terapia para eliminar celulas cancerigenas o tumorigenas y

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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ES 2 056 902
kInt. Cl. : A61K 45/06,
11 N.◦ de publicación:
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ESPAÑA
A61K 31/28, A61K 31/63,
A61K 31/54, A61K 31/445,
A61K 37/02, //(A61K 31/28,
A61K 31:165), (A61K 31/63,
A61K 31:28), (A61K 31/54,
A61K 31:28), (A61K 31/445,
A61K 31:28), (A61K 37/02,
A61K 31:28)
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12
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
kNúmero de solicitud europea: 88201795.7
kFecha de presentación : 24.08.88
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 305 008
kFecha de publicación de la solicitud: 01.03.89
T3
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54 Tı́tulo: Uso de N-(amino terciario)benzamida sustituidas.
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73 Titular/es: Oxi-Gene, Inc.
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72 Inventor/es: Pero, Ronald W.
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74 Agente: Ungrı́a Goiburu, Bernardo
30 Prioridad: 25.08.87 US 89477
227 Park Avenue
New York, New York 10172, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.10.94
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.10.94
Aviso:
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k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
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Una estrategia importante a la hora de diseñar fármacos quimioterapéuticos eficaces contra el cáncer
consiste en definir el mecanismo de muerte celular. La activación de la enzima unida a cromatina, adenosin difosfato ribosil transferasa (ADPRT), y el consiguiente agotamiento de metabolitos de energı́a, como
NAD y ATP, están relacionados con la respuesta suicida al daño de ADN celular inducido que produce
finalmente la muerte celular, Berger, N.A., J. Clin. Invest. 78:1131-1135, 1986.
La radiación y/o la mayorı́a de los fármacos terapéuticos contra el cáncer inducen daño a ADN, y,
como consecuencia, suponen actividad de ADPRT como parte de sus mecanismos citotoxicos de acción,
Huet y Laval, Int. J. Radiat. Biol. 47:655-662, 1985.
Por lo tanto, los inductores de ADPRT potencian la citotoxicidad por agotamiento grave de acumulaciones de energı́a celular en un intento de reparar el daño a ADN potencialmente letal inducido por
la mayorı́a de los fármacos quimioterapéuticos y/o radiación. Esto se debe a que el NAD es consumido
como un co-sustrato por actividad de ADPRT, Hayaishi y Ueda, Ann. Rev. Biochem. 46:96-116, 1977;
Purnel y cols.. Biochem. Soc. Trans. 8:215-227,1980, que está inducida a su vez por las interrupciones
de hebra de ADN, Halldorsson y cols., FEBS Lett. 85:349-352, 1978; Benjamin y Gill, J. Biol., Chem.
255:10493-10508, 1980; Cohen y Berger, Biochem. Biophys. Res. Commun. 98: 268-274, 1981. Dado
que las acumulaciones NAD/ATP celulares están copuladas, se agota la energı́a celular y se potencia la
citotoxicidad. Por otra parte, los inhibidores de ADPRT también son sensibilizadores de citotoxicidad,
ya que previenen la reparación de daño de ADN potencialmente letal.
La invención se indica en la figura 1 adjunta, en la que se ilustran gráficamente los datos que demuestran la eficacia de la práctica de esta invención.
La presente invención se refiere a un descubrimiento según el cual los compuestos con acción antiemética, como son las Namino terciario benzamidas sustituidas, tienen propiedades que potencian la
eficacia de fármacos citostáticos o radicación para la eliminación de células de tumor. A grandes rasgos,
los compuestos que activan la enzima unida a cromatina, adenosin difosfato ribosil transferasa ADPRT,
son útiles para potenciar la eficacia de fármacos citostáticos o radiación para la eliminación de células de
tumor.
Existen al menos 4 clases de inhibidores de ADPRT bien conocidos; en concreto, análogos de nicotinamida, análogos de benzamida, análogos de pirazinamida y análogos de purina, Sims y cols., Biochem.
