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ACTUALIDAD CIENTÍFICA
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
Rosiglitazona
MARIÁN CARRETERO
Vocal de Distribución del COF de Barcelona.
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CH3
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S
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Rosiglitazona pertenece a una nueva clase de antidiabético oral, agonista
PPAR gamma, que mejora la resistencia a la insulina y preserva la función
de la célula beta pancreática, obteniendo un mejor control glucémico
de forma mantenida. Debido a esta forma de acción, este fármaco puede
retrasar la progresión de la diabetes tipo 2 y disminuir las complicaciones
asociadas a la diabetes.
L
a diabetes tipo 2 es un problema grave y frecuente que afecta a dos millones de personas en
España, de los cuales, sólo la mitad
están diagnosticados.
La diabetes tipo 2 se caracteriza por
dos defectos metabólicos clave: la resistencia a la insulina de los tejidos diana
y la función anómala de la célula beta
pancreátia que conduce a su disfunción progresiva y a la hiperglucemia.
La diabetes tipo 2 se asocia a costosas
complicaciones micro y macrovasculares. La clave para reducir la sobrecarga
personal y económica atribuible a la
diabetes tipo 2 consiste en un mayor
control glucémico sostenido y en retrasar la progresión de la enfermedad
para prevenir, en lugar de tratar,las
complicaciones de la diabetes tipo 2.
El control de la diabetes tipo 2
requiere una estrategia progresiva
que intensifica el tratamiento a
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medida que se pierde el control
glucémico. Los nuevos tratamientos de la diabetes tipo 2 retrasan la
progresión de la enfermedad y previenen el desarrollo de las complicaciones asociadas. Para conseguir
este objetivo, los tratamientos deben superar el desafío de un buen
control glucémico y controlar las
causas fundamentales de la enfermedad, la resistencia a la insulina
y la disfunción de las células beta.
Rosiglitazona forma parte de una
nueva clase de antidiabéticos orales
(glitazonas), agonistas de los receptores PPAR gamma (receptor activado
por proliferación de peroxisomas).
– Activando los receptores PPA R
gamma.
– Disminuyendo la resistencia a
la insulina.
– Mejorando la función de la célula beta pancreática.
PPAR gamma
Pertenece a la familia de los receptores de hormonas nucleares activados por ligando que se expresan en
los tejidos diana de la insulina, tales
como tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. Los experimentos in vitro en ensayos génicos han
mostrado que rosiglitazona es un
agonista selectivo del PPAR gamma. Los estudios de unión realizados
en adipositos humanos confirman
que rosiglitazona posee la mayor
Mecanismo de acción
afinidad por los agonistas PPA R
Rosiglitazona actúa a través de los gamma. En comparación con otros
agentes de su clase, rosiglitazona resiguientes mecanismos:
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
quiere una dosis menor para conseguir un efecto clínico equivalente.
La unión de rosiglitazona al
PPAR gamma activa selectivamente
la transcripción génica en las células
diana lo que altera la expresión de
varios genes que poseen un papel
fundamental en el metabolismo de
los carbohidratos o los lípidos.
Rosiglitazona incrementa la disponibilidad de glucosa en el músculo esquelético y tejido adiposo y
reduce la secreción de la glucosa
hepática. Aumenta la respuesta de
insulina en los adipositos y aumenta su capacidad para captar glucosa
y almacenar lípidos. Todo esto reduce la lipólisis y disminuye la disponibilidad sistémica de glicerol y
ácidos grasos no esterificados.
El mecanismo exacto a través del
cual rosiglitazona mejora el control glucémico no está del todo dilucidado. Probablemente es una
combinación de los siguientes factores:
– Incremento en el número de
adipositos metabólicamente activos y sensibles a insulina.
– Incremento de la captación de
glucosa por el tejido adiposo y una
menor disponibilidad de ácidos
grasos libres.
–Incremento de la captación de
glucosa por el músculo esquelético.
– Disminución de la salida hepática de glucosa.
– Mejoría de la función de la célula beta pancreática.
Rosiglitazona
Actúa en los puntos clave de resistencia a la insulina, mejorando la
respuesta a la insulina en el hígado,
tejido adiposo y músculo al igual
que el control glucémico en la diabetes tipo 2. Estos efectos son debidos a su elevada selectividad y gran
agonismo por los PPAR gamma.
La resistencia a la insulina se valora con la técnica HOMA (homeostatic model assesment), modelo matemático validado en el que la sensibilidad a la insulina se determina a
partir de las concentraciones plasmáticas de insulina y de glucosa
en condiciones basales.
