Lacosamida: una nueva generación en el tratamiento de la epilepsia

rEVISIÓN
Lacosamida: una nueva generación en el tratamiento
de la epilepsia
Antonio Gil-Nagel, Helena Marín
Resumen. A pesar de los numerosos fármacos antiepilépticos (FAE) disponibles, más del 30% de los pacientes con epilepsia no alcanza un control adecuado de sus crisis. Para estos pacientes, la administración de los recientes FAE puede ser
una alternativa, previa a la cirugía o cuando ésta se contraindica. Los FAE de tercera generación proporcionan mecanismos de acción diferentes y perfiles de tolerabilidad más favorables que los de primera y segunda generación. La lacosamida ha recibido recientemente autorización de las agencias del medicamento europea (EMEA) y estadounidense (FDA)
como FAE adyuvante en las crisis de inicio parcial en adultos mayores de 16 años, convirtiéndose en una novedosa opción
en el tratamiento de la epilepsia.
Palabras clave. Antiepilépticos. Epilepsia. FAE. Lacosamida. Tolerabilidad.
Departamento Médico;
UCB Pharma (H. Marín).
Servicio de Neurología;
Hospital Ruber Internacional
(A. Gil-Nagel). Madrid, España.
Correspondencia:
Dr. Antonio Gil-Nagel Rein.
Servicio de Neurología. Hospital
Ruber Internacional. La Masó, 38.
E-28034 Madrid.
E-mail:
[email protected]
Introducción
La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos
más comunes, que afecta hasta al 2% de la población
mundial [1]. El tratamiento, a menudo, consiste en
la administración de diferentes combinaciones de
fármacos antiepilépticos (FAE) y requiere el cumplimiento de la pauta terapéutica por parte del paciente durante largos períodos. Excluyendo el porcentaje
de pacientes que se beneficia de la cirugía, una importante mayoría mantiene un adecuado control de
sus crisis mediante tratamiento farmacológico crónico. A pesar de la comercialización de nuevos FAE
en los últimos 15 años, aproximadamente el 30% de
los pacientes con epilepsia experimenta crisis recurrentes [1,2] y efectos adversos. Quedan todavía,
por lo tanto, necesidades sin cubrir en cuanto al manejo de la epilepsia, lo que obliga a desarrollar FAE
de nueva generación, buscando una reducción en la
frecuencia de crisis o su gravedad, así como una mejoría en la tolerabilidad y seguridad.
Para aquellos pacientes con epilepsia de dif ícil
control, la administración combinada de FAE o el uso
de FAE de última generación son las opciones terapéuticas más adecuadas. La lacosamida es uno de estos nuevos FAE, y revisaremos en este artículo su perfil farmacocinético, interacciones con otros fármacos, mecanismo de acción, eficacia y tolerabilidad.
La lacosamida es un nuevo FAE (Vimpat ®) obtenido a partir de un aminoácido funcionalizado
con actividad antiepiléptica [3,4], disponible en formulación oral e intravenosa y, en Europa, también
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disponible en solución oral. Tiene un mecanismo
de acción novedoso, diferente al de otros FAE, que
favorece selectivamente la inactivación lenta de los
canales de sodio dependientes del voltaje.
Farmacocinética
La lacosamida presenta una farmacocinética lineal,
con elevada biodisponibilidad oral [5].
Estudios en sujetos sanos han demostrado que la
lacosamida se absorbe rápida y totalmente [6-8], sin
verse afectada por la ingesta de alimentos [7].
Los picos de concentración máxima tienen lugar
entre 0,5 y 4 horas tras la toma oral, con una vida
media de alrededor de 13 horas, que permite la administración dos veces al día [4,5,9]. En estudios
con sujetos sanos, se ha demostrado bioequivalencia entre la formulación oral e intravenosa [7,10].