21:1813-1821, 1982; Nduka y cols., Eur. J. Biochem. 105:525-530, 1980. La caracterı́stica estructural
común, cuya importancia para que los análogos de nicotinamida, benzamida y pirazinamida mantengan
un alto grado de inhibición de ADPRT ha sido demostrada, es la presencia de un grupo carboxamida en
el anillo. Por ejemplo, el ácido benzoico, ácido 3-aminobenzoico, ácido pirazin 1,2-dicarboxı́lico, ácido
isonicotı́nico, y ácido 6-amino nicotı́nico no inhibieron el ADPRT, Sims y cols., Biochem. 21:1813-1821,
1982. Por lo tanto, a juzgar desde el punto de vista experimental no serı́a evidente que las sustituciones
amino N-terciario del radical carboxamida de análogos de benzamida tenga como resultado derivados que
pueden modular ADPRT. De hecho, los únicos efectos farmacológicos/biológicos que se conocen descritos
en la bibliografı́a cientı́fica para estos análogos son como agentes antieméticos, véase patente EE.UU.
3.177.252, y para revisión véase también Weiss and Weintraub, Drug Ther. 12:167-170, 1982 y Reich,
S.O., Cancer Nurs. 6:71-73, 1983).
Además, Cabino y cols., en Cancer Chemother. Pharmacol. 18 (1986) , 1-4, describen que el cisplatino dado en combinación con metoclopramida no tiene efecto sobre el resultado quimioterapéutico del
cisplatino. Por tanto, los especialistas en este campo no tienen por qué suponer que la metoclopramida
suponga ninguna ventaja quimioterapéutica.
Se ha demostrado que los análogos de nicotinamida, benzamida, 3-aminobenzamida y purina, como
la teofilina y otras xantinas, son sensibilizadores eficaces de la acción citotóxica inducida por radiación
y fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer tanto en cultivo celular como en sistemas de modelo de
tumor animal, BenHur, E. Int. J. Radiat. Biol. 46:659, 1984; Utsumi and Elkind, Brit. J. Cancer
(suppl. 6): 39, 1984; Calcutt y cols., Brit. J. Cancer 24:380, 1970; George y cols. Int. J. Radiat
Biol. 49:783, 1986, Thraves y cols., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 12:1541, 1986, Thraves y cols.,
Radiat Res. 104:119, 1985; Thraves y cols., Int. J. Radiat. Biol. 50:961, 1986; Kumar y cols, Int. J.
Radiat. Biol, 47: 103, 1985; Huet y Laval, Int. J. Radiat Biol., 47:655, 1985; Johsson y cols., Cancer
Res. 45:3609, 1985; Kjelle’n y cols., Acta Radiológica 25:281, 1986; Horsman y cols., Int. J. Radiat.
Oncol., Biol., Phys. 12:1307, 1986; Horsman y cols., Radiat. Res. 109:479, 1987; Nduka y cols., Eur. J.
Biochem. 105:525, 1980; Mourelatos y cols., Mutation Res. 121:147, 1983. Sin embargo, a excepción de
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la nicotinamida, todas estas clases de sensibilizadores son bastante tóxicos por sı́ mismos, limitando ası́
su desarrollo potencial para su uso en seres humanos. Por otra parte, se necesitaron dosis relativamente
altas para sensibilizar tanto células (concentración milimolar) como animales con tumor (>100 mg/kg)
para radiación o fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer.
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La nicotinamida radiosensibilizará un adenocarcinoma transplantado en ratones C3H a dosis de 10
mg/kg, mientras que la benzamida es totalmente ineficaz con este intervalo de dosis, Kjelle’n and Pero,
Octavo simposium internacional sobre ADP-ribosilación, 30 de mayo - 3 de junio, 1987, Forth Worth,
Tex. Resumen 76. La eficacia de baja dosis de nicotinamida se ha atribuido a un mecanismo de transporte activo con el que la benzamida tan sólo puede competir parcialente o escasamente, Pero y cols.,
Octavo simposium internacional sobre ADP-ribosilación, 30 de mayo - 3 de junio, 1987, Forth Worth,
Tex. Resumen 69. Sin embargo, los compuestos que podrı́an competir por la unión y transporte de
la sede de nicotinamida y que modulan ADPRT serı́an sensibilizadores teóricamente eficaces de radioy quimioterápias a dosis bajas no tóxicas. La metoclopramida (4-amino-5-cloro-N-[(2-dietilamino)etil]2-metoxi-benzamida) es un fármaco como la nicotinamida en el sentido de que sensibiliza un agente
quimioterapéutico contra el cáncer a una dosis diaria baja de 2 mg/kg.