Rosiglitazona administrada conjuntamente con metformina y sulfonilurea mantienen los efectos beneficiosos sobre la resistencia a la
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Progresión a diabetes tipo 2 (tomado de Weyer C, et al. J Clin Invest)
Resistencia a la insulina
Hiperinsulinemia
Resistencia a insulina compensasa
Tolerancia normal a la glucosa
Descompensación de las células beta
Intolerancia hidrocarbonada
Fracaso de las células beta
Diabetes tipo 2
insulina a los dos años sin una dis- plasmática máxima (Cmáx) observaminución aparente en su efecto.
da 1 hora después de la administración fue de 152 microgramos/L
Célula beta pancreática
y es proporcional a la dosis dentro
Los datos preclínicos indican que del rango terapéutico.
rosiglitazona mejora la función de
No se observan modificaciones al
la célula beta pancreática, supues- administrar el fármaco con alimentamente debido a la disminución tos, no hay modificación del pH
de las concentraciones circulantes gástrico.
de glucosa y de ácidos grasos libres
Rosiglitazona se une en un 99%
(reduciendo cualquier efecto tóxi- a las proteínas plasmáticas, princico) y disminuyendo la hiperinsuli- palmente a la albúmina y su transnemia. Esta mejora se ha confirma- porte plasmático no se afecta con
do utilizando la técnica HOMA. la dosis, función renal o edad. El
Al combinar rosiglitazona con sul- principal metabolito del fármaco,
fonilurea o metformina se logró sulfato parahidroxi inactivo, se une
una mejoría significativa en la fun- a las proteínas en una proporción
ción de la célula beta a los seis me- superior al 99,99%.
ses. Este efecto beneficioso se ha
El volumen de distribución memantenido a los largo de los ensa- dio de rosiglitazona es de 14 litros
yos clínicos y se mantienen tras dos que es una estimación del espacio
años.
extracelular.
Según el HOMA, la monotera- El aclarado plasmático es de 3 l/h,
pia ha demostrado disminuir la in- su vida media de eliminación
sulina y sus precursores.
completa es de 3-4 horas y es independiente de la dosis. No existe
evidencia de acumulación inespeFarmacocinética
rada del fármaco tras una dosificación de una o dos veces al día.
La biodisponibilidad absoluta de
Durante un período de 24 horas
rosiglitzona es aproximadamente aproximadamente, el 64% de la
del 99% tras una dosis única oral dosis de fármaco se elimina a trade 4 u 8 mg. La concentración vés de la orina principalmente,
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Efectos de la activación de los PPARγ sobre la acción de la insulina y el control glucémico
mientras que un 25% adicional se
La mayoría de acontecimientos
elimina a través de las heces.
adversos observados fueron leves
Rosiglitazona no padece recircu- o moderados y raramente condulación biliar.
jeron a la interrupción del tratamiento.
Los efectos sobre la expansión del
Metabolismo
volumen plasmático puede producir
edema o una leve hemodilución no
Rosiglitazona se metaboliza princi- progresiva. La retención hídrica
palmente en el hígado y el fármaco
original se excreta modificado. Todos los metabolitos circulantes son
considerablemente menos potentes
Rosiglitazona
que el compuesto original y, por
proporciona un mayor
tanto, es improbable que contribuyan a la actividad de sensibilización
y mantenido control
de la insulina de rosiglitazona.
Las principales vías de metabolis- glucémico que posibilita
mo son N-desmetilación e hidroxiel retraso de la
lación seguidas de conjugación con progresión de la diabetes
sulfato y ácido glucurónico. Se metipo 2 y satisface
taboliza predominantemente por el
citocromo P450(CYP); la isoenziuna importante
ma 2C8 y el CYP 2C9 sólo contrinecesidad no cubierta
buyen como una vía menor.
Seguridad y tolerancia
Rosiglitazona posee un perfil de tolerancia y seguridad similar al del
placebo en los ensayos clínicos, sólo
o en combinación con sulfonilurea o
metformina. En estos ensayos se han
tratado más de 4300 pacientes.
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también podría exacerbar una insuficiencia cardíaca existente o desencadenar insuficiencia cardíaca en los
pacientes con antecedentes.
El aumento del volumen plasmático origina una pequeña y
predecible disminución de la hemo-
globina y del hematocrito que sólo
condujo al abandono del tratamiento al 1% de los pacientes. No se observaron efectos sobre la hematopoyesis, ni aparición de hemólisis ni
hemorragias.
El tratamiento con rosiglitazona
se asocia a un moderado aumento
de peso corporal.
Conclusión
Rosiglitazona forma parte de una
nueva clase de antidiabéticos orales (glitazonas), agonistas de los
recetores PPAR gamma que actúa
disminuyendo la resistencia a la
insulina en los tejidos sensibles a
la acción de la insulina, principalmente tejido adiposo, muscular esquelético y hepático. También ha
demostrado mantener la función
de la célula beta pancreática.
Este nuevo fármaco proporciona
un mayor y mantenido control
glucémico que posibilita el retraso
de la progresión de la diabetes tipo 2
y satisface una importante necesidad no cubierta.
Cuando se utiliza en combinación con metformina o sulfonilurea, se convierte en una valiosa
pauta terapéutica oral para controlar la diabetes tipo 2. ■
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