Prediabetes. Prevención de la enfermedad

Prediabetes. Prevención de la enfermedad cardiovascular y de la progresión a
diabetes. Estudio NAVIGATOR.
RESUMEN:
El estudio NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartán in Impaired Glucosa Tolerance
Outcomes Research) plantea, en un ensayo de diseño factorial 2 x 2, si una metiglinida
(nateglinida 60 mg/8 h) vs placebo y si un ARA II (valsartán 160 mg/24 h en toma
única) vs placebo, añadidos a cambios en el estilo de vida, son capaces de prevenir la
diabetes de nueva aparición y la enfermedad cardiovascular. Los cambios propuestos
en el estilo de vida fueron, reducción de un 5 % del peso, disminución de grasas
totales y saturadas y 150 minutos de ejercicio físico semanal.
El estudio se llevo a cabo en 9.306 pacientes con intolerancia a la glucosa
(ITG) definida por una glucemia basal ≥ 95 mg/dl y < 126 mg/dl y una cifra de
glucemia a las 2 horas de una sobrecarga con 75 g de glucosa oral ≥ 140 y < 200
mg/dl. Además de la intolerancia a la glucosa (ITG), los pacientes incluidos deberían
tener al menos un factor de riesgo CV por ejemplo si eran > 55 años, con una
enfermedad CV previa.
El seguimiento para verificar la aparición de diabetes fue de 5 años y se prolongó hasta
6,5 años para comprobar el estado vital.
El objetivo principal fue una variable compuesta por: a) diabetes incidente y b)
presencia de patología CV que comprendía, mortalidad CV, IAM y accidente vascular
cerebralno mortales, hospitalización por insuficiencia cardiaca o por angina inestable y
revascularización arterial.
La edad media fue de 64 años (49 % varones). Un 24 % de los casos incluidos
tenía enfermedad CV previa (en especial cardiopatía isquémica) y un 99 % algún factor
de riesgo CV asociado, sobre todo HTA la cuál la presentaban el 78 %. Tenían
hiperlipemia el 44 %. El IMC medio fue de 30,5 kg/m2.
La PA basal en el estudio con valsartán fue, como media, de 139,5/ 82,5
mmHg y similar en el grupo con placebo. Tras el seguimiento la reducción de la PA con
valsartán fue mayor (2,8/1,4 mmHg, p < 0,001 para ambos valores).
Con nateglinida la incidencia acumulativa de diabetes vs placebo fue del 36 %
y 34 % respectivamente (HR 1,07; IC 1,00-1,15. P=0,05). Con valsartán los datos
fueron 33,1 % vs 36,8 % (HR 0,86; IC 0,80-0,92. P < 0,001).
Ni con valsartán, ni con nateglinida se redujo, evolutivamente, la incidencia
de la patología CV. Con valsartán vs placebo los resultados fueron 14,5 % vs 14,8 %
(p=0,43) y con nateglinida vs placebo 7,9 vs 8,3 % (p =0,43).
Los autores concluyeron que en los pacientes con ITG y riesgo CV elevado ni el
valsartán, ni la nateglinida previenen la morbimortalidad CV. El valsartán produce una
ligera pero significativa reducción en la incidencia de diabetes.
COMENTARIO:
Los pacientes con intolerancia a la glucosa tienen un riesgo incrementado para la
aparición, a mediano o largo plazo, de diabetes y patología CV. Diversos estudios
previos han mostrado que cambios en el estilo de vida pueden prevenir hasta en un 58
% de los casos la presencia de diabetes (Tuomilehto et al (NEJM 2001). También se ha
comprobado una prevención significativa con intervenciones farmacológicas diversas:
acarbosa (reducción de un 25 %), metformina (31 %) y rosiglitazona (62 %). Con
acarbosa, incluso disminuyó el riesgo de infarto de miocardio (estudio STOP-NIDDM,
Chiasson et al JAMA 2003).
Los valores de glucemia basal mantiene una relación con el riesgo CV, pero
esta relación es mucho más intensa con los niveles de glucosa postprandial. La
nateglinida aumenta a corto plazo la síntesis de insulina y podría prevenir los picos de
glucemia tras la ingesta y de este modo prevenir las complicaciones CV. Por esta razón
se planteó el estudio con este fármaco.
Numerosos estudios han demostrado que el bloqueo del sistema renina
angiotensina (SRA) en pacientes hipertensos o con patología vascular disminuye la
morbimortalidad CV y puede prevenir la aparición de diabetes. En la mayor parte de
dichos estudios la incidencia de diabetes no fue un objetivo principal. Sólo en el estudio
DREAM (NEJM 2006) se planteó el tema de modo directo y se comprobó que aunque el
ramipril aumentaba la regresión a normoglicemia (eran pacientes con ITG) no reducía
la incidencia de diabetes ni la mortalidad.
En su conjunto los resultados del estudio NAVIGATOR pueden considerarse
francamente negativos, sobre todo porque no se produjo prevención de la
morbimortalidad CV y también porque la reducción en la aparición de diabetes
conseguida con valsartán fue pequeña en comparación con otros estudio previos. No
obstante, hay que consignar que en dichos estudios no se indicaron cambios en el
estilo de vida como tratamiento de base y no en todos había ITG.
Algunos defectos en el seguimiento podrían explicar la ausencia de efectos
favorables de valsartán sobre la patología CV, bien demostrados en otros estudios
como el VALUE. Hasta un 24 % de pacientes del grupo placebo recibieron IECA o ARA
II y un 34 % del grupo valsartán mostró falta de adherencia a la medicación en el
periodo final del estudio. Quizá, el riesgo vascular fue inferior al de otros estudios pues
sólo una minoría tenia enfermedad CV previa, la PA estuvo relativamente bien
controlada y, además, al igual que en otros estudios recientes una elevado número de
casos recibían, otras medicaciones cardioprotectoras que pudieron influir de un modo
favorable e independiente del bloqueo del SRA. La aplicación estricta de las medidas no
farmacológicas también pudo tener una influencia importante.
Sin embargo, llama la atención que al igual que lo observado en el estudio
ONTARGET y ACCORD la mayor reducción de la PA no se asoció con un mayor beneficio
CV. A lo largo de todo el estudio la PA sistólica del grupo valsartán, fue 3-5 mmHg
inferior al del grupo placebo, siendo la PA final de aproximadamente 132/77 vs 135/78
mmHg respectivamente. Tampoco aquí se comprobó la consideración clásica de que a
mayor descenso de la PA sistolica mayor disminución del riego de enfermedad CV.
En definitiva, el cambio en el estilo de vida sigue siendo, probablemente, la mejor
opción de tratamiento para prevenir la diabetes en pacientes con intolerancia a la
glucosa y riesgo vascular elevado.
Cita original:
The NAVIGATOR study Group. Effect of valsartán on the incidence of diabetes and
cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362:1477-90.
The NAVIGATOR study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and
cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362:1463-76.