La mayorı́a de los agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento de tumores origina, entre
otros desarreglos, una toxicidad gastrointestinal caracterizada sobre todo por náuseas y vómitos. Estos sı́ntomas son importantes ya que afectan al bienestar del paciente y su capacidad para nutrirse y,
con frecuencia, ejercen una influencia sobre su aceptación o rechazo para continuar el tratamiento. La
validez de la metoclopramida para el tratamiento antiemético con éxito para la náusea y los vómitos
inducidos por quimioterapia, está demostrada, véase Reich, S.D. Cancer Nurs. 6:71-73, 1983, si bien se
han empleado también otros fármacos con propiedades antieméticas, como fenotiazinas, antihistaminas,
derivados de benzamida, butirofenonas, canabinoides, y corticosteroides, Laszlo, J. Drugs 25 (Suppl. 1):
1-7, 1983. Sin embargo, a pesar de que el uso de metoclopramina y otros antieméticos está extendido
en los régimenes de tratamiento quimioterapéutico, no se han evaluado nunca estos fármacos en relación
con la eficacia clı́nica del fármaco quimioterapéutico y la combinación con el mismo.
En contraposición con las expectativas cientı́ficas, y basándose en estudios de análogo de benzamida
como inhibidores de ADPRT y, por tanto, sensibilizadores de radio- y quimioterapias, las sustituciones
en el grupo carboxamida de análogos de benzamida, nicotinamida y pirazinamida, no destruyen necesariamente las propiedades de sensibilización de estos compuestos, ya que la netoclopramida, una N-amino
terciario polisustituido alquil benzamida, es un sensibilizador eficaz en la quimioterapia contra el cáncer,
como sensibilizador de un fármaco quimioterapéutico contra el cáncer.
A continuación se exponen ejemplos sobre la práctica de esta invención.
Ejemplo 1
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El cisplatino (cis-diamina-dicloroplatino = CDDP) es un complejo de metal pesado con propiedades
alquilantes que permiten una unión bifuncional a ADN. El CDDP se utiliza con éxito como agente quimioterapéutico para tratar diversos tipos de cánceres humanos. Dado que los régimenes de tratamiento
con CDDP inducen a náuseas y vómitos, la metoclopramida se administra frecuentemente conjuntamente
con ella como fármaco antiemético. En este ejemplo se demuestra que la metoclopramida no sólo suprime
la serie de episodios de náusea y vómitos, sino que también potencia el efecto citotóxico de CDDP sobre
células de cáncer en seres humanos, como sobre carcinoma de célula escamosa humana (SCC) (ABII) en
la cabeza y cuello xenoinjertado en ratones desnudos.
Se sometieron a ensayo dos esquemas de administración: (A) metoclopramida (2,0 mg/kg i.p.) una
hora antes de CDDP (7,5 mg/kg i.p.) y (B) metoclopramida (2,0 mg/kg x 3 veces de tratamiento) adminstrada por separado y al mismo tiempo que CDDP (7,5 mg/kg i.p.) y 24 horas y 48 horas después de la
administración de CDDP. En ambos esquemas se comparó el tratamiento combinado con el tratamiento
de CDDP en solitario, el tratamiento de metoclorpramida en solitario y animales con tumor tratados
con solución salina fisiológica (controles). La lı́nea de tumor utilizada fue SSC humano poco diferenciada
originada en la nariz. Habı́a n=10 animales en cada grupo. Se registraron los diámetros de tumor y el
peso del animal y se representaron gráficamente dos veces a la semana con datos tomados durante 21
dı́as. Se compararon las eficacias de tratamiento utilizando un área bajo las curvas de crecimiento del
diagrama (AUC).
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No hubo mortalidad ni pérdida de peso significativa en ningún grupo de tratamiento. En ninguno
de los esquemas A o B la metoclopramida en solitario indujo reducción significativa del AUC (área bajo
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curva). CDDP en solitario proporcionó una significativa reducción de los valores del AUC. En el esquema
A, la adición de metoclopramida no produjo ningún efecto aditivo. En el esquema B, la metoclopramida
pontenció el efecto de CDDP, que al administrarse en solitario redujo el AUC a un 72% del crecimiento
del tumor de control. CDDP + metoclopramida redujo significativamente el AUC a 36% del crecmiento
del tumor de control. Se repitió este experimento utilizando otro SCC (EH) transplantado en ratones
desnudos. En la figura 1 se presentan gráficamente los pesos de tumor 21 dı́as después de la iniciación
del experimento. De igual modo, se alcanzó una significativa reducción del peso del tumor con un tratamiento combinado de CDDP + metoclopramida. Estos datos muestran que la metoclopramida sensibiliza
o potencia la acción citotóxica de CDDP frente a dos lı́neas de SCC humana diferentes llevado a ratones
desnudos, y a una dosis administrada como agente antiemético a pacientes que reciben quimioterapia
contra el cáncer.