La lacosamida presenta una baja unión a proteínas (≤ 15%) y el volumen de distribución es de aproximadamente 0, 6 L/kg, similar a la cantidad total de
agua corporal [11]. La farmacocinética de lacosamida oral e intravenosa es proporcional a la dosis
(hasta 800 mg), con baja variabilidad intra e intersujeto. Los niveles estables de fármaco en plasma se
alcanzan a los tres días de su administración cada
12 horas [4,11].
La lacosamida se elimina por vía renal, de manera
inalterada (> 40%) y como metabolito inactivo (< 30%)
[5,6,10]. En pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina ≤ 30 mL/min) o enfer-
Declaración de intereses:
H.M. trabaja en UCB Pharma.
A.G.N. no manifiesta la existencia
de conflictos de interés en relación
a este artículo.
Aceptado tras revisión externa:
10.11.10.
Cómo citar este artículo:
Gil-Nagel A, Marín H. Lacosamida:
una nueva generación en el
tratamiento de la epilepsia.
Rev Neurol 2011; 52: 159-62.
© 2011 Revista de Neurología
159
A. Gil-Nagel, et al
medad renal terminal, se recomienda una dosis máxima de 250 mg/día [11,12].
Interacciones
La lacosamida tiene un bajo potencial de interacciones con otros fármacos. La baja unión a proteínas
minimiza el potencial de desplazamiento de otros
fármacos [9].
Además, la nula o baja interacción con isoformas
del CYP450 hace poco probable un efecto sobre
otros fármacos [11,12]. En los estudios de eficacia
y seguridad, la lacosamida no alteró los niveles
plasmáticos de otros FAE (carbamacepina, oxcarba­
cepina, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, fe­
nitoína, topiramato, ácido valproico y zonisamida),
y estudios específicos con metformina, digoxina,
omeprazol y anticonceptivos orales (etinilestradiol
y levo­nor­gestrel) no demostraron influencia relevante de la lacosamida sobre la farmacocinética de
estos produc­tos [10-13].
Mecanismo de acción
La lacosamida favorece, selectivamente, la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del
voltaje sin actuar sobre la inactivación rápida, pudiendo normalizar los umbrales de descarga neuronales. Los anticonvulsionantes clásicos, como la
carbamacepina, fenitoína y lamotrigina, actúan potenciando la inactivación rápida de los canales de
sodio dependientes del voltaje [14].
La lacosamida ha demostrado actividad anticonvulsionante, en un amplio rango de modelos animales, para crisis parciales farmacorresistentes, crisis generalizadas tonicoclónicas y estado epiléptico [4,15].
Eficacia
Se han llevado a cabo tres estudios pivotales de fase
II/III para establecer la eficacia y seguridad de la
lacosamida [16-18]. Se administraron dosis de lacosamida de 200, 400 y 600 mg/día como terapia
adyuvante en pacientes con crisis parciales con o
sin generalización secundaria, con una dosis inicial
de 100 mg/día (50 mg, dos veces al día), seguida por
incrementos semanales de 100 mg/ día hasta la dosis objetivo. A la fase de titulación le seguía un período de mantenimiento de 12 semanas, con opción
de continuar con el tratamiento en fase abierta. En
total, se aleatorizaron 1.294 pacientes en estos es­
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tudios, con una edad media de 38,6 años. Los estudios se realizaron en una población altamente refractaria, con el 84,5% de sujetos recibiendo entre
2-3 FAE concomitantes (incluyendo un gran número
de nuevos fármacos) y el 18,5% en tratamiento con
estimulador vagal.
Aproximadamente, la mitad de los pacientes que
participaron en los estudios había probado siete o
más FAE en el pasado [19,20].
Las variables primarias de eficacia se basaron en
los cambios de frecuencia de las crisis de inicio parcial y se evaluaron mediante el cambio en la frecuencia de crisis en 28 días del período basal con
respecto al período de mantenimiento, y la proporción de pacientes que experimentaban una reducción en la frecuencia de crisis ≥ 50% en el período
basal con respecto al de mantenimiento (tasa de
respondedores). Los análisis de las variables primarias de eficacia se realizaron sobre la población por
intención de tratar (ITT), definida como los pacientes que han recibido al menos una dosis de la medicación en estudio y al menos una evaluación de eficacia tras el período basal.
