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Hipertensión pulmonar
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Riociguat: una nueva sustancia para aliviar las dificultades respiratorias
Presión peligrosa
en los pulmones
A menudo, la hipertensión pulmonar sigue tardando mucho en detectarse, con consecuencias que
pueden llegar a ser mortales. Si se diagnostica a tiempo, los medicamentos modernos pueden por lo
menos aliviar los síntomas. Los investigadores de Bayer HealthCare están desarrollando nuevas
sustancias para aumentar la capacidad de esfuerzo físico y hacer más fácil la vida a los afectados.
Un complejo sistema de ventilación: Esta
radiografía coloreada del corazón y los pulmones muestra las finas ramificaciones del
sistema vascular que proporciona oxígeno
al organismo humano.
esta particular forma de hipertensión. Y
es que «allí no es posible medir la tensión externamente con un brazalete y un
fonendoscopio», explica Gerrit Weimann.
Sólo es posible un diagnóstico preciso
mediante el llamado cateterismo derecho,
que consiste en introducir un catéter a
través de las venas de la ingle o el cuello
hasta los vasos pulmonares para medir la
tensión sanguínea pulmonar. Si el valor es
manifiestamente elevado se diagnostica
hipertensión pulmonar.
Una enfermedad con
cinco causas posibles
En el ser humano, el ventrículo derecho
del corazón bombea la sangre «usada»,
pobre en oxígeno, hacia los pulmones.
Allí, el oxígeno inspirado pasa de los
alveolos pulmonares a los vasos sanguíneos, y la sangre así oxigenada retorna
al ventrículo izquierdo. La circulación
pulmonar tiene aproximadamente siete
veces menos vasos que la corporal, pero
tiene que dar cabida al mismo volumen
de sangre. Por eso, los vasos pulmonares
son especialmente flexibles, y si esta flexibilidad se ve afectada, las consecuencias pueden ser graves.
Las causas son variadas: la hipertensión pulmonar puede deberse a cinco
grupos diferentes de enfermedades
subyacentes. La hipertensión arterial
pulmonar (HAP) puede deberse a causas genéticas, aún desconocidas en su
mayoría, o a otras afecciones como
enfermedades reumáticas, infección por
VIH o cirrosis hepática. La hipertensión
pulmonar también puede aparecer por
insuficiencia cardiaca izquierda, enferme-
dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
o trombosis y embolias crónicas. «Todos
estos factores afectan a las arterias de la
circulación pulmonar», explica Weimann.
Éstas se estrechan y sufren una modificación duradera que provoca daños masivos: la capa de células musculares lisas de
las arterias pulmonares multiplica su grosor y los delicados vasos se convierten en
una especie de «neumático de automóvil
que además se rellena con hormigón»,
según describe gráficamente el especialista Friedrich Grimminger, catedrático
del Hospital Universitario de Giessen,
en Alemania (véase «Indagando»).
En las personas con hipertensión
pulmonar, las paredes de los vasos pulmonares son demasiado gruesas o rígidas, lo que provoca un estrechamiento
del vaso de modo que la sangre no se
oxigena lo suficiente. El corazón debe
bombear con más fuerza para impulsar
a través del organismo la sangre insuficientemente oxigenada. La presión en
las cavidades derechas del corazón va
aumentando, lo que provoca una sobrecarga y finalmente una insuficiencia.
Sólo hace unos diez años que existen
medicamentos contra esta enfermedad.
Entre los hitos en el desarrollo de principios activos contra la hipertensión
pulmonar figuran la prostaciclina (epoprostenol) y sus derivados sintéticos
como el iloprost, que actualmente forman parte del tratamiento medicamentoso establecido para la hipertensión
pulmonar. El iloprost y otras sustancias
pueden al menos retrasar la aparición de
la insuficiencia cardiaca derecha dilatando los vasos pulmonares estrechados, con lo que disminuye la sensación
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Bayer research _ 20
La enfermedad comienza con síntomas
como palpitaciones, cansancio, dificultades respiratorias o desvanecimiento, que
pueden hacer pensar en una insuficiencia cardiaca o una enfermedad pulmonar.
Por eso, a menudo no se diagnostica a
tiempo la verdadera dolencia, potencialmente mortal. Y eso que la hipertensión
pulmonar no es algo tan infrecuente. Se
estima que en todo el mundo hay unos
17 millones de personas afectadas por
alguna de sus formas, aunque existe una
elevada cifra encubierta.
La hipertensión pulmonar puede tener
diversas causas. Puede estar provocada
por medicamentos, por enfermedades del
tejido conjuntivo, del hígado, del corazón o pulmonares. Como inicialmente
no suelen observarse daños orgánicos y
la tensión arterial es normal, a menudo
los enfermos van de médico en médico.
«Pero una tensión de 130/85 es sólo parte
de la historia», advierte el internista Dr.