Tal como se ha mencionado, los inhibidores de ADPRT potencian la citotoxicidad inducida por radicación y fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer. Sin embargo, también conviene apreciar que los
agentes que dañan la hebra de ADN inducen actividad ADPRT y el daño de ADN es una sede objetivo
para la inducción biológica de citotoxicidad, Durkacz y cols., Nature 296:593-596, 1980, ası́ como los citados anteriormente. Por lo tanto, tanto los inhibidores como los inductores de ADPRT son sensibilizadores
potenciales de la acción citotóxica de fármacos, v.g., (A) inhbidores porque evitan la eliminación de daño
de ADN potencialmente letal por mecanismo de reparación de ADN dirigido por ADPRT y (B) inductores porque potencian la producción del daño de ADN inducido por radiación o fármacos alterando los
mecanismos celulares endógenos que conducen a daño de ADN y la consiguiente activación de ADPRT.
El siguiente ejemplo presenta uno de estos mecanismos de inducción de daño de ADN endógeno válido
en general para muchos de los fármacos con propiedades antieméticas.
El nivel citosólico de Ca++ libre se conoce como un episodio crı́tico en el mecanismo de citotoxicidad,
Trump y Berezesky, Role of Sodium and Calcium Regulation in Toxic Cell Injury, in Drug Metabolism
and Drug Toxicity, J.R. Mithchell and M.G. Horning (eds), Raven Press, Nueva York, pp. 261-300, 1984,
y los agentes que inducen estrés oxidante aumentan el Ca++ libre intracelular que está a su vez modulado
por la proteı́na de unión a Ca++ calmodulina, Mirabelli y cols., J. Biochem. Toxicol. 1:29-39, 1986; y
Means and Deman, Nature 285:73-77, 1980. Por lo tanto, es de esperar que los antagonistas de unión
calmodulina - Ca++ o agentes que aumentan Ca++ citosólico libre, tales como los radicales de oxı́geno
producidos al cargar oxidativamente la célula aumenten el daño de ADN, activando ası́ la ADPRT e
induciendo citotoxicidad a través de un mecanismo diferente al asociado con una inhibición de ADPRT y
reparación de ADN, Schraufstatter y cols., J. Clin. Invest. 76:1131-1139, 1985, y Schraufstatter y cols.,
J. Clin. Invest. 77:1312-1320, 1986.
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El siguiente ejemplo II sirve para establecer que la metoclopramida puede modular la homeostasis
de Ca++ celular, activar ADPRT, inducir citotoxidad y posee por tanto las propiedades de sensibilizar
o potenciar o aumentar la citotoxicidad cuando se utiliza en combinación con radiación y/o fármacos
de quimioterapia contra el cáncer. Aunque se conocen algunos agentes antieméticos para antagonizar la
unión Ca++ -calmodulina, Hidaka H. y Hartshorne D.J. (eds) Calmodulin Antagonists y Cellular Physiology, Academic Press, Inc. Nueva York, pp. 1-543, 1985), no se sabe que induzcan ADPRT o potencien
citotoxicidad.
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Ejemplo II
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Se aislaron leucocitos mononucleares humanos (HML) por centrifugado de gradiente Isopaque-Ficol de
muestras de sangre periférica heparinizada tal como se ha descrito ya (Boyum, A., Scand. J. Clin. Lab.
Invest. 21 (Supp. 7): 7, 1968. Se ajustaron los HML a 1 x 106 células por ml de medio esencial mı́nimo
de Eagles y se cultivaron a 37◦C durante 30 minutos en presencia o ausencia de las dosis indicadas de
los compuestos que se muestran en la tabla I adjunta. Se utilizaron solución salina fisiológica o etanol al
95% (>0,5%, v/v) como codisolventes. Se valoró la citotoxicidad por exclusión de azul de tripano tanto
después de 30 minutos de incubación como después de 18 horas de incubación a 37◦ C de cultivos paralelos
como se ha descrito ya, Pero y cols., Mutation Res. 83:271-289, 1981. La actividad de ADPRT se estimó
siempre al cabo de 30 minutos de exposición e incubación en células permeabilizadas tal como se ha
descrito anteriormente, Pero y cols, Chem. Biol. Interactions 47:265-275, 1983. En suma, se permeabilizaron HML, se expusieron a NAD 250 µM marcado con tritio en la fracción de adenina (20-25 Ci/mMol,
Amersham; diluido 875:1 con NAD frı́o) durante 15 minutos a 30◦ C, y se recogió ADP-ribosa unido a
proteı́na en filtros de nitrocelulosa seguido de precipitación con ácido tricloroacético al 10% (TCA). Se
registraron los datos como cpm TCA precipitable [3 H]NAD por 1 x 106 células.