En el estudio fase II, la tasa de respondedores
50% fue del 32,7% para 200 mg/día (p = 0,09), del
41,1% para 400 mg/día (p = 0,004) y del 38,1% para
600 mg/día (p = 0,014), comparado con el 21,9% en
el grupo placebo [19]. El porcentaje de reducción
de la frecuencia de crisis en el período de 28 días
con respecto a placebo fue del 14,6% en el grupo de
laco­samida 200 mg/día (p = 0,101), y alcanzó significación estadística para los grupos de lacosamida
400 y 600 mg/día (28,4%, p = 0,002; y 21,3%, p = 0,008,
respectivamente). Los dos estudios fase III confirmaron la eficacia y seguridad de la lacosamida en
dosis de 200-600 mg/día [17,18].
Para los datos agrupados, las tasas de respuesta
comparando el período basal de 28 días con el período de mantenimiento fueron del 22,6% para
placebo, del 34,1% para el grupo de lacosamida
200 mg/día, y del 39,7% para el grupo de lacosamida 400 mg/día [19,20]. En general, el grupo de lacosamida 600 mg/día mostró similar eficacia a la del
grupo de 400 mg/día. Para los pacientes que completaron el período de mantenimiento, el análisis
de los datos agrupados mostró un 2,7, 3,3 y 4,8% de
pacientes libres de crisis para los grupos de lacosamida 200, 400 y 600 mg/día, respectivamente, comparado con un 0,9% en el grupo placebo [19,20]. El
efecto clínico de lacosamida aparece rápidamente,
y se observa una significativa reducción en el número de crisis comparada con placebo, ya en la primera semana, cuando los pacientes estaban recibiendo una dosis de 100 mg/día (porcentaje de la
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mediana de reducción de la frecuencia de crisis: el
33% frente al 19,4%, p < 0,01) [19].
Seguridad y tolerabilidad: datos agrupados
La lacosamida se toleró generalmente bien. En pacientes con crisis de inicio parcial, la mayoría de los
efectos adversos consecuencia del tratamiento se consideró como de intensidad leve o moderada [11,22].
Los efectos adversos más comunes durante el
uso de lacosamida oral fueron mareo, cefalea, náuseas y diplopía. Todos estos efectos fueron dependientes de la dosis, excepto la cefalea, que se observó, especialmente, durante el período de titulación
más que durante el período de mantenimiento. En
general, la tasas de abandono debido a efectos adversos durante el tratamiento fueron del 8, 17 y 29% para
los grupos de lacosamida 200, 400 y 600 mg/día, respectivamente, comparados con el 5% para el grupo
placebo [11,19,20].
La incidencia de la somnolencia durante el período de tratamiento fue aproximadamente del 5%
para el grupo placebo y del 7% para el total de los
grupos que recibían lacosamida, y no pareció ser
dependiente de la dosis [11]. La incidencia de rash
fue baja para los pacientes aleatorizados a lacosamida y similar a la observada con placebo (3%).
Los resultados de las analíticas y signos vitales a
lo largo de los distintos grupos de tratamiento no
identificaron cambios de relevancia clínica asociados al uso del fármaco. La lacosamida no prolonga
el intervalo QTc ni tiene efectos importantes sobre
la duración del segmento QRS. Se observó durante
el tratamiento un pequeño incremento en la media
del intervalo PR. No se comunicaron efectos adversos relacionados con la prolongación del intervalo
PR, y el grado de aumento se consideró similar al
inducido por otros FAE, como la carbamacepina
(aumentos observados de 8-16 ms), lamotrigina (incrementos de 5 ms) y pregabalina (incrementos de
hasta 5 ms) [23-26].