Gerrit Weimann de Bayer HealthCare AG
en Wuppertal-Elberfeld (Alemania). Algo
que mucha gente aún no sabe es que en
la circulación pulmonar también puede
existir hipertensión, con consecuencias
que llegan a ser mortales.
El hecho de que la circulación pulmonar se desarrolle en las profundidades de la caja torácica ha provocado
que, durante mucho tiempo, la medicina
no haya prestado demasiada atención a
Pared vascular engrosada
Red de vasos sanguíneos
pulmonares
Glóbulos rojos
(eritrocitos)
Alveolos pulmonares
Dióxido de carbono
Sangre pobre en oxígeno
Sangre rica en oxígeno
Del ventrículo derecho
Estrechamiento de los capilares alveolares
Hipertensión pulmonar
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Al ventrículo izquierdo
El ventrículo derecho del corazón bombea a los pulmones sangre «usada»
pobre en oxígeno. Allí cede dióxido de carbono (azul) y absorbe el oxígeno
inhalado (rojo), que pasa desde los alveolos pulmonares a los vasos sanguíneos y vuelve a las cavidades izquierdas del corazón. Generalmente, los capilares sanguíneos de los alveolos son muy distensibles para poder adaptarse
a las variaciones del caudal de sangre en función de las distintas necesidades. En pacientes con hipertensión pulmonar, las paredes de
los vasos sanguíneos son demasiado gruesas y rígidas y no pueden dilatarse lo suficiente. La consecuencia es que cada vez se oxigena
menos sangre, el corazón debe realizar un mayor esfuerzo para bombear la sangre a los pulmones a través de los vasos estrechados,
y la presión sanguínea aumenta cada vez más. Al final, el corazón ya no puede vencer esa presión y aparece insuficiencia cardiaca.
de fatiga y se incrementa la capacidad
de esfuerzo. Sin embargo, estos eficaces
medicamentos sólo pueden administrarse
mediante catéter o inhalador, lo que llevó
a desarrollar fármacos administrados en
forma de comprimidos, como el bosentán, el ambrisentán o el sildenafilo.
Sin embargo, a pesar de los éxitos
logrados, siguen siendo necesarias investigaciones para continuar mejorando el
tratamiento de los pacientes. Con ese
fin se pretende actuar sobre otras vías
metabólicas que influyen en la capacidad de dilatación de los vasos sanguíneos pulmonares. Por eso, un grupo
de Bayer encabezado por el Dr. en Farmacología Johannes-Peter Stasch está
estudiando un enfoque alternativo: «El
punto de partida —subraya Stasch— fue
el hecho de que en la hipertensión pulmonar existe una actividad insuficiente
del sistema del NO del organismo».
El monóxido de nitrógeno (NO) no
es un gas desconocido en la medicina
(véase también «Ensanchar el corazón»
en el número 17 de research, pág. 82).
Los estadounidenses Ferid Murad, Robert
Furchgott y Louis J. Ignarro recibieron
en 1998 el premio Nobel de Medicina
y Fisiología por el descubrimiento de
su mecanismo de acción. El NO actúa
como transmisor que indica a los vasos
que se distiendan. Sin embargo, el NO
gaseoso resulta inadecuado para un tratamiento continuado, ya que se degrada
en segundos y además el organismo se
habitúa, por lo que sus efectos disminuyen. La poca duración del NO tiene un
buen motivo: sólo se forma en los vasos
sanguíneos pulmonares cuando son distendidos mecánicamente. Esto permite,
no obstante, una adaptación perfecta a la
respiración. «Los vasos sanguíneos pulmonares se dilatan siempre que los alveolos
adyacentes se llenan al inspirar», explica
Weimann. De este modo, el organismo
se asegura de que sólo fluya sangre en
abundancia en los lugares en que puede
producirse un intercambio de gases.
Los inhibidores de la FDE
como estimulantes
Sin embargo, la poca duración del NO es
un obstáculo para su empleo clínico. «La
inhalación de NO en caso de hipertensión pulmonar ha quedado únicamente
como tratamiento de emergencia, por
ejemplo en neonatos o intervenciones
de cirugía cardiaca», subraya Weimann.
Los investigadores de Bayer querían
obtener efectos terapéuticos más estables. Se dieron cuenta de que para ello
debían influir en los pasos de la cadena
posteriores al monóxido de nitrógeno.
El NO se produce en las células del
endotelio —la capa interna de las arterias— pero se difunde rápidamente hacia
las células musculares lisas situadas a
mayor profundidad, y sólo allí activa
la guanilato-ciclasa soluble (GCs), una
enzima. La GCs produce entonces monofosfato cíclico de guanosina (MFGc), un
transmisor que es el auténtico responsable de la relajación de las células musculares lisas. La consecuencia lógica es
que, a más MFGc, más distensibles son
los vasos y más puede disminuir la tensión. En los pacientes con hipertensión
pulmonar, toda esta vía metabólica es
menos activa: el MFGc es insuficiente.