W-7, véase nota de la tabla 1, es un antagonista de calmodulina bien caracterizado que tiene una dosis
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IC50 de alrededor de 50 µM mientras que W-5, un análogo estructural ı́ntimamente relacionado, es inactivo
a 50 µM y tiene un IC50 de aproximadamente 250 µM Hidaka y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU.
78:4354-4357, 1981. Estos dos compuestos se han utilizado de forma eficaz para distinguir episodios
biológicos modulados con calmodulina, v.g., inhibición de la proliferación de células, fosfodiesterasa y
kinasa de cadena ligera de miosina. Por lo tanto, se utilizaron W-7 y W-5 para determinar el efecto de
episodios celulares mediados por calmodulina sobre la actividad de ADPRT y citotoxicidad. Los datos
de la tabla 1 adjunta muestran claramente que W-7 induce actividad ADPRT y este efecto tiene como
paralelo un aumento de la citotoxicidad. No se observaron estos efectos con W-5, lo que indica que el
antagonismo Ca++ calmodulina es un importante mecanismo endógeno para mediar respuestas citotóxicas
y la citotoxicidad se puede inducir mediante agentes que antagonizan la unión Ca++ -calmodulina.
Tabla 1
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Activación de ADPRT y citotoxicidad resultante inducida por agentes que
modulan la homeostasis de Ca++ en HML.
Agentes
Concentración
(µM)
Actividad ADPRT
% células muertas
30 min. 18 horas
20
(1) controles
25
0
0
385
350
<5%
<5%
<5%
<5%
50
100
200
750
910
1480
10%
25%
90%
-
50
100
200
395
415
425
<5%
<5%
7%
-
1800
2700
2900
3000
5%
5%
7%
12%
40%
41%
55%
71%
530
703
950
870
7%
13%
10%
22%
8%
29%
58%
88%
(2) W-7b
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35
40
45
(3) W-5c
(4) H2 O2
100
300
500
1000
(5) Metoclopramidad
500
2000
5000
10.000
a Se presenta la media de determinaciones duplicadas
50
b W-7 = N (6-aminohexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida
c W-5 = N-(6-aminohexil)-naftalensulfonamida
d Metoclopramida = 4-amino-5-cloro-N-[(2-dietilamino)etil]-2-metoxibenzamida.
55
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La importancia de la homeostasis de Ca++ celular en la inducción de ADPRT y citotoxicidad se apoya
también en los datos registrados para H2 O2 de la tabla 1. Se sabe que H2 O2 induce el flujo de Ca++
de las membranas del plasma y mitocondrias elevando ası́ el Ca++ libre intercelular, desequilibrando la
homeostasis de Ca++ e induciendo la citotoxicidad, Mirabelli y cols., J. Biochem. Toxicol. 1:29-39, 1986.
También en este caso, los datos indican claramente que H2 O2 induce ADPRT que tiene su paralelo en
aumentos de la muerte de célula de interfase, aunque la citotoxicidad es más evidente al cabo de 18 horas
de incubación que inmediatamente después de la exposición (es decir, 30 minutos).
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5
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Los datos registrados en la tabla 1 sobre la metoclopramida confirman esta hipótesis. Los datos
registrados en el ejemplo 1 demuestran que la metoclopramida es un buen sensibilizador de fármaco
quimioterapéutico, cisplatino, y la tabla 1 establece que la metoclopramida activa ADPRT e induce
citotoxicidad de forma endógena sin la adición de otros agentes citostáticos. Dado que otras clases
de agentes presentados en la tabla 1 son moduladores de homeostasis de Ca++ conocidos y que, a su
vez, dieron modelos similares de inducción de ADPRT y citotoxicidad, se concluye que estos efectos
bioquı́micos/biológicos comunes son caracterı́sticos de una nueva clase de sensibilizadores de radiación y
fármacos quimioterapéuticos como se han descrito aquı́. Dichos efectos bioquı́micos/biológicos comunes
son caracterı́sticos de una nueva clase de sensibilizadores de radiacción y fármacos quimioterapéuticos y
son totalmente inesperados, ya que la metoclopramida es un derivado de benzamida y anteriormente se
ha demostrado solamente que los derivados de benzamida sensibilizan agentes citostáticos por inhibición
de ADPRT. Por consiguiente, el ejemplo II revela que muchos agentes antieméticos poseen la propiedad
común de inducir ADPRT y citotoxicidad presumiblemente a través de la modulación de homeostasis de
Ca++ dando ası́ estos agentes el potencial para sensibilizar la acción citostática de otros agentes, como
radiación y fármacos quimioterapéuticos.