El perfil de tolerabilidad de la lacosamida intravenosa como sustitución temporal de la lacosamida
oral fue similar a la de la formulación oral. En un
estudio de dos días, aleatorizado y controlado con
placebo, los pacientes en tratamiento con lacosamida oral (n = 60, de 19-61 años de edad) fueron aleatorizados a lacosamida oral (más una infusión de
placebo) o a perfusiones de lacosamida intravenosa
de 30 o 60 min [27]. Las dosis de lacosamida intravenosa fueron las mismas que las dosis previas orales (200-600 mg/día). Los efectos adversos asociados a lacosamida intravenosa fueron de intensidad
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moderada e incluían mareo (0, 5 y 10% para placebo, 60 y 30 min de perfusión, respectivamente), cefalea (5, 10 y 0%), dolor de espalda (0, 10 y 0%) y
somnolencia (0, 0 y 11%). El dolor en el sitio de
punción fue infrecuente (0 y 11% para los tiempos
de perfusión de 60 y 30 min, respectivamente) y no
condujo en ningún caso al abandono del tratamiento [27]. En otro estudio abierto (n = 60) en el que la
lacosamida se perfundió más rápidamente en 10, 15
o 30 min entre dos y cinco días (200-800 mg/día), la
incidencia de efectos adversos fue similar, siendo la
cefalea (5, 7 y 8%) y el mareo (5, 6 y 8%), respectivamente, los más comúnmente notificados.
Conclusión
La lacosamida pertenece a una nueva generación
de FAE, con una farmacocinética favorable y un novedoso mecanismo de acción. Los resultados de los
ensayos clínicos han demostrado que se tolera bien
y resulta eficaz, como terapia adyuvante, en la reducción de las crisis de inicio parcial. Este nuevo
fármaco aumenta las alternativas de tratamiento a
disposición de los pacientes con epilepsia, pudiendo aportar un beneficio a aquellos no controlados
con otros FAE.
Bibliografía
1. Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of
self-reported epilepsy: United States, 1986-1990. JAMA 1994;
272: 1893.
2. Kwan E, Brodie M. Early identification of refractory epilepsy.
N Engl J Med 2000; 342: 314-9.
3. Andurkar SV, Stables JI, Kohn H. The anticonvulsant activities
of N-benzyl 3-methoxypropionamides. Bioorg Med Chem
1999; 7: 2381-9.
4. Hovinga CA. SPM-927 (Schwarz Pharma). IDrugs 2003; 6:
479-85.
5. Horstmann R, Bonn R, Cawello W, Doty F, Rudd GD. Basic
clinical pharmacological investigations of the new antiepileptic
drug SPM-927. Epilepsia 2002; 43: 188.
6. Cawello W, Kropeit D, Schiltmeyer B, Hammes W, Horstmann
R. Food does not affect the pharmacokinetics of SPM-927.
Epilepsia 2004; 45: 307.
7. Doty P, Rudd GD, Stoehr T, Thomas D. Lacosamide.
Neurotherapeutics 2007; 4: 145-8.
8. Thomas D, Scharfenecker U, Schiltmeyer B, Doty P, Cawello
W, Horstmann R. Low potential for drug-drug interaction
of lacosamide. Epilepsia 2006; 47 (Suppl 4): S200.
9. Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Perucca
E, Tomson T. Progress report on the new antiepileptic drugs:
a summary of the Eighth Eilat Conference (EILAT VIII).
Epilepsy Res 2007; 73: 1-52.
10. Ben-Menachem E. Lacosamide: an investigational drug for
adjunctive treatment of partial-onset seizures. Drugs Today
2008; 44: 35-40.
11. UCB. Vimpat ® (lacosamide) tablets and injection
[U.S. prescribing information]. Smyrna, GA: UCB; 2008.
12. UCB. Vimpat ®. Summary of product characteristics.
Brussels: UCB Pharma; 2008.
161
A. Gil-Nagel, et al
13. Beydoun A, D’Souza J, Hebert D, Doty P. Lacosamide:
pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy
and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev
Neurother 2009; 9: 33-42.
14. Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, Krebsfänger N,
Scharfenecker U, Stöhr T. Lacosamide: a review of preclinical
properties. CNS Drug Rev 2007; 13: 21-42.