Una posibilidad de actuación reside en
frenar la degradación del MFGc, que es
lo que hacen los inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE), aunque resultan ineficaces en uno de cada cuatro pacientes.
Puede que en esos casos se produzca tan
IIndagando
daga do
?
poco MFGc que no sirva de nada inhibir
su degradación. Por eso, los investigadores de Bayer apuntaron a otro objetivo,
como explica Stasch: «Queríamos actuar
del modo más directo posible sobre la
guanilato-ciclasa y estimularla específicamente mediante sustancias activas».
Varios estudios clínicos con
una sustancia prometedora
Desde 1994, un grupo de investigadores de Elberfeld venía trabajando en el
descubrimiento, síntesis y ensayo de
sustancias que actuaran directamente
sobre la enzima: los estimulantes de la
guanilato-ciclasa soluble (GCs). El largo
trabajo dio sus frutos: en 2002, el grupo
del Dr. Stasch presentó el riociguat, un
principio activo totalmente novedoso.
Sorprendentemente, este estimulante de
la GCs presenta un efecto doblemente
positivo estimulando directamente la
enzima a través de un receptor distinto
que el NO. Los ensayos de laboratorio
demostraron que estos estimulantes
de la GCs y el NO reforzaban incluso
recíprocamente su efecto. «Hemos
descubierto una importante innovación farmacológica, y precisamente en
una enfermedad para la que se buscan
urgentemente nuevos medicamentos»,
afirma la Dra. María Luisa Rodríguez,
jefa global del equipo de proyecto en
Wuppertal que lanzará al mercado el
nuevo principio activo. Ya están en
marcha estudios clínicos.
En varias clínicas alemanas, pacientes
con hipertensión pulmonar recibieron
comprimidos con riociguat en el marco
de un estudio de fase II. Los pacientes no
sólo hubieron de someterse a controles
periódicos de la función cardiopulmonar, sino que cada 14 días debían caminar durante seis minutos por los pasillos
del hospital llegando lo más lejos que
pudieran. Muchas personas con hipertensión pulmonar no superan los 200 o
300 metros en esta prueba. «Conseguir
recorrer 50 o 100 metros más sería un
gran logro», afirma Weimann. Actualmente se están evaluando los resultados
del estudio. Si tienen éxito se emprenderán varios estudios de fase III en
numerosas clínicas de Europa, Norte y
Sudamérica, Sudáfrica, Australia y Asia.
La esperanza es que los nuevos medicamentos permitan tratar la hipertensión
pulmonar con la misma facilidad que
cualquier otra hipertensión.
www.hipertensionpulmonar.es
La Asociación Nacional de Hipertensión Pulmonar ofrece abundante
información sobre la enfermedad.
«En caso de sospecha,
consulte a un experto»
El Dr. Friedrich Grimminger es catedrático director
de los departamentos clínicos IV y V del Hospital
Universitario de Giessen-Marburg (Alemania),
un centro de prestigio mundial para el tratamiento
de la hipertensión pulmonar. Allí se está ensayando también el nuevo principio activo de Bayer
HealtCare.
Muchas veces, la hipertensión pulmonar se
detecta demasiado tarde. ¿Qué puede hacer una
persona que crea sufrirla?
En caso de dificultades respiratorias de origen poco
claro, los médicos de cabecera deberían remitir siempre
al paciente a un especialista. Y es que, por fin, ahora
disponemos de medicamentos que, con un comienzo
temprano del tratamiento, pueden reducir la hipertensión pulmonar o incluso normalizarla. Sabemos que
la hipertensión arterial apenas reduce la esperanza
de vida si se controla a tiempo con medicamentos.
¿Por qué no iba a ocurrir lo mismo con la hipertensión
pulmonar? Además, confiamos en que la investigación
farmacéutica logre nuevos progresos.
¿En qué dirección habría que avanzar?
Necesitamos más medicamentos que no dilaten globalmente todos los vasos estrechados del pulmón, sino
sólo aquéllos que realmente deben transportar sangre.
En un pulmón parcialmente dañado por enfermedades
previas, sólo es razonable abrir los vasos que llevan a
zonas pulmonares todavía oxigenadas.
¿Qué resultados ha proporcionado hasta ahora su
estudio clínico de fase II sobre el riociguat?
A partir de los resultados está previsto lanzar un programa de fase III antes de que termine 2008. En cualquier caso, con las nuevas sustancias hemos dado un
gran paso hacia un tratamiento de las causas. Creemos
que con el sistema del NO podremos atajar la enfermedad en su raíz.
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Juntos contra la hipertensión pulmonar: Los responsables de investigación y desarrollo de Bayer,
Dr. Gerrit Weimann, Dra. María Luisa Rodríguez y Dr. Johannes-Peter Stasch (de izquierda a derecha), trabajan conjuntamente para prolongar de forma decisiva la supervivencia de los pacientes
y lograr que, tal vez, esta grave enfermedad que a menudo no se reconoce a tiempo pase a ser
tan fácil de tratar como la hipertensión arterial.