía
en las personas con diabetes mellitus tipo 2.
Objetivos: Evaluar los efectos de la pioglitazona en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Estrategia de búsqueda: Los estudios se obtuvieron a partir de las búsquedas electrónicas en
MEDLINE, EMBASE y en The Cochrane Library. La última búsqueda se realizó en agosto 2006.
Criterios de selección: Los estudios se incluyeron si eran ensayos controlados aleatorios en las
personas adultas con diabetes mellitus tipo 2 y tuvo una duración del ensayo de al menos 24
semanas.
Recopilación y análisis de datos: Dos autores de forma independiente evaluaron la calidad de los
ensayos y extrajeron los datos. La agrupación de los estudios por medio del metanálisis de efectos
aleatorios solamente se pudo realizar para los eventos adversos.
Resultados principales: Se identificaron 22 ensayos que asignaron al azar a aproximadamente 6 200
personas al tratamiento con pioglitazona. La duración más prolongada del tratamiento fue 34,5
meses. Los estudios publicados de al menos 24 semanas de tratamiento con pioglitazona en
personas con diabetes mellitus tipo 2 no proporcionaron pruebas convincentes de que las medidas
de resultado orientadas al paciente, como la mortalidad, la morbilidad, los efectos adversos, los
costes y la calidad de vida relacionada con la salud, se vean influidas positivamente por este
compuesto. El control metabólico medido con la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) como
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Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
variable de evaluación alternativa no mostró diferencias clínicamente relevantes con respecto a
otros antidiabéticos orales. Hubo un aumento significativo de la aparición de edema. Los resultados
del único ensayo con variables de evaluación clínicas pertinentes (Prospective Pioglitazone Clinical
Trial In Macrovascular Events - estudio PROactive) se deben considerar como generadores de
hipótesis y deben ser confirmados.
Conclusiones de los autores: Hasta contar con nuevas pruebas disponibles, no puede precisarse la
relación riesgo-beneficio de la pioglitazona. Las dos grandes instituciones farmacológicas de
Estados Unidos y de Europa deberían precisar las diferentes indicaciones terapéuticas de
pioglitazona para aclarar algunas dudas entre los pacientes y los médicos.
Prevención secundaria de eventos macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 en
el estudio PROactive: un ensayo clínico randomizado.
Lancet. 2005; 336:1279-1289. SIETES ID 75008.
Resumen: los pacientes con diabetes tipo 2 tienen mayor riesgo de infarto fatal y no fatal y
accidente cerebrovascular. Hay evidencia indirecta que agonistas de los receptores gamma que
activan la proliferación de peroxisomas podrían reducir las complicaciones macrovasculares.
Nuestro objetivo, por lo tanto, fue determinar si pioglitazona reduce la morbilidad y mortalidad por
patología macrovascular en pacientes con diabetes tipo 2.
Métodos: se realizó un ensayo clínico controlado, aleatorizado en 5238 pacientes con diabetes tipo
2 con evidencia de enfermedad macrovascular. Alistamos pacientes de centros de atención
primaria y hospitales. Asignamos a pacientes a pioglitazone por vía oral en dosis de 15 mg a 45 mg
(n=2605) o placebo (n=2633), además de sus otros hipoglucemiantes y otros medicamentos que
recibían. El punto final primario estaba compuesto por mortalidad total, infarto de miocardio no
fatal (incluyendo el infarto silente), accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo,
intervención quirúrgica o endovascular de arterias coronarias o de miembros inferiores, y
amputación encima del tobillo. El análisis fue realizado por intención de tratar.
Resultados: Dos pacientes fueron perdidos en el seguimiento, pero se incluyeron en el análisis. El
tiempo promedio de observación fue 34,5 meses. En el grupo con pioglitazona 514 de 2605
pacientes y 572 de 2633 pacientes en el grupo de placebo tuvieron por lo menos un
acontecimiento de los incluidos en el punto final primario (HR 0,90, IC al 95% 0.80-1.02, p=0.095). El
punto final secundario principal estaba compuesto por mortalidad total, infarto fatal y no fatal y
accidente cerebrovascular. Éstos eventos fueron observados en 301 pacientes del grupo con
pioglitazona y 358 del grupo con placebo (0,84, IC 95% 0.72-0.98, p=0.027). La seguridad y
tolerancia general fue buena, no se identificaron cambios en el perfil de seguridad de pioglitazona.
Un 6% (149 de 2065) y 4% (108 de 2633) del grupo con pioglitazona y placebo, respectivamente,
ingresaron en el hospital con insuficiencia cardiaca; el índice de mortalidad por insuficiencia
cardiaca no difirió entre los grupos.
Interpretación: Pioglitazona reduce la variable compuesta de mortalidad por todas las causas, IAM
no mortal e ictus no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 que tiene un riesgo elevado de
acontecimientos macrovasculares.
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29
Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
ANEXO:
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30
Curso Libre de Farmacología II
Diabetes Mellitus tipo 2
Extraido de: Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo
http://www.guiasalud.es/egpc/diabetes/completa/index.html (Feb/09)
2.
Edición:
1.ª,
julio
2008.
SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN
Viales
Son los sistemas de administración más antiguos, mediante aguja y jeringa desechable graduada.
Tienen la ventaja de su menor coste y la posibilidad de realizar mezclas manuales de diferentes
tipos de insulina. Como inconveniente, citar la dificultad que conlleva su manejo y ajuste de dosis.
Plumas
Son sistemas de administración en los que la insulina ya va cargada en un cartucho, que o bien se
recambia tras su uso, o se desecha todo el dispositivo por uno nuevo. Los que existen en la
actualidad en el mercado contienen 300 unidades en 3 ml. Tienen un sistema graduado de
dosificación que permite ajustar la dosis de una forma más sencilla y fiable que el ajuste visual en la
jeringa. Como inconveniente tienen un coste más elevado.
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31
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Diabetes Mellitus tipo 2
Jet
Es un pequeño aparato tipo bolígrafo, que mediante un sistema de alta presión permite la
penetración de la insulina en la piel sin necesidad de aguja. Puede ser efectivo en pacientes que
no toleran las agujas. Como inconveniente tiene su elevado coste y poca experiencia de uso.
Bombas de infusión continua
Son sistemas de pequeño tamaño, que permiten la infusión subcutánea de insulina de acción
rápida desde un reservorio. Una programación permite mantener tanto los niveles basales de
insulina como la introducción de bolos rápidos que aumentan los niveles postprandiales, con el
objetivo de conseguir un mejor control metabólico, minimizando el riesgo de hipoglucemias.
Están especialmente indicados para pacientes con DM tipo 1 en los que no se consigue un control
metabólico óptimo con otro tipo de terapia insulínica.
Otras vías de administración
La administración de la insulina por vía subcutánea tiene como principal inconveniente para el
paciente el gran número de pinchazos que debe de realizar, por lo que se han investigado vías de
administración alternativas, más cómodas. La insulina inhalada es una de ellas, pero como ya se
comentó se encuentra retirada del mercado.
Elaboración:, Bernet Jorgelina, Aguirre Jorge, Roitter Claudia, García Adelaida, Cecchetto
Eugenio, Plaza Díaz María de la Cruz, Castelari Natalia López, Ana Cristina .
Centro de Farmacoepidemiología y Uso racional de medicamentos.
Escuela de Salud Pública. Universidad Nacional de Córdoba
www.cfe-fcm.unc.edu.ar
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