Las composiciones útiles en la práctica de esta invención incluyen en su composición un compuesto o
agente citotóxico o citostático y un compuesto o agente que activa ADPRT.
20
Entre los compuestos o agentes citotóxicos citostáticos útiles se incluyen además de cisplatino, otros
agentes citotóxicos quimioterapéuticos útiles empleados en la quimioterapia contra el cáncer, tales como
adriamicina, 5fluorouracil, metotrexato, citoxan, vincristina, daunomicin, BCNU, CCN, MeCCNU y
otros.
25
Entre los compuestos o agentes útiles que activan ADPRT se incluyen las N-(amino terciario) benzamida sustituidas, tales como metoclopramida.
30
Tal como se ha indicado antes, los compuestos o agentes que activan ADPRT y el agente citotóxico
o citostático asociado empleado en combinación con el mismo se puede administrar al paciente humano
que está sometiéndose a tratamiento de forma simultánea, por separado, o en combinación con la misma
composión, o sustancialmente de forma simultánea, como un compuesto o agente antes del otro o dentro
del perı́odo de tiempo de 1-120 minutos, más o menos, tras la administración del primer compuesto o
agente de la combinación. Estas administraciones, normalmente intravenosas, pueden continuarse al cabo
de un perı́odo de tiempo prolongado de dı́as, semanas, o meses.
35
40
Las composiciones de acuerdo con la práctica de esta invención que se emplean útilmente para inhibir,
controlar o reducir el crecimiento de tumores humanos o células cancerosas en seres humanos mediante
la administración en solitario o en combinación con terapia de radiación contienen una cantidad eficaz
de un compuesto citotóxico o citostático o agente en el intervalo de 0,1-20 partes en peso o moles y una
cantidad eficaz de un compuesto o agente que activa la enzima unida a cromatina adenosina difosfato
riboxil transferasa ADPRT en el intervalo de 0,1-20 partes en peso o moles. Las cantidades que se han
mencionado de estos compuestos presentes en las composiciones de la presente invención son relativas
una respecto a otra, es decir, por cada 0,1-20 partes en peso o moles de un compuesto está presente una
cantidad correspondiente en el intervalo de 0,1-20 partes en peso o moles del otro compuesto.
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60
Estas composiciones se administran mediante técnicas normales o convencionales, v.g., por via oral,
intramuscular, intravenosa o subcutánea, normalmente dependiendo del carácter del compuesto citotóxico
o citostático presente en la composición y la naturaleza, cantidad y localización de las células del tumor
o cancerosas que se están tratando. La cantidad o dosis de estas composiciones administradas depende
también del carácter del compuesto citotóxico o citostático de la composición, ası́ como del carácter del
otro compuesto que constituye la composición de esta invención, la cantidad y/o naturaleza del tumor
o las células cancerosas que se están tratando y el grado o nivel de inhibición del tumor o las células
cancerosas deseado.
Aunque las composiciones de acuerdo con la presente invención suelen contener un compuesto que
activa ADPRT en una cantidad dentro del intervalo de 0,1 a 20 parte en peso o moles, las composiciones
que contienen dichos compuestos en una cantidad fuera de este intervalo también son útiles. Por ejemplo,
también son útiles las composiciones que contienen compuestos que activan ADPRT en una cantidad
dentro del intervalo de 0,01 a 12 partes en peso o moles, o por ejemplo, en una cantidad en el intervalo
de 0,5 a 2,0.
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REIVINDICACIONES
1. Uso de N-(amino terciario) benzamida sustituidas que pueden activar ADPRT, para preparar un
medicamento para aumentar la citotoxicidad de radiación.
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2. Uso de N-(amino terciario) benzamida sustituidas, que pueden activar el ADPRT, para preparar
un medicamento para aumentar la citotoxicidad de un fármaco quimioterapéutico.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, donde la N-(amino terciario) benzamida sustituida es metoclopramida.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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