15. Turpín-Fenoll L, Millán-Pascual J, Navarro-Muñoz S,
Del Saz-Saucedo P, Rueda-Medina I. Uso de lacosamida
oral en un paciente con estado epiléptico parcial refractario.
Rev Neurol 2010; 50: 603-6.
16. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, Abou-Khalil B, Doty P,
Rudd GD. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive
therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007;
48: 1308-17.
17. Halász P, Kälviäinen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M,
Rosenow F, Doty P, Herbert D, et al. Adjunctive lacosamide
for partial-onset seizures: efficacy and safety results from a
randomized controlled trial. Epilepsia 2009; 50: 443-53.
18. Chung S, Sperling MR, Biton V, Krauss G, Hebert D, Rudd
GD, et al, on behalf of the SP754 Study Group. Lacosamide
as adjunctive therapy for partial-onset seizures: a randomized
controlled trial. Epilepsia 2010; 51: 958-67.
19. Chung S, Ben-Menachem E, Sperling MR, Rosenfeld W,
Fountain NB, Benbadis S, et al. Examining the clinical utility
of lacosamide: pooled analyses of three phase II/III clinical
trials. CNS Drugs 2010; 24: 1041-54.
20. Ben-Menachem E, Chung S, Rudd D, Hebert D, Doty P.
Evaluation of lacosamide efficacy in subjects with partialonset seizures across the dose range used in phase II/III
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
clinical trials [poster]. 28th International Epilepsy Congress.
Budapest, June 28-July 2, 2009.
Sperling M, Rudd D, Hebert D, Doty P. Early onset of efficacy
in the initial weeks of treatment with lacosamide: a pooled
analysis of three phase II/III trials. Epilepsia 2008; 49: 457.
European Medicines Agency (EMEA). Vimpat ®. Summary
of product characteristics [on line]. URL: http://www.emea.
europa.eu./humandocs/PDFs/EPAR/vimpat/H-863-PIen.pdf.
[05.11.2008].
Kennebäck G, Bergfeldt L, Tomson T. Electrophysiological
evaluation of the sodium-channel blocker carbamazepine in
healthy human subjects. Cardiovasc Drug Ther 1995; 9: 709-14.
Kennebäck G, Bergfeldt L, Vallin H, Tomson T, Edhag O.
Electrophysiologic effects and clinical hazards of
carbamazepine treatment for neurologic disorders in patients
with abnormalities of the cardiac conduction system. Am
Heart J 1991; 121: 1421-9.
Matsuo F, Bergen D, Faught E, Messenheimer JA, Dren AT,
Rudd GD, et al. Placebo-controlled study of the efficacy
and safety of lamotrigine in patients with partial seizures:
US lamotrigine protocol 0.5 Clinical Trial Group. Neurology
1993; 43: 2284-91.
Laville MA, De la Gastine B, Husson B, Le Boisselier R,
Mosquet B, Coquerel A. Should we care about pregabaline
for elderly patients with a history of cardiac dysrhythmia?
Rev Med Interne 2008; 29: 152-4.
Biton V, Rosenfeld WE, Whitesides J, Fountain NB, Vaicine
N, Rudd GD. Intravenous lacosamide as a replacement for
oral lacosamide in patients with partial-onset seizures.
Epilepsia 2008; 49: 418-24.
Lacosamide: a new generation in the treatment of epilepsy
Summary. Despite the large number of antiepileptic drugs (AED) available today, more than 30% of patients with epilepsy
do not manage to achieve adequate control over their seizures. For patients, the administration of the latest AED can be a
good alternative, prior to surgery or when there are contraindications against it. Third generation AED offer different
mechanisms of action and tolerability profiles that are more favourable than those of the first and second generations.
Lacosamide has recently been approved by the European Medicines Agency (EMEA) and its United States counterpart
(FDA) as an adjuctive AED in partial onset seizures in adults over the age of 16, thus making it a novel option in the
treatment of epilepsy.
Key words. AED. Antiepileptic drugs. Epilepsy. Lacosamide. Tolerability.
162
www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (3): 